CN115066232A - 用于治疗眼病的组合物和方法 - Google Patents

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A.德赛
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Abstract

本发明涉及人类受试者的眼病的治疗。具体地说，本发明涉及持续释放的生物可降解前房内植入物的前房内施用。

Description

用于治疗眼病的组合物和方法
技术领域
本发明涉及在患有眼病的人类受试者中进行治疗的方法和相应的前房内植入物。本发明还涉及对人类受试者的眼内压的治疗和相应的前房内植入物。本发明还涉及对患有高眼压或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的治疗。在某些实施方案中，本发明涉及曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物的前房内施用。
背景技术
青光眼通常是一种影响数百万人的进行性慢性疾病(Simmons,S.,T.,OphthalmicFormulations.Glaucoma Today Supplement to Advanced Ocular Care,2010；The EyeDisease Prevalence Group.,Prevalence of open-angle glaucoma among adults inthe United States.Arch Ophthalmol,2004.122:第532-538页)。实际上，据报告，青光眼是不可逆性失明的主要原因之一，在世界范围内，它是失明的第二大原因(Quigley,H.A.和A.T.Broman,The number of people with glaucoma worldwide in 2010and 2020.Br JOphthalmol,2006.90(3):第262-7页)。有人预测，到2040年，将有超过1.1亿人被诊断患有青光眼(Tham,Y.-C.等人,Global Prevalence of Glaucoma and Projections ofGlaucoma Burden through 2040.8Ophthalmology,2014.121(11):第2081-2090页)。
青光眼被定义为这样的视神经病变，它导致视网膜神经节细胞和它们的轴突丧失，在后期发展为视野丧失，在晚期病例中发展为中心视力丧失。开角型青光眼是该疾病的最常见形式，原发性开角型青光眼(POAG)是指前眼引流角开放并且眼压升高的眼睛。
青光眼的主要危险因素是眼内液压升高(即，眼内压(IOP)升高)，定义为高于正常范围10至21mmHg的压力。与青光眼相反，眼压升高但当前没有任何视神经损害的人被诊断为患有高眼压症。但是，患有高眼压症的人可能有逐渐损害视神经(青光眼)的风险。
对于青光眼与高眼压症(OHT)来说，有效疗法的最关键因素是降低IOP，这样做，可能减慢疾病进展以及视野丧失速率。已经显示，被归类为前列腺素的药物可有效降低IOP(AAO，Glaucoma Preferred Practice Pattern.2015)。AAO的Preferred PracticePatterns推荐前列腺素作为POAG和OHT的一线疗法。在美国，治疗青光眼最常用的处方局部药物是前列腺素类似物。
例如曲伏前列素(Travoprost)是一种合适的合成前列腺素F 2α类似物。它的化学名称是((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[(α,α,α-三氟-间异丙基-甲苯基)氧基]-1-丁烯基]-环戊基]-5-庚烯酸异丙酯。这种前药是一种合成的前列腺素类似物，它在人的角膜中酶促转变成游离酸形式(Al-Jazzaf,A.M.,L.DeSantis,和P.A.Netland,Travoprost:a potent ocular hypotensive agent.Drugs Today(Barc),2003.39(1):第61-74页)。曲伏前列素游离酸像所有前列腺素一样，是一种选择性的FP前列腺素类受体激动剂，相信它是通过增加小梁网和葡萄膜巩膜流出而降低眼内压的(Lim,K.S.等人,Mechanism of action of bimatoprost,latanoprost,and travoprost inhealthy subjects.A crossover study.Ophthalmology,2008.115(5):第790-795页e4和Toris,C.B.,B.A.T.Gabelt,和P.L.Kaufman,Update on the Mechanism of Action ofTopical Prostaglandins for Intraocular Pressure Reduction.Survey ofOphthalmology,2008.53(6,增刊):第S107-S120页)。曲伏前列素是
Figure BDA0003781816150000021
Travatan
Figure BDA0003781816150000022
(附录A：包装说明书)和IzbaTM(均为Alcon Laboratories公司,Ft Worth,TX)中的活性成分，这些药物都是旨在降低升高的IOP的局部眼用溶液。剂量通常是每天向患病眼睛施加0.004％或0.003％溶液，每日一滴。
成功治疗青光眼需要每天局部用滴眼剂自行施用治疗。尽管局部抗高血压药可能有效治疗青光眼，但任何一种可用疗法在个别患者坚持施用下才会有效。与局部滴眼剂的施加相关的已知局限性包括：(1)滴眼剂施用困难；(2)滴眼剂进入眼内的准确性有限；(3)流泪或随后施用其它滴眼剂可能冲洗掉滴眼剂；(4)需要照顾者施用滴眼剂；和(5)受试者顺应性差(Toris,C.B.,B.A.T.Gabelt,和P.L.Kaufman,Update on the Mechanism ofAction of Topical Prostaglandins for Intraocular Pressure Reduction.Survey ofOphthalmology,2008.53(6,增刊):第S107-S120页)。Kholdebarin等人(Kholdebarin,R.等人,Multicenter study of compliance and drop administration in glaucoma.Can JOphthalmol,2008.43(4):第454-61页)报告有34％的患者使用的施用技术不当。对于某些患者来说，需要多次滴药，这可能由于冲洗效应而使情况更加复杂。在一项研究中，在同一只眼睛中需要多于一种药物的患者中，近9％的患者无法在两次施用之间等待至少三分钟。重要地，无论使用何种药物，均期望患者无限期地继续治疗，并且这样做的动机也很重要。因此，需要提供一种替代方案，用于每日施用单滴滴眼剂或多滴滴眼剂来治疗青光眼，尤其是在患有该疾病的老龄化人群中。
在青光眼管理不善的情况下，长期影响引起潜在失明的风险增加，并且患者顺应性成为重要的问题。研究表明，不足50％的青光眼患者可根据需要继续疗法并补充处方(Friedman,D.S.等人,Using Pharmacy Claims Data to Study Adherence to GlaucomaMedications:Methodology and Findings of the Glaucoma Adherence andPersistency Study(GAPS).Investigative Ophthalmology&Visual Science,2007.48(11):第5052-5057页)，并且大多数患者很可能在根据健康保险声明填写其首个处方后的1.2年内停止使用局部疗法(Nordstrom,B.L.等人,Persistence and Adherence WithTopical Glaucoma Therapy.American Journal of Ophthalmology,2005.140(4):第598.e1-598.e11页)。因此，将提供对IOP的长期24小时控制的递送系统可解决许多问题，并且可能延迟或防止由患者青光眼引起的视力丧失。
向前段递送药物一直是挑战，它的最终目标是提高患者的顺应性，实现优良的安全特性并在长时间内提供持续的递送(Yellepeddi,V.K.和S.Palakurthi,RecentAdvances in Topical Ocular Drug Delivery.Journal of Ocular Pharmacology andTherapeutics,2015.32(2):第67-82页)。
Figure BDA0003781816150000041
是一种经FDA批准的比马前列素(bimatoprost)前房内植入物，指示它在开角型青光眼或高眼压症患者中降低眼内压。由于可能损失角膜内皮细胞和角膜不良反应，该植入物每只眼睛只限单个植入物，不能进行再治疗，具有狭角或解剖学角度阻塞的患者应谨慎使用。在开角型青光眼或高眼压症患者中，在两项多中心、随机、平行组、对照的为期20个月(包括8个月的延长随访)研究中，与每日两次局部使用替莫洛尔(timolol)0.5％滴眼剂相比，评估DURYSTA的功效。DURYSTA证明平均基线眼压为24.5mmHg的患者的眼压降低了约5-8mmHg。数据显示，第12周后，DURYSTA组的眼内压高于替莫洛尔组。
Figure BDA0003781816150000042
是在固体聚合物持续释放的药物递送系统中含有10μg比马前列素的前房内植入物。药物递送系统由聚(D,L丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共乙交酯)、聚(D,L-丙交酯)酸末端和聚乙二醇3350组成。(处方信息于11/2020修正)。
发明内容
本发明某些实施方案的一个目标是提供一种适合于插入眼前房中的植入物(前房内植入物)，它的尺寸足够小而在插入时适合眼睛的虹膜角膜角。具体地说，植入物尺寸足够小而适合各种虹膜角膜角尺寸，包括狭角。
本发明某些实施方案的一个目标是提供一种适合于插入眼前房中的植入物(前房内植入物)，它的尺寸足够小而适合眼睛的虹膜角膜角并且在治疗期间和/或直到它生物降解时，均固定在虹膜角膜角中。
本发明某些实施方案的一个目标是提供一种适于插入眼前房中的植入物(前房内植入物)，它在插入后由于吸收水状液而膨胀并在它溶解并完全降解之前变得日益柔软。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物和相应的治疗方法，其中植入物的移动有限。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，它对内皮柔和。
本发明某些实施方案的一个目标是提供一种治疗人类受试者的眼病的方法和相应的用途，历时例如在约1个月至约24个月范围内的长时间段。
本发明某些实施方案的一个目标是提供一种在无限长的时间段内治疗人类受试者的眼病的方法和相应的用途。
本发明某些实施方案的一个目标是提供一种安全有效地治疗人类受试者的眼内压的方法和相应的用途，历时例如在约2个月至约12个月或3个月至约9个月范围内的长时间段，例如历时约3个月至约4个月或约3个月至约6个月或历时约6个月至约9个月。
本发明某些实施方案的一个目标是提供一种在无限长的时间段内安全有效地治疗人类受试者的眼内压的方法和相应的用途。
本发明某些实施方案的一个目标是提供一种安全有效地治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法和相应的用途，历时例如在约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的长时间段，例如历时约3个月至约4个月或约3个月至约9个月，历时约6个月至约9个月。
本发明某些实施方案的一个目标是提供一种在无限长的时间段内安全有效地治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法和相应的用途。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，它提供了恒定或基本上恒定的前列腺素拮抗剂释放，仅在开始时具有有限的突释，以安全有效地治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物和相应的治疗方法，它一旦植入人类受试者的眼睛的前房中不会引起不便或不适，例如眼睛中有异物感或眼睛疼痛。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种用于在无防腐剂下治疗人类受试者的眼内压的方法。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物和相应的治疗方法，并且其中植入物通过化妆可看不见。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物和相应的治疗方法，其中可在眼睛中监测植入物。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放的生物可降解前房内植入物，它容易插入人类受试者的眼睛，例如人类受试者的眼睛的前房或后房中。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，它足够小而能插入人类受试者的眼睛，例如人类受试者的眼睛的前房或后房中。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物和相应的治疗方法，它一旦插入人类受试者眼睛的前房中就可以无残留的方式生物降解，并且无需通过手术来移除，即，植入物是完全生物可降解的。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物和相应的治疗方法，可用于连续治疗与人类受试者的开角型青光眼和/或高眼压症有关的眼内压。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物和相应的治疗方法，其中所述植入物提供长期的治疗作用。
本发明某些实施方案的另一个目标是提供一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物和相应的治疗方法，其中所述植入物提供长期的治疗作用并且不会引起角膜厚度测量和内皮细胞计数发生变化。本文公开和主张的一个或多个实施方案解决了本发明的这些目标中的一个或多个和其它目标。
在说明书中公开并在独立权利要求中要求了本发明的个别方面，而附属权利要求则要求了本发明的这些方面的特定实施方案和变化形式。以下详细描述中提供了本发明的多个方面的细节。
附图说明
图1a在37℃下测量的制剂1a、1b、2和3的体外释放的图。
图1b在40℃下测量的制剂1a、1b、2和3的体外释放的图。
图1c植入物完整性等级对比时间(周)
图1d使用本文公开的方法获得的空白的典型卡尔·费休图(Karl Fischerplot)。
图1e使用本文公开的方法获得的水标准品的典型卡尔·费休图。
图1f使用本文公开的方法获得的OTX-TP样品的典型卡尔·费休图。
图2 1期临床研究设计的图示。
图3a 1期临床研究的队列1从基线到第22个月的平均角膜厚度测量。
图3b 1期临床研究的队列2从基线到第9个月的平均角膜厚度测量。
图3c 1期临床研究的队列3从基线到第9个月的平均角膜厚度测量。
图3d 1期临床研究的队列4从基线到第6个月的平均角膜厚度测量。
图4a 1期临床研究的队列1从基线到第9个月的平均ECC。
图4b 1期临床研究的队列2从基线到第9个月的平均ECC。
图4c 1期临床研究的队列3从基线到第6个月的平均ECC。
图5a 1期临床研究的队列1中平均IOP相对于基线的变化。
图5b 1期临床研究的队列2中平均IOP相对于基线的变化。
图5c 1期临床研究的队列3中平均IOP相对于基线的变化。
图5d 1期临床研究的平均IOP相对于基线的变化。
图6一名人类受试者的插入的植入物在第1天与第7个月之间的照片。
图7用于施用OTX-TIC曲伏前列素植入物的注射器组合件。
定义
如本文所用，术语“前房内植入物”与术语“前房内插入物”可互换使用，是指一种含有API，例如前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的物体，它适于施用，即插入眼前段中保留一定时间，同时将活性剂释放到例如水状液的周围环境中。植入物同样可插入后段中。植入物在插入之前呈纤维形式，尽管如本文进一步公开，植入物在施用后由于水合而使得尺寸(例如长度和/或直径)可能发生变化，但在将植入物放到所需的位置后，它的形状可一定程度上维持。换句话说，插入眼睛中的物体不是溶液或悬浮液，而是已成形的界定物体。在施用之前，例如根据本文公开的方法，使植入物完全成形。可将前房内植入物设计成在一段时间内生物可降解(如下所公开)，从而可软化、改变它的形状和/或减小尺寸，最终可通过完全溶解或崩解而消除/生物降解。在本发明中，术语“植入物”用于指：当其含有水(例如在植入物一旦施用于眼睛或以其它方式浸入含水环境中就(再)水合之后)时，呈水合(又称为“溶胀”)状态的植入物；和例如当已经干燥到低含水量，例如至多1重量％时或当制备引起低含水量而无需干燥步骤时，呈干燥(干燥/脱水)状态的植入物。植入物的含水量使用卡尔·费休库仑分析法测量，例如实施例2c中所示。
术语“插入”在本文中与术语“放置”或“注射”或“施用”或“植入”可互换使用。每个术语描述了OTX-TIC植入物经前房内植入到眼前房中，然后它位于虹膜角膜角中。
如本发明中所用的术语“眼部”通常是指眼睛，或眼睛的任何一部分或部分(因为“眼部植入物”原则上可施用于眼睛的任何一部分或部分)。如以下进一步公开，本发明在某些实施方案中是针对眼部植入物的前房内注射，以及患有青光眼和/或高眼压症的受试者中眼内压的降低。
术语“生物可降解”是指在体内(即，当放在人体中时)降解的材料或物体(例如根据本发明的前房内植入物)。在本发明的某些实施方案的上下文中，如下文详细公开，包含中间含有活性成分的水凝胶的植入物一旦施用于眼前段，则随时间缓慢地生物降解，并存在于眼睛的角膜虹膜角内。在某些实施方案中，生物降解在眼前段的含水环境中至少部分地经由酯水解发生。植入物缓慢软化和崩解，从而通过液化而清除并通过水状液流出途径清除。
“水凝胶”是一种或多种天然或合成的亲水性聚合物(如本文所公开)的三维网络，它可在水中溶胀并容纳一定量的水，同时由于例如个别聚合物链的化学或物理交联而维持或基本上维持它的结构。由于含水量高，所以水凝胶柔软而有弹性，这使其类似于天然组织。在本发明中，术语“水凝胶”用于指：当其含有水(例如在水凝胶已在水溶液中形成之后，或在一旦插入眼睛中或以其它方式浸入含水环境中水凝胶就水合或(再)水合之后)时，呈水合状态的水凝胶；和例如当其已经干燥到低含水量，例如至多1重量％时或当制备引起低含水量而无需干燥步骤时，呈干燥(干燥/脱水)状态的水凝胶。在本发明中，其中在水凝胶中含有(例如分散)活性成分，所述水凝胶还可称为“基质”。
术语“聚合物网络”描述了由彼此交联的聚合物链(具有相同或不同分子结构以及具有相同或不同分子量)形成的结构。下文中公开了适用于达成本发明目的的聚合物类型。聚合物网络可通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来获得。
如本文所公开的术语“纤维”是指基本上为圆柱形并通过直径和长度来表征的形状。
术语“无定形”是指在X射线或电子散射实验中未表现出晶体结构的聚合物或聚合物网络。
术语“半结晶”是指具有一些结晶特性，即在X射线或电子散射实验中表现出一些结晶特性的聚合物或聚合物网络。
如本文所用，“均质分散”意指例如曲伏前列素或曲伏前列素粒子的组分均匀地分散于整个水凝胶或聚合物网络中。
本文中的术语“前体”是指彼此发生反应，因此经由交联连接以形成聚合物网络，因此形成水凝胶基质的那些分子或化合物。虽然水凝胶中可能存在其它物质，例如API或缓冲剂，但它们不称为“前体”。
在最终聚合物网络中仍然存在的前体分子部分在本文中又称为“单元”。因此，“单元”是形成水凝胶的聚合物网络的构建基块或组成部分。例如，适用于本发明的聚合物网络可含有相同或不同的聚乙二醇单元，如本文进一步公开。
就本发明来说，术语“持续释放”旨在表征产品被配制成使API可在长时间段内使用，从而与立即释放剂型，例如局部施加于眼睛上的API溶液(例如包含曲伏前列素的滴眼剂)相比给药频率降低。本文中可与“持续释放”互换使用的其它术语是“延长释放”或“控制释放”。在本发明的含义内，术语“持续释放”包含体外恒定的API释放。
术语“粒子的掺合物”定义粒子的混合物，其中混合物的每种组分具有单独的组成。
如本文所用，术语“重复剂量”、“重复施加”或“重复使用”是指在同一只眼睛之前已使用等效或类似的根据本发明的前房内植入物治疗之后，在使用前房内植入物之后在眼睛内生物降解之前，通过将本发明的含API的前房内植入物经前房内插入眼前房中进行的再次治疗。这包括通过重复施加进行的持续治疗，例如无限期治疗。
如本文所用，术语“聚丙交酯”通常是指通过乳酸的缩聚而获得的均聚物。换句话说，聚丙交酯由乳酸单体单元组成。这类聚丙交酯可具有酸端基或酯端基，但是不由聚合物主链中的其它单体单元构成，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)。聚丙交酯可通过D-乳酸、L-乳酸或D-乳酸与L-乳酸的任何混合物的聚合来形成。在后一种情况下，最终聚丙交酯可称为D,L-聚丙交酯。
术语“固有粘度”用于表示本文所用的聚丙交酯(PLA)的物理参数。不同分子量的聚合物称为4A、7A、9A和5.5E PLA，其中数值表示在氯仿中聚合物的目标固有粘度(IV)，与PLA分子量相关，并且字母后缀表示酸(A)或酯(E)端基。在30℃下在0.5％w/v氯仿中测量时，4A PLA的固有粘度规格为0.35至0.45dl/g；7A PLA的固有粘度规格为0.60至0.80dl/g或更少，并且9A PLA的固有粘度规格为0.80至1.0dl/g。在25℃下在0.1％w/v氯仿中测量时，5.5E PLA的固有粘度规格为0.55至0.75dl/g。
如本文所用，术语“曲伏前列素突释”表示曲伏前列素在植入后相对较短的时间间隔内(例如在插入后的第一天)从植入物初始快速释放。在一天内，例如第1天，在体外在如本文所述的生理条件下，例如在模拟的生理沉降条件下在50mL pH 7.2-7.4的1x PBS、0.5％蓖麻油、0.01％氟化钠缓冲液中于37℃下测量，曲伏前列素突释可具有10％与20％之间，例如约10％至约15％或少于15％(以前房内植入物中曲伏前列素的总重量计)的曲伏前列素突释。术语“突释”还可用于本文公开的其它活性剂。根据本发明，突释减到最低。
如本文所用，术语“长时间段”是指本领域的普通技术人员认为在治疗疾病方面属长期的任何时间段，尤其是指例如至少约1周，或至少约1个月或更长时间，例如最多约24个月的时间段，或例如本文中特别提到的任何中间时间段，例如约2个月至12个月或3个月至约9个月、约4个月至约7个月、约3个月至约6个月。
如本文所用，术语“可视化剂”是指包含在植入物的水凝胶内的一种分子或组合物，当植入物插入眼前段时，它容易目测植入物。可视化剂可以是荧光团，例如荧光素、若丹明(rhodamine)、香豆素和花青。在某些实施方案中，可视化剂是荧光素或包括荧光素部分。
如本文所用，术语“水状液”或“AH”是指前房内的液体。
如本文所用，在施用本发明的植入物的上下文中，术语“对侧”或“对侧的”是指将植入物施用于患者的两只眼睛。每只眼睛独立。
术语“前房内植入物”是指可施用于眼前段并位于虹膜角膜角内的植入物。
术语“API”、“活性(药物)成分”、“活性(药物)剂”、“活性(药物)成分”、“(活性)治疗剂”、“活性剂”和“药物”在本文中可互换使用，是指用于医药成品(FPP)中的物质以及用于制备这类医药成品的物质，旨在提供药理活性或对诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病有直接影响，或对恢复、纠正或改变患者的生理功能有直接影响。在API是前列腺素拮抗剂的实施方案中，剂可为例如曲伏前列素、比马前列素(bimatoprost)或拉坦前列素(latanoprost)。
如本文所述，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可互换使用，是指逆转、减轻所公开的疾患(例如高眼压症或青光眼)或其一种或多种症状、延迟发作或抑制进展。在其它方面，可在缺乏症状的情况下施用治疗。例如，可在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如根据症状史和/或根据暴露于特定生物或其它易感因素的情况)，即预防性治疗。症状缓解后，还可继续治疗，例如延迟其复发。
术语“受试者”和“患者”可互换使用，意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。优选地，受试者是需要治疗的人。
根据本发明的某些实施方案，API是曲伏前列素。曲伏前列素是一种前列腺素F2α类似物，是一种高度选择性的完全激动剂，它对前列腺素FP受体具有高度亲和力，通过增加水状液经由小梁网和葡萄膜巩膜途径流出而降低眼内压。曲伏前列素是选择性FP前列腺素激动剂氟前列醇(fluprostenol)的单一对映异构体的异丙酯。曲伏前列素属于前列腺素F2α类似物前药酯类(包括拉坦前列素、比马前列素、他氟前列素(tafluprost))，可促进角膜渗透，可将活性羧酸(曲伏前列素酸)递送到水状液。据信前药酯经角膜中的酯酶水解为具有生物活性的游离酸，其中碳17-20被间三氟甲基苯氧基取代。与拉坦前列素相比，根据体外结合亲和力研究的结果，观察到曲伏前列素的游离酸对FP类前列腺素受体具有更高的效能和更大的选择性。
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如本文所用，术语“治疗有效”是指在施用后产生期望的治疗结果所需的API如曲伏前列素的量。例如，在本发明的上下文中，一种期望的治疗结果是降低IOP，例如如通过本领域的普通技术人员已知的体内测试所测量。如本文所提供的曲伏前列素的量和剂量是指异丙酯。
如本文所用，术语“眼内压”(IOP)是眼睛内部的流体压力。眼压测量法，例如Goldmann眼压测量法(例如以下实施例3中详细阐述)是眼科护理专业人士用于测定IOP的方法。
如本文所用，“角膜厚度测量”是用于测量受试者的中央角膜厚度的方法。中央角膜厚度的测量使用超声波测厚计进行，例如以下实施例3中详细定义。
如本文所用，“内皮细胞计数”或“ECC”通过如以下实施例3中所定义的角膜内皮显微镜检查来测定。
如本文所用，术语“青光眼”可涵盖开角型青光眼和闭角型青光眼的形式。本文公开的开角型青光眼的亚型可涵盖正常眼压性青光眼、先天性青光眼、继发性青光眼、色素性青光眼、假性剥脱性青光眼、创伤性青光眼、新生血管性青光眼、虹膜角膜内皮综合征(ICE)和/或葡萄膜性青光眼。
如本文所用，“在治疗期间和/或整个治疗期间在治疗的眼睛中内皮细胞计数未发生改变”意指内皮细胞计数值未在临床上有意义地降低。在治疗期间受试者中从基线单次降低最多20％和/或在治疗期间受试者从基线持续降低最多10％是临床上可接受的。
如本文所用，“在治疗期间和/或整个治疗期间在治疗的眼睛中角膜厚度或角膜厚度测量未发生改变”意指角膜厚度测量值未在临床上有意义地降低。在治疗期间受试者中从基线单次降低最多20％和/或在治疗期间受试者从基线持续降低最多10％是临床上可接受的。
如本文所用，术语“开角型青光眼”通过ICD-10代码H40分类。开角型青光眼可大致分为轻度、中度或重度开角型青光眼。
如本文所用，“高眼压症”通常是指眼内压力，即IOP高于正常压力的任何情况。眼压以毫米汞柱(mm Hg)计量。正常眼压为21mm Hg以下，平均为16mm Hg。高眼压症通常为高于21mm Hg的眼压。眼压与个别受试者的角膜厚度有关。尽管眼内压低于21mm Hg，但角膜较薄的受试者仍可能患有高眼压症；尽管眼内压高于21mm Hg，但角膜较厚的个体仍可能具有正常眼压。因此，通常还对角膜厚度的变化应用校正因子。
如本文所用，术语“约”与测量的量相关，是指如本领域的普通技术人员在进行测量和实行与测量目标和测量设备精确度相称的护理水平时所预期的，该测量的量的正常变化。
与测量的量相关的术语“至少约”是指如本领域的普通技术人员在进行测量和实行与测量目标和测量设备精确度相称的护理水平时所预期的，该测量的量的正常变化，和高于这一量的任何量。
如本文所用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一种(a/an)”和“所述”包括复数提及物。
如在本文中用在例如“A和/或B”的短语中的术语“和/或”旨在既包括“A和B”也包括“A或B”。
例如“包括(include/including)”、“包含(contain/containing)”等开放术语意指“包含”。这些开放性过渡短语用于引入不排除额外的未叙述的要素或方法步骤的要素、方法步骤等的开放性清单。
具体实施方式
前列腺素拮抗剂粒子
根据本发明的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式。举例来说，粒子是微粒。这类粒子可通过微囊化制备。
在特定的实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子具有通过筛分所测定在约1至约150μm范围内的直径，或具有通过激光衍射所测定在1至150μm范围内的平均直径。在一更特定的实施方案中，粒子具有通过筛分所测定在约1至约100μm、约20至约75μm、约20至约106μm或约20至约55μm范围内的直径，或具有通过激光衍射所测定在约1至约100μm、约20至约75μm、约20至约106μm或约20至约55μm范围内的平均直径。在一特定的实施方案中，通过激光衍射所测定，平均粒子直径为36μm。
在一特定的实施方案中，生物可降解聚合物包含聚丙交酯。更具体地说，聚丙交酯具有酸端基或酯端基。
在一实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子是不同类型的粒子的掺合物，所述粒子例如呈与第一种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子和呈与第二种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子。更具体地说，第一种聚丙交酯和第二种聚丙交酯各具有酸端基。在一更特定的实施方案中，第一种聚丙交酯具有在约0.05至约小于0.5dl/g范围内，或在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格。另外或可替代地，第二种聚丙交酯具有在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，或在约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格。
在某一实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子由两种类型的粒子的掺合物组成，第一种类型的粒子呈与由第一种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式并且第二种类型的粒子呈与由第二种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式。
在一实施方案中，在粒子掺合物中第一种聚丙交酯和第二种聚丙交酯具有约1.5:1至约1:1.5，或约1:1的质量比。
在一实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子是不同类型的粒子的掺合物，包括呈与第一种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈与第二种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子和呈与第三种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子，其中所述聚丙交酯中的每一者均具有酸端基。具体地说，第一种聚丙交酯具有在约0.05至小于约0.5dl/g范围内，或在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格，第二种聚丙交酯具有在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，或在约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格，并且第三种聚丙交酯具有在约0.8至约1.7dl/g范围内，或在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格。
更具体地说，生物可降解聚合物包含三种类型的粒子的掺合物，例如由三种类型的粒子的掺合物组成，第一种类型的粒子呈与由第一种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，并且第二种类型的粒子呈与由第二种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式并且第三种类型的粒子呈与由第三种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式。
在另一实施方案中，粒子掺合物中第一种聚丙交酯与第二种聚丙交酯的质量比为约2:1至约1:2或约1:1.6。
在另一实施方案中，粒子掺合物中第一种聚丙交酯与第三种聚丙交酯的质量比为约2:1至约1:2，或约1:1.4。
在另一实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子是不同类型的粒子的掺合物，包括呈与第一种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈与第二种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈与第三种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子和呈与第四种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子。
更具体地说，第一种聚丙交酯具有在约0.05至小于约0.5dl/g范围内，或在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基，第二种聚丙交酯具有在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，或在约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基，第三种聚丙交酯具有在约0.8至约1.7dl/g范围内，或在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基，并且第四种聚丙交酯具有在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格，并且具有酯端基。
甚至更具体地说，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子可包含四种类型的粒子的掺合物，例如由四种类型的粒子的掺合物组成，第一种类型的粒子呈与由第一种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，第二种类型的粒子呈与由第二种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，第三种类型的粒子呈与由第三种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式并且第四种类型的粒子呈与由第四种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式。
在另一实施方案中，粒子掺合物中第一种聚丙交酯与第二种聚丙交酯的质量比为约1.25:1至约1:1.25或约1:1。
在另一实施方案中，粒子掺合物中第一种聚丙交酯与第三种聚丙交酯的质量比为约3:1至约1:1，或约2:1。
在另一实施方案中，粒子掺合物中第一种聚丙交酯与第四种聚丙交酯的质量比为约1:1至约1:3，或约1:2.5，或约1:2.6。
在某些实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子中前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)与生物可降解聚合物的总量之间的质量比为约2:1至1:2或约0.77:1。
在某一实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)和生物可降解聚合物以及其它药学上可接受的残留量的制造组分。
在某一实施方案中，曲伏前列素粒子是选自由以下组成的组的至少两种类型的曲伏前列素粒子的掺合物：
1)第一种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素；
2)第二种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素；
3)第三种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素；
4)第四种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第四种类型的粒子含有以第四种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素。
在某一实施方案中，曲伏前列素粒子是选自以下的至少两种类型的曲伏前列素粒子的掺合物：
1)第一种类型的曲伏前列素粒子，其包含：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，其包含具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，
其中所述第一种类型的粒子包含以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素；
2)第二种类型的曲伏前列素粒子，其包含：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，其包含具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，
其中所述第二种类型的粒子包含以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素；
3)第三种类型的曲伏前列素粒子，其包含：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，其包含具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，
其中所述第三种类型的粒子包含以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素；
4)第四种类型的曲伏前列素粒子，其包含：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，其包含具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，
其中所述第四种类型的粒子包含以第四种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素。
在某一实施方案中，曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
1)由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素；和
2)由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约35wt.-％至约55wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约35wt.-％至约55wt.-％的第二种类型的粒子的粒子；或
例如其中植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈第一种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团：
Figure BDA0003781816150000231
其中m为2。
在某一实施方案中，曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
1)由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
2)由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，和
3)由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第三种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约20wt.-％至约35wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约30wt.-％至约50wt.-％的第二种类型的粒子的粒子和约25wt.-％至约45wt.-％的第三种类型的粒子的粒子；或
例如其中植入物中曲伏前列素的总量的约20wt.-％至约35wt.-％呈第一种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约30wt.-％至约50wt.-％呈第二种类型的粒子的粒子形式存在，并且植入物中曲伏前列素的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈第三种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团：
Figure BDA0003781816150000251
其中m为2。
在某些实施方案中，曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
1)由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
2)由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
3)由曲伏前列素和生物可降解聚合物制成的第三种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，和
4)由曲伏前列素和生物可降解聚合物制成的第四种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第四种类型的粒子含有约40wt.-％至约50wt.-％，
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约15wt.-％至约25wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约15wt.-％至约25wt.-％的第二种类型的粒子的粒子和约5wt.-％至约15％的第三种类型的粒子的粒子和约40wt.-％至约60wt.-％的第四种类型的粒子的粒子；或
例如其中植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈第一种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈第二种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约5wt.-％至约15wt.-％呈第三种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约40wt.-％至约60wt.-％呈第四种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团：
Figure BDA0003781816150000261
其中m为6。
在某些实施方案中，曲伏前列素粒子包含粒子的掺合物，其包含
1)包含曲伏前列素与生物可降解聚合物的混合物的第一种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物包含具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素；和
2)包含曲伏前列素与生物可降解聚合物的混合物的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物包含具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素，
其中所述掺合物包含以所述掺合物的总量计约35wt.-％至约55wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约35wt.-％至约55wt.-％的第二种类型的粒子的粒子。
在某一实施方案中，曲伏前列素粒子包含粒子的掺合物，其包含
