JP2023547607A - 活性薬剤を含む眼内インプラント - Google Patents
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Abstract
本発明は、長期間にわたり網膜疾患を治療するための、ヒドロゲル内に分散したチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントに関する。【選択図】図1
Description
本発明は、眼球疾患の治療に関する。本発明に従えば、眼球疾患は、生分解性であり、かつ眼球治療に適した活性薬剤の持続放出をもたらすインプラントを投与することによって治療される。
薬物療法で治療できる眼球疾患は多数存在する。薬物療法の問題は、全身投与が理想的とはいえない点である。というのも、有効な眼内濃度の達成には高レベルの全身投与が必要であるためである。このため、許容されない副作用の発生率が高まる。同様に、活性薬剤(例えば、点眼薬)の眼球点眼は、眼の中央部または後部での薬物の治療レベルがしばしば達成されず、また洗い流し、誤使用、及び他の要因により薬物濃度の制御が困難であるため、効果的でないことが多い。硝子体内注射などの他の局所療法経路も失敗している。これは、このような送達経路の場合、半減期が短く、クリアランスが急速になる傾向があり、持続放出能力が得られないためである。加えて、治療眼内薬物レベルを維持するには多くの場合毎日の注射を要し、多くの患者にとって許容できるものではない。いくつかの活性薬剤は難溶性であり、懸濁液として注入される。しかし、これらの固体粒子は、網膜に定着したり、水晶体に接触するように移動したり、さらに前眼房に移動し局所的な毒性作用につながる恐れがある。
眼内インプラントを薬物送達に使用することで、従来の点眼薬または注射に比べて多くの利点がもたらされる。これらのデバイスは、典型的には、眼組織内または眼組織に隣接して配置され、薬物放出及び治療期間の潜在可能性が優れている。眼内インプラントデバイスは長年にわたって進歩しているが、依然として多くの欠陥がある。まず、全ての眼内インプラントが生分解性であるとは限らず、永久に異物が残されたり、薬物投与後に手間のかかる除去手順を要したりする。加えて、ほとんどの生分解性インプラントは、有益な使用期間からしばらく経っても完全には溶けない。そのため、使用者にインプラントの残留物が残り、治療の繰返しによって蓄積したり、及び/または視力を妨げたりすることがある。次に、いくつかの眼内インプラントは複雑な多重層からなり、大規模な製造プロセスを要する。このため、生産のコスト及び時間が増加し、操作の追加により混入の可能性が高くなる。また、疎水性薬物を生分解性マトリックスとともに含む製剤は、結果的にネットワークの侵食が生じるまで活性薬剤がほとんどまたは全く放出されないことがある。これにより薬物のダンピングにつながり、利益がほとんど得られず、毒性の問題を引き起こす恐れがある。最後に、薬物の溶解度が低い場合、長期間の持続放出と、望ましくない粒子が眼の中心または後部に浮遊したり移動したりするリスクとのバランスが微妙であることにより、眼内インプラントの使用が成功しにくいことが判明している。
当技術分野では、眼球疾患を治療するための眼内インプラントが継続的に必要とされている。
本明細書で開示する全ての参考文献は、あらゆる目的においてその全体を参照により本明細書に援用する。
本発明のある特定の実施形態の目的は、患者における眼球疾患(例えば、血管新生型加齢黄斑変性(AMD)、DME、及びRVO)を長期間にわたって治療するのに有効な活性薬剤を含む眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、活性薬剤を眼に持続的に放出する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、シリンジに予め装填されており、それにより、さらなる準備ステップが必要ないため注射前のインプラントの汚染を回避する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、十分に生分解性である、すなわち、活性薬剤放出と一致する時間内に眼から除去され、患者の眼内の浮遊物(空のインプラントビヒクル残留物)を回避し、及び/または治療期間後に眼から空のインプラントを除去する必要性を回避する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、生分解性であり、インプラントの分解中に、インプラントが(例えば、視力に影響を及ぼし得る)より小さい粒子に分解するのを回避する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、眼内インプラントの安定性が、注射後にin situで形成されるヒドロゲルに比べて、様々な環境(例えば、硝子体液粘度、硝子体液のpH、硝子体液の組成、及び/または眼球内圧(IOP))による影響を受けにくい、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、インプラントが、動物またはヒト由来の構成要素を含まないかまたは実質的に含まないために生体適合性かつ非免疫原性である、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、防腐剤(例えば、抗微生物防腐剤)を含まない、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、注射、特に硝子体内注射が容易である、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、当該活性薬剤の治療有効量を含み、ただし長さ及び/または直径が比較的小さい、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、乾燥状態では寸法が安定しているが、水和時、例えば眼に投与した後は寸法が変化する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、乾燥状態では細径の針(例えば、22~30ゲージ針)の内腔に適合する小さな直径を有し、水和時、例えば眼に投与した後は直径が増大し長さが減少し、それにより、侵襲性が最小限の投与方法を提供する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、乾燥形態で注射され、注射時にin situで(すなわち、眼内で)水和する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、眼内に設置されたときにインプラント表面の活性薬剤濃度が低く、それにより、インプラントが眼の細胞または組織(例えば、網膜)に接触したときに活性薬剤の毒性を回避する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、注射前の乾燥状態及び注射後(すなわち、眼内)の水和状態のいずれでも安定し、規定された形状及び表面積を有する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、取扱いが容易であり、とりわけ容易に溢れたり断片化したりしない、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、正確な用量(広範な用量範囲内)の投与を可能にし、それにより、過剰投与及び過小投与のリスクを回避する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、投与された眼の領域内に概ねとどまる、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、投与した後にほとんどまたは全く視覚障害を引き起こさない、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、安全かつ忍容性が良好である、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、重篤な有害事象(例えば、重篤な眼球の有害事象)を誘導しない、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、活性薬剤の治療有効量の持続放出を長期間、例えば、最大3か月またはそれ以上、例えば、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも13か月の期間にわたって提供する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、活性薬剤の持続放出を長期間、例えば、最大3か月またはそれ以上、例えば、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも13か月の期間にわたって提供し、それにより、頻繁にインプラントを投与する必要性を回避する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、活性薬剤の持続放出を長期間、例えば、最大3か月またはそれ以上、例えば、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも13か月の期間にわたって提供し、それにより、血管新生をこの期間にわたって阻害する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、活性薬剤の持続放出を長期間、例えば、最大3か月またはそれ以上、例えば、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも13か月の期間にわたって提供し、この期間にわたり、眼球組織(例えば、網膜及び脈絡膜)ならびに硝子体液における活性薬剤(catiev agent)レベルが、治療的に効率的なレベル、とりわけ血管新生の阻害に十分なレベルで一貫して維持される、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、活性薬剤の持続放出を長期間、例えば、最大3か月またはそれ以上、例えば、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも13か月の期間にわたって提供し、この期間にわたり、活性薬剤の毒性濃度が眼球組織(例えば、網膜及び脈絡膜)中ならびに硝子体液中で観察されない、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、活性薬剤の持続放出を長期間、例えば、最大3か月またはそれ以上、例えば、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも13か月の期間にわたって提供し、活性薬剤が前眼房に蓄積しない、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントであって、活性薬剤の持続放出を長期間、例えば、最大3か月またはそれ以上、例えば、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも13か月の期間にわたって提供し、活性薬剤が全くまたは実質的に全身的に吸収されず、それにより、全身毒性を実質的に回避する、眼内インプラントを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、眼球疾患(例えば、AMD、DME、及びRVO)の治療を、それを必要とする患者において、最大3か月またはそれ以上の治療期間、例えば、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも13か月の治療期間の間行う方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、眼球疾患(例えば、AMD、DME、及びRVO)の治療を、それを必要とする患者において、最大3か月またはそれ以上の治療期間、例えば、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも13か月の治療期間の間行う方法であって、治療期間中にレスキュー薬が投与される必要がない、または治療期間中にレスキュー薬が投与される必要が低頻度(例えば、1、2、または3回)にとどまる、方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、眼球疾患(例えば、AMD、DME、及びRVO)の治療を、それを必要とする患者(例えば、以前抗VEGFによる治療を受けたことがある患者または抗VEGF治療にナイーブな患者)において行う方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、眼球疾患(例えば、AMD、DME、及びRVO)の治療を、それを必要とする患者(例えば、以前抗VEGFによる治療を受け、この過去の抗VEGF治療に応答しなかった患者)において行う方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、眼球疾患(例えば、AMD、DME、及びRVO)の治療を、それを必要とする患者(例えば、AMDに続発する原発性中心窩下血管新生(SFNV)の診断を有する患者)において行う方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、眼球疾患(例えば、AMD、DME、及びRVO)の治療を、それを必要とする患者(例えば、中心窩に関係する漏出を伴う血管新生型AMDに続発する中心窩下血管新生(SFNV)の治療を過去に受けた診断を有し、以前抗VEGFによる治療を受けたことがある患者)において行う方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む眼内インプラントを製造する方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、眼内インプラントを保管及び操作中の早期の水和から保護する方法であって、当該眼内インプラントが水分に感受性を有し、そのため、例えば水和時にその寸法が変化する、方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、眼内インプラントの注射中に起こり得る組織損傷を最小限に抑える方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、活性薬剤を含む1つ以上の眼内インプラントを含むキットであって、任意選択で、眼内インプラントを注射するための手段を含む、キットを提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、例えば網膜液を低減することにより、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚を低減する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加を本質的に維持または防止し、その一方で網膜液を増加させない方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加を低減、本質的に維持、または防止し、その一方で(例えば、最高矯正視力による測定における)患者の視力を改善するか、または少なくとも低下しない方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、血管新生を伴う眼球疾患によって視力が低下している患者の視力を改善する方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、網膜液の存在(例えば血管新生を伴う眼球疾患によって引き起こされる)によって視力が低下している患者の視力を改善する方法であって、患者の網膜液を低減する(これは、例えば、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の低減によって証明される)手段により、患者の視力を改善する、方法を提供することである。
本発明のこれらの目的のうちの1つ以上及びその他は、本明細書に開示し特許請求するように1つ以上の実施形態によって解決される。
本発明の個々の態様を本明細書に開示し独立請求項で特許請求する。一方、従属請求項は、本発明のこれらの態様の特定の実施形態及び変形形態を特許請求するものである。本発明の様々な態様の詳細については、以下の発明を実施するための形態に示す。
本出願全体において、様々な参考文献が引用されている。これらの参考文献の開示内容は、参照により本開示に援用する。矛盾する場合は、本出願の開示内容が優先される。
図12.1~12.4は、実施例12の情報及び仮説的データを示している。
定義
本明細書で使用する場合、「インプラント」という用語(「デポー」」と称されることもある)は、活性薬剤を含む物体であって、ヒトまたは動物の体内、例えば、眼の硝子体液(「硝子体腔」または「硝子体」にも呼ばれる)に投与されて、そこで活性薬剤を周囲環境に放出しながらある特定の期間の間とどまる物体を指す。インプラントは、注射される前に任意の所定の形状(例えば、本明細書で開示するような形状)を有することができ、この形状は、インプラントを所望の位置に設置すると、ある程度まで維持されるが、インプラントの寸法(例えば、長さ及び/または直径)は、本明細書でさらに開示するように、水和によって投与後に変化し得る。言い換えれば、眼に注射されるのは溶液でも懸濁液でもなく、既に成形されたコヒーレントな物体である。したがってインプラントは、投与される前に、本明細書で開示するように完全に形成されており、本発明の実施形態では、(一般的には、好適な製剤を用いれば可能であろうように)眼内の所望の位置にin situで作出されるものではない。ひとたび投与されると、インプラントは、経時的に(以下に開示するように)生理的環境下で生分解され、それによって形状が変化し、一方、そのサイズは減少し、最終的には完全に溶解/吸収される。本明細書において、「インプラント」という用語は、水を含んでいるときの水和(本明細書では「湿潤」とも称される)状態のインプラント(例えば、インプラントがひとたび眼に投与され、または他の方法で水性環境(例えば、in vitro)に浸漬され、水和または再水和された後のインプラント)、及び(その)乾燥(乾燥された/脱水された)状態のインプラント(すなわち、インプラントが製造され乾燥された後の、針に装填される直前の、または本明細書で開示するように針に装填された後のインプラント、または脱水の必要がなく、乾燥状態で製造されたインプラント)、この両方を指すために使用される。したがって、ある特定の実施形態において、本発明の文脈において、インプラントは、その乾燥/乾燥された状態で約1重量%以下の水を含み得る。インプラントの乾燥/乾燥された状態での水分含量は、例えばカールフィッシャー電量法によって測定することができる。本明細書において、インプラントの寸法(すなわち、長さ、直径、または体積)が水和状態で報告されている場合は常に、これらの寸法は、インプラントを37℃のリン酸緩衝食塩水に24時間浸漬した後に測定したものである。本明細書において、インプラントの寸法が乾燥状態で報告されている場合は常に、これらの寸法は、インプラントが完全に乾燥され(したがって、ある特定の実施形態では約1重量%以下の水分を含む)、後続の投与のために針に装填できる状態になった後に測定したものである。ある特定の実施形態において、インプラントは、酸素及び水分をいずれも20ppm未満含む不活性雰囲気グローブボックス内に少なくとも約7日間保管される。寸法測定の1つの実施形態の詳細については、実施例6.1で報告する。
本明細書で使用する場合、「インプラント」という用語(「デポー」」と称されることもある)は、活性薬剤を含む物体であって、ヒトまたは動物の体内、例えば、眼の硝子体液(「硝子体腔」または「硝子体」にも呼ばれる)に投与されて、そこで活性薬剤を周囲環境に放出しながらある特定の期間の間とどまる物体を指す。インプラントは、注射される前に任意の所定の形状(例えば、本明細書で開示するような形状)を有することができ、この形状は、インプラントを所望の位置に設置すると、ある程度まで維持されるが、インプラントの寸法(例えば、長さ及び/または直径)は、本明細書でさらに開示するように、水和によって投与後に変化し得る。言い換えれば、眼に注射されるのは溶液でも懸濁液でもなく、既に成形されたコヒーレントな物体である。したがってインプラントは、投与される前に、本明細書で開示するように完全に形成されており、本発明の実施形態では、(一般的には、好適な製剤を用いれば可能であろうように)眼内の所望の位置にin situで作出されるものではない。ひとたび投与されると、インプラントは、経時的に(以下に開示するように)生理的環境下で生分解され、それによって形状が変化し、一方、そのサイズは減少し、最終的には完全に溶解/吸収される。本明細書において、「インプラント」という用語は、水を含んでいるときの水和(本明細書では「湿潤」とも称される)状態のインプラント(例えば、インプラントがひとたび眼に投与され、または他の方法で水性環境(例えば、in vitro)に浸漬され、水和または再水和された後のインプラント)、及び(その)乾燥(乾燥された/脱水された)状態のインプラント(すなわち、インプラントが製造され乾燥された後の、針に装填される直前の、または本明細書で開示するように針に装填された後のインプラント、または脱水の必要がなく、乾燥状態で製造されたインプラント)、この両方を指すために使用される。したがって、ある特定の実施形態において、本発明の文脈において、インプラントは、その乾燥/乾燥された状態で約1重量%以下の水を含み得る。インプラントの乾燥/乾燥された状態での水分含量は、例えばカールフィッシャー電量法によって測定することができる。本明細書において、インプラントの寸法(すなわち、長さ、直径、または体積)が水和状態で報告されている場合は常に、これらの寸法は、インプラントを37℃のリン酸緩衝食塩水に24時間浸漬した後に測定したものである。本明細書において、インプラントの寸法が乾燥状態で報告されている場合は常に、これらの寸法は、インプラントが完全に乾燥され(したがって、ある特定の実施形態では約1重量%以下の水分を含む)、後続の投与のために針に装填できる状態になった後に測定したものである。ある特定の実施形態において、インプラントは、酸素及び水分をいずれも20ppm未満含む不活性雰囲気グローブボックス内に少なくとも約7日間保管される。寸法測定の1つの実施形態の詳細については、実施例6.1で報告する。
本発明で使用する場合、「眼球(ocular)」という用語は、概して眼、または眼の任意の部分もしくは部位(本発明に従う「眼内インプラント」は、原則として眼の任意の部分もしくは部位に投与することができる)、または眼の任意の疾患(1つの態様において、本発明は、概して、様々な起源及び性質の任意の眼の疾患(「眼球疾患」)の治療に言及する)を指す。ある特定の実施形態において、本発明は、以下にさらに開示するように、眼内インプラントの硝子体内注射(したがって、この場合「眼内インプラント」は「硝子体内インプラント」である)、及び後眼部に影響を及ぼす眼球疾患の治療を対象とする。
本明細書における「患者」という用語は、ヒト及び動物のいずれの患者も含まれる。そのため、本発明に従うインプラントは、ヒトまたは動物の医薬用途に適している。実施例6に報告する臨床試験に組み入れ、処置した患者は、「対象」と称される。概して「対象」とは、本発明に従うインプラントが(例えば、臨床試験中に)投与される(ヒトまたは動物の)個体である。「患者」とは、特定の生理的または病理的状態により、治療を必要とする対象のことである。
「生分解性」という用語は、in vivoで、すなわち、ヒトまたは動物の体内に置かれたときに分解される、材料または物体(例えば、本発明に従う眼内インプラント)を指す。本発明の文脈において、本明細書で以下に詳細に開示するように、ヒドロゲルを含むインプラントであって、ヒドロゲル内に活性薬剤が分散されているインプラントは、ひとたび眼内(例えば、硝子体液内)に堆積すると、経時的にゆっくりと生分解する。ある特定の実施形態において、生分解は、少なくとも部分的には、硝子体の水性環境におけるエステル加水分解によって行われる。インプラントは、ゆっくりと溶解し、最終的には完全に吸収され、硝子体内で視認できなくなる。
「ヒドロゲル」とは、水中で膨潤し、ある量の水を保持する一方で、例えば、個々のポリマー鎖の化学的または物理的架橋により、その構造を維持または実質的に維持することができる、(本明細書に開示するような)親水性の天然または合成ポリマーの三次元ネットワークである。ヒドロゲルは、その高い水分含量ゆえに軟質で柔軟であり、そのため天然の組織に非常に似ている。本発明において、「ヒドロゲル」という用語は、(例えば、ヒドロゲルが水溶液中で形成された後、またはヒドロゲルが、ひとたび眼または身体の他の部分に移植され、または別の方法で水性環境中に浸漬されて(再)水和した後に)水を含んだときの水和状態のヒドロゲル、及び(例えば、1重量%以下の)低水分含量まで乾燥したときの乾燥(乾燥/脱水)状態のヒドロゲル、この両方を指すために使用される。本発明において、有効成分がヒドロゲル内に含まれている(例えば、分散されている)場合、ヒドロゲルは「マトリックス」と称されることもある。
「ポリマーネットワーク」という用語は、互いに架橋されたポリマー鎖(分子構造が同じまたは異なり、分子量が同じまたは異なる)から形成された構造を言い表したものである。本発明の目的に適したポリマーのタイプについて本明細書で開示する。また、ポリマーネットワークは、本明細書でも開示するように、架橋剤を利用して形成することもできる。
「非結晶性」という用語は、X線または電子散乱実験で結晶構造を示さないポリマーもしくはポリマーネットワーク、または他の化学物質もしくは実体を指す。
「半結晶性」という用語は、何らかの結晶特性を有する、すなわち、X線または電子散乱実験で何らかの結晶特性を示すポリマーもしくはポリマーネットワーク、または他の化学物質もしくは実体を指す。
「結晶性」という用語は、X線または電子散乱実験によって証明される結晶特性を有するポリマーもしくはポリマーネットワークまたは他の化学物質もしくは実体を指す。
本明細書において「前駆体」という用語は、互いに反応し、それにより架橋を介し結合して、ポリマーネットワークを形成し、従ってヒドロゲルマトリックスを形成する、分子または化合物を指す。ヒドロゲル内には、活性薬剤または緩衝剤などの他の材料が存在する可能性はあるが、これらは「前駆体」と称されない。
最終的なポリマーネットワークに依然存在する前駆体分子の部分は、本明細書では「単位」とも呼ばれる。したがって、「単位」は、ヒドロゲルを形成するポリマーネットワークのビルディングブロックまたは構成物質である。例えば、本発明での使用に適したポリマーネットワークは、本明細書でさらに開示するように、同一または異なるポリエチレングリコール単位を含むことができる。
本発明の目的のために使用され、本明細書で開示するポリマー前駆体の分子量は、当技術分野で知られている解析方法によって定量することができる。例えば、ポリエチレングリコールの分子量は、ゲル電気泳動、例えば、SDS-PAGE(ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)(動的光散乱(DLS)を伴うGPCを含む)、液体クロマトグラフィー(LC)、及び質量分析(例えば、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間(MALDI-TOF)分光分析またはエレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析)を含む、当技術分野で既知の任意の方法によって定量することができる。ポリマー(本明細書で開示するポリエチレングリコール前駆体を含む)の分子量は、(ポリマーの分子量分布に基づく)平均分子量であり、そのため、重量平均分子量(Mw)及び数平均分子量(Mn)を含む様々な平均値によって示され得る。本発明で使用されるポリエチレングリコール前駆体において、本明細書で示す分子量は数平均分子量(Mn)である。
本発明のある特定の実施形態において、「繊維」という用語(本明細書では「ロッド」という用語と互換的に使用される)は、概して細長い形状を有する物体(すなわち、この例では、本発明に従うインプラント)を特徴付けるものである。本発明のインプラントの具体的な寸法について本明細書で開示する。インプラントは、円筒形または本質的に円筒形の形状を有しても、非円筒形の形状を有してもよい。繊維またはインプラントの断面積は、円形または本質的に円形のいずれであってもよいが、ある特定の実施形態では楕円形または長円形であってもよく、または他の実施形態では、本明細書に開示するように十字形、星形などのような種々の形態を有してもよい。
本明細書で使用する場合、「放出」という用語(そしてこれに応じた「放出された」、「放出すること」などの用語)は、本発明のインプラントから周囲環境に薬剤(例えば、API)を提供することを指す。周囲環境は、本明細書に記載のようにin vitro環境の場合もin vivo環境の場合もある。ある特定の具体的な実施形態において、周囲環境は、硝子体液及び/または眼球組織(例えば、網膜及び脈絡膜)である。したがって、本明細書において、インプラントが活性薬剤を「放出する」または「(持続)放出をもたらす」と記載される場合は常に、これは、ヒドロゲルがまだ(完全に)生分解されていない間に活性薬剤がインプラントから直接提供されることを指すだけではなく、ヒドロゲルが完全に分解された後、残存する活性薬剤が周囲環境に(例えば、本明細書でさらに開示するような凝集形態で)長期間の間依然存在し、その治療効果を引き続き発揮するときに、活性薬剤をこの周囲環境に継続的に提供することも指す。したがって、本明細書で称される「治療期間」(すなわち、本明細書に記載のようなある特定の治療効果が達成される期間)は、本明細書でさらに開示するように、インプラント/ヒドロゲルが完全に生分解した後であっても、ある期間まで延長され得る。
