CN109982683A - 前房内药物递送储库 - Google Patents

Abstract

治疗眼的眼部病症的方法，例如将包含具有包埋的可降解颗粒的干凝胶的复合物储库置于眼的前房中以递送治疗剂。干凝胶在暴露于眼内流体之后为水凝胶，且是可降解的。可降解颗粒包含治疗剂并在前房中水解降解以向眼中提供治疗剂的控释。提供了用于制备储库的材料和方法，以及其用途的可替代的方法。

Description

前房内药物递送储库

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2016年9月23日提交的第62/398,985号美国临时申请的优先权，其在此通过引用并入本文。

技术领域

技术领域涉及治疗眼部病症的药物递送的材料和方法，具体是来自位于眼内的复合水凝胶微粒储库的药物递送以治疗眼部疾病。

背景技术

用于治疗眼的药物需要合适的递送方式才能有效。药物递送涉及施用药物化合物以达到对人或动物的治疗效果。提供药剂随时间推移而释放的递送机制是有用的。药物递送技术可有助于改善药物的有效性和安全性，以及患者的便利性和依从性。

发明内容

眼对缓释药物递送装置提出了多种挑战，尽管这样的装置如果有效将会具有许多益处。本发明提供了为其它治疗剂提供长期释放的材料和方法。

本发明的实施方案是治疗眼的眼部病症的方法，该方法包括将包含具有包埋的可水解降解的颗粒的干凝胶的复合物储库置于眼的前房中以递送治疗剂，干凝胶在暴露于眼内流体之后为水凝胶，水凝胶是可水解降解的，其中可水解降解的颗粒包含治疗剂并在前房中水解降解以向眼中提供治疗剂的控释，其中储库剩余物保留指数(IRR)为0.5至2.0，IRR是储库全部溶解的时间除以释放100％治疗剂的时间。实施方案包括制备储库的过程及其治疗疾病或医学病症的用途。

本发明的另一实施方案是包含具有包埋的可水解降解的颗粒的干凝胶的储库组合物，干凝胶在暴露于眼内流体之后为生物相容的水凝胶，水凝胶是可水解降解的，其中可水解降解的颗粒包含治疗剂并在生理流体中水解降解以提供治疗剂的控释，用于治疗眼部疾病。

附图说明

图1A描绘了置于眼的前房中虹膜角膜角处的水凝胶复合物储库；

图1B-1D为引入后1个月(1B)、3个月(1C)和4个月(1D)时，在比格犬的眼的前房中虹膜角膜角处的水凝胶储库的超声图像；

图2描绘了进行干燥以形成干凝胶的水凝胶或有机凝胶；

图3描绘了干凝胶的形成及其在水性介质中的水合；

图4描绘了用于制备微粒的过程；

图5描绘了用于制备在治疗剂的递送中使用的交联基质的过程；

图6描绘了具有各种尺寸的含药剂颗粒的交联基质；

图7是示出了在模拟的生理条件下药剂的释放的数据图；

图8A-8D是被递送至前房的复合物储库的图像，按所指明的时间依序排列；

图9是在荧光条件下于放置后3天时前房中的交联基质的照片；

图10A-10F是实施例4的结果的合成照片，其显示了在第0天(10A)、第3天(10B)、第7天(10C)、第28天(10D)、第70天(10E)和第140天(10F)表明药剂有效递送至眼的结果；

图11A-11D为在自然光(11A，11B)和荧光(11C，11D)条件下于第28天拍摄的前房中的复合物储库的合成照片；

图12是在荧光条件下于第56天拍摄的实施例4的实验的储库的图像；

图13是示出了由于药剂从复合物储库释放到前房中，在房水中的药物水平的数据图；

图14是实施例6的数据图，其示出了利用1X PBS、0.5％聚乙二醇40氢化蓖麻油、0.01％氟化钠的溶出介质，pH 7.2-7.4，在37℃下进行的来自于低和高的曲伏前列素剂量复合物储库的体外释放；

图15A-15C是实施例6的图像，其示出了在放置后第3天(15A)和第4个月(15B)在同一比格犬眼中的储库以及在第4.5个月(15C)储库的消失；以及

图16为在静止(无搅拌)和连续(搅拌)条件下，在具有0.5％蓖麻油和0.01％NaF的1X PBS，pH 7.3中，在37℃下曲伏前列素从水凝胶插入物中体外释放的图。

详细描述

本发明的实施方案是治疗眼的眼部病症的方法，包括将复合的干凝胶微粒储库放置在眼的前房中以递送治疗剂，干凝胶在暴露于眼内流体后为水凝胶，并包含在将储库放置在眼中之后将治疗剂控释至眼中的颗粒。本发明的方面还包括用于干凝胶、颗粒、药剂和水凝胶的材料和组合物，以及制备的过程、用途、给药方法和眼部病症的治疗。图1A描绘了置于眼的前房中虹膜角膜角处的水凝胶储库。其它实施方案还包括分散在水凝胶中而没有封装的药剂的释放，除了递送颗粒中的药剂之外，或者可替代递送颗粒中的药剂。

图1A中描绘的前房是位于虹膜和角膜内皮之间的眼内的充满流体的空间。在成年人的健康眼中，前房通常约2.5mm至3.5mm深。前房中的流体是房水，并且它主要通过位于眼的虹膜角膜角中的小梁网引流。小梁网通过流出通道特别是Schlemm管引流。房水在睫状体内不断产生，并通过前房流至小梁网；因此，在前房中形成连续的流场。前房的引流不良可导致眼科病理学，其中前房积血、高眼压和青光眼最为突出。在前房积血中，血液充满前房。在青光眼中，流体引流至Schlemm管的阻塞会导致眼压升高，从而导致失明。一些病症导致前房深度减小，其可阻塞通过小梁网的引流。递送药剂至前房对于作用于前房的引流路径的药剂是很有意义的。例如，曲伏前列素是一种被认为能增加到Schlemm管的引流的药剂。参照图1A，前房位于角膜下方，且通过位于虹膜和晶状体之间的后房与眼的玻璃体液相连。晶状体由睫状突锚定。小梁网通过流出通道引流。用于递送治疗剂的水凝胶位于虹膜角膜角中。图1B-1D为放置后1个月、3个月和4个月时，在比格犬的眼的前房中虹膜角膜角处的水凝胶储库的超声图像。

然而，前房很小，有敏感的组织，且是将光线射入眼的内部的眼机制的一部分。眼内任何地方的药物递送都受到多种挑战和竞争性设计要求。一方面，眼是敏感的器官，且理想情况下应最小化将储库放置到眼内的频率，使得患者不必忍受反复的不适和不便。因此，应一次引入尽可能多的药剂，且应尽可能长地以有效量递送药剂；这些条件指向大的储库。但眼具有有限的体积且无法承受大的装置。且放置时的创伤通过使储库尽可能小来最小化。而且仅在适当的浓度下药剂才有治疗性，过少则无效而过多会具有毒性作用。此外，设计并制备在储库的整个寿命内以正确的量释放药剂的储库是具有挑战性的。在前房中，角膜内皮对创伤是特别敏感的。而且，储库本身可能引发不需要的生物响应，扰乱安全递送药剂的努力。这些响应可能源于材料的选择、储库尺寸、与眼的某些部位的接近或接触、药剂的释放、药剂的化学成分和其它因素。此外，前房中房水流体的流场会影响来自于典型的缓释储库设计的药物释放速率，这可能因患者而异，使药物递送药代动力学的控制变得困难。较慢的流场存在于玻璃体液中。在此方面，前房以及在较小程度上玻璃体液比人体解剖的其它部分对于缓释药物递送展现出更具挑战性的环境。综上所述，有许多相互矛盾的设计考虑因素，这些因素对药剂从眼或前房中的储库中长期递送不利。

本发明的实施方案包括包含干凝胶组分的复合物储库，在给药至患者时干凝胶组分在水溶液环境中为水凝胶，例如如图2-6所示。干凝胶相比于水凝胶较小，以便使用于放置的针或其它工具的尺寸最小化。水凝胶包含含有待递送的一种或多种药剂的颗粒。药剂置于生物可降解的微粒中，诸如PLGA，其在水中降解以释放药剂。可以选择微粒以产生适合于其在眼中的放置部位和所需药剂浓度的药剂的释放曲线。

提供了体外和体内干凝胶/水凝胶微粒治疗剂释放系统释放的成功的实施例。不受特定理论的约束，似乎所述系统以某种方式与房水(AH)相互作用，该方式在生物相容性和药物递送速率控制方面提供了意想不到的、令人惊讶的且未预料的卓越的性能。AH流体从虹膜中心通过小梁网呈放射状地向外流动。该流动是恒定的，但在不同患者之间可能有所不同。

与移动溶液(本文描述为流场)相比，可水解降解材料的颗粒在静止的生理溶液或其它水溶液中溶蚀更慢。在静止溶液中，扩散是控制因素，但溶液的移动(对流)增加了从未保护颗粒中的药物释放的速率。在流场中，可水解的药物释放基质，诸如PLGA，预计比在静止介质中更快地释放药物，这是由于水解产物从界面区的移除导致释放的药物从颗粒-水界面区更快的移除，并伴有更快的颗粒溶蚀。药物释放的这种加速在文献中已有记载。参见S.D’Souza,J.A.Faraj,P.P.DeLuca,“Unstirred Water Layer Effects onBiodegradable Microspheres,”Advances in Pharmaceutics 2015。D’Souza等人测试了在静止条件下和在流场中(连续搅拌，即在50mL塞紧的玻璃量筒中，使用磁力搅拌棒对微球进行中度搅拌，足以确保微球在释放介质中的良好的可悬浮性和在释放容器中的最小的沉降)药剂从可降解颗粒的释放，并报道了静态和连续搅拌条件的体外释放曲线是“截然不同的”。因此，预期流动的房水会加速颗粒的降解以及药剂从颗粒中释放的速率。但是药物从颗粒中递送的速率基本上不会受到流动的小梁流体影响直至水凝胶降解得很厉害。显示出该屏蔽现象的实验结果在下文实施例7中示出。显然，水凝胶保护颗粒不受前房中对流流体力的影响，将药物释放仅限制于扩散控制。水凝胶层的厚度会影响屏蔽效应的量级。尽管预期流场会加速释放速率，但没有观察到这一点。

水凝胶应在药物的包封颗粒周围提供足够的厚度，以提供屏蔽效应。在复合物储库的情况下，水凝胶基质的重量应为相对于水凝胶中含药剂的颗粒的重量加上当储库干燥时干凝胶基质的重量的至少20％。因此，浓度为20％、25％、30％、33％、35％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％w/w；技术人员将立即意识到，在明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，21％或20％-50％或25％-40％w/w。水凝胶基质是通过交联前体分子而形成的交联网以制备水凝胶。技术人员可以确定这些重量，比如可以通过用于制备储库的所有组分的知识计算或简单地测量总的干燥的储库的重量，以及可以基于用于制备水凝胶的前体组合物了解或计算用于制备水凝胶的前体的重量。为了简便起见将在蒸馏水中进行这些测量，因为产品被设计为在生理溶液中使用，其中与其它组分相比，盐对重量没有显著影响。储库还应被设计为能持续适合于应用一段时间，如下文在关于储库剩余物保留指数(IRR)的内容中所述。还应选择在旨在用于递送药剂的时间段内具有适当的机械强度、稳定性的水凝胶；下文将详细讨论水凝胶设计因素。通常，对于这些目的，上述讨论的至少20％w/w的基质含量是优选的，且具有至少3个交联点的一种或多种前体是有帮助的，其中4个或更多个交联点是优选的；下文将进一步讨论这些因素。

水凝胶通常可允许水通过水凝胶基质自由扩散。而且，通常，可以预期具有的网格尺寸大于水凝胶中药剂尺寸的水凝胶通常释放药剂而不对其释放速率有大的影响，条件是药剂可溶于溶液且不与基质反应。而不受特定理论的约束，据信，在水凝胶和包含治疗剂的可降解颗粒的复合物储库中，药剂从微粒表面释放并通过水凝胶扩散至水凝胶表面，根据菲克定律在表面处的浓度随之降低。然后药剂释放速率由水凝胶表面处降低的浓度决定，因此水凝胶层厚度影响释放速率。选择颗粒以与水凝胶表面积相配合的速率释放药剂。实施例描述了展示这些的各种实施例。

可以设计不同的聚合物组合物和结构来满足这些要求。通常，具有可水解的连接的共价交联的水凝胶是优选的。此外，在大多数情况下，水凝胶在药物相互作用方面应该是惰性的。因此，无大量的疏水结构域的非离子型水凝胶是优选的。例如，可以使用非离子型的亲水性前体。聚乙二醇是可用于形成优选的水凝胶结构的亲水性非离子型聚合物家族的实例。本领域技术人员知道，也许可以设计水凝胶以调节药物释放速率的方式与洗脱药物相互作用。然而，在复合物储库中，水凝胶调节药物释放是没有优势的，因为储库的释放速率可以由可控制降解的颗粒来设定。因此，实施方案包括彼此无特定结合和/或彼此无共价键合的水凝胶和药剂。实施方案包括不含以下中的一种或多种的储库：网格尺寸小于药剂分子量的水凝胶(在下文讨论)、具有疏水结构域的前体、非水溶性前体、彼此特定结合的前体和通过物理键(非共价键)彼此交联的前体。

在实践中，复合物储库允许在对流流体环境中在水凝胶内使用水解降解的颗粒，而不受患者之间流场变化性或解剖部位流场变化性的不同影响。例如，未屏蔽的微粒可装载有大量的药剂，其在对流流体中会释放得非常快以至于这些量是有毒的。或者颗粒可以被水凝胶保存而不会快速降解，从而使储库可以比其它可能的方法更持久。有利的是，与不使用屏蔽水凝胶的颗粒相比，该颗粒可以被设计成具有更少量的可降解材料和更多的治疗剂，而不会产生提供药物的过快释放的弱颗粒。该屏蔽现象被有利地用于制备水凝胶以屏蔽颗粒一段时间，其允许颗粒完成或基本上完成药剂的递送。然后，水凝胶可以被设计为大约在颗粒已经递送了药剂时降解，或者在完成递送之后不久降解，或者调整至完成药物释放之前降解，使得在水凝胶消失之后所释放的药剂量增加。

屏蔽效应不仅可用于允许药剂自由扩散的水凝胶，还可用于相对于与水凝胶相互作用的一种或多种药剂具有更紧密网状结构的水凝胶。

此外，前房中的水凝胶在前房的流场中明显经历了表面溶蚀。合成的可吸收的聚合物材料(例如PLGA)通常是大规模溶蚀的，即，其中化学降解和质量损失以均匀的速率发生在整个材料块中。在分解之前，水凝胶被称为自内聚性或规整性的。如果水凝胶由于降解而分解成碎片，则水凝胶将继续溶蚀并逐渐溶解，此时水凝胶就不可见了。在前房中，在水凝胶大部分水解即将结束之际，水凝胶的降解逐渐暴露出包埋的微粒。被暴露的含药剂的颗粒迅速溶蚀并消失。直至水凝胶崩解的时候，大部分药剂已经被释放或者基本上完全被释放，使得任何剩余的药剂的释放仅提供对眼睛没有潜在危害的低剂量药物。在某些实施方案中，水凝胶基质将溶解，并且壳内载有治疗剂的微粒将继续提供缓释的药物至周围环境中用于继续治疗。一旦药物释放完成，则微粒基质将继续生物降解，以便随后从注射部位清除。

眼中且特别是前房中的问题之一是，与水凝胶相比用于释放药剂的可降解材料可能具有差的生物相容性。颗粒相关的可降解材料可能是酸性的，且在低浓度下是适度耐受的，但在较高的量下它们会造成不利的局部条件。聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸)-共-聚(乙醇酸)(PLGA)是产生酸性降解产物的材料。其他人已使用了溶蚀的PLGA棒，但它们的生物相容性不如水凝胶，且已观察到它们在有用的药物递送寿命结束后仍会长期存在。对于慢性病症，重复治疗会导致在患者组织中空的储库基质材料的蓄积。由于棒与局部组织直接接触，且PLGA在其生物相容性方面存在局限性，因此这样的材料的生物相容性不如水凝胶。此外，它们可能经历破碎阶段，其中剩余的碎片具有高表面积，并在其寿命周期结束时释放出大量的酸性降解产物。回到本发明的某些方面，在水凝胶屏蔽消失之后，PLGA或其它颗粒相关的可降解材料分布成小颗粒，这提供了高表面积，利用表面溶蚀效应的优势来降解颗粒相关的可降解材料。此外，由于本发明的微粒不需要机械强度，因此微粒中的载药量可以高于相同组合物的规整格式，所以与大的棒或规整结构相比，颗粒相关的可降解材料的总量可以低很多，使得降解产物浓度更低且任何的最终爆发的降解更低或可忽略不计。当将分开制备的单独的PLA微粒制剂依重量混合在一起以实现目标缓释曲线时，例如图7，这一点可明显观察到。用较低的PLA分子量制备的微粒完全释放其药物，然后进而消失在水凝胶基质中，留下视觉上的“瑞士奶酪”效果，表明PLA组分液化并通过水凝胶基质释放。用较高分子量制备的PLA微粒较慢地释放药物，且当水凝胶达到液化状态时可能存在也可能不存在微粒剩余物。总得来说，这种复合结构使暴露于PLA或PLGA降解材料的组织最小化，直至水凝胶完全降解，而注射常规的未屏蔽的PLA或PLGA缓释药物产品或装置将组织暴露于与基质材料(PLA或PLGA等)的更长时间且广泛的接触，其可引发局部组织炎性反应。