1)包含曲伏前列素与生物可降解聚合物的混合物的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物包含具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素，
2)包含曲伏前列素与生物可降解聚合物的混合物的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物包含具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素，和
3)包含曲伏前列素与生物可降解聚合物的混合物的第三种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物包含具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素，
其中所述掺合物包含以掺合物的总量计约20wt.-％至约35wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约30wt.-％至约50wt.-％的第二种类型的粒子的粒子和约25wt.-％至约45wt.-％的第三种类型的粒子的粒子。
在某些实施方案中，曲伏前列素粒子包含粒子的掺合物，其包含
1)包含曲伏前列素与生物可降解聚合物的混合物的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物包含具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt曲伏前列素，
2)包含曲伏前列素与生物可降解聚合物的混合物的第二种类型的粒子，所述生物可降解聚合物包含具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素，
3)包含曲伏前列素和生物可降解聚合物的第三种类型的粒子，所述生物可降解聚合物包含具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素，和
4)包含曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的第四种类型的粒子，其包含具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯，其中所述第四种类型的粒子含有约40wt.-％至约50wt.-％，
其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约15wt.-％至约25wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约15wt.-％至约25wt.-％的第二种类型的粒子的粒子和约5wt.-％至约15％的第三种类型的粒子的粒子和约40wt.-％至约60wt.-％的第四种类型的粒子的粒子。
在另一实施方案中，粒子是球形粒子。
根据第一特定方面，本发明针对由混合物制成的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，所述混合物由以下构成：
-前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)。
根据第二特定方面，本发明针对由混合物制成的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，所述混合物由以下构成：
-前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)。
根据第三特定方面，本发明针对以下各者的混合物的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子：
-前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)。
根据第四方面，本发明针对由混合物制成的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，所述混合物由以下构成：
-前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)。
根据方面(a)，本发明针对曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素。
根据方面(b)，本发明针对曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素。
根据方面(c)，本发明针对曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素。
根据方面(c)，本发明针对曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素。
作为一实施方案的一部分，所公开的植入物中的曲伏前列素进行微胶囊化，其中植入物的其余特征如本文中所述。可替代地，所公开的植入物中的曲伏前列素用聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)或聚(乳酸)(PLA)或它们的组合进行微胶囊化，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物中的曲伏前列素用PLA进行微胶囊化，其中植入物的其余特征如本文中所述。
生物可降解水凝胶
在本发明的某些实施方案中，如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于生物可降解水凝胶中。换句话说，在这类某些实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分布在由所述水凝胶构成的基质内。在一特定的实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子均匀分散于所述生物可降解聚合物中。PEG水凝胶
在某些实施方案中，水凝胶包括包含一个或多个聚乙二醇单元的聚合物网络。
在本发明的某一实施方案中，形成水凝胶的聚合物网络含有聚乙二醇(PEG)单元。本领域中已知PEG在交联时形成水凝胶，并且这些PEG水凝胶适合药学应用，例如作为意图施用于人或动物身体所有部分的药物的基质。
本发明的水凝胶植入物的聚合物网络可包含一个或多个具有2至10个臂、或4至8个臂、或4个、5个、6个、7个或8个臂的多臂PEG单元。在某些实施方案中，本发明的水凝胶中所用的PEG单元具有8个臂。在某些特定的实施方案中，利用8臂PEG。
在某些实施方案中，聚乙二醇单元是4至10臂聚乙二醇单元，或8臂聚乙二醇单元。
聚乙二醇的分子量是指平均分子量，其可选自本领域的普通技术人员已知的各种平均值，包括数均分子量(Mn)、重均分子量(Mw)和峰值平均分子量。这类平均值中的任一种，特别是上述三种平均分子量均可用于本发明的上下文中。在某些实施方案中，如本文所公开的聚乙二醇单元和前体的平均分子量以数均分子量给出。
如本文所用的具有指定分子量的多臂PEG单元可缩写为例如8a15kPEG的形式，是指分子量为15,000道尔顿的8臂PEG。
在4臂PEG中，每个臂可具有PEG总分子量除以4的平均臂长(或分子量)。4a20kPEG前体是特别适用于本发明的前体，因此其具有4个臂，每个臂的平均分子量为约5,000道尔顿。在本发明中还可与4a20kPEG前体组合或替代其使用的8a20k PEG前体因此具有8个臂，每个臂的平均分子量为2,500道尔顿。与较短的臂相比，较长的臂可提供增加的柔性。与具有较短的臂的PEG相比，具有较长的臂的PEG可能溶胀更多。具有较少臂数目的PEG也可能比具有较高臂数目的PEG溶胀更多且可更柔韧。在某些特定的实施方案中，在本发明中仅使用4臂PEG前体。在某些特定的实施方案中，在本发明中使用两种不同的4臂PEG前体。在某些其它实施方案中，在本发明中使用4臂PEG前体与8臂前体的组合。另外，较长的PEG臂在干燥时具有较高的熔融温度，这可能在存储期间提供更大的尺寸稳定性。
在某些实施方案中，聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成。在某些特定的实施方案中，其中多臂聚合物前体是4至10臂聚乙二醇前体，或8臂聚乙二醇前体。
在某些实施方案中，用于制备本发明水凝胶的PEG前体的亲电子端基是N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)酯，包括但不限于NHS二羧酸酯，例如琥珀酰亚胺基丙二酸酯基、琥珀酰亚胺基顺丁烯二酸酯基、琥珀酰亚胺基反丁烯二酸酯基，“SAZ”是指琥珀酰亚胺基壬二酸酯端基，“SAP”是指琥珀酰亚胺基己二酸酯端基，“SG”是指琥珀酰亚胺基戊二酸酯端基，并且“SS”是指琥珀酰亚胺基丁二酸酯端基。
在某些实施方案中，多臂聚合物前体选自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇组成的组。
在某些实施方案中，亲电子基团选自由琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团和琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团组成的组。
在本发明的某些实施方案中，聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团选自由琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团和琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团组成的组，并且所述多臂聚合物前体选自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇组成的组；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或8臂-15K-SAZ聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团：
Figure BDA0003781816150000341
其中m为2或6。
因此，在某些实施方案中，PEG-前体是可由下式表示的NHS二羧酸酯封端的多臂PEG前体：
Figure BDA0003781816150000351
其中n由各别PEG臂的分子量决定，m为0至10的整数，并且具体地说，为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且x为臂数目(且因此可为例如2、4、8等，参见以上)。在m为1的情况下，每个臂用琥珀酰亚胺基丁二酸酯(SS)端基封端，在m为2的情况下，每个臂用琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团封端，在m为3的情况下，每个臂用琥珀酰亚胺基己二酸酯(SAP)基封端，并且在m为6的情况下，每个臂用琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团封端。在这些特定的亲电子端基下，多臂PEG单元可缩写成例如4a20kPEG-SAP形式，是指具有琥珀酰亚胺基己二酸酯端基和20,000的分子量的4臂PEG。在上式中，R是适于提供所需数目的臂的核心结构。对于4臂PEG单元和前体，R可为新戊四醇结构，而对于8臂PEG单元和前体，R可为六聚甘油结构。
在某些实施方案中，多臂聚合物前体具有在约10,000至约20,000道尔顿范围内的质量平均分子量。在某一更特定的实施方案中，多臂聚合物前体具有15,000±10％道尔顿的质量平均分子量。
聚乙二醇和聚乙二醇衍生物的分子量可通过数种方法测定，包括例如SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳)的凝胶电泳、凝胶渗透色谱法(GPC)、GPC联合动态光散射(DLS)以及基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)光谱法。如本文公开的聚乙二醇前体的分子量可通过本领域普通技术人员已知的任何方法来测定，包括SDS-PAGE、GPC和MALDI-TOF，尤其是通过GPC使用具有已知分子量(例如由MALDI-TOF测定)和多分散性(例如由GPC测定)的PEG标准品来测定。如果需要高精度，可使用MALDI-TOF。
在某些实施方案中，例如含亲核基团的交联剂与含亲电子基团的PEG单元的反应，例如含胺基的交联剂与含活化酯基的PEG单元的反应，产生经由酰胺基由交联剂交联的多个PEG单元。
在具有NHS-酯端基的PEG，例如琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)-、琥珀酰亚胺基己二酸酯(SAP)-或琥珀酰亚胺基戊二酸酯-(SG)封端的PEG单元(参见以上)的情况下，与含胺基的交联剂的反应产生经由具有下式的可水解接头由交联剂交联的多个PEG单元：
Figure BDA0003781816150000361
其中m为0至10的整数，并且具体地说，为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。对于SAZ-端基，m将为6。对于SAP-端基，m将为3，对于SG-端基，m将为2且对于SS-端基，m将为1。
在某一实施方案中，含亲核基团的交联剂是胺。
在另一实施方案中，含亲核基团的交联剂是分子量低于1,000Da，包含两个或更多个脂肪族伯胺基的小分子胺。
在某一实施方案中，含亲核基团的交联剂是选自由以下组成的组的小分子胺：二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、乙二胺、1,3-二氨基丙烷、1,3-二氨基丙烷、二亚乙基三胺和三甲基己二胺。
在一实施方案中，含亲核基团的交联剂是三赖氨酸。在一特定的实施方案中，含亲核基团的交联剂是三赖氨酸乙酸盐。
在另一实施方案中，三赖氨酸用选自由以下组成的组的可视化剂标记：荧光团，例如荧光素、若丹明、香豆素和花青。具体地说，含亲核基团的交联剂是荧光素缀合的三赖氨酸。更具体地说，荧光素缀合的三赖氨酸通过使三赖氨酸乙酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)-荧光素反应来获得。甚至更具体地说，其中三赖氨酸通过与可视化剂部分缀合来标记。
在某些实施方案中，植入物不包含可视化剂，例如三赖氨酸未用可视化剂标记。
作为一实施方案的一部分，本文提供了一种持续释放的生物可降解前房内水凝胶植入物，其包含曲伏前列素和聚合物网络。
作为另一实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物(例如，如第一实施方案中)的聚合物网络包含多个聚乙二醇(PEG)单元。
作为另一实施方案的一部分，所公开的植入物中包括的多个聚乙二醇(PEG)单元交联形成包含具有至少2个臂的多个多臂PEG单元的聚合物网络，其中植入物的其余特征如本文中，例如如第一或第二实施方案中所述。可替代地，作为第三实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个具有2至10个臂的多臂PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中，例如如以上实施方案中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含多个具有4至8个臂的多臂PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中，例如如以上所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含多个4臂PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中，例如如以上所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含多个8臂PEG单元，其中植入物的其余特征如上所述。
作为另一实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约5KDa至约50KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。可替代地，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约5KDa至约40KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约5KDa至约30KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约10KDa至约50KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约10KDa至约40KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约10KDa至约30KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约10KDa至约20KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约30KDa至约50KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约35KDa至约45KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约15KDa至约30KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有在约15KDa至约25KDa范围内的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有至少约5KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有至少约10KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有至少15约KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有至少约20KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有至少约30KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有至少约40KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有约10KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有约15KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有约20KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有约40KDa的数均分子量(Mn)的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。
在另一实施方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含由可水解接头交联的多个PEG单元，其中所公开的植入物的其余特征如本文中所述。可替代地，所公开的植入物的聚合物网络包含由具有下式的可水解接头交联的多个PEG单元：
Figure BDA0003781816150000391
其中m为1至9的整数并且其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含由具有下式的可水解接头交联的多个PEG单元
Figure BDA0003781816150000392
其中m为2至6的整数并且其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有下式的多个PEG单元：
Figure BDA0003781816150000401
其中n表示环氧乙烷重复单元并且波形线表示聚合物网络的重复单元点，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含具有以上阐述的式，但具有8臂PEG骨架的多个PEG单元，其中植入物的其余特征如本文中所述。
在另一实施方案中，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络通过使包含容易受到亲核攻击的基团的多个聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个亲核基团反应以形成聚合物网络来形成，其中水凝胶的其余特征如本文中所述。容易受到亲核攻击的适合基团的实例包括但不限于活化酯(例如硫酯琥珀酰亚胺基酯、苯并三唑基酯、丙烯酸酯等)。适合亲核基团的实例包括但不限于胺和硫醇。
在另一实施方案中，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络通过使各具有如以上在第四实施方案中所述的分子量并且包含容易受到亲核攻击的基团的多个聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个亲核基团反应以形成聚合物网络来形成，其中水凝胶的其余特征如本文中，例如如第一至第六实施方案中所述。可替代地，作为第七实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络通过使各具有如以上在第四实施方案中所述的分子量并且包含琥珀酰亚胺基酯基的多个聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个亲核基团反应以形成聚合物网络来形成，其中水凝胶的其余特征如本文中，例如如第一至第六实施方案中所述。在另一替代方案中，作为第七实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络通过使选自4a20K PEG SAZ、4a20K PEG SAP、4a20K PEG SG、4a20K PEG SS、8a20K PEG SAZ、8a20KPEG SAP、8a20K PEG SG、8a20K PEG SS的多个聚乙二醇(PEG)单元反应来形成，其中水凝胶的其余特征如本文中，例如如第一至第六实施方案中所述。
在另一实施方案中，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络通过使包含容易受到亲核攻击的基团的多个聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个胺基反应以形成聚合物网络来形成，其中水凝胶的其余特征如本文中所述。可替代地，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络通过使包含容易受到亲核攻击的基团的多个聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个基于PEG或三赖氨酸的胺基反应以形成聚合物网络来形成，其中水凝胶的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络通过使包含容易受到亲核攻击的基团的多个聚乙二醇(PEG)单元与选自4a20K PEG NH2、8a20K PEG NH2和三赖氨酸或其盐的一个或多个基于PEG或三赖氨酸的胺基反应来形成，其中水凝胶的其余特征如本文中所述。
作为另一实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络是无定形的(例如在水性条件下，例如在体内)，其中植入物的其余特征如本文中所述。
可替代地，作为另一实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络是半结晶的(例如在缺乏水下)，其中组合物的其余特征如本文中所述。
作为另一实施方案的一部分，所公开的植入物的曲伏前列素均质分散于聚合物网络内，其中植入物的其余特征如本文中所述。
多种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子
在一方面，本发明针对多种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其由粒子的掺合物形成，所述粒子包含以下各者的混合物，例如由以下各者的混合物组成：
-前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)；
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基的如以上实施方案中所定义的聚丙交酯组成，以及
-任选地，其它药学上可接受的残留量的制造组分。
在某些实施方案中，粒子的掺合物由三种类型的粒子构成，其中所述三种类型的粒子彼此的不同之处在于包括具有不同的固有粘度的聚丙交酯组分。
更具体地说，三种聚丙交酯分别具有如下固有粘度规格：在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内；在约0.5至小于约0.80dl/g，例如约0.6至小于约0.8dl/g范围内；以及在约0.8至约1.7，例如约0.8至约1.0dl/g范围内。
在另一实施方案中，粒子的掺合物由两种类型的粒子构成，其中两种类型的粒子彼此的不同之处在于包括具有不同固有粘度的聚丙交酯组分。更具体地说，两种聚丙交酯分别具有如下固有粘度规格：在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内；和在约0.5dl/g至约1.7dl/g，例如约0.6至约0.8dl/g范围内。
在某些实施方案中，曲伏前列素粒子具有通过筛分所测定在1至100μm、20至75μm、20至106μm或20至55μm范围内的直径，或具有通过激光衍射所测定在1至100μm、20至75μm、20至106μm或20至55μm范围内的平均直径。
在一特定的方面，本发明针对多种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其由根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第一至第四特定方面的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约15至约25wt.-％的根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第一特定方面的粒子和约15至约25wt.-％的根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第二特定方面的粒子和约5至约15％的根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第三方面的粒子和约40至约60wt.-％的根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第四方面的粒子；或其中前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第一特定方面的粒子形式存在并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第二特定方面的粒子形式存在并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的总量的约5wt.-％至约15wt.-％呈根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)微粒”的第三特定方面的粒子形式存在并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的总量的约40wt.-％至约60wt.-％呈根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第四特定方面的粒子形式存在。
在另一特定的方面，本发明针对多种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其由根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第一至第三特定方面的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约20至约35wt.-％根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第一特定方面的粒子和约30至约50wt.-％根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第二特定方面的粒子和约25至约45wt.-％根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第三特定方面的粒子；或其中前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的总量的约20wt.-％至约35wt.-％呈根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第一特定方面的粒子形式存在并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的总量的约30wt.-％至约50wt.-％呈根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第二特定方面的粒子形式存在，并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第三特定方面的粒子形式存在。
在另一特定的方面，本发明针对多种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其由根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第一和第二特定方面的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约35至约55wt.-％根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第一特定方面的粒子和约35至约55wt.-％根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第二特定方面的粒子；或其中前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”的第一特定方面的粒子形式存在并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈根据部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子的第二特定方面的粒子形式存在。
根据一方面，本发明针对多种曲伏前列素粒子，其由本文所公开的方面(a)至(d)的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约15至约25wt.-％的本文所公开的方面(a)的粒子和约15至约25wt.-％的本文所公开的方面(b)的粒子和约5至约15％的本文所公开的方面(c)的粒子和约40至约60wt.-％的本文所公开的方面(d)的粒子；或其中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈本文所公开的方面(a)的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈本文所公开的方面(b)的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约5wt.-％至约15wt.-％呈本文所公开的方面(c)的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约40wt.-％至约60wt.-％呈本文所公开的方面(d)的粒子形式存在。
根据一方面，本发明针对多种曲伏前列素粒子，其由本文所公开的方面(a)至(c)的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约20至约35wt.-％的本文所公开的方面(a)的粒子和约30至约50wt.-％的本文所公开的方面(b)的粒子和约25至约45wt.-％的本文所公开的方面(c)的粒子；或其中曲伏前列素的总量的约20wt.-％至约35wt.-％呈本文所公开的方面(a)的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约30wt.-％至约50wt.-％呈本文所公开的方面(b)的粒子形式存在，并且曲伏前列素的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈本文所公开的方面(c)的粒子形式存在。
根据一方面，本发明针对多种曲伏前列素粒子，其由方面(a)和(b)的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约35至约55wt.-％的方面(a)的粒子和约35至约55wt.-％的方面(b)的粒子；或其中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈方面(a)的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈方面(b)的粒子形式存在。
在另一方面，本发明针对多种曲伏前列素粒子，其由粒子的掺合物形成，所述粒子由以下各者的混合物组成：
-曲伏前列素；
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基的聚丙交酯组成，以及
-任选地，其它药学上可接受的残留量的制造组分。
前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物
根据一方面，本发明针对前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的持续释放型生物可降解前房内植入物，其包含以下各者，例如由以下各者组成：
-如前述部分和/或以上部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”中所定义的多种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子；和
-如以上部分“生物可降解水凝胶”中所定义的生物可降解水凝胶，其中多种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于水凝胶内。
根据另一方面，本发明针对前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的持续释放型生物可降解前房内植入物，其包含以下各者，例如由以下各者组成：
-如以上部分“生物可降解水凝胶”中所定义的生物可降解水凝胶和如以上部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”中所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
-呈与聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子。
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内，其中水凝胶包含聚合物网络，所述聚合物网络通过使各具有15,000±10％道尔顿的质量平均分子量的8臂-15K-SG或8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应来形成。
根据另一方面，本发明针对一种前房内植入物，其包含：
-生物可降解水凝胶，其中所述水凝胶包括包含一个或多个聚烷二醇单元的聚合物网络，和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，并且
-曲伏前列素粒子分散于水凝胶内。
根据另一方面，本发明针对一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其包含：
-生物可降解水凝胶，其中所述水凝胶包括包含一个或多个聚烷二醇单元的聚合物网络，和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，并且
-曲伏前列素粒子分散于水凝胶内，
其中所述植入物在其干燥状态下具有约1.00mm至约2.50mm的长度和不超过0.30mm的直径。
根据另一方面，本发明针对一种前房内植入物，其包含：
-生物可降解水凝胶，其包含(i)包含一个或多个聚烷二醇单元的聚合物网络，和(ii)持续释放的曲伏前列素粒子，
-持续释放的曲伏前列素粒子包含曲伏前列素和至少一种生物可降解聚合物，并且
-持续释放的曲伏前列素粒子分散于水凝胶内。
在某些实施方案中，植入物在其干燥状态下具有约1mm至约2.5mm的长度，在其干燥状态下具有不超过0.3mm的直径并且在其干燥状态下具有约20μg至约110μg的总重量。
在某些实施方案中，植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后具有少于0.5mm的直径。
在某些实施方案中，植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后具有在约0.3mm至0.49mm范围内的直径。
在某些实施方案中，植入物被改成前房内植入物。
在某些实施方案中，水凝胶在植入眼中时在2个月至4个月内溶解。
在某些实施方案中，水凝胶在植入眼中时在6个月至8个月内溶解。
不希望受到任何理论的束缚，相信水凝胶植入物足够小，当插入眼前房时会沉入虹膜角膜角(例如在许瓦尔贝氏线(Schwalbe’s line)以下)，然后通过吸收水状液而充分溶胀，从而固定在虹膜角膜角，因此在整个放置过程中不会移动。在治疗期期间，植入物日益柔软，因此可进一步适应解剖条件，从而进一步阻止水凝胶在完全降解之前有任何移动。移动的阻止和它柔软的组织状质地为它对内皮的柔和性和植入物的整体安全性提供了保证，因此允许重复施用。进一步认为，由于尺寸减小的可能性，这类植入物适用于广泛的解剖条件，包括狭窄的虹膜角膜角。
以下实施方案涉及前述段落中所述的每个方面。
在一实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子包含两种类型的粒子的掺合物，例如由两种类型的粒子的掺合物组成，第一种类型的粒子呈如上所定义的与由第一种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式并且第二种类型的粒子呈如上所定义的与由第二种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，并且任选地前房内植入物不包括其它聚丙交酯。
在另一实施方案中，其中前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子或包含不同类型的粒子的掺合物，例如呈如上所定义的与第一种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子和呈如上所定义的与第二种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子，并且任选地前房内植入物不包括其它聚丙交酯。
在某一实施方案中，如本文所述的曲伏前列素粒子是至少两种类型的曲伏前列素粒子的掺合物，所述掺合物选自由以下组成的组：
1)由以下制成的粒子的掺合物：
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素；和
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约35wt.-％至约55wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约35wt.-％至约55wt.-％的第二种类型的粒子的粒子；或
例如其中植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈第一种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈第二种类型的粒子的粒子形式存在，其中任选地，聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸；
2)由以下制成的粒子的掺合物：
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，和
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第三种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约20wt.-％至约35wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约30wt.-％至约50wt.-％的第二种类型的粒子的粒子和约25wt.-％至约45wt.-％的第三种类型的粒子的粒子；或
例如其中植入物中曲伏前列素的总量的约20wt.-％至约35wt.-％呈第一种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约30wt.-％至约50wt.-％呈第二种类型的粒子的粒子形式存在，并且植入物中曲伏前列素的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈第三种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸；和
3)由以下制成的粒子的掺合物：
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物制成的第三种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，和
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物制成的第四种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第四种类型的粒子含有约40wt.-％至约50wt.-％，
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约15wt.-％至约25wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约15wt.-％至约25wt.-％的第二种类型的粒子的粒子和约5wt.-％至约15％的第三种类型的粒子的粒子和约40wt.-％至约60wt.-％的第四种类型的粒子的粒子；或
例如其中植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈第一种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈第二种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约5wt.-％至约15wt.-％呈第三种类型的粒子的粒子形式存在并且植入物中曲伏前列素的总量的约40wt.-％至约60wt.-％呈第四种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸。
在另一实施方案中，基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时从第1天至第84天每70天释放的量％，前房内植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约65％至约85％范围内并且平均绝对偏差为至多5％的体外释放。
在某些实施方案中，第1天在体外在模拟的生理沉降条件下在50mL pH 7.2-7.4的1x PBS、0.5％蓖麻油、0.01％氟化钠缓冲液中于37℃下测量，所述植入物显示以前房内植入物中曲伏前列素的总重量计小于15％的突释。
在另一实施方案中，植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约800至约1100ng/周范围内并且标准偏差在450至550ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第98天之间的每周前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第98天之间的时间间隔测量时每周前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约100至约2300ng范围内，不包括给药后第1天突释。