「持続放出」という用語は、本発明の目的において、薬物を長期間にわたって利用できるように製剤化され、それにより、即時放出剤形(例えば、眼内に注射される有効成分の溶液など)に比べて投与頻度を低減することができる製品(本発明の場合、製品はインプラントである)を指すように定義される。本明細書で「持続放出」と互換的に使用され得る他の用語としては、「徐放」または「制御放出」がある。したがって、「持続放出」は、本発明に従うインプラントに含まれるAPIの放出を特徴付けるものである。「持続放出」という用語それ自体は、(in vitroまたはin vivo)放出の特定の速度に関連付ける、または限定されるわけではないが、本発明のある特定の実施形態では、インプラントは、本明細書で開示するような(in vitroまたはin vivo)放出のある特定の平均速度またはある特定の放出プロファイルを特徴とする場合がある。本発明のインプラントは(本明細書で明示的に「持続放出」性インプラントと称されるか、単に「インプラント」と称されるかにかかわらず)APIの持続放出を提供することから、本発明のインプラントは「デポー」と称されることもある。
本明細書において、ある特定の投与または注射が本発明に従うインプラントの投与または注射と「同時発生的に(concurrently)」または「同時に(simultaneously)」または「同時に(at the same time)」実施されると記載されている場合は常に、これは、2つ以上のインプラントのそれぞれの注射または1つ以上のインプラント(複数可)の注射が、(例えば、異なる活性薬剤の)懸濁液または溶液の注射とともに、通常は、直ちに交互に、すなわちいかなる顕著な遅延もなく実施されることを意味する。例えば、約400μgのアキシチニブの総用量が片眼に投与され、その総用量が本発明に従う2つのインプラント(各々約200μgのアキシチニブを含む)に含まれる場合、これらの2つのインプラントは通常は、同じ治療セッション内で直ちに交互に、当然ながら、所望の部位に安全かつ正確に注射するための全ての予防措置を尊重することにより、ただし不要な遅延なしで、硝子体腔内に注射される。同じことが、本発明に従う1つ以上のインプラント(複数可)を、例えば本明細書に記載の追加の抗VEGF剤の投与と同時発生的に/同時に/同時に投与する際にも適用される。追加の抗VEGF剤が、抗VEGF剤を含む懸濁液または溶液の硝子体内注射によって投与される場合、この注射も、通常は、(上記で開示したように)本発明に従う1つ以上のインプラント(複数可)の硝子体内注射の直前または直後、すなわち、理想的には1つの治療セッション中に行われることが意図されている。
ただし、特定の状況下で、例えば、第1のインプラントの投与中に合併症を経験した場合、及び/または注射を行う医師が、同じ日の同じセッション中または数日以内に第2の注射を行うことは得策でないと結論付けた場合、例えば、第1のインプラントから1または2週間後に、第2のインプラントを投与してもよい。インプラントは、本明細書でより詳細に開示するように、ヒトの眼の硝子体内に長期間の持続期間(例えば、約9~約12か月間)残存し得るので、2つのインプラントを、例えば1週間または2週間間隔で投与する場合も、本発明の文脈では依然として「同時発生的」とみなされる。同様の考慮が、本発明に従うインプラント及び追加の活性薬剤の「同時発生的」投与にも適用される。したがって、別の活性薬剤は、本発明のインプラントの投与と同時発生的に、すなわち、本明細書に記載のように同時またはほぼ同時に、投与することができる。
ただし、ある特定の他の実施形態では、追加の活性薬剤が後に(例えば、本発明に従うインプラントの投与から1か月後または2か月後または3か月後)投与されるように、本発明のインプラントと組み合わせて投与することもできる。
「レスキュー薬」という用語は概して、予め定義された条件下で(例えば、試験中に患者が治験治療に十分に応答しない場合)、または緊急事態に対処するために患者に投与され得る医薬を指す。本明細書の実施例6で開示する臨床試験でレスキュー薬を投与するための条件は、実施例6の記載内の小見出し「レスキュー薬」の下に示されている(レスキュー薬投与の%については、特に表27を参照)。本発明のある特定の実施形態において、「レスキュー薬」とは、抗VEGF剤の溶液または懸濁液の硝子体内注射として投与される、1回用量の活性薬剤(例えば、抗VEGF剤)を指す。ある特定の具体的な実施形態において、レスキュー薬は、硝子体内注射によって投与される1回用量(2mg)のアフリベルセプトである。
本明細書で使用する場合、測定された量に関連する「約」という用語は、測定を行い、測定の目的及び測定装置の精度に応じた注意レベルを行使する上で、当業者によって予想されるその測定された量における通常のばらつきを指す。
測定された量に関連する「少なくとも約」という用語は、測定を行い、測定の目的及び測定装置の精度に応じた注意レベルを行使する上で、当業者によって予想される測定された量の通常のばらつき及び測定された量よりも高い量を指す。
本明細書で使用する場合、「平均」という用語は、データ(点)の集合における中心的または典型的な値を指し、集合内のデータ(点)の和をデータ数で割ることによって算出される(すなわち、データの集合の平均値である)。
本明細書で使用する場合、文脈による別段の明確な指示がない限り、単数形「a」、「an」、及び「the」には複数の指示対象が含まれる。
本明細書において「A及び/またはB」などの表現で使用される「及び/または」という用語は、「A及びB」ならびに「AまたはB」の両方を含むことが意図されている。
本明細書で使用する場合、「含む(include)」、「含むこと(including)」、「含む(contain)」、「含むこと(containing)」などのオープンな用語は、「含むこと(comprising)」を意味し、要素、方法ステップなどのオープンエンドなリストまたは列挙を指すことが意図されており、したがって、挙げられた要素、方法ステップなどに限定されるのではなく、追加の挙げられていない要素、方法ステップなども含むことが意図されている。
「最大~」という用語は、本明細書である特定の値または数字とともに使用される場合、それぞれの値または数字を含むことが意図されている。
「AからBまで」、「AからBまでの」、及び「A~Bの」という用語は、本明細書では互換的に使用され、いずれもA及びBの上限値及び下限値を含むAからBまでの範囲を指す。
「API」、「活性(医薬)成分」、「活性(医)薬剤」、「有効(医薬)成分」、「(活性)治療剤」、「活性」、及び「薬物」という用語は、本明細書では互換的に使用され、医薬品最終製品(FPP)で使用される物質、及びこのような医薬品最終製品の調製で使用される物質を指し、このような物質は、薬理学的活性をもたらすこと、または他の方法で疾患の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防に直接的な効果を有すること、または患者の生理機能の修復、矯正、もしくは修正に直接的な効果を有することが意図されている。
本明細書で利用される活性薬剤は、眼球投与に適した任意の活性薬剤とすることができる。ある特定の実施形態において、本発明に従って使用されるTKIはアキシチニブである。アキシチニブは、進行性腎細胞癌の治療に適応されるINLYTA(登録商標)(Pfizer,NY)の有効成分である。アキシチニブは、低分子(386.47ダルトン)の合成チロシンキナーゼ阻害剤である。主な作用機序は、受容体チロシンキナーゼ、主にVEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、及びc-Kit(Keating.Axitinib:a review in advanced renal cell carcinoma.2015,Drugs,75(16):1903-13;Kernt et al.,Inhibitory activity of ranibizumab,sorafenib,and pazopanib on light-induced overexpression of platelet-derived growth factor and vascular endothelial growth factor A and the vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 and neuropilin 1 and 2.2012,Retina,32(8):1652-63)を阻害することによる、血管新生(新規血管の形成)の阻害であり、これらのチロシンキナーゼは、病的な血管新生、腫瘍成長、及びがんの進行に関与する。そのため、アキシチニブは、VEGF経路及びPDGF経路の両方を阻害するマルチターゲット阻害剤である。
アキシチニブの分子式はC22H18N4OSであり、IUPAC名はN-メチル-2-[3-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-1H-インダゾール-6-イルスルファニル]-ベンズアミドである。アキシチニブは、以下の化学構造を有する。
アキシチニブの生体関連媒体(PBS、pH7.2、37℃)への溶解度は低いと判定されており、およそ0.4~0.5μg/mLである。その分配係数(n-オクタノール/水)は4.2である(logP;参照:DrugBankの「アキシチニブ」項目)。
本発明の目的において、活性薬剤(アキシチニブを含む)は、それらの全ての可能な形態で(任意の活性薬剤多形、または活性薬剤の医薬的に許容される塩、無水物、水和物、他の溶媒和物、もしくは誘導体を含む)使用することができる。この説明または特許請求の範囲において、活性薬剤が、例えば「アキシチニブ」のように名称によって言及される場合は常に、明示的な記述がない場合であっても、活性薬剤のこのような多形、医薬的に許容される塩、無水物、溶媒和物(水和物を含む)、または誘導体も指す。
本明細書で使用する場合、「多形」という用語は、アキシチニブなどの活性薬剤の任意の結晶形態を指す。室温で固体である活性薬剤は、様々な異なる結晶形態、すなわち多形で存在することが多く、所与の温度及び圧力で熱力学的に最も安定する1つの多形を伴う。
アキシチニブに関しては、アキシチニブの好適な固体形態及び多形(無水形態及び溶媒和物を含む)は、例えば、A.M.Campeta et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.99,No.9,September 2010,3874-3886に開示されている。全てのアキシチニブ多形(無水形態か溶媒和物かにかかわらず)は、本発明のある特定の実施形態に従うインプラントの調製に使用することができ、このような多形には、例えばUS8,791,140B2においてXLIと称される最も熱力学的に安定なアキシチニブの多形が含まれる。XLIはアキシチニブの無水結晶形態である。本発明のある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントの調製に使用されるアキシチニブは、無水結晶形態XLIである。ある特定の他の実施形態において、本発明で使用するのに適したアキシチニブの結晶無水形態としては、(限定されるものではないが)多形I、IV、VI、及びXXVが挙げられる。無水形態に加えて、引用技術にも記載されているように、様々な溶媒を用いた多数のアキシチニブの溶媒和物が存在し、これらも全て、本発明に従うインプラントの調製に使用することができる。上述された形態は全て、当技術分野で十分特性評価されており、例えば、上記で引用したCampetaらの論文、または特許文献(限定されるものではないが、US8,791,140B 2、US2006/0094763、及びWO2016/178150A1を含む)に記載されている。当技術分野(具体的には(限定されるものではないが)本明細書に引用した文献)で知られており開示されているアキシチニブ多形のいずれかを本発明で使用することができる。
ある特定の具体的な実施形態において、本発明に従うインプラントの調製に使用され、及び/または本発明に従うインプラント中に存在するアキシチニブは、8.3、9.3、13.7、15.6、16.1、16.5、17.6、18.6、21.0、22.6、23.1、23.4、24.1、及び26.0(各値±0.2 2θ°)から選択される少なくとも5つの特徴的な2θピークを含むXRDパターンによって特性評価される。詳細には、本発明に従うインプラントの調製に使用され、及び/または本発明に従うインプラント中に存在するアキシチニブは、8.3、9.3、15.6、16.5、17.6、21.0、24.1及び26.0(各値±0.2 2θ°)から選択される少なくとも5つの特性2θ°ピークを含むXRDパターンによって特性評価され、及び/または、26.1、114.7、154.8、及び167.8(各シフト±0.2ppm)における化学シフトを含むDMSO溶媒中の13C NMR、及び/または171.1、153.2、142.6、139.5、131.2、128.1、及び126.3(各シフト±0.2ppm)における化学シフトを含む13C固体状態NMR、及び/または213℃~217℃(ピーク1)と219℃~224℃(ピーク2)との間の2つの吸熱ピークを含むDSC等温法によって特性評価される。1つの具体的な実施形態において、WO2016/178150に開示されているアキシチニブの非溶媒和結晶形態SAB-Iは、本発明に従うインプラントの調製に使用することができる。
アキシチニブはVEGFシグナル伝達を阻害し、またPDGFシグナル伝達も阻害する。アキシチニブは、VEGF/PDGFの阻害に加えて、血管を発生する生存因子c-kitを数時間のクリアランス半減期(t1/2)で阻害する(Rugo et al.,Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors.2005,J clin Oncol.,23(24):5474-83)(これに対し、ラニビズマブ及びアフリベルセプトのt1/2は、各々ヒトの眼内で数日となっている)。これらの大分子抗体は、t1/2が長ければ、数週間にわたって有効な組織濃度を維持することができるが、その一方で小分子抗体はより迅速に除去される。ただし、アキシチニブは溶解度が低く、長期間(例えば、数か月)の間、硝子体液(VH)中にとどまる本発明のある特定の実施形態のヒドロゲルインプラント内に含まれているため、インプラントがVH中に存続する期間にわたって治療有効量のアキシチニブが送達される。したがって、アキシチニブの硝子体内持続送達は、併用療法の必要なしに、かつ高頻度の硝子体内注射の必要なしに、原則としてVEGF及びPDGF経路の両方を阻害することができるマルチターゲット阻害剤を提供する。
本明細書で使用する場合、「治療有効~」という用語は、投与後にある特定の所望される治療結果をもたらすのに必要な薬物または活性薬剤の量を指す。例えば、本発明の1つの実施形態の文脈では、1つの望ましい治療結果は、光干渉断層法による測定において、血管新生型AMDを患う患者の中心領域網膜厚(CSFT)を低減することであると考えられる。これは、血管新生型AMDを患う患者のCSFTが上昇しているためである。また、本発明の文脈における活性薬剤の「治療有効」量は、この活性薬剤が特定の基質に対して提供するIC50の倍数、例えば、IC50の50倍以上であってもよい。例えば、TKIアキシチニブの血管新生関連RTKに対するIC50値を表12に提示する。
本明細書で使用する場合、「PBS」という略語はリン酸緩衝食塩水を意味する。
本明細書で使用する場合、「PEG」という略語はポリエチレングリコールを意味する。
I.インプラント
有効成分及びその方法:
ある特定の実施形態において、本明細書で開示するインプラントは、例えば、涙点、硝子体内、結膜下、強膜内、網膜下、脈絡膜上、眼周囲、眼球周囲、球後、角膜内、後部テノン嚢下送達、前部テノン嚢下送達、結膜嚢送達、または脳弓送達から選択される経路への眼球送達に適している。投与は、例えば、選択した眼球送達経路への針による注射または送達デバイスによる挿入によって行うことができる。
有効成分及びその方法:
ある特定の実施形態において、本明細書で開示するインプラントは、例えば、涙点、硝子体内、結膜下、強膜内、網膜下、脈絡膜上、眼周囲、眼球周囲、球後、角膜内、後部テノン嚢下送達、前部テノン嚢下送達、結膜嚢送達、または脳弓送達から選択される経路への眼球送達に適している。投与は、例えば、選択した眼球送達経路への針による注射または送達デバイスによる挿入によって行うことができる。
針は、例えば、18ゲージ、19ゲージ、20ゲージ、21ゲージ、22ゲージ、23ゲージ、24ゲージ、25ゲージ、26ゲージ、27ゲージ、28ゲージ、29ゲージ、30ゲージ、31ゲージ、32ゲージまたは33ゲージから選択されるゲージとすることができる。
ある特定の実施形態において、投与は、米国特許第8,808,225号;米国特許第10,722,396号;米国特許第10,390,901号;米国特許第10,188,550号;米国特許第9,956,114号、米国特許第9,931,330号、米国特許出願公開第2019/0290485号、米国特許出願公開第2019/0000669号、及び米国特許出願公開第2018/0042767号に記載のような改変されたデバイスを用いて行うことができる。
眼内送達経路が眼球の外部からアクセス可能である代替的な実施形態において、投与は、任意選択で、針なしで(例えば、手動、またはピンセット、アプリケーター、もしくは他の送達補助具を利用して)実施することができる。
本発明のインプラントによって投与される活性薬剤は、例えば、約2,000μg/mL未満、約1,500μg/mL未満、約1,000μg/mL未満、約800μg/mL未満、約600μg/mL未満、約500μg/mL未満、約400μg/mL未満、約300μg/mL、約200μg/mL未満、約100μg/mL未満、約75μg/mL未満、約50μg/mL未満、約25μg/mL未満、約10μg/mL未満、約5μg/mL未満、約1μg/mL未満、約0.5μg/mL未満、約0.4μg/mL未満、約0.3μg/mL未満、約0.2μg/mL未満、または約0.1μg/mL未満の水溶解度を有することができる。
他の実施形態において、本発明のデバイスによって投与される活性薬剤は、Remington,The Science and Practice of Pharmacy 22nd Edition 2012に記載のようなやや溶けにくい(1部の溶質に対し30~100部の溶媒が必要)、溶けにくい(1部の溶質に対し100~1000部の溶媒が必要)、極めて溶けにくい(1部の溶質に対し1000~10000部の溶媒が必要)、またはほとんど溶けない(1部の溶質に対して10,000部の溶媒が必要)といった水溶解度を有することができる。
本発明のインプラント及び方法で治療することができる眼球疾患は、任意の眼球疾患(例えば、眼の前部の疾患または眼の後部の疾患)を含むことができる。
眼の前部の状態は、眼の前部の解剖学的構造の細胞性または細胞下の構成要素、例えば、無細胞性涙膜層及びその対応する脂質水性ムチン構成要素に関連することがある。また、眼の前部の状態は、上下の瞼(マイボーム腺及びそれに対応する細胞及び組織構成要素、例えば、筋肉、脂質産生ホロクリン腺、外分泌腺、及び内分泌腺、ならびに血管及び結合組織構成要素、ならびに結膜及びそれに対応する細胞(杯細胞、線維芽細胞、血管細胞及び構成要素を含む)の状態を含む)に関連することもある。眼の前部の状態はさらに、眼の角膜層(上皮細胞、間質細胞、線維芽細胞、角膜内皮細胞、角膜神経、その関連細胞、及び基底質の層を含む)に関連することもある。また、眼の前部の状態としては、炎症、びまん性層状角膜炎、角膜疾患、浮腫、または滲出性もしくは炎症性構成要素を伴う混濁化、全身性自己免疫疾患に関係する眼の状態、ドライアイからの眼球表面障害(例えば、角結膜炎(例えば、春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、及び乾燥角結膜炎))、瞼縁疾患、マイボーム腺の状態、機能障害性涙症候群、前部及び後部眼瞼炎、ブドウ球菌性眼瞼炎、微生物感染、結膜炎(例えば、持続性アレルギー性、巨大乳頭性、季節性間欠性アレルギー性、通年性アレルギー性、中毒性、及び感染性結膜炎)、結膜浮腫、前部ぶどう膜炎、炎症性状態、浮腫、角膜の遺伝性疾患(例えば、角膜ジストロフィー(例えば、円錐角膜、後部多形性角膜ジストロフィー)、フックスジストロフィー、無水晶体及び偽水晶体水疱性角膜症、強膜疾患、眼瘢痕性類天疱瘡、及び翼状片も挙げることができる。
眼の後部の状態は、眼の後部の解剖学的構造の細胞性または細胞下の構成要素に関係し得、これには網膜及び網膜の層の全ての細胞、例えば、外側及び内側の視細胞層、核細胞層、アマクリン及びガングリオン細胞、神経節細胞、黄斑、中心窩、及び硝子体に関連し得る。眼の後部のさらなる構成要素としては、毛様体、虹彩、ぶどう膜、及び網膜色素細胞が挙げられる。眼の後部の状態としては、視神経(対応する細胞性及び細胞下の構成要素、例えば、軸索及び関連する神経支配を含む)の状態、緑内障(例えば、原発性開放隅角緑内障、急性及び慢性閉塞隅角緑内障、ならびに続発性緑内障)、近視性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病、滲出性黄斑変性、及び網膜のレーザー処置に関連する黄斑浮腫などの状態から生じる臨床的黄斑浮腫または血管造影的嚢胞性黄斑浮腫を含む)、糖尿病網膜症、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、網膜虚血及び脈絡膜血管新生、網膜の遺伝性疾患、毛様体扁平部炎、ポスナーシュロスマン症候群、ベーチェット病、フォークト・小柳・原田症候群、過敏性反応、トキソプラズマ脈絡網膜炎、眼窩炎症性偽腫瘍、結膜浮腫、結膜静脈うっ血、眼窩周囲蜂巣炎、急性涙嚢炎、非特異性血管炎、サルコイドーシス、及びサイトメガロウイルス感染症を挙げることができる。
本発明のインプラント及び方法で利用することができる具体的な活性薬剤としては、限定されるものではないが、免疫抑制剤、補体タンパク質C5剤(例えば、エクリズマブまたはアバシンカプタドペゴル)、ステロイド、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤などの抗炎症剤(例えば、COX1またはCOX2阻害剤)、抗ウイルス剤、抗生物質、抗緑内障剤、抗VEGF剤、鎮痛剤、及びこれらの組合せが挙げられる。
免疫抑制剤としては、限定されるものではないが、シクロスポリン、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン、タクロリムス(tacrilimus)、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス、KU-0063794、WYE-354、AZD8055、メトホルミン、もしくはTorin-2)、シクロホスファミド、アトポシド、チオテパ、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、インターフェロン、インフリキシマブ、エタネルセプト、ミコフェノール酸モフェチル、15-デオキシスパガリン、サリドマイド、グラチラマー、レフルノミド、ビンクリスチン、シタラビン、その医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せが挙げられる。
非ステロイド性抗炎症化合物としては、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素の阻害剤(例えば、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)及びシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)アイソザイム)が挙げられる。非ステロイド性抗炎症化合物の一般的な分類としては、サリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、及びアントラニル酸誘導体が挙げられる。非ステロイド性抗炎症剤の例としては、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム(loroxicam)、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せが挙げられる。
本発明のインプラント及び方法で利用することができる抗炎症剤としては、炎症性サイトカイン(例えば、TNFα、IL-1、IL-4、IL-5もしくはIL-17、またはCD20)を標的とする薬剤を挙げることができる。このような薬剤としては、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せを挙げることができる。
本発明のインプラント及び方法で利用することができる鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アミノクロルテノキサジン、アセチルサリチル2-アミノ-4-ピコリン酸、アセチルサリチルサリチル酸、アニレリジン、ベノキサプロフェン、ベンジルモルフィン、5-ブロモサリチル酢酸、ブセチン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カプサイシン、シンコフェン、シラマドール、クロメタシン、クロニキシン、コデイン、デソモルヒネ、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメフェプタノール、ジピロセチル、エプタゾシン、エトキサゼン、エチルモルヒネ、オイゲノール、フロクタフェニン、ホスホサル、グラフェニン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、p-ラクトフェネチド、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルモルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、フェナゾシン、フェノコール、フェノペリジン、フェニルブタゾン、フェニルサリシレート、フェニルラミドール、サリシン、サリチルアミド、チオルファン、トラマドール、ジアセレイン、アクタリット、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せが挙げられる。
本発明のインプラント及び方法で利用することができる抗生物質としては、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、及びこれらの組合せが挙げられる。アミノグリコシドとしては、トブラマイシン、カナマイシンA、アミカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシンB、ネオマイシンC、ネオマイシンE、ストレプトマイシン、パロモマイシン(paramomycin)、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せを挙げることができる。ペニシリンとしては、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せを挙げることができる。セファロスポリンとしては、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セファクロメジン、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロル、セフェミピドン、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム、セフォベシン、セフォキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフラセチム、セフチオキシド、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せを挙げることができる。フルオロキノロンとしては、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せを挙げることができる。マクロライドとしては、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、オキシスロマイシン、テリスロマイシン、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せを挙げることができる。
本発明のインプラント及び方法で利用することができる抗ウイルス剤としては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、プロテアーゼ阻害剤、及び逆転写酵素阻害剤が挙げられる。抗ウイルス剤の例としては、限定されるものではないが、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、ボセプレビル、シドホビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホサンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミディングサキナビル(pyramiding saquinavir)、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せが挙げられる。