对于需要重复连续放置储库的慢性病症，例如青光眼，超过有用的药物递送寿命的材料的剩余物是有问题的。在长效储库的情况下，多个空的储库会蓄积在眼中或需要移除。这些储库甚至可能导致炎性病症。期望储库剩余物在递送其治疗剂的有效载荷之后很快从眼中排出。储库剩余物保留指数(IRR)被定义为包含治疗剂的储库完全溶解的时间除以释放100％治疗剂的时间。如果储库递送药物0.5年，并然后在眼中停留2年，则储库剩余物保留指数为4。通常期望该指数接近数值1。对于需要连续储库的慢性病症，指数为2会导致在第一次再引入之后眼中存在两个储库。指数为3会导致在第二次再引入之后蓄积三个储库体。然后，储库剩余物保留指数的增加将对应于在储库位点处蓄积的储库剩余体的数量增加。例如，如果储库位点是眼的前房，则储库剩余体的积存可能影响视力，由于撞击而损伤局部组织，由于降解产物的产量增加而损伤局部组织，或其它有害影响。为避免储库剩余体的积存，期望储库剩余物保留指数小于2，且优选地小于1.5。技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限或下限：0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0。在储库包含生物可吸收的水凝胶且生物可吸收的水凝胶包含含有药物的生物可吸收的颗粒的情况下，可以将水凝胶部分(当水合时其是储库质量的主要部分)设计为在药物完全释放点之前消失(完全降解)。在这种情况下，储库保留指数将小于1，因为大部分的储库质量和规整形式在那时将已被消除，只留下不连续的微粒。类似地，包含从储库中释放的治疗剂的可降解储库具有的储库剩余物保留时间指数为降解时间(可通过消失来测量)除以释放所有药剂的时间。

图1A-1D描绘了在眼的前房中虹膜角膜角处的为水凝胶的交联基质。水凝胶在放入眼中之前可以是干凝胶，如图2中描绘了干凝胶可以通过各种工艺制备，使得它在暴露于水性介质时选择性地改变形状，如图3所示，另参见US 2017/0143636。用于从基质中释放的药剂可以制备为颗粒，例如具有控释特性的颗粒，并与基质结合，如图4-5所示。可以调整颗粒的尺寸或含量，如图6所示，以使颗粒以各种速率和时间段释放药剂，图7为释放曲线的实例。可将水凝胶引入前房中，例如如图8A-8D所示，并在图9中可视化。

实施例1描述了储库的制备。该储库为缓释水凝胶复合物储库。该储库由包含治疗剂曲伏前列素的可降解的微粒制成，曲伏前列素常规地以滴眼液形式使用，其作为局部药物施用，用于通过降低眼压来控制青光眼或高眼压的进展。曲伏前列素是合成前列腺素F 2α类似物。其化学名称是(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[(α,α,α-三氟-m-甲苯基)氧基]-1-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸异丙酯。它是前列腺素类似物，其在人角膜基质中被酶促转化为游离酸形式。曲伏前列素游离酸是选择性FP前列腺素类受体激动剂，据信其通过增加小梁网和葡萄膜巩膜外流来降低眼压。曲伏前列素的确切作用机制目前尚不清楚。曲伏前列素是在储库中使用的药剂的实例。

实施例1的储库包含活性成分，曲伏前列素；包含封装的曲伏前列素的聚(D,L-乳酸)(PLA)微粒；和非活性递送平台，与荧光素缀合的聚乙二醇(PEG)共价交联的基质。水凝胶由以琥珀酰亚胺己二酸酯封端的8臂15,000Da聚乙二醇(8a15K PEG SAP)与三赖氨酸结合而制成。在PEG水凝胶交联之前，三赖氨酸前体分子中的一小百分比部分的胺与NHS荧光素反应。NHS荧光素与伯氨基团有效反应以形成稳定的酰胺键。所得的荧光的水凝胶当用蓝色光源(诸如裂隙灯)激发时会发光，允许研究者能够确认产物存在。在实施例1中，该储库被配制成以缓释方式递送曲伏前列素大约100天(参见图7)。图7的复合物储库是根据实施例1的工艺制成的，且与测试品相同，除了改变微粒的量以提供40μg的剂量。从本文提供的关于制备水凝胶和药物递送载体(例如颗粒)的指导中可以明显看出，在人眼中以治疗有效剂量实现最长达约2年的递送时间对于单个水凝胶储库是实际可行的；从10天至2年的所有时间都在考虑之内。PLA微粒是生物可吸收的并随时间通过水解降解，以治疗水平提供曲伏前列素的缓释。通过将用不同PLA分子量制备的封装曲伏前列素的微粒混合到水凝胶基质中，获得了100天缓释曲线。

实施例1的储库具有表1中所示的内容物。两个测试品具有相同的装载曲伏前列素的聚乳酸(PLA)混合微球，因此旨在于百分比基础上有可比较的曲伏前列素从药物产品中的释放曲线。这两个测试品之间的区别是曲伏前列素剂量和干燥的直径(测试品1有40μg剂量的曲伏前列素，0.25mm直径，或测试品2有26μg剂量的曲伏前列素，0.21±0.01mm直径×3.02±0.02mm长度)。正如实施例中所示，两个测试品都证实了在112天内前房中的药物水平与比格犬模型中瞳孔收缩(缩瞳)的药效学效果一致。

储库的尺寸被调整为能放置在前房中。随着时间的推移并通过水解，水凝胶和PLA组分软化、液化并从前房中通过流出通道清除。清除前房通道对于高眼压、青光眼和其它病症是有治疗性的。在56天中，使用裂隙灯或带有黄色滤光器的蓝光可以很容易地将前房中的储库可视化。到第84天，储库的水凝胶部分已经完全降解且没有明显的储库的荧光。曲伏前列素微粒仍然存在并继续递送药物至前房，这证实了瞳孔收缩作为明显的药效学效果。实施例2示出了曲伏前列素从按实施例1制备的储库中的体外控释。对于用曲伏前列素酸的药效学效果只需要低剂量的量。由于曲伏前列素酸对于前列腺素受体的更高效力，可以在两年内从用例如酯端基高分子量聚乳酸制成的微粒中或由聚已内酯(PCL)制成的微粒中递送10μg至100μg范围内的低剂量，以递送足以产生疗效和降低IOP的治疗量。

虽然PLGA和PLA是用于治疗剂的缓释的最常用的生物可降解聚合物，但它们并不是生物可降解聚合物的唯一形式。PCL可使用类似的方法用于将药物封装在储库或微粒中。PCL也可用于与PLA的共聚物中，且该共聚物已被证明是安全的，并用于经批准的医药产品中。例如，生物可降解的左炔诺孕酮(levonorgestrel)释放储库由PCL制成并填充有干燥的左炔诺孕酮(LNG)，其显示出在大鼠和狗中释放2年。与其它聚合物相比，PCL的生物降解慢，因此它适用于延续多于1年的长期递送。

如实施例3中所述将测试品1或2引入前房中。图12是在第56天拍摄的图像，如在实施例4中示出的结果所述。通过经112天的持续的瞳孔收缩和在第28天眼内压(IOP)降低，证明了对从OTX-TI中缓释曲伏前列素的理想的药效学响应。在第28天取样的比格犬中AH中的曲伏前列素浓度与文献中报道的人中曲伏前列素滴眼液的最大药物浓度(Cmax)相似。结果表明，该储库的水凝胶部分在第56天是持续存在的，且曲伏前列素被成功递送，并根据实施例4中详述的各种措施取得了期望的效果。经过56天该储库保持完整，然后在第84天不存在(未示出)，留下包含曲伏前列素的微粒以释放药物到前房中。观察到它们留存于前房的下部虹膜角膜角处。眼科检查显示与测试品的优异的生物相容性。没有证据表明储库的附近出现局部炎症，且眼科检查证明眼是健康且正常的，注意到的例外情况是由于来自曲伏前列素的预期效果而引起的瞳孔收缩以及早期充血，其随着时间的推移而消失，如图10A-10F中所示。注意到与第3天和第7天相比第0天没有血管扩张，然后对于单个动物在研究持续期间随着时间的推移血管扩张逐渐减小至恢复正常。也注意到在第0天在给药之后不久瞳孔收缩。

实施例5描述了使用类似于实施例1和实施例2中制备的复合物储库的两种其它实验的结果，如指出的具有某些变化，包括每储库具有较低的曲伏前列素剂量(18μg)。这些表明成功递送有效剂量的治疗剂，以及使用该药物成功治疗眼部病症。实施例6提出了使用具有低(14μg)或高(41μg)剂量的药剂(曲伏前列素)的类似的复合物储库的其它测试。药剂以相应低或高的剂量释放，显示出对释放速率和持续时间的进一步控制以及对剂量的控制。两种剂量都是有效的。

实施例7显示了在水凝胶复合物储库中水凝胶的屏蔽效应。在有搅拌(如在流场中)和无搅拌(静止环境)的两种情况下测试包含微粒的复合物。无论是否存在由搅拌产生的对流力，释放曲线在整个测试期间基本上是重叠的。这些测试表明，水凝胶屏蔽了微粒不受搅拌的对流力的影响。否则，如上所解释的，对流力会使颗粒比在静止条件下降解更快。考虑到水可以扩散通过水凝胶，水凝胶具有这种屏蔽效应是令人惊讶的。不受特定理论的约束，在水凝胶表面似乎存在边界层效应，其抵抗在其表面处水的对流混合。

水凝胶屏蔽效应可以被量化为递送时间增加系数。参照实施例7和图16，以及D’Souza等人，图3(未在本文中示出)，可以看出药剂的释放可以用药剂随时间的累积释放百分比的图来测量。为了计算递送时间增加系数，在实施例7的条件下，除了存在或不存在包埋颗粒的水凝胶之外在相同的条件下，测试了一组颗粒。进行该测试直至样本已经释放100％的药剂。递送时间增加系数是在存在水凝胶时药剂完全释放(100％)的时间除以没有水凝胶时药剂完全释放(100％)的时间。例如，一组颗粒在没有水凝胶时可以在第15天释放100％的药剂，而在有水凝胶时在第150天释放完药剂，在这种情况下递送时间增加系数为10。

复合物储库的各种组分如下所述；这些组分可以相互组合并根据本文提供的指导使用。

水凝胶和干凝胶

水凝胶是不溶于水且在其结构中保留了很大一部分(多于20％w/w)水的材料。事实上，经常已知超过70％、80％或90％的含水量。水凝胶可以通过交联水溶性分子以形成基本上无限分子量的网状物来制成。具有高含水量的水凝胶通常是柔软的、柔韧的材料。美国公开第2009/0017097、2011/0142936、2012/0071865号和US 2017/0143636中描述的水凝胶和药物递送系统可以通过遵照本文提供的指导适用于本文的材料和方法；这些参考文献在此通过引用并入本文用于所有目的，并且在冲突的情况下，由本说明书主导。

水凝胶可以在水溶液中形成为水凝胶或者在有机溶液形成为有机凝胶，例如，如图2所示。在各种实施方案中水凝胶包括如本文提供的药剂。术语干凝胶是指干燥的基质。在溶剂中形成基质之后，可将溶剂去除以形成干凝胶。潜在的工艺包括，例如非溶剂沉淀或萃取、氮气吹扫干燥、真空干燥、冷冻干燥、热和真空的组合和冻干法。

通常，为了形成会在水溶液中提供水凝胶的交联的基质，一种或多种前体进行反应。这些前体形成交联，该交联会阻止水凝胶在水中溶解。前体可以通过离子键或共价键、物理力或其它吸引力交联。然而，共价交联通常在反应物产物架构中提供稳定性和可预测性。为了形成共价交联的基质，将前体共价交联在一起。通常，前体在两个或更多个点处与其它前体连接，每个点是与相同或不同聚合物的连接。具有至少两个反应中心的前体(例如，在自由基聚合中)可以充当交联剂，因为每个反应基团可以参与形成不同的生长聚合物链。在官能团没有反应中心的情况下，除其它外，交联需要在至少一种前体类型上有三个或更多个这样的官能团。例如，许多亲电亲核反应消耗亲电和亲核官能团，因此需要有三个或更多个官能团的前体来使前体形成交联。因此这样的前体可以有三个或更多个官能团，并且可以与有两个或更多个官能团的前体交联。下面将对此进行详细描述。

水凝胶在水性介质中水合使得随着它们吸收水而溶胀。当达到平衡时，总的水凝胶重量(包括水)是恒定的，且可以测量水凝胶在其平衡含水量(EWC)下的性质；除非另有说明，否则当首先允许水凝胶在溶液中自由溶胀并达到恒定重量(通常在几个小时内)时进行在EWC下的测量。EWC是水凝胶完全溶胀即处于稳态时的含水率。由于水解作用增加了网格尺寸，因而可水解降解的水凝胶的EWC将随着时间的推移逐渐增加，这可以通过交联之间的分子量(M_c)来测量。

前体材料

提供水凝胶/干凝胶的交联的基质由前体制成。考虑所得的水凝胶所需的性质并考虑形成时的结构来选择前体，例如，如果交联的基质首先形成为有机凝胶，则考虑与有机溶剂的相容性。存在用于制备交联的基质的各种合适的前体。术语前体是指那些被交联以形成交联的基质(例如水凝胶或有机凝胶基质)的分子。虽然在水凝胶或有机凝胶中可能存在其它材料，诸如治疗剂、用于递送药剂的颗粒或未交联到基质中的填充剂，但是它们不是前体。

交联的基质可以由天然的、合成的或生物合成的聚合物形成。天然的聚合物可包括糖胺聚糖、多糖和蛋白质。糖胺聚糖的一些实施例包括硫酸皮肤素、透明质酸、硫酸软骨素、甲壳素、肝素、硫酸角质素、硫酸角质及它们的衍生物。通常，糖胺聚糖提取自天然来源，并经过纯化和衍生化。然而，它们也可以被合成产生或通过改性微生物(诸如细菌)合成。这些材料可以从天然可溶状态被合成修饰为部分可溶或水溶胀或水凝胶状态。这种修饰可以通过各种众所周知的技术来完成，诸如通过将可电离或可形成氢键的官能团(诸如羧基和/或羟基或胺基基团)与其它更疏水的基团缀合或用其它更疏水的基团替代。

例如，透明质酸的羧基基团可以被醇酯化以降低透明质酸的溶解度。透明质酸产品的各个制造商都使用这样的工艺来制造形成水凝胶的基于透明质酸的片材、纤维和织物。其它天然的多糖，诸如羧甲基纤维素或氧化的再生纤维素、天然胶、琼脂、琼脂糖、海藻酸钠、卡拉胶、岩藻多糖、叉红藻胶、海带多糖、沙菜(hypnea)、麒麟菜(eucheuma)、阿拉伯树胶、印度树胶、刺槐桐树胶、黄蓍胶、槐树豆胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶、支链淀粉、明胶、亲水性胶体诸如羧甲基纤维素胶或海藻酸胶，与诸如丙二醇等多元醇交联，与水性环境接触时也形成水凝胶。

合成的凝胶或水凝胶可以是生物稳定的或生物可降解的。生物稳定的亲水性聚合材料的实例为用可水解的或在其它方面可降解的键交联的聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、聚(电解质复合物)、聚(醋酸乙烯酯)，和水可溶胀的N-乙烯基内酰胺。其它水凝胶包括被称为的亲水性水凝胶、酸性羧基聚合物(卡波姆树脂是高分子量、季戊四醇烯丙基醚交联的、丙烯酸基聚合物，用丙烯酸C10-C30烷基酯改性)、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、淀粉接枝共聚物、丙烯酸酯聚合物、酯交联的聚葡萄糖。这样的水凝胶例如在Etes的美国专利No.3,640,741、Hartop的美国专利No.3,865,108、Denzinger等人的美国专利No.3,992,562、Manning等人的美国专利No.4,002,173、Arnold的美国专利No.4,014,335和Michaels的美国专利No.4,207,893中有所描述，其全部通过引用并入本文，在冲突的情况下由本说明书主导。

交联的基质可以由前体制成。前体彼此交联。交联可以由共价键或物理键形成。物理键的实例是离子键、前体分子段的疏水缔合和前体分子段的结晶。可触发前体进行反应以形成交联的水凝胶。前体可以是可聚合的并包括交联剂，其通常但并非总是可聚合的前体。因此，可聚合的前体是具有官能团的前体，官能团相互反应以形成基质和/或由重复单元制成的聚合物。前体可以是聚合物。

因此，一些前体通过链增长聚合又称加成聚合来反应，并涉及包括化学双键或化学叄键的单体连接在一起。这些不饱和单体具有额外的内键，其能够断裂并与其它单体连接从而形成重复链。单体是可聚合的分子，具有至少一个基团与其它基团反应以形成聚合物。大分子单体(或大单体)是通常在末端具有至少一个反应基团的聚合物或低聚物，反应基团使它能够作为单体；每个大分子单体分子都通过使反应基团反应而附接至聚合物。因此，大分子单体与两个或更多个单体或其它官能团倾向于形成共价交联。加成聚合在例如聚丙烯或聚氯乙烯的制造中有所涉及。加成聚合的一种类型是活性聚合。