在另一实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子包含或为不同类型的粒子的掺合物，所述粒子包括呈如上所定义的与第一种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈如上所定义的与第二种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子和呈如上所定义的与第三种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子，其中所述聚丙交酯中的每一者具有酸端基，并且任选地前房内植入物不包括其它聚丙交酯。
在一实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子包含三种类型的粒子的掺合物或由三种类型的粒子的掺合物组成，第一种类型的粒子呈如上所定义的与由第一种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，并且第二种类型的粒子呈如上所定义的与由第二种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式并且第三种类型的粒子呈如上所定义的曲伏前列素与如上所定义的由第三种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，其中任选地前房内植入物不包括其它聚丙交酯。
在另一实施方案中，基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第98天每70天释放的量％，前房内植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约60％至约80％范围内并且平均绝对偏差为至多5％，或前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在60％至80％范围内的体外释放。
在某些实施方案中，植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约800至约1100ng/周范围内并且标准偏差在450至550ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第98天之间的每周前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第98天之间的时间间隔测量时每周前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约100至约2300ng范围内，不包括给药后第1天突释。
在某些实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子包含或为不同类型的粒子的掺合物，包括呈如上所定义的与第一种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈如上所定义的与第二种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈如上所定义的与第三种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子和呈如上所定义的与第四种聚丙交酯互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的粒子，并且任选地前房内植入物不包括其它聚丙交酯。
在另一实施方案中，前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子包含四种类型的粒子的掺合物或由四种类型的粒子的掺合物组成，第一种类型的粒子呈如上所定义的与由第一种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，第二种类型的粒子呈如上所定义的与由第二种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，第三种类型的粒子呈如上所定义的与由第三种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式并且第四种类型的粒子呈如上所定义的与由第四种聚丙交酯组成的生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，并且任选地前房内植入物不包括其它聚丙交酯。
在某一实施方案中，基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第112天每14天释放的量％，前房内植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约5％至约15％范围内并且平均绝对偏差为至多3％的体外释放。
在另一实施方案中，生物可降解聚合物相对于曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物的总重量的含量为约10wt.-％至约35wt.-％，或约23至约27wt.-％，或约12至约17wt.-％，或约30至约35wt.-％，或约25wt.-％，或约15wt.-％，或约34wt.-％。
在另一实施方案中，生物可降解水凝胶相对于一个持续释放的生物可降解前房内植入物的总重量的含量为约30至约70wt.-％，或约32至约37wt.-％，或约45至约55wt.-％，或约60至约70wt.-％，或约49.3wt.-％或约37.5wt.-％或约50.1wt.-％或约66.8wt.-％。
根据另一实施方案，含亲核基团的交联剂相对于一个持续释放的生物可降解前房内植入物的总重量的含量为约1至约5wt.-％或1至约3wt.-％，或2至约4wt.-％或4至约5wt.-％，或约3.2wt.-％，或约2.3wt.-％，或约4.3wt.-％。
在某一实施方案中，可视化剂相对于一个持续释放的生物可降解前房内植入物的总重量的含量为约0.1至约0.5wt.-％，或0.2wt.-％，或0.3wt.-％。
在另一实施方案中，植入物含有约2μg至约30μg，或约21μg至约30μg，或约11μg至约20μg，或约2μg至约10μg的剂量的曲伏前列素。在一特定的实施方案中，植入物含有约5μg的剂量的曲伏前列素。在另一特定的实施方案中，植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素。在一替代的特定的实施方案中，植入物含有约26μg的剂量的曲伏前列素。
在某一实施方案中，植入物中生物可降解聚合物的总质量小于34μg，小于30μg，小于20μg，或小于10μg。
在某一实施方案中，植入物中的曲伏前列素小于25μg，或小于20μg，或小于10μg。
在某一实施方案中，植入物在其干燥状态下的总质量小于103μg，小于80μg，或小于50μg。
在某些实施方案中，植入物含有约5μg的剂量的曲伏前列素并且多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇并且含亲核基团的交联剂是三赖氨酸。
在某些实施方案中，植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素并且多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇并且含亲核基团的交联剂是三赖氨酸。
在某些实施方案中，植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素并且多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇并且含亲核基团的交联剂是三赖氨酸。
在某些实施方案中，植入物含有约26μg的剂量的曲伏前列素并且多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇并且含亲核基团的交联剂是三赖氨酸。
在某些实施方案中，植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中于37℃下水合24小时后具有小于0.50mm的直径。具体地说，添加到样品管的用于这类水合的PBS体积为5ml。该样品管在添加5ml PBS之前特别在37℃下进行平衡。更具体地说，植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后具有在约0.30mm至0.49mm，或约0.40mm至约0.49mm范围内的直径。
在某些实施方案中，植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后的直径与植入物在其干燥状态下的直径的比率小于2.5。具体地说，添加到样品管的用于这类水合的PBS体积为5ml。该样品管在添加5ml PBS之前特别在37℃下进行平衡。
在一特定的实施方案中，植入物呈纤维形式。具体地说，植入物呈在其干燥状态下具有小于约2.5mm或约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm或0.14mm至约0.29mm的直径的纤维形式。可替代地，植入物呈在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后在平衡状态下具有0.6mm或更小的直径和3.0mm或更小的长度的纤维形式。
在某些实施方案中，植入物在其干燥状态下具有约1.00mm至约2.50mm的长度和不超过0.30mm的直径。
在某些实施方案中，植入物为如下纤维，其在其干燥状态下具有约1.5mm至约2.5mm，或约1.8mm至约2.2mm的长度；和约0.14mm至约0.29mm，或约0.20mm至约0.24mm，或约0.24mm至约0.28mm，或约0.19mm至约0.23mm，或约0.15mm至约0.19mm的直径。
在某些实施方案中，呈其干燥形式的植入物具有约20至约150μg，或约70μg至约80μg，或约40μg至约50μg，或约90μg至110μg的总重量。在另一实施方案中，呈其干燥形式的植入物具有约20μg至约110μg，或约30μg至约105μg的总重量。
在某些实施方案中，植入物中的曲伏前列素小于25μg，或小于20μg，或小于10μg。
根据某些实施方案，植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)曲伏前列素释放在约500至约900ng/周范围内并且标准偏差在150至250ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第119天之间的每周前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在第7天至第119天之间的时间间隔测量时，每周前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)曲伏前列素释放在约100至约1500ng范围内，不包括给药后第1天突释；当在沉降条件下在pH 7.2至7.2的PBS中于37℃下测量时。
根据另一方面，本发明针对一种前房内植入物，其包括
-根据本文所公开的方面(a)至(d)中的任一者的多种曲伏前列素粒子；和
-生物可降解水凝胶，
其中所述多种曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内。
根据另一方面，本发明针对一种前房内植入物，其包括
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与聚丙交酯互混的曲伏前列素形式，
-曲伏前列素粒子分散于水凝胶内，其中水凝胶包含聚合物网络，所述聚合物网络通过使各具有15,000±10％道尔顿的质量平均分子量的8臂-15K-SG或8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应来形成；或聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团：
Figure BDA0003781816150000581
其中m为2或6。
制造前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物的 方法
在另一方面，本发明针对制造前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的持续释放型生物可降解前房内植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式的曲伏前列素粒子，
b)制备含有水凝胶前体和前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子的前体混合物，
c)使用交联剂使所述前体混合物交联以形成聚合物网络并获得包含所述聚合物网络的水凝胶混合物，以及
d)使所述水凝胶混合物干燥以提供所述植入物。
前述部分“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”、“生物可降解水凝胶”、“多种前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子”和“前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物”中所述的组分类型、组分含量和质量比的质量比也相应地适用于本发明的制造方法。
在另一方面，本发明针对一种持续释放的生物可降解前房内植入物，其能通过如部分“制造前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解植入物的方法”中所述的方法获得。
在另一方面，本发明针对一种制造前房内植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式的曲伏前列素粒子，
b)制备含有水凝胶前体和所述曲伏前列素粒子的前体混合物，
c)使用交联剂使所述前体混合物交联以形成聚合物网络并获得包含所述聚合物网络的水凝胶混合物，以及
d)使所述水凝胶混合物干燥以提供所述植入物。
在另一方面，本发明针对一种前房内植入物，其能通过前述段落的方法获得。
用于前房内注射的注射器
根据一方面，本发明针对一种用于前房内注射的注射器，其包括如以上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物。
根据一方面，本发明针对一种用于前房内注射的注射器，其包括如本文所公开的植入物。
实施例4中示出了该注射器的一特定的实施方案。
治疗人类受试者的眼内压的方法
本发明的一方面是针对治疗患有高眼压症或患有青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要治疗的每只眼用如以上部分中所定义的单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗在约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供如以上部分中所定义的一个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，提供了约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的时间段的治疗，所述植入物包含：
-如以上部分中所定义的生物可降解水凝胶和如以上部分中所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，并且
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
本发明的一方面是针对治疗患有高眼压症或患有青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要治疗的每只眼用如以上部分中所定义的单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗在约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼插入一个持续释放的生物可降解前房内植入物至所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内，其中植入物如以上部分中所定义，提供了约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的时间段的治疗，所述植入物包含：
-如以上部分中所定义的生物可降解水凝胶和如以上部分中所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，并且
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内。
本发明的另一方面是针对如本文所述的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其用于治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法中，所述方法将需要治疗的每只眼用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物治疗在约1个月至约24个月，例如约3个月至约9个月范围内的时间段。
本发明的另一方面是针对一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要治疗的每只眼用根据技术方案1至20中任一项的单个前房内植入物治疗在约1个月至约24个月，例如约3个月至约9个月范围内的时间段。
根据本发明的某些实施方案，所述植入物在插入之前处于干燥状态，一旦插入眼中，就会变成水合的。在某些实施方案中，水合在不到2分钟内发生。
在本发明的某些实施方案中，治疗期为约6个月至约9个月并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约6个月至约9个月的治疗。在另一实施方案中，治疗期为约4个月至约7个月并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约4个月至约7个月的治疗。在一替代实施方案中，治疗期为约3个月至约6个月并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约3个月至约6个月的治疗。在一替代实施方案中，治疗期为约3个月至约4个月并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约3个月至约4个月的治疗。在另一实施方案中，其中治疗期为约7个月至约8个月，或约7个月至约9个月，或约4个月，或约5个月，或约6个月，或约7个月，或约8个月，或约9个月并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物分别提供了约7个月至约8个月，或约7个月至约9个月，或约4个月，或约5个月，或约6个月，或约7个月，或约8个月，或约9个月的治疗。
在某些实施方案中，
-基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第84天每70天释放的量％，前房内植入物具有平均曲伏前列素释放在约65％至约85％范围内并且平均绝对偏差为至多5％的体外释放，其中治疗期为约3个月至约6个月或为约3个月至4个月；或
-基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第98天每70天释放的量％，其中前房内植入物具有平均曲伏前列素释放在约60％至约80％范围内并且平均绝对偏差为至多5％的体外释放，其中治疗期为约3个月至约7个月或为约4个月至7个月；或
-其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第112天每14天释放的量％，前房内植入物具有平均曲伏前列素释放在约5％至约15％范围内并且平均绝对偏差为至多3％的体外释放，其中治疗期为约6个月至约9个月或约6个月至约12个月。
在本发明的某些实施方案中，治疗期为约3个月至约7个月或为约4个月至7个月或为约3个月至约6个月或为约3个月至4个月并且曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约3个月至约7个月或约4个月至7个月或约3个月至约6个月或3个月至4个月的治疗，其中聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸并且水凝胶在2个月至4个月内溶解。
在某些实施方案中，治疗期为约6个月至约9个月或约6个月至约12个月并且曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约6个月至9个月或约6个月至约12个月的治疗，其中聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸并且水凝胶在6个月至8个月内溶解。
在某些实施方案中，在约2个月至约12个月范围内，在约3个月至约9个月范围内的所述治疗期之后通过重复步骤1和步骤2继续治疗。更具体地说，通过重复步骤1和2继续治疗直到不再需要治疗。甚至更具体地说，治疗包括在几乎同等的时间距离内用以下重复步骤1和2一年一次、一年两次、一年三次或一年四次：前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，提供一年一次约12个月的治疗，提供一年2次6个月至9个月的治疗；和前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，提供一年三次或一年4次3个月至4个月的治疗。
在另一实施方案中，第一治疗期为3个月至4个月并且前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物提供了3个月至4个月的治疗，并且用前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物继续6个月至9个月的治疗期的治疗，提供6个月至9个月的治疗。
在某些实施方案中，曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物或水凝胶在5个月至7个月内或在3个月至5个月内溶解/完全生物降解。
在某些实施方案中，治疗期在6个月至9个月或6个月至12个月范围内并且曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物或水凝胶在5个月至7个月内溶解/完全生物降解。在某些实施方案中，治疗期在3个月至6个月范围内并且曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物或水凝胶在3个月至5个月内溶解/完全生物降解。
在某些实施方案中，“青光眼”可涵盖开角型青光眼和闭角型青光眼的形式。本文公开的开角型青光眼的亚型可涵盖正常眼压性青光眼、先天性青光眼、继发性青光眼、色素性青光眼、假性剥脱性青光眼、创伤性青光眼、新生血管性青光眼、虹膜角膜内皮综合征(ICE)和/或葡萄膜性青光眼。
在某些实施方案中，本发明的治疗是针对轻度、中度或重度开角型青光眼。
在某些实施方案中，在本发明的治疗中，在例如本文所述或例如约1个月至约12个月或约2个月至约12个月或约3个月至约9个月，例如约6个月至约12个月或例如约6个月至约9个月的治疗期期间或在重复施用的持续治疗期间，眼内压从基线眼内压降低了至少4mmHg，或至少5mmHg。根据某些实施方案，眼内压降低多达7至11mmHg。可替代地，在本发明的治疗中，在例如本文所述或例如约1个月至约12个月或约2个月至约12个月或约3个月至约9个月，例如约6个月至约12个月或例如约6个月至约9个月的治疗期期间或在重复施用的持续治疗期间，眼内压相对于基线眼内压降低了至少20％，或至少25％，或至少约30％，或约20％至约35％，或约20％至约30％。在2周、6周、12周、4个月、6个月、9个月和12个月测量降低，任一个时间点均适用于各个治疗时间段。在每个相关时间点的上午8点、上午10点和下午4点进行测量。可替代地，治疗使用不同眼内压药物(例如曲伏前列素滴眼剂)针对各个治疗时间段在各个时间点进行，非劣效性，其中非劣效性界值为1.5mm Hg。
在某些实施方案中，治疗防止视力丧失，例如周围视力丧失。
在某些实施方案中，治疗防止视神经纤维丧失。
在某些实施方案中，治疗防止视网膜神经节细胞死亡。
在某些实施方案中，治疗防止视神经损伤。
在某些实施方案中，在本发明的治疗中，在施用后至少五天或至少三天或至少两天，眼内压已显著降低。
在某些实施方案中，在本发明的治疗中，眼内压降低到与局部曲伏前列素疗法相当。
在某些实施方案中，在治疗的眼中内皮细胞数在治疗期和/或整个治疗期间没有发生变化。
在某些实施方案中，在治疗的眼中或在治疗期和/或整个治疗期间角膜厚度没有发生变化。
在某些实施方案中，例如通过角膜镜检查和裂隙灯检查监测，植入物基本上没有移动。
在某些实施方案中，植入物通过化妆可看不见。
在某些实施方案中，治疗期为约3个月至约6个月或为约3个月至4个月并且曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约3个月至约6个月或3个月至4个月的治疗，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素；和
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
其中所述掺合物含有以粒子的总量计约35wt.-％至约55wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约35wt.-％至约55wt.-％的第二种类型的粒子的粒子；或其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈第二种类型的粒子的粒子形式存在。
在某些实施方案中，治疗期为4个月至7个月并且曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约4个月至约7个月的治疗，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，和
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第三种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，
其中所述掺合物含有以粒子的总量计约20wt.-％至约35wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约30wt.-％至约50wt.-％的第二种类型的粒子的粒子和约25wt.-％至约45wt.-％的第三种类型的粒子的粒子；或其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约20wt.-％至约35wt.-％呈第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约30wt.-％至约50wt.-％呈第二种类型的粒子的粒子形式存在，并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈第三种类型的粒子的粒子形式存在。
在某些实施方案中，治疗期为约6个月至约12个月，约6个月至约9个月并且曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约6个月至12个月或约6个月至9个月的治疗，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物制成的第三种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，和
-由曲伏前列素和生物可降解聚合物制成的第四种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第四种类型的粒子含有以第四种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，
其中所述掺合物含有以粒子的总量计约15wt.-％至约25wt.-％的第一种类型的粒子的粒子和约15wt.-％至约25wt.-％的第二种类型的粒子的粒子和约5wt.-％至约15％的第三种类型的粒子的粒子和约40wt.-％至约60wt.-％的第四种类型的粒子的粒子；或其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈第二种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约5wt.-％至约15wt.-％呈第三种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约40wt.-％至约60wt.-％呈第四种类型的粒子的粒子形式存在。
在某些实施方案中，治疗期为约3个月至约6个月或为约3个月至4个月，植入物含有约5μg的剂量的曲伏前列素，并且其中植入物具有平均曲伏前列素释放在约300至约500ng/周范围内并且标准偏差在100至200ng/周范围内的体外释放，其中所述平均曲伏前列素释放是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第84天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第84天之间的时间间隔测量时每周曲伏前列素释放在约10至约700ng范围内，不包括给药后第1天突释。
在某些实施方案中，治疗期为约3个月至约7个月或为约4个月至7个月，植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素，并且植入物具有平均曲伏前列素释放在约800至约1100ng/周范围内并且标准偏差在450至550ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件st下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第98天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第98天之间的时间间隔测量时每周曲伏前列素释放在约100至约2300ng范围内，不包括给药后第1天突释。
在某些实施方案中，治疗期为约6个月至约9个月或约6个月至约12个月，植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素，并且其中植入物具有平均曲伏前列素释放在约500至约900ng/周范围内并且标准偏差在150至250ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第119天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在第7天至第119天之间的时间间隔测量时，每周曲伏前列素释放在约100至约1500ng范围内，不包括给药后第1天突释；当在沉降条件下在pH 7.2至7.2的PBS中于37℃下测量时。
在某些实施方案中，治疗期为约6个月至约9个月或约6个月至约12个月，植入物含有约26μg的剂量的曲伏前列素，并且其中植入物具有平均曲伏前列素释放在约1000至约1500ng/周范围内并且标准偏差在100至400ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第119天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第119天之间的时间间隔测量时，每周曲伏前列素释放在约100至约2000ng范围内，不包括给药后第1天突释。
在某些实施方案中，可例如通过角膜镜检查和裂隙灯检查在眼睛中监测植入物。
在一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约2个月至约12个月或约6个月至约9个月的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供如上所定义的一个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，所述植入物含有21至30μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含：
如上所定义的生物可降解水凝胶，和如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，其中所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子含有四种类型的粒子的掺合物，第一种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.05至小于5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成；并且第二种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.5至小于约0.8dl/g，例如约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成；并且第三种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.8至约1.7dl/g，例如0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第三种聚丙交酯组成；并且第四种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.05至约1.7dl/g，例如约0.55至0.75dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酯端基的第四种聚丙交酯组成；并且
所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内，其中水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
在一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约2个月至约12个月或约6个月至约9个月的时间段，所述方法包括所述每只眼，其中所述植入物如上所定义，含有21至30μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，包含：
-如上所定义的生物可降解水凝胶，和如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，其中所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子含有四种类型的粒子的掺合物，第一种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.05至小于5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成；并且第二种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.5至小于约0.8dl/g，例如约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成；并且第三种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.8至约1.7dl/g，例如0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第三种聚丙交酯组成；并且第四种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.05至约1.7dl/g，例如约0.55至0.75dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酯端基的第四种聚丙交酯组成；并且
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内，其中水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络。
在另一特定的方面，本发明针对治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约2个月至约12个月或约6个月至约9个月的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供如上所定义的一个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，所述植入物含有11至20μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含：
-如上所定义的生物可降解水凝胶，和如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，其中所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子含有四种类型的粒子的掺合物，第一种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成；并且第二种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.5至小于约0.8dl/g，例如约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成；并且第三种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.8至约1.7dl/g，例如约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第三种聚丙交酯组成；并且第四种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有约0.55至0.75dl/g的固有粘度规格并且具有酯端基的第四种聚丙交酯组成，并且
所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内，其中水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
在另一特定的方面，本发明针对治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约2个月至约12个月或约6个月至约9个月的时间段，所述方法包括所述每只眼插入一个持续释放的生物可降解前房内植入物至所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内，其中所述植入物如上所定义，含有11至20μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，包含：
-如上所定义的生物可降解水凝胶，和如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，其中所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子含有四种类型的粒子的掺合物，第一种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成；并且第二种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.5至小于约0.8dl/g，例如约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成；并且第三种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.8至约1.7dl/g，例如约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第三种聚丙交酯组成；并且第四种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有约0.55至0.75dl/g的固有粘度规格并且具有酯端基的第四种聚丙交酯组成，并且
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内，其中水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络。
在另一特定的方面，本发明针对治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约3个月至约6个月或约3个月至约4个月的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供如上所定义的一个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，所述植入物含有11至20μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，包含：
-如上所定义的生物可降解水凝胶，和如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，其中所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子含有三种类型的粒子的掺合物，第一种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成；并且第二种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.5至约1.7dl/g，例如约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成；并且第三种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.8至约1.7d/g，例如0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第三种聚丙交酯组成；并且
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内，其中水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SG聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
在另一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约3个月至约6个月或约3个月至约4个月的时间段，所述方法包括所述每只眼插入一个持续释放的生物可降解前房内植入物至所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内，其中所述植入物如上所定义，含有11至20μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，包含：
-如上所定义的生物可降解水凝胶，和如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，其中所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子含有三种类型的粒子的掺合物，第一种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成；并且第二种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.5至约1.7dl/g，例如约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成；并且第三种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.8至约1.7d/g，例如0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第三种聚丙交酯组成；并且
-所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内，其中水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SG聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络。