本発明のインプラント及び方法に利用することができるステロイド性抗炎症剤としては、デキサメタゾン、ブデソニド(budensonide)、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、モメタゾン、フルチカゾン、リメキソロン、フルオロメトロン、ベクロメタゾン、フルニソリド、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せが挙げられる。
本発明のインプラント及び方法で利用することができる抗緑内障剤としては、ベータブロッカー、例えば、アテノロール、プロプラノロール、メチプラノロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボベタキソロール、レボブノロール、チモロール、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せ;アドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経刺激剤、例えば、エピネフリン、ジピベフリン、クロニジン、アプラクロニジン(aparclonidine)、ブリモニジン、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せ;副交感神経刺激剤またはコリン作動性アゴニスト、例えば、ピロカルピン、カルバコール、ヨウ化リン、フィゾスチグミン、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せ;炭酸脱水酵素阻害剤(局所用または全身用薬剤を含む)、例えば、アセトゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、エトクスゾラミド、ジクロルフェナミド、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せ;散瞳-調節麻痺剤、例えば、アトロピン、シクロペントラート、スクシニルコリン、ホマトロピン、フェニレフリン、スコポラミン、トロピカミド、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せ;プロスタグランジン、例えば、プロスタグランジンF2アルファ、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体、またはプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、タフルプロスト、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せが挙げられる。
本発明のインプラント及び方法で利用することができる抗VEGF剤としては、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ブロルシズマブ、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せが挙げられる。
本発明の1つの態様は、持続放出性生分解性眼内インプラントであって、ヒドロゲル及び活性薬剤(例えば、少なくとも約150μgのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI))を含み、活性薬剤粒子がヒドロゲル内に分散している、持続放出性生分解性眼内インプラントである。1つの実施形態において、本発明は、ヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、活性薬剤粒子がヒドロゲル内に分散しており、インプラントが、その乾燥状態で約17mm未満の長さを有する、持続放出性生分解性眼内インプラントを提供する。
ある特定の実施形態において、本発明のこの態様のインプラントに含まれる有効成分はTKIである。好適なTKIの例としては、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、及びバンデタニブがある。特定の実施形態において、本発明のこの形態及び他の態様で使用されるTKIは、アキシチニブである。アキシチニブ、その化学構造、多形、溶媒和物、塩などの詳細、及び溶解度などの特性は、上記の定義セクションに示されている。
本発明に従うインプラントに関して本明細書で開示する全ての特徴(個別、または任意の特徴の組合せ)は、ヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、TKI粒子がヒドロゲル内に分散されており、インプラントが、その乾燥状態で約17mm未満の長さを有する、持続放出性生分解性眼内インプラントを特徴付けるために使用することができる。
特定の実施形態において、本発明のインプラントは硝子体内インプラントであり、すなわち、硝子体液に投与される(本明細書では「硝子体内投与される」とも称される)。
TKI(例えば、アキシチニブ)を用いた実施形態において、活性薬剤は、少なくとも150μg、例えば約150μg~約1800μg、約150μg~約1200μg、または約200μg~約800μgの本明細書で開示するような用量の範囲内で本発明のインプラントに含まれる。任意のTKI(例えば、アキシチニブ)は、これらの範囲内の量、例えば、約150μg、約200μg、約300μg、約400μg、約500μg、約600μg、約700μg、約800μg、約900μg、約1000μg、約1100μg、または約1200μgを使用することができる。代替的な実施形態において、本発明のインプラントに含まれるTKI(例えば、アキシチニブ)の用量は、最大約1800μg、例えば、約1300μg、約1400μg、約1500μg、約1600μg、約1700μg、または約1800μgであってもよい。さらなる代替的な実施形態において、本発明のインプラントに含まれるTKI(例えば、アキシチニブ)の用量は、約1800μgよりもさらに高く、または約2000μgよりも高くてもよく、例えば、最大約3000μg、最大約6000μg、または最大約10000μgであってもよい。また、全ての記載値は、+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動も含む。
ある特定の具体的な実施形態において、本発明のインプラントに含まれるアキシチニブの用量は、以下の通りである。
●約160μg~約250μg、または約180μg~約220μgの範囲、または約200μg(すなわち、200μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約320μg~約500μg、または約360μg~約440μgの範囲、または約400μg(すなわち、400μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約375μg~約600μg、または約450μg~約550μgの範囲、または約500μg(すなわち、500μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約480μg~約750μg、または約540μg~約660μgの範囲、または約600μg(すなわち、600μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約640μg~約1000μg、または約720μg~約880μgの範囲、または約800μg(すなわち、800μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約800μg~約1250μg、または約900μg~約1100μgの範囲、または約1000μg(すなわち、1000μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約960μg~約1500μg、または約1080μg~約1320μgの範囲、または約1200μg(すなわち、1200μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約1440μg~約2250μg、または約1620μg~約1980μgの範囲、または約1800μg(すなわち、1800μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約160μg~約250μg、または約180μg~約220μgの範囲、または約200μg(すなわち、200μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約320μg~約500μg、または約360μg~約440μgの範囲、または約400μg(すなわち、400μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約375μg~約600μg、または約450μg~約550μgの範囲、または約500μg(すなわち、500μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約480μg~約750μg、または約540μg~約660μgの範囲、または約600μg(すなわち、600μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約640μg~約1000μg、または約720μg~約880μgの範囲、または約800μg(すなわち、800μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約800μg~約1250μg、または約900μg~約1100μgの範囲、または約1000μg(すなわち、1000μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約960μg~約1500μg、または約1080μg~約1320μgの範囲、または約1200μg(すなわち、1200μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
●約1440μg~約2250μg、または約1620μg~約1980μgの範囲、または約1800μg(すなわち、1800μgの+25%及び-20%の変動、または+/-10%の変動を含む)
1つの実施形態において、本発明の1つのインプラントに含まれるアキシチニブの用量は、約480μg~約750μg、または約540μg~約660μg、または特定の実施形態では約600μgである。
活性薬剤(例えば、アキシチニブ)の開示された量(言及された変動を含む)は、インプラント内の有効成分の最終含量、及びインプラントを製造する際にインプラント当たりの出発構成要素として使用される有効成分の量、これらの両方を指す。本明細書で開示する用量は、ある特定の実施形態における他の活性薬剤にも適用可能であり得る。
本明細書の下記でより詳細に開示し、また実施例のセクションから明らかになるように、本発明のある特定の実施形態において、患者に投与される活性薬剤の総用量は、同時発生的に投与される2つ、3つ、またはそれ以上のインプラントに含まれてもよい。例えば、活性薬剤の約400μgの用量は、約400μgのアキシチニブを含む1つのインプラントで投与されても、2つのインプラント(例えば、各々が約200μgのアキシチニブを含む)などで投与されてもよい。当然ながら、2つ以上の同一のインプラント(または同一の用量を含むインプラント)を組み合わせるだけでなく、2つ以上の異なるインプラント(または異なる用量を含むインプラント)を組み合わせて、所望される総用量に到達させることもできる。特定の実施形態において、約480μg~約750μg、または約540μg~約660μg、または総用量約600μgのアキシチニブが1つのインプラントに含まれ、このようなただ1つのインプラントが、本発明に従うこのような治療を必要とする患者に投与される。別の実施形態において、約600μgより高い総用量、例えば、約800μg~約1250μg、もしくは約900μg~約1100μg、もしくは約1000μg、または約960μg~約1500μg、もしくは約1080μg~約1320μg、もしくは約1200μgの総用量、または約1440μg~約2250μg、もしくは約1620μg~約1980μg、もしくは約1800μgの総用量が1つのインプラントに含まれ、ただ1つのこのようなインプラントが、本発明に従うこのような治療を必要とする患者に投与される。他の実施形態において、本発明に従って患者に投与される総用量が、同時発生的に投与される2つ以上のインプラント(同じ量または異なる量のAPIを含む)に含まれ得る。
活性薬剤は本発明のインプラントに含まれ、ポリマーネットワークから構成されているヒドロゲル内に分散または分布している。ある特定の実施形態において、粒子は、ヒドロゲル内に均質にまたは本質的に均質に分散されている。ヒドロゲルは、粒子が凝集するのを防止することができ、また、薬物をゆっくりと放出しながら眼内の所望される位置で粒子を保持する粒子用のマトリックスを提供することができる。
本発明のある特定の実施形態において、活性薬剤は、マイクロカプセル化されてもよい。「マイクロカプセル」(「微粒子」とも称される)という用語は、例えば約50nm~約2mmの間で変動するサイズを有する、ほぼ球状の粒子と定義されることがある。マイクロカプセルは、周囲の材料(シェルと称されることもある)の中でカプセル化されている、少なくとも1つの活性薬剤のドメイン(またはコア)を有する。活性薬剤を本発明の目的のためにマイクロカプセル化するための1つの好適な薬剤(本開示をこれに限定するものではない)は、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)である。
他の実施形態において、活性薬剤はマイクロカプセル化されておらず、したがってそのままで、すなわち、別の材料(例えば、(限定されるものではないが)ポリ(乳酸-co-グリコール酸))と混和させる、または隣接させる、または別の材料でマイクロカプセル化させずに、ヒドロゲル内に分散され、したがって本発明のインプラント内に分散されている。
1つの実施形態において、活性薬剤粒子(例えば、アキシチニブ粒子)は、微粉化粒子であってもよい。別の実施形態において、活性薬剤粒子(例えば、アキシチニブ粒子)は、微粉化されていなくてもよい。微粉化とは、固体材料の粒子の平均直径を低減するプロセスを指す。直径が低減した粒子は、とりわけ、溶解速度及び浸食速度が高くなる可能性があり、これにより、活性医薬成分のバイオアベイラビリティーが増加し、ある特定の実施形態では放出動態に正の影響を及ぼし得る。さらに、微粉化された粒子は、製造作業中に凝集する傾向が低減し得る(図24も参照)。複合材料分野において、粒子サイズは、マトリックスと組み合わせたときの機械的特性に影響を及ぼすことが知られており、粒子が小さいほど所与の質量分率で優れた補強が得られる。したがって、微粉化TKI粒子を充填したヒドロゲルマトリックスは、より大きなTKI粒子の同様の質量分率に比べて機械的特性(例えば、脆性、破壊までの歪みなど)が改善され得る。このような特性は、製造、移植中、及びインプラントの分解中に重要である。また、微粉化は、選択された剤形またはマトリックス中でより均質の活性成分の分布を促進することもできる。粒子サイズ分布は、当技術分野で知られている方法(ふるい分け、レーザー回折、または動的光散乱を含む)によって測定することができる。本発明のある特定の実施形態において、本発明のインプラントを調製する際に使用される活性薬剤(例えば、アキシチニブ)粒子は、レーザー回折による定量において約100μm未満のd90及び/または約50μm未満のd50、あるいは約75μm未満のd90及び/または約20μm未満のd50を有し得る。具体的な実施形態において、活性薬剤(例えば、アキシチニブ)のd90は、レーザー回折による定量において約30μm未満、約20μm未満であり得る。非常に特定の実施形態において、活性薬剤(例えば、アキシチニブ)のd90は、レーザー回折による定量において約10μm未満である。これらまたは他の実施形態において、本発明のインプラントを調製する際に使用される活性薬剤(例えば、アキシチニブ)粒子のd50は、レーザー回折による定量において約5μm未満であり得る。これらまたは他の実施形態において、本発明で使用される活性薬剤(例えば、アキシチニブ)粒子のd10は、レーザー回折による定量において約3μm未満であり得る。ある特定の実施形態において、本発明のインプラントの調製で使用される活性薬剤(例えば、アキシチニブ)粒子のd100は、レーザー回折による定量において約20μm未満であり得る。「d90」(本明細書では「D90」とも称される)値は、測定されたバルク材料(ある特定の粒子サイズ分布を有する)内の全ての粒子のうちの90体積%が、示された値未満の粒子サイズを有することを意味する。例えば、d90粒子サイズが約10μm未満の場合、測定されたバルク材料中の粒子の90体積%が約10μm未満の粒子径を有することを意味する。対応する定義が、他の「d」値(例えば、「d10」、「d50」、または「d100」値(本明細書ではそれぞれ「D10」、「D50」、及び「D100」値とも称される))にも適用される。ある特定の他の実施形態において、この仕様を上回る直径を有するTKI(例えば、アキシチニブ)粒子も使用することができる。
微粉化TKI(例えば、アキシチニブ粒子)は、供給業者から仕様通りに購入しても、例えば以下の例示的なアキシチニブの手順(WO2016/183296A1、実施例13に開示)に従って調製してもよい。すなわち、1800mLの注射用滅菌水(WFI)を2Lビーカー内で計量し、撹拌プレート上に置き、撹拌棒を用いて600RPMで撹拌して、ビーカーの中央に大きなWFI渦を作出する。エタノール中アキシチニブを含む1つの60mL BDシリンジを、WFIビーカーの上方でクランプされているシリンジポンプに設置する。皮下注射針(21G、BD)をシリンジに接続し、アキシチニブ溶液の分注のために目標を直接的に渦の中心とする。次いで、アキシチニブ溶液をWFIに滴下して微粉化アキシチニブを沈殿させるため、シリンジポンプを7.5mL/分で運転する。微粉化後、アキシチニブを(例えば、0.2μm真空フィルターで)濾過し、WFIですすぐ。濾過後、アキシチニブ粉末を(例えば、スパチュラを使用することにより)フィルターから収集し、過剰な溶媒を除去するため、長期間(例えば、約12時間または約24時間)真空乾燥する。アキシチニブを微粉化する別の例示的な方法は、WO2017/091749の実施例9に開示されている。記載されている微粉化の方法は限定的なものではなく、活性薬剤(例えば、アキシチニブ)を微粉化する他の方法も同様に使用することができる。また、開示されている微粉化方法(または他の方法)は、アキシチニブ以外の活性物質にも使用することができる。
本発明の別の態様は、ヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、TKI粒子がヒドロゲル内に分散され、インプラントが、その乾燥状態で約0.2mg~約1.5mgの総重量を有する、持続放出性生分解性眼内インプラントである。
ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントの総重量(本明細書では「総質量」とも称される)は、その乾燥状態で約400μg~約1.2mgとすることができる。ある特定の具体的な実施形態において、本発明に従うインプラントの総重量は、その乾燥状態で約0.3mg~約0.6mg、例えば、約0.4mg~約0.5mgとすることができ、または約0.8mg~約1.1mg、例えば、約0.9mg~約1.0mgとすることができる。
本発明に従うインプラントに関して本明細書で開示する全ての特徴(個別、または任意の特徴の組合せ)は、ヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、活性薬剤粒子がヒドロゲル内に分散されており、インプラントが、その乾燥状態で約0.2mg~約1.5mgの総重量を有する、持続放出性生分解性眼内インプラントを特徴付けるために使用することができる。
ポリマーネットワーク:
ある特定の実施形態において、ヒドロゲルは、架橋を形成してポリマーネットワークを形成する官能基を有する前駆体から形成することができる。ポリマーストランド間またはアーム間のこれらの架橋は、事実上化学的(すなわち、共有結合であってもよい)及び/または物理的(例えば、イオン結合、疎水性会合、水素架橋など)であり得る。
ある特定の実施形態において、ヒドロゲルは、架橋を形成してポリマーネットワークを形成する官能基を有する前駆体から形成することができる。ポリマーストランド間またはアーム間のこれらの架橋は、事実上化学的(すなわち、共有結合であってもよい)及び/または物理的(例えば、イオン結合、疎水性会合、水素架橋など)であり得る。
ポリマーネットワークは、1つのタイプの前駆体から調製することも、反応することができる2つ以上のタイプの前駆体から調製することもできる。前駆体は、得られるヒドロゲルに所望される特性を考慮して選択される。ヒドロゲルの作製で使用するための様々な好適な前駆体が存在する。概して、ヒドロゲルを形成する任意の医薬的に許容される架橋可能なポリマーは、本発明の目的において使用することができる。ヒドロゲル及びそれに組み込まれる構成要素(ポリマーネットワークの作製に使用されるポリマーを含む)は、例えば、免疫応答または他の有害作用を誘発しないように、生理学的に安全であるべきである。ヒドロゲルは、天然ポリマー、合成ポリマー、または生合成ポリマーから形成することができる。
天然ポリマーとしては、グリコサミノグリカン、多糖(例えば、デキストラン)、ポリアミノ酸、タンパク質、またはこれらの混合物もしくは組合せを挙げることができる。
合成ポリマーは概して、異なるタイプの重合(フリーラジカル重合、アニオンまたはカチオン重合、連鎖成長または付加重合、縮合重合、開環重合などを含む)によって、様々な供給原料から合成的に生産される任意のポリマーであり得る。重合は、ある特定の開始剤、光及び/または熱によって開始することができ、触媒が媒介することもできる。
概して、本発明の目的において、ポリアルキレングリコールの1つ以上の単位を含む群の1つ以上の合成ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)共重合体、またはポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリ(ビニルピロリジノン)、ポリ乳酸、ポリ乳酸-co-グリコール酸、ランダムもしくはブロックコポリマー、またはこれらのいずれかの組合せ/混合物を使用することできる(ただし、このリストは限定的であるようには意図されていない)。
共有結合的に架橋されたポリマーネットワークを形成するために、前駆体を互いに共有結合的に架橋することができる。ある特定の実施形態において、(例えば、フリーラジカル重合において)少なくとも2つの反応中心を有する前駆体は、各反応性基が、異なる成長ポリマー鎖の形成に関与することができるため、架橋剤として機能することができる。
前駆体は、生物学的に不活性かつ親水性の部分、例えば、コアを有し得る。分岐ポリマーの場合において、コアとは、コアから伸長するアームに連結した分子の連続部分を指し、ここで、アームは、しばしばアームまたは分岐の末端にある官能基を有する。マルチアームPEG前駆体は、このような前駆体の例であり、本明細書で以下にさらに開示する。
したがって、本発明で使用するためのヒドロゲルは、例えば、第1の官能基(のセット)(複数可)を有する1つのマルチアーム前駆体及び第2の官能基(のセット)(複数可)を有する別のマルチアーム前駆体から作製することができる。例として、マルチアーム前駆体は、一級アミンで終端された親水性アーム(例えば、ポリエチレングリコール単位)を有してもよく(求核性)、または活性化されたエステル末端基を有してもよい(求電子性)。本発明に従うポリマーネットワークは、互いに架橋された同一または異なるポリマー単位を含み得る。
ある特定の官能基は、活性化基を使用することにより、反応性を高めることができる。このような活性化基としては、(限定されるものではないが)カルボニルジイミダゾール、スルホニルクロリド、アリールハロゲン化物、スルホスクシンイミジルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スクシンイミジルエステル、エポキシド、アルデヒド、マレイミド、イミドエステル、アクリレートなどが挙げられる。N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(NHS)は、求核ポリマー(例えば、一級アミン終端またはチオール終端ポリエチレングリコール)の架橋に有用な基である。NHS-アミン架橋反応は、水溶液中で、緩衝液(例えば、リン酸緩衝液(pH5.0~7.5)、トリエタノールアミン緩衝液(pH7.5~9.0)、ホウ酸緩衝液(pH9.0~12)、または重炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.0~10.0))の存在下で行うことができる。
ある特定の実施形態において、各前駆体は、求核前駆体及び求電子前駆体の両方が架橋反応に使用される限りにおいて、求核官能基のみまたは求電子官能基のみを含むことができる。したがって、例えば、架橋剤が求核官能基(例えば、アミン)のみを有する場合、前駆体ポリマーは求電子官能基(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド)を有することができる。一方、架橋剤がスルホスクシンイミドなどの求電子官能基を有する場合、機能性ポリマーはアミンやチオールなどの求核官能基を有することができる。したがって、機能性ポリマー(例えば、タンパク質、ポリ(アリルアミン)、またはアミン終端二官能性または多官能性ポリ(エチレングリコール))を使用して、本発明のポリマーネットワークを調製することもできる。
1つの実施形態において、第1の反応性前駆体は、各々約2~約16の求核官能基(官能性と称する)を有し、第1の反応性前駆体と反応させてポリマーネットワークを形成することができる第2の反応性前駆体は、各々約2~約16の求電子官能基を有する。反応性(求核または求電子)基の数が4の倍数、したがって例えば、4、8、及び16個の反応性基を有する反応性前駆体は、本発明に特に好適である。前駆体が本発明に従って使用され、その一方で適切な架橋ネットワークの形成に官能性が十分であることを保証するためには、任意の数の官能基(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16のいずれかの基を含む)が可能である。
PEGヒドロゲル:
本発明のある特定の実施形態において、ヒドロゲルを形成するポリマーネットワークは、ポリエチレングリコール(PEG)単位を含む。PEGは、架橋されるとヒドロゲルを形成することが当技術分野で知られており、これらのPEGヒドロゲルは医薬用途、例えば、ヒトまたは動物の身体のあらゆる部分に投与されることが意図される薬物のマトリックスとしての用途に適している。
本発明のある特定の実施形態において、ヒドロゲルを形成するポリマーネットワークは、ポリエチレングリコール(PEG)単位を含む。PEGは、架橋されるとヒドロゲルを形成することが当技術分野で知られており、これらのPEGヒドロゲルは医薬用途、例えば、ヒトまたは動物の身体のあらゆる部分に投与されることが意図される薬物のマトリックスとしての用途に適している。
本発明のヒドロゲルインプラントのポリマーネットワークは、2~10アーム、または4~8アーム、または4、5、6、7または8アームを有する1つ以上のマルチアームPEG単位を含むことができる。PEG単位は、異なる数のアームを有しても同じ数のアームを有してもよい。ある特定の実施形態において、本発明のヒドロゲルで使用するPEG単位は、4及び/または8アームを有する。ある特定の実施形態において、4及び8アームPEG単位の組合せが利用される。
使用されるPEGのアームの数は、得られるヒドロゲルの柔軟性または柔らかさの制御に寄与する。例えば、4アームPEGを架橋することによって形成されたヒドロゲルは、同じ分子量の8アームPEGから形成されたものよりも概して軟質で柔軟である。詳細には、本明細書でインプラントの製造に関するセクションで後に開示するように、乾燥前または乾燥後にヒドロゲルを延伸することが所望される場合、より柔軟なヒドロゲル、例えば4アームPEGを、任意選択で、別のマルチアームPEG(例えば、上記に開示したような8アームPEG)と組み合わせて、使用することができる。
本発明のある特定の実施形態において、前駆体として使用されるポリエチレングリコール単位は、約2,000~約100,000ダルトンの範囲内、または約10,000~約60,000ダルトンの範囲内、または約15,000~約50,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する。ある特定の具体的な実施形態において、ポリエチレングリコール単位は、約10,000~約40,000ダルトンの範囲、または約20,000ダルトンの平均分子量を有する。同じ平均分子量のPEG前駆体を使用しても、異なる平均分子量のPEG前駆体を互いに組み合わせてもよい。本発明で使用するPEG前駆体の平均分子量は、数平均分子量(Mn)として与えられ、これは、ある特定の実施形態ではMALDIによって決定され得る。