因此，当单体通过缩合反应键合在一起时，会发生一些前体通过缩聚反应而反应。通常，可以通过使包含醇、胺或羧酸(或其它羧基衍生物)官能团的分子反应来实现这些反应。当胺与羧酸反应时，随着水的释放形成酰胺或肽键。一些缩合反应遵循亲核性酰基取代，例如，在美国专利No.6,958,212中，在不与本文明确公开的内容相矛盾的程度下，其全部内容在此通过引用并入本文。一些前体通过链增长机制反应。链增长聚合物被定义为通过具有反应中心的单体或大分子单体的反应而形成的聚合物。反应中心是化学化合物中的特定位置，其是该化学物质所参与的反应的引发剂。在链增长聚合物化学中，这也是用于增长链的增长点。反应中心本质上通常是自由基、阴离子或阳离子，但也可以采取其它形式。链增长体系包括自由基聚合，其涉及引发、增长和终止的过程。引发是产生增长所必需的自由基，如由自由基引发剂(例如有机过氧化物分子)产生。当自由基以阻止进一步增长的方式反应时发生终止。最常见的终止方法是通过偶联，其中两个自由基物质相互反应形成单个分子。一些前体通过分步增长机制反应，且是通过单体的官能团之间的逐步反应而形成的聚合物。大多数分步增长聚合物也被归类为缩聚聚合物，但并非所有分步增长聚合物释放缩合物。单体可以是聚合物或小分子。聚合物是通过许多较小分子(单体)按规律模式结合而形成的高分子量分子。低聚物是具有少于约20个单体重复单元的聚合物。小分子前体通常是指少于约2000道尔顿的前体。因此，前体可以是小分子，诸如丙烯酸或乙烯基己内酰胺，包含可聚合基团的较大分子，诸如丙烯酸酯封端的聚乙二醇(PEG-双丙烯酸酯)，或包含烯属不饱和基团的其它聚合物。例如，参见美国专利No.4,938,763、5,100,992 4,826,945、4,741,872、5,160,745、5,410,016、8,409,606、8,383,161、9,125,807、9,205,150，美国公开No.2017/0143636，在不与本文明确公开的内容相矛盾的程度下，其每个的全部内容在此通过引用并入本文。

在一些实施方案中，每个前体都是多官能的，这意味着它包含两个或更多个亲电或亲核官能团，使得一个前体的亲核官能团可以与另一个前体的亲电官能团反应以形成共价键。至少一个前体包含多于两个的官能团，因此，由于亲电-亲核反应，所述前体结合以形成交联的聚合产物。

前体可具有生物惰性和亲水部分，例如核。在支链聚合物的情况下，核是指分子的连续部分，其与从核延伸的臂连接，其中臂具有官能团，官能团通常位于支链的末端。亲水性分子，例如前体或前体部分，在水溶液中具有至少1g/100mL的溶解度。亲水部分可以是，例如，聚醚，例如聚亚烷基氧化物，诸如聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷(PPO)、共-聚环氧乙烷嵌段或无规共聚物，以及聚乙烯醇(PVA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(氨基酸、右旋糖酐或蛋白质。前体可具有聚亚烷基乙二醇部分，且可以是基于聚乙二醇的，按包含聚环氧乙烷重复的聚合物的重量计至少约80％或90％。聚醚且更特别地聚(氧化烯)或聚(乙二醇)或聚乙二醇通常是亲水的。按照这些领域中的惯例，术语PEG用于指有或没有羟基端基的PEO。

前体也可以是大分子(或大单体)，其是具有的分子量在一千至几百万的范围内的分子。然而，水凝胶或有机凝胶可由至少一种作为约1000Da或更少(可替代地：2000Da或更少)的小分子的前体制成。当与小分子(约1000Da或更少/2000Da或更少)一起反应时，大分子的分子量例如至少是小分子的5倍至50倍，且优选地少于约60,000Da；技术人员将立即认识到，在明确列出的范围内的所有范围和值都在考虑之内。前体分子量的实例是例如500Da至500,000Da；技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限或下限：500、1000、10,000、20,000、50,000、80,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000Da。

可以使用合成前体。合成是指在自然界中不存在或在人体中通常不存在的分子。一些合成前体不含氨基酸或不含自然界中存在的氨基酸序列。一些合成前体是在自然界中不存在的或者在人体中通常不存在的多肽，例如二赖氨酸、三赖氨酸或四赖氨酸。一些合成分子具有氨基酸残基，但仅具有连续的一个、两个或三个，其中氨基酸或氨基酸簇被非天然聚合物或基团隔开。因此多糖或其衍生物不是合成的。合成聚合物包括由以下制成的聚合物或包含以下的聚合物，例如：聚(乙烯)氧化物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚亚烷基氧化物、甲基丙烯酸或其它乙烯的单体、酰氯(例如甲基丙烯酰氯)、异氰酸酯或甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙酯亲电的聚(乙二醇)甲基丙烯酸甲酯(PEGMA)。自由基聚合通常用乙烯基或烯丙基基团来实现，包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。单体可以自行聚合，或者与也进行自由基聚合的共聚单体聚合。共聚单体的实例包括以下中的一种或多种：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、聚(己缩胍)甲基丙烯酸酯、聚(己缩胍)聚环氧乙烷甲基丙烯酸酯，或者烷基衍生的聚(己缩胍)甲基丙烯酸酯、肝素衍生的聚环氧乙烷大单体、乙烯基磺酸单体、包含聚(乙二醇)的单体、N-乙烯基吡咯烷酮单体、4-苯甲酰基苯基甲基丙烯酸酯烯丙基甲基碳酸酯、烯丙醇、异氰酸烯丙酯、甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、单甲基丙烯酸甘油酯，以及包含磷酸酯和胺部分的聚合物。各种聚合物包括，例如：亲水性聚合物、疏水性聚合物、聚亚烷基氧化物、聚环氧乙烷、聚醚和聚乙烯基吡咯烷酮。

可替代地，天然蛋白质或多糖也可适用于制备交联的基质，用作与这些方法一起使用的凝胶、水凝胶或其它材料，例如胶原、纤维蛋白(原)、白蛋白、藻酸盐、透明质酸和肝素。这些天然分子还可包括化学衍生化，例如，合成聚合物装饰。天然分子可以通过其固有的亲核试剂交联，或者在它与官能团衍生后交联，例如，如美国专利No.5,304,595、5,324,775、6,371,975和7,129,210中，在不与本文明确公开的内容相矛盾的程度下，其每个都在此通过引用并入。天然是指在自然界中存在的分子。天然聚合物，例如蛋白质或糖胺聚糖，例如胶原、纤维蛋白原、白蛋白和纤维蛋白，可以使用具有亲电性官能团的反应性前体物质进行交联。通常存在于体内的天然聚合物会被体内存在的蛋白酶蛋白水解降解。这样的聚合物可以通过其氨基酸上的诸如胺、硫醇或羧基的官能团反应，或者衍生化以具有活性官能团。虽然天然聚合物可用于水凝胶，但它们的胶凝化时间和最终的机械性能必须通过适当引入额外的官能团和选择合适的反应条件(例如pH)来控制。

前体可由疏水部分制成，前提是所产生的水凝胶保留所需量的水，例如，至少约20％。在一些情况下，前体仍然可溶于水，因为它也有亲水部分。在其它情况下，前体在水中分散(悬浮)，但仍然可以反应以形成交联的材料。一些疏水部分可包括多个烷基、聚丙烯、烷基链或其它基团。一些具有疏水部分的前体以PLURONIC F68、JEFFAMINE或TECTRONIC的商标名出售。疏水性分子或共聚物的疏水部分等是指其足够疏水以引起分子(例如，聚合物或共聚物)聚集从而形成胶束或微相，其在水性连续相中包括疏水结构域，或者当测试其本身时，其足够疏水以在温度为约30℃至约50℃下从pH为约7至约7.5的水溶液中沉淀，或者在该水溶液内产生相变化。

前体可具有例如2-100个臂，每个臂都具有末端，请记住一些前体可以是树状高分子或其它高度支化的材料。水凝胶前体上的臂是指将可交联的官能团与聚合物核连接的直链的化学基团。一些实施方案是具有3个至300个臂的前体；技术人员将立即认识到，在明确列出的范围内的所有范围和值都在考虑之内，例如，4、6、8、10、12、4至16、8至100、6、8、10、12或至少6个臂。

因此，交联的基质可以例如由具有第一组官能团的多臂前体和具有第二组官能团的低分子量前体制成。例如，六臂或八臂前体可具有亲水性臂，例如聚乙二醇，用伯胺封端，臂的分子量为约1,000至约40,000；技术人员将立即认识到，在明确列出的边界内的所有范围和值都在考虑之内。这样的前体可以与相对较小的前体混合，例如，分子量为约100至约5000或者不超过约800、1000、2000或5000，具有至少约三个官能团或者例如约3个至约30个官能团的分子；普通技术人员将认识到，在这些明确表达的值之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、20、25、30。

可以使用非树状高分子的前体。树状分子是高度支化的径向对称聚合物，其中原子被排列在从中心核向外辐射的许多臂和亚臂中。树状高分子通过其结构完整的程度来表征，基于对称性和多分散性两者的评估，且需要特定的化学工艺来合成。因此，技术人员可以容易地将树状高分子前体与非树状高分子前体区分开来。树状高分子具有的形状通常取决于其组分聚合物在给定环境中的溶解度，并可根据其周围的溶剂或溶质，例如温度、pH或离子含量的变化而产生实质上的变化。

前体可以是树状高分子，例如，如在美国公开No.2004/0086479和2004/0131582，和PCT公开No.WO07005249、WO07001926和WO06031358或其美国对应公开中；树状高分子也可用作多官能前体，例如，如在美国公开No.2004/0131582和2004/0086479，和PCT公开No.WO06031388和WO06031388中；在不与本文明确公开的内容相矛盾的程度下，其每个美国和PCT申请的全部内容在此通过引用并入本文。树状高分子是高度有序的，具有高的表面积与体积比，并表现出大量的端基用于潜在的官能化。实施方案包括为非树状高分子的多官能前体。

一些实施方案包括基本上由不超过五个残基的寡肽序列组成的前体，例如，包含至少一个胺、硫醇、羧基或羟基侧链的氨基酸。残基是在自然界中存在的或其衍生的氨基酸。这样的寡肽的骨架可以是天然的或合成的。在一些实施方案中，两个或更多个氨基酸的肽与合成骨架结合以制成前体；某些实施方案中这样的前体具有约100至约10,000或约300至约500的分子量，技术人员将立即认识到，这些明确表达的界限之间的所有范围和值都在考虑之内。

可将前体制备为不含可由引入位点处存在的酶裂解的氨基酸序列，包括不含易被金属蛋白酶和/或胶原酶附着的序列。此外，前体可被制备为不含所有氨基酸，或不含超过约50、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸的氨基酸序列。前体可以是非蛋白质，意为它们不是天然存在的蛋白质，且不能通过裂解天然存在的蛋白质来制备，也不能通过向蛋白质中添加合成材料来制备。前体可以是非胶原蛋白、非纤维蛋白、非纤维蛋白原和非白蛋白，意为它们不是这些蛋白之一，也不是这些蛋白之一的化学衍生物。使用非蛋白质前体和限制使用氨基酸序列可以有助于避免免疫反应，避免不需要的细胞识别，并避免与使用来自自然来源的蛋白质相关的危险。前体也可以是非糖类(不含糖类)或基本上是非糖类(按前体分子量的w/w计不含超过约5％的糖类)。因此，前体可以例如排除透明质酸、肝素或结冷胶。前体也可以既非蛋白质又非糖类。

肽可用作前体。通常，少于约10个残基的肽是优选的，尽管可以使用较大的序列(例如蛋白质)。技术人员将立即认识到，这些明确的界限内的每个范围和值都包括在内，例如，1-10、2-9、3-10、1、2、3、4、5、6或7。一些氨基酸具有亲核基团(例如伯胺或硫醇)，或者可以根据需要被衍生成包含亲核基团或亲电基团(例如羧基或羟基)的基团。合成产生的聚氨基酸聚合物通常被认为是合成的，如果它们不存在于自然界且被设计成与天然存在的生物分子不同。

一些基质是由含聚乙二醇的前体制成的。聚乙二醇(PEG，又称为聚环氧乙烷)是指具有重复基团(CH₂CH₂O)_n，n至少为3的聚合物。因此，具有聚乙二醇的聚合物前体具有以线性串联彼此连接的至少三个这些重复基团。通过将聚合物或臂上的所有聚乙二醇基团相加，即使它们被其它基团打断，来计算聚合物或臂的聚乙二醇含量。因此，具有至少1000MW聚乙二醇的臂具有足够的CH₂CH₂O基团至共计至少1000MW。作为这些领域中的习惯术语，PEG聚合物并不一定是指终止于羟基基团的分子。分子量使用符号k作为千的缩写，例如，15K表示15,000分子量，即15,000道尔顿。除非另有说明，否则本文使用的聚合组分均为有效单分散的；然而，技术人员可以容易地将此公开适用于使用在重均(Mw)或数均方面可能方便的聚合物；在矛盾的情况下，则使用数均(Mn)分子量。NH2是指胺末端。SG是指琥珀酰亚胺戊二酸酯。SS是指琥珀酰亚胺琥珀酸酯。SAP是指琥珀酰亚胺己二酸酯。SAZ是指琥珀酰亚胺壬二酸酯。SS、SG、SAP和SAZ是琥珀酰亚胺酯，其具有在水中通过水解降解的酯基。因此，可水解降解的或水可降解的是指在不存在任何酶或细胞来介导降解的情况下，在过量的水中在体外自发降解的材料。降解时间是指通过肉眼判断的材料的有效消失。三赖氨酸(又缩写为LLL)是合成的三肽。前体和/或交联的基质、水凝胶、有机凝胶、凝胶、干凝胶以及包含它们的组合物可以以药学上可接受的形式提供，这意为它是高度纯化的且不含污染物，例如热原。

材料结构

凝胶或水凝胶的交联基质结构及其构成材料组合物，例如水凝胶的前体的构成材料组合物，决定了其性质。前体因素包括诸如生物相容性、水溶性、亲水性、分子量、臂长、臂数、官能团、交联之间的距离、可降解性等性质。反应条件的选择也影响交联的基质的结构和性能，包括溶剂、反应方案、反应物浓度、固体含量等的选择。可以有各种方法来实现某些性能或性能的组合。另一方面，一些性能是彼此制约的，例如脆性可能会随着交联之间的距离减小或固体含量增加而增加。强度可以通过增加交联的数量来增加，但溶胀可能因此而减小。技术人员将认识到，可以使用相同的材料制造出大范围的结构的基质，这些结构将具有非常不同的力学性质和性能，因此特定性质的实现不应仅仅基于所涉及的前体的通用类型来假定。

网格尺寸是指水凝胶(以及交联的基质)的分子链之间的间距，通常表示为交联之间的分子量(M_c)。网格尺寸影响多种水凝胶性质，包括分子的扩散速率。随着链之间的间隔增加，网格尺寸变大。交联密度可以通过选择用作(一种或多种)交联剂的(一种或多种)前体和(一种或多种)其它前体的总分子量以及每个前体分子可用的官能团的数量来控制。与交联之间的较高的分子量(诸如500,000)相比，交联之间的较低的分子量(诸如200)将得到更高的交联密度；技术人员将立即认识到，该范围内的所有范围和值都在考虑之内并得到支持，例如，200至250,000、500至400,000、2,000至100,000、10,000至80,000、20,000至200,000等。交联密度也可以通过交联剂和官能聚合物溶液的总固体含量来控制。另一种控制交联密度的方法是通过调整亲核官能团与亲电官能团的化学计量比。一比一的比例得到最高的交联密度。在可交联位点之间有更长距离的前体形成的凝胶通常更柔软、更依从且更有弹性。因此，增加水溶性段(诸如聚乙二醇)的长度往往会增强弹性，从而产生理想的物理性质。因此，某些实施方案涉及具有分子量为1,000至200,000的水溶性段的前体；技术人员将立即认识到，在明确列出的范围内的所有范围和值都在考虑之内，例如，5,000至35,000。水凝胶的固体含量可以影响其力学性能和生物相容性，并反映了竞争要求之间的平衡。相对低的固体含量通常是有用的，例如，约2.5％至约20％，包括在其之间的所有范围和值，例如约2.5％至约10％、约5％至约15％或小于约15％。

官能团

用于共价交联的前体具有官能团，所述官能团在患者体外或原位相互反应以通过共价键形成材料。官能团通常是可聚合的，这是一个广泛的范畴，包括自由基聚合、加成聚合和缩合聚合，以及用于亲电亲核反应的基团。聚合反应的各个方面在本文的前体部分中进行了讨论。

因此，在一些实施方案中，前体具有通过聚合领域中使用的光引发或氧化还原系统激活的可聚合基团，或亲电官能团，例如：羰基二咪唑、磺酰氯、氯代碳酸盐、n-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺酯或磺基琥珀酰亚胺酯，或如在美国专利No.5,410,016或6,149,931中的，在不与本文明确公开的内容相矛盾的程度下，其每个的全部内容在此通过引用并入本文。亲核官能团可以是例如胺、羟基、羧基和硫醇。另一类亲电试剂是酰基，例如在美国专利No.6,958,212中，其描述了用于反应聚合物的Michael加成方案等。

某些官能团，诸如醇和羧酸，通常不会与其它官能团(诸如胺)在生理条件下(例如，pH7.2-11.0，37℃)反应。然而，可以通过使用诸如N-羟基琥珀酰亚胺的活化基团使这样的官能团更加具有反应性。某些活化基团包括羰基二咪唑、磺酰氯、卤代芳烃、磺基琥珀酰亚胺酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺酯、环氧化物、醛、马来酰亚胺、亚氨酸酯等。N-羟基琥珀酰亚胺酯或N-羟基磺基琥珀酰亚胺(NHS)基团是用于交联蛋白质或含胺聚合物(例如氨基封端的聚乙二醇)的有用基团。NHS-胺反应的优点是反应动力学是有利的，而胶凝化速率可通过pH或浓度进行调节。NHS-胺交联反应导致副产物N-羟基琥珀酰亚胺形成。磺化或乙氧基化形式的N-羟基琥珀酰亚胺在水中具有相对增加的溶解度，并因此它们能迅速从体内清除。NHS-胺交联反应可以在水溶液中和在缓冲液的存在下进行，所述缓冲液例如磷酸盐缓冲液(pH 5.0-7.5)、三乙醇胺缓冲液(pH 7.5-9.0)或硼酸盐缓冲液(pH 9.0-12)或碳酸氢钠缓冲液(pH 9.0-10.0)。优选地，在将要由于NHS基团与水的反应而发生交联反应前制备基于NHS的交联剂和官能聚合物的水溶液。这些基团的反应速率可以通过将这些溶液保持在较低的pH(pH 4-7)下来延迟。缓冲液也可以包含在待引入体内的水凝胶中。