在另一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约3个月至约6个月或约3个月至约4个月的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供如上所定义的一个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，所述植入物含有2至10μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含：如上所定义的生物可降解水凝胶，和如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，其中所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子含有两种类型的粒子的掺合物，第一种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成；并且第二种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.5至约1.7dl/g，例如约0.6至约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成；并且
所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内，其中水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SG聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
在另一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约3个月至约6个月或约3个月至约4个月的时间段，所述方法包括所述每只眼插入一个持续释放的生物可降解前房内植入物至所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内，其中所述植入物如上所定义，含有2至10μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含：如上所定义的生物可降解水凝胶，和如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，
所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，其中所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子含有两种类型的粒子的掺合物，第一种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成；并且第二种类型的粒子呈与生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)形式，所述生物可降解聚合物由具有在约0.5至约1.7dl/g，例如约0.6至约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成；并且
所述前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子分散于所述水凝胶内，其中水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SG聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络。
在另一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约2个月至约12个月或约6个月至约9个月的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供如上所定义的一个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，所述植入物含有21至30μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含如上所定义的生物可降解水凝胶，和分散于其中的如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第112天每14天释放的量％，所述前房内植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约5％至约15％范围内并且平均绝对偏差为至多3％，或前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在5％至15％范围内的体外释放，并且所述水凝胶在6个月至8个月内或在5个月至7个月内溶解/完全生物降解；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
在另一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约2个月至约12个月或约6个月至约9个月的时间段，所述方法包括所述每只眼插入一个持续释放的生物可降解前房内植入物至所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内，其中所述植入物如上所定义，含有21至30μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含如上所定义的生物可降解水凝胶，和分散于其中的如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第112天每14天释放的量％，所述前房内植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约5％至约15％范围内并且平均绝对偏差为至多3％，或前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在5％至15％范围内的体外释放，并且所述水凝胶在6个月至8个月内溶解。
在另一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约3个月至约6个月或约3个月至约4个月的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供如上所定义的一个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，所述植入物含有11至20μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含如上所定义的生物可降解水凝胶，和分散于其中的如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第84天每70天释放的量％，所述前房内植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约65％至约85％范围内并且平均绝对偏差为至多5％，或前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在65％至85％范围内的体外释放，并且所述水凝胶在2个月至4个月内或在3个月至5个月内溶解/完全生物降解；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
在另一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约3个月至约6个月或约3个月至约4个月的时间段，所述方法包括所述每只眼插入一个持续释放的生物可降解前房内植入物至所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内，其中插入物如上所定义，含有11至20μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含如上所定义的生物可降解水凝胶，和分散于其中的如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第84天每70天释放的量％，所述前房内植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约65％至约85％范围内并且平均绝对偏差为至多5％，或前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在65％至85％范围内的体外释放，并且所述水凝胶在2个月至4个月内或在3个月至5个月内溶解/完全生物降解。
在另一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约3个月至约6个月或约3个月至约4个月的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供如上所定义的一个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物，所述植入物含有2至10μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含如上所定义的生物可降解水凝胶，和分散于其中的如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第98天每70天释放的量％，所述前房内植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约60％至约80％范围内并且平均绝对偏差为至多5％，或前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在60％至80％范围内的体外释放，并且所述水凝胶在2个月至4个月内溶解；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
在另一特定的方面，本发明针对一种治疗患有高眼压症或青光眼，例如开角型青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约3个月至约6个月或约3个月至约4个月的时间段，所述方法包括所述每只眼插入一个持续释放的生物可降解前房内植入物至所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内，其中所述植入物如上所定义，含有2至10μg前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，所述植入物包含如上所定义的生物可降解水凝胶，和分散于其中的如上所定义的前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)粒子，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第98天每70天释放的量％，所述前房内植入物具有平均前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在约60％至约80％范围内并且平均绝对偏差为至多5％，或前列腺素拮抗剂(例如曲伏前列素)释放在60％至80％范围内的体外释放，并且所述水凝胶在2个月至4个月内溶解。
本发明的植入物可以由执行该手术的医师提供。在某些实施方案中，植入物将处于例如包装在无菌包装中的注射器的装置中，并且医学专业人员将在手术之前将植入物解开，并且提供植入物用于本文所述的植入/插入方法。
所公开的植入物可用于降低眼压。因此，本文提供了降低有需要的受试者中的眼压的方法，所述方法包括施用本文所述的水凝胶植入物。还公开了所公开的植入物用于降低受试者中的眼压的用途。还提供了所公开的植入物在制造用于降低眼压的药物中的用途。
还提供了治疗有需要的受试者的高眼压症的方法，所述方法包括施用本文所述的水凝胶植入物。还公开了所公开的植入物治疗受试者的高眼压症的用途。进一步提供了所公开的植入物在制造用于治疗高眼压症的药物中的用途。
还提供了治疗有此需要的受试者的青光眼(开角型青光眼)的方法，所述方法包括施用本文所述的水凝胶植入物。还公开了所公开的植入物用于治疗受试者的青光眼(开角型青光眼)的用途。进一步提供了所公开的植入物在制造用于治疗青光眼(开角型青光眼)的药物中的用途。
作为另一实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约1个月至约1年范围内的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。可替代地，作为其它实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约1个月至约11个月范围内的时间段，其中植入物的其余特征如本文所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约1个月至约10个月范围内的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约1个月至约9个月范围内的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约1个月至约8个月范围内的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约2个月至约8个月范围内的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约3个月至约7个月范围内的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约4个月至约6个月范围内的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约1个月的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约2个月的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约3个月的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约4个月的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约5个月的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。在另一替代方案中，作为该实施方案的一部分，曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时约6个月的时间段，其中植入物的其余特征如本文中所述。
作为另一实施方案的一部分，曲伏前列素的持续释放在水状液中进行，其中植入物的其余特征如本文中所述。
作为另一实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络缀合于荧光素，其中植入物的其余特征如本文中所述。
作为另一实施方案的一部分，所公开的植入物被设计用于植入角膜内皮细胞附近，其中植入物的其余特征如本文中所述。
作为另一实施方案的一部分，所公开的植入物被设计用于植入下虹膜角膜角中，其中植入物的其余特征如本文中所述。
作为另一实施方案的一部分，所公开的植入物包含5pg、15pg或26pg曲伏前列素，其中植入物的其余特征如本文中如在第一至第十五实施方案中所述。可替代地，作为一部分，所公开的植入物包含5pg、15pg或26pg曲伏前列素；并且包含聚合物网络，所述聚合物网络通过使包含容易受到亲核攻击的基团的多个聚乙二醇(PEG)单元与选自4a20K PEG NH2、8a20K PEG NH2和三赖氨酸的一个或多个基于PEG或三赖氨酸的胺基反应来形成，其中水凝胶的其余特征如本文中所述。
作为另一实施方案的一部分，所公开的植入物在曲伏前列素完全释放后完全降解，其中植入物的其余特征如本文中所述。可替代地，水凝胶植入物在曲伏前列素完全释放后约12个月后、约11个月后、约10个月后、约9个月后、约8个月后、约6个月后、约5个月后、约4个月后、约3个月后、约2个月后、约1个月后(即，约30天后)完全降解，其中植入物的其余特征如本文中所述。可替代地，水凝胶植入物在曲伏前列素释放到少90％(例如至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)之后完全降解，其中植入物的其余特征如本文中所述。
在一方面，本发明针对本文所公开的方法，其中在例如约2个月至约12个月或约3个月至约9个月，例如约6个月的治疗期期间或在重复施用的持续治疗期间，眼内压从基线眼内压降低了约5至约7mmHg，或约7至约9mmHg。
治疗人类受试者的眼病的方法
在一方面，本发明针对一种治疗人类受试者的眼病的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个含有API的持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约1个月至约24个月或约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供一个含有API的持续释放的生物可降解前房内植入物，提供了约1个月至约24个月或约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的时间段的治疗，所述植入物包含：
-如上所定义的生物可降解水凝胶和API粒子，
-所述API粒子分散于所述水凝胶内；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
在一方面，本发明针对一种治疗人类受试者的眼病的方法，所述方法将需要这类治疗的每只眼用单个含有API的持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约1个月至约24个月或约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼插入一个持续释放的生物可降解前房内植入物至所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内，其中所述植入物为一个含有API的持续释放的生物可降解前房内植入物，提供了约1个月至约24个月或约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的时间段的治疗，所述植入物包含：
-如上所定义的生物可降解水凝胶和API粒子，
-所述API粒子分散于所述水凝胶内。
在另一方面，本发明针对一种治疗需要治疗的人类受试者的眼病的方法，所述方法用含有API的单个植入物治疗3个月至9个月的时间段。
在另一方面，本发明针对一种植入物，其用于治疗需要治疗的人类受试者的眼病的方法中，所述方法用含有API的单个植入物治疗3个月至9个月的时间段。
在一个实施方案中，所述一种API为前列腺素拮抗剂。具体来说，所述单一API选自由曲伏前列素、比马前列素和拉坦前列素组成的组。
治疗剂还包括例如用于治疗由发炎或异常血管疾患、视网膜静脉阻塞、地理状萎缩、色素性视网膜炎、视网膜母细胞瘤等引起的疾患的药剂。对于癌症，药剂可为例如抗癌药、抗VEGF或已知用于癌症治疗的药物。
治疗剂可为例如抗VEGF、阻断VEGFR1、阻断VEGFR2、阻断VEGFR3、抗PDGF、抗血管生成的药物；舒尼替尼(Sunitinib)、E7080、Takeda-6d、替沃扎尼(Tivozanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、阿昔替尼(Axitinib)、宁达尼布(Nintedanib)、西地尼布(Cediranib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、莫替沙尼(Motesanib)、大环内酯类(macrolides)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、伊马替尼(Imatinib，GLEEVAC)吉非替尼(gefinitib，IRESSA)、托拉尼布(toceranib，PALLADIA)、埃罗替尼(Erlotinib，TARCEVA)、拉帕替尼(Lapatinib，TYKERB)尼洛替尼(Nilotinib)、博舒替尼(Bosutinib)来那替尼(Neratinib)、拉帕替尼、瓦他拉尼(Vatalanib)、达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼(nilotinib)、司马沙尼(semaxanib)、托拉尼布(toceranib)、凡德他尼(vandetanib)。
治疗剂可包含大分子，例如抗体或抗体片段。治疗性大分子可包含VEGF抑制剂，例如兰尼单抗(ranibizumab)，市售LucentisTM中的活性成分。当释放到眼睛的玻璃体液中时，VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂会引起异常血管的消退和视力的改善。VEGF抑制剂的实例包括LucentisTM(兰尼单抗)、EyleaTM(VEGF捕集阱)、AvastinTM(贝伐单抗(bevacizumab))、MacugenTM(哌加他尼(pegaptanib))。还可递送血小板衍生生长因子(PDGF)抑制剂，例如抗PGDF适体FovistaTM。
治疗剂可包含小分子，例如类固醇或皮质类固醇和其类似物。例如，治疗性皮质类固醇可包含曲马西酮(trimacinalone)、曲马西酮丙酮化物、地塞米松(dexamethasone)、乙酸地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、乙酸氟轻松、依替泊洛醇(loteprednol etabonate)或其类似物中的一种或多种。可替代地或组合，治疗剂的小分子可包含酪氨酸激酶抑制剂。
治疗剂可包含抗VEGF治疗剂。抗VEGF疗法和药剂可用于治疗某些癌症和与年龄有关的黄斑变性。适用于本文所述的实施方案的抗VEGF治疗剂的实例包括以下中的一种或多种：单克隆抗体，例如贝伐单抗(AvastinTM)或抗体衍生物，例如兰尼单抗(LucentisTM)，或抑制受VEGF刺激的酪氨酸激酶的小分子，例如拉帕替尼(TykerbTM)、舒尼替尼(SutentTM)索拉非尼(NexavarTM)、阿西替尼或帕唑帕尼。
治疗剂可包含适合于治疗干性AMD的治疗剂，例如SirolimusTM(雷帕霉素(Rapamycin))、CopaxoneTM(醋酸格拉默(Glatiramer Acetate))、OtheraTM补体C5aR阻断剂、睫状神经营养因子、芬尼替尼(Fenretinide)或瑞欧菲斯(Rheopheresis)中的一种或多种。
治疗剂可包含适合于治疗湿性AMD的治疗剂，例如REDD14NP(Quark)、SirolimusTM(雷帕霉素)、ATG003；EYELEA(VEGF捕集阱)或补体抑制剂(POT-4)中的一种或多种。
治疗剂可包含激酶抑制剂，例如BIBW 2992(靶向EGFR/Erb2的小分子)、伊马替尼(小分子)、吉非替尼(小分子)、兰尼单抗(单克隆抗体)、哌加他尼(小分子)、索拉非尼(小分子)、达沙替尼(小分子)、舒尼替尼(小分子)、埃罗替尼(小分子)、尼罗替尼(小分子)、拉帕替尼(小分子)、帕尼单抗(单克隆抗体)、凡德他尼(小分子)或E7080(靶向VEGFR2/VEGFR2，可以从Esai公司商购的小分子)中的一种或多种。治疗剂可包含抗体药物，例如贝伐单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)。
治疗剂可包括多种类别药物。药物包括例如类固醇、非类固醇抗炎药(NSAID)、抗癌药、抗生素、抗炎药(例如双氯芬酸(Diclofenac))、止痛药(例如丁哌卡因(Bupivacaine))、钙通道阻断剂(例如硝苯地平(Nifedipine))、抗生素(例如环丙沙星(Ciprofloxacin))、细胞周期抑制剂(例如辛伐他汀(Simvastatin))、蛋白质(例如胰岛素)。治疗剂包括以下类别药物，包括例如类固醇、NSAID、抗氧化剂、抗生素、止痛药、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、化学治疗剂、抗病毒药。NSAID的实例为布洛芬(Ibuprofen)、甲氯芬那酸钠(Meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefanamic acid)、水杨酸盐、舒林酸(sulindac)、托美汀钠(tolmetin sodium)、酮洛芬(ketoprofen)、双氟尼沙尔(diflunisal)、吡罗昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)、吲哚美辛(Indomethacin)、塞洛昔布(celoxib)、酮咯酸(ketrolac)和奈帕芬酸(nepafenac)。药物本身可为小分子、蛋白质、RNA片段、蛋白质、糖胺聚糖、碳水化合物、核酸、无机和有机生物活性化合物，其中特定生物活性剂包括但不限于：酶、抗生素、抗肿瘤剂、局部麻醉剂、激素、血管生成剂、抗血管生成剂、生长因子、抗体、神经传递质、精神活性药物、抗癌药物、化学治疗药物、影响生殖器官、基因和寡核苷酸的药物或其它构型。
治疗剂可包括蛋白质或其它水溶性生物制剂。这些包括各种分子量的肽。肽包括治疗性蛋白质和肽、抗体、抗体片段、短链可变片段(scFv)、生长因子、血管生成因子和胰岛素。其它水溶性生物制剂为碳水化合物、多糖、核酸、反义核酸、RNA、DNA、小干扰RNA(siRNA)和适体。
治疗剂可用作治疗所指示的疾患或制造用于治疗所指示的疾患的组合物的方法的一部分。举例来说，AZOPT(布尔佐胺(brinzolamide)眼用悬浮液)可用于治疗高眼压症或开角型青光眼患者中升高的眼内压。聚维酮-碘眼用溶液中的BETADINE可用于准备眼周区域和冲洗眼表。BETOPTIC(盐酸倍他洛尔(betaxolol HCl))可用于降低眼压，或用于慢性开角型青光眼和/或高眼压症。CILOXAN(盐酸环丙沙星眼用溶液)可用于治疗由易感微生物菌株引起的感染。NATACYN(那他霉素(Natamycin)眼用悬浮液)可用于治疗真菌性睑缘炎、结膜炎和角膜炎。NEVANAC(奈帕芬胺(Nepanfenac)眼用悬浮液)可用于治疗与白内障手术相关的疼痛和炎症。TRAVATAN(曲伏前列素眼用溶液)可用于降低开角型青光眼或高眼压症中的升高眼内压。FML FORTE(氟甲状腺酮(Fluorometholone)眼用悬浮液)可用于治疗睑球结膜、角膜和球体前段的皮质类固醇反应性炎症。LUMIGAN(比马前列素眼用溶液)可用于开角型青光眼或高眼压症中的升高眼内压。PRED FORTE(乙酸泼尼松龙(Prednisoloneacetate))可用于治疗睑球结膜、角膜和球体前段的皮质类固醇反应性炎症。PROPINE(盐酸地匹福林(Dipivefrin hydrochloride))可用于控制慢性开角型青光眼的眼内压。RESTASIS(环孢素眼用乳液(Cyclosporine ophthalmic emulsion))可用于增加患者，例如患有与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症的患者的泪液产生。ALREX(依碳酸氯替泼诺(Loteprednol etabonate)眼用悬浮液)可用于暂时缓解季节性过敏性结膜炎。LOTEMAX(依碳酸氯替泼诺眼用悬浮液)可用于治疗睑球结膜、角膜和球体前段的皮质类固醇反应性炎症。MACUGEN(哌加他尼钠注射液)可用于治疗新生血管性(湿性)年龄相关的黄斑变性。OPTIVAR(盐酸氮卓斯汀(Azelastine hydrochloride))可用于治疗与过敏性结膜炎有关的眼睛瘙痒。XALATAN(拉坦前列素眼用溶液)可用于降低例如开角型青光眼或高眼压症患者的升高眼内压。BETIMOL(替莫洛尔(Timolol)眼用溶液)可用于治疗高眼压症或开角型青光眼患者的升高眼内压。拉坦前列素为游离酸形式的前药，其为类前列腺素选择性FP受体激动剂。拉坦前列素可降低青光眼患者的眼内压，并且几乎没有副作用。拉坦前列素在水溶液中的溶解度相对较低，但易溶于通常用于使用溶剂蒸发来制造微球的有机溶剂中。
用于递送的治疗剂的其它实施方案包括在体内特异性结合靶肽以防止靶肽与其天然受体或其它配位体相互作用的治疗剂。AVASTIN例如为结合VEGF的抗体。还已知利用IL-1受体的胞外结构域的IL-1捕集阱；该捕集阱可阻断IL-1结合和活化激细胞表面的受体。用于递送的剂的实施方案包括核酸，例如适体。哌加他尼(MACUGEN)例如为聚乙二醇化抗VEGF适体。粒子和水凝胶递送过程的优点在于保护适体免受体内环境的影响，直到其释放为止。用于递送的剂的其它实施方案包括大分子药物，该术语是指显著大于经典小分子药物，即例如寡核苷酸(适体、反义、RNAi)、核糖酶、基因治疗核酸、重组肽和抗体的药物的药物。
一个实施方案包含用于过敏性结膜炎的药物的延长释放。例如，酮替芬(ketotifen)(一种抗组胺药和肥大细胞稳定剂)可如本文所述以粒子形式提供并以有效治疗过敏性结膜炎的量释放到眼睛中。季节性过敏性结膜炎(SAC)和常年性过敏性结膜炎(PAC)是过敏性结膜病症。症状包括瘙痒和粉红色至略带红色的眼睛。这两种眼疾是由肥大细胞介导的。常规改善症状的非特异性措施包括：冷敷、用眼泪替代品洗眼和避免过敏原。治疗通常由抗组胺肥大细胞稳定剂、双重机制抗过敏剂或局部抗组胺药组成。皮质类固醇可能有效，但由于副作用，保留用于更严重形式的过敏性结膜炎，例如春季角膜结膜炎(VKC)和特应性角膜结膜炎(AKC)。
莫西沙星(Moxifloxacin)是VIGAMOX的活性成分，VIGAMOX是一种经批准用于治疗或预防眼部细菌感染的氟喹诺酮。VKC和AKC是慢性过敏性疾病，其中嗜酸性粒细胞、结膜纤维母细胞、上皮细胞、肥大细胞和/或TH2淋巴细胞加剧了结膜的生物化学和组织学。VKC和AKC可用抗过敏性结膜炎的药物治疗。渗透剂是试剂，并且还可包括在本文所述的凝胶、水凝胶、有机凝胶、干凝胶和生物材料中。这些是有助于药物渗透至预期组织中的剂。可根据组织的需要选择渗透剂，例如用于皮肤的渗透剂、用于鼓膜的渗透剂、用于眼睛的渗透剂。
剂可以治疗眼后病，例如其中眼后病为年龄相关的黄斑变性(AMD)、类囊性黄斑水肿(CME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、后葡萄膜炎和糖尿病性视网膜病变，或青光眼。
剂可为例如包含抗VEGF、阻断VEGFR1、阻断VEGFR2、阻断VEGFR3、抗PDGF、抗PDGF-R、阻断PDGFRβ的剂；抗血管生成剂、舒尼替尼、E7080、Takeda-6d、替沃扎尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、宁达尼布、西地尼布、瓦他拉尼、莫替沙尼、大环内酯类、西罗莫司、依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、伊马替尼吉非替尼、托拉尼布、埃罗替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、博舒替尼来那替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼，包含用于青光眼的低溶解度前列腺素类似物；奈帕芬酸、大环内酯、雷帕霉素、西罗莫司、他克莫司或用于阻断mTOR受体，用于AMD(又称为脉络膜新血管形成(CNV)。mTOR是指哺乳动物雷帕霉素靶标)。剂可以是例如莫西沙星、地塞米松、曲伏前列素、类固醇、氟喹诺酮、前列腺素类似物、前列腺酰胺。
眼部疾病包括眼部病变，其中前房积血、高眼压症和青光眼是用前房储药槽治疗的疾患。许多剂适合于眼部递送，例如经由前房内注射来施用的NSAID、类固醇、抗青光眼药物、抗病毒药、抗生素、散瞳药和抗真菌药。
一些疾病病状是眼后疾病。术语眼后疾病为这些奋斗领域中的技术人员所公认，并且通常是指后段的任何眼病，其影响视网膜、黄斑或脉络膜的脉管系统和完整性，从而导致视力障碍、视力丧失或失明。后段的疾病病状可能由年龄、外伤、手术干预和遗传因素引起。一些眼后病为；年龄相关的黄斑变性(AMD)囊样性黄斑水肿(CME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、后葡萄膜炎和糖尿病性视网膜病变。一些眼后疾病由不期望的血管生成或血管增生引起，例如黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。可通过从植入物递送剂来提供针对这些和其它眼部疾病的药物治疗选择。
实施例
包括以下实施例以说明如权利要求书中所述的本发明的某些方面和实施方案。然而，本领域技术人员应理解，以下描述仅仅是说明性的，不应视为以任何方式限制本发明。
实施例1：曲伏前列素植入物的制造
制备用于实施例3中阐述的临床1期研究的曲伏前列素植入物或“OTX-TIC曲伏前列素植入物”，所述植入物分别具有制剂1a、1b、2和3(参见表1和2a)的化学组成和重量。对于分别用于制造制剂1a、1b、2或3的组分的类型以及组分的质量和含量，一般参考表1，它显示化学组成和含量。在下文制剂1a、1b、2和3的相应制造方法的描述中，表1的所述质量和含量将不再详细重复或转化为初始质量。
表1：基于制剂1a、1b、2和3的OTX-TIC(曲伏前列素)植入物的化学组成和重量
Figure BDA0003781816150000941
Figure BDA0003781816150000951
生物可降解的曲伏前列素粒子的制备
为了制备根据制剂1a、1b、2或3中的任一者的曲伏前列素植入物，首先通过水包油乳化溶剂蒸发/萃取技术来制备其中曲伏前列素与聚丙交酯(PLA)混合的曲伏前列素粒子。将聚丙交酯和曲伏前列素溶解在二氯甲烷(DCM)中，以制备在工艺中称为分散相(DP)的单相溶液(参见表2a)。不同分子量的聚合物称为4A、7A、9A和5.5E PLA，其中数值表示在氯仿中聚合物的目标固有粘度(IV)，其与PLA分子量相关，并且字母后缀表示酸(A)或酯(E)端基。当在30℃下在0.5％w/v氯仿中测量时，4A PLA的固有粘度规格为0.35至0.45dl/g；7APLA的固有粘度规格为0.60至0.80dl/g或更少，并且9A PLA的固有粘度规格为0.80至1.0dl/g。下表2b中阐述了测量聚丙交酯固有粘度的细节。当在25℃下在0.1％w/v氯仿中测量时，5.5E PLA的固有粘度规格为0.55至0.75dl/g。经由注射泵将DP注入约1％(w/w)聚乙烯醇(PVA)的水溶液的流动流中，该溶液被称为连续相(CP)，其中PVA充当乳化剂。在即将通过串联均质器时进行注射以使DP分散至初生微粒中。在这一引入阶段将分散相添加到连续水相中可留出时间来分散液滴，然后硬化以产生初级乳液。然后，CP流中的这些初生微粒流入维持在受控温度下的夹套反应器中的搅拌CP(淬灭介质)中。将该乳液在淬灭介质中搅拌过夜，以萃取并蒸发DCM且使微粒硬化。洗涤所得的微粒，并且使用振动筛搅拌器筛分到适当粒级。然后将这些微粒(负载曲伏前列素的4A PLA、7A PLA、9A PLA或5.5E PLA)收集在玻璃小瓶中并冻干，以产生干微粒，用于制造OTX-TIC(曲伏前列素)植入物。通过筛分测量，负载曲伏前列素的微粒的直径在20至53μm范围内。通过激光衍射测得的平均微粒直径为35μm。
表2a：用于制造用于不同制剂的负载曲伏前列素的微粒的分散相组成、用于产生制剂1a、1b、2和3的微粒的不同质量比、和实际测量的微粒的平均药物载量
Figure BDA0003781816150000961
Figure BDA0003781816150000971
表2b：用于测量聚丙交酯的固有粘度的实验参数
Figure BDA0003781816150000972
曲伏前列素植入物的制备
通用程序
将冷冻干燥的微粒(4A、7A、9A和5.5E，视表1中阐述的制剂而定)掺合并以预定比率称重在注射器中(参见上表2a)，并且悬浮在注射用水(WFI)中。配制用于15μg和26μg制剂1a、1b OTX-TIC植入物的4A(20％)、7A(20％)、9A(10％)和5.5E(50％)PLA微粒的掺合物，用于15μg制剂2OTX-TIC植入物的4A(25％)、7A(40％)、9A(35％)PLA微粒的掺合物，和用于5μg制剂3OTX-TIC植入物的4A(47％)、7A(53％)PLA微粒的掺合物。将多臂PEG前体溶液分别溶于注射器中的磷酸二氢钠或WFI中。将三赖氨酸乙酸盐或三赖氨酸乙酸盐/NHS-荧光素缓冲溶液转移到注射器中。将所有注射器均放在真空下。首先将微粒和PEG前体注射器混合，然后与TLA或TLA/FL缓冲溶液组合，这引发了水凝胶的形成。将所得到的悬浮液注入小内径的管道中。表3突出显示每种制剂之间的差异。
表3：用于制备曲伏前列素植入物的每种制剂之间的差异
Figure BDA0003781816150000981
制备用于15μg和26μg剂量制剂1a和1b的三赖氨酸乙酸盐/NHS荧光素(TLA/FL)溶 液和注射器
三赖氨酸乙酸盐(TLA)的量是基于胺与反应性PEG端基(当在缓冲水溶液中混合时形成PEG水凝胶网络)的一比一摩尔比来计算。
在磷酸氢二钠缓冲液中制备TLA溶液。通过添加1N NaOH将溶液的pH值调节到8.40±0.05，为TLA和NHS-荧光素(FL)提供最佳的反应环境。调节后，将NHS-荧光素添加到TLA溶液小瓶中。将小瓶加盖并涡旋以溶解NHS-荧光素。将TLA/FL溶液留在铝箔覆盖的小瓶中，使其在室温下反应1至24小时。
在反应时间结束时，测量溶液的pH值，并将预定体积的TLA/FL溶液移液到四个单独的注射器中。将注射器竖立放置在烧杯中，并转移到真空室中，以使溶液脱气。
制备用于15μg剂量制剂2和5μg剂量制剂3的三赖氨酸乙酸盐(TLA)溶液和注射器
三赖氨酸乙酸盐(TLA)的量是基于胺与反应性PEG端基(当在缓冲水溶液中混合时形成PEG水凝胶网络)的一比一摩尔比来计算。在磷酸氢二钠缓冲液中制备TLA溶液。在混合结束时，测量溶液的pH值，并将预定体积的TLA溶液移液到四个单独的注射器中。将注射器竖立放置在烧杯中，并转移到真空室中，以使溶液脱气。
微粒注射器的制备
对于15μg和26μg剂量(制剂1a和1b)，每个微粒注射器均含有预定比率的4A PLA、7A PLA、9A PLA和5.5E PLA微粒(参见上文“通用程序”)。对于15μg制剂2剂量，每个微粒注射器均含有预定比率的4A PLA、7A PLA和9A PLA微粒(参见上文“通用程序”)。对于5μg制剂3剂量，每个微粒注射器均含有预定比率的4A PLA和7A PLA微粒(参见上文“通用程序”)。称重微粒后，将WFI添加到总共四个注射器中的每一个中，以使微粒悬浮。将注射器竖立放置在烧杯中，并转移到真空室中，以使悬浮液脱气。
PEG注射器的制备
称量预定量的8a15k PEG，并将其转移到四个不同的注射器中。对于15μg和26μg剂量(制剂1a和1b)，将磷酸二氢钠溶液移液到每个注射器中以溶解8a15k PEG-SAZ。对于15μg制剂2和5μg制剂3，将WFI移液到每个注射器中以溶解8a15k PEG-SG。在制备后60分钟内使用PEG溶液。将注射器竖立放置在烧杯中，并转移到真空室中，以使溶液脱气。
浇注
对于每次操作，通过母对母鲁尔接头(female to female luer connector)将微粒注射器和PEG注射器相连。使用缓慢的均匀压力使每个注射器的内含物向后(通过1次)和向前(通过1次)通过，总计25-50次，以将注射器的内含物混合在一起。将悬浮液拉入单个注射器中，然后连接到TLA/FL(15μg和26μg剂量制剂1a和1b)或TLA(15μg剂量制剂2和5μg制剂3剂量)注射器。当首先混合注射器的内含物时，校准的秒表开始以测量悬浮液胶凝的时间。使用缓慢的均匀压力使每个注射器的内含物向后(通过1次)和向前(通过1次)通过，总计25-50次，以产生PEG/微粒/TLA/FL(15ug和26μg剂量制剂1)或PEG/微粒/TLA(15μg剂量制剂2和5μg剂量制剂3剂量)悬浮液。将悬浮液吸入一个注射器中并灌注以去除任何过量的空气。
在悬浮液仍为液体形式时，将注射器连接到管道，并将悬浮液注入管道中。装满管道后，将其在底端盖上，与注射器分开，并盖在浇注端。剩余的11条管道以相同的方式填充，直到凝胶凝固。
一旦每个注射器组的所有管道均盖好，则将少量剩余的悬浮液放在载玻片上以监测凝胶的形成。用移液器吸头轻敲悬浮液，直到悬浮液开始绞合(即，在完整的轻敲周期中保持与移液器吸头的连接)。对于每个注射器组重复这一操作(总共四次操作或四个注射器组)。
干燥
将管道放置在干燥夹具上，该干燥夹具在干燥期间将水凝胶束保持绷紧。每个干燥夹具一次最多可容纳六束。将干燥夹具水平放置在设定为33℃并具有氮气流(10L/min)的培养箱中。水凝胶束在培养箱中保留48至72小时以干燥。
切割和植入物检查
从管道中取出干燥束，并且丢弃任何在取出过程中损坏的束。将这些束送入切割器中，该切割器将束切割成约2.0mm长的植入物。在切割过程中，将每个注射器操作物收集在无菌的透明小瓶中，标有批号、零件号和相关的操作编号，并且标记为“未检查”。如果未立即检查药物植入物的小瓶，则将其密封在手套箱中的干燥氮气层下并冷藏。
表1示出了制剂1a、1b、2和3曲伏前列素植入物的最终化学组成和重量。表4示出了制剂1a、1b、2和3曲伏前列素植入物的物理特性。
表4：制剂1a、1b、2和3的物理特性，例如植入物的测量尺寸以及治疗持续时间
Figure BDA0003781816150001011
在生理(pH 7.4)溶解介质中在沉降条件下于37℃下的体外释放是每种制剂的近似以下持续时间：
a表示释放120天
b表示释放90天
c表示释放60天
d干燥尺寸意指使用卡尔·费休库仑法(Karl Fischer coulometric method)测试，植入物含水量小于1％。
e在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中于37℃下在5ml PBS中水合24小时后测量尺寸。
通过将药物植入物旋转360°并使用视觉系统或显微镜评估没有视觉空隙或外来微粒的圆柱形状，对每一个别OTX-TIC药品进行视觉检查。通过了视觉检查的植入物在尺寸上均按剂量和强度所要求的规格进行检查(参见表5)。
表5：尺寸方面的OTX-TIC工艺控制(IPC)
Figure BDA0003781816150001021
将不符合工艺视觉、长度或直径要求的OTX-TIC植入物放置在单独的小瓶中，明确标记为“失败检查”。
将经过了视觉和尺寸检查的OTX-TIC植入物密封在手套箱中的干燥氮气层下并冷藏。
OTX-TIC(曲伏前列素)植入物的包装
符合所有工艺规格的OTX-TIC植入物已准备好进行包装。将单个OTX-TIC植入物包装在注射器(27G(5μg和15μg剂量制剂)或26G(26μg剂量)1/2”超薄壁无菌针)组合件中，并密封在可剥离的箔状LDPE层压袋中。
实施例2：表征
实施例2a：体外释放测量
在模拟的生理沉降条件下，使用10个OTX-TIC植入物，在60mL聚丙烯瓶中在水浴中在pH 7.2-7.4的50mL 1x PBS、0.5％蓖麻油、0.01％氟化钠缓冲液中于37℃下进行曲伏前列素从OTX-TIC的体外释放。在预定的时间点进行取样，然后在C18反相柱上使用超高效液相色谱法与220nm下UV检测，进行样品分析。
图1a示出了在37℃下体外曲伏前列素从OTX-TIC释放的测试结果，曲伏前列素释放的持续时间取决于表3所列的负载曲伏前列素的PLA微粒掺合物。
下表6示出了由制剂1a、1b、2和3构成的植入物的体外释放(以百分比表示)的与图1a对应的数据点。下表7示出了每7天的体外释放值(以纳克计)。
表6：分别针对制剂1a、1b、2和3的OTX-TIC测量的体外曲伏前列素释放数据点
Figure BDA0003781816150001031
Figure BDA0003781816150001041
a曲伏前列素释放百分比是基于最大测量释放计算。
b坡度为每14天释放的曲伏前列素量的增加，并且坡度通过将第14天的释放量减去第1天的释放量，并通过将第21天的释放量减去第7天的释放量等来计算。
c坡度为每70天释放的曲伏前列素量的增加，并且坡度通过将第70天的释放量减去第1天的释放量，并通过将第77天的释放量减去第7天的释放量等来计算。
图1b示出了除了在40℃下测量释放，在与上述相同的条件下测量的制剂1a、1b、2和3的曲伏前列素体外释放。
表7：在37℃释放实验中测量的每7天释放
Figure BDA0003781816150001051
*第1天突释后每周曲伏前列素释放(取样时间点×剂量之间的四舍五入释放百分比)
实施例2b：植入物的完整性/柔软性
植入物的完整性可视为植入物相对于眼睛的前房组织(尤其虹膜角膜角)的柔软度的定性参数。基于下面框中显示的标准确定植入物的完整性。图1c示出了队列1至4的制剂1a、1b、2和3的相应结果。
Figure BDA0003781816150001052
Figure BDA0003781816150001061
实施例2c：干植入物的含水量
本实施例中描述了用于测定呈干燥状态的本发明的前房内植入物的含水量的方案。
1.0目的
描述用于使用卡尔·费休库仑法测定曲伏前列素小管内插入物(OTX-TP)的含水量的程序。
2.0范围
该程序适用于需要测定含水量的OTX-TP曲伏前列素小管内插入物。
注意：该测试方法已根据TP-1332/TR-1297方法验证针对曲伏前列素小管内储药槽的最佳含水量测定进行验证
方案/报告
3.0参考文献
文件编号标题
SOP-10050 Balances
SOP-10053 Gloveboxes
SOP-10080 Metrohm Karl Fischer Coulometer with 874Oven SampleProcessor using Tiamo software.