4アームPEGでは、各アームはPEGの総分子量を4で割った平均アームの長さ(または分子量)を有することができる。したがって、本発明で利用され得る前駆体の1つである4a20k PEG前駆体は、各々平均分子量が約5,000ダルトンのアームを4つ有する。4a20kPEG前駆体に加えて本発明で使用することができる8a20kPEG前駆体は、したがって各々平均分子量が2,500ダルトンのアームを8つ有する。長いアームは、短いアームよりも柔軟性が高くなる可能性がある。長いアームを有するPEGは短いアームを有するPEGよりも多く膨潤する可能性がある。また、アームの数が少ないPEGは、アームの数が多いPEGよりも多く膨潤する可能性があり、また柔軟性が高い可能性がある。ある特定の具体的な実施形態において、異なるアーム数を有するPEG前駆体の組合せ(例えば、4アームPEG前駆体と8アーム前駆体との組合せ)を本発明で利用することができる。加えて、長いPEGアームは乾燥時の融点が高くなり、これが保管中の寸法安定性を高める可能性がある。例えば、トリリジンで架橋された分子量15,000ダルトンの8アームPEGは、室温では延伸構成を維持できない可能性があり、一方、8アーム20,000ダルトンPEGで架橋された4アーム20,000ダルトンPEGは、室温での延伸構成が寸法的に安定する可能性がある。
ある特定の平均分子量を有するPEG前駆体(例えば、15kPEGまたは20kPEG前駆体)に言及する場合、示された平均分子量(すなわち、それぞれ15,000または20,000のMn)は、末端基が付加される前の前駆体のPEG部分を指す(ここでは、「20k」は20,000ダルトンを意味し、「15k」は15,000ダルトンを意味する。同じ略語は、本明細書内でPEG前駆体の他の平均分子量にも使用されている)。ある特定の実施形態において、前駆体のPEG部分のMnは、MALDIによって定量される。本明細書で開示する末端基による置換の程度は、末端基の官能化後、1H-NMRによって定量することができる。
ある特定の実施形態において、本発明のヒドロゲルの調製のためにPEG前駆体とともに使用するための求電子末端基はN-ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステルであり、このようなエステルとしては、限定されるものではないが、「SAZ」(スクシンイミジルアゼレート末端基を指す)、「SAP」(スクシンイミジルアジペート末端基を指す)、「SG」(スクシンイミジルグルタレート末端基を指す)、及び「SS」(スクシンイミジルスクシネート末端基を指す)が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明のヒドロゲルの調製のためにPEG前駆体とともに使用するための求核末端基はアミン(「NH2」として示される)末端基である。チオール(-SH)末端基または他の求核末端基も可能である。
ある特定の好ましい実施形態において、約20,000ダルトンの平均分子量及び上記で開示したような求電子末端基を有する4アームPEGと、同じく約20,000ダルトンの平均分子量及び上記で開示したような求核末端基を有する8アームPEGとが、ポリマーネットワークを形成するために、従って本発明によるヒドロゲルを形成するために、架橋される。
求核基含有PEG単位及び求電子基含有PEG単位(例えば、アミン末端基含有PEG単位及び活性化エステル基含有PEG単位)を反応させると、複数のPEG単位が式:
を有する加水分解性リンカーによって架橋され、式中、mは0~10の整数であり、具体的には1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。1つの特定の実施形態において、例えば、SAZ末端基含有PEGが使用される場合、mは6である。SAP末端基の場合、mは3、SG末端基の場合、mは2、SS末端基の場合、mは1であると考えられる。ポリマーネットワーク内の全ての架橋は同じであっても異なっていてもよい。
ある特定の好ましい実施形態において、本発明ではSAZ末端基が利用される。この末端基は、眼内での持続期間を増加させることができ、本発明のある特定の実施形態におけるPEG-SAZ単位を含むヒドロゲルを含むインプラントは、眼内、例えば、ヒトの眼の硝子体液内で、以下でさらに開示するように長期間(例えば、9~12か月)の後にのみ生分解し、ある特定の状況ではさらに長く持続し得る。SAZ基は、鎖内の炭素原子数がより多いため(mは6であり、アミド基とエステル基との間の炭素原子の合計は7である)、例えばSAP、SG、またはSS末端基よりも疎水性である。
ある特定の好ましい実施形態において、4アーム20,000ダルトンPEG前駆体は、8アーム20,000ダルトンPEG前駆体と組み合わされ、例えば、SAZ基(上記で定義)を有する4アーム20,000ダルトンPEG前駆体が、アミン基(上記で定義)を有する8アーム20,000ダルトンPEG前駆体と組み合わせられる。これらの前駆体は、本明細書では、それぞれ4a20kPEG-SAZ及び8a20kPEG-NH2とも略記される。4a20kPEG-SAZの化学構造は以下の通りであり、
式中、Rは、ペンタエリスリトールコア構造を表す。8a20kPEG-NH2(ヘキサグリセロールコアを伴う)の化学構造は、以下の通りである。
上記の式中、nは、それぞれのPEGアームの分子量によって決定される。
ある特定の実施形態において、互いに反応する求核末端基及び求電子末端基のモル比は約1:1であり、すなわち、1つのSAZ基当たり1つのアミン基が提供される。4a20kPEG-SAZ及び8a20kPEG-NH2の場合、これは、8アームPEGが4アームPEGの2倍の量の末端基を含むことから約2:1の重量比となる。ただし、求電子末端基(例えば、SAZなどのNHS末端基)または求核(例えば、アミン)末端基のいずれかを過剰に使用してもよい。詳細には、求核基、例えば、アミン末端基を含む前駆体を過剰に使用することができ、すなわち、4a20kPEG-SAZ及び8a20kPEG-NH2の重量比も2:1未満とすることができる。
本明細書で開示する求電子基及び求核基を含むPEG前駆体の各々及び任意の組合せは、本発明に従うインプラントの調製に使用することができる。例えば、(例えば、SAZ、SAP、SGまたはSS末端基を有する)任意の4アームまたは8アームPEG-NHS前駆体を、任意の4アームまたは8アームPEG-NH2前駆体(または求核基を有する他の任意のPEG前駆体)と組み合わせることができる。さらに、求電子基含有前駆体及び求核基含有前駆体のPEG単位は、同じ平均分子量を有しても異なる平均分子量を有してもよい。
PEGベース架橋剤の代わりに別の求核基含有架橋剤を使用してもよい。例えば、低分子量アミンリンカー、例えば、トリリジン(またはトリリジンの塩もしくは誘導体、例えばトリリジンアセテート)あるいは他の低分子量マルチアームアミンリンカーを使用することができる。
ある特定の実施形態において、求核基含有架橋剤は、可視化剤に結合しても可視化剤と結合体化してもよい。可視化剤とは、蛍光基または他の可視化を可能にする基を含む薬剤のことである。フルオロフォア、例えば、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、シアニンを可視化剤として使用することができる。可視化剤は、例えば、架橋剤の求核基の一部を介して、架橋剤と結合体化することができる。架橋には十分な量の求核基が必要であるため、概して「結合体化した」または「結合体化」には、部分的結合体化が含まれ、これは、求核基の一部のみが可視化剤との結合体化に使用されることを意味し、例えば、架橋剤の求核基の約1%~約20%、または約5%~約10%、または約8%が可視化剤と結合体化し得る。他の実施形態において、可視化剤は、例えば、ポリマー前駆体の特定の反応性(例えば、求電子)基を介し、ポリマー前駆体と結合体化してもよい。
さらなる成分:
本発明のインプラントは、上記に開示したようなポリマーネットワークを形成するポリマー単位及び有効成分に加えて、他の追加成分を含んでもよい。このような追加成分は、例えば、ヒドロゲルの調製中に使用される緩衝剤から生じる塩、例えば、リン酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩、またはトリエタノールアミンなどの他の緩衝剤である。本発明のある特定の実施形態において、リン酸ナトリウム緩衝剤(具体的には、一塩基性リン酸ナトリウム及び二塩基性リン酸ナトリウム)が使用される。
本発明のインプラントは、上記に開示したようなポリマーネットワークを形成するポリマー単位及び有効成分に加えて、他の追加成分を含んでもよい。このような追加成分は、例えば、ヒドロゲルの調製中に使用される緩衝剤から生じる塩、例えば、リン酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩、またはトリエタノールアミンなどの他の緩衝剤である。本発明のある特定の実施形態において、リン酸ナトリウム緩衝剤(具体的には、一塩基性リン酸ナトリウム及び二塩基性リン酸ナトリウム)が使用される。
任意選択で、本発明のインプラントに防腐剤を使用することができる。ただし、ある特定の実施形態において、活性薬剤としてアキシチニブを含むインプラントを含む本発明のインプラントは、防腐剤、例えば、抗微生物防腐剤(限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム(BAK)、クロロブタノール、過ホウ酸ナトリウム、及び安定化オキシクロロ錯体(SOC)を含む)を含まないか、またはこのような防腐剤を実質的に含まない。
本発明の1つの実施形態においてin situゲル化が好ましい場合、可能な追加成分は、ヒドロゲルの製造中に使用される他の薬剤、例えば、(限定されるものではないが)粘度に影響を及ぼす薬剤(例えば、ヒアルロン酸など)、界面活性剤などであり得る。
ある特定の実施形態において、本発明の挿入物は可視化剤を含むことができる。本発明の文脈で使用することができる可視化剤は、ヒドロゲルの構成要素と結合体化するか、またはヒドロゲル内に封入することができ、視認可能であるか、または例えばある特定の波長の光に曝露したときに可視化することができるか、または造影剤である、全ての薬剤である。本発明で使用するのに適した可視化剤は、(限定されるものではないが)例えば、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、シアニン、ユーロピウムキレート錯体、ボロンジピロメテン、ベンゾフラザン、ダンシル、ビマン、アクリジン、トリアザペンタレン、ピレン、及びこれらの誘導体である。可視化剤は、上記で開示したように、ポリマーネットワークが形成される求核基含有前駆体または求電子基含有前駆体のいずれかと結合体化してもよく、または可視化剤は、インプラントの製造中に加えられ、ヒドロゲル内に存在する別個の(結合体化していない)薬剤であってもよい。
製剤:
ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントは、活性薬剤と、ヒドロゲルの形態をとる、本明細書の上記で開示した1つ以上のポリマー前駆体から作製されたポリマーネットワークと、任意選択の追加の構成要素(例えば、生産プロセスからインプラントに残存する塩など(例えば、緩衝剤などとして使用されるリン酸塩))とを含む。
ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントは、活性薬剤と、ヒドロゲルの形態をとる、本明細書の上記で開示した1つ以上のポリマー前駆体から作製されたポリマーネットワークと、任意選択の追加の構成要素(例えば、生産プロセスからインプラントに残存する塩など(例えば、緩衝剤などとして使用されるリン酸塩))とを含む。
ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントは、その乾燥状態で、約15重量%~約80重量%(例えば、約25重量%~約75重量%)の活性薬剤及び約15重量%~約80重量%(例えば、約20重量%~約60重量%)のポリマー単位、または特定の実施形態では、約35重量%~約65重量%の活性薬剤及び約25重量%~約50重量%のポリマー単位を含み得る(乾燥組成物)。具体的な実施形態において、本発明に従うインプラントは、約45重量%~約55重量%の活性薬剤及び約37重量%~約47重量%のポリマー単位(乾燥組成物)を含み得、活性薬剤及びポリマー単位は、本明細書の上記で開示したものから選択される。他の具体的な実施形態において、本発明に従うインプラントは、その乾燥状態で、約55重量%~約75重量%の活性薬剤及び約20重量%~約40重量%のポリマー単位(乾燥組成物)を含むことができ、活性薬剤及びポリマー単位は、本明細書の上記で開示されたものから選択される。他の具体的な実施形態において、本発明に従うインプラントは、その乾燥状態で、約30重量%~約45重量%の活性薬剤及び約47重量%~約70重量%のポリマー単位(乾燥組成物)を含むことができ、活性薬剤及びポリマー単位は、本明細書において上記で開示されたものから選択される。
1つの特定の実施形態において、本発明に従うインプラントは、その乾燥状態で、約25重量%~約75重量%の活性薬剤及び約20重量%~約60重量%のPEG単位、または約35重量%~約65重量%の活性薬剤及び約25重量%~約50重量%のPEG単位、または約45重量%~約55重量%の活性薬剤及び約37重量%~約47重量%のPEG単位、または約48重量%~約52重量%の活性薬剤及び約40重量%~約44重量%のPEG単位(乾燥組成物)を含むことができる。他の特定の実施形態において、本発明に従うインプラントは、その乾燥状態で、約55重量%~約75重量%の活性薬剤及び約20重量%~約40重量%のPEG単位、または約60重量%~約75重量%のアキシチニブ及び約21重量%~約31重量%のPEG単位(乾燥組成物)を含むことができる。
1つのさらなる特定の実施形態において、本発明に従うインプラントにおける乾燥重量基準でのPEGに対する活性薬剤の比は、およそ40重量%以下のPEGに対しおよそ50重量%以上の活性薬剤とすることができ、残りはリン酸塩である。代替手段として、本発明に従うインプラントにおける乾燥重量基準での活性薬剤:PEGの比は、約1:1~約3:1とすることができる。
ある特定の実施形態において、乾燥状態のインプラントの残余分(すなわち、活性薬剤及びポリマーヒドロゲル(例えば、PEGヒドロゲル)が既に考慮されているときの製剤の残部)は、上記で開示したような緩衝溶液からの残存する塩であり得る。ある特定の実施形態において、このような塩は、リン酸塩、ホウ酸塩、または(重)炭酸塩である。1つの実施形態において、緩衝塩はリン酸ナトリウム(一塩基性及び/または二塩基性)である。
活性薬剤及びポリマー(複数可)の量は変化させることができ、他の量の活性薬剤及びポリマーヒドロゲルを使用して本発明に従うインプラントを調製することができる。
ある特定の実施形態において、製剤内の薬物の最大量は、ポリマー(例えば、PEG)単位の量の約2倍であるが、ある特定の場合にはそれより高くてもよい。ただし、例えば前駆体、緩衝液、及び薬物を含む混合物(ヒドロゲルが完全にゲル化する前の状態)を、鋳型内またはチューブ内に均一にキャストできることが望ましい。
本発明の1つの実施形態において、ヒドロゲルは、形成された後及び乾燥される前、すなわち湿潤状態で、約3%~約20%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコールの重量÷流体の重量×100に相当)を含み得る。1つの実施形態において、湿潤状態のヒドロゲルは、約5%~約15%、例えば約7.5%~約15%または約5%~約10%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコールの重量÷流体の重量×100に相当)を含む。
本発明の1つの実施形態において、湿潤ヒドロゲル組成物(すなわち、ヒドロゲル組成物が形成された後、すなわち、ヒドロゲルを形成する全ての構成要素が混和された後の組成物)は、約5重量%~約50重量%の活性薬剤及び約5重量%~約50重量%または約5重量%~約30重量%のPEG単位を含む。
ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラント用ヒドロゲルを形成する際に、湿潤組成物中で約10%~約50%または約25%~約50%(w/v)の固形分(ここで「固形分」とは、溶液/懸濁液中のポリマー前駆体(複数可)、塩、及び薬物の合計重量を意味する)を利用することができる。したがって、ある特定の実施形態において、ヒドロゲルを成形するために鋳型内またはチューブ内にキャストされる湿潤ヒドロゲル組成物の総固形分は、約60%以下、または約50%以下、または約40%以下、例えば、約35%(w/v)に等しいかまたはそれより低くてもよい。活性薬剤の含量は、湿潤組成物の約40%以下、または約30%以下、例えば約25%(w/v)に等しいかそれ以下とすることができる。固形分は、粘度に影響を及ぼし得、したがって湿潤ヒドロゲル組成物の可撓性にも影響を及ぼし得る。
ある特定の実施形態において、ヒドロゲルインプラント(例えば、針に装填される前、または針に装填されたとき)の水分含有量は、その乾燥(脱水された/乾燥された)状態で、非常に低くてもよく、例えば、水の1重量%以下であってもよい。水分含量も、ある特定の実施形態ではそれより低くてもよく、場合によっては0.25重量%以下、または0.1重量%以下であってもよい。本発明において、「インプラント」という用語は、水を含んでいるときの水和状態のインプラント(例えば、インプラントがひとたび眼に投与され、または他の方法で水性環境に浸漬され、(再)水和した後のインプラント)、及び乾燥(乾燥された/脱水された)状態のインプラント(例えば、インプラントが(例えば約1重量%以下の)低水分含量まで乾燥されたとき、または調製により、乾燥ステップの必要なしでこのような低水分含量のインプラントが得られるときのインプラント)、この両方を指すために使用される。ある特定の実施形態において、インプラントは、その乾燥状態で、製造後、針に装填される前に少なくとも約7日間グローブボックス内で不活性窒素雰囲気(酸素及び水分の両方を20ppm未満含む)下で保管されるインプラントである。インプラントの水分含量は、例えば、カールフィッシャー電量法を用いて測定することができる。
ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントの総重量(本明細書では「総質量」とも称される)は、その乾燥状態で、約200μg(すなわち、0.2mg)~約1.5mg、または約400μg~約1.2mgとすることができる。ある特定の具体的な実施形態において、本発明に従うインプラントの総重量は、その乾燥状態で、約0.3mg~約0.6mg、例えば、約0.4mg~約0.5mgとすることができる。ある特定の他の具体的な実施形態において、本発明に従うインプラントの総質量は、その乾燥状態で、約0.75mg~約1.25mg、または約0.8mg~約1.1mg、または約0.9mg~約1.0mgとすることができる。
ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントは、その乾燥状態で、1mm3当たり(すなわち、乾燥インプラントの1mm3体積当たり)約200μg~約1000μgの活性薬剤を含むことができる。ある特定の具体的な実施形態において、本発明に従うインプラントは、その乾燥状態で、1mm3当たり約200μg~約300μgの活性薬剤(例えば、インプラントが活性薬剤を約160μg~約250μgの量で含む場合)を含むことができる。特定の他の具体的な実施形態において、本発明に従うインプラントは、その乾燥状態で、1mm3当たり約500μg~約800μgのアキシチニブ(例えば、インプラントが約480μg~約750μgの量でアキシチニブを含む場合)を含むことができる。
したがって、本発明のインプラントは異なる密度を有することができる。最終的なインプラントの密度(すなわち、その乾燥状態で)は、様々な要因(限定されるものではないが、ヒドロゲルを形成する際の湿潤組成物中の成分の濃度、及びインプラントの製造中におけるある特定の条件を含む)によって制御及び決定することができる。例えば、ある特定の実施形態における最終的なインプラントの密度は、製造プロセス中のある特定時点で、超音波処理または脱気(例えば、真空の使用)により、増加させることができる。
ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントは、長期間にわたって放出するための活性薬剤の治療有効量を含むが、それにもかかわらず、長さ及び/または直径が比較的小さい。これは、投与(注射)の容易さという観点、そして眼球組織を損傷する可能性を低減し、インプラントが所定の位置にある間に患者の視力に影響を及ぼす可能性を低減するという観点の両方において有利である。ある特定の実施形態において、本発明のインプラントは、好適に高用量の活性薬剤(すなわち、特定の患者の必要性に合わせて調整された治療有効用量)の利点を、比較的小さなインプラントサイズの利点と組み合わせている。
本発明に従う例示的なインプラントは、実施例のセクションの表1、6、21.1、21.2、及び29(表29で開示されている、高量のTKIを含む本発明に従うインプラントの仮想実施例を含む)に開示されている。
インプラントの寸法、及び延伸による水和時の寸法変化:
乾燥されたインプラントは、製造方法(例えば、完全なゲル化の前に、活性薬剤を含むヒドロゲル前駆体を含む混合物をキャストする鋳型またはチューブの使用)に応じて、種々の幾何学的形状を有することができる。本発明に従うインプラントは、「繊維」(この用語は、本明細書では「ロッド」という用語と互換的に用いられる)とも称され、ここで、繊維は概して細長い形状を有する物体である。インプラント(または繊維)は、本明細書で開示するような具体的な寸法を伴った異なる幾何学的形状を有することができる。
乾燥されたインプラントは、製造方法(例えば、完全なゲル化の前に、活性薬剤を含むヒドロゲル前駆体を含む混合物をキャストする鋳型またはチューブの使用)に応じて、種々の幾何学的形状を有することができる。本発明に従うインプラントは、「繊維」(この用語は、本明細書では「ロッド」という用語と互換的に用いられる)とも称され、ここで、繊維は概して細長い形状を有する物体である。インプラント(または繊維)は、本明細書で開示するような具体的な寸法を伴った異なる幾何学的形状を有することができる。
1つの実施形態において、インプラントは円筒形であるか、または本質的に円筒形の形状を有する。この場合、インプラントは円形または本質的に円形の断面を有する。
本発明の他の実施形態において、インプラントは非円筒形であり、インプラントは、その乾燥状態で、任意選択で細長く、インプラントの長さはインプラントの幅より大きく、その幅は長さに実質的に垂直である最大の断面寸法である。ある特定の実施形態において、幅は約0.1mm~約0.5mmとすることができる。本発明では、様々な幾何学的形状の外側インプラント形状またはその断面が使用され得る。例えば、円形直径の繊維(すなわち、円筒形のインプラント)の代わりに、十字形の繊維(すなわち、断面の幾何学的形状が十字様である)を使用してもよい。他の断面の幾何学的形状、例えば、楕円形または長円形、長方形、三角形、星形なども、概して使用することができる。ある特定の実施形態において、繊維は撚られていてもよい。インプラントが針によって眼に投与される実施形態において、インプラントの寸法(すなわち、その長さ及び直径)ならびにその断面の幾何学的形状は、インプラントを針、特に、本明細書でさらに開示するような25ゲージまたは27ゲージ針などの微細直径の針に装填できるようなものでなければならない。
ポリマーネットワーク(例えば、本発明のある特定の実施形態に従うヒドロゲルインプラントのPEGネットワーク)は、室温以下の乾燥状態で半結晶性、湿潤状態で非結晶性であり得る。延伸された形態であっても、乾燥インプラントは、室温以下で寸法的に安定であることができ、これはインプラントの針への装填及び品質管理に有利であり得る。
インプラントが眼内で水和すると(これは、37℃、pH7.2のPBSにインプラントを浸漬することによってシミュレートできる)、本発明に従うインプラントの寸法は変化し得、概して、インプラントの直径は増加し得、その一方で長さは減少するか、または少なくとも本質的に同じまま保たれ得る。この寸法変化の利点は、インプラントは、その乾燥状態で、眼内に注射するための微細直径の針(例えば、25ゲージ、27ゲージ、または場合によっては30ゲージ針などのさらに小さな直径の針)に装填するのに十分細いが、ひとたび眼内、例えば、硝子体液内に設置されると、インプラントが、眼の限られた小さな体積内でより良好に適合できるようにさらに短くなり得ることである。本明細書で開示する本発明のインプラントの注射に使用される針(例えば、ある特定の実施形態では25ゲージまたは27ゲージ針)は、直径が小さい(例えば、約0.4mmの内径を有し得る)。また、インプラントは水和時に軟化することもできるため、インプラントが眼球組織に接触したときでも、任意の眼球組織の損傷を防止または最小化することができる。ある特定の実施形態において、寸法変化は、少なくとも部分的には、インプラントの製造中にインプラントを長手方向に延伸することによって導入される「形状記憶」効果によって可能になる(以下の「製造方法」のセクションでも開示する)。ある特定の実施形態において、延伸は、乾燥状態または湿潤状態のいずれか、すなわち、ヒドロゲルインプラントを乾燥した後または乾燥する前に実施することができる。留意されたいのは、延伸を実施せず、ヒドロゲルインプラントを乾燥し所望の長さに切断するのみの場合、水和時にインプラントの直径及び長さの両方が増加し得ることである。これが所望されない場合、ヒドロゲル繊維を乾式延伸または湿式延伸することができる。
予め形成された乾燥ヒドロゲルの場合、材料を乾式延伸し、次いで固化させ、分子配向を固定することにより、ある程度の分子配向を付与することができる。これは、ある特定の実施形態では、材料を引き伸ばし(任意選択で、材料の結晶化可能領域の融点を上回る温度に材料を加熱しながら)、次いで結晶化可能領域を結晶化させることにより、達成することができる。代替手段として、ある特定の実施形態において、乾燥ヒドロゲルのガラス転移温度を使用して、好適なガラス転移温度を有するPVAなどのポリマーの分子配向を固定してもよい。さらに別の代替手段は、完全に乾燥する前にゲルを延伸し(「湿式延伸」とも称される)、次いで張力下で材料を乾燥することである。この分子配向は、硝子体などの水和媒体内に導入されると異方的に膨潤する1つの機序をもたらす。水和時に、ある特定の実施形態のインプラントは半径方向寸法のみが膨潤し、その一方で長さは減少するか、または本質的に維持される。「異方性膨潤」という用語は、円筒形において直径は支配的に膨潤するが、長手方向寸法はほとんど膨潤しない(または収縮さえする)ように、一方向において優先的に膨潤し、別の方向には膨潤しないことを意味する。
水和時の寸法変化の程度は、とりわけ延伸係数に依存し得る。一例として、例えば、約1.3の延伸係数で(例えば湿式延伸によって)延伸すると、効果が顕著でなかったり水和中に長さが大きく変化しなかったりする可能性がある。これに対し、例えば、約1.8の延伸係数で(例えば、湿式延伸によって)延伸すると、水和中に長さが著しく短くなる可能性がある。例えば、4の延伸係数で(例えば乾式延伸によって)延伸すると、水和時に長さがはるかに短くなる(例えば、長さが15mmから8mmに低減する)可能性がある。当業者であれば、延伸以外の他の因子も膨潤挙動に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。
ヒドロゲルを延伸し、水和時にインプラントの寸法を変化させる可能性に影響を及ぼす他の要因に含まれるものとして、ポリマーネットワークの組成がある。PEG前駆体が使用される場合、アームの数が少ない前駆体(例えば、4アームPEG前駆体)は、アームの数が多い前駆体(例えば、8アームPEG前駆体)よりも、ヒドロゲルの柔軟性をより高めることに寄与する。ヒドロゲルが、柔軟性が低い構成要素を多く含む場合(例えば、より多くの数のアームを含むPEG前駆体(例えば、8アームPEG単位)の量が多い場合)、ヒドロゲルはより堅くなり、破損なしで延伸するのが容易でなくなる可能性がある。一方、柔軟性が高い構成要素(例えば、より少ない数のアームを含むPEG前駆体(例えば、4アームPEG単位))を含むヒドロゲルは、延伸がより容易で、より軟質である可能性があるが、水和時により膨潤する可能性もある。したがって、インプラントがひとたび眼内に設置された際(すなわち、ヒドロゲルが(再)水和された際)の挙動及び特性は、構造的特徴を変化させることにより、及びインプラントが最初に形成された後のインプラントの処理を変更することにより、調整することができる。
以下の実施例で使用されるインプラントの例示的な寸法は、とりわけ実施例セクションの表6、21.1、及び21.2に示されている。約200μg及び約600μgのアキシチニブを含む具体的なインプラントが、表21.1及び21.2に開示されている。ただし、本発明のインプラントは、これらの表で開示されている寸法とは異なる寸法(すなわち、長さ及び/または直径)を有してもよい。乾燥されたインプラントの寸法は、とりわけ、組み込まれる活性薬剤の量及び活性薬剤対ポリマー単位の比に依存し、またヒドロゲルをゲル化させる鋳型またはチューブの直径及び形状によって制御することもできる。さらに、インプラントの直径は、とりわけ、ひとたび形成されたヒドロゲルストランドの(湿式または乾式)延伸によってさらに決定される。乾燥されたストランド(延伸後)を所望される長さのセグメントに切断してインプラントを形成する。したがって、長さは必要に応じて選択することができる。