在一些实施方案中，只要在交联反应中使用亲核前体和亲电前体两者，则每个前体可仅包含亲核官能团或仅包含亲电官能团。因此，例如，如果交联剂具有亲核官能团，诸如胺，则官能聚合物可具有亲电官能团，诸如N-羟基琥珀酰亚胺。在另一方面，如果交联剂具有亲电官能团，诸如磺基琥珀酰亚胺，则官能聚合物可具有亲核官能团，诸如胺或硫醇。因此，可以使用诸如蛋白质、聚(烯丙胺)或胺封端的二或多官能聚(乙二醇)的官能聚合物。

一种实施方案具有各有2个至16个亲核官能团的反应性前体物质和各有2个至16个亲电官能团的反应性前体物质；技术人员将立即认识到，在明确列出的范围内的所有范围和值都在考虑之内，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个基团。

官能团可以是，例如，可与亲核试剂反应的亲电试剂、可与特定亲核试剂反应的基团(例如伯胺)，与生物流体中的物质形成酰胺键的基团、与羧基形成酰胺键的基团、活化的酸官能团或它们的组合。这些官能团可以是例如强亲电官能团，意为在室温和常压下在pH9.0的水溶液中与伯胺有效形成共价键的亲电官能团，和/或通过Michael型反应进行反应的亲电基团。强亲电试剂可以是不参与Michael型反应的类型，或者是参与Michael型反应的类型。

Michael型反应是指亲核试剂在共轭不饱和体系上的1,4加成反应。加成机制可以是纯极性的，或者通过(一种或多种)自由基样的中间态进行；路易斯酸或适当设计的氢键物质可以作为催化剂。术语共轭既可以指碳-碳、碳-杂原子或杂原子-杂原子多重键与单键的交替，也可以指官能团与大分子(诸如合成的聚合物或蛋白质)的连接。Michael型反应在美国专利No.6,958,212中进行了详细描述，在不与本文明确公开的内容相矛盾的程度下，其全部内容在此通过引用并入本文用于全部目的。

不参与Michael型反应的强亲电试剂的实例有：琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺酯或NHS-酯。Michael型亲电试剂的实例有丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯和其它不饱和可聚合基团。

引发系统

一些前体使用引发剂进行反应。引发剂基团是能够引发自由基聚合反应的化学基团。例如，它可作为单独的组分存在，或者作为前体上的侧基存在。引发剂基团包括热引发剂、光活化引发剂和氧化-还原(氧化还原)系统。长波UV和可见光光活化引发剂包括例如乙基曙红基团、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮基团、其它苯乙酮衍生物、噻吨酮基团、苯甲酮基团和樟脑醌基团。热反应引发剂的实例包括4,4'-偶氮二(4-氰基戊酸)基团和过氧化苯甲酰基团的类似物。几种可商购的低温自由基引发剂，诸如可从Wako Chemicals USA,Inc.,Richmond,Va.获得的V-044，可用于在体温下引发自由基交联反应，以与上述单体形成水凝胶包衣。

金属离子可以在氧化还原引发体系中用作氧化剂或还原剂。例如，亚铁离子可以与过氧化物或氢过氧化物组合使用来引发聚合，或者作为聚合体系的一部分。在这种情况下，亚铁离子将作为还原剂。可替代地，金属离子可作为氧化剂。例如，铈离子(铈的4+价态)与各种有机基团(包括羧酸和氨基甲酸酯)相互作用，将电子转移到金属离子上，并在有机基团上留下引发自由基。在这样的体系中，金属离子起氧化剂的作用。潜在地适合于这两种角色的金属离子是过渡金属离子、镧系和锕系元素中的任何一种，它们具有至少两种容易达到的氧化态。特别有用的金属离子具有仅由电荷上的一个差异区分的至少两种状态。这些之中，最常用的是三价铁/亚铁；二价铜/一价铜；四价铈/三价铈；三价钴/二价钴；V与IV钒酸盐；高锰酸盐；和三价锰/二价锰。可以使用含过氧的化合物，诸如过氧化物和氢过氧化物，包括过氧化氢、叔丁基氢过氧化物、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰、枯基过氧化物。

引发系统的实例是在一种溶液中的过氧化合物和在另一种溶液中的反应性离子如过渡金属的组合。在这种情况下，聚合不需要外部引发剂，且当两个包含互补的反应性官能团的部分在应用位点相互作用时，聚合自发进行且无需施加外部能量或使用外部能源。

可视化剂

在交联的基质和水凝胶中可能存在可视化剂；它反射或发射可被人眼检测到的波长的光，使得当水凝胶包含有效量的该试剂时，应用该水凝胶的使用者就可以在没有机器辅助的情况下观察到该物体。需要机器辅助成像的化学物质在本文中被称为显像剂，且实例包括：不透射线造影剂和超声造影剂。一些生物相容的可视化剂为FD&C BLUE#1、FD&CBLUE#2和亚甲基蓝。这些试剂优选地存在于最后的亲电-亲核反应性前体物质中，以大于0.05mg/ml的浓度混合，且优选地在至少0.1mg/ml至约12mg/ml的浓度范围内，且更优选地在0.1mg/ml至4.0mg/ml的范围内，但可以使用更大的浓度，高达可视化剂的溶解度的上限。可视化剂可以与干凝胶/水凝胶的分子网络共价连接，从而在施用于患者后保持可视化直至水凝胶水解溶解。可视化剂可以从任何一种适合用于医学植入式医疗装置的各种无毒有色物质中选择，诸如FD&C BLUE染料3和6、曙红、亚甲基蓝、吲哚菁绿或通常存在于合成的外科缝合线中的有色染料。反应性显像剂诸如NHS-荧光素可被并入干凝胶/水凝胶的分子网络中。荧光素通常是显像剂，但当以足够的浓度存在时可以无需机器辅助而被可视化。可以从无(基本上不可见)至少量(荧光可见)再至大量(在没有机器辅助的情况下可见为黄色)调控荧光素的水平。可视化剂可以与反应性前体物质一起存在，例如交联剂或官能聚合物溶液。优选的有色物质可以与或可以不与水凝胶形成化学键合。

例如，当受到光源(诸如裂隙灯)激发时会发光的荧光分子对于研究人员确认包含荧光分子的储库的存在是有用的。例如，荧光素可以用蓝色光源照射。

生物降解

如果希望生物相容的交联的基质是生物可降解的，则可以使用在官能团之间存在多个生物可降解的连接(或只有一个生物可降解的连接，例如酯)的一种或多种前体。生物可降解的连接任选地也可作为用于制备基质的一种或多种前体的水溶性核。对于各方法，可以选择生物可降解的连接使得所得到的生物可降解的生物相容的交联聚合物在期望的时间段内被降解或被吸收。

可以形成交联的基质使得在生理溶液中水合之后，形成水可降解的凝胶或水凝胶，可通过体外在过量的水中通过水可降解基团的水解降解使得凝胶或水凝胶失去其机械强度并最终消散来测量。该测试可预测体内水解驱动的溶解，该过程与细胞或蛋白酶驱动的降解相反。然而，值得注意的是，聚酸酐或降解成酸性组分的其它常规使用的可降解材料往往会在组织中引起炎症。但是水凝胶可排除这样的物质，并且可不含聚酸酐、酸酐键或降解为酸或二酸的前体。水凝胶在共价交联时不溶于水。然而，随着它们降解，分子网络分解，释放出可溶性亚单元。最终分子网络崩解且水凝胶不再可见，此时称水凝胶已经被溶解。术语可水解的连接是指在生理条件下能被水分子裂解的连接。

在人眼中以治疗有效剂量递送长达约2年的时间对于单个水凝胶储库是实际可行的；从10天至2年的所有时间都在考虑之内；技术人员将立即认识到，在明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，下列中的任何值都可用作上限或下限：例如10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、150天，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。长时间的一种实施方案是选择生物可降解的连接用于缓慢降解的储库的基质。水凝胶基质的降解通过以下几个因素控制：1)接近酯的碳链长度的疏水性，其计量在存在水时的水解速率。与较长的更疏水的碳链(例如7碳链)相比，较短的碳链(诸如己二酸酯4烃链)更亲水，且将引起酯水解的速率更快；2)对于给定的前体浓度，水凝胶网络内的前体链的臂长调节生物可降解的连接的数量。更多的连接促成持续更久的水凝胶；3)更高的前体浓度增加水凝胶网络内的连接的数量并因而增加它的持续时间。因此，可以通过选择接近酯的更疏水的基团结合在高PEG浓度下制备的短臂长多臂PEG来使得储库的基质长时间持续。

例如，可以使用亲电基团，诸如SG(琥珀酰亚胺戊二酸酯)、SS(琥珀酰亚胺琥珀酸酯)、SC(琥珀酰亚胺碳酸酯)、SAP(琥珀酰亚胺己二酸酯)或SAZ(琥珀酰亚胺壬二酸酯)，并具有水解不稳定的酯连接。也可以使用更长的线性疏水性连接，诸如庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯或癸二酸酯连接，这些连接比琥珀酸酯、戊二酸酯或己二酸酯连接较少降解。也可以使用支链的、环状的或其它疏水连接。可以用这些基团制备PEG、多糖和其它前体。当使用水可降解材料时，交联的水凝胶降解可以通过生物可降解片段的水驱动的水解来进行。还可以包括含有酯连接的聚合物片段以提供所需的降解速率，在酯附近添加或减去基团以增加或减少降解速率。因此，可以使用可降解片段来构建具有所需降解曲线(从几天至许多月)的水凝胶。例如，如果聚乙交酯用作生物可降解片段，则可以根据网络的交联密度，制得的交联的聚合物在约1天至约30天内降解。类似地，可以制得基于聚已内酯的交联网络在约1个月至约8个月内降解。降解时间通常根据所使用的可降解片段的类型而变化，按以下顺序：聚乙交酯＜聚乳酸＜聚三亚甲基碳酸酯＜聚已内酯。一些实施方案包括不含相邻酯基的前体和/或在一个或多个前体上每个臂具有不超过一个酯基的前体：控制酯的数量和位置可有助于水凝胶的均一降解。

分子网络也称为基质，由亲水性聚合物形成，例如聚乙二醇(PEG)，可以用以下交联反应示意图表示：

其中，PEG1和PEG2是多臂聚乙二醇，仅示出了一个臂，但与网络的连接是通过PEG1和PEG2上的其它臂。符号S是与氮(N)键合以形成琥珀酰亚胺基团NS的环状琥珀酸酯基团。注意PEG2可以被任何的多官能伯胺取代，例如三赖氨酸，其含有四个伯胺基团。当亲核伯胺代替N-羟基琥珀酰亚胺(HO-NS)离去基团以形成酰胺交联键时发生交联。当暴露于水时重复的亚甲基((CH₂)_n)基团的长度控制相邻的酯连接的水解速率。水解反应在以下示意图中表示：

在这里，通过在酯处加成水分子以使PEG彼此分离从而断开交联。除了端基从PEG1转移到PEG2之外，PEG分子本身没有改变。这种交联裂解反应发生在整个分子网络中，最终产生了除了端基移位之外其它未改变的起始的PEG1和PEG2分子。这些反应的水解产物是无毒的。

亚甲基链((CH₂)_n)的长度通过控制直接与酯连接相连的结构域的疏水性来控制酯水解的速率。随着更长的亚甲基链，疏水性增加，水解速率减小，这是由于水接近酯的阻碍增加。因此，在结构PEG1-O-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-NH-PEG2中，下面的列表例证了延长亚甲基链对降解的影响。

速率	亚甲基链长度(n)	连接名称	端基名称
				1(快)	2	琥珀酸	SS
2	3	戊二酸	SG
				3	4	己二酸	SAP
4(慢)	7	壬二酸	SAZ

此外，这些连接的交联速率遵循同一顺序，在这种情况下，伯胺至NHS酯的途径被较长的亚甲基链阻碍。在前体酯聚合物的标准命名法中，交联和水解两者的速率如下：PEGSS>PEG SG>PEG SAP>PEG SAZ。下表列出了水凝胶及其降解时间的一些实例。

水凝胶	消失的大约时间
		8a15K PEG SS+三赖氨酸	5-7天
4a 20K PEG SG+三赖氨酸	6-8周
		4a20K PEG SAP+8a20K PEG NH<sub>2</sub>	4个月
4a20K PEG SAZ+8a20K PEG NH<sub>2</sub>	8个月

技术人员可以遵循本文的指导来延长这些时间，以适应一个星期至两年的递送时间，包括以适应本文所述的期望的IRR设计因素的时间。

药剂可在生物可降解的载体例如微粒中。可存在活性药剂的生物可降解的载体包括：封装载体，诸如微粒、微球、微珠、微丸，其中活性药剂封装于可降解材料中，例如生物可蚀性或生物可降解的聚合物，诸如以下的聚合物和共聚物：聚(酸酐)、聚(羟基酸)、聚(内酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸)-共-聚(乙醇酸)(PLGA)、聚(原碳酸酯)、聚(己内酯)，交联的生物可降解的水凝胶网络，如纤维蛋白胶或纤维蛋白封闭剂(fibrin sealant)、笼装分子和包封分子，如环糊精、分子筛等。由聚(内酯)和聚(羟基酸)的聚合物和共聚物制成的微球特别优选作为生物可降解的封装载体。可根据颗粒和药剂的特定预期用途，包括降解时间和释放速率，来选择药剂的量和可降解材料。颗粒的含量可例如按重量或体积计从0.5百分比至约80百分比变化。阅读本公开的技术人员将理解，可以通过调整微粒制剂以调节封装药剂的微粒材料的生物降解速率，来调节治疗剂从本文所述的储库中的释放。

例如，在PLA和PLGA制剂的情况下，这种降解调节可以通过调整以下进行：共聚物丙交酯:乙交酯之比；无定形(D,L-丙交酯)或结晶(L-丙交酯)聚合物形式；聚合物分子量；酯或酸端基化学；微粒尺寸；以及微粒内的药剂载量。此外，这些微粒可以在必要时混合，以达到定制的药物释放速率。图7示出了根据实施例1的工艺制得的各种制剂从1.5个月至5个月从储库中药剂(曲伏前列素)的释放范围。具有较高乙交酯含量、酸端基、较低分子量、较小微粒、无定形形式和较高药物载量的制剂产生较快的药物释放速率。具有较少(或无)乙交酯含量、酯端基、较高分子量、较大微粒、结晶形式和较低药物载量的制剂产生较慢的药物释放速率。现有市售的缓释制剂显示出较短或较长持续时间的药物释放。例如，用于治疗前列腺癌的LUPRON DEPOT可以使用上述降解速率选择指导，配制为以7.5mg 1个月或45mgPLA 6个月的剂量。对于医药装置，结晶、高分子量、酯端基聚乳酸的体内生物降解持久性已被证明长达3年。

有机凝胶和/或干凝胶和/或水凝胶和/或凝胶和/或前体中的生物可降解的连接可以是水可降解的或酶促可降解的。示例性水可降解的生物可降解的连接包括乙交酯、dl-丙交酯、l-丙交酯、二氧环己酮、酯、碳酸酯和三亚甲基碳酸酯的聚合物、共聚物和低聚物。示例性酶促生物可降解的连接包括可被金属蛋白酶和胶原酶裂解的肽连接。生物可降解的连接的实例包括聚(羟基酸)、聚(原碳酸酯)、聚(酸酐)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(碳酸酯)和聚(膦酸酯)的聚合物和共聚物。

可以选择颗粒以在长时间段内降解，使得高剂量的药剂可被引入并缓慢释放。例如，在青光眼的疗法中使用的比马前列素(bimatoprost)是通过前房给药递送的，并在临床研究中被证明可提供IOP降低长达4个月(Charters,L.Ophthalmology Times,August 01,2016；比马前列素具有10μg剂量)。本文的某些实施方案涉及使用装载有曲伏前列素酸的微粒，其对人小梁网受体的效力是比马前列素的大约7倍至50倍。由于效力的差异，通常以0.03％的强度每日一次局部给药比马前列素(LUMIGAN)，而通常以0.004％的更低强度给药曲伏前列素(TRAVATAN)。由于曲伏前列素酸对于前列腺素受体的更高效力，在两年内从用酯端基高分子量聚乳酸制成的微粒中或由聚已内酯制成的微粒中递送低剂量(10-100μg)，即会递送足以产生疗效和降低IOP的治疗量。

储库的形成

复合物储库通过包括由前体形成交联的基质的过程制成。术语“a”意为一个或多个。术语储库包括复合物储库。水凝胶或有机凝胶或干凝胶具有基质，其通过使前体彼此交联而形成，以产生水凝胶或有机凝胶，其随后可转变为干凝胶。药剂、颗粒或其它材料可以存在于水凝胶或干凝胶中，但不是基质的一部分。复合物储库具有水凝胶和颗粒，所述颗粒包含从颗粒中释放的药剂。颗粒提供了释放基质。释放基质是使颗粒包围治疗剂的材料；药剂从释放基质中释放。水凝胶或有机凝胶基质的形成如上所述。这样的基质以及其中的药剂可以在模具、铸模中制成，在表面上制成，或者以其它方式制备以达到复合物储库或其它储库所需的尺寸和形状。储库可以直接制得，或由较大的材料通过加工、切割、切丁或以其它方式将大材料成形成所需的尺寸和形状来制得。