TP-1332 Method Validation for Optimized Water Content Determinationof Travoprost Intracanalicular Depots Protocol
TR-1297 Method Validation for Optimized Water Content Determinationof Travoprost Intracanalicular Depots Report
4.0试剂、材料和设备
Hydranal水标准-KF烘箱140-160℃
4.1.1参考标准.准确水％在每个批次的分析说明书(CoA)上规定。
试剂
4.2.1 Hydranal Coulomat AG烘箱阳极电解液
材料
4.3.1 0.3nm分子筛(VWR P/N：EM-MX1583D-1或同等物)
4.3.2磁力搅拌棒
4.3.3压接器
4.3.4带密封螺旋盖的20mm小瓶卡尔·费休小瓶
设备
4.4.1分析天平
4.4.2带有可调节氮气供应的便携式手套箱
4.4.3流量计，串联位于调节氮气供应与手套箱之间。
4.4.4配有烘箱样品处理器(自动进样器)和Dosino瓶口分液器的卡尔·费休库仑滴定仪。
4.4.5带有Tiamo软件的卡尔·费休库仑滴定仪
5.0设备设置
按照SOP-10053 Gloveboxes设置便携式手套箱。确保流量计竖直。通过逆时针旋转刻度盘，直到达到软停止，完全打开流量计上的阀门。打开调节氮气供应上的阀门，必要时调节调节器以实现氮气流量为至少约2-3psi。这是“全流量”氮气。全流量净化手套箱至少30分钟。
关于仪器设置和分析程序请参阅SOP-10080Karl Fischer Coulometer with874Oven Sample Processor using Tiamo Software。
6.0空白制备
工作台空白制备–一式三份进行(n＝3)–系统适用性
空白
6.1.1在工作台条件下使空瓶平衡至少30分钟。
6.1.2压接密封空瓶，然后进行标准品制备。
6.1.3将小瓶放置于自动进样器中。
6.1.4根据部分9.0分析空白的含水量。
手套箱空白制备–一式三份进行(n＝3)–样品空白
6.2.1在全流量的氮气下使空瓶平衡至少30分钟。
6.2.2压接密封空瓶，然后制备样品。
6.2.3将小瓶放置于自动进样器中。
6.2.4根据部分9.0分析空白的含水量。
7.0标准品制备
水标准品制备–一式三份进行(n＝3)
7.1.1在工作台条件下使空瓶平衡至少30分钟。
7.1.2根据SOP-10050Balances用分析天平称量50.0±5.0mg的Hydranal水标准品到已在工作台条件下平衡至少30分钟的小瓶中。
7.1.3在Tiamo软件中在适当的行上记录标准品的确切重量和含水量(来自CoA)。
7.1.4压接密封小瓶并将其放置于自动进样器中。
7.1.5根据部分9.0分析含水量标准。
支架标准品制备
7.2.2在工作台条件下使空瓶平衡至少30分钟。
7.2.2根据SOP-10050用分析天平称量50.0±5.0mg的Hydranal水标准品到已在工作台条件下平衡至少30分钟的小瓶中。
7.2.3在Tiamo软件中在适当的行上记录标准品的确切重量和含水量(来自CoA)。
7.2.4压接密封小瓶并将其放置于自动进样器中。
7.2.5根据部分9.0分析含水量标准。
8.0样品制备
OTX-TP小管内插入物样品制备–一式三份进行(n＝3)
8.1.1在全流量氮气下使样品瓶和瓶盖平衡至少30分钟。
8.1.3将瓶盖宽松地放置在小瓶上，并从手套箱中取出。
8.1.3获得每个样品的空瓶和瓶盖的重量，确保样品制备期间小瓶和瓶盖保持匹配。记录确切重量。
8.1.4将小瓶和瓶盖放回手套箱中。让手套箱在全流量氮气下重新平衡至少5分钟。
8.1.5在制备样品之前，调节流量计的刻度盘，直到达到4±1L/min。这可以通过以下来实现：首先顺时针旋转刻度盘，直到流量低于4L/min，然后逆时针旋转刻度盘，回到高达4L/min。在浮子的中心处读取流速。
8.1.6对于每个样品，取下盖子，将30个OTX-TP小管内插入物放置于一个小瓶中。
8.1.7压紧密封盖到小瓶上。
8.1.8从手套箱中取出密封的小瓶，并用插入物获得小瓶的重量。记录确切重量。
8.1.9计算样品重量：样品重量(mg)＝带插入物的小瓶重量(mg)–空瓶的重量(mg)
8.1.10在Tiamo软件中在适当的行上记录样品的确切重量。
8.1.11将样品放置于自动进样器中。
8.1.12根据部分9.0分析样品的含水量。
8.1.13在制备后样品在仪器的环境条件下稳定四个小时
9.0分析程序
程序参考
9.1.1有关使用该程序获得的空白的典型卡尔·费休图，参见图1d。
9.1.2有关使用该程序获得的水标准品的典型卡尔·费休图，参见图1e。
9.1.3有关使用该程序获得的OTX-TP样品的典型卡尔·费休图，参见图1f。
9.2确保将带有烘箱样品处理系统的卡尔·费休滴定仪设置为以下参数：
流速 75mL/min
烘箱温度 140℃
搅拌速度 10
萃取时间 120秒*
起始漂移 20μg/min
停止漂移 10μg/min
最低滴定速率 15μg/min
*注意：KF空白和系统适用性空白方法使用60秒的萃取时间。
通用变量
9.3.1Tiamo软件中需要两个通用变量，以确保适当的空白值应用于标准品和样品注射。通过在环境条件下制备空白，可校正在环境条件下制备的标准品的环境水分。通过在手套箱条件下制备空白，可校正在手套箱中在氮气下制备的样品的手套箱水分。
9.3.1.1通用变量#1-系统适用性空白：该通用变量特征为三个“系统适用性空白”注射的平均空白值。该通用变量值用于确定“系统适用性标准品”和“支架标准品”注射的含水量值。
9.3.1.2通用变量#2–样品空白：该通用变量特征为三个“样品空白”注射的平均空白值。该通用变量值用于确定样品注射的含水量值。
注意：有关使用的通用变量的概述，参见下表：
Figure BDA0003781816150001121
卡尔·费休分析
9.4.1将一个先前注入的空白瓶放置于位置1的自动进样器中，并将另一个放置于“条件”位置。这些用于系统准备(平衡)。如果无法利用先前注入的空白瓶，使用刚压紧的空瓶。使用Tiamo中的“KF系统准备”方法在每次操作开始时进行系统准备。
注意：如果是刚压紧的空瓶
9.4.2使用Tiamo中的“系统适用性空白”方法对每个系统适用性空白瓶(n＝3)进行一次注射。
9.4.3使用Tiamo中的“KF工作台标准品”方法对每个水标准瓶(n＝3)进行一次注射。
9.4.4使用Tiamo中的“样品空白”方法对每个手套箱样品空白瓶(n＝3)进行一次注射。
9.4.5使用Tiamo中的“KF手套箱样品”方法对每个手套箱样品瓶进行一次注射。
9.4.6作为系统检查，在每15个样品之后以及在分析结束时使用Tiamo中的“KF工作台标准品”方法注射支架标准瓶。
9.5示例注射顺序：
小瓶编号 注射名称/描述 Tiamo方法
1 系统准备瓶 KF系统准备
2-4 系统适用性空白1-3 系统适用性空白
5-7 系统适用性标准1-3 KF工作台标准
8-10 样品空白1-3 样品空白
11-25 样品1-15 KF手套箱样品
26 支架标准 KF工作台标准
系统适用性标准
9.6.1计算连续3次注射水标准品的水％的相对标准偏差百分比(％RSD)。水％的RSD必须小于或等于2.0％
9.6.2Tiamo软件将计算标准注射液中含水量相对于CoA的含水量的回收百分比。
9.6.2.1第三标准品中列出的总平均含水量百分比回收率必须在95.0-105.0％的范围内。
9.6.3，如下计算支架标准品的水％相对于三个系统适用性标准品的总平均含水量百分比的回收率：
Figure BDA0003781816150001131
9.6.3.1支架标准品回收百分比必须在95.0-105.0％范围内
10.0样品计算
Tiamo软件将自动计算每个样品的水％。
10.1.1水％值小于(<)1.0％的每个样品报告为“<1.0％”
10.1.2水％值大于或等于(≥)1.0％的每个样品将该值报告为小数点后两位。计算3个样品的平均水％。
10.2.1如果所有3个样品的水％均小于1.0％，则将平均水％结果报告为“<1.0％”。
10.2.2如果任何样品的水％大于或等于1.0％，则使用≥1.0％的值计算平均水％。<1.0％的任何值将不包括在平均水％计算中。
10.2.2.1将平均水％报告为小数点后一位。
实施例3：临床1期研究
进行一项前瞻性的开放标签的多中心1期研究，以评估患有原发性开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OHT)的患者中OTX-TIC(曲伏前列素)前房内植入物的安全性、耐受性和疗效。
研究目标
主要研究目标是评估单剂量OTX-TIC(曲伏前列素)前房内植入物在患有原发性OAG或OHT的患者中的安全性、耐受性和疗效。
研究结果测量
安全性结果测量
调查员对注射程序的难易程度进行分级。在植入物植入后立即(1小时内)评估安全性结果测量，并在整个研究过程中继续进行。
安全评估包括：
·不良事件报告(评估不良事件以确定其是否与程序相关)
·受试者眼部舒适度评估
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查
·前房角镜检查
·眼底检查
·利用角膜内皮显微镜检查的内皮细胞计数
·角膜厚度测量
·前段(AS)-OCT
·自动视野
·OCT视神经NFL
·后段OCT
功效结果量度
功效结果量度为：
·在基线、第14天(第5次访诊)、第42天(第7次访诊)、第85天(第8次访诊)、第4个月(第9次访诊)和第6个月(第11次访诊)每日检查IOP(上午8点、上午10点、下午4点)。
·此外，检查注射当天、第3天、第7天和第28天和第5个月(第10次访诊)上午8点的眼压。
探索性测量
为了确定虹膜角膜角中是否有足够的空间以便可安全地注射植入物，调查员使用前房角镜检查确定虹膜角膜角的大小。利用由屏蔽的阅读中心读取的AS-OCT进行角度确定的比较用作探索性终点。
研究设计
这是一项开放标签的多中心1期临床研究。该研究在四个队列中的一者中治疗19名受试者：
·队列1(15μg，制剂1a，如实施例1中所述)由5名受试者组成，每名受试者接受一只眼睛的单个植入物
·队列2(26μg，制剂1b，如实施例1中所述)由4名受试者组成，每名受试者接受一只眼睛的单个植入物。
·队列3(15μg，制剂2，如实施例1中所述)由5名受试者组成，每名受试者接受一只眼睛的单个植入物
·队列4(5μg，制剂3，如实施例1中所述)由5名受试者组成，每名受试者接受一只眼睛的单个植入物
意图对受试者进行约7个月的随访(在注射OTX-TIC植入物后的一个月清除和6个月随访)。但是，有几名的随访时间更长。
如果在第6个月访诊时发现有生物学活性或存在植入物，则每月随访个体，直到其IOP达到基线测量值的10％以内或直到调查员认为受试者临床稳定为止。
受试者选择
研究群体
参加本研究的受试者在研究眼中具有稳定的原发性OAG或OHT，并且接受局部药物管理或未接受过治疗。如果适用的话，当前的降低IOP的药物在筛选访诊(第1次访诊)开始时停止。在第1天随机化之前，符合条件的受试者完成4至6周的清除期。如果调查员在筛选访诊之前的过去8周内未向受试者推荐额外的降低IOP的治疗方法，并且基于调查员的评估，任一眼睛中在过去一年中没有迹象显示功能上明显的中央视野丧失或记录过明显进行性视野丧失，则认为受试者是稳定的。清除期后，符合条件的受试者必须具有如以下入选标准中所述的基线IOP。如果两只眼睛均合格(即，均入选且均不符合排除标准)，则清除期后基线IOP最高的眼睛是研究眼。如果在清除期后两只眼睛均合格且两只眼睛的基线IOP相同，则选择右眼作为研究眼。
入选标准
符合以下条件的任何性别的受试者均有资格参与研究：
1.筛选时年满18岁
2.在研究眼中有记录的OHT或原发性OAG诊断
3.IOP目前受到控制(由调查员评估)
4.在研究眼中，在4至6周的当前疗法清除期(如果需要的话)之后，具有以下平均基线IOP：
5.清除期后第2次基线访诊(第0天)第0小时(T0)≥24mmHg且≤36mmHg，并且
6.(T0+2小时)≥22mmHg
7.在研究眼中正常外观的前房角张开(由前房角镜检查确定)，足够在不接触角膜内皮细胞下安装植入物，即，根据谢弗-艾蒂安分类法(Shaffer-Etienne classification)3级(20°-35°，可见巩膜突)或4级(35°-45°，可见睫状体)，角接近20°或更大
8.能够满足所有研究要求
9.提供书面知情同意书
排除标准
符合以下条件的个体无资格参与研究：
1.研究眼中患有闭角型青光眼、窄角型青光眼、假性剥脱综合征、假性剥脱性青光眼、色素分散或色素性青光眼、15岁之前的青光眼诊断、发炎性、新生血管性或其它继发性青光眼
2.研究眼中有前房中前房内植入物的既往史
3.不愿意在角膜厚度测量之前(3天)和整个研究过程中停止使用隐形眼镜
4.已知或疑似对前列腺素(例如曲伏前列素)、荧光素或研究产品的任何成分有过敏和/或过敏反应
5.有任何阻止任一眼睛进行可靠的压平眼压测量法的角膜或其它眼部或附件异常
6.任一眼睛中的中央角膜厚度<480μm或>620μm(或两眼之间的差异>70μm)
7.据调查员评估，研究眼中的杯盘比>0.8(水平或垂直测量)
8.基于调查员的评估，研究眼在过去一年中功能上有明显的中央视野丧失或记录过明显进行性视野丧失
9.任一眼睛在过去3个月内有活动性眼睑或眼部疾病(即，中度或重度睑缘炎、睑板炎、干眼症、眼部感染(病毒、真菌或复发性细菌)、巩膜炎、葡萄膜炎或角膜水肿
10.研究眼中的内皮细胞计数<1,800个细胞/mm2和/或有其它内皮异常(基于角膜内皮显微镜检查且经中央阅读中心确认)
11.在非研究眼中内皮细胞计数<1,800个细胞/mm2和/或有其它内皮异常(基于角膜内皮显微镜检查且由中央阅读中心确认)
12.在过去六个月中，研究眼有明显的眼外伤史
13.研究眼在虹膜下方180°处有周边虹膜切开术/虹膜切除术史
14.有在调查员看来在植入物插入过程中使受试者处于高风险下的任何使用药物出血病史
15.在过去6个月内，研究眼中有进行过任何眼科手术程序(例如青光眼激光、微创青光眼手术、屈光手术)，或者在研究期间需要进行眼科手术。招募时或在研究期间计划使用CyPass植入物治疗的受试者被排除在外。
16.研究眼有穿透性角膜移植史
17.患有增生性糖尿病性视网膜病变，或任一眼睛有黄斑水肿史
18.患有无法控制的全身性疾病或使人衰弱的疾病(例如心血管疾病、高血压、无法控制的糖尿病或囊性纤维化)
19.在过去30天内，曾在美国或美国以外地区参与过任何涉及试验药物的研究
20.是直接涉及该研究的管理、行政或支持的场所的员工，或是其直系亲属
21.在招募时怀孕，或母乳喂养，或在研究过程中未使用适当避孕方法，有生育能力
研究数据收集
表8呈现了研究时间和事件时间表
表8：临床1期研究的时间和事件时间表
Figure BDA0003781816150001201
Figure BDA0003781816150001211
Figure BDA0003781816150001221
Figure BDA0003781816150001231
Figure BDA0003781816150001241
a：对于未接受过治疗的受试者，筛选访诊(第1次访诊)和基线访诊(第0天)可合并为一次访诊。
b：病史和眼科病史。
c：计划外访诊：调查员必须根据计划外访诊的原因来确定需要进行哪些评估；并且不是所有的评估均需要执行
d：基线访诊、第14天(第5次访诊)、第42天(第7次访诊)、第85天(第8次访诊)、第4个月(第9次访诊)和第6个月(第11次访诊)、第9个月(如有必要，第14次访诊)以及第9个月之后的最终访诊(如有必要)的上午8点(±1小时)、上午10点(±1小时)和下午4点(±1小时)进行IOP测量。
e：筛选时(第1次访诊)和第6个月访诊(11)的眼底检查需要扩大。
f：仅对仍具有生物学活性或残留植入物证据的受试者完成。每个月对这些受试者进行随访，直到其IOP达到基线测量值的10％以内或直到调查员认为该受试者临床上稳定为止。如果在第12个月观察到残留的微球，则应由调查员酌情决定是否对受试者进行随访。对于第9个月之后的所有访诊，应遵循与第7个月访诊所描述相同的评估时间表。最终研究访诊在访诊11评估之后进行。
g：在第1天访诊时在植入物放置之前和之后完成评估研究观察和程序
受试者筛选和知情同意
在参加研究之前，对受试者进行评估以确定潜在的资格。调查员和研究人员确定受试者满足随访要求的意愿和能力。如果受试者希望参与研究，则在进行任何研究特定的检查之前，应获得书面知情同意书。完成筛选和基线评估后，调查员和研究人员确定受试者是否符合所有资格标准。如果受试者符合资格标准且同意参与，则招募该受试者。
在受试者签署知情同意书时，该受试者被认为已参与研究。一旦受试者符合研究资格且随机化，则无论受试者是否接受研究指定的治疗，均必须接受随访。
如果OTX-TIC植入物注射失败，在eCRF上将注射失败的原因记录为注射失败而非AE；只要医学上合适，就对受试者进行随访。
筛选失败
已招募，即已签署知情同意书，但是在筛选评估期间或在基线访诊时但在接受OTX-TIC治疗之前被确定为不合格的受试者，被视为筛选失败，应退出研究，并且不需要额外的研究随访。将筛选失败的原因记录在eCRF中。
如果不符合资格标准的受试者在筛选或基线访诊期间经历AE，则对其进行随访直到AE得以解决或稳定。
受试者退出
研究中治疗的所有受试者均须遵守如本方案中所述的随访时间表。
受试者可在任何时间以任何原因退出临床研究，不会受到危害或偏见，并且不会损害调查员对其进行的临床护理。如果出现并发疾病、AE、违反方案和/或行政原因，则调查员也有权令受试者退出试验。
对于在治疗后撤回同意的任何受试者，尽可能在研究结束eCRF上记录退出原因。在退出研究之前，鼓励受试者但不要求其返回以取出前房内植入物(如果已放置的话)。
如果退出研究是由于AE或死亡，则也完成AE表格。如果受试者因AE而退出研究，则调查员将尽一切努力随访该受试者，直到AE解决或稳定为止。
尽一切努力与不依从或失去随访的受试者联系，并且将这类尝试记录在受试者的研究记录中。
不替换在接受OTX-TIC(曲伏前列素)前房内植入物之后退出研究的受试者。
产品故障
OTX-TIC(曲伏前列素)前房内植入物注射器的所有故障均记录在适当eCRF上，并且在24小时内向Ocular Therapeutix报告。Ocular Therapeutix建议如何将前房内植入物送回以进行分析。故障的发生率将包括在最终分析中。
治疗点
一旦确定了受试者符合参与研究的条件并完成所有的筛选评估，包括清除期，调查员会在治疗前确认资格。
这项研究以四种可能队列之一治疗19名受试者(每组约5名受试者)：15μg(如实施例1中所述的制剂1a)、26μg(如实施例1中所述的制剂1b)、15μg(如实施例1中所述的制剂2)和5μg(如实施例1中所述的制剂3)。
作为这项研究的一部分，受试者只能用OTX-TIC治疗1只眼睛；该眼睛称为研究眼SE。如果两只眼睛均有资格参与研究，则基于在方案描述的清除期后IOP最高的眼睛选择SE。如果在清除期后两只眼睛的IOP相同，则选择右眼作为SE。
数据安全监察委员会(DSMC)在将任何受试者招募至队列2之前，先审查队列1的安全性数据。
已完全招募队列1，并且在任何受试者进入队列2之前评估队列1中每名受试者的OTX-TIC的所有安全性和耐受性数据(两周的最低随访数据)。剂量递增到队列2是基于DSMC的建议，并由医疗监督员(MM)或发起者决定。
队列3和队列4并行启动，因为队列4的剂量较低，并且植入物的持续时间比队列1、2和3中研究的剂量短。
如果在队列2剂量组中鉴定一种剂量限制性毒性(DLT)，则继续招募；但是，如果鉴定另一DLT，则宣布先前的剂量(较低-队列1)为MTD。然而，没有MTD。
如果需要的话，将称为非研究眼(NSE)的对侧眼用Travatan Z(如果没有禁忌症的话)进行治疗。NSE的治疗在研究期间保持一致。每次访诊时均用两只眼睛进行所有眼部评估。
伴随药物
从筛选访诊到研究结束，在筛选访诊之前的3年内任何眼科药物和全身性药物、处方药或非处方药的同时使用以及服用药物的原因均须记录在受试者的病历和相应的eCRF上。除抗生素、NSAID或类固醇外，不记录任何草药或维生素补充剂以及任何用于眼科评估的散瞳和其它护理标准滴剂，包括IOP测量和插入程序(即，甜菜碱或局部麻醉剂)的使用。
以下与药物和治疗有关的限制适用：
·除研究治疗外，在研究期间不得使用局部或全身性降压药。对于目前正在服用OAG/OHT的前列腺素类似物的受试者，筛选与基线访诊(第2次访诊，第0天)之间的药物清除期约为4至6周。
·注意：受试者当前的眼部高压药物可用需要更短清除期的药物代替，以使清除期期间因IOP升高而给受试者带来的潜在风险最低。(例如，目前服用需要4至6周清除的前列腺素的受试者可改为服用碳酸酐酶抑制剂3周，然后允许碳酸酐酶抑制剂清除一周，然后在第2次访诊(第0天)时再入选研究中。
·允许使用全身性β阻断剂，但排除从筛选前的8周至最终研究访诊期间含β阻断剂的药物的全身疗法的任何开始或改变。
·允许使用短期吸入(使用吹口器)、局部注射、经鼻和局部使用皮肤类固醇，如果使用的话，应记录在eCRF中。
·通过任何途径施用且长期使用的任何药物或物质，在筛选之前的8周内未达到稳定剂量。
·在从基线访诊至整个研究期间，不能使用非诊断性的局部眼科溶液(除研究治疗外)。注意：应避免使用人造眼泪或眼用润滑剂，但如有必要，可间歇使用。
·在筛选访诊之后在研究期间的任何时间点，不得使用隐形眼镜。另外，在进行角膜厚度测量之前必须至少停止佩戴隐形眼镜3天。
救援疗法
如果调查员在研究中的任何时间点确定不能适当控制IOP，则调查员可酌情提供降低IOP的滴剂作为救援疗法，以确保受试者的安全。将降低IOP的药物记录在适当eCRF上。
研究评估
筛选评估：基线访诊前最多4至6周
在筛选访诊时，分别通过检查如上详细说明的所有入选和排除标准来确定受试者参与研究的资格。如果受试者未通过入选或排除标准中的一项，则该受试者为筛选失败，并且不再进行评估。
可在下面找到这些评估的程序的细节，并且每次访诊均对两只眼睛进行评估。根据阅读中心研究手册进行以下评估：AS-OCT、OCT视神经NFL、OCT后段、内皮细胞计数。
在基线访诊2(第0天)之前最多4至6周内完成以下程序和评估。当日最后一次IOP测量完成后，将进行瞳孔扩张。
筛选访诊(第1次访诊，最多4至6周)
·获得书面知情同意书
·人口统计信息，包括年龄、性别、种族、族群
·病史和眼科病史，包括干预措施
·入选和排除标准
·先前和伴随药物和程序
·生命体征(血压和心率)
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查(包括外眼检查)
·压平(Goldmann)眼压测量法测量IOP
·前房角镜检查
·眼底扩张检查
·视野
·角膜厚度测量(必须在角膜厚度测量之前的3天停止佩戴隐形眼镜)
·后段OCT
·OCT视神经NFL
·内皮细胞计数(由中央阅读中心确认的角膜内皮显微镜检查)
·尿液妊娠试验：如果是有生育能力的女性，则由调查员判断，受试者必须在研究期间采用可靠的避孕方法，并且尿液妊娠试验阴性
·在筛选结束时，指导1名可能符合条件的受试者从当前降低IOP的药物开始进行清除
注意：对于在招募前未曾服用过IOP降低药物的患有稳定原发性OAG或OHT的受试者，筛选访诊和基线访诊可合并为单次访诊。
对于由于预计暂时的原因而导致的筛选失败，将与发起者联系，并且可能进行一次重新筛选访诊。重新筛选的受试者将获得新的受试者编号，并且需要重复进行所有的筛选程序(包括签署新的知情同意书)。
对于符合条件的受试者，所有信息均须记录在受试者的eCRF中。对于不符合资格标准的受试者，在eCRF中记录的最少信息如下：筛选日期、受试者编号和筛选失败的原因。
基线访诊(第2次访诊，第0天，-4天)
对两只眼睛进行以下评估。在第0天进行的IOP测量是基线IOP测量。
上午8点(T0)
·入选和排除标准确认
·伴随药物
·不良事件评估
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·IOP
·眼底检查
·前段OCT
上午10点(T0+2小时)和下午4点(T0+8小时)
·压平(Goldmann)眼压测量法测量IOP
注意：所有的IOP测量均须在所需时间±60分钟内进行，并且每次随访均须在大约相同的时间进行。使用2人屏蔽的阅读方法测量IOP。
前房内注射日，第3次访诊(第1天)
程序前进行的评估
在治疗之前进行以下程序和评估：
·审查伴随药物和程序
·不良事件(注射前)
·生命体征(心率和血压)
·受试者眼部舒适度评分
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·仅在上午8点通过压平(Goldmann)眼压测量法测量IOP。必须在所需时间±60分钟内进行IOP测量。
OTX-TIC前房内植入物的治疗
在完成了所有的评估后，由调查员和研究人员根据研究手册中推荐的程序向受试者分配研究药物治疗(OTX-TIC植入物)。调查员记录注射过程的简易性。
如果两只眼睛均合格(即，均入选且均不符合排除标准)，则必须如上所述选择研究眼。如果需要，将称为非研究眼(NSE)的对侧眼用Travatan Z(如果没有禁忌症的话)进行治疗。NSE的治疗必须在研究期间保持一致。
注射后约1个小时，并且出院前，调查员和研究人员负责以下工作：
·调查员确认OTX-TIC(曲伏前列素)前房内植入物的正确放置。
·调查员尽可能地用裂隙灯照片记录前房内植入物的存在
·不良事件(注射后)
·受试者眼部舒适度评估
·调查员总体耐受性评估
出院指导
指导受试者不要揉眼睛，如果其感到过度疼痛、过度不适、眼睛发红、视力改变或视力丧失，请与调查员联系。
标准的眼后注射治疗包括局部广谱抗生素滴剂和局部类固醇，一周最多一天四次，由调查员决定。
随访评估：
第4次访诊(第3天，-1天)
调查员和研究人员仅在上午8点对每名受试者的两只眼睛进行以下操作：
·伴随药物和程序
·不良事件
·受试者眼部舒适度评估
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
第4.1次访诊(第7天，±1天)
调查员和研究人员仅在上午8点对每名受试者的两只眼睛进行以下操作：
·伴随药物和程序
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
第5次访诊(第14天，±1天)
对两只眼睛进行以下操作：
上午8点(T0)
·伴随药物
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
上午10点(T0+2小时)和下午4点(T0+8小时)
·IOP测量。
第6次访诊(第28天，±2天)
调查员和研究人员仅在上午8点对每名受试者的两只眼睛进行以下操作：
·伴随药物和程序
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
第7次访诊(第42天，±2天)
对两只眼睛进行以下操作：
上午8点(T0)
·伴随药物
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
·角膜厚度测量
上午10点(T0+2小时)和下午4点(T0+8小时)
·IOP测量。
第8次访诊(第85天，±2天)
在研究访诊期间上午8点(T0)对两只眼睛进行以下操作：
·伴随药物
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
·前房角镜检查
·眼底检查
·角膜厚度测量
·前段OCT
·后段OCT
·OCT视神经NFL
·内皮细胞计数(由中央阅读中心确认的角膜内皮显微镜检查)
上午10点(T0+2小时)和下午4点(T0+8小时)
·IOP测量。
第8次访诊(第85天，±2天)
在研究访诊期间上午8点(T0)对两只眼睛进行以下操作：
·伴随药物
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
·前房角镜检查
·眼底检查
·角膜厚度测量
·前段OCT
·后段OCT
·OCT视神经NFL
·内皮细胞计数(由中央阅读中心确认的角膜内皮显微镜检查)
上午10点(T0+2小时)和下午4点(T0+8小时)
·IOP测量
第9次访诊(第4个月，±3天)
对两只眼睛进行以下操作：
上午8点(T0)
·伴随药物
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
上午10点(T0+2小时)和下午4点(T0+8小时)
·IOP测量。
第10次访诊(第5个月，±3天)
调查员和研究人员仅在上午8点对每名受试者的两只眼睛进行以下操作：
·伴随药物和程序
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
最终研究访诊：第11次访诊(第6个月，±3天)
对两只眼睛进行以下操作：
上午8点(T0)
·伴随药物
·不良事件
·生命体征(心率和血压)
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
·前房角镜检查
·眼底扩张检查
·视野
·角膜厚度测量
·前段OCT
·后段OCT
·OCT视神经NFL
·内皮细胞计数(由中央阅读中心确认的角膜内皮显微镜检查)
·尿液妊娠试验(如果适用的话)
上午10点(T0+2小时)和下午4点(T0+8小时)
·IOP测量
如果在第6个月访诊中发现有生物学活性或存在植入物，则每月对受试者进行随访，直到其IOP在其基线测量值的10％以内或直到调查员认为受试者临床稳定为止(见下文)。对于第9个月之后的所有访诊，必须遵循与针对第7个月所描述相同的评估时间表(见下文)。如果在第12个月观察到残留的微球，则应由调查员酌情决定是否对受试者进行随访。最终研究访诊应遵循第11次访诊评估。
随访第12次访诊，第7个月(±3天)和第13次访诊，第8个月(±3天)
如有必要，调查员和研究人员仅在上午8点对每名受试者的两只眼睛进行以下操作：
·伴随药物和程序
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
随访第14次访诊，第9个月(±3天)
如有必要，在研究访诊期间进行以下操作：
·伴随药物
·不良事件
·受试者眼部舒适度
·调查员总体耐受性评分
·BCVA
·裂隙灯生物显微镜检查，包括外眼检查
·产品可视化和描述(经由裂隙灯)
·IOP测量
·前房角镜检查
·眼底检查
·角膜厚度测量
·前段OCT
·后段OCT
·OCT视神经NFL
·内皮细胞计数(由中央阅读中心确认的角膜内皮显微镜检查)
上午10点(T0+2小时)和下午4点(T0+8小时)
·IOP测量
计划外访诊
在调查员认为有必要在研究访诊窗口之外查看受试者时，可能会在任何时间进行计划外访诊。可根据需要安排多次这些访诊。调查员可根据访诊的原因决定是否进行检查和评估。例如，如果有临床角膜水肿的证据，则评估必须包括AS-OCT。
任何计划外访诊连同访诊原因均记录在“计划外”访诊电子案例报告表中。
不良事件
在整个研究过程中，已尽一切努力对可能的AE或不良发现保持警惕。如果发生AE，首先关注受试者的安全和健康。进行适当的医疗干预。调查员或研究人员观察到或受试者报告的任何AE，无论是否归因于研究治疗，均记录在受试者的不良事件eCRF上。
关于AE的文件必须关于性质、发作日期、结束日期、严重度和与研究药物的关系、所采取的措施、严重性以及医师观察到或受试者报告的任何体征或症状的结果来制作。
注意：询问受试者是否存在以下眼部不适：过度流泪、异物感、刺痛/灼痛和瘙痒。除非有如下不适，否则对这些标准化的眼部不适询问的肯定响应应报告为眼部不适，而非AE：(1)符合所列特定事件的标准，(2)超出正常界限，或(3)与临床后遗症相关(例如不良裂隙灯发现)。
不良事件的定义
AE是施用药品的受试者或临床研究受试者中的任何不良医学事件，不一定与治疗具有因果关系。
因此，AE可能是在时间上与使用药物(研究性)产品相关的任何不利和意想不到的体征(包括临床上明显的异常实验室发现)、症状或疾病，无论是否与药物(研究性)产品相关。研究药剂功效不足不构成不良事件。
严重不良事件(SAE)的定义
SAE是任何剂量下的任何不良医学事件：
·导致死亡
·威胁生命
-术语“威胁生命”是指在事件发生时受试者有死亡危险的事件。其并不是指假设更为严重下可能导致死亡的事件。
·需要住院或延长现有住院时间。选择性手术的住院不构成SAE。
·导致持续或严重的残疾/丧失能力
·先天性异常/出生缺陷
在决定是否须将其它情况视为SAE时，必须进行医学和科学判断，例如可能不会立即危及生命或导致死亡或住院，但可能危及受试者或可能需要干预以预防以上列出的其它结果之一的重要医疗事件。
这类事件的实例是在急诊室或家中对不引起住院的过敏性支气管痉挛、血液恶液质、肿瘤或惊厥的强化治疗。
评估为‘重度’的AE不应与SAE混淆。术语“重度”通常用于描述特定事件(如轻度、中度或重度心肌梗塞)的强度(即严重性)；但是，该事件本身在医学上可能意义相对较小(例如重度头痛)。此与“严重”不同，“严重”是基于通常与对生命或功能构成威胁的事件相关的结果或行为标准。严重性(非严重程度)和因果关系用作定义监管报告责任的指南。
严重程度
AE的严重程度定义为由调查员确定的或受试者报告给调查员的AE强度程度的定性评估。严重程度的评估不考虑与研究药物的关系或事件的严重性，应根据以下量表进行评估：
·轻度事件对于受试者来说明显，但容易忍受且不会干扰受试者的日常活动
·中度事件令人不安，可能需要其它的疗法，并且可能会干扰受试者的日常活动
·重度事件无法忍受，需要进行其它的疗法或改变疗法，并且干扰受试者的日常活动
对于强度改变的AE，应记录每个强度的开始和终止日期。
与前房内植入物或手术的关系
对于每个(S)AE，进行治疗的调查员必须确定事件是否与注射程序或前房内植入物有关。为做到这一点，调查员必须根据其医学判断，确定该事件是否可能由前房内植入物或注射程序引起。
以下是调查员在评估(S)AE的因果关系时必须使用的准则。在CRF中确定与注射程序或前房内植入物的因果关系。
无可疑的关系这一类别适用于：在仔细考虑之后，清晰且无可争议地由外部原因(疾病、环境等)引起的那些(S)AE；(S)AE可能由注射程序或前房内植入物引起没有合理的可能性。如果调查员确定AE不太可能与研究药物有关，那么这将是适合的类别。
可疑的关系在考虑将(S)AE列入这一类别时，必须应用以下标准：
1)与注射程序或前房内植入物的存在具有合理的时间关系。
2)无法通过受试者的临床状态、环境或毒性因素或其它因素(例如正在研究的疾病、并发疾病和伴随药物)的已知特征和对受试者进行的治疗模式进行合理解释。
3)去除前房内植入物后消失或减少。
4)遵循对注射程序或前房内植入物的已知反应模式。
可疑AE是研究药物有引起AE的合理可能性的任何事件。“合理可能性”意指有证据表明研究药物与AE之间存在因果关系。可能暗示研究药物与AE之间存在因果关系的证据类型包括：单次发生不常见并且已知与药物暴露密切相关的事件；通常与药物暴露无关，但在药物暴露群体中不常见(例如肌腱破裂)的事件发生一次或多次；对临床试验中观察到的特定事件(例如研究中的潜在疾病或疾患的已知后果或研究群体中的与药物治疗无关的常发生的其它事件)的汇总分析，表明这些事件在药物治疗组中发生的频率比同期或历史对照组高。
预期性
(S)AE的预期性必须使用以下准则根据有关研究药物的现有安全性信息来确定：
未预期到未在研究方案、调查员手册或曲伏前列素的注册制剂
Figure BDA0003781816150001461
的处方信息中列出或未列在已观察到的特异性或严重性下的AE
预期在研究方案、调查员手册或曲伏前列素处方信息中列在已观察到的特异性或严重性下的AE
在调查员手册中提到与一类药物一起发生或从该药物的药理学性质预期，但未特别提到与正在研究的特定药物一起发生的AE视为预期。
调查员应首先对AE的预期性分类，但最终分类取决于医疗监督员的确定。
澄清说明
诊断
在可能的情况下，将要记录和报告的事件为事件诊断，而非事件体征或症状。
住院治疗
对在研究过程中未恶化的已有疾患(即，受试者签署知情同意书之前存在的疾患)进行选择性治疗的住院治疗不视为SAE。住院期间发生的并发症是AE。如果并发症延长住院时间或满足其它任何SAE标准，则该并发症为SAE。
已有疾患，包括青光眼
相对于基线来说未恶化的已有疾患的预期每日波动不为(S)AE。
根据方案，青光眼恶化或进展视为“缺乏功效”或“预期的药理学作用失败”，并且已作为功效评估的一部分记录，因此无需记录为(S)AE。
医疗或手术程序
在选择性医疗或手术程序，或在研究过程中未恶化的已有疾患(即，受试者签署知情同意书之前存在的疾患)的研究前计划的医疗或手术程序的情况下，引起该程序的疾患无需报告为(S)AE。
死亡
死亡不是SAE。导致死亡的疾患是SAE。
异常实验室值
经调查员判断具有临床意义的异常实验室值必须记录为(S)AE。在基线存在并且在研究开始后显著恶化的具有临床意义的异常实验室发现也记录为(S)AE。调查员应在收到这些值后24至48小时内进行审查，签名，注明日期且确定临床意义。
AE时间选择
从受试者签署知情同意书开始，在研究过程中观察到的所有AE，无论其严重程度或与注射或前房内植入物的关系如何，均记录在适当eCRF上。
报告不良事件的程序