以下では、具体的な寸法を有するインプラントの実施形態を開示する。本明細書で開示する寸法範囲または値がインプラントの長さ及び直径に関係する場合は常に、インプラントは円筒形または本質的に円筒形である。ただし、円筒形インプラントの長さ及び直径について本明細書で開示する全ての値及び範囲は、本明細書でも開示するような非円筒形インプラントの長さ及び幅に対しそれぞれ同様に使用することができる。
ある特定の実施形態において、本発明のインプラントは、その乾燥状態で、約17mm未満の長さを有し得る。具体的な実施形態において、インプラントの長さは、その乾燥状態で、約15mm以下、または約12mm以下、または約10mm以下、または約8.5mm以下とすることができる。具体的な実施形態において、本発明のインプラントは、その乾燥状態で、約12mm~約17mmの長さを有し得、またはその乾燥状態で、約6mm~約10mm、または具体的には約6mm~約9mmの長さを有し得る。
ある特定の実施形態において、本発明のインプラントは、その乾燥状態で、約0.1mm~約0.5mmの直径を有し得る。ある特定の他の実施形態において、インプラントは、その乾燥状態で、約0.2mm~約0.5mmの直径を有し得る。具体的な実施形態において、インプラントは、その乾燥状態で、約0.2mm~約0.4mm、または約0.3mm~約0.4mmの直径を有し得る。具体的な実施形態において、本発明のインプラントは、乾燥状態で、約0.2mm~約0.3mm、または約0.3mm~約0.4mmの直径を有し得る。
特定の実施形態において、インプラントは、その乾燥状態で、約6mm~約10mmの長さ及び約0.2mm~約0.4mmの直径を有し得る。
ある特定の実施形態において、本発明のインプラントは、その湿潤/水和状態で、約6mm~約12mmの長さを有し得る。ある特定の他の実施形態において、本発明のインプラントは、その湿潤/水和状態で、約10mm以下、または約6mm~約10mmの長さを有し得る。具体的な実施形態において、本発明のインプラントは、その湿潤/水和状態で、約6mm~約8mmの長さを有し得る。
ある特定の実施形態において、本発明のインプラントは、その湿潤/水和状態で、約0.8mm以下、または約0.5mm~約0.8mm、または約0.65mm~約0.8mmの直径を有し得る。具体的な実施形態において、本発明のインプラントは、その湿潤/水和状態で、約0.7mm~約0.8mmの直径を有し得る。
特定の実施形態において、インプラントは、その湿潤/水和状態で、約10mm以下の長さ及び約0.8mm以下の直径を有し得る。
本発明の実施形態において、乾燥状態のインプラントの直径は、本明細書で開示するような細い直径の針(例えば、25ゲージまたは27ゲージ針)にインプラントを装填できるような直径でなければならない。具体的には、1つの実施形態において、インプラントの直径は、25ゲージ針に装填できる、または装填する間にインプラントにいかなる損傷も与えることなく27ゲージ針に装填できるような直径であり、かつさらなる対処(パッケージング、滅菌、出荷などを含む)中にインプラントが安定して針の中にとどまることできるような直径であり得る。
本明細書において、本発明の湿潤/水和状態のインプラントの長さまたは直径が開示される(単位:mm)場合は常に、この開示は、37℃、pH7.2で24時間後に測定されたインプラントの長さまたは直径をそれぞれ指す。この文脈では、pH7.2は、約7.2~約7.4のpH範囲を含むものと理解されたい。
インプラントがこのような条件下でとどまるときに、インプラントの寸法は時間とともに(すなわち、24時間後)さらに変化する可能性がある(例えば、長さが再びわずかに増加する可能性がある)。しかし、インプラントの水和寸法が本明細書で報告される場合は常に、これらは、上記で開示したようにPBS中37℃、pH7.2で24時間後に測定したものである。
1つのインプラントの長さまたは直径の測定が複数回行われた場合、または測定中に複数のデータポイントが収集された場合、本明細書で定義するような平均(average)(すなわち、平均(mean))値が報告される。本発明に従うインプラントの長さ及び直径は、例えば、顕微鏡法により、または実施例6.1に記載のような(任意選択で自動化された)カメラシステムにより、測定することができる。
ある特定の実施形態において、本発明のインプラントの水和状態の直径対乾燥状態の直径の比は、約5mm未満、または約4mm未満、または約3.25mm未満、または約2.5mm未満、または約2.25mm未満、または約2.10mm未満とすることができる。
ある特定の同じまたは他の実施形態において、本発明のインプラントの乾燥状態の長さ対水和状態の長さの比は、約0.7超、または約0.8超、または約0.9超、または約1.0超とすることができる。ある特定の具体的な実施形態において、乾燥状態のインプラントの長さ対水和状態のインプラントの長さの比は、約1.5超、またはさらに約2.0超とすることができる。この乾燥状態の長さ対水和状態の長さの比は、上記で開示した水和状態の直径対乾燥状態の直径の比に加えて適用することも、それに関係なく適用することもできる。
ある特定の実施形態において、乾燥状態での直径が小さいと、本明細書で開示する直径の小さい注射用針(例えば、25ゲージまたは27ゲージの針)にインプラントが適合し得るため、有利であり得る。また、水和時の膨潤が適度な程度にとどまることが、インプラントが硝子体液中で過度に空間を占有しないようにする上で有利であり得る。インプラントの長さが比較的短いことが、網膜に接触する可能性を低減する上で有利であり得る。
1つの実施形態において、本発明のインプラントは、約160μg~約250μg、または約180μg~約220μg、または約200μgの活性薬剤を含み、繊維(または円筒形)の形態をとり、乾燥された状態で、約14.5mm~約17mmまたは約15mm~約16.5mmの長さ及び約0.20mm~約0.30mmの直径を有する。このようなインプラントは、眼内(例えば、硝子体液中)でのin vivoでの水和時、またはin vitroでの水和時(ここで、in vitroでの水和は、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される)に長さが約6.5mm~約8mmまたは約7mm~約8.5mmに減少し、直径が約0.65mm~約0.8mmまたは約0.70~約0.80mmに増加し得る。1つの実施形態において、この寸法変化は、約2~約5の延伸係数または約3~約4.5の延伸係数で、本明細書で開示するように乾式延伸することにより、達成することができる。
別の実施形態において、本発明のインプラントは、約480μg~約750μg、または約540μg~約660μg、または約600μgの活性薬剤を含み、繊維(円筒形)の形態をとり、その乾燥された状態で、約6mmまたは約7mm~約12mmの範囲内の長さ及び約0.25mm~約0.50mmの直径、または約7mm~約10mmもしくは約8mm~約11mmの長さ及び約0.3mm~約0.4mmの直径を有し得る。具体的な実施形態において、本発明のインプラントは、約480μg~約750μg、または約540μg~約660μg、または約600μgのアキシチニブを含み、繊維(円筒形)の形態をとり、その乾燥された状態で、約7mm~約10mm(例えば、約7mm~約9mm)の長さ及び0.3mm~0.4mm(例えば、約0.35mm~約0.39mm)の直径を有し得る。
このようなインプラントは、眼内(例えば、硝子体液中)のin vivoでの水和時、またはin vitroでの水和時(ここで、in vitroでの水和は、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定する)に直径を増加させることができるが、その長さは本質的に維持される場合もあれば、低減する場合もあれば、わずかに増加する場合もあり、例えば、その水和状態で約6mmもしくは約9mm~約12mmの範囲内の長さ及び約0.5mm~約0.8mmの直径、または約9.5mm~約11.5mmの長さ及び約0.65mm~約0.75mmもしくは約0.8mmの直径となる。具体的な実施形態において、本発明のインプラントは、約480μg~約750μg、または約540μg~約660μg、または約600μgの活性薬剤を含み、その水和状態(すなわち、上記で説明したように37℃、pH7.2で24時間後)で繊維(円筒形)の形態をとり、約6mm~約10.5mm(例えば約6.5mm~約8.5mm)の長さ及び約0.7mm~約0.8mmの直径を有し得る。
1つの実施形態において、480μg~約750μg、または約540μg~約660μg、または約600μgの活性薬剤を含む本発明のインプラントの長さは、乾燥された状態で10mm以下の長さであり、また水和状態(37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定)でも、約10mm以下もしくはそれより実質的には長くない、または約9mm以下、または約8mm以下の長さである。
1つ以上の実施形態(複数可)において、上記の寸法変化は、約0.5~約5の延伸係数、または約1~約4の延伸係数、または約1.3~約3.5の延伸係数、または約1.7~約3の延伸係数、または約2~約2.5の延伸係数での湿式延伸によって達成することができる。他の実施形態において、約480μg~約750μg、または約540μg~約660μg、または約600μgの活性薬剤を含む本発明のインプラントは、乾燥状態では約12mmより長いことがあるが、水和状態では約10mmまたは約9mmより短くなり得る。
ある特定の実施形態において、このように延伸することで形状記憶が生じる、つまりこれは、インプラントが、眼内、例えば硝子体腔内に投与されたときの水和時に、元の成形寸法及び組成変数によって決定される平衡寸法に(おおよそ)近づくまで、長さが収縮し、直径が広がることを意味する。乾燥寸法を狭くすれば、小さいゲージの針による製品の投与が容易になる一方で、投与した後に直径が広がり長さが短くなることにより、眼の後眼房内でインプラントが眼の直径に対し短くなり(例えば、長さ約9~10mm、または少なくともそれを大きく上回らない)、周囲の眼組織と接触する可能性が最小限に抑えられる。したがって、1つの態様において、本発明は、活性薬剤を含むヒドロゲル繊維に形状記憶を付与する方法であって、活性薬剤がヒドロゲル内に分散されており、ヒドロゲル繊維を長手方向に延伸することによって形状記憶を付与する、方法にも関する。別の態様において、本発明は、活性薬剤が中に分散されているヒドロゲルを含む眼内インプラントを製造する方法に関し、インプラントは、眼への投与時にその寸法を変化させ、当該方法は、ヒドロゲルの繊維を調製することと、繊維を長手方向に延伸することとを含む。
In vitro放出:
本発明のインプラントからの活性薬剤のin vitro放出は、実施例2で詳細に開示する様々な方法によって定量することができる。
本発明のインプラントからの活性薬剤のin vitro放出は、実施例2で詳細に開示する様々な方法によって定量することができる。
簡潔に説明すると、インプラントからの活性薬剤のin vitro放出を測定する1つの方法は、37℃のPBS(リン酸緩衝食塩水、pH7.2)中のノンシンクシミュレート生理条件下で、PBSをヒトの眼の硝子体体積と同程度の体積で毎日交換することである。例示的なインプラントの結果を図4Aに示す。実施例2に記載のように、PEGヒドロゲルマトリックス中に活性薬剤を含む試験インプラントでは、用量強度が高いほど、放出媒体中の活性薬剤濃度が高くなる結果となった。
本発明のある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントは、37℃、pH7.2のPBS中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり平均約0.1μg~約3μg、または約0.25μg~約2.5μg、または約0.1μg~約2μgを放出することができ、または約0.25μg~約1.5μgを放出することができる。
1つの実施形態において、約200μgの活性薬剤を含む本発明に従うインプラントは、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり平均約0.01μg~約0.15μgの活性薬剤を放出することができる。
1つの実施形態において、約600μgの活性薬剤を含む本発明に従うインプラントは、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり平均約0.3μg~約0.5μgの活性薬剤を放出することができる。
実施例2にも詳細に記載している加速in vitro試験では、インプラントからのTKIの放出は、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中で定量することができる。この加速in vitro試験は、約2週間で完了することができる。図14Bは、約200μgのアキシチニブを含む本発明に従うインプラントの加速in vitro放出データを示し、図4Bは、約556μgのアキシチニブを含む本発明に従うインプラントの加速in vitro放出データを示している。
1つの実施形態において、約200μgの活性薬剤を含む本発明に従うインプラントは、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、3日で活性薬剤の約35%~約45%、7日で活性薬剤の約65%~約75%、12~13日で活性薬剤の約90%~約100%をin vitroで放出する。
1つの実施形態において、約600μgの活性薬剤を含む本発明に従うインプラントは、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、2日で活性薬剤の約40%~約60%、4日で活性薬剤の約65%~約85%、6日で活性薬剤の約75%~約90%をin vitroで放出する。また、約600μgの活性薬剤を含む本発明に従うインプラントは、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、2日で活性薬剤の約45%~約55%、4日で活性薬剤の約70%~約80%、6日で活性薬剤の約80%~約90%をin vitroで放出する場合もある。
最後に、本発明のインプラントからの活性薬剤放出は、実施例2でも詳細に記載するように、リアルタイムシンクシミュレート生理条件下で定量してもよい。このリアルタイム試験においては、37℃のPBS(pH7.2)/0.01%NaF中、PBS上にオクタノール上層ありの状態で、活性薬剤の放出を測定する。これは、インプラントから硝子体液中への活性薬剤の放出と、そこから眼球組織中への活性薬剤の吸収とを定性的にシミュレートする1つの方法である。約200μgのアキシチニブを含む本発明に従うインプラントの例示的なリアルタイム放出プロファイルを図14Aに示す。
1つの実施形態において、約200μgの活性薬剤を含む本発明に従うインプラントは、37℃、pH7.2でオクタノール上層を伴うリン酸緩衝食塩水中、2か月で活性薬剤の約25%~約35%、3か月で活性薬剤の約47%~約57%、5か月で活性薬剤の約70%~約80%、7か月で活性薬剤の約90%~100%をin vitroで放出する。
in vitro放出試験、特に本明細書に記載の加速in vitro放出試験は、例えば、品質管理または他の定性的評価の目的で、とりわけ、異なるインプラント(例えば、異なる生産バッチ、異なる組成、及び異なる投与強度など)を互いに比較するために使用することができる。本明細書で開示する放出速度は、異なる量の活性物質で得ることもできる。
in vivo放出及び持続性:
本発明の1つの実施形態において、本発明の乾燥インプラントが眼(例えば、硝子体液)に投与されると、インプラントは、上記に開示したように水和して寸法が変化し、次いで経時的に生分解され、最終的には完全に吸収される。インプラントが(例えば、エステル加水分解を通じて)生分解されたとき、インプラントは徐々に膨潤及び軟化し、次いでより小さくなり、より軟化し、より液状化して、最終的には完全に溶解し視認不可能になる。本明細書の以下の実施例のセクションに提示する動物試験から本発明者らが認識したように、本発明に従うインプラントは、ウサギの眼内で約2~約6か月、または約5~約6か月持続し得る(図7A、9、及び10を参照)。インプラントの完全な分解後、溶解していないアキシチニブ粒子は、インプラントがあった部位にとどまることがあり、凝集する、すなわち一体化してモノリシック構造となることが観察されている。これらの残存する溶解していない活性薬剤粒子は、治療的に有効なアキシチニブレベルを提供するのに十分な速度でゆっくりと溶解を継続することができる。ある特定の実施形態において、所望される総用量を達成するために2つ以上のインプラントが投与され、それらは経時的に均等に生分解され、残存する活性薬剤粒子も一体化して単一のモノリシック構造となる(図9を参照)。
本発明の1つの実施形態において、本発明の乾燥インプラントが眼(例えば、硝子体液)に投与されると、インプラントは、上記に開示したように水和して寸法が変化し、次いで経時的に生分解され、最終的には完全に吸収される。インプラントが(例えば、エステル加水分解を通じて)生分解されたとき、インプラントは徐々に膨潤及び軟化し、次いでより小さくなり、より軟化し、より液状化して、最終的には完全に溶解し視認不可能になる。本明細書の以下の実施例のセクションに提示する動物試験から本発明者らが認識したように、本発明に従うインプラントは、ウサギの眼内で約2~約6か月、または約5~約6か月持続し得る(図7A、9、及び10を参照)。インプラントの完全な分解後、溶解していないアキシチニブ粒子は、インプラントがあった部位にとどまることがあり、凝集する、すなわち一体化してモノリシック構造となることが観察されている。これらの残存する溶解していない活性薬剤粒子は、治療的に有効なアキシチニブレベルを提供するのに十分な速度でゆっくりと溶解を継続することができる。ある特定の実施形態において、所望される総用量を達成するために2つ以上のインプラントが投与され、それらは経時的に均等に生分解され、残存する活性薬剤粒子も一体化して単一のモノリシック構造となる(図9を参照)。
ヒトの眼内(例えば、硝子体液中)において、ある特定の実施形態における本発明のインプラントは、投与後約2~約15か月以内、または投与後約4~約13か月以内、または投与後約9~約12か月以内、具体的には投与後約9~約10.5か月以内に生分解する。このことは、1つまたは2つのインプラント(複数可)(各々200μgの活性薬剤を含む)を用いた臨床試験で実証されている。実施例セクション、詳細には実施例6及び図15を参照されたい。
1つの実施形態において、硝子体液に投与した後のインプラントは、活性成分(例えば、TKIの治療有効量、例えば、アキシチニブの治療有効量)を投与後少なくとも約3か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約10か月、少なくとも約11か月、または少なくとも約12か月、または少なくとも約13か月、またはそれ以上の期間にわたって(本明細書で定義する通り)放出する。特定の実施形態において、インプラントは、活性薬剤を約6か月~約9か月の期間の間放出する。
本発明の1つの実施形態において、インプラントは、患者に(すなわち、単一の)インプラントを、例えば硝子体液中に投与した後、少なくとも約3か月、少なくとも約9か月、少なくとも約10か月、少なくとも約11か月、少なくとも約12か月、または少なくとも約13か月、またはそれ以上の治療期間をもたらす。
本発明の1つの実施形態において、活性薬剤は、インプラントから約0.1μg/日~約10μg/日、または約0.5μg/日~約7μg/日、または約0.5μg/日~約2μg/日、または約1μg/日~約5μg/日の平均速度で、例えば硝子体液中に、少なくとも3か月、または少なくとも6か月、または少なくとも9か月、または少なくとも11か月、または少なくとも12か月、または少なくとも13か月の期間にわたって放出される。特定の実施形態において、活性薬剤の放出は、インプラントの投与後約6~約9か月間維持される。
本明細書の実施例セクションで提示されているように、動物における前臨床試験及びヒトにおける臨床試験により、本発明のインプラントが活性薬剤の治療有効量を長期間にわたり、インプラントが完全に生分解されるまで、継続的に放出し得ることが示された。任意の残存する溶解していない活性薬剤粒子(存在する場合)は、インプラントがあった部位に本質的にとどまり、凝集して本質的にモノリシックな構造(図7A、9、及び10を参照)を形成することができ、この構造は、治療効果を達成するのに十分なレベルで硝子体内へのTKIの放出を継続することができる。ただし、ある特定の実施形態では、インプラントの生分解が完了する前に、インプラントに含まれる活性薬剤の全量がインプラントから放出される。この場合、溶解していない活性薬剤粒子は、インプラントの完全な生分解後、インプラントがあった部位の付近または眼内の他の場所にとどまる(及び/または凝集する)ことはないと考えられる。
1つの実施形態において、水性環境内及びヒトの眼内でのヒドロゲルの持続性は、とりわけ、分解性エステル基に近接する炭素鎖の疎水性に依存する。本明細書の実施例で使用されたインプラントの場合、この炭素鎖は、4a20k PEG前駆体のSAZ官能基に由来するため、7個の炭素原子を含む。これにより、ヒトの眼内で最大約9か月~約12か月、または約9か月~約10.5か月の長期の持続性がもたらされ得る。他の実施形態において、4a20kPEG-SAZ及び8a20kPEG-NH2とは異なる前駆体を使用して、ヒトの眼内で生分解し、実施例で例示されるインプラントと同様のまたは異なる持続性を有するヒドロゲルインプラントを調製することができる。
ある特定の実施形態において、ヒドロゲルインプラントは分解に伴って経時的に軟化するが、これはとりわけ、ヒドロゲル内のPEG単位を架橋するリンカーの構造に依存し得る。本出願の実施例で使用するような4a20kPEG-SAZ及び8a20kPEG-NH2から形成されるインプラントは、経時的にかなりゆっくりと軟化する。
放出の機序:
理論に束縛されることを望むわけではないが、本発明のインプラントから活性薬剤が放出される機構は、以下のように説明され得る。本発明の実施形態において、眼内及び硝子体液中への活性薬剤の放出は、拡散及び薬物クリアランスによって規定される。本発明に従う例示的な活性薬剤はアキシチニブである。アキシチニブの溶解度は、生理的媒体中で非常に低いと判定されている(pH7.2のPBS中で約0.4~約0.5μg/mL)。本発明に従えば、活性薬剤は、特定の幾何学的形状及び表面を有する生分解性ヒドロゲル内に拘束される。後眼房の液体は粘性であり、クリアランスが遅く、(少なくとも前眼房に比べて)流れが比較的沈滞している。
理論に束縛されることを望むわけではないが、本発明のインプラントから活性薬剤が放出される機構は、以下のように説明され得る。本発明の実施形態において、眼内及び硝子体液中への活性薬剤の放出は、拡散及び薬物クリアランスによって規定される。本発明に従う例示的な活性薬剤はアキシチニブである。アキシチニブの溶解度は、生理的媒体中で非常に低いと判定されている(pH7.2のPBS中で約0.4~約0.5μg/mL)。本発明に従えば、活性薬剤は、特定の幾何学的形状及び表面を有する生分解性ヒドロゲル内に拘束される。後眼房の液体は粘性であり、クリアランスが遅く、(少なくとも前眼房に比べて)流れが比較的沈滞している。
ある特定の実施形態において、本発明のインプラントは、ポリマーネットワークから作製されたヒドロゲル、及びヒドロゲル内に分散されている薬物を含む。薬物は徐々に溶解し、ヒドロゲルから眼内に拡散する。これは、硝子体の液体環境と接触しているヒドロゲルの外側領域で最初に起こり得る(すなわち、ヒドロゲルの最も外側の領域に位置する薬物粒子が最初に溶解及び拡散し、最も内側の領域は最後になる)。それにより、ある特定の実施形態では、ヒドロゲルの外側領域は薬物粒子がなくなる。そのため、この領域は「クリアランスゾーン」とも呼ばれ、これは溶解した薬物のみに限定され、薬物の溶解度以下の濃度を有する。ある特定の実施形態において、この低い表面濃度は、インプラントが組織(網膜または他の細胞)に接触した場合に薬物粒子を組織から物理的に分離することにより、このような組織を潜在的な薬物毒性から保護することができる。他の実施形態において、「クリアランスゾーン」は、水和時に、水和されたヒドロゲルの内側領域内の活性薬剤よりも低い濃度の活性薬剤を有する外側領域である。
クリアランスゾーンを伴う実施形態では、このヒドロゲルの領域は、薬物がクリアランスゾーンから溶解し拡散したため、空洞を生じ、さらに軟化し脆弱になる。薬物がヒドロゲルから拡散するのと同時発生的に、ヒドロゲルは、例えば、眼の水性環境内のエステル加水分解によってもゆっくりと分解され得る。この分解は、ヒドロゲルのバルク全体に一様に生じる。分解が進行した段階では、ヒドロゲルの歪み及び侵食が生じ始める。これが起こるに伴ってヒドロゲルはより軟化し、より液状化し(したがって、その形状が歪み)、最終的にはヒドロゲルは溶解し完全に吸収される。このプロセスは、図3に概略的に示されており、例えば図10におけるように、赤外反射(IR)イメージングによって実証されている。
比較的溶解度の低い薬物を有する活性薬剤を用いた場合、ある特定の実施形態では、インプラントが既に完全に分解された後、溶解していないアキシチニブ粒子はインプラントがあった部位に残存する場合がある。これらの残存する溶解していない活性薬剤粒子は、ヒドロゲルによって固定されたり離されたりしていないため、凝集して実質的にモノリシックな構造を形成することができる。このモノリシックな活性薬剤構造は、依然として、治療効果(具体的にはCSFTの低減)を達成するのに十分な速度で活性薬剤の放出を継続することができる。
しかし、1つの実施形態では、ヒドロゲルが完全に分解される前に全量の活性薬剤が放出される。ヒドロゲルは活性薬剤粒子を所定の位置に保持し、粒子の凝集を防ぐことができるので、ヒドロゲルがまだ完全に分解しない間は、ヒドロゲルから活性薬剤の放出が速くなる可能性がある。ヒドロゲルが完全に分解したとき、残存するアキシチニブ粒子はモノリシック構造を形成し、そこから活性薬剤はゆっくりと溶解することができる。そのため、ヒドロゲルが完全に分解する前に活性薬剤が完全に放出されることが、本発明の1つの実施形態では所望される。
この全体のプロセスにより、ある特定の実施形態では、本発明のインプラントの治療効果を長期間にわたり、例えば、少なくとも3か月、または少なくとも6か月、または少なくとも9か月、または少なくとも11か月、または少なくとも12か月、または少なくとも13か月、または少なくとも14か月、またはさらに長く、例えば最大15か月にわたり、有利に維持することが可能になる。本発明者らは、このことが、血管新生型加齢黄斑変性の治療を受けている患者にとって大きな利点であることを実証した。この治療は従来、非常に高頻度な抗VEGF剤の硝子体内注射を伴うものだった。これに対し、本発明に従うインプラントは、はるかにより大きな時間間隔で注射するだけでよく、これは、既に上記の「目的及び概要」セクションで開示したように、多くの理由によって患者に有利である。
ある特定の実施形態の具体的なインプラント:
ある特定の実施形態において、ポリマーネットワークは、マルチアームポリエチレングリコール単位(例えば、約10,000ダルトン~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する4アーム及び/または8アームポリエチレングリコール単位)を含むポリエチレングリコール単位を含む。この実施形態において、このインプラントのポリマーネットワークは、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1の重量比で反応させることによって形成される。この実施形態において、形成されたとき及び乾燥される前のヒドロゲル(すなわち、湿潤組成物)は、約6.5%~約7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコールの重量÷流体の重量×100に相当)を含む。また、この実施形態において、インプラントは、乾燥状態で約45重量%~約55重量%の活性薬剤及び約37重量%~約47重量%のポリエチレングリコール単位、または約47重量%~約52重量%のアキシチニブ及び約40重量%~約45重量%のポリエチレングリコール単位(例えば、約49重量%~約50重量%の活性薬剤及び約42重量%のPEG単位、または約47重量%の活性薬剤及び約44重量%のPEG単位)(乾燥組成物)を含み、残りはリン酸ナトリウムである。さらに、インプラントは、その乾燥状態で約1重量%以下の水、または約0.25重量%以下の水を含むことができる。