这些基质可在形成之前、期间或之后经历拉伸或收缩。例如，在图2中，基质最初形成为水凝胶或有机凝胶。在一种实施方案中，然后，此初始基质被拉伸至更长的长度。初始是指形成时的基质。在该实施方案和其它实施方案中，可以在拉伸之前、期间或之后去除溶剂以形成干凝胶。在另一实施方案中，初始基质在干燥时保持恒定长度，并允许其在其它维度上收缩。随后，干凝胶可以被进一步加工，例如，通过拉伸。在另一实施方案中，将初始基质干燥并允许其在所有维度上收缩，并将所得到的干凝胶以得到的条件进行使用或进行进一步处理，例如拉伸以增加其长度。

在图3中，由基质(例如水凝胶或有机凝胶)制备的干凝胶在暴露于生理流体或其它水性介质之后经历形状的变化。例如，它可以减少长度并增加其它维度，增加长度，或具有相同的长度。基质的拉伸可用于使交联基质对齐以形成交联前体的网络，其将导致驱动维度上改变的对齐或其它定向。美国公开No.2017/0143636描述了各种材料和方法，其用于控制因响应于暴露于水性流体例如生理流体而引起的形状变化。

图5描述了制备包含具有药剂的颗粒的交联基质、形成复合物储库的过程的实例。选择所需尺寸和特性的颗粒，并与水凝胶前体结合；将该混合物引入模具例如管中，在那里前体(或多种前体)反应(自发地或被引发以反应)以形成具有包埋的装载药物的微粒的交联基质。在从模具中取出之前或之后，对基质进行拉伸或其它加工，将基质干燥并按尺寸切割。水凝胶可以在干燥之前、期间或之后拉伸或以其它方式加工。得到的储库可以进行进一步加工，例如，包装、装在试剂盒中或放入施药器内。

图6描述了复合物储库。交联基质在水溶液中形成水凝胶。水凝胶包含多个颗粒集合。颗粒被包埋在环绕它们的水凝胶中。集合各自具有从尺寸、材料和药剂中独立选择的性质。描绘了集合A、B、C和D，集合具有不同的尺寸。集合的成员的降解速率不同，并且/或者他们释放的药剂不同。微粒递送药物，且水凝胶和微粒溶解。

储库对治疗剂的安全性和有效性是不可或缺的。药剂必须以受控的速率释放以避免毒性，并在其预期使用期间提供有效浓度。储库是药学上可接受的，选择适合的化学物质和材料以提供合适的降解速率、灭菌、避免不期望的副反应并降解以产生无毒降解产物。降解产物本身应是无毒的且也是水溶性的，使得它们可以通过从局部给药部位流出的流体而从眼或体内其它部位清除，并暴露于身体的用于清除分子的自然过程，诸如肾脏系统。储库是水凝胶，其提供生物相容性以避免不当的反应、异物反应或其它不期望的细胞参与。技术人员习惯于确定毒性水平以确定产物是无毒的。储库和/或基质和/或干凝胶和/或颗粒可通过辐照或其它合适的方法灭菌。

装载药剂；制备颗粒

交联的水凝胶基质被装载有一种或多种药剂，这些药剂间接地布置在水凝胶中。间接装载是优选的，以便可以通过释放基质而不是水凝胶的降解来控制释放。

间接装载工艺为，例如，将药剂置于颗粒基质或储液库(reservoir)中并在它们周围形成水凝胶或有机凝胶基质，使得药剂在颗粒或储液库的内部，并且在形成的时候，不与水凝胶或有机凝胶基质直接接触。在一些实施方案中，当前体反应时，一种或多种药剂存在于单独的相中。单独的相可以是油(水包油乳液)，或者不混溶溶剂、脂质体、胶束、生物可降解载体等。上文讨论了生物可降解材料和颗粒。

治疗剂或封装的治疗剂可以以溶液或悬浮形式存在，包括直接存在于基质中或间接存在于例如微粒中。一些药剂是高度可溶的，而其它则是有效不溶于水溶液的，且当暴露于水性溶剂时可以形成它们自己的相。此外，可以制成不含以下中的一种或多种的颗粒：粘结剂、非肽聚合物、表面活性剂、油、脂肪、蜡、疏水性聚合物、包含长于4个CH₂基团的烷基链的聚合物、磷脂、形成胶束聚合物、形成胶束组合物、两亲分子、多糖、三个或更多个糖的多糖、脂肪酸和脂质。冻干的、喷雾干燥的或以其它方式加工的蛋白质通常与糖(诸如海藻糖)配制，以通过冻干或其它用于制备蛋白质的方法来稳定蛋白质。可以允许这些糖在整个有机凝胶/干凝胶过程中持续存在于颗粒中。颗粒可制成包含约20％至约100％(干w/w)的药剂；技术人员将立即认识到，在明确列出的范围内的所有范围和值都在考虑之内，例如，约50％至约80％或至少90％或至少约99％。药剂可制备成粉末，粉末粒度可根据储库或水凝胶/有机凝胶/干凝胶颗粒的尺寸来选择。可以选择用于药剂的有机溶剂，使得药剂不被有机溶剂溶剂化且与蛋白质相容。另一因素是氧，消除氧有助于在加工中避免敏感剂的变性。另一因素是化学反应。在一些实施方案中，通过在形成初始基质期间将药剂保持在单独的相中，通过封装在颗粒中，或通过将药剂保持在固相中且不含溶解药剂的溶剂直至储库被使用的时候，避免与前体反应。

可以形成凝胶或有机凝胶或水凝胶，然后将其减小为颗粒，随后进行处理以除去一种或多种有机溶剂或水性溶剂以形成干凝胶。对于可注射形式，可将有机凝胶或水凝胶浸软、均质化、挤压、筛选、切碎(chopped)、切丁(diced)或以其它方式减小为颗粒形式。可替代地，有机凝胶或水凝胶可以形成为包含悬浮的蛋白颗粒的液滴或模制品。用于制备这样的颗粒的一种工艺包括产生被破碎以制备颗粒的材料。一种技术涉及制备具有蛋白质颗粒的有机凝胶或水凝胶，并例如在球磨机中或用研钵和杵将其研磨。基质可以用刀或线切碎或切丁。或者基质可以在搅拌机或均质机中被切碎。另一工艺涉及强制使有机凝胶通过网筛，收集碎片，并将它们通过相同的网筛或其它网筛直至达到所需的尺寸。

可以通过各种方法将颗粒分离成具有所需尺寸范围和尺寸分布的集合。可以对尺寸进行非常精细的控制，使尺寸为1微米至数mm，且可以将颗粒尺寸的平均值和范围控制在窄的分布。技术人员将立即认识到在明确列出的范围内的所有范围和值都在考虑之内，例如，约1μm至约10μm或约1至约30μm。约1微米至约500微米是另一可用的这样的范围，尺寸落入整个范围内并且具有的平均尺寸为该范围内的一个值，且以平均值为中心的标准偏差例如为约1％至约100％。用于将颗粒尺寸化的简单方法涉及使用定制的或标准化的筛网尺寸。

术语颗粒在本文中广泛地用于指小的递送载体，意为在最大维度上小于约0.1mm。颗粒可具有任何形状，例如球形、扁圆形、椭球形、棒、盘、管、半球形或不规则形状。球状的颗粒是指其中最长中心轴(通过颗粒的几何中心的直线)不超过其它中心轴长度的约两倍的颗粒，颗粒为字面上的球形或具有不规则的形状。棒形颗粒是指纵向中心轴大于最短中心轴长度的约两倍的颗粒。实施方案包括制备多个颗粒集合，所述集合在体内具有不同的降解速率，并且混合集合以制备具有所需的降解性能的生物材料。

图4描绘了制备颗粒的工艺的实例。在该实施方案中，将药剂悬浮在溶剂中以形成混合物。向混合物中加入可降解的材料，其被称为分散相。制备连续相混合物，并对其进行选择以使得连续相与分散相不混溶。将两种混合物混合，且分散相形成包含药剂的单独的相。该工艺可继续进行以从分散相中去除溶剂。得到的颗粒是分散相，根据需要对其进行收集和加工，例如通过洗涤它们并选择所需的尺寸。然后，所述颗粒可被使用或进一步加工用于使用或储存，例如通过冻干和/或冷冻。

储库和颗粒的降解

某些实施方案的复合物储库由三种必要组分制成：1)水凝胶基质，2)用于制备药物释放基质的(一种或多种)聚合物，即包含治疗剂的微粒，以及3)药剂本身。实施方案是包含三种主要组分的储库：1)生物可降解的水凝胶基质；2)生物可降解的缓释聚合物(PLGA、PLA等)和3)活性药物物质。每种组分在体内具有不同的持久性，其可以根据所期望的结果来配制。术语基本上包含是指具有所述特征并可能具有其它因素的组合物，前提是所述因素不妨碍安全性或有效性；这样的因素的实例有盐、用于治疗剂的赋形剂和可视化剂。

可以选择用于微粒的可降解材料以便以适于在一段时间内递送所需剂量的药物的速率进行降解。反过来，可以选择大块水凝胶基质材料以持续较短、较长或与药物递送时间相当的时间。这些关系在上述IRR的背景下进行了讨论，使得水凝胶基质和药物从微粒释放可以在体内持续性方面实现同步，以允许在注射部位重复给药时不存在水凝胶基质。由于水凝胶基质不留下固体残余物，因此该实施方案允许有足够的空间进行重复给药。相比之下，许多商购的固体PLGA或PLA植入物留下剩余物，联想到药物消失很久之后的壳或皮。例如，在缓释肠胃外给药的许多情况下，由于棒植入物或局部微粒的体内生物降解速率相对于药物释放速率较慢，因而在重复给药之间改变注射部位。储库剩余物保留指数是药物递送之后这样的壳持续时间的测量值。

药剂可置于提供释放基质的可降解颗粒中。颗粒可以是药剂本身，例如固体或液体，或者颗粒可进一步包含可降解材料。或者药剂可以以任何形式、液体或固体直接存在于储库中。或者药剂既可以在颗粒中也可以直接分散在干凝胶或水凝胶基质中。在第一时间段期间，释放药剂以在前房或其它部位中提供有效浓度的药剂。释放是控释的，其在第一时间段内提供释放，该第一时间段是预先确定的时间。可以选择颗粒和水凝胶基质材料和其它组分，使得水凝胶的水解和溶蚀不是药剂的释放的限速步骤。颗粒、前体、储库、可降解材料、药剂和其它潜在的组分在本文其它地方详细讨论。

药剂

复合物储库包含治疗剂。药剂可用于医药用途，例如治疗医学病症、治疗疾病、为患者提供舒适、疼痛控制、美容或其它目的。医学病症是包括疾病的术语。可以使用在假体或包衣中放置药剂的常规方法。可以在制作假体或包衣时或之后引入药剂。药剂也可用于放射治疗或医学成像。例如，放射性植入物、放疗剂、近距离放射治疗植入物、毒素、抗癌剂。以及例如，用于放射学的显像剂。

治疗剂包括，例如，用于治疗可由炎性或异常的血管病症、视网膜静脉阻塞、地图样萎缩、色素性视网膜炎、成视网膜细胞瘤等引起的病症的药剂。对于癌症，药剂可以是，例如抗癌药物、抗VEGF或已知用于癌症治疗的药物。

治疗剂可以是，例如，抗VEGF、阻断VEGFR1、阻断VEGFR2、阻断VEGFR3、抗-PDGF、抗-血管生成、舒尼替尼(Sunitinib)、E7080、Takeda-6d、替沃扎尼(Tivozanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、阿西替尼(Axitinib)、尼达尼布(Nintedanib)、西地尼布(Cediranib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、莫特塞尼(Motesanib)、大环内酯物、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、伊马替尼(Imatinib)(GLEEVAC)、吉非替尼(gefinitib)(IRESSA)、托西尼布(toceranib)(PALLADIA)、埃罗替尼(Erlotinib)(TARCEVA)、拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB)、尼罗替尼(Nilotinib)、博舒替尼(Bosutinib)、来那替尼(Neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、尼罗替尼(nilotinib)、司马沙尼(semaxanib)、托西尼布(toceranib)、凡德他尼(vandetanib)。

治疗剂可包括大分子，例如抗体或抗体片段。治疗性大分子可包括VEGF抑制剂，例如可商购的Lucentis^TM中的活性成分兰尼单抗(ranibizumab)。当VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂被释放到眼的玻璃体液中时，可导致异常血管的消退和视力的改善。VEGF抑制剂的实例包括Lucentis^TM(兰尼单抗)、Eylea^TM(VEGF Trap)、Avastin^TM(贝伐单抗(bevacizumab))、Macugen^TM(哌加他尼(pegaptanib))。血小板源性生长因子(PDGF)抑制剂也可以被递送，例如抗-PGDF适配子Fovista^TM。

所述治疗剂可包括小分子，诸如类固醇或皮质类固醇及其类似物。例如，治疗性皮质类固醇可包括去炎松(trimacinalone)、曲安奈德(trimacinalone acetonide)、地塞米松、醋酸地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、醋酸氟轻松、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)或其类似物中的一种或多种。可替代地或相结合地，小分子的治疗剂可包括酪氨酸激酶抑制剂。

治疗剂可包括抗VEGF治疗剂。抗VEGF疗法和药剂可用于治疗某些癌症和年龄相关性黄斑变性。根据本文所述实施方案适合使用的抗VEGF治疗剂的实例包括一种或多种单克隆抗体，诸如贝伐单抗(Avastin^TM)，或抗体衍生物，诸如兰尼单抗(Lucentis^TM)，或抑制由VEGF刺激的酪氨酸激酶的小分子，诸如拉帕替尼(Tykerb^TM)、舒尼替尼(Sutent^TM)、索拉非尼(Nexavar^TM)、阿西替尼或帕唑帕尼。

治疗剂可包括适合于治疗干性AMD的治疗剂，诸如Sirolimus^TM(雷帕霉素)、Copaxone^TM(醋酸格拉替雷)、Othera^TM、补体C5aR阻断剂、睫状神经营养因子、芬维A胺(Fenretinide)或Rheopheresis中的一种或多种。

治疗剂可包括适合于治疗湿性AMD的治疗剂，诸如REDD14NP(Quark)、Sirolimus^TM(雷帕霉素)、ATG003；EYELEA(VEGFTrap)或补体抑制剂(POT-4)中的一种或多种。

治疗剂可包括激酶抑制剂，诸如BIBW 2992(小分子靶向EGFR/Erb2)、伊马替尼(小分子)、吉非替尼(小分子)、兰尼单抗(ranibizumab)(单克隆抗体)、哌加他尼(pegaptanib)(小分子)、索拉非尼(sorafenib)(小分子)、达沙替尼(dasatinib)(小分子)、舒尼替尼(小分子)、埃罗替尼(erlotinib)(小分子)、尼洛替尼(nilotinib)(小分子)、拉帕替尼(lapatinib)(小分子)、帕尼单抗(单克隆抗体)、凡德他尼(vandetanib)(小分子)或E7080(靶向VEGFR2/VEGFR2，可从Esai,Co.商购的小分子)中的一种或多种。治疗剂可包括抗体药物，例如贝伐单抗、曲妥珠单抗(trastuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗。

治疗剂可包括各种类别的药物。药物包括例如类固醇、非甾体抗炎药(NSAIDS)、抗癌药物、抗生素、抗炎药(例如双氯芬酸)、镇痛药(例如布比卡因(Bupivacaine))、钙通道阻断剂(例如硝苯地平)、抗生素(例如环丙沙星)、细胞周期抑制剂(例如辛伐他汀)、蛋白质(例如胰岛素)。治疗剂包括多种类别的药物，包括例如类固醇、NSAIDS、抗氧化剂、抗生素、镇痛药、血管内皮生长因子(VEGF)的抑制剂、化疗药物、抗病毒药物。NSAIDS的实例是布洛芬、甲氯芬那酸钠、甲灭酸、水杨酰水杨酸、苏灵大(sulindac)、托美丁(tolmetin)钠、酮洛芬、二氟尼柳(diflunisal)、吡罗昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)钙、吲哚美辛、塞来昔布、酮咯酸(ketrolac)和奈帕芬胺(nepafenac)。药物本身可以是小分子、蛋白质、RNA片段、蛋白质、糖胺聚糖、碳水化合物、核酸、无机和有机生物活性化合物，其中具体的生物活性剂包括但不限于：酶、抗生素、抗肿瘤剂、局部麻醉药、激素、血管生成剂、抗血管生成剂、生长因子、抗体、神经递质、精神活性药物、抗癌药物、化疗药物、影响生殖器官的药物、基因和寡核苷酸或其它构型。

治疗剂可包括蛋白质或其它水溶性生物剂。这些包括各种分子量的肽。肽包括治疗性蛋白质和多肽、抗体、抗体片段、短链可变片段(scFv)、生长因子、血管生成因子和胰岛素。其它水溶性生物剂为碳水化合物、多糖、核酸、反义核酸、RNA、DNA、小干扰RNA(siRNA)和适配子。