应IRB/IEC、地方法规和卫生主管部门的要求，向Ocular Therapeutix和IRB报告所有的“可疑”和“未预期到”的AE。意外事件将在事件鉴定后的10个工作日内报告给SalusIRB。针对死亡和威胁生命的事件，在7天内向食品与药物管理局(the Food and DrugAdministration)报告严重的未预期到的可疑不良事件；所有其它均在15天内。
任何严重不良事件或任何重度AE，无论是否归因于研究治疗，均在24小时内通过传真或电话传达给Ocular Therapeutix。调查员必须从协助受试者治疗和随访的同事获取所有相关的医疗记录、信息和医疗判断，并且保存在其档案中；向Ocular Therapeutix提供完整的病历，其中包括有关事件是否被怀疑与研究药物的使用有关的陈述；并且在关于报告SAE的IRB/IEC准则中将AE告知IRB/IEC。由调查员签署的详细描述该事件的书面报告必须在5个工作日内提交给发起者。必须跟踪所有经历过SAE的受试者，直到事件解决或稳定为止且在CRF中报告结果。
不良事件随访的类型和持续时间
跟踪AE，直到：
·事件解决，即返回到基线值或状态或‘正常’
-AE可能被确定为已完全解决或已解决但有后遗症
·对于尚未结束的事件(例如转移)，首席调查员确定该疾患为慢性；该事件可被确定为已解决或已解决但有后遗症
·事件已稳定，即，调查员预计不会恶化
所有AE均记录在CRF中。对于达到最终预定访诊(即第11次访诊[第6个月])的受试者，此后可进行计划外访诊，以随访调查员认为尚未解决或稳定的任何AE。
研究监督
数据安全监察委员会(DSMC)
发起者指定DSMC来监察试验过程中研究受试者的安全性。DSMC由一组来自眼科领域的独立青光眼医师专家组成。在安全监察方面，DSMC建立一份章程，其中包括任务说明、操作程序和针对研究建议的监察标准，除了下一章节列出的标准之外，还包括任何补充的建议的研究停止规则。DSMC在将任何受试者招募到队列2之前，先审查队列1的安全性数据；由于队列3和队列4的剂量比队列2低，并且疗法持续时间比队列1和2中研究的持续时间短，因此不对这些队列进行事先审查。
每次DSMC会议后，均必须编写所有会议的书面会议记录，并且必须记录主要结论(即，评估研究继续与建议停止研究)。
统计分析
统计和分析计划
这项研究并非旨在显示统计意义，因此，没有完成统计分析。存在通用统计计划，其将简要概述数据的呈现方式，即描述性统计数据等。
样本量的确定
对于该1期研究，尚未进行正式的样本量计算。5名受试者的样本量视为足以告知产品的安全性。
分析数据集
安全群体由接受OTX-TIC植入物的所有受试者组成。对安全群体进行所有的安全性和功效分析。
人口统计和基线数据
呈现受试者配置，包括筛选、招募和治疗的受试者数量。概述完成研究的受试者数量和中止原因。
概述人口统计和基线特征(包括疾病和病史)。
安全性分析
通过不良事件、受试者眼部舒适度评估、调查员总体耐受性评分和其它与眼有关的结果来评估安全性。
不良事件使用监管活动医学词典(Medical Dictionary for RegulatoryActivities，MedDRA)按系统器官类别和优选术语进行编码。对于与注射程序和前房内植入物有关的不良事件，进行单独概述。此外，概述严重不良事件。
提供了其它与安全相关的结果的概述。
功效分析
根据每日IOP评估功效。概述在基线、第14天(第5次访诊)、第42天(第7次访诊)、第85天(第8次访诊)、第4个月(第9次访诊)和第6个月(第11次访诊)时采取的措施(上午8点、上午10点、下午4点)。如果在第6个月注意到有生物活性，则继续测量IOP(参见下文)。此外，概述插入当天、第3天、第7天和第28天以及第5个月(第10次访诊)上午8点的眼压。
探索性分析
角度大小通过两种方法评估。调查员使用前房角镜检查确定角度大小。另外，利用由屏蔽的阅读中心读取的AS-OCT来评估角度大小。概述所获得方法评估的角度大小。
通用信息
研究终止
Ocular Therapeutix保留在任何阶段中止研究的权利，并且在适当时发出合适书面通知给调查员、IRB/IEC和其它监管机构。类似地，调查员可退出参与研究主题，在其意图退出30天内向Ocular Therapeutix提供书面通知。但是，Ocular Therapeutix和调查员有义务完成对已在临床研究中治疗的受试者进行随访。根据临床方案必须对受试者进行随访，并且必须在CRF上报告受试者随访期间获得的信息。
对所有严重AE进行评估，并且如果发起者确定可能对该受试者造成不合理的风险，则终止研究，并且通知所有监管机构和参与的调查员。终止不迟于发起者做出此决定后的5个工作日，并且不迟于发起者首次收到该影响的通知后的15个工作日。
根据需要，未经当地研究伦理委员会或监管机构的批准，不能重新开始已终止的调查。
监察
调查员和研究中心允许Ocular Therapeutix指派的经授权的临床调查员和临床研究监察人员在整个研究过程中定期审查完成的CRF、IRB/IEC决定以及调查员和临床现场记录。此外，要求且审查受试者图和临床记录，以便验证方案的依从性和源文档。在数据保护法规和/或医院政策禁止研究发起者或指定人员直接检查医院记录的情况下，调查员与发起者在源数据验证系统中进行合作。监察计划中概述了研究监察程序的更多细节。
如果监察人员发现调查员未遵守已签署的调查员协议、调查计划或其它适用法规，或审核IRB/IEC施加的任何批准条件，则监察人员将向发起者报告并采取迅速确保依从性所需的这类步骤。如果无法确保依从性，则可停止向调查员运送研究产品，并且终止调查员对临床研究的参与。监察人员还必须要求这类调查员处置或退还未使用的产品，除非此举会损害受试者的权利、安全性或健康。
文件的保留
调查员保存所有与研究相关的文件，包括所有信函、财务利益记录、个别受试者的记录、知情同意书、所有药品责任记录、带有任何/所有修改的方案、与IRB/IEC的所有信函和批准、预算协议、调查员协议以及CRF副本，在以下日期中的后者之后长达2年：
1.对该药物用于其进行研究的适应症的营销申请获批准的日期，或
2.为支持向监管机构申请而不再需要记录的日期。
仅在收到Ocular Therapeutix的通知后，方可丢弃这些文件。为了避免错误，调查员应在销毁与研究有关的任何记录和报告之前与Ocular Therapeutix联系，以确保不再需要保留这些记录和报告。
裂隙灯照片
调查员在第1天以及在注射后的任何后续访诊中通过裂隙灯照片捕获OTX-TIC(曲伏前列素)前房内植入物的正确放置。照片必须使用受试者编号和受试者缩写来识别，并且不得包含任何标识符，例如受试者名字或出生日期。照片记录植入物的持续正确放置。照片还可用于培训，广告宣传或科学会议、期刊或杂志中。
遵守良好临床实践、道德考虑和行政问题
该研究根据国际协调会议(International Conference on Harmonization，ICH)良好临床实践(GCP)指南的方案进行，并且与1996年版的赫尔辛基宣言(Declaration ofHelsinki)保持一致。
研究检查程序
最佳矫正视力
必须在每次研究访诊开始时在进行其它测试(例如Goldmann眼压测量法和前房角镜检查)之前以及在瞳孔扩张之前(即，裂隙灯检查之前)评估视力。在整个研究期间，必须尽一切努力拥有相同BCVA评估员。必须从最近的矫正开始进行视力测试。
BCVA必须使用背光ETDRS图表(例如Precision Vision或等效图表)进行测量。建议现场使用背光，壁挂式或脚轮支架ETDRS距离视力表，亮度为85cd/m2，设置为距受试者4米。必须使用顶点距离设置为12.0mm的试验镜架或验光仪来获得显性折射测量值。如果可能，必须使用试镜套件在4米处完成球体的最终精修。
视力表
所有远距离视力测量均须使用设置在距受试者4米处的照明箱(或等效物)进行。在4米处无法读取ETDRS图表上至少20个或更多字母的任何受试者须根据针对1米测试所提供的说明在1米处进行测试。必须定期检查灯箱中的荧光灯管是否正常工作。
必须尽最大努力确定图表上的每个字母。当受试者说其无法读取字母时，须鼓励其猜测。如果受试者将一个字母识别为两个字母之一，则必须让其选择一个字母，并且在必要时进行猜测。当发现尽管鼓励读取或猜测却无法再进行有意义的阅读时，检查员须停止对该只眼睛的检查。但是，由于字母的难度各不相同，因此必须尝试最后一行上的所有字母，并且最后一个字母可能是唯一正确读取的字母。必须注明错过或阅读不正确的字母的数量。
LogMAR视力计算
取字母被正确读取的最后一行作为基本logMAR读数。向该值添加数字“N×0.02”，其中‘N’表示到最后读取的行所错过和在最后读取的行中所包括的字母总数。该总和表示该只眼睛的logMAR视力。例如：受试者正确读取0.2行中的5个字母中的4个，以及0.1行中的5个字母中的2个。
基本logMAR ＝0.1
N(在第0.2行和第0.1行上不正确的字母总数) ＝4
N×T(T＝0.02) ＝0.08
基本logMAR+(N×T) ＝0.1+0.08
logMAR VA ＝0.18
BCVA检查必须从右眼(OD)开始。左眼(OS)必须重复该程序。
一米测试
受试者必须坐着进行1米测试。在该测试期间，避免任何头部向前或向后移动是特别重要的。
B.裂隙灯生物显微镜检查
裂隙光束观察必须在暗室中使用最高的灯电压、0.3mm的孔径、30度的照明角度和16倍的放大倍数进行评估。
临床医生使用裂隙灯将以下各项评估为正常、异常临床显著或异常非临床显著：
·外部附件–眼睑红斑、水肿或其它异常存在与否、睫毛鳞屑的评估或其它异常
·结膜–水肿、红斑或其它异常存在与否
·虹膜–基质或其它异常存在与否
·角膜–浅表点状角膜病变或其它异常的清晰性、存在与否，用荧光素染色进行评估
·前房–形成深度、细胞评分和耀斑计数是否足够
·镜片
对于任何异常的观察，必须在病例报告表上提供解释/意见。如果观察到角膜水肿，则应添加关于其是一般性还是局部性的注释。
前室细胞和耀斑
前房细胞的评估必须如下进行：
·低环境照明
·1×1mm裂隙光束
·裂隙灯最高电压
·照明角度为45度
·高放大倍数
检查前房是否存在眼部炎症迹象。前房细胞计数和耀斑通过SUN*Working Group分级方案进行分级：尽管在SUN Working Group分级方案中前房细胞分级为“0”报告为“<1个细胞”，但对于本研究，视野中其特征为0个细胞。
如果看到少于16个细胞，则将前房细胞计数评估为在上述1.0mm高和1.0mm宽的裂隙光束内计数的实际细胞数。仅计数白细胞。(不计数红细胞和色素细胞)。在CRF中记录计数的细胞数和根据以下量表的相应等级。
Figure BDA0003781816150001561
*葡萄膜炎命名法标准化(SUN)
如果存在前房积脓，则必须在源文件和eCRF中注明。
角膜厚度测量
关于进行角膜厚度测量建议以下程序：
使用超声波测厚计在筛选时对每只眼睛的中央角膜厚度进行测量。在进行IOP测量后进行测量。对于超声波探头，探头质量因子必须大于或等于85％(如果适用的话)。在受试者坐下且看到一致的固定目标的情况下，将探头尖端在视轴上垂直于角膜表面(即，以瞳孔为中心)放置在角膜上。正确放置探针尖端后，进行测量。如上所述，每只眼睛必须进行总共3次可接受的测量，并且以微米记录3次测量。计算3次测量的平均值以确定受试者资格。
IOP测量
Goldmann眼压测量法作为眼压测量法的国际金标准，在使用适当技术下，是非常准确和可重现的。执行Goldmann眼压测量法时，必须遵循以下程序：
1.眼压测量法前的程序：将眼压测量仪设置在正确位置，并且确保棱镜在裂隙灯上处于水平位置。将张力设置为1mmHg。使用钴滤光片，其中裂隙光束最大程度地打开，照明与显微镜之间的角度大约为60度。
2.滴入一滴局部麻醉剂且湿润的荧光素条可能会轻轻碰到每只眼睛下眼睑的睑板部结膜，注意勿使荧光素染料淹没眼表。可替代地，可将一滴局部麻醉剂-荧光素(例如Fluress)溶液滴入每只眼睛的结膜下弯，注意勿使荧光素染料淹没眼表。要求受试者在眼压测量法前眨眨眼。
3.将受试者放在可调节的椅子上，使下巴可舒适地配合在裂隙灯的下巴托上，并且额头可紧贴额杆。
4.在受试者直视前方时，将眼压测量仪应用于受试者的眼睛，并且增加压平力，直到观察者看到两个半荧光素圆的内部正在接触。在病例报告表上记录压力。
IOP测量基于以下程序进行屏蔽：
在受试者坐下时，两名合格的独立研究现场人员使用固定在裂隙灯上的Goldmann压平眼压测量仪进行测量。一个人以屏蔽的方式调整表盘，并且第二个人读取且记录该值。必须调整受试者和裂隙灯，以使受试者的头部牢固地定位在下巴托上且紧贴前额托，而不会向前倾斜或拉紧。测试两只眼睛，右眼在左眼之前。每次IOP测量均应记录。
一个人(“测量者”)以低功率查看裂隙灯的双目观察镜。将张力旋钮预设为低压值(4至6mmHg)。测量者跟随荧光素染色的半圆的图像，同时其缓慢旋转张力旋钮，直到荧光素环的内边界在响应于心动周期的脉动中点处彼此接触为止。当到达该图像时，测量者将手指从张力旋钮移开，并且第二个人(“读取器”)读取且在源文件中记录IOP读数以及日期和时间，因此保持屏蔽的IOP读取。必须执行两次测量，如果IOP在1mm Hg内，则必须记录前两次测量的平均值。如果前两个读数的IOP显示大于1mm Hg的差异，则必须获取第三个读数，并且记录所有三个读数的平均值。尽可能由同一个人在每次访诊时对受试者进行IOP测量。
眼底扩张检查
应使用间接的检眼镜检查进行评估。在无巩膜凹陷下进行眼底扩张检查是可接受的。对以下各项进行评估，并且记录为正常、异常临床显著或异常非临床显著：
黄斑
周边视网膜
脉络膜
玻璃体
视神经。
还测量杯盘比(C/D)。对于任何异常的病理，应在病例报告表上提供解释/意见。
以下量表用于界定玻璃体的混浊程度：
缺乏 视盘、视网膜血管和神经纤维层清晰可见
Figure BDA0003781816150001591
1+ 视盘边缘轻度模糊和视网膜血管界限轻微丧失
2+ 视盘边缘中度模糊和视网膜血管界限丧失
3+ 视神经头和大血管可见，但边界相当(非常)模糊
4+ 视神经头模糊
前房角镜检查
关于进行前房角镜检查，建议以下程序：
清洁并消毒前房角镜的前表面(弯曲的表面)。在前表面涂抹润滑液。用局部麻醉剂麻醉受试者的角膜。准备裂隙灯以通过前房角镜查看。轻轻地将受试者的眼睑从角膜移开。慢慢地将前房角镜施加到眼表，形成吸力。微调裂隙灯以优化查看。现在可通过将镜头轻轻旋转360度来查看角度。如下基于Shaffer系统对角度进行分级。2级或更低等级的受试者应排除闭角型青光眼。
4级-45°至35°宽角度
3级-35°至20°宽角度
2级-20°窄角度
1级-≤10°极窄角度
狭缝-0°缩到裂隙
自动视野检查
关于进行自动视野检查，建议以下程序。
如果眉毛很重或上眼睑下垂，用胶带粘好。视野结果必须可靠(即，33％固视丢失率、假阳性或假阴性错误)，或者应在两周内重复该视野。最佳使用Humphrey自动视野检查测试(全阈值24-2程序或SITA标准或FAST评估)进行视野检查。优选设备为Humphrey700HFA-2系列机器(例如740或750)。视野报告为正常或异常，并且平均偏差也将以分贝(dB)记录。
先测试右眼。根据需要调整下巴托和桌子高度，以实现正确的对齐且在整个测试过程中将受试者保持在舒适的坐姿。如果受试者似乎疲劳或注意力不集中，可偶尔鼓励受试者，并且在必要时使受试者暂停和休息。还应告知受试者，按下响应按钮时为眨眼的好时机，以免影响测试结果。重复左眼。
受试者眼部不适
询问受试者，通过询问以下问题来对其舒适度进行评分：
“从0至10的量表，0非常舒适，10非常不舒适，此时眼睛感觉舒适度如何？”
审查员在适当病例报告表上记录受试者选择的编号。
调查员总体评估
调查员通过判断总体耐受性量表来评估受试者是否对植入物有良好耐受性，具体如下：
0＝非常满意，1＝满意，2＝不太满意，3＝不满意
审查员在适当病例报告表上记录受试者选择的编号。
调查员注射等级
调查员会将前房内植入物的注射难易程度分为“容易”(1)、“中等”(2)或“困难”(3)。
调查员在适当病例报告表上记录注射程序的难易程度。
研究结果
所有4个队列均完全招募：队列1(5名受试者，15ug)、队列2(4名受试者，26ug)和队列3(5名受试者，15ug制剂2)、队列4(5名受试者，5ug制剂3)。
对受试者进行7个月至22个月的随访(队列1和2)，队列3进行6个月至9个月的随访，队列4进行第14天至第6个月的随访(3名受试者仍在随访中)。
图2描绘了研究眼和非研究眼的给药时间表(也已在上面描述)。如果适用的话，在第6个月V11后继续对非研究眼进行治疗。
安全性
图3a至3d分别示出了队列1至4的受试者的平均角膜厚度测量值。
图4a至4c分别示出了队列1至4的受试者的平均EEC。
迄今为止，尚无严重不良事件的报告。下表9描绘了在研究期间迄今为止报告的眼部不良事件。
表9：研究眼中的眼部不良事件(未监察的数据)
Figure BDA0003781816150001621
功效
可证明每个队列中的每名受试者的眼内压(IOP)降低。图5a至5d分别描述了队列1至4的研究眼和非研究眼中的平均IOP相对于基线的变化。
图6示出了从第1天至第7个月队列1的受试者中插入的植入物的照片。
缩写
表10：以上临床研究描述中使用的缩写
Figure BDA0003781816150001622
Figure BDA0003781816150001631
实例4：用于注射植入物的注射器
如图7所示，将单剂量的OTX-TIC(曲伏前列素)植入物装入26G(26μg剂量)或27G(5μg和15μg剂量)针，该针连接到无菌注射器组合件上。将线插入注射器尖端中以在运输和处理过程中将植入物保留在针中。将含有药品的注射器组合件密封在低蒸气透过性的可剥离箔-LDPE袋中氮气环境下。预组装的注射器组合件和最终包装的药品的最终灭菌根据ISO11137-2:2013Sterilization of Health Care Products–Radiation，以有效辐射剂量通过γ辐射进行。箔袋可防止水分、氧气和光线，并且用作OTX-TIC植入物的无菌屏障。
容器的完整性和强度通过两个主要测试(气泡排放和密封强度测试)来确保。在工艺过程和稳定性测试中，需要箔袋的最小密封强度为1.0lbf。此外，在保存期评估期间每次对箔袋的整个包装进行完整性测试，箔袋必须在加压10±2英寸H2O时承受住气泡排放。FDA行业指导准许使用气泡排放测试来证明容器密闭保持无菌性的持续能力：Container andClosure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Componentof the Stability Protocol for Sterile Products,2008年2月。药品包装和容器密闭性将通过在冷藏(2℃-8℃)存储条件下的稳定性测试来确认。
表11中提供了组件信息。
表11：OTX-TIC(曲伏前列素)植入物的容器密闭系统
Figure BDA0003781816150001641
条款的第一个清单
1.一种持续释放的生物可降解前房内水凝胶植入物，其包含曲伏前列素和聚合物网络。
2.条款1的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个聚乙二醇(PEG)单元。
3.条款1或2的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有2至10个臂的多臂PEG单元。
4.条款1至3中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有4至10个臂的多臂PEG单元。
5.条款1至4中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有4至8个臂的多臂PEG单元。
6.条款1至5中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有8个臂的多臂PEG单元。
7.条款1至6中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有4个臂的多臂PEG单元。
8.条款1至5中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有下式的多臂PEG单元：
Figure BDA0003781816150001651
其中n表示环氧乙烷重复单元并且波形线表示所述聚合物网络的重复单元点。
9.条款1至8中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络通过使选自4a20KPEG SAZ、4a20K PEG SAP、4a20K PEG SG、4a20K PEG SS、8a20K PEG SAZ、8a20K PEG SAP、8a20K PEG SG、8a20K PEG SS的多个聚乙二醇(PEG)单元与选自4a20K PEG NH2、8a20K PEGNH2和三赖氨酸或其盐的一个或多个基于PEG或赖氨酸的胺的基团反应来形成。
10.条款1至9中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络通过使8al5K PEG-SAZ与三赖氨酸或其盐反应来形成。
11.条款1至10中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络是无定形的。
12.条款1至11中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络是半结晶的。
13.条款1至12中任一项的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素均质分散于所述聚合物网络内。
14.条款1至13中任一项的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时在约2个月至约8个月范围内的时间段。
15.条款1至14中任一项的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时在约3个月至约7个月范围内的时间段。
16.条款1至15中任一项的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素以持续的方式递送到眼睛，历时在约4个月至约6个月范围内的时间段。
17.条款1至16中任一项的水凝胶植入物，其中持续释放在水状液中进行。
18.条款1至17中任一项的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素进行微胶囊化。
19.条款1至18中任一项的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素用聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)或聚(乳酸)(PLA)或它们的组合进行微胶囊化。
20.条款1至19中任一项的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素用PLA进行微胶囊化。
21.条款1至20中任一项的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络缀合于荧光素。
22.条款1至21中任一项的水凝胶植入物，其中所述植入物被设计用于植入角膜内皮细胞附近。
23.条款1至21中任一项的水凝胶植入物，其中所述植入物被设计用于植入下虹膜角膜角中。
24.一种降低有需要的受试者中的眼压的方法，所述方法包括向受试者的眼睛施用条款1至23中任一项的水凝胶植入物。
25.一种治疗有需要的受试者中的高眼压症的方法，所述方法包括向受试者的眼睛施用条款1至23中任一项的水凝胶植入物。
26.一种治疗有需要的受试者中的青光眼的方法，所述方法包括向受试者的眼睛施用条款1至23中任一项的水凝胶植入物。
27.条款23的方法，其中所述青光眼为开角型青光眼。
28.条款24至27中任一项的方法，其中在施用所公开的植入物后基本上没有发生内皮损伤。
条款的第二个清单
1.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要治疗的每只眼用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物治疗约1个月至约24个月，例如约3个月至约9个月的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供一个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，所述前房内植入物提供了约1个月至约24个月或约3个月至约9个月范围内的时间段的治疗，其包含：
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，并且
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
2.根据条款1的方法，其中所述曲伏前列素粒子均匀分散于所述水凝胶内。
3.根据条款1或2的方法，其中所述曲伏前列素粒子具有通过筛分所测定在1至150μm范围内的直径，或具有通过激光衍射所测定在1至150μm范围内的平均直径。
4.根据条款3的方法，其中所述曲伏前列素粒子具有通过筛分所测定在1至100μm、20至75μm、20至106μm或20至55μm范围内的直径，或具有通过激光衍射所测定在1至100μm、20至75μm、20至106μm或20至55μm范围内的平均直径。
5.根据前述条款中任一项的方法，其中所述生物可降解聚合物包含聚丙交酯。
6.根据条款5的方法，其中该聚丙交酯具有酸端基或酯端基。
7.根据前述条款中任一项的方法，其中所述曲伏前列素粒子是不同类型的粒子的掺合物，例如呈与第一种聚丙交酯互混的曲伏前列素形式的粒子和呈与第二种聚丙交酯互混的曲伏前列素形式的粒子。
8.条款7的方法，其中所述第一种聚丙交酯和所述第二种聚丙交酯各具有酸端基。
9.条款8的方法，其中所述第一种聚丙交酯具有在约0.05至约少于约0.5dl/g范围内，或在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格。
10.条款8或9的方法，其中所述第二种聚丙交酯具有在约0.5至约1.7dl/g范围内，或在约0.6至约0.8dl/g范围内的固有粘度规格。
11.条款7至10中任一项的方法，其中所述曲伏前列素粒子由两种类型的粒子的掺合物组成，所述第一种类型的粒子呈与由所述第一种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式并且所述第二种类型的粒子呈与由所述第二种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式。
12.根据条款7至11中任一项的方法，其中所述前房内植入物不包括其它聚丙交酯。
13.根据条款1至12中任一项的方法，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时从第1天至第84天每70天释放的量％，所述前房内植入物具有平均曲伏前列素释放在约65％至约85％范围内并且平均绝对偏差为至多5％，或曲伏前列素释放在65％至85％范围内的体外释放。
14.根据前述条款中任一项的方法，其中所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约300至约500ng/周范围内并且标准偏差在100至200ng/周范围内的体外释放，其中所述平均曲伏前列素释放是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第84天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第84天之间的时间间隔测量时每周曲伏前列素释放在约10至约700ng范围内，不包括给药后第1天突释。
15.条款7至14中任一项的方法，其中所述粒子掺合物中所述第一种聚丙交酯和所述第二种聚丙交酯具有约1.5:1至约1:1.5，或约1:1的质量比。
16.条款1至10中任一项的方法，其中所述曲伏前列素粒子是不同类型的粒子的掺合物，所述不同类型的粒子包括呈与第一种聚丙交酯互混的曲伏前列素形式的粒子、呈与第二种聚丙交酯互混的曲伏前列素形式的粒子和呈与第三种聚丙交酯互混的曲伏前列素形式的粒子，其中所述聚丙交酯中的每一者具有酸端基。
17.条款16的方法，其中所述第一种聚丙交酯具有在约0.05至小于约0.5dl/g范围内，或在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格，所述第二种聚丙交酯具有在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，或在约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格，并且所述第三种聚丙交酯具有在约0.8至约1.7dl/g范围内，或在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格。
18.根据条款17的方法，其中所述生物可降解聚合物由三种类型的粒子的掺合物组成，所述第一种类型的粒子呈与由所述第一种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，并且所述第二种类型的粒子呈与由所述第二种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式并且所述第三种类型的粒子呈与由所述第三种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式。
19.根据条款18的方法，其中所述前房内植入物不包括其它聚丙交酯。
20.根据条款14至19中任一项的方法，其中所述粒子掺合物中所述第一种聚丙交酯与所述第二种聚丙交酯粒子的质量比为约2:1至约1:2或约1:1.6。
21.根据条款14至20中任一项的方法，其中所述粒子掺合物中所述第一种聚丙交酯粒子与所述第三种聚丙交酯粒子的质量比为约2:1至约1:2，或约1:1.4。
22.根据条款1至21中任一项的方法，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第98天每70天释放的量％，所述前房内植入物具有平均曲伏前列素释放在约60％至约80％范围内并且平均绝对偏差为至多5％，或曲伏前列素释放在60％至80％范围内的体外释放。
23.根据前述条款中任一项的方法，其中所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约800至约1100ng/周范围内并且标准偏差在450至550ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件st下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第98天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第98天之间的时间间隔测量时每周曲伏前列素释放在约100至约2300ng范围内，不包括给药后第1天突释。
24.根据条款1至10或15至17中任一项的方法，其中所述曲伏前列素粒子是不同类型的粒子的掺合物，所述粒子包括呈与第一种聚丙交酯互混的曲伏前列素形式的粒子、呈与第二种聚丙交酯互混的曲伏前列素形式的粒子、呈与第三种聚丙交酯互混的曲伏前列素形式的粒子和呈与第四种聚丙交酯互混的曲伏前列素形式的粒子。
25.根据条款24的方法，其中所述第一种聚丙交酯具有在约0.05至小于约0.5dl/g范围内，或在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基，所述第二种聚丙交酯具有在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，或在约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基，所述第三种聚丙交酯具有在约0.8至约1.7dl/g范围内，或在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基，并且所述第四种聚丙交酯具有在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格，并且具有酯端基。
26.根据条款24或25中任一项的方法，其中所述曲伏前列素粒子由四种类型的粒子的掺合物组成，所述第一种类型的粒子呈与由所述第一种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，所述第二种类型的粒子呈与由所述第二种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，所述第三种类型的粒子呈与由所述第三种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式并且所述第四种类型的粒子呈与由所述第四种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式。
27.根据条款27的方法，其中所述前房内植入物不包括其它聚丙交酯。
28.根据条款24至27中任一项的方法，其中所述粒子掺合物中所述第一种聚丙交酯与所述第二种聚丙交酯粒子的质量比为约1.25:1至约1:1.25或约1:1。
29.根据条款24至28中任一项的方法，其中所述粒子掺合物中所述第一种聚丙交酯粒子与所述第三种聚丙交酯粒子的质量比为约3:1至约1:1，或约2:1。
30.根据条款24至28中任一项的方法，其中所述粒子掺合物中所述第一种聚丙交酯粒子与所述第四种聚丙交酯粒子的质量比为约1:1至约1:3，或约1:2.5，或约1:2.6。
31.根据条款1至30中任一项的方法，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第112天每14天释放的量％，所述前房内植入物具有平均曲伏前列素释放在约5％至约15％范围内并且平均绝对偏差为至多3％，或曲伏前列素释放在5％至15％范围内的体外释放。
32.根据前述条款中任一项的方法，其中所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约1000至约1500ng/周范围内并且标准偏差在100至400ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第119天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第119天之间的时间间隔测量时，每周曲伏前列素释放在约100至约2000ng范围内，不包括给药后第1天突释。
33.根据前述条款中任一项的方法，其中所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约500至约900ng/周范围内并且标准偏差在150至250ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第119天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在第7天至第119天之间的时间间隔测量时，每周曲伏前列素释放在约100至约1500ng范围内，不包括给药后第1天突释；当在沉降条件下在pH7.2至7.2的PBS中于37℃下测量时。
34.根据前述条款中任一项的方法，其中曲伏前列素与所述曲伏前列素粒子中的所述生物可降解聚合物的总量之间的质量比为约2:1至1:2或约0.77:1。
35.根据前述条款中任一项的方法，其中所述生物可降解聚合物相对于所述曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物的总重量的含量为约10wt.-％至约35wt.-％，或约23至约27wt.-％，或约12至约17wt.-％，或约30至约35wt.-％，或约25wt.-％，或约15wt.-％，或约34wt.-％。
36.根据前述条款中任一项的方法，其中所述曲伏前列素粒子由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物以及其它药学上可接受的残留量的制造组分组成。
37.根据前述条款中任一项的方法，其中所述曲伏前列素粒子是球形粒子。
38.根据前述条款中任一项的方法，其中所述水凝胶包括包含一个或多个聚乙二醇单元的聚合物网络。
39.根据条款38的方法，其中所述聚乙二醇单元是4至10臂聚乙二醇单元，或8臂聚乙二醇单元。
40.根据条款38或39的方法，其中所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成。
41.根据条款40的方法，其中所述多臂聚合物前体是4至10臂聚乙二醇前体，或8臂聚乙二醇前体。
42.根据条款40或41的方法，其中所述亲电子基团选自由琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团和琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团组成的组。