ある特定の実施形態において、ポリマーネットワークは、マルチアームポリエチレングリコール単位(例えば、約10,000ダルトン~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する4アーム及び/または8アームポリエチレングリコール単位)を含むポリエチレングリコール単位を含む。この実施形態において、このインプラントのポリマーネットワークは、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1の重量比で反応させることによって形成される。この実施形態において、形成されたとき及び乾燥される前のヒドロゲル(すなわち、湿潤組成物)は、約6.5%~約7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコールの重量÷流体の重量×100に相当)を含む。また、この実施形態において、インプラントは、乾燥状態で約45重量%~約55重量%の活性薬剤及び約37重量%~約47重量%のポリエチレングリコール単位、または約47重量%~約52重量%のアキシチニブ及び約40重量%~約45重量%のポリエチレングリコール単位(例えば、約49重量%~約50重量%の活性薬剤及び約42重量%のPEG単位、または約47重量%の活性薬剤及び約44重量%のPEG単位)(乾燥組成物)を含み、残りはリン酸ナトリウムである。さらに、インプラントは、その乾燥状態で約1重量%以下の水、または約0.25重量%以下の水を含むことができる。
この実施形態において、活性薬剤を含むインプラントは、37℃のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり平均約0.01μg~約0.15μgの活性薬剤を放出する。さらに、この実施形態において、インプラントは、37℃の25:75エタノール/水(v/v)混合液中において、3日で活性薬剤の約35%~約45%、7日で活性薬剤の約65%~約75%、12~13日でアキシチニブの約90%~約100%をin vitroで放出する。この実施形態において、インプラントは、37℃、pH7.2でオクタノール上層を伴うリン酸緩衝食塩水中、2か月で活性薬剤の約25%~約35%、3か月で活性薬剤の約47%~約57%、5か月で活性薬剤の約70%~約80%、7か月で活性薬剤の約90%~100%をin vitroで放出することもできる。
この実施形態において、活性薬剤を含むインプラントは、繊維(または円筒)の形態をとることができ、その乾燥状態で約20mm未満、または約17mm未満、または約15mm~約16.5mmの長さ及び約0.20mm~約0.30mmの直径を有し得、硝子体液中でin vivoでまたはin vitroでの水和時に(ここで、in vitro水和は、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される)長さが減少し直径が増加し、水和状態で約6.5mm~約8mmの長さ及び約0.70mm~約0.80mmの直径となり得る。この水和時の寸法変化は、本明細書の他の箇所でより詳細に説明するように、インプラントを約2~約5の延伸係数、または約3~約4.5の延伸係数で長手方向に乾式延伸することによってインプラントに形状記憶を付与することにより、達成することができる。他の実施形態において、インプラントは非円筒形であり得る。
この実施形態において、活性薬剤を含むインプラントの水和状態の直径対乾燥状態の直径の比は約3.25mm未満、及び/または乾燥状態の長さ対水和状態の長さの比は約1.5超とすることができる。
この実施形態で開示するインプラントの総重量は、その乾燥状態で約0.3mg~約0.6mg、例えば、約0.4mg~約0.5mgとすることができる。このようなインプラントは、乾燥状態で最終長1mm当たり約10μg~約15μgの活性薬剤を含むことができ、mm3当たり約200μg~約300μgの活性薬剤を含むことができる。
この実施形態において、投与の前に、活性薬剤を含むインプラントは、硝子体液中への注射用の25ゲージ針または27ゲージ針(またはさらにより小さいゲージの針(例えば、30ゲージ針))に装填される。
要約及び例示すると、このセクションに記載の実施形態に関して開示されている本発明のインプラント(実施例6で提示されている臨床試験で使用されたインプラントを含む)の個別の特性については、実施例セクションの表21.1に示されているが、ここでもそれを再現する。
ある特定の実施形態において、持続放出性生分解性眼内インプラントは、硝子体内インプラントであり、円筒形であり、その乾燥状態で17mm以下の長さ及び約0.2mm~約0.3mmの直径を有し、その水和状態(37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後)で約6.5mm~約8mmの長さ及び約0.7mm~約0.8mmの直径を有し、ヒドロゲルが架橋された4a20k及び8a20k PEG単位を含み、PEG単位間の架橋が、以下の式
(式中、mは6である)によって表される基を含む。
代替手段として、この特定の実施形態のインプラントは、本明細書で開示するように非円筒形であってもよい。
ある特定の実施形態の具体的なインプラント:
別の実施形態のインプラントでは、ポリエチレングリコール単位は、マルチアームポリエチレングリコール単位(例えば、約10,000ダルトン~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する4アーム及び/または8アームポリエチレングリコール単位)を含む。この実施形態において、インプラントのポリマーネットワークは、4a20kPEG及び8a20kPEG単位を含み、そして4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1の重量比で反応させることによって形成される。
別の実施形態のインプラントでは、ポリエチレングリコール単位は、マルチアームポリエチレングリコール単位(例えば、約10,000ダルトン~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する4アーム及び/または8アームポリエチレングリコール単位)を含む。この実施形態において、インプラントのポリマーネットワークは、4a20kPEG及び8a20kPEG単位を含み、そして4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1の重量比で反応させることによって形成される。
この実施形態において、インプラントは、乾燥状態で約45重量%~約55重量%の活性薬剤及び約37重量%~約47重量%のポリエチレングリコール単位を含むことができ、または約60重量%~約75重量%の活性薬剤及び約21%~約31%のポリエチレングリコール単位(例えば、約63%~約72重量%の活性薬剤及び約23%~約27%のポリエチレングリコール単位)(乾燥組成物)を含むことができ、残りはリン酸ナトリウムである。ある特定の具体的な実施形態において、インプラントは約68%~約69%の活性薬剤及び約26%のポリエチレングリコール単位(乾燥組成物)を含むことができ、残りはリン酸ナトリウムである。インプラントは、約1重量%以下の水、または約0.25重量%以下の水を含むことができる。
この実施形態において、活性薬剤を含むこのインプラントは、37℃のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり約0.3μg~約0.5μgのアキシチニブを放出する。さらに、このインプラントは、37℃の25:75(v/v)エタノール/水混合液中において、2日で活性薬剤の約40%~約60%、4日で活性薬剤の約65%~約85%、6日で活性薬剤の約75%~約90%をin vitroで放出する。この実施形態において、このインプラントは、37℃の25:75エタノール/水(v/v)混合液中において、2日で活性薬剤の約45%~約55%、4日で活性薬剤の約70%~約80%、6日で活性薬剤の約80%~約90%をin vitroで放出する場合もある。
この実施形態において、インプラントは、繊維(または円筒形)の形態を取り得、その乾燥された状態で、約20mm未満、もしくは約17mm未満、もしくは約15mm未満、もしくは約12mm以下(例えば、約7mm~約12mm)の長さ及び約0.25mm~約0.50mmの直径、または約7mmもしくは約8mm~約11mmの長さ及び約0.3mm~約0.4mmの直径を有し得、硝子体液中でin vivoでのまたはin vitroでの水和時に直径が増大し得る(ここで、in vitroでの水和は、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される)。具体的な実施形態において、約600μgの活性薬剤を含むインプラントは、その乾燥状態で約10mm以下、または約8.5mm以下、または約7mm~約9mm、または約7mm~約8.5mmの長さ及び約0.3mm~約0.4mm(例えば、約0.35mm~約0.39mm)の直径を有し得る。
このインプラントのin vivoまたはin vitroでの水和後の寸法(ここで、in vitro水和は、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される)は、約10mm以下(例えば、約6mmまたは約9mm~約12mm)の長さ及び約0.5mm~約0.8mmの直径、あるいは約9.5mm~約11.5mmの長さまたは約10mm以下もしくは約9mm以下の長さ及び約0.65mm~約0.75mmまたは約0.80mmの直径とすることができる。具体的な実施形態において、インプラントは、その水和状態で(ここで、in vitroでの水和は、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される)、約6mm~約10.5mm(例えば、約6.5mm~約8.5mm)の長さ及び約0.7mm~約0.8mmの直径を有し得る。特定の実施形態において、眼の硝子体液中で水和されたときの約10mm以下(例えば、例えば約9mm以下)の長さは、眼の限られた体積を考慮すれば許容できる長さである。
この水和時の寸法変化は、以下でより詳細に開示するように、乾燥する前に、約0.5~約5の延伸係数、または約1~約4の延伸係数、または約1.3~約3.5の延伸係数、または約1.7~約3の延伸係数、または約2~約2.5の延伸係数で長手方向に湿式延伸することにより、達成することができる。
この実施形態において、インプラントの水和状態の直径対乾燥状態の直径の比は約2.25mm未満、及び/または乾燥状態の長さ対水和状態の長さの比は0.75超とすることができる。
本明細書で開示するようなインプラントの総重量は、乾燥状態で約0.8mg~約1.1mg、例えば、約0.9mg~約1.0mgとすることができる。乾燥状態のこのようなインプラントは、最終長1mm当たり約70μg~約85μgの活性薬剤を含むことができ、mm3当たり約500μg~約800μgの活性薬剤を含むことができる。
この実施形態において、好ましいインプラントの形状は、円筒形または本質的に円筒形(繊維と称されることもある)である。他の実施形態において、インプラントは非円筒形であり得る。投与の前に、このインプラントを、眼球、例えば硝子体液に注射するための25ゲージ(またはより小さいゲージ、例えば27ゲージ)の針に装填する。
要約すると、このセクションに記載の実施形態に関して開示されている、約600μgのアキシチニブの用量を含む本発明のインプラントの個別の特性については、実施例セクションの表21.2に示されているが、ここでもそれを再現する。
特定の実施形態において、本発明の持続放出性生分解性眼内インプラントは、硝子体内インプラントであり、円筒形であり、その乾燥状態で10mm以下の長さ及び約0.3mm~約0.4mmの直径を有し、その水和状態(37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後)で約6mm~約10.5mmの長さ及び約0.6mm~約0.8mmの直径を有し、ヒドロゲルは架橋された4a20k及び8a20k PEG単位を含み、PEG単位間の架橋は以下の式
(式中、mは6である)によって表される基を含む。
代替手段として、この特定の実施形態のインプラントは、本明細書で開示するように非円筒形であってもよい。
II.インプラントの製造
製造プロセス:
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する持続放出性生分解性眼内インプラントを製造する方法にも関する。概して、当該方法は、ポリマーネットワーク及び活性薬剤粒子を含むヒドロゲルであって、活性薬剤粒子がヒドロゲル内に分散されている、ヒドロゲルを形成するステップと、ヒドロゲルを成形するステップと、ヒドロゲルを乾燥するステップとを含む。ある特定の実施形態において、当該方法は、ヒドロゲルであって、(例えば、PEG単位を含む)反応性基を含む前駆体からのポリマーネットワーク及びヒドロゲル内に分散されている活性薬剤粒子を含む、ヒドロゲルを形成するステップと、ヒドロゲルを成形するステップと、ヒドロゲルを乾燥するステップとを含み、より具体的には、ポリマーネットワークは、求電子基含有マルチアームPEG前駆体を、求核基含有マルチアームPEG前駆体または別の求核基含有架橋剤(本明細書の「ポリマーネットワーク」及び「PEGヒドロゲル」のセクションで開示する前駆体及び架橋剤)と、活性薬剤粒子の存在下、緩衝溶液中で混合及び反応させることによって形成され、混合物をゲル化してヒドロゲルが形成される。本発明の実施形態において、ヒドロゲルは、ヒドロゲルの完全なゲル化の前に、混合物をチューブにキャストすることにより、本明細書で開示するヒドロゲルストランドに成形される。ある特定の実施形態において、ヒドロゲルストランドは、本明細書でさらに開示するように、乾燥前または乾燥後に長手方向に延伸される。
製造プロセス:
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する持続放出性生分解性眼内インプラントを製造する方法にも関する。概して、当該方法は、ポリマーネットワーク及び活性薬剤粒子を含むヒドロゲルであって、活性薬剤粒子がヒドロゲル内に分散されている、ヒドロゲルを形成するステップと、ヒドロゲルを成形するステップと、ヒドロゲルを乾燥するステップとを含む。ある特定の実施形態において、当該方法は、ヒドロゲルであって、(例えば、PEG単位を含む)反応性基を含む前駆体からのポリマーネットワーク及びヒドロゲル内に分散されている活性薬剤粒子を含む、ヒドロゲルを形成するステップと、ヒドロゲルを成形するステップと、ヒドロゲルを乾燥するステップとを含み、より具体的には、ポリマーネットワークは、求電子基含有マルチアームPEG前駆体を、求核基含有マルチアームPEG前駆体または別の求核基含有架橋剤(本明細書の「ポリマーネットワーク」及び「PEGヒドロゲル」のセクションで開示する前駆体及び架橋剤)と、活性薬剤粒子の存在下、緩衝溶液中で混合及び反応させることによって形成され、混合物をゲル化してヒドロゲルが形成される。本発明の実施形態において、ヒドロゲルは、ヒドロゲルの完全なゲル化の前に、混合物をチューブにキャストすることにより、本明細書で開示するヒドロゲルストランドに成形される。ある特定の実施形態において、ヒドロゲルストランドは、本明細書でさらに開示するように、乾燥前または乾燥後に長手方向に延伸される。
1つの実施形態において、活性薬剤は、本明細書で開示するようなインプラントを調製するために微粉化形態で使用してもよく、また、本明細書の「有効成分」のセクションでも開示するような粒子径を有してもよい。ある特定の具体的な実施形態において、活性薬剤は、約30μm未満、または約10μm未満のd90を有し得る。微粉化活性薬剤を使用することで、図24で示されるように、ヒドロゲルストランドのキャスト中に、TKI(具体的にはアキシチニブ)粒子の凝集傾向を低減する効果が得られると考えられる。別の実施形態において、活性薬剤は、インプラントを調製するために非微粉化形態で使用してもよい。
ある特定の実施形態のヒドロゲルを形成するための前駆体は、上記のインプラント自体に関するセクションで詳細に開示されている。PEG前駆体を使用して架橋されたPEGネットワークを調製する場合、ある特定の実施形態におけるインプラントを製造する方法は、求電子基含有ポリマー前駆体(例えば、求電子基含有マルチアームポリエチレングリコール、例えば、4a20kPEG-SAZ)を、求核基含有ポリマー前駆体または他の架橋剤(例えば、求核基含有マルチアームポリエチレングリコール、例えば、8a20kPEG-NH2)と、チロシンキナーゼ阻害剤の存在下、緩衝液中で混合及び反応させることと、混合物をゲル化させることとを含み得る。ある特定の実施形態において、PEG前駆体における求電子基対求核基のモル比は約1:1であるが、求核基(例えば、アミン基)が求電子基を上回って使用することもできる。本明細書の「ポリマーネットワーク」セクション及び「PEGヒドロゲル」セクションで開示しているように、他の前駆体(他の求電子基含有前駆体及び他の求核基含有前駆体または架橋剤を含む)を使用してもよい。
ある特定の実施形態において、求電子基含有前駆体と、求核基含有前駆体または他の架橋剤と、活性薬剤と、任意選択で緩衝剤(及び任意選択で、「追加成分」のセクションで開示する追加の成分)との混合物が調製される。これは、様々な順序で行うことができ、順序としては、限定されるものではないが、最初に求電子基含有前駆体及び求核基含有前駆体の各々の別々の混合物を緩衝液中で調製し、次に緩衝液/前駆体混合物のうちの1つ(例えば、緩衝液/求核基含有前駆体混合物)を活性薬剤と組み合わせ、続いて、この活性薬剤含有緩衝液/前駆体混合物を他の緩衝液/前駆体混合物(この場合、緩衝液/求電子基含有前駆体混合物)と組み合わせるといった順序が挙げられる。全ての構成要素の混合物が調製された後(すなわち、全ての構成要素が組み合わされ、湿潤組成物が形成された後)、所望されるヒドロゲルの最終形状を得るため、ヒドロゲルの完全ゲル化の前に混合物を好適な鋳型内またはチューブ内にキャストする。次いで、混合物をゲル化させる。次いで、得られたヒドロゲルを乾燥する。
鋳型内またはチューブ内にキャストされる湿潤ヒドロゲル組成物の粘度は、とりわけヒドロゲル組成物の濃度及び固形分に依存し得るが、温度などの外部条件に依存する場合もある。特に組成物が微細直径のチューブにキャストされる場合の湿潤ヒドロゲル組成物の可撓性は、湿潤組成物の粘度を減少させることによって改善することができ、粘度を減少させることには、溶媒中の成分の濃度を減少させること、及び/または固形分を減少させること、または他の措置(例えば、温度を上げることなど)が(限定されるものではないが)含まれる。好適な固形分については、本明細書の「製剤」のセクションで開示する。
インプラントが繊維の最終形状(例えば、円筒形)を有するべき場合には、伸長した円筒形状を得るため、反応性混合物をPUまたはシリコーンチューブなどの微細直径チューブ(例えば約1.0mm~約1.5mmの内径)内にキャストすることができる。ヒドロゲル繊維の所望される最終的な断面の幾何学的形状、その初期直径(延伸によってさらに減少し得る)に応じて、そして反応性混合物がチューブを均一に充填する能力にも応じて、種々のチューブの幾何学的形状及び直径を使用することができる。
したがって、チューブの内部は、円形の幾何学的形状を有しても、円形以外の幾何学的形状(例えば、十字形の(または他の)幾何学的形状)を有してもよい。十字形の幾何学的形状により、インプラントの表面積を増加させることができる。また、ある特定の実施形態において、インプラントに組み込まれる活性薬剤の量は、このような十字形の幾何学的形状によって増加させることができる。全体的には、十字形の幾何学的形状を使用することにより、ある特定の実施形態において、インプラントからのAPIの放出を増加させることができる。インプラントの他の断面の幾何学的形状を本明細書で開示するように使用してもよい。
ある特定の実施形態において、ヒドロゲルを形成し、完全にゲル化するまで硬化させた後、ヒドロゲルストランドは、既に本明細書で(例えば、水和時のインプラントの寸法変化に関するセクションで)詳細に開示しているように、湿潤状態または乾燥状態で長手方向に延伸することができる。ある特定の実施形態において、延伸係数(streching factor)(本明細書では「延伸係数(stretch factor)」とも称される)は、約1~約4.5、もしくは約1.3~約3.5、もしくは約2~約2.5の範囲内とすることができ、または本明細書で開示する他の範囲内(例えば、限定されるものではないが、「インプラントの寸法、及び延伸による水和時の寸法変化」セクションにある範囲)であってもよい。延伸係数は、ある特定のヒドロゲルストランドの延伸後の長さ対当該ヒドロゲルストランドの延伸前の長さの比を示す。例えば、乾式延伸の延伸係数が2であることは、(乾燥)延伸後の乾燥ヒドロゲルストランドの長さが、延伸前の乾燥ヒドロゲルストランドの長さの2倍であることを意味する。同じことが湿式延伸にも適用される。ある特定の実施形態において乾式延伸が実施されるとき、ヒドロゲルは最初に乾燥し、次いで延伸する。ある特定の実施形態において湿式延伸が実施されるとき、ヒドロゲルを湿式(乾燥されていない)状態で延伸し、次いで張力下で乾燥する。任意選択で、延伸時に熱を適用してもよい。さらに任意選択で、ヒドロゲル繊維をさらに撚ってもよい。ある特定の実施形態において、延伸及び/または乾燥は、ヒドロゲルがまだチューブ内にあるときに実施することができる。代替手段として、ヒドロゲルを延伸する前にチューブから取り出してもよい。ある特定の実施形態において、インプラントは、室温以下の乾燥状態で保管される限り、延伸後であってもその寸法を維持する。
延伸及び乾燥後、ヒドロゲルストランドは(まだチューブ内にある場合は)チューブから取り出され、本明細書で開示するような乾燥状態の最終インプラントに所望される長さのセグメントに切断される(チューブ内で切断する場合、切断されたセグメントは切断後にチューブから取り出される)。本発明の目的における乾燥状態のインプラントの特に望ましい長さは、例えば、本明細書で開示するように約12mm以下または約10mm以下の長さである。
ある特定の実施形態において、調製された最終的なインプラントは、次に微細直径の針に装填される。ある特定の実施形態において、針のゲージサイズは22~30、例えば、ゲージ22、ゲージ23、ゲージ24、ゲージ25、ゲージ26、ゲージ27、ゲージ28、ゲージ29、またはゲージ30である。具体的な実施形態において、針は、乾燥(及び任意選択で延伸)されたインプラントの直径に応じて、25ゲージもしくは27ゲージ針、またはさらに小さいゲージの針(例えば、30ゲージ針)である。
ある特定の実施形態において、インプラントを含む針は、次に別々にパッケージングされ、例えばガンマ線照射により、滅菌される。
ある特定の実施形態において、注射デバイス(例えば、シリンジまたは別の注射デバイス)は別々にパッケージングすることができ、以下でキット(本発明の別の態様であり、「注射デバイス及びキット」セクションを参照)について開示するように、例えばガンマ線照射により、滅菌することができる。
本発明に従う製造プロセスの特定の実施形態を実施例1で詳細に開示する。
針の(PEG)先端処理(tipping):
1つの実施形態において、インプラントが針に装填された後、針の先端部が、溶融した低分子量PEGに浸漬される。代替手段として、溶融したPEGを針先端部内腔に注射または設置/滴下してもよい。この低分子PEGは、体温では液体(溶融)だが、室温では固体である。溶融PEGを浸漬または滴下によって針先端部に適用した後に針を冷却すると、針の頂部及び頂部内に硬化したPEGの小滴または切片(本明細書では先端部(tip)とも称される)がとどまり、これが針内腔を閉塞する。この先端部/プラグの位置を図25Bに示す。
1つの実施形態において、インプラントが針に装填された後、針の先端部が、溶融した低分子量PEGに浸漬される。代替手段として、溶融したPEGを針先端部内腔に注射または設置/滴下してもよい。この低分子PEGは、体温では液体(溶融)だが、室温では固体である。溶融PEGを浸漬または滴下によって針先端部に適用した後に針を冷却すると、針の頂部及び頂部内に硬化したPEGの小滴または切片(本明細書では先端部(tip)とも称される)がとどまり、これが針内腔を閉塞する。この先端部/プラグの位置を図25Bに示す。
この実施形態で用いられる低分子量PEGは、直鎖状PEGであり得、最大約1500もしくは最大約1000の平均分子量を有し得、または約400、約600、約800、もしくは約1000の平均分子量を有し得る。また、開示しているように異なる平均分子量のPEGの混合物も使用することができる。具体的な実施形態において、針を先端処理するというこの目的のために使用されるPEGの平均分子量は約1000である。この1k(1000)の分子量のPEGは、約33℃~約40℃の融点を有し、針が眼内に注射されたときに体温で溶融する。
PEG材料の代わりに、水溶性かつ生体適合性であり(すなわち、ヒトまたは動物の身体に接触して使用することができ、局所的または全身的な有害作用を誘発しない(例えば、刺激性でない))、室温では固体であるかまたは硬化しているが、体温では液体、または実質的に液体、または少なくとも軟質である、任意の他の材料を注射針の先端処理に使用してもよい。PEGの代わりに、例えば、次の材料も使用することができる(これらに限定されるものではない):体温で融解する/液体であるポロキサマーまたはポロキサマーブレンド、結晶化した糖または塩(例えば、トレハロースまたは塩化ナトリウム)、アガロース、セルロース、ポリビニルアルコール、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、UV硬化ポリマー、キトサン、またはこれらの混合物の組合せ。
プラグまたは先端部は、パッケージング、保管、及び出荷の間インプラントを針内の所定の位置に保つのに役立ち、またさらに、針内腔を閉塞するため、操作中の早期の水和からもインプラントを保護する。また、投与手順中、すなわち医師が投与のために針及び注射器を準備する間や、インプラントを注射しようとして針が眼内に刺さる際(インプラントを実際に注射する直前に、眼内の陽圧が少なくともいくらかのインプラントの早期水和を引き起こし得る)に、水分の進入による針内のインプラントの早期水和を防止することができる。先端部またはプラグは、さらに、体温に温められたり水分に曝露されたりすると潤滑性をもたらし、それにより、インプラントを首尾よく配置することができる。さらに、針の内腔を閉塞することにより、針の先端処理は、組織損傷、すなわち組織のコアリング(針が組織を通過するに伴って組織の断片が針によって除去されるプロセス)の可能性を最小限に抑える。
PEG(または他の材料の)先端部/プラグを針の内腔に適用するために、1つの実施形態において、インプラントを含む針は、溶融されたPEG(またはそれぞれの他の材料)の容器に手動または自動装置によって浸漬することができる。針を溶融された材料に数秒間浸したまま保持して、溶融された材料が毛細管作用によって針の中に上向きに流れ込むことができるようにしてもよい。滞留時間、浸漬の深さ、溶融された材料の温度によって、先端部/プラグの最終的なサイズまたは長さが決定される。ある特定の実施形態において、針の上端のPEG(または他の)先端部/プラグの長さは約1~約5mm(例えば、約2~約4mm)とすることができる。ある特定の実施形態において、1k PEGが使用される場合、先端部/プラグの重量は約0.1mg~約0.6mg(例えば、約0.15mg~約0.55mg)とすることができる。本発明に従うインプラントは、本明細書で開示するような1k PEG先端部を伴う針を有する注射器からin vivo及びin vitroで首尾よく配置され得ることが実証された。
また、本明細書で開示する注射針の先端処理は、針によってヒトまたは動物の身体(眼内の他の場所、もしくは身体の他の領域または組織を含む)に注射される他のインプラントまたは他の医薬もしくはワクチンであって、インプラント(または医薬もしくはワクチン)の水分からの保護効果、及びインプラント(または医薬もしくはワクチン)が注射される組織に対する保護効果が、望ましくかつ有利である、他のインプラントまたは他の医薬もしくはワクチンの注射にも使用することができる。
延伸:
延伸による形状記憶効果については、すでに上記でインプラントの特性に関し詳細に開示している。ある特定の実施形態において、水和時の収縮程度は、とりわけ、上記で既に開示したような延伸係数に依存する。
延伸による形状記憶効果については、すでに上記でインプラントの特性に関し詳細に開示している。ある特定の実施形態において、水和時の収縮程度は、とりわけ、上記で既に開示したような延伸係数に依存する。
したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、ヒドロゲル内に分散されている活性薬剤を含むヒドロゲルストランドに形状記憶を付与する方法にも関し、当該方法は、ヒドロゲルストランドを長手方向に延伸することによって行われる。
したがって、同様に、ある特定の実施形態において、本発明は、ヒドロゲル内に活性薬剤が分散されているヒドロゲルを含む眼内インプラントを製造する方法であって、インプラントが、眼に投与したときにその寸法を変化させる方法にも関し、当該方法は、ヒドロゲルのストランドを調製することと、それを長手方向に延伸することとを含む。
本発明のこれらの方法で使用するための延伸係数を、上記で既に開示したように利用することができる。記載されている製造方法(延伸方法を含む)は、TKI阻害剤またはアキシチニブを含むインプラントに限定されるものではなく、他の活性医薬剤を含むヒドロゲル、またはPEG単位から形成されるのではなく、ヒドロゲルを形成可能な本明細書の上記で開示したような他のポリマー単位から形成されるヒドロゲルを含むインプラントにも使用することができる。
インプラントがアキシチニブを約160μg~約250μgの範囲内の量または約200μgの量で含む実施形態において、延伸は、ヒドロゲルを乾燥した後に、約2~約5の延伸係数または約3~約4.5の延伸係数で実施することができる(乾式延伸)。