治疗剂可作为治疗所述病症的方法的一部分使用或作为制备用于治疗所述病症的组合物的方法的一部分使用。例如，AZOPT(布林佐胺眼用混悬液)可用于治疗患有高眼压或开角型青光眼的患者中升高的眼内压。BETADINE的聚乙烯吡咯酮碘眼用溶液可用于眼周区域的准备和眼表面的冲洗。BETOPTIC(贝特舒)(倍他索洛尔HCl)可用于降低眼内压，或用于慢性开角型青光眼和/或高眼压。CILOXAN(HCl环丙沙星滴眼液)可用于治疗由易感微生物菌株引起的感染。NATACYN(纳他霉素眼用混悬液)可用于治疗真菌性睑缘炎、结膜炎和角膜炎。NEVANAC(奈帕芬胺眼用混悬液)可用于治疗与白内障手术相关的疼痛和炎症。TRAVATAN(曲伏前列素滴眼液)可用于降低升高的眼内压——开角型青光眼或高眼压。FMLFORTE(氟米龙(Fluorometholone)眼用混悬液)可用于治疗睑结膜和球结膜、角膜和眼球前段的皮质类固醇反应性炎症。LUMIGAN(卢美根)(比马前列素滴眼液)可用于降低升高的眼内压——开角型青光眼或高眼压。PRED FORTE(醋酸泼尼松龙)可用于治疗睑结膜和球结膜、角膜和眼球前段的类固醇反应性炎症。PROPINE(盐酸地匹福林)可用于控制慢性开角型青光眼中的眼压。RESTASIS(环孢霉素眼用乳剂)可用于增加例如患有与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症的患者中的泪液的产生。ALREX(依碳酸氯替泼诺眼用混悬液)可用于季节性过敏性结膜炎的暂时缓解。LOTEMAX(依碳酸氯替泼诺眼用混悬液)可用于治疗睑结膜和球结膜、角膜和眼球前段的类固醇反应性炎症。MACUGEN(哌加他尼钠注射液)可用于治疗新生血管性(湿性)年龄相关的黄斑变性。OPTIVAR(盐酸氮卓斯汀)可用于治疗与过敏性结膜炎相关的眼睛瘙痒。XALATAN(拉坦前列素(Latanoprost)滴眼液)可用于降低例如患有开角型青光眼或高眼压的患者的升高的眼压。BETIMOL(噻吗洛尔(Timolol)滴眼液)可用于治疗患有高眼压或开角型青光眼的患者的升高的眼压。拉坦前列素是游离酸形式的前药，其是前列腺素类选择性FP受体激动剂。拉坦前列素降低青光眼患者的眼压，几乎没有副作用。拉坦前列素在水溶液中具有相对低的溶解度，但易溶于有机溶剂中，通常用于使用溶剂蒸发法制备微球。

用于递送的治疗剂的其它实施方案包括在体内特异性结合靶肽以防止靶肽与其天然受体或其它配体相互作用的那些治疗剂。例如，AVASTIN(阿瓦斯汀)是结合VEGF的抗体。利用IL-1受体的胞外结构域的IL-1阱(trap)也是已知的；该阱阻断IL-1结合并激活细胞表面上的受体。用于递送的药剂的实施方案包括核酸，例如适配子。例如，哌加他尼(MACUGEN)是聚乙二醇化的抗-VEGF适配子。颗粒和水凝胶递送过程的优点是，适配子在释放之前不受体内环境的影响。用于递送的药剂的其它实施方案包括大分子药物，术语大分子药物是指比经典的小分子药物明显更大的药物，即诸如寡核苷酸(适配子，反义，RNAi)、核糖酶、基因治疗核酸、重组肽和抗体的药物。

一种实施方案包括用于过敏性结膜炎的药物的延时释放。例如，可以在颗粒中提供酮替芬、抗组胺剂和肥大细胞稳定剂，并按本文所述的以有效量释放到眼中以治疗过敏性结膜炎。季节性过敏性结膜炎(SAC)和常年性过敏性结膜炎(PAC)是过敏性结膜病症。症状包括瘙痒和眼睛发粉至发红。这两种眼部病况都由肥大细胞介导。改善症状的非特异性措施通常包括：冷敷、用眼泪替代品洗眼和避免过敏源。治疗通常由抗组胺肥大细胞稳定剂、双重机制抗过敏剂或局部抗组胺剂组成。皮质类固醇可能是有效的，但由于副作用被保留用于更严重形式的过敏性结膜炎，诸如春季角结膜炎(VKC)和特应性角结膜炎(AKC)。

氧氟沙星是VIGAMOX中的活性成分，其是经批准用于治疗或预防眼部细菌感染的氟喹诺酮。VKC和AKC是慢性过敏性疾病，其中嗜酸性粒细胞、结膜成纤维细胞、上皮细胞、肥大细胞和/或TH2淋巴细胞加重了结膜的生物化学和组织学。VKC和AKC可以通过用于防冶过敏性结膜炎的药物来治疗。渗透剂是药剂且也可包括在本文所述的凝胶、水凝胶、有机凝胶、干凝胶和生物材料中。这些药剂帮助药物渗透到预期的组织中。可根据需要选择用于组织的渗透剂，例如用于皮肤的渗透剂、用于耳膜的渗透剂和用于眼的渗透剂。

药剂可以是治疗眼部疾病的后遗症，例如，其中眼部疾病的后遗症为年龄相关的黄斑变性(AMD)囊样黄斑水肿(CME)、糖尿病黄斑水肿(DME)、后葡萄膜炎和糖尿病视网膜病变或青光眼。

药剂可以是例如包括以下的药剂：抗-VEGF、阻断VEGFR1、阻断VEGFR2、阻断VEGFR3、抗-PDGF、抗-PDGF-R阻断PDGFRβ、抗-血管生成剂、舒尼替尼、E7080、Takeda-6d、替沃扎尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、尼达尼布、西地尼布、瓦他拉尼、莫特塞尼、大环内酯类、西罗莫司、依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、伊马替尼、吉非替尼、托西尼布、埃罗替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、博舒替尼、来那替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼、包括用于青光眼的低溶解性前列腺素类似物、奈帕芬胺、大环内酯类、雷帕霉素、西罗莫司、他克莫司或用于阻断AMD的mTOR受体(也称为脉络膜新生血管(CNV)。mTOR是指哺乳动物的雷帕霉素的靶点。药剂可以是，例如，莫西沙星、地塞米松、曲伏前列素、类固醇、氟喹诺酮类、前列腺素类似物、前列腺胺。储库和装载的实例

可以以适合于其预期使用部位的尺寸和形状制备复合物储库。适用于AC或其它部位的储库的一个实施方案是作为水凝胶的交联的储库，其在平衡含水量下具有小于1mm的直径。储库长度可以是例如0.1-10mm；技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限或下限：0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mm。长度是最长的维度以及直径是指具有长度、宽度和厚度的储库的第二长维度。在圆柱体的情况下，宽度和厚度将是相同的。术语直径是指宽度和厚度中较长的。长度、宽度、厚度或直径中的一个或多个可以是例如0.1-10mm，或者对于更大的部位可以是5-500mm；技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限或下限：0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100mm。显然，长度、宽度、厚度和直径中的一个或多个维度可以小于1-100mm；技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限：1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100mm。

储库可以包含含有药剂的颗粒，或者不包含含有药剂的颗粒。颗粒可以是例如微粒和/或纳米颗粒。微粒或纳米颗粒可以具有例如0.001微米至少于100微米的直径；技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限或下限：0.001、0.01、0.1、0.2、0.5、1、1.5、2、5、10、15、20、30、35、38、40、少于40。这些颗粒尺寸可以用于一些颗粒，或者用于所有颗粒，或者用于所有的含药剂的颗粒。微粒落入这些范围内，且具有1微米至100微米的直径，例如1至55、1-20或10至53微米的直径。

干凝胶可包含具有的药剂量为1％w/w至75％w/w；技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限或下限：1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75。干凝胶可装载有合适量的药剂，例如储库具有的药剂量为1至10,000微克(μg)；技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限或下限：1、2、3、4、5、10、50、100、200、300、400、500、1,000、2,000、5,000、10,000、50,000或100,000μg。

干凝胶或水凝胶可具有合适的形状，例如，颗粒可具有任何形状，例如球形、扁圆形、椭球形、棒、盘、管、半球形或不规则形状。

储库的体积可以是例如0.1微升(μl)至100毫升(ml)；技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限或下限：0.1、0.5 1、2、3、4、5、6、7、8、9或10μl或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、25、50、60、70、90、100ml。

显然，所述特征的组合可以混合和匹配，例如，其中水凝胶为棒状且具有不超过1mm或不超过1.6mm的直径。或者其中水凝胶为盘状、球形或半球形，具有不超过1mm或不超过1.5mm或不超过1.6mm的直径。各种储库、药剂、材料和用于将药剂放入储库中的选择在本文其它地方提供。

眼部疾病状态

本文所述材料可用于制备储库以将药物或其它治疗剂(例如显像剂或标记物)递送至眼或附近的组织。储库优选地为包含具有包埋的颗粒的基质(干凝胶或水凝胶)的复合物储库。

眼部疾病包括眼病理学，其中前房积血、高眼压和青光眼是用前房储库治疗的病症。许多药剂适用于眼部递送，例如通过前房注射给药的NSAID、类固醇、抗青光眼药物、抗病毒剂、抗生素、散瞳剂和抗真菌剂。

一些疾病状态是眼球后方的疾病。术语眼球后方的疾病是这些领域的技术人员努力认可的，且通常是指影响视网膜、黄斑或脉络膜的脉管系统和完整性，导致视力障碍、失明或致盲的眼后段的任何眼部疾病。眼后段的疾病状态可能由年龄、创伤、手术干预和遗传因素造成。一些眼球后方的疾病为：年龄相关的黄斑变性(AMD)囊样黄斑水肿(CME)、糖尿病黄斑水肿(DME)、后葡萄膜炎和糖尿病视网膜病变。一些眼球后方的疾病是由不期望的血管生成或血管增生引起的，诸如黄斑变性或糖尿病视网膜病变。这些和其它眼部病症的药物治疗选择可以通过从储库递送药剂来提供。

在放置于眼内之后，实施方案包括在眼的前房中提供浓度为0.05ng/mL至500ng/mL的药剂的储库。用于虹膜角膜角的储库，特别是用于开角型青光眼的储库可以为例如0.2mm至1.5mm直径和0.5mm-5mm长度。在这些维度方面，技术人员将立即认识到，明确列出的界限之间的所有范围和值都在考虑之内，例如，以下中的任何一个都可以作为上限或下限：0.2、0.3、0.5、0.7、0.9、1、1.1、1.3、1.5mm(直径)或0.5、0.6、0.8、1、1.2、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5mm(长度)。

试剂盒

可以制备试剂盒或系统。试剂盒可包括医务人员使用储库所需要的材料。试剂盒使用医学上可接受的条件制造，并包含具有药学上可接受的无菌性、纯度和制剂的储库。在适当的情况下，试剂盒可包含施药器以及说明书。在一些实施方案中，试剂盒具有至少一个储库和施药器。试剂盒可包括例如多种项目，诸如储库、用于水合储库的水性介质、施药器、针、预先装载有储库的施药器或针、用于可视化储库的灯或其它机器、手术工具、切割装置、局部药物或局部镇痛药。

给药

本文所述的材料可用于递送药剂。应用的一种模式是通过针、微针、套管、导管或空心线将储库传递到部位。一些部位需要仔细的给药过程，例如，在眼中。可以使用细针和/或具有有限长度的针。如果有帮助，可以在放大下、使用立体镜、使用引导的成像或使用机器人(例如如Eindhoven University of Technology(爱因霍芬科技大学)所述)进行这项工作。可以将储库制成具有适于通过小规格针(例如27号针)或更小的针(例如30号针)进行手动注射的尺寸和润滑性。

可以将一个或多个储库(例如，1-10、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)放置在眼的前房中或其它部位处。储库的部位包括眼、玻璃体、巩膜外、后眼筋膜囊的空间(posteriorsubtenon’s space)(结膜下穹)中、结膜下、眼筋膜囊内(sub-tenon)、视网膜的、视网膜下、管内(intracanalicular)、前房内、玻璃体内、脑内、脉络膜、脉络膜上腔、视网膜、视网膜下或晶状体、角膜或结膜的表面等。因此，实施方案包括在这样的部位提供有效量或计算的有效量的药剂，例如，在眼、前房、玻璃体、巩膜外、后眼筋膜囊的空间(结膜下穹)中、结膜下、眼筋膜囊内、视网膜的、视网膜下、管内、前房内、玻璃体内、脑内、脉络膜、脉络膜上腔、视网膜、视网膜下或晶状体、角膜或结膜的表面处的有效量。

储库的部位还包括组织、腔、空隙、潜在空间、动物(人或其它动物)体内或动物表面。术语组织是宽泛的。部位包括医源性部位、除去组织的部位和手术部位。部位包括癌组织、癌组织处或癌组织附近、牙组织、牙龈、牙周组织、窦、脑、血管内、动脉瘤和病理部位。储库的部位包括组织中的开口。实施方案包括传入或通过或穿过天然或人工腔(例如括约肌、导管、口/孔(ostium)、窦或其它腔)的储库。制造人工腔以用于医疗目的，例如，递送药物、用于手术或其它医疗或美容目的。将储库制成合适的尺寸。

实施例

实施例1.形成用于动物测试的测试品

使用曲伏前列素作为用于递送的模型治疗剂，也作为功效的测试。用表1所示的制剂制备测试品1和2。参考图4和图5，通过将曲伏前列素溶解于二氯甲烷(DCM)中，然后将聚DL-丙交酯(100DL 4A、100DL 7A、100DL 9A或100DL 4.5E)溶解在DCM/曲伏前列素溶液中至规定的浓度来制备微粒。A或E是指PLA中的酸端基或酯端基。4、7、9和4.5是指在限定的温度下(通常为25℃或30℃)下在氯仿中在限定的浓度下(通常为0.1％或0.5％)的固有粘度。固有粘度的方法差异取决于供应商。该固有粘度与丙交酯聚合物的平均分子量直接相关(然而，可以理解所有聚合物都是一个范围)。较低的数是较短的MW，且较高的数是较高的MW(4为大约50kD，4.5为大约60kD，7为大约100kD，且9为大约135kD)。将1％的聚乙烯醇的注射用水(WFI)溶液置于带有搅拌的夹套式折流板反应器中(连续相)。将包含DL-丙交酯的混合物注入该反应器中，其中它形成单独的分散相。在搅拌下使反应过夜进行，同时由于DCM的萃取和蒸发，颗粒变硬。将颗粒从反应器中移除，用水洗涤，并根据尺寸筛分成颗粒的集合。将集合分成小份装入小瓶中并冻干。将颗粒冷冻保存直至使用。将醋酸三赖氨酸与NHS-荧光素在碱性pH下按预定比例反应，以形成荧光素-三赖氨酸缀合物。在水中制备8a15K PEGSAP的水溶液。将封装在4A、7A、9A和4.5E干燥微粒中的曲伏前列素的颗粒集合(大约2:2:1:5份w/w)加入磷酸盐缓冲的荧光素缀合的三赖氨酸的水溶液中，并与8a15K PEG SAP的溶液混合，然后注入小口径硅胶管中。将管盖严，并允许包含悬浮微粒的水凝胶前体发生反应。将管拉伸直至紧绷，然后在烘箱中低温干燥，并在干燥期间进行收缩。将水凝胶从管中取出并切成段。选择各种组分的和浓度以提供测试品1(40μg剂量曲伏前列素，0.25±0.02mm直径×3.01±0.03mm长度)或测试品2(26μg剂量曲伏前列素，0.21±0.01mm直径×3.02±0.02mm长度)的组合物。表1中提供了测试品的内容物和制剂组成对比。

表1：本研究中使用的测试品的产品组成

实施例2：用于体外测试的制品的形成

根据实施例1的工艺制备用于体外测试的制品。除了向溶出介质中加入0.5％聚乙二醇40氢化蓖麻油以增加曲伏前列素溶解度之外，使用模拟的生理条件(PBS，pH 7.4在37℃)在漏槽条件下进行体外释放测试。这种表面活性剂在TRAVATAN滴眼液中用作溶解度增强剂。图7示出了在模拟的生理条件下(磷酸盐缓冲的盐水，pH 7.4在37℃下，加入表面活性剂以辅助药物溶解在溶出介质中以确保漏槽条件)，在按照上述表1制备的水凝胶基质中从微粒(单个组分和/或混合的以提供40μg剂量)中的体外释放。简而言之，将集合置于过量的此溶出介质中，并在规定的时间点取样，然后通过具有紫外光检测的反相超高效液相色谱法分析曲伏前列素含量。相对于标准曲线由峰面积计算样本浓度。

实施例3：使用实施例1的储库的动物测试。

分配：根据IACUC协议，将三只至少6个月龄的未怀孕且未生育过的雌性比格犬分配到本研究中(Toxikon,Inc.)以用于眼科学研究。动物分配提供于表2中。所述动物通过耳纹编号为2277、4563和1896来识别。

表2：动物分配

动物#	眼	测试品	曲伏前列素剂量
				2277	OS	2	26μg
2277	OD	2	26μg
				1896	OS	1	40μg
1896	OD	2	26μg
				4563	OS	1	40μg
4563	OD	2	26μg

剂量给药：在注射程序之前将狗麻醉。最初用右旋美托咪啶使狗镇静，然后通过吸入置于异氟烷。该程序之前局部给予双眼1-2滴盐酸丙美卡因。用聚维酮碘溶液擦拭眼周围的毛皮。将合适的测试品(参见表2)注射到前房中，同时在手术显微镜下观察，使用固定至带有不锈钢柱塞的Hamilton注射器上的27G针配置储库。代表性的注射程序参见图8A-8D。