43.根据条款40至42中任一项的方法，其中所述多臂聚合物前体选自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇组成的组。
44.根据条款40至43中任一项的方法，其中所述多臂聚合物前体具有在约10,000至约20,000道尔顿范围内的质量平均分子量。
45.根据条款的方法，其中所述多臂聚合物前体具有15,000±10％道尔顿的质量平均分子量。
46.根据条款38至45中任一项的方法，其中所述生物可降解水凝胶相对于所述一个持续释放的生物可降解前房内植入物的总重量的含量为约30至约70wt.-％，或约32至约37wt.-％，或约45至约55wt.-％，或约60至约70wt.-％，或约49.3wt.-％或约37.5wt.-％或约50.1wt.-％或约66.8wt.-％。
47.根据条款40至46中任一项的方法，其中所述含亲核基团的交联剂是胺。
48.根据条款40至47中任一项的方法，其中所述含亲核基团的交联剂是分子量低于1,000Da的包含两个或更多个脂肪族伯胺基的小分子胺。
49.根据条款40至49中任一项的方法，其中所述含亲核基团的交联剂是选自由以下组成的组的小分子胺：二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、乙二胺、1,3-二氨基丙烷、1,3-二氨基丙烷、二亚乙基三胺和三甲基己二胺。
50.根据条款40至49中任一项的方法，其中所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸。
51.根据条款50的方法，其中所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸乙酸盐。
52.根据条款40至51中任一项的方法，其中所述含亲核基团的交联剂相对于所述一个持续释放的生物可降解前房内植入物的总重量的含量为约1至约5wt.-％或1至约3wt.-％，或2至约4wt.-％或4至约5wt.-％，或约3.2wt.-％，或约2.3wt.-％，或约4.3wt.-％。
53.根据条款49至50中任一项的方法，其中所述三赖氨酸用选自由以下组成的组的可视化剂标记：荧光团(例如荧光素)、若丹明、香豆素和花青。
54.根据条款53的方法，其中所述含亲核基团的交联剂是荧光素缀合的三赖氨酸。
55.根据条款54的方法，其中所述荧光素缀合的三赖氨酸通过使三赖氨酸乙酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)-荧光素反应来获得。
56.根据条款54或55的方法，其中所述三赖氨酸通过与所述可视化剂部分缀合来标记。
57.根据条款53至56中任一项的方法，其中所述可视化剂相对于所述一个持续释放的生物可降解前房内植入物的总重量的含量为约0.1至约0.5wt.-％，或0.2wt.-％，或0.3wt.-％。
58.根据前述条款中任一项的方法，其中所述植入物在插入之前处于干燥状态，一旦插入所述眼中，就会变成水合的。
59.根据前述条款中任一项的方法，其中所述植入物含有约2μg至约30μg的剂量的曲伏前列素。
60.根据条款1至56中任一项的方法，其中所述植入物含有约5μg的剂量的曲伏前列素。
61.根据条款1至56中任一项的方法，其中所述植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素。
62.根据条款1至56中任一项的方法，其中所述植入物含有约26μg的剂量的曲伏前列素。
63.根据前述条款中任一项的方法，其中所述植入物呈纤维形式。
64.根据前述条款中任一项的方法，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式。
65.条款1至59中任一项的方法，其中所述植入物呈在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后在平衡状态下具有0.6mm或更小的直径和3.0mm或更小的长度的纤维形式。
66.根据前述条款中任一项的方法，其中所述植入物具有约20至约150μg，或约70μg至约80μg，或约40μg至约50μg，或约90μg至110μg的总重量。
67.根据前述条款中任一项的方法，其中所述治疗期为约6个月至约9个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约6个月至9个月的治疗。
68.根据条款1至66中任一项的方法，其中所述治疗期为4个月至7个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约4个月至约7个月的治疗。
69.根据条款1至66中任一项的方法，其中所述治疗期为约3个月至约6个月或为约3个月至4个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约3个月至约6个月或3个月至4个月的治疗。
70.根据前述条款中任一项的方法，其中所述治疗期为约7个月至约8个月，或约7个月至约9个月，或约4个月，或约5个月，或约6个月，或约7个月，或约8个月，或约9个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物分别提供了约7个月至约8个月，或约7个月至约9个月，或约4个月，或约5个月，或约6个月，或约7个月，或约8个月，或约9个月的治疗。
71.根据条款1至70中任一项的方法，其中在约2个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的所述治疗期之后通过重复步骤1和步骤2继续所述治疗。
72.根据条款71的方法，其中通过重复步骤1和2继续所述治疗直到不再需要治疗。
73.根据条款72的方法，其中所述治疗包括在几乎同等的时间距离内重复步骤1和2一年一次、一年两次、一年三次或一年四次，其中曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了一年一次约12个月、一年2次约6个月至约9个月的治疗并且曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了一年3次或一年4次约3个月至约4个月的治疗。
74.根据前述条款71至73中任一项的方法，其中所述第一治疗期为约3个月至约4个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约3个月至约4个月的治疗，并且所述治疗持续了约6个月至约12个月的治疗期，其中曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物提供了约6个月至约12个月的治疗。
75.根据前述条款中任一项的方法，其中所述治疗是针对轻度、中度或重度开角型青光眼。
76.根据前述条款中任一项的方法，其中在例如约2个月至约12个月或约3个月至约9个月，例如约6个月的所述治疗期期间所述眼内压从基线眼内压降低到少4mmHg，或至少5mmHg。
77.根据前述条款中任一项的方法，其中在所述治疗期和/或整个治疗期间在所述治疗的眼中内皮细胞数没有发生变化。
78.根据前述条款中任一项的方法，其中在所述治疗的眼中或在所述治疗期和/或整个治疗期间角膜厚度没有发生变化。
79.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物治疗需要治疗的每只眼约6个月至约12个月，例如约6个月至约9个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供含有21至30μg曲伏前列素的一个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，其包含：
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，其中所述曲伏前列素粒子含有四种类型的粒子的掺合物，所述第一种类型的粒子呈与由具有在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且所述第二种类型的粒子呈与由具有在约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且所述第三种类型的粒子呈与由具有在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第三种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且所述第四种类型的粒子呈与由具有在约0.55至0.75dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酯端基的第四种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，其中所述水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
80.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物治疗需要治疗的每只眼约6个月至约12个月，例如约6个月至约9个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供含有11至20μg曲伏前列素的一个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，其包含：
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，其中所述曲伏前列素粒子含有四种类型的粒子的掺合物，所述第一种类型的粒子呈与由具有在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且所述第二种类型的粒子呈与由具有在约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且所述第三种类型的粒子呈与由具有在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第三种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且所述第四种类型的粒子呈与由具有在约0.55至0.75dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酯端基的第四种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，并且
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，其中所述水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
81.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物治疗需要治疗的每只眼约3个月至约6个月，例如约3个月至约4个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供含有11至20μg曲伏前列素的一个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，其包含：
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，其中所述曲伏前列素粒子含有三种类型的粒子的掺合物，所述第一种类型的粒子呈与由具有在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且所述第二种类型的粒子呈与由具有在约0.6至小于约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且所述第三种类型的粒子呈与由具有在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第三种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，其中所述水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SG聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
82.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物治疗需要治疗的每只眼约3个月至约6个月，例如约3个月至约4个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供含有2至10μg曲伏前列素的一个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，其包含：
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，其中所述曲伏前列素粒子含有两种类型的粒子的掺合物，所述第一种类型的粒子呈与由具有在约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第一种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且所述第二种类型的粒子呈与由具有在约0.6至约0.8dl/g范围内的固有粘度规格并且具有酸端基的第二种聚丙交酯组成的所述生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；并且
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，其中所述水凝胶包含通过使质量平均分子量为15,000±10％道尔顿的8臂-15K-SG聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应而形成的聚合物网络；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
83.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物治疗需要治疗的每只眼约6个月至约12个月，例如约6个月至约9个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供含有21至30μg曲伏前列素的一个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，其包含生物可降解水凝胶和分散于其中的曲伏前列素粒子，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第112天每14天释放的量％，所述前房内植入物具有平均曲伏前列素释放在约5％至约15％范围内并且平均绝对偏差为至多3％，或曲伏前列素释放在5％至15％范围内的体外释放，并且所述水凝胶在6个月至8个月内溶解；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
84.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物治疗需要治疗的每只眼约3个月至约6个月，例如约3个月至约4个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供含有11至20μg曲伏前列素的一个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，其包含生物可降解水凝胶和分散于其中的曲伏前列素粒子，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第84天每70天释放的量％，所述前房内植入物具有平均曲伏前列素释放在约65％至约85％范围内并且平均绝对偏差为至多5％，或曲伏前列素释放在65％至85％范围内的体外释放并且所述水凝胶在2个月至4个月内溶解；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
85.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物治疗需要治疗的每只眼约3个月至约6个月，例如约3个月至约6个月范围内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供含有2至10μg曲伏前列素的一个曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物呈在其干燥状态下具有约1.0mm至约2.5mm的长度和不超过0.3mm的直径的纤维形式，其包含生物可降解水凝胶和分散于其中的曲伏前列素粒子，其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第98天每70天释放的量％，所述前房内植入物具有平均曲伏前列素释放在约60％至约80％范围内并且平均绝对偏差为至多5％，或曲伏前列素释放在60％至80％范围内的体外释放并且所述水凝胶在2个月至4个月内溶解；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
86.曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以所述混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素。
87.曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以所述混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素。
88.曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以所述混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素。
89.曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以所述混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素。
90.多种曲伏前列素粒子，其由条款86至89的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约15至约25wt.-％条款86的粒子和约15至约25wt.-％条款87的粒子和约5至约15％条款88的粒子和约40至约60wt.-％条款89的粒子；或其中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈条款86的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈条款87的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约5wt.-％至约15wt.-％呈条款88的粒子形式存在并且约曲伏前列素的总量的40wt.-％至约60wt.-％呈条款89的粒子形式存在。
91.多种曲伏前列素粒子，其由条款86至88的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约20至约35wt.-％条款86的粒子和约30至约50wt.-％条款87的粒子和约25至约45wt.-％条款88的粒子；或其中曲伏前列素的总量的20wt.-％至约35wt.-％呈条款86的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的30wt.-％至约50wt.-％呈条款87的粒子形式存在，并且曲伏前列素的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈条款88的粒子形式存在。
92.多种曲伏前列素粒子，其由条款86和87的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约35至约55wt.-％条款86的粒子和约35至约55wt.-％条款87的粒子或其中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈条款86的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈条款87的粒子形式存在。
93.多种曲伏前列素粒子，其由粒子的掺合物形成，所述粒子由以下各者的混合物组成：
-曲伏前列素；
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基的聚丙交酯组成，以及
-任选地，其它药学上可接受的残留量的制造组分
94.根据条款93的多种曲伏前列素粒子，其中所述粒子的掺合物由三种类型粒子构成，其中所述三种类型粒子彼此不同之处在于包括具有不同固有粘度的聚丙交酯组分。
95.根据条款94的多种曲伏前列素粒子，其中所述三种聚丙交酯分别具有如下固有粘度规格：在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内；在约0.5至小于约0.80dl/g，例如约0.6至小于约0.8dl/g范围内；以及在约0.8至约1.7，例如约0.8至约1.0dl/g范围内。
96.根据条款95的多种曲伏前列素粒子，其中所述粒子的掺合物由两种类型粒子构成，其中所述两种类型粒子彼此不同之处在于包括具有不同固有粘度的聚丙交酯组分。
97.根据条款96的多种曲伏前列素粒子，其中所述两种聚丙交酯分别具有如下固有粘度规格：在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内；和在约0.5dl/g至约1.7dl/g，例如约0.6至约0.8dl/g范围内。
98.根据条款93至97中任一项的多种曲伏前列素粒子，其中所述粒子具有1至100μm、20至75μm、20至106μm和/或20至55μm的数目/重量平均直径。
99.一种曲伏前列素持续释放的持续释放生物可降解前房内植入物，其包括
-根据条款90至98中任一项的多种曲伏前列素粒子；和
-生物可降解水凝胶，
其中所述多种曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内。
100.一种曲伏前列素持续释放的持续释放生物可降解前房内植入物，其包括
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与聚丙交酯互混的曲伏前列素形式。
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，其中所述水凝胶包含聚合物网络，所述聚合物网络通过使各具有15,000±10％道尔顿的质量平均分子量的8臂-15K-SG或8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应来形成。
101.一种制造曲伏前列素持续释放的持续释放生物可降解前房内植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式的曲伏前列素粒子，
b)制备含有水凝胶前体和所述曲伏前列素粒子的前体混合物，
c)使用交联剂使所述前体混合物交联以形成聚合物网络并获得包含所述聚合物网络的水凝胶混合物，以及
d)使所述水凝胶混合物干燥以提供所述植入物。
102.一种持续释放的生物可降解前房内植入物，其能通过根据条款101的方法获得。
103.一种用于前房内注射的注射器，其包括根据条款99、100和102中任一项的持续释放的生物可降解前房内植入物。
104.一种治疗人类受试者的眼病的方法，所述方法用单个含有API的持续释放的生物可降解前房内植入物治疗需要这类治疗的每只眼3个月至9个月内的时间段，所述方法包括所述每只眼：
步骤1：提供一个含有API的持续释放的生物可降解前房内植入物，提供在3个月至9个月内的时间段的治疗，所述植入物包含：
-生物可降解水凝胶和API粒子，
-所述API粒子分散于所述水凝胶内；和
步骤2：将步骤1的一个持续释放的生物可降解前房内植入物插入所述眼的眼前段中以将其放在所述眼的虹膜角膜角内。
105.根据任何条款的方法或本文所公开的方法，其中在例如约2个月至约12个月或约3个月至约9个月，例如约6个月的所述治疗期期间或在重复施用的持续治疗期间所述眼内压从基线眼内压降低约5至约7mmHg，或约7至约9mmHg。
条款的第三个清单
1.一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其包含：
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，其中所述生物可降解聚合物包含聚丙交酯并且
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，其中
所述水凝胶包括包含一个或多个聚乙二醇单元的聚合物网络，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸或其盐。
2.根据技术方案1的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子含有PLA 4A、PLA 7A、PLA 9A和PLA 5.5。
3.根据技术方案1的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素。
4.根据技术方案1的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物含有约26μg的剂量的曲伏前列素。
5.一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其包含：
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，其中所述生物可降解聚合物包含聚丙交酯并且
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，其中
所述水凝胶包括包含一个或多个聚乙二醇单元的聚合物网络，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸或其盐。
6.根据技术方案5的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子含有PLA 4A、PLA 7A和PLA 9A。
7.根据技术方案5的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子含有PLA 4A和PLA 7A。
8.根据技术方案5的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素。
9.根据技术方案5的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物含有约5μg的剂量的曲伏前列素。
10.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，其通过施用曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，历时约3个月至约9个月范围内的时间段，所述植入物包含：
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，其中所述生物可降解聚合物包含聚丙交酯并且所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，
其中所述水凝胶包括包含一个或多个聚乙二醇单元的聚合物网络，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸或其盐。
11.根据技术方案10的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子含有PLA 4A、PLA 7A、PLA 9A和PLA 5.5。
12.根据技术方案10的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物含有约26μg的剂量的曲伏前列素。
13.根据技术方案10的方法，其中所述青光眼为开角型青光眼。
14.根据技术方案10的方法，其中在施用所述植入物之后基本上没有发生内皮损伤。
15.根据技术方案10的方法，其中所述植入物被设计用于植入虹膜角膜角中。
16.根据技术方案10的方法，其中所述水凝胶在5个月或6个月或8个月之后完全降解。
17.根据技术方案10的方法，其中眼压在治疗期期间降低。
18.根据技术方案10的方法，其中眼压降低了5至11mmHg。
19.根据技术方案10的方法，其中在施用之后角膜厚度测量基本上没有发生变化。
20.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，其通过施用曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，历时约3个月至约7个月范围内的时间，所述植入物包含：
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，其中所述生物可降解聚合物包含聚丙交酯并且所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，
其中所述水凝胶包括包含一个或多个聚乙二醇单元的聚合物网络，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸或其盐。
21.根据技术方案20的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物含有约5μg的剂量的曲伏前列素。
22.根据技术方案20的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子含有PLA 4A、PLA 7A和PLA9A；或PLA 4A和PLA 7A。
23.根据技术方案20的方法，其中所述治疗期为约3个月、约4个月、约5个月、约6个月或约7个月。
24.根据技术方案20的方法，其中所述青光眼为开角型青光眼。
25.根据技术方案20的方法，其中在施用所述植入物之后基本上没有发生内皮损伤。
26.根据技术方案20的方法，其中在施用之后角膜厚度测量基本上没有发生变化。
27.根据技术方案20的方法，其中所述植入物被设计用于植入虹膜角膜角中。
28.根据技术方案20的方法，其中所述水凝胶在2个月或3个月或4个月之后完全降解。
29.根据技术方案20的方法，其中眼压在治疗期期间降低。
30.根据技术方案20的方法，其中眼压降低了5至11mmHg。
条款的第四个清单
1.一种曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其包含：
生物可降解水凝胶，其中所述水凝胶包括包含一个或多个聚烷二醇单元的聚合物网络，和曲伏前列素粒子，
所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，并且
所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，
其中所述植入物在其干燥状态下具有约1.00mm至约2.50mm的长度和不超过0.30mm的直径。
2.根据条款1的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后具有小于0.50mm的直径。
3.根据条款2的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后具有在约0.30mm至0.49mm，或约0.40mm至约0.49mm范围内的直径。
4.根据条款1至3中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后的直径与所述植入物在其干燥状态下的直径的比率小于2.5。
5.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物含有约2μg至约30μg的剂量的曲伏前列素。
6.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述生物可降解聚合物包含聚丙交酯。
7.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述水凝胶包括包含一个或多个聚乙二醇单元的聚合物网络。
8.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物呈纤维形式。
9.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物在其干燥状态下具有约20μg至约110μg，或约30μg至约105μg的总重量。
10.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中第1天在体外在模拟的生理沉降条件下在50mL pH 7.2-7.4的1x PBS、0.5％蓖麻油、0.01％氟化钠缓冲液中于37℃下测量，所述植入物显示以所述植入物中曲伏前列素的总重量计小于15％的突释。
11.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物中所述生物可降解聚合物的总质量小于34μg，小于30μg，小于20μg，或小于10μg。
12.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物中的所述曲伏前列素小于25μg，或小于20μg，或小于10μg。
13.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述植入物在其干燥状态下的总质量少于103μg、少于80μg或少于50μg。
14.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子具有通过筛分所测定在1至100μm、20至75μm、20至106μm或20至55μm范围内的直径或具有通过激光衍射所测定在1至100μm、20至75μm、20至106μm或20至55μm范围内的平均直径。
15.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团选自由琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团和琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团组成的组，并且所述多臂聚合物前体选自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇组成的组；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团
Figure BDA0003781816150001951
其中m为2或6。
16.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子是选自由以下组成的组的至少两种类型的曲伏前列素粒子的掺合物：
1)第一种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素；
2)第二种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素；
3)第三种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素；
4)第四种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第四种类型的粒子含有以所述第四种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素。
17.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子由以下制成的粒子的掺合物：
1)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素；和
2)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
例如其中所述掺合物含有以所述掺合物的总量计约35wt.-％至约55wt.-％的所述第一种类型的粒子的粒子和约35wt.-％至约55wt.-％的所述第二种类型的粒子的粒子；或
例如其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈所述第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团