インプラントがアキシチニブを約480μg~約750μgの範囲内の量または約600μgの量で含むある特定の実施形態において、延伸は、ヒドロゲルを乾燥する前の湿潤状態で、約0.5~約5の延伸係数、または約1~約4の延伸係数、または約1.3~約3.5の延伸係数、または約1.7~約3の延伸係数、または約2.0~約2.5の延伸係数で実施することができる(湿式延伸)。
III.注射デバイス及びキット
ある特定の実施形態において、本発明はさらに、上記で開示したような、または上記で開示したような方法に従って製造された1つ以上の持続放出性生分解性眼内インプラント(複数可)と、注射用の1つ以上の針(複数可)とを含むキット(「システム」と称されることもある)を対象とし、ここで、この1つ以上の針(複数可)は各々、乾燥された状態の1つの持続放出性生分解性眼内インプラントが予め装填されている。ある特定の実施形態において、針(複数可)は22~30のゲージサイズを有し、例えば、22、23、24、25、26、27、28、29、または30ゲージである。具体的な実施形態において、針は、25ゲージまたは27ゲージの針(複数可)とすることができ、または30ゲージの針(複数可)などのより小さいゲージとすることができる。針の直径は、乾燥された(及び任意選択で延伸された)状態のインプラントの最終直径に基づいて選択される。
ある特定の実施形態において、本発明はさらに、上記で開示したような、または上記で開示したような方法に従って製造された1つ以上の持続放出性生分解性眼内インプラント(複数可)と、注射用の1つ以上の針(複数可)とを含むキット(「システム」と称されることもある)を対象とし、ここで、この1つ以上の針(複数可)は各々、乾燥された状態の1つの持続放出性生分解性眼内インプラントが予め装填されている。ある特定の実施形態において、針(複数可)は22~30のゲージサイズを有し、例えば、22、23、24、25、26、27、28、29、または30ゲージである。具体的な実施形態において、針は、25ゲージまたは27ゲージの針(複数可)とすることができ、または30ゲージの針(複数可)などのより小さいゲージとすることができる。針の直径は、乾燥された(及び任意選択で延伸された)状態のインプラントの最終直径に基づいて選択される。
1つの実施形態において、キットは、アキシチニブを約180μg~約220μgの範囲内の量、または約200μgの量で含むインプラントが各々装填されている、1つ以上の、例えば2つまたは3つの22~30ゲージ、例えば、25ゲージまたは27ゲージの針(複数可)を含む。
また別の実施形態において、キットは、アキシチニブを約540μg~約660μgの範囲内の量、または約600μgの量で含むインプラントで装填された1つの25ゲージ針を含む。別の実施形態において、キットは、活性成分を含むインプラントで装填された1つの27ゲージ針を含む。
2つ以上のインプラントがキットに含まれている場合、これらのインプラントは同一であっても異なっていてもよく、また同一または異なる用量の活性薬剤を含んでもよい。
ある特定の実施形態において、インプラントを含む針の内腔は、本明細書の「インプラントの製造」のセクション、特にサブセクション「針の(PEG)先端処理」で詳細に開示しているように、室温では固体だが体温では軟質または液体である材料(例えば、1k PEG材料)によって閉塞されてもよい。
キットはさらに、インプラント(複数可)を患者の眼内(例えば、患者の硝子体液中)に注射するための注射デバイスを含むことができる。ある特定の実施形態において、注射デバイスは、インプラントが装填されている1つ以上の針(複数可)とは別々に提供及び/またはパッケージングされる。このような実施形態において、注射デバイスは、注射の前に、インプラントが装填されている1つ以上の針(複数可)に接続されなければならない。
ある特定の実施形態において、キット内で別々に提供される注射デバイスの数は、キット内で提供されるインプラントが装填された針の数に等しい。このような実施形態において、注射デバイスは、1つのインプラントの注射用に1回のみ使用される。
他の実施形態において、キットは、インプラントを患者の眼内(例えば、患者の硝子体液中)に注射するための1つ以上の注射デバイス(複数可)を含み、ここで、各注射デバイスは、インプラントが装填された針に予め接続されているか、または接続されていない。したがって、本発明は、1つの態様において、針に装填された持続放出性生分解性眼内インプラント及び注射デバイスを含む医薬製品であって、針が注射デバイスに予め接続されている、医薬製品にも関する。針が注射デバイスに予め接続されていない場合、インプラントを投与する医師は、インプラントを含む針及び注射デバイスの両方をパッケージから取り出し、患者の眼にインプラントを注射できるように針を注射デバイスに接続する必要がある。
いくつかの実施形態において、注射デバイスは、インプラントを針から硝子体液中に配置するためのプッシュワイヤーを含む。プッシュワイヤーは、ニチノールプッシュワイヤーであってもステンレススチール/テフロンプッシュワイヤーであってもよい。プッシュワイヤーは、より容易に針からインプラントを配置することができる。
他の実施形態において、注射デバイス及び/または注射針は、注射の深さを制御する停止機能を含むことができる。
いくつかの実施形態において、注射デバイスは、プラスチックシリンジハウジング内(例えば、射出成形ハウジングの内部)に入れることができる改変されたHamiltonガラスシリンジであるか、またはそれを含む。プッシュワイヤー(例えば、ニチノールワイヤー)がシリンジ内に挿入され、インプラントを配置中にシリンジのプランジャーとともに前進する。ニチノールプッシュワイヤーが針に進入するのを容易にするため、針のハブにハブインサートを追加してもよい。図25A及び図25Bは、患者の硝子体液中にインプラントを注射するための本発明に従う注射器の1つの実施形態を示す。この図示された注射器の実施形態は、Hamiltonシリンジ本体と、インプラントを配置するためのニチノールプッシュワイヤーとを含む。図25Aは、射出成形ケーシング内部のHamiltonシリンジ本体を示す。図25Bは、この注射器の実施形態における構成要素の概略図である。ある特定の実施形態において、Hamiltonシリンジ本体及びプラスチックハウジング部を含む注射器は、本発明に従うキットで予め組み立てられており、注射器はすぐに使用可能である(インプラントを含む針なしまたは針の取付けなし)。他の実施形態において、注射器は、インプラントを含む針を取り付ける前に医師によって組み立てられなければならない。
他の実施形態において、注射デバイスは、射出成形された注射器である。このような射出成形注射器の1つの実施形態の概略分解図を図26に示す。この場合、患者にインプラントを投与する直前に医師が行う組立てステップの数が低減される。
キットはさらに、すぐに注射可能な1回以上の用量、とりわけ1回用量の追加の活性薬剤、例えば抗VEGF剤を含むことができる。抗VEGF剤は、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びブロルシズマブからなる群より選択することができる。ある特定の実施形態において、抗VEGF剤はベバシズマブである。他の実施形態において、抗VEGF剤はアフリベルセプトである。追加の活性薬剤は、針に接続されている別個の注射デバイスで提供されてもよく、または密封されたバイアル内の溶液または懸濁液として提供されてもよく、溶液または懸濁液は、投与前に、このバイアルから針を通じてシリンジまたは他の注射デバイス内に吸引させることができる。
キットはさらに、眼内インプラント(複数可)を注射する医師向けの操作マニュアルを含むことができる。キットはさらに、製品関連情報を有する添付文書を含むことができる。
キットに加えて、1つの態様における本発明は、本発明に従う持続放出性生分解性眼内インプラントを眼内に注射するのに適した注射デバイスそれ自体も対象とする。注射デバイスは、インプラントが予め装填されている針に注射デバイスを接続するための手段を含むことができる。注射デバイスはさらに、注射デバイスが針に接続されたときに、針から眼内にインプラントを配置するためのプッシュワイヤーを含むことができ、このプッシュワイヤーは、ニチノールまたはステンレス鋼/テフロンまたは他の好適な材料で作製することができる。注射デバイスはさらに、ワイヤーをプランジャーに貼付し、それを2つのスナップフィット注射器本体部分の間に入れ、プランジャーをクリップで固定することによって取得可能である。注射デバイス及び本発明のある特定の実施形態に従うインプラントが予め装填されている針が図1に図示されている。
図1に示されるように、いくつかの実施形態において、注射デバイス(例えば、インプラント注射デバイス)は、別々に(例えば、別々の筐体に)パッケージングされている第1のアセンブリ及び第2のアセンブリを含むことができる。図26Cは第1のアセンブリの分解図であり、図26Dは第2のアセンブリの分解図である。
図26Cを参照すると、第1のアセンブリは、第1の内部容積を形成する本体と、第1の内部容積内に配設された第1の遠位端を含むプランジャーと、プランジャーの第1の遠位端に固定された第1の遠位端を含むワイヤーと、プランジャークリップとを含む。プランジャークリップは、プランジャー及び本体に接続してプランジャーの作動を防ぐように構成されている。本体は、互いを相互接続するように構成された第1の本体半部及び第2の本体半部を含むことができる。本体は、プランジャーの作動に応答してプランジャーの突起に接続するリビングヒンジを含むことができる。リビングヒンジは、閾値の力の適用に応答してプランジャーを作動させることができる。
図26Dを参照すると、第2のアセンブリは、第2の内部容積を形成するカウルと、基部及び内腔を含む針と、基部内に配設されたカウルキャップと、カウルに対し固定し、内腔の一部分の周りに配設されるように構成された針シールドとを含む。インプラントは、針の内腔内に配設されるように構成されている。カウルは、互いと相互接続するように構成された第1のカウル半部及び第2のカウル半部を含むことができる。第2のアセンブリはさらに、内腔の第2の遠位端に配置されたポリマー先端部(例えば、PEG先端部)を含むことができる。インプラントは、内腔内のカウルキャップとポリマー先端部との間に固定される。ポリマー先端部は、使用者の体内で液化(例えば、溶解)して、使用者にインプラントを注射できるように構成されている。
いくつかの実施形態において、インプラントが水分を吸収するのを防止するため、第2のアセンブリは、水分をより少なく含む材料から作製され、及び/または筐体に密封される前にコンディショニング(例えば、窒素コンディショニング)を受ける。いくつかの実施形態において、インプラントが第1のアセンブリとともに筐体に含まれないため、第1のアセンブリは、水分をより多く含む材料から作製され、及び/または筐体内に密封される前にコンディショニングを受けない。
第1のアセンブリは、図1の第1の筐体から取り出すことができ、第2のアセンブリは、図1の第2の筐体から取り出すことができる。図26Eを参照すると、第1のアセンブリ及び第2のアセンブリは一列に並べてもよい。第1のアセンブリの1つ以上の外側のくぼみは、第2のアセンブリの1つ以上の内側の突起と一列に並んでいてもよい。第1のアセンブリ及び第2のアセンブリは、第1のアセンブリ及び第2のアセンブリの位置の合わせ方を示す印(例えば、矢印)を含むことができる。図26Fを参照すると、第2のアセンブリのカウルは、(例えば、カウルの内側の突起が本体の外側のくぼみに入り込んでいることにより)第1のアセンブリの本体に固定されている。図26Gを参照すると、針シールドが第2のアセンブリのカウルから取り外され、プランジャークリップが第1のアセンブリの本体及びプランジャーから取り外されている。図26Hを参照すると、第1のアセンブリのプランジャーが作動されて(例えば、第1のアセンブリの本体内に押し込んで)、第2のアセンブリの針の内腔からインプラントが配置される。いくつかの実施形態において、本体は、プランジャーに適用される閾値の力に応答してプランジャーを作動できるようにするリビングヒンジを有する。いくつかの実施形態において、針の内腔は、内腔から配置されるインプラントを遮断するポリマー先端部(例えば、少なくとも内腔の遠位端に配設されたポリマー(例えば、PEG))を有する。ポリマー先端部を伴った内腔を使用者に挿入することで、使用者の組織のコアリング(例えば、組織片が、後に使用者の体内に配置される内腔の内部直径で切断されること)を防止することができる。内腔は、ポリマー先端部を液化(例えば、溶解)するために、閾値の時間(例えば、1~5秒)の間、使用者に挿入することができる。ポリマー先端部が液化した後に、インプラントをプランジャーの作動により内腔から配置することができる。
IV.療法
ある特定の実施形態において、本発明はさらに、眼球疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法を対象とし、当該方法は、患者に、上記で開示したヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本発明はさらに、眼球疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法を対象とし、当該方法は、患者に、上記で開示したヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含む。
具体的な実施形態において、本発明は、眼球疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法を対象とし、当該方法は、患者に、活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを患者に投与することを含み、ここで、活性薬剤粒子はヒドロゲル内に分散されている。
実施形態において、少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与される片眼当たりの用量は、少なくとも約150μg、例えば、約150μg~約1800μg、または約150μg~約1200μgの活性薬剤である。
ある特定の実施形態において、治療期間の間(すなわち、治療期間中)に1回投与される片眼当たりの活性薬剤の用量は、約200μg~約800μgの範囲内である。ある特定の実施形態において、用量は、約160μg~約250μg、または約180μg~約220μgの範囲内、または約200μgである。また他の具体的な実施形態において、この用量は、約320μg~約500μg、または約360μg~約440μgの範囲内、または約400μgである。また他の実施形態において、この用量は、約480μg~約750μg、または約540μg~約660μgの範囲内、または約600μgである。また他の実施形態において、この用量は、約640μg~約1000μg、または約720μg~約880μgの範囲内、または約800μgである。また他の実施形態において、この用量は、約800μg~約1250μg、または約900μg~約1100μgの範囲内、または約1000μgである。また他の実施形態において、この用量は、約960μg~約1500μg、または約1080μg~約1320μgの範囲内、または約1200μgである。
ある特定の実施形態において、本発明のインプラントを用いて本明細書で開示する眼球疾患の治療のための治療期間は、少なくとも3か月、少なくとも4.5か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、またはさらにそれ以上とすることができ、例えば、約6~約9か月とすることができる。
ある特定の実施形態において、眼球疾患は血管新生を伴う。
他の実施形態において、眼球疾患は、1つ以上の受容体チロシンキナーゼ(RTK)、例えば、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α/β、及び/またはc-Kitによって媒介され得る。
いくつかの実施形態において、眼球疾患は、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、及び嚢胞様黄斑浮腫を含む網膜疾患であり、ここで、眼球疾患は、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染性(梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症)、中間部ぶどう膜炎(毛様体扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜下線維症、ぶどう膜炎症候群、もしくはフォークト・小柳・原田症候群であるか、眼球疾患は、血管疾患または滲出性疾患(コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、乳頭血管炎、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他のヘモグロビン異常症、網膜色素線条症、ならびに家族性滲出性硝子体網膜症を含む)であるか、または眼球疾患は、外傷または手術に起因する(交感性眼炎、ぶどう膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、光力学的レーザー治療、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、網膜症、ロドプシン媒介性常染色体優性網膜色素変性、Best1関連網膜疾患、レーベル先天性黒内障、シュタルガルト黄斑ジストロフィー、または遺伝性網膜疾患を含む)。
代替的な実施形態において、本発明のヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントは、腫瘍に関連する眼球状態の治療に適用することができる。このような状態としては、例えば、腫瘍に関連する網膜疾患、固形腫瘍、腫瘍転移、良性腫瘍(例えば、血管腫、神経線維腫、トラコーマ、及び化膿性肉芽腫)、RPEの先天性肥大、後部ぶどう膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、または眼内リンパ系腫瘍が挙げられる。
概して、本発明の眼内インプラントは、血管漏出を伴う任意の眼科疾患の治療にも適用することができる。
ある特定の実施形態において、眼球疾患は、血管新生型加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、及び網膜静脈閉塞症(RVO)からなるリストより選択される疾患である。特定の実施形態において、眼球疾患は血管新生型加齢黄斑変性である。
いくつかの実施形態において、当該治療は、中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚(CSFT)を低減するのに有効である。この文脈内での上昇とは、特定の眼球疾患を患っていない他の個体と比較したときに、その患者のCSFTがより高いことを意味する。CSFTの上昇は、網膜下液または網膜内液などの網膜液によって引き起こされ得る。患者におけるCSFTの低減は、治療開始前、すなわち本発明のインプラントの投与前にその患者において測定したベースラインCSFTを基準に判断することができる。本発明のインプラントが、患者のコホートにおいて、CSFTを低減し、低減されたCSFTを長期間にわたって維持する、または実質的に維持する能力は、実施例6.3及び6.4で実証されている。他の実施形態において、本発明に従うインプラントの投与を含む本発明に従う治療により、血管新生を伴う眼球疾患によってCSFTが上昇している患者のCSFTは、ある特定の所与のレベルで本質的に維持されるか、または患者におけるCSFTの臨床的に有意な増加が防止され、その一方で網膜下液または網膜内液は大幅に増加しない(すなわち、本質的に維持されるということでもある)。
特定の実施形態において、CSFTは、本発明のインプラントの投与後、患者において低減され、少なくとも3か月、少なくとも4.5か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、またはそれ以上の期間にわたり、低減されたレベルで維持される。非常に特定の実施形態において、CSFTは、インプラント投与前のその患者のベースラインCSFTを基準に、インプラント投与後少なくとも6か月間、または少なくとも9か月間、または少なくとも12か月間低減される。他の特定の実施形態において、網膜液量の低減及び/またはCSFTの低減は、レスキュー薬(例えば、抗VEGF剤の注射)を投与する必要なしの、または治療期間中にレスキュー薬の投与が低頻度(例えば、1、2、または3回)にとどまる、本発明のインプラントを投与した後、少なくとも3か月、少なくとも4.5か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、少なくとも14か月、またはそれ以上の治療期間にわたり、患者において維持される。したがって、この実施形態において、本発明に従うインプラントによる治療期間中、治療を受ける患者は、いかなるレスキュー薬も必要としないことがあり、または治療期間中にレスキュー薬を投与する必要が低頻度(例えば、1、2、または3回)にとどまる。
ある特定の実施形態において、レスキュー薬は、抗VEGF剤(例えば、アフリベルセプトまたはベバシズマブ)であり、これは、懸濁液または溶液の形態で硝子体内注射によって投与される。ある特定の具体的な実施形態において、レスキュー薬は、アフリベルセプトの1回用量(2mg)であり、硝子体内注射によって投与される。本明細書の定義に従い、本明細書で開示する本発明の別の実施形態に従ってインプラントとともに抗VEGF剤を同時発生的(すなわち、計画的に)投与することは、「レスキュー薬」に該当しない。さらに特定の実施形態において、(本発明に従うインプラントの投与によって低減した)体液及び/またはCSFTのレベルが、レスキュー薬の投与なしで(または低頻度のレスキュー薬の投与のみで)維持される、または本質的に維持される治療期間は、インプラントの投与後約6か月~約9か月間である。ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントで治療される患者は、治療期間中にステロイド(例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾロンの滴下)の併用投与を必要としない。
別の実施形態において、本発明に従うインプラントの投与を含む本発明に従う治療により、血管新生によってCSFTが上昇している患者のCSFTは、低減するか、本質的に維持されるか、またはCSFTの臨床的に有意な上昇が防止され、その一方で患者の視力(例えば、最高矯正視力(本明細書では「BCVA」とも称される)によって表される視力)は低下しないか、または有意に低下しない。ある特定の実施形態において、本発明に従うインプラントの投与を含む本発明に従う治療により、(例えば、BCVAによって表される)患者の視力(血管新生を伴う眼球疾患によって患者の視力が低下している場合)は、少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、または少なくとも14か月の治療期間中に改善することができる。
したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、視力が(例えば、血管新生を伴う眼球疾患によって生じた網膜液のために)低下している患者の視力を改善する方法を提供し、当該方法は、本発明に従うインプラントを、例えば硝子体内注射により、患者に投与することを含む。患者の視力の改善は、例えばBCVAによって評価することができる。視力の改善は、患者のBCVAの増加、例えば、ETDRS文字数が少なくとも10文字、または少なくとも15文字、または少なくとも20文字増加することによって明示される。
ある特定の実施形態において、治療期間中に1回投与される活性薬剤の片眼当たりの総用量が1つ以上のインプラントに含まれてもよい。ある特定の実施形態において、治療期間中に1回投与される片眼当たりの用量は、1つのインプラントに含まれる。他の実施形態において、治療期間中に1回投与される片眼当たりの総用量は、例えば2つのインプラントに含まれる。また他の実施形態において、治療期間中に1回投与される片眼当たりの用量は、例えば3つのインプラントに含まれる。
本発明に従うインプラントを、眼球疾患(例えば、網膜疾患(AMDを含む))の治療の過程で患者の眼内(例えば、硝子体液中)に注射することに関して、概して望ましいのは、投与(注射)を容易にするとともに、眼球組織を損傷する可能性を低減し、インプラントが所定の位置にある間に患者の視力に影響を及ぼす可能性を低減するため、比較的小さなインプラント内に活性薬剤の治療有効用量(すなわち、特定の患者のタイプ及び症状の重症度に照らして適切である用量)を有するインプラントを使用することである。ある特定の実施形態において、本発明のインプラントは、好適に高用量の活性薬剤(すなわち、特定の患者の必要性に合わせて調整された治療有効用量)の利点を、比較的小さなインプラントサイズの利点と有利に組み合わせている。
ある特定の実施形態において、インプラントは、本明細書で開示するようなインプラントが予め装填された針に接続されている本発明に従う注射デバイスによって投与してもよく、または本明細書に開示されるようなインプラントが予め装填されている針に接続するのに適した別の注射デバイス(例えば、(改変)Hamiltonシリンジ)によって投与してもよい。他の実施形態において、US8,808,225(参照により本明細書に援用する)で開示されているように、中空マイクロニードルが脈絡膜上投与に使用することができる。
2つ以上のインプラントが投与される実施形態において、インプラントは概して、本明細書の上記で開示したように同時発生的に投与される。同時発生的に投与されるインプラントは、同じでも異なってもよい。同じセッション中の投与が不可能な場合、例えば、投与の複雑さや患者に関連する理由のために、2つ以上の異なるセッション中の逐次投与(例えば、7日間隔で2つのインプラントを投与)を代替的に適用してもよい。これは、本発明の文脈では依然として「同時発生的」投与とみなすことができる。
ある特定の実施形態において、乾燥インプラントは、注射用の針、例えば、ゲージサイズが22~23の針、例えば、25ゲージもしくは27ゲージの針、またはより小さいゲージの針に装填され、この針によって眼に(例えば、硝子体液に)投与される。1つの実施形態において、インプラントを眼内に注射するために使用される注射器は、上記で開示したような本発明の別の態様に従う注射デバイスである。本出願に従う治療用途に適したインプラントを表21.1及び表21.2に例示的に示す。
インプラントは概して、硝子体内、結膜下、テノン嚢下、脈絡膜上、または前眼房内注射によって投与することができる。ある特定の実施形態において、インプラントは硝子体液に投与される。例えば、インプラントは、硝子体液の後部に硝子体内投与される。他の実施形態において、インプラントは、中空マイクロニードルによって、例えば、US8,808,225(参照により本明細書に援用する)で開示されているように眼の脈絡膜上空間への挿入部位で眼の強膜内に投与される。
ある特定の実施形態において、治療期間は少なくとも3か月であるが、少なくとも4.5か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも12か月であってもよい。特定の実施形態において、治療期間は、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、または少なくとも14か月である。ある特定の実施形態において、治療期間はより長くてもよい(例えば、最大約15か月)。本発明の1つの実施形態に従う「治療期間」とは、ひとたび投与された本発明のインプラントのある特定の治療効果が、その期間にわたって維持、本質的に維持、または部分的に維持されることを意味する。言い換えれば、本明細書において「治療期間」と称される長期間の間に、CSFTを低減もしくは本質的に維持、またはその臨床的に有意な増加を防止する治療効果を維持するには、ある特定の実施形態では(本発明のインプラントの)1回の注射のみが必要とされる。これは、より高頻度の投与が必要な現在使用されているAMD用抗VEGF治療薬に対する大きな利点であり、したがって患者のクオリティーオブライフを改善するものである。もう1つの利点は、治療期間中のレスキュー薬を投与する必要性及び/または頻度が非常に低いことである。ある特定の実施形態において、治療期間(例えば、インプラントの投与後約6か月~約9か月の治療期間)の間、レスキュー薬は不要である。ある特定の他の実施形態において、治療期間中にレスキュー薬を投与する必要は低頻度(例えば、1、2、または3回)にとどまる。患者の視力は、例えば、本発明のインプラントを投与した後のBCVAの増加(例えば、ETDRS文字数が少なくとも10文字、少なくとも15文字、または少なくとも20文字増加)によって証明されるように改善され得る。