一旦注射完成，就用一粒预防性抗生素软膏(红霉素眼药)处理眼睛。将狗取下异氟烷和氧气(O2)，并肌内(IM)给予等量的阿替美唑以逆转镇静剂的作用。

给药后评估计划：按照表3中列出的评估方法，在注射程序之后在特定时间对动物进行评估。

表3：在储库注射后在特定时间进行眼部评估

眼健康：眼被评估为健康或正常，并记录任何的视觉异常。

巩膜照片：拍摄巩膜的照片以定性地比较图像之间的随时间的充血情况。

储库位置：使用蓝光和黄色滤光镜或贴有黄色滤光器的裂隙灯使储库位置可视化，以观察储库在AC内的位置。使用钟表时间至近似的视觉位置进行记录。

瞳孔收缩(定性和定量)：瞳孔的收缩或在视觉上进行定性评估或使用直尺进行定量测量。小于1mm的值记录为<1mm。

眼科检查：在麻醉的动物中，检查每只狗的双眼用于宏观研究，并根据合并的Draize和McDonald-Shadduck评分系统进行评分。(Wilhelmus,Kirk R."The Draize eyetest."Survey of ophthalmology 45.6(2001):493-515.；McDonald,T.O.,andJ.A.Shadduck."Eye irritation.Advances in Modern Toxicology,IV:Dermatotoxicology and Pharmacology."(1977))。检查包括裂隙灯活组织显微镜检查和荧光素染色。具体地，裂隙灯检查寻找角膜、结膜、虹膜、前房和晶状体的改变。角膜表面也使用荧光素染色进行评估。检查包括评估是否观察到在储库附近存在任何角膜水肿。下面提供了用于对研究进行评分的表格。

眼压测量：在麻醉的动物中，使用TONOVET眼压计(TioLAT，赫尔辛基，芬兰)进行眼压测量以测量眼压(IOP)。

角膜厚度测量：在麻醉的动物中，使用手持式测厚仪(Reichert,Inc.，Depew，NY)进行角膜厚度测量以测量角膜厚度。

储库照片：在麻醉的动物中，既通过手术显微镜又使用贴有黄色滤光器的相机同时用蓝色光源照亮储库来对储库进行照相。

房水(AH)采集：使用30G胰岛素针采集AH以收集大约0.1mL的AH。将材料转移到微量离心管中，并将样本立即在干冰上冷冻储存。将样本在干冰上冷冻运往分子MS诊断(Warwick，RI)进行曲伏前列素和曲伏前列素游离酸浓度测定，使用具有50pg/mL的验证的定量限的HPLC-MS/MS的在线固相萃取进行。

实施例4：实施例3的动物的结果。

眼健康：在整个研究持续期间，所有动物的眼健康记录为正常或健康。巩膜照片：图10A-10F示出了在整个研究持续期间定性地表明充血的巩膜照片。图像显示，用OTX-TI给药之后流出血管的扩张，且这种充血/巩膜发红随时间的推移普遍减少。已知，向正常健康的比格犬每天一次给予曲伏前列素(0.004％)，治疗5天，会在整个治疗期间显示充血(Carvalho et al.，2006)。通过向比格犬前房注射来给予类似的缓释F2α前列腺素(比马前列素)在巩膜中观察到流出血管的扩张，并报道为比马前列素剂量依赖性的(Hughes etal.,2010)。

储库位置：储库位置如表4所示，通常是可视化的，并记录为接近眼的底部处于虹膜角膜角中。四个储库中有两个储库在第70天不可见，且所有六个储库在第84天都不可见。这表明，该制剂(7.5％8a20KSAP)的荧光的水凝胶组分在比格犬AH中具有大约2.5至3个月的近似体内持续时间。

表4：在研究持续期间OTX-TI储库位置

¹在储库位置检查期间动物从麻醉中苏醒——位置未确认

储库照片：图11A-11D示出了在自然光照条件和荧光光照条件下拍摄的和在第28天拍到的AC中的OTX-TI的代表性图像。图12示出了在荧光光照条件下拍摄的和在第56天拍到的AC中的OTX-TI的代表性图像。结果显示，储库完全完好且通常存在于AC的下部虹膜角膜角中，如表4所示。

瞳孔收缩(定性和定量)：在112天内，在所有动物中瞳孔均收缩(<2mm)。在第126天和第140天，瞳孔未表现出收缩，如表5所示。结果与文献中报道的青光眼比格犬在每天一次给予0.004％曲伏前列素滴眼液时表现出瞳孔收缩(缩瞳)的结果(Gelatt and MacKay,2004)有良好的一致性。瞳孔收缩结果表明，在比格犬模型中对通过OTX-TI递送的曲伏前列素的药效学响应持续112天。

在该实施例中，基于水凝胶可视化的储库剩余物保留指数为84/112＝0.75。在这种情况下，很明显，基于延长的瞳孔收缩时间，微粒比水凝胶壳持续长约33％。另一种解释是，在完成药物释放后瞳孔收缩效应仍然持续存在。

表5：通过动物鉴定和眼在研究持续期间的瞳孔收缩和瞳孔直径

眼压测量：表6示出了在研究持续期间记录的IOP测量值。在第28天记录的11mmHg平均值与对于青光眼比格犬当给予0.0033％曲伏前列素滴眼液的重复的每日一次剂量(MacKay et al.,2011)时或者在正常狗中当给予0.004％曲伏前列素的重复的每日一次剂量(Carvalho et al.,2006)时记录的IOP有良好的一致性。三只狗中的两只狗(2277和1896)在第56天显示出12mmHg的平均IOP。使用TonoVet测量的正常血压未经治疗的比格犬(n＝32只眼)的研究报道了18.1mmHg的平均IOP(Driscoll and Blizzard,2016)。IOP从18下降到11或12mmHg表明了在比格犬模型中对通过OTX-TI递送的曲伏前列素的药效学响应。在第84天及以后没有注意到平均IOP上的明显差异。值得注意的是，这种IOP响应的缺乏可能仅仅是由于储库的水凝胶部分的降解，其可能影响了充分的IOP降低所必需的AH中的药物浓度。

表6：通过动物鉴定和眼在研究持续期间的眼压结果*

^*表中所有结果均为mmHg

AH中的药物浓度：测定了在研究持续期间以28天为间隔采样的AH中的曲伏前列素和曲伏前列素游离酸水平，并将汇总结果列在表7中且绘制在图13中。AH中的曲伏前列素游离酸是主要的药物形式。不存在或存在微量的曲伏前列素酯与文献显示的在比格犬中从类似给药的曲伏前列素前房内储库中酯向酸形式的转化相一致(Trevino et al.,2014)。在AC中第28天4.3ng/mL和第56天2.2ng/mL的水平与从人的滴眼液研究中观察到的曲伏前列素游离酸C_max相似，其为大约2ng/mL(Faulkner et al.,2010)和3ng/mL(Martinez-de-la-Casa et al.,2012)。然后，该水平在第84天下降至1.4ng/mL，并在研究结束时(第140天)继续下降至0ng/mL。如前所述，在第84天及以后获得的结果很难与IOP降低相关联，因为储库的水凝胶部分已经降解，且在这段时间内是视觉上不存在的。

表7：通过动物鉴定和眼在研究持续期间房水中的曲伏前列素和曲伏前列素酸的浓度^*

^*表中所有结果均为ng/mL

LOQ为50pg/mL

眼科检查：研究持续期间前段裂隙灯检查评分除以下例外之外均正常。4563OS和OD的结膜的发红/充血评分为1。在2277OS的角膜上11点钟方位处观察到一小块不透明区域(1分)。不透明的原因是未知的，且不透明位置远离预期的注射位置。不透明在随后的时间点变清澈。在112天内，在所有动物中双眼观察到无或迟缓的瞳孔对光反射。这种对瞳孔收缩和瞳孔对光反射的影响被认为与测试品中的曲伏前列素直接相关。曲伏前列素在比格犬中是强效缩瞳剂(Hellberg et al.,2001；Gelatt and MacKay,2004)，且瞳孔收缩是眼内曲伏前列素药物暴露的直接结果。来自曲伏前列素的缩瞳作用在人类中是不存在的。由于完全的瞳孔收缩，用裂隙灯对晶状体进行评估是不可能的。在第126天和第140天观察到正常的瞳孔对光反射。

实施例5：另外的曲伏前列素前房缓释测试品的形成和在动物测试中的结果

制备类似于实施例1和2制备的测试品，但所述测试品包含按照表8的修改的制剂，并且包含每储库的18μg的更低的曲伏前列素剂量。储库的干燥尺寸为0.2mm×2.0mm，且水合尺寸为0.6mm×2.3mm。在两项研究中，将它们以干燥储库形式通过前房注射给药至比格犬中，研究A：6只眼/3只比格犬；研究B：24只眼/12只比格犬。

表8：毒性研究中使用的测试品和对照品的产品组成(干基最近似至μg)

¹数值表示氯仿中聚合物的目标固有粘度(IV)。

研究A显示，在6只眼中2个月内IOP下降6.2mmHg，如下表9所示，然后IOP在第3个月上升并在第4个月回到基线。在第3个月时，储库的水凝胶部分在所有动物中在所述角中都是视觉上存在的，并在4个月时在6只眼中的5只眼中消失。

表9

STDEV＝标准偏差

N＝动物数量

研究B显示，24只眼中的平均IOP在1、2和3个月内分别降低了8、6和7mmHg，如下表10所示。在所有眼中瞳孔收缩都是明显的，且在4个月内显示出平均直径减小，如表11所示，表明释放的曲伏前列素的药效学活性。

表10

R＝右眼

L＝左眼

STDEV＝标准偏差

表11

R＝右眼

L＝主眼

STDEV＝标准偏差

实施例6：另外的曲伏前列素前房缓释测试品的形成和在动物测试中的结果

通过控制所述存在的微粒的量制备类似于实施例5制备的测试品，但包含每储库的14(低)μg和41(高)μg的修改的曲伏前列素剂量。储库的干燥尺寸为低剂量的0.2mm×2.0mm和高剂量的0.3mm×2.0mm。水合尺寸为低剂量的0.5mm×2.3mm和高剂量的0.5mm×2.3mm。将它们以干燥储库形式通过前房注射给药至比格犬：24只眼/12只比格犬。研究表明，在1、2、3和4个月内在12只眼中低剂量的平均IOP降低分别为6、5、6和6mmHg，以及高剂量的平均IOP降低分别为6、8、7和9mmHg，如下表12所示。伴随而来的瞳孔收缩在所有眼中都是明显的，且在4个月内对于两种剂量都表现出平均直径减小，这表明了释放的曲伏前列素的药效学活性，然后瞳孔直径在6个月时近似恢复至基线。药效学活性的4个月持续时间与体外测试中证实的4个月的曲伏前列素释放相一致，如图14所示，在37℃下进行，使用的溶出介质为1X PBS、0.5％聚乙二醇40氢化蓖麻油、0.01％氟化钠、pH 7.2-7.4。每天的近似曲伏前列素释放量对于低剂量制剂为0.1μg/天，以及对于高剂量制剂为0.3μg/天。对于低剂量制剂和高剂量制剂两者，IOP降低和瞳孔收缩的药效学响应的持续时间与体外释放的持续时间有关。图15A-15D是实施例6的储库的集成照片，其示出了在放置后第3天和第4个月同一比格犬眼中的储库，然后在第4.5个月储库的消失。

表12

实施例7：曲伏前列素缓释储库的形成以及在“静态”和“搅拌”条件下的体外测试结果。

按照实施例1制备测试品，但包含每储库的328μg的升高的曲伏前列素剂量并制备了更大尺寸的储库。储库的干燥维度为0.65mm×3.2mm。水合维度为1.8mm×2.6mm。曲伏前列素的量受所用微粒的总量控制。所述颗粒在水凝胶内充分混合。

除了向溶出介质中加入0.5％聚乙二醇40氢化蓖麻油以增加曲伏前列素溶解度之外，本发明人使用模拟的生理条件(PBS，pH 7.4于37℃)在漏槽条件下进行体外释放测试。这种表面活性剂在TRAVATAN滴眼液中用作溶解度增强剂。该研究评估了样本药物(曲伏前列素)的释放，该样本药物被封装在微粒中，并随后陷入PEG水凝胶网络中，然后进行“静态”非混合的溶解对“连续”搅拌的溶解，其中搅拌即使用振动或搅动来维持颗粒或储库悬浮于释放介质中或在释放介质中自由移动，使在释放容器中的沉降最小化。在50mL的体积中使用175RPM的条件。此时在较长时间的搅拌条件下的体外溶出正在进行。从图16可以看出，对比的释放曲线在42天测试的持续时间中重叠，这表明在溶出期间水凝胶屏蔽微粒不受搅拌的对流力的影响。槽的体积为50ml。技术人员可以容易地确定合适的漏槽条件，漏槽条件是本领域的术语，其是指具有足够大的过量的溶液，使得释放的药剂在溶液中的累积基本上不影响正在进行的药剂的释放。PBS的构成为用9份去离子水稀释1份10XPBS液体浓缩物(MilliporeSigma)，然后通过0.2微米过滤器进行无菌过滤。

结膜:

A.发红/充血

(指睑结膜和球结膜，不包括角膜及虹膜)：

B.球结膜水肿：

C.分泌物：

角膜：

A.不透明-密实度(取最密实区域进行读取)：

B.所涉及的角膜区域：

0	正常角膜，无浑浊区域。
		1	四分之一(或更小)，但不是零。
2	大于四分之一，但小于二分之一。
		3*	大于二分之一，但小于四分之三。
4*	大于四分之三，直至整个区域。

C.荧光素染色：

D.角膜血管翳：

虹膜：

A.值：

房水闪辉：

瞳孔对光反射：

0	正常瞳孔对光反射
		1	迟缓瞳孔对光反射
2	无瞳孔对光反射

晶状体：

应在眼部评估期间定期对晶状体进行评估，并将其分级为0(正常)或1(异常)。

*＝阳性反应(ISO)

＝阳性反应(OECD)

进一步公开内容

此进一步公开内容涉及本发明的多种实施方案。

1A.用于治疗眼的眼部病症的方法，该方法包括：

将干凝胶储库放置于眼的前房中以递送治疗剂，所述干凝胶储库在暴露于眼内流体之后为水凝胶，其中在将储库放置于眼内后该储库向眼中提供治疗剂的控释。

1B.递送治疗剂的方法，该方法包括

将干凝胶储库置于部位以递送治疗剂，该干凝胶储库在暴露于生理流体后为水凝胶，其中该储库提供治疗剂的控释。

1C.递送治疗剂的方法，该方法包括

将干凝胶储库置于部位以递送治疗剂，该干凝胶储库在暴露于生理流体后为水凝胶，其中该储库提供治疗剂的控释。例如，其中该部位是眼、眼筋膜囊内、前房内、玻璃体内、脑内、脉络膜、脉络膜上腔、视网膜、视网膜下、晶状体、角膜、巩膜、组织、腔、空隙、潜在空间、动物(人类或其它动物)内，或者动物的表面、医源性部位、去除组织的部位、手术部位、癌组织、癌组织处或癌组织附近、牙齿组织、牙龈、牙周、窦、脑、血管内、动脉瘤或病理学部位。

1D.制备包含基质和治疗剂的储库的方法，其中储库剩余物保留指数小于2。

1E.治疗眼的眼部病症的方法，该方法包括：

将包含具有包埋的可水解降解的颗粒的干凝胶的复合物储库放入眼的前房中以递送治疗剂，干凝胶在暴露于眼内流体之后为水凝胶，水凝胶是可水解降解的，其中可水解降解的颗粒包含治疗剂并在前房中水解降解以向眼中提供治疗剂的控释，其中储库剩余物保留指数(IRR)为0.5至2.0，IRR是储库全部溶解的时间除以释放100％治疗剂的时间。

2. 1的方法(参照1A,1B…1n)其中将药剂置于储库中的可降解颗粒中。

3. 1的方法，其中水凝胶提供了至少为2的递送时间增加系数，所述系数在体外在足以使可水解降解的颗粒悬浮于磷酸盐缓冲的盐水中的搅拌条件下测量，且是存在水凝胶的情况下100％释放药剂的时间除以不存在水凝胶的情况下从颗粒中100％释放药剂的时间。

4. 1-3中任一项的方法，其中干凝胶的基质具有的干重为干凝胶基质的干重和所包埋的可水解降解的颗粒的干重之和的至少20％。

5. 1-4中任一项的方法，其中通过共价交联一种或多种多臂聚乙二醇前体来形成水凝胶的基质，所述前体在多臂的每个臂上包含可水解降解的连接，以至于水凝胶的水解产物是无毒的，且由聚乙二醇前体形成的基质可水解降解为多臂聚乙二醇分子，臂终止于羟基端基或羧基端基。

6. 4的方法，其中多臂聚乙二醇前体中的至少一种前体具有不超过50kDa(Mn)的分子量，且多臂的数量为至少四个。

7. 6的方法，其中干凝胶和/或至少一种多臂聚乙二醇前体通过辐照灭菌。

8. 1-7中任一项的方法，其中可水解降解的颗粒通过辐照灭菌。

9. 1-8中任一项的方法，其中复合物通过辐照灭菌。

10. 1-9中任一项的方法，其中使用小于或等于25G的针将复合物储库置于前房中。

11. 1-10中任一项的方法，其中在10天至2年的时间段中发生药剂的控释。

12. 1-11中任一项的方法，其中水凝胶通过至少一种亲水性前体共价交联以形成水凝胶来形成。

13. 1-12中任一项的方法，其中亲水性前体包括各自为500道尔顿至10,000道尔顿(Mn)的多个臂。

14. 1-13中任一项的方法，其中可水解降解的颗粒包含治疗剂和可水解降解的材料。

15. 1-14中任一项的方法，其中可水解降解的材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)以及PLA和PGA的共聚物中的一种或多种。