Figure BDA0003781816150001981
其中m为2。
18.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
1)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
2)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，和
3)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第三种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以所述第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约20wt.-％至约35wt.-％的所述第一种类型的粒子的粒子和约30wt.-％至约50wt.-％的所述第二种类型的粒子的粒子和约25wt.-％至约45wt.-％的所述第三种类型的粒子的粒子；或
例如其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约20wt.-％至约35wt.-％呈所述第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约30wt.-％至约50wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在，并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈所述第三种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团
Figure BDA0003781816150002001
其中m为2。
19.根据前述条款中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
1)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
2)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
3)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物制成的第三种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以所述第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，和
4)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物制成的第四种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第四种类型的粒子含有以所述第四种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％。
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约15wt.-％至约25wt.-％的所述第一种类型的粒子的粒子和约15wt.-％至约25wt.-％的所述第二种类型的粒子的粒子和约5wt.-％至约15％的所述第三种类型的粒子的粒子和约40wt.-％至约60wt.-％的所述第四种类型的粒子的粒子；或
例如其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈所述第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约5wt.-％至约15wt.-％呈所述第三种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约40wt.-％至约60wt.-％呈所述第四种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团
Figure BDA0003781816150002011
其中m为6。
20.根据条款1至19中任一项的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其用于治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法中，所述方法用单个曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物治疗需要治疗的每只眼约1个月至约24个月，例如约3个月至约9个月的时间段。
21.根据条款20的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为约7个月至约8个月，或约7个月至约9个月，或约4个月，或约5个月，或约6个月，或约7个月，或约8个月，或约9个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物分别提供了约7个月至约8个月，或约7个月至约9个月，或约4个月，或约5个月，或约6个月，或约7个月，或约8个月，或约9个月的治疗。
22.根据条款20或21的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中
-基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第84天每70天释放的量％，所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约65％至约85％范围内并且平均绝对偏差为至多5％的体外释放，其中所述治疗期为约3个月至约6个月或为约3个月至4个月；或
-其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第98天每70天释放的量％，所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约60％至约80％范围内并且平均绝对偏差为至多5％的体外释放，其中所述治疗期为约3个月至约7个月或为约4个月至7个月；或
-其中基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第1天至第112天每14天释放的量％，所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约5％至约15％范围内并且平均绝对偏差为至多3％的体外释放，其中所述治疗期为约6个月至约9个月或约6个月至约12个月。
23.根据条款20至22中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为约3个月至约7个月或为约4个月至7个月或为约3个月至约6个月或为约3个月至4个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物提供了约3个月至约7个月或约4个月至7个月或约3个月至约6个月或3个月至4个月的治疗，其中所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸并且所述水凝胶在2个月至4个月内溶解。
24.根据条款20至23中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为约6个月至约9个月或约6个月至约12个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物提供了约6个月至9个月或约6个月至约12个月的治疗，其中所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸并且所述水凝胶在6个月至8个月内溶解。
25.根据条款20至24中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为约3个月至约6个月或为约3个月至4个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物提供了约3个月至约6个月或3个月至4个月的治疗，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
1)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素；和
2)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
其中所述掺合物含有以粒子的总量计约35wt.-％至约55wt.-％的所述第一种类型的粒子的粒子和约35wt.-％至约55wt.-％的所述第二种类型的粒子的粒子；或其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈所述第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在。
26.根据条款20至25中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为4个月至7个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物提供了约4个月至约7个月的治疗，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
1)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
2)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，和
3)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第三种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以所述第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，
其中所述掺合物含有以粒子的总量计约20wt.-％至约35wt.-％的所述第一种类型的粒子的粒子和约30wt.-％至约50wt.-％的所述第二种类型的粒子的粒子和约25wt.-％至约45wt.-％的所述第三种类型的粒子的粒子；或其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约20wt.-％至约35wt.-％呈所述第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约30wt.-％至约50wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在，并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈所述第三种类型的粒子的粒子形式存在。
27.根据条款20至22或24中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为约6个月至约12个月、约6个月至约9个月并且所述曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物提供了约6个月至12个月或约6个月至9个月的治疗，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
1)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
2)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
3)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物制成的第三种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以所述第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，和
4)由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物制成的第四种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第四种类型的粒子含有以所述第四种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，
其中所述掺合物含有以粒子的总量计约15wt.-％至约25wt.-％的所述第一种类型的粒子的粒子和约15wt.-％至约25wt.-％的所述第二种类型的粒子的粒子和约5wt.-％至约15％的所述第三种类型的粒子的粒子和约40wt.-％至约60wt.-％的所述第四种类型的粒子的粒子；或其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈所述第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约5wt.-％至约15wt.-％呈所述第三种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约40wt.-％至约60wt.-％呈所述第四种类型的粒子的粒子形式存在。
28.根据条款20至23中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为约3个月至约6个月或为约3个月至4个月，所述植入物含有约5μg的剂量的曲伏前列素，并且其中所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约300至约500ng/周范围内并且标准偏差在100至200ng/周范围内的体外释放，其中所述平均曲伏前列素释放是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第84天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第84天之间的时间间隔测量时每周曲伏前列素释放在约10至约700ng范围内，不包括给药后第1天突释。
29.根据条款20至23中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为约3个月至约7个月或为约4个月至7个月，所述植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素，并且所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约800至约1100ng/周范围内并且标准偏差在450至550ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件st下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第98天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第98天之间的时间间隔测量时每周曲伏前列素释放在约100至约2300ng范围内，不包括给药后第1天突释。
30.根据条款20至22或24中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为约6个月至约9个月或约6个月至约12个月，所述植入物含有约15μg的剂量的曲伏前列素，并且其中所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约500至约900ng/周范围内并且标准偏差在150至250ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第119天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在第7天至第119天之间的时间间隔测量时，每周曲伏前列素释放在约100至约1500ng范围内，不包括给药后第1天突释；当在沉降条件下在pH 7.2至7.2的PBS中于37℃下测量时。
31.根据条款20至22或24中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述治疗期为约6个月至约9个月或约6个月至约12个月，所述植入物含有约26μg的剂量的曲伏前列素，并且其中所述植入物具有平均曲伏前列素释放在约1000至约1500ng/周范围内并且标准偏差在100至400ng/周范围内的体外释放，其中所述平均是基于当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时第7天至第119天之间的每周曲伏前列素释放值，不包括给药后第1天突释；或其中当在沉降条件下在pH 7.2至7.4的PBS中于37℃下测量时，当在第7天至第119天之间的时间间隔测量时，每周曲伏前列素释放在约100至约2000ng范围内，不包括给药后第1天突释。
32.根据条款20至31中任一项的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中在约1个月至约12个月或约3个月至约9个月范围内的所述治疗期之后通过重复所述治疗来继续所述治疗。
33.根据条款32的供使用的曲伏前列素持续释放的生物可降解前房内植入物，其中所述第一治疗期为约3个月至约4个月，并且曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物提供了约3个月至约4个月的治疗，并且所述治疗继续约6个月至约12个月的治疗期并且曲伏前列素持续释放的生物可降解植入物提供了约6个月至约12个月的治疗。

Claims (37)

1.一种前房内植入物，其包含：
-生物可降解水凝胶，其中所述水凝胶包括包含一个或多个聚烷二醇单元的聚合物网络和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，并且
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内。
2.根据权利要求1所述的前房内植入物，其中所述植入物在其干燥状态下具有约1.00mm至约2.50mm的长度和不大于0.30mm的直径。
3.根据权利要求1或2所述的前房内植入物，其中所述植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后具有小于0.50mm的直径。
4.根据权利要求3所述的前房内植入物，其中所述植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后具有在约0.30mm至0.49mm或约0.40mm至约0.49mm范围内的直径。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的前房内植入物，其中所述植入物在体外在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中于37℃下水合24小时后的直径与所述植入物在其干燥状态下的直径的比率小于2.5。
6.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述植入物含有约2μg至约30μg的剂量的曲伏前列素。
7.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述生物可降解聚合物包含聚丙交酯。
8.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述水凝胶包括包含一个或多个聚乙二醇单元的聚合物网络。
9.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述植入物呈纤维形式。
10.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述植入物在其干燥状态下具有约20μg至约110μg或约30μg至约105μg的总重量。
11.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中第1天在体外在模拟的生理沉降条件下在50mL pH 7.2-7.4的1x PBS、0.5％蓖麻油、0.01％氟化钠缓冲液中于37℃下测量，所述植入物显示以所述植入物中曲伏前列素的总重量计小于15％的突释。
12.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述植入物中所述生物可降解聚合物的总质量小于34μg，小于30μg，小于20μg，或小于10μg。
13.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述植入物中的所述曲伏前列素小于25μg，或小于20μg，或小于10μg。
14.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述植入物在其干燥状态下的总质量小于103μg，小于80μg，或小于50μg。
15.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子具有通过筛分所测定在1至100μm、20至75μm、20至106μm或20至55μm范围内的直径，或具有通过激光衍射所测定在1至100μm、20至75μm、20至106μm或20至55μm范围内的平均直径。
16.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团选自由琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团和琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团组成的组，并且所述多臂聚合物前体选自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇组成的组；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团
Figure FDA0003781816140000031
其中m为2或6。
17.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子是选自由以下组成的组的至少两种类型的曲伏前列素粒子的掺合物：
1)第一种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素；
2)第二种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素；
3)第三种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第三种类型的粒子含有以第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素；
4)第四种类型的曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，
例如其中所述第四种类型的粒子含有以所述第四种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素。
18.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素；和
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
例如其中所述掺合物含有以所述掺合物的总量计约35wt.-％至约55wt.-％的所述第一种类型的粒子的粒子和约35wt.-％至约55wt.-％的所述第二种类型的粒子的粒子；或
例如其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈所述第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团
Figure FDA0003781816140000061
其中m为2。
19.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，和
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第三种类型的曲伏前列素粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以所述第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约20wt.-％至约35wt.-％的所述第一种类型的粒子的粒子和约30wt.-％至约50wt.-％的所述第二种类型的粒子的粒子和约25wt.-％至约45wt.-％的所述第三种类型的粒子的粒子；或
例如其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约20wt.-％至约35wt.-％呈所述第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约30wt.-％至约50wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在，并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈所述第三种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)基团并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SG聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团
Figure FDA0003781816140000071
其中m为2。
20.根据前述权利要求中任一项所述的前房内植入物，其中所述曲伏前列素粒子是由以下制成的粒子的掺合物：
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第一种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第一种类型的粒子含有以所述第一种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素，
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物的混合物制成的第二种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第二种类型的粒子含有以所述第二种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素，
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物制成的第三种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第三种类型的粒子含有以所述第三种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素，和
-由曲伏前列素和所述生物可降解聚合物制成的第四种类型的粒子，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的一种或多种聚丙交酯组成，其中所述第四种类型的粒子含有以所述第四种类型的粒子的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％的曲伏前列素，
例如其中所述掺合物含有以掺合物的总量计约15wt.-％至约25wt.-％的所述第一种类型的粒子的粒子和约15wt.-％至约25wt.-％的所述第二种类型的粒子的粒子和约5wt.-％至约15％的所述第三种类型的粒子的粒子和约40wt.-％至约60wt.-％的所述第四种类型的粒子的粒子；或
例如其中所述植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈所述第一种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈所述第二种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约5wt.-％至约15wt.Z％呈所述第三种类型的粒子的粒子形式存在并且所述植入物中曲伏前列素的总量的约40wt.-％至约60wt.-％呈所述第四种类型的粒子的粒子形式存在，
其中任选地，所述聚合物网络通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成，所述亲电子基团是琥珀酰亚胺基壬二酸酯(SAZ)基团，并且所述多臂聚合物前体是8臂-15K-SAZ聚乙二醇；并且所述含亲核基团的交联剂是三赖氨酸，或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团
Figure FDA0003781816140000091
其中m为6。
21.一种治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法，所述方法将需要治疗的每只眼用根据权利要求1至20中任一项所述的单个前房内植入物治疗约1个月至约24个月，例如约3个月至约9个月的时间段。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的前房内植入物，其用于治疗患有高眼压症和/或青光眼的人类受试者的眼内压的方法中，所述方法将需要治疗的每只眼用单个前房内植入物治疗约1个月至约24个月，例如约3个月至约9个月的时间段。
23.曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.05至小于约0.5dl/g，例如约0.35至约0.45dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以所述混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约43wt.-％至约45wt.-％的曲伏前列素。
24.曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.5至小于约0.80dl/g范围内，例如在约0.6至小于约0.80dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以所述混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如大于约45wt.-％至约47wt.-％的曲伏前列素。
25.曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基和在约0.8至约1.7dl/g范围内，例如在约0.8至约1.0dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以所述混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素。
26.曲伏前列素粒子，其由以下各者的混合物制成：
-曲伏前列素，和
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酯端基和在约0.05至约1.7dl/g范围内，例如在约0.55至约0.75dl/g范围内的固有粘度规格的聚丙交酯组成，
其中所述混合物含有以所述混合物的总质量计约40wt.-％至约50wt.-％，例如约41wt.-％至约43wt.-％的曲伏前列素。
27.多种曲伏前列素粒子，其由根据权利要求23至26所述的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约15至约25wt.-％的根据权利要求23所述的粒子和约15至约25wt.-％的根据权利要求24所述的粒子和约5至约15％的根据权利要求25所述的粒子和约40至约60wt.-％的根据权利要求26所述的粒子；或其中曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈根据权利要求23所述的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约15wt.-％至约25wt.-％呈根据权利要求24所述的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约5wt.-％至约15wt.-％呈根据权利要求25所述的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约40wt.-％至约60wt.-％呈根据权利要求26所述的粒子形式存在。
28.多种曲伏前列素粒子，其由根据权利要求23至25所述的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约20至约35wt.-％的根据权利要求23所述的粒子和约30至约50wt.-％的根据权利要求24所述的粒子和约25至约45wt.-％的根据权利要求25所述的粒子；或其中曲伏前列素的总量的约20wt.-％至约35wt.-％呈根据权利要求23所述的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约30wt.-％至约50wt.-％呈根据权利要求24所述的粒子形式存在，并且曲伏前列素的总量的约25wt.-％至约45wt.-％呈根据权利要求25所述的粒子形式存在。
29.多种曲伏前列素粒子，其由根据权利要求23和24所述的粒子的掺合物形成，所述粒子例如以粒子的总量计约35至约55wt.-％的根据权利要求23所述的粒子和约35至约55wt.-％的根据权利要求24所述的粒子；或其中曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈根据权利要求23所述的粒子形式存在并且曲伏前列素的总量的约35wt.-％至约55wt.-％呈根据权利要求24所述的粒子形式存在。
30.多种曲伏前列素粒子，其由粒子的掺合物形成，所述粒子由以下各者的混合物组成：
-曲伏前列素；
-生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物由具有酸端基的聚丙交酯组成，以及
-任选地，其它药学上可接受的残留量的制造组分。
31.一种前房内植入物，其包括
-根据权利要求27至29中任一项所述的多种曲伏前列素粒子；和
-生物可降解水凝胶，
其中所述多种曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内。
32.一种前房内植入物，其包括
-生物可降解水凝胶和曲伏前列素粒子，
-所述曲伏前列素粒子呈与聚丙交酯互混的曲伏前列素形式，
-所述曲伏前列素粒子分散于所述水凝胶内，其中所述水凝胶包含聚合物网络，所述聚合物网络通过使各具有15,000±10％道尔顿的质量平均分子量的8臂-15K-SG或8臂-15K-SAZ聚乙二醇与三赖氨酸乙酸盐反应来形成；或所述聚合物网络包含交联的8臂-聚乙二醇，所述8臂-聚乙二醇包括由下式表示的基团
Figure FDA0003781816140000131
其中m为2或6。
33.一种制造前房内植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备呈与生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式的曲伏前列素粒子，
b)制备含有水凝胶前体和所述曲伏前列素粒子的前体混合物，
c)使用交联剂使所述前体混合物交联以形成聚合物网络并获得包含所述聚合物网络的水凝胶混合物，以及
d)使所述水凝胶混合物干燥以提供所述前房内植入物。
34.一种前房内植入物，其能通过根据权利要求33所述的方法获得。
35.一种用于前房内注射的注射器，其包括根据权利要求1至20或31、32和34中任一项所述的前房内植入物。
36.一种治疗需要所述治疗的人类受试者的眼病的方法，所述方法用含有API的单个前房内植入物治疗3个月至9个月内的时间段。
37.一种前房内植入物，其供用于治疗需要所述治疗的人类受试者的眼病的方法中，所述方法用含有API的单个植入物治疗3个月至9个月内的时间段。
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