16. 1-15中任一项的方法，其中将药剂置于颗粒以及储库的基质两者中，或者仅置于基质中。

17. 1-16中任一项的方法，其中在第一预定的时间段期间发生药剂的控释。例如，其中控释在前房或其它部位处提供有效浓度的药剂。

18. 17的方法，其中储库包含在第一时间段期间保持自聚力的基质。

19. 1-18中任一项的方法，其中第一时间段是10天至2年。

20. 1-19中任一项的方法，其中储库在放置于眼中之后，在眼的前房中提供0.05ng/mL至50ng/mL的浓度的药剂。

21. 1-20中任一项的方法，其中干凝胶具有的药剂的量为相对于干燥条件下储库的总重量的1％w/w至90％w/w。

22. 1-21中任一项的方法，其中干凝胶具有1微克(ug)至500微克(ug)的药剂的量。

23. 1-22中任一项的方法，其中水凝胶是棒状的且具有不超过1.6mm的直径。

24. 1-23中任一项的方法，其中干凝胶是棒状的且具有不超过1mm的直径。

25. 1-24中任一项的方法，其中干凝胶为圆盘状、球形或半球形。

26. 1-25中任一项的方法，其中治疗剂包括曲伏前列素、前列腺素类似物、地塞米松或莫西沙星。

27. 1-25中任一项的方法，其中水凝胶是低溶胀的，可通过相对于形成时的水凝胶的重量，水凝胶在暴露于生理溶液二十四小时后具有的重量增加不超过约50％来测量。

28. 1-27中任一项的方法，其中水凝胶或储库或交联基质是通过将包含亲核基团的第一合成前体与包含亲电基团的第二合成前体结合，以通过亲核基团与亲电基团的反应形成共价交联，从而形成生物相容的水凝胶而形成的。

29. 1-28中任一项的方法，其中水凝胶或储库或交联基质包含通过前体上的官能团的自由基聚合而形成的共价键。

30. 1-29中任一项的方法，其中储库是干凝胶，被置于前房中。和/或1-51中任一项的方法，其中储库是干凝胶，位于前房的虹膜角膜角处。

31. 1-30中任一项的方法，其中储库剩余物保留指数小于2。

32A.前房储库，其包含干凝胶，干凝胶包含置于颗粒中的治疗剂，所述颗粒分散在干凝胶中，干凝胶在暴露于水溶液时为整体的水凝胶，其中水凝胶在平衡含水量(EWC)下具有小于1mm的直径。

32B.递送治疗剂的储库，其包含在暴露于水性流体(以及生理流体)之后为水凝胶的干凝胶储库，其中储库包含治疗剂并在将储库放入眼中之后向眼中提供治疗剂的控释。

32C.递送治疗剂的储库，其包含在暴露于生理流体后为水凝胶的干凝胶储库，其中储库提供治疗剂的控释。

32D.递送治疗剂的储库，其包含含有治疗剂的干凝胶储库，干凝胶储库在暴露于生理流体后为水凝胶，其中储库提供治疗剂的控释。

32E.包含具有包埋的可水解降解的颗粒的干凝胶的复合物储库，干凝胶在暴露于眼内流体之后为生物相容的水凝胶，水凝胶是可水解降解的，其中可水解降解的颗粒包含治疗剂并在生理流体中水解降解以提供治疗剂的控释。因此，储库的降解产物是无毒的。

33. 32的储库(参照32A、32B...32n)，其中干凝胶的基质具有的干重为干凝胶基质的干重和所包埋的可水解降解的颗粒的干重之和的至少20％。

34. 32或33的储库，其中通过共价交联一种或多种多臂聚乙二醇前体来形成水凝胶的基质，所述前体在多臂的每个臂上包含可水解降解的连接，以至于水凝胶的水解产物是无毒的，且一种或多种多臂聚乙二醇前体可水解降解为多臂聚乙二醇分子，臂终止于羟基端基或羧基端基。

35. 34的储库，其中多臂聚乙二醇前体中的至少一种前体具有不超过50kDa(Mn)的分子量，且多臂的数量为至少四个。

36. 32-34中任一项的储库，其中在10天至2年的时间段中发生药剂的控释。

37. 32-36中任一项的储库，其中水凝胶通过将至少一种亲水性前体共价交联以形成水凝胶来形成。

38. 32-37中任一项的储库，其中可水解降解的颗粒包含治疗剂和可水解降解的材料。

39. 38的储库，其中可水解降解的材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)以及PLA和PGA的共聚物中的一种或多种。

40. 32-39中任一项的储库，其中治疗剂包括曲伏前列素、前列腺素类似物、低溶性前列腺素类似物、抗血管生成剂、眼压降低剂、抗炎剂、抗感染剂、瞳孔放大剂、抗癌剂、抗VEGF、阻断VEGFR1、阻断VEGFR2、阻断VEGFR3、抗-PDGF-R阻断PDGFRβ、抗-血管生成、舒尼替尼、E7080、takeda-6d、替沃扎尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、尼达尼布、西地尼布、瓦他拉尼、莫特塞尼、大环内酯物、西罗莫司、依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、吉非替尼、托西尼布、埃罗替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、博舒替尼、来那替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼、类固醇、非甾体类抗炎药、抗生素、止痛药、地塞米松、莫西沙星、奈帕芬胺、大环内酯物、雷帕霉素、西罗莫司、他克莫司、硫辛酸及衍生物或甾醇、氧化甾醇及相关化合物。

41. 32-40中任一项的储库，其中储库剩余物保留指数小于2。该储库可包含基质和从该储库中释放的治疗剂，指数为基质完全降解(消失)的时间除以药剂完全释放的时间。

42. 32-41中任一项的储库，其中该储库是干凝胶，位于眼、眼筋膜囊内、前房内、玻璃体内、脑内、脉络膜、脉络膜上腔、视网膜、视网膜下、晶状体、角膜、巩膜、组织、腔、空隙、潜在空间、动物(人类或其它动物)体内，或者动物的表面、医源性部位、除去组织的部位、手术部位、癌组织、癌组织处或癌组织附近、牙齿组织、牙龈、牙周、窦、脑、血管内、动脉瘤或病理学部位。

43.试剂盒，通过1-42中任一项的方法制备或包含1-42中任一项的储库。

44. 1-42中任一项的储库用于以下中的一种或多种的用途：治疗眼部病况；治疗眼疾，递送治疗剂；治疗疾病；治疗组织。

45.制备包含1-42中任一项的药物的方法，制备包含1-42中任一项的试剂盒的方法，制备包含1-42中任一项的系统的方法。

* * * * * * *

本文引用的专利、专利申请、专利公开、杂志文章和出版物在此通过引用并入；在冲突的情况下，本说明书是主导的。为了方便读者本文提供了副标题，且在实质性公开方面并非限制性的。本文未明确列出的实施方案可以按照考虑操作性的指导，通过混合和匹配本文列出的多种实施方案的特征来形成。

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Claims (46)

1.用于治疗眼部疾病的储库组合物，其包含具有包埋的可水解降解的颗粒的干凝胶，所述干凝胶在暴露于眼内流体之后为生物相容的水凝胶，所述水凝胶为可水解降解的，其中所述可水解降解的颗粒包含治疗剂并在生理流体中水解降解以提供所述治疗剂的控释。

2.根据权利要求1所述使用的储库，其中所述眼部疾病包括青光眼、高眼压、前房积血、黄斑变性、囊样黄斑水肿(CME)、糖尿病黄斑水肿(DME)、后葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、老视、白内障、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。

3.根据权利要求1或2所述使用的储库，其中所述治疗剂包括曲伏前列素、前列腺素类似物、低溶性前列腺素类似物、抗血管生成剂、降低眼压剂、抗炎剂、抗感染剂、瞳孔放大剂、抗癌剂、抗-VEGF、阻断VEGFR1、阻断VEGFR2、阻断VEGFR3、抗-PDGF、抗-PDGF-R、阻断PDGFRβ、抗-血管生成、舒尼替尼、E7080、takeda-6d、替沃扎尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、尼达尼布、西地尼布、瓦他拉尼、莫特塞尼、大环内酯物、西罗莫司、依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、吉非替尼、托西尼布、埃罗替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、博舒替尼、来那替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼、类固醇、非甾体类抗炎药、抗生素、镇痛药、地塞米松、莫西沙星、奈帕芬胺、大环内酯、雷帕霉素、西罗莫司、他克莫司、硫辛酸及衍生物、或固醇、氧化固醇及相关化合物。

4.根据权利要求1-3中任一项所述使用的储库，其中所述干凝胶的基质具有的干重为所述干凝胶基质的干重和所述包埋的可水解降解的颗粒的干重之和的至少20％。

5.根据权利要求1-4中任一项所述使用的储库，其中通过共价交联一种或多种多臂聚乙二醇前体来形成所述水凝胶的基质，所述多臂聚乙二醇前体在所述多臂中的每个臂上包含可水解降解的连接，使得所述水凝胶的水解产物是无毒的，并且由所述聚乙二醇前体形成的所述基质水解降解为具有终止于羟基端基或羧基端基的臂的多臂聚乙二醇分子。

6.根据权利要求5所述使用的储库，其中所述多臂聚乙二醇前体中的至少一种前体具有不超过50kDa(Mn)的分子量，且所述多臂的数量为至少四个。

7.根据权利要求6所述使用的储库，其中所述干凝胶和/或所述至少一种多臂聚乙二醇前体通过辐照灭菌。

8.根据权利要求1-7中任一项所述使用的储库，其中所述可水解降解的颗粒和/或储库通过辐照灭菌。

9.根据权利要求1-8中任一项所述使用的储库，其中所述储库具有用于使用小于或等于25G的针来放置于眼前房内的尺寸。

10.根据权利要求1-9中任一项所述使用的储库，其中在10天至2年的时间段中发生所述药剂的控释。

11.根据权利要求1-10中任一项所述使用的储库，其中所述水凝胶通过将至少一种亲水性前体共价交联以形成所述水凝胶来形成。

12.根据权利要求11所述使用的储库，其中所述亲水性前体包含各自为500道尔顿至10,000道尔顿(Mn)的多个臂。

13.根据权利要求1-12中任一项所述使用的储库，其中所述可水解降解的颗粒包含所述治疗剂和可水解降解的材料。

14.根据权利要求13所述使用的储库，其中所述可水解降解的材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)以及PLA和PGA的共聚物中的一种或多种。

15.根据权利要求1-14中任一项所述使用的储库，其中所述储库具有0.1μl至1000μl的体积。

16.根据权利要求1-15中任一项所述使用的储库，其中所述储库是棒。

17.复合物储库，其包含具有包埋的可水解降解的颗粒的干凝胶，所述干凝胶在暴露于眼内流体之后为生物相容的水凝胶，所述水凝胶为可水解降解的，其中所述可水解降解的颗粒包含所述治疗剂并在生理流体中水解降解以提供所述治疗剂的控释。

18.根据权利要求17所述的储库，其中所述干凝胶的基质具有的干重为所述干凝胶基质的干重和所述包埋的可水解降解的颗粒的干重之和的至少20％。

19.根据权利要求17或18所述的储库，其中通过共价交联一种或多种多臂聚乙二醇前体来形成所述水凝胶的基质，所述多臂聚乙二醇前体在所述多臂的每个臂上包含可水解降解的连接，使得所述水凝胶的水解产物是无毒的，且所述一种或多种多臂聚乙二醇前体可水解降解为具有终止于羟基端基或羧基端基的臂的多臂聚乙二醇分子。

20.根据权利要求19所述的储库，其中所述多臂聚乙二醇前体中的至少一种前体具有不超过50kDa(Mn)的分子量，且所述多臂的数量为至少四个。

21.根据权利要求17-20中任一项所述的储库，其中在10天至2年的时间段中发生所述药剂的控释。

22.根据权利要求17-21中任一项所述的储库，其中所述水凝胶通过将至少一种亲水性前体共价交联以形成所述水凝胶来形成。

23.根据权利要求17-22中任一项所述的储库，其中所述可水解降解的颗粒包含所述治疗剂和可水解降解的材料。

24.根据权利要求23所述的储库，其中所述可水解降解的材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)以及PLA和PGA的共聚物中的一种或多种。

25.根据权利要求17-24中任一项所述的储库，其中所述治疗剂包括曲伏前列素、前列腺素类似物、低溶性前列腺素类似物、抗血管生成剂、降低眼压剂、抗炎剂、抗感染剂、瞳孔放大剂、抗癌剂、抗-VEGF、阻断VEGFR1、阻断VEGFR2、阻断VEGFR3、抗-PDGF、抗-PDGF-R、阻断PDGFRβ、抗-血管生成、舒尼替尼、E7080、takeda-6d、替沃扎尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、尼达尼布、西地尼布、瓦他拉尼、莫特塞尼、大环内酯物、西罗莫司、依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、吉非替尼、托西尼布、埃罗替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、博舒替尼、来那替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼、类固醇、非甾体类抗炎药、抗生素、镇痛药、地塞米松、莫西沙星、奈帕芬胺、大环内酯、雷帕霉素、西罗莫司、他克莫司、硫辛酸及衍生物、或固醇、氧化固醇及相关化合物。

26.根据权利要求17-25中任一项所述的储库，用于治疗眼部疾病。

27.根据权利要求26所述的储库，其中所述眼部疾病包括青光眼、高眼压、前房积血、黄斑变性、囊样黄斑水肿(CME)、糖尿病黄斑水肿(DME)、后葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、老视、白内障、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。

28.根据权利要求27所述的储库，其中所述治疗剂包括曲伏前列素、前列腺素类似物、低溶性前列腺素类似物、抗血管生成剂、降低眼压剂、抗炎剂、抗感染剂、瞳孔放大剂、抗癌剂、抗-VEGF、阻断VEGFR1、阻断VEGFR2、阻断VEGFR3、抗-PDGF、抗-PDGF-R、阻断PDGFRβ、抗-血管生成、舒尼替尼、E7080、takeda-6d、替沃扎尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、尼达尼布、西地尼布、瓦他拉尼、莫特塞尼、大环内酯物、西罗莫司、依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、吉非替尼、托西尼布、埃罗替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、博舒替尼、来那替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼、类固醇、非甾体类抗炎药、抗生素、镇痛药、地塞米松、莫西沙星、奈帕芬胺、大环内酯、雷帕霉素、西罗莫司、他克莫司、硫辛酸及衍生物、或固醇、氧化固醇及相关化合物。

29.治疗眼的眼部病症的方法，所述方法包括：

将包含具有包埋的可水解降解的颗粒的干凝胶的复合物储库放入眼的前房中以递送治疗剂，所述干凝胶在暴露于眼内流体之后为水凝胶，所述水凝胶可水解降解，其中所述可水解降解的颗粒包含所述治疗剂并在所述前房中水解降解以向所述眼中提供所述治疗剂的控释，其中储库剩余物保留指数(IRR)为0.5至2.0，IRR是所述储库全部溶解的时间除以释放100％所述治疗剂的时间。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述水凝胶提供至少为2的递送时间增加系数，所述系数在体外在足以使所述可水解降解的颗粒悬浮于磷酸盐缓冲的盐水中的搅拌条件下测量，并且是存在所述水凝胶的情况下100％释放所述药剂的时间除以不存在所述水凝胶的情况下从所述颗粒中100％释放所述药剂的时间。

31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述干凝胶的基质具有的干重为所述干凝胶基质的干重和所述包埋的可水解降解的颗粒的干重之和的至少20％。

32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中通过共价交联一种或多种多臂聚乙二醇前体来形成所述水凝胶的基质，所述多臂聚乙二醇前体在所述多臂的每个臂上包含可水解降解的连接，使得所述水凝胶的水解产物是无毒的，且由所述聚乙二醇前体形成的所述基质水解降解为具有终止于羟基端基或羧基端基的臂的多臂聚乙二醇分子。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述多臂聚乙二醇前体中的至少一种前体具有不超过50kDa(Mn)的分子量，且所述多臂的数量为至少四个。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述干凝胶和/或所述至少一种多臂聚乙二醇前体通过辐照灭菌。

35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述可水解降解的颗粒通过辐照灭菌。

36.根据权利要求29-35中任一项所述的方法，其中所述复合物储库通过辐照灭菌。

37.根据权利要求29-36中任一项所述的方法，其中使用小于或等于25G的针将所述复合物储库置于所述前房中。

38.根据权利要求29-37中任一项所述的方法，其中在10天至2年的时间段中发生所述药剂的控释。

39.根据权利要求29-38中任一项所述的方法，其中所述水凝胶通过将至少一种亲水性前体共价交联以形成所述水凝胶来形成。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述亲水性前体包含各自为500道尔顿至10,000道尔顿(Mn)的多个臂。

41.根据权利要求29-40中任一项所述的方法，其中所述可水解降解的颗粒包含所述治疗剂和可水解降解的材料。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述可水解降解的材料包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)以及PLA和PGA的共聚物中的一种或多种。

43.根据权利要求29-42中任一项所述的方法，其中所述眼部病症包括青光眼、高眼压、前房积血、黄斑变性、囊样黄斑水肿(CME)、糖尿病黄斑水肿(DME)、后葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、老视、白内障、视网膜静脉阻塞或葡萄膜炎。

44.根据权利要求29-43中任一项所述的方法，其中所述治疗剂包括曲伏前列素、前列腺素类似物、低溶性前列腺素类似物、抗血管生成剂、降低眼压剂、抗炎剂、抗感染剂、瞳孔放大剂、抗癌剂、抗-VEGF、阻断VEGFR1、阻断VEGFR2、阻断VEGFR3、抗-PDGF、抗-PDGF-R、阻断PDGFRβ、抗-血管生成、舒尼替尼、E7080、takeda-6d、替沃扎尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、尼达尼布、西地尼布、瓦他拉尼、莫特塞尼、大环内酯物、西罗莫司、依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、吉非替尼、托西尼布、埃罗替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、博舒替尼、来那替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼、类固醇、非甾体类抗炎药、抗生素、镇痛药、曲伏前列素、地塞米松、莫西沙星、奈帕芬胺、大环内酯、雷帕霉素、西罗莫司、他克莫司、硫辛酸及衍生物、或固醇、氧化固醇及相关化合物。

45.根据权利要求29-44中任一项所述的方法，其中所述储库具有0.1μl至1000μl的体积。

46.根据权利要求29-45中任一项所述的方法，其中所述储库是棒。