1つの特定の実施形態において、本発明は、血管新生型加齢黄斑変性の治療方法を、それを必要とする患者において行う方法を対象とし、当該方法は、患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル及び好適な活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、片眼当たり1つのインプラントが少なくとも9か月の治療期間の間に1回投与され、患者は抗VEGF治療の履歴を有する。この実施形態において、当該治療は、治療期間中に、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚(CSFT)の低減、または少なくともCSFTの維持をもたらす。この実施形態において、活性薬剤は、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2を反応させることによって形成されたポリマーネットワークを含むヒドロゲル内に分散され、インプラントは投与前は乾燥された状態である。この実施形態において、ヒドロゲルは、形成されたとき及び乾燥される前に、約7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコールの重量÷流体の重量×100に相当)を含む。代替手段として、治療を受ける患者が抗VEGF治療の履歴を有しなくてもよい(AMD治療ナイーブ)。
別の特定の実施形態において、本発明は、血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行う方法を対象とし、当該方法は、患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル及び好適な活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、片眼当たり2つのインプラントが、少なくとも3か月、または少なくとも9か月の治療期間の間に1回投与され、患者は、抗VEGF治療の履歴を有するか、または抗VEGF治療の履歴を有しない(AMD治療ナイーブである)。この実施形態において、当該治療は、治療期間中に、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚(CSFT)の低減(または少なくともその維持)をもたらす。この実施形態において、活性薬剤は、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成されたポリマーネットワークを含むヒドロゲル内に分散され、インプラントは投与前は乾燥された状態である。この実施形態において、ヒドロゲルは、形成されたとき及び乾燥される前に、約7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコールの重量÷流体の重量×100に相当)を含む。
また別の特定の実施形態において、本発明は、血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行う方法を対象とし、当該方法は、患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、片眼当たり3つのインプラントが、少なくとも3か月、または少なくとも9か月の治療期間の間に1回投与され、患者は、抗VEGF治療の履歴を有するか、または抗VEGF治療の履歴を有しない(AMD治療ナイーブである)。この実施形態において、当該治療は、治療期間中に、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚(CSFT)の低減(または少なくともその維持)をもたらす。この実施形態において、活性薬剤は、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成されたポリマーネットワークを含むヒドロゲル内に分散され、インプラントは投与前は乾燥された状態である。この実施形態において、ヒドロゲルは、形成されたとき及び乾燥される前に、約7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコールの重量÷流体の重量×100に相当)を含む。
また他の実施形態において、本発明は、血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行う方法を対象とし、当該方法は、患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル内に分散されている好適な活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、インプラントは、少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与される。インプラントは、例えば、微細な直径(例えば、25ゲージ)の針により、硝子体液中に投与することができる。上記で定義した治療期間は、少なくとも4.5か月、または少なくとも6か月、または少なくとも9か月、または少なくとも11か月、または少なくとも12か月、または少なくとも13か月、または少なくとも14か月、またはさらに長く、例えば最大約15か月とすることができる。特定の実施形態において、治療期間は、少なくとも6か月、または少なくとも9か月、または少なくとも12か月、または約6か月~約9か月である。
いくつかの実施形態において、活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラント(複数可)による治療、または本発明に従う活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラント(複数可)による治療と同時発生的に、抗VEGF剤が患者に投与される。抗VEGF剤は、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びブロルシズマブからなる群より選択することができる。ある特定の実施形態において、抗VEGF剤はベバシズマブである。特定の実施形態において、抗VEGF剤はアフリベルセプトである。ある特定の実施形態において、抗VEGF剤は、硝子体内注射により、持続放出性生分解性眼内インプラントの投与と(上で定義の通り)同時発生的に、任意選択で同時に、すなわち、上記で既に詳細に開示したように1セッションで投与される。抗VEGF剤及び本発明のインプラントの投与が、例えば、投与の合併症または患者に関する理由のために、同じセッションで不可能な場合、2つ以上の異なるセッションでの連続投与(例えば、7日間隔で2つのインプラントを投与)を代替的に適用することができる。これは、本発明の文脈では依然として「同時発生的」投与とみなすことができる。
他の実施形態において、抗VEGF剤は、本発明のインプラントと組み合わせて、ただし同時ではなく(すなわち、同時発生的ではなく)、本発明のインプラントの治療期間中の早い時点または遅い時点で投与することができる。ある特定の実施形態において、抗VEGF剤は、インプラントの投与の約1か月以内、約2か月以内、または約3か月以内、またはそれ以上の月以内に投与することができ、すなわち、インプラントより前または後に投与することができる。この組み合わされた(及び計画的な)抗VEGF剤の同時投与は、本明細書で定義するレスキュー薬とは異なる。
本発明のある特定の実施形態において、患者は、AMDに続発する原発性中心窩下(例えば、中心窩に関係する漏出を伴う活動性中心窩下または中心窩近傍CNV)血管新生(SFNV)の診断を有する。
本発明のある特定の実施形態において、患者は、中心窩に関係する漏出を伴う血管新生型AMDに続発する中心窩下血管新生(SFNV)の治療を過去に受けた診断を有する。このような患者の場合、前治療は抗VEGF剤を用いた治療であった。
いくつかの実施形態において、患者は少なくとも50歳または少なくとも60歳である。患者は、男性の場合も女性の場合もある。患者は、網膜内液または網膜下液のような網膜液を有し得る。
いくつかの実施形態において、インプラントを受ける患者は、抗VEGF治療(例えば、LUCENTIS(登録商標)及び/またはEYLEA(登録商標)による治療)の履歴を有する。ある特定の実施形態において、インプラントを受ける患者は抗VEGF治療の履歴を有するが、この抗VEGF治療に応答しなかった。すなわち、患者の疾患状態は抗VEGF治療によって改善されなかった。患者が、本発明に従うインプラントによる治療の開始前に抗VEGF治療の履歴を有する実施形態において、本発明のインプラントの投与は、長期間にわたり(例えば、上記で定義した治療期間にわたり)、事前の抗VEGF治療の効果を延長することができる。他の実施形態において、インプラントを受ける患者は、抗VEGF治療の履歴を有しない(抗VEGFナイーブ、AMD治療ナイーブ)。
ある特定の実施形態において、活性薬剤の全身血漿濃度は、1ng/ml未満、または0.5ng/ml未満、または0.3ng/ml未満、または0.1ng/ml未満(または定量限界未満)である。TKIの全身濃度は最小限に抑えられているため、薬物間相互作用または全身毒性のリスクも最小限に抑えられる。そのため、1つの実施形態において、患者が服用する追加の薬剤(複数可)は、有意なリスクをもたらさない。これは、眼球疾患を頻繁に患い、追加で他の医薬を服用している高齢の患者には特に有効である。
ひとたび注射されると、本発明のある特定の実施形態の(ヒドロゲル及び薬物を含む)インプラントは、上記で開示したように、長期間のうちに、例えば、約9~12か月以内に生分解する。ある特定の実施形態において、ひとたびヒドロゲルが完全に分解されると、インプラントがあった部位に、溶解していない活性薬剤粒子が局在化されたままになる可能性がある。これらの溶解していない粒子は、ヒドロゲルが分解されたときに、治療効果(すなわち、血管漏出の阻害)に十分な活性薬剤送達速度をさらに維持することができる。図15は、1例の患者における投与から11か月後までのヒドロゲルの吸収と、インプラントがあった位置に残存するアキシチニブ粒子とを例示的に提示している。ただし、ある特定の実施形態では、ヒドロゲルが完全に分解する前に全量の活性薬剤が溶解する。
ある特定の実施形態において、軽度または中等度の有害事象(例えば、眼球の有害事象)のみが治療期間にわたって観察される。ある特定の実施形態において、重篤な眼球有害事象は観察されず、治療に関連する重篤な眼球有害事象も観察されない。表23及び表25は、実施例6.4で(利用可能な範囲で)結果が提示されている臨床試験における、それぞれコホート1及び2、コホート3a及び3bの対象の有害事象の発生について示している。
ある特定の実施形態において、本発明はさらに、血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が高値の患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加を低減、本質的に維持または防止する方法を対象とし、当該方法は、患者に、好適な活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含む。ある特定の実施形態において、血管新生を伴う眼球疾患は、血管新生型加齢黄斑変性である。他の実施形態において、血管新生を伴う眼球疾患(例えば、血管新生型加齢黄斑変性)によって中心領域網膜厚が高値の患者に投与後、少なくとも3か月、少なくとも4.5か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、少なくとも12か月、少なくとも13か月、もしくは少なくとも14か月、またはそれ以上(例えば、少なくとも15か月)の期間の間、中心領域網膜厚が低減するか、本質的に維持されるか、または中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加が防止される。ある特定の実施形態において、(例えば、BCVAによって表される)患者の視力は、治療中に実質的に低下しない。ある特定の他の実施形態において、(例えば、BCVAによって表される)患者の視力は、改善すらされ得る。したがって、ある特定の実施形態における本発明は、視力が低下している(例えば、血管新生を伴う眼球疾患によって生じた網膜液が原因)患者の視力を改善する方法も対象とし、当該方法は、本発明に従うインプラントを、患者に、例えば硝子体内注射によって投与することを含む。
追加の開示内容
本発明は、上記の開示内容に加えて、本発明は、以下の項目及び項目リストも開示する。
第1の項目リスト
1.ヒドロゲルと、約150μg~約1200μgのチロシンキナーゼ阻害剤とを含む、持続放出性生分解性眼内インプラント。
2.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブである、項目1に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
3.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約200μg~約800μgの範囲内の量で含む、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
4.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約160μg~約250μgの範囲内の量で含む、項目1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
5.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約180μg~約220μgの範囲内の量で含む、請求項4に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
6.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約200μgの量で含む、項目5に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
7.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約320μg~約500μgの範囲内の量で含む、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
8.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約360μg~約440μgの範囲内の量で含む、項目7に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
9.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約400μgの量で含む、請求項8に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
10.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約480μg~約750μgの範囲内の量で含む、項目1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
11.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約540μg~約660μgの量で含む、請求項10に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
12.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約600μgの量で含む、項目11に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
13.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約640μg~約1000μgの範囲内の量で含む、項目1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
14.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約720μg~約880μgの量で含む、項目13に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
15.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約800μgの量で含む、項目14に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
16.前記インプラントが後眼部への投与に用いられる、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
17.前記投与が硝子体液中に行われる、項目16に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
18.前記チロシンキナーゼ阻害剤の粒子がヒドロゲル内に分散されている、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
19.前記チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が微粉化粒子である、項目18に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
20.前記インプラントが、投与前は乾燥された状態であり、ひとたび眼内に投与されると水和状態になる、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
21.前記ヒドロゲルが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリ(ビニルピロリジノン)、ポリ乳酸、ポリ乳酸-co-グリコール酸、これらのいずれかのランダムもしくはブロックコポリマーまたは組合せまたは混合物の1つ以上の単位、あるいはポリアミノ酸、グリコサミノグリカン、多糖、もしくはタンパク質の1つ以上の単位を含むポリマーネットワークを含む、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
22.前記ヒドロゲルが、同一または異なる架橋されたポリマー単位を含むポリマーネットワークを含む、項目21に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
23.前記架橋されたポリマー単位が、1つ以上の架橋されたポリエチレングリコール単位である、項目22に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
24.前記ポリマーネットワークが、約2,000~約100,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール単位を含む、項目21~23のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
25.前記ポリエチレングリコール単位が、約10,000~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する、項目24に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
26.前記ポリエチレングリコール単位が、約20,000~約40,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する、項目25に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
27.前記ポリエチレングリコール単位が、約20,000ダルトンの平均分子量を有する、項目26に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
28.前記ポリマーネットワークが、1つ以上の架橋されたマルチアームポリマー単位を含む、項目21~27のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
29.前記マルチアームポリマー単位が、1つ以上の2~10アームポリエチレングリコール単位を含む、項目28に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
30.前記マルチアームポリマー単位が、1つ以上の4~8アームポリエチレングリコール単位を含む、項目29に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
31.前記マルチアームポリマー単位が、1つ以上の4アームポリエチレングリコール単位を含む、項目30に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
32.前記ポリマーネットワークが、4アーム及び8アームポリエチレングリコール単位をいずれも含む、項目21~31のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
33.前記ポリマーネットワークが、求電子基含有マルチアームポリマー前駆体を求核基含有マルチアームポリマー前駆体と反応させることによって形成される、項目21~32のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
34.前記求核基がアミン基である、項目21~33のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
35.前記求電子基が活性化エステル基である、項目21~34のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
36.前記求電子基がN-ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)基である、項目35に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
37.前記求電子基がスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基である、項目36に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
38.前記4アームポリエチレングリコール単位が4a20kPEG単位であり、前記8アームポリエチレングリコール単位が8a20kPEG単位である、項目32~37のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
39.前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZ及び8a20kPEG-NH2を約2:1以下の重量比で反応させることによって得られる、項目38に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
40.前記インプラントが、乾燥された状態で、約25重量%~約75重量%のチロシンキナーゼ阻害剤及び約20重量%~約60重量%のポリマー単位を含む、項目1~39のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
41.前記インプラントが、乾燥された状態で、約35重量%~約65重量%のチロシンキナーゼ阻害剤及び約25重量%~約50重量%のポリマー単位を含む、項目40に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
42.前記インプラントが、乾燥された状態で、約45重量%~約55重量%のチロシンキナーゼ阻害剤及び約37重量%~約47重量%のポリマー単位を含む、項目41に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
43.前記インプラントが1つ以上のリン酸塩、ホウ酸塩、または炭酸塩(複数可)を含む、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
44.前記インプラントが、前記ヒドロゲルの調製中に使用されるリン酸緩衝液から生じるリン酸塩を含む、項目43に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
45.前記ヒドロゲルが、湿潤状態で、約3%~約20%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
46.前記ヒドロゲルが、約7.5%~約15%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、項目45に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
47.前記インプラントが、乾燥された状態で、約1重量%以下の水を含む、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
48.前記インプラントが、本質的に円筒形状または十字形などの別の形状を有する、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
49.前記インプラントが繊維の形態をとる、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
50.前記インプラントが針によって眼に投与される、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
51.前記針が25ゲージまたは27ゲージの針である、項目50に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
52.眼内でin vivoでまたはin vitroで水和すると、前記インプラントの直径が増加するか、または前記インプラントの直径が増加しそのインプラントの長さが短くなる、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
53.水和が、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後にin vitroで測定される、項目52に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
54.前記インプラントが、投与後約2~約15か月以内に前記硝子体液中で生分解する、項目17~53のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
55.前記インプラントが、投与後約4~約13か月以内に前記硝子体液中で生分解する、項目54に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
56.前記インプラントが、投与後約9~約12か月以内に前記硝子体液中で生分解する、項目55に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
57.前記硝子体液に投与された後の前記インプラントが、アキシチニブの治療有効量を、投与後少なくとも約3か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約10か月、少なくとも約11か月、少なくとも約12か月、少なくとも約13か月、または少なくとも約14か月の期間にわたって放出する、項目2~56のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
58.前記硝子体液に投与された後の前記インプラントが、アキシチニブの治療有効量を少なくとも約6か月の期間にわたって放出する、項目57に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
59.前記硝子体液に投与された後の前記インプラントが、アキシチニブの治療有効量を少なくとも約9か月の期間にわたって放出する、項目57に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
60.アキシチニブが、投与後の前記インプラントから約0.1μg/日~約10μg/日の平均速度で放出される、項目17~59のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
61.アキシチニブが、前記インプラントから約0.5μg/日~約7μg/日の平均速度で放出される、項目60に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
62.アキシチニブが、前記インプラントから約1μg/日~約5μg/日の平均速度で放出される、項目61に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
63.前記インプラントが、前記インプラントに含まれるチロシンキナーゼ阻害剤粒子の完全な可溶化の前に前記硝子体液中で生分解する、項目17~62のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
64.前記インプラントに含まれる前記チロシンキナーゼ阻害剤の全量が、前記インプラントが前記硝子体液中で完全に分解する前に放出される、項目17~63のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
65.前記インプラントが、ヒドロゲル前駆体及びチロシンキナーゼ阻害剤を含む混合物を調製し、前記混合物をチューブに充填し、前記ヒドロゲルを前記チューブ内でゲル化させて繊維として成形されたヒドロゲルを得、前記ヒドロゲル繊維を延伸することにより取得可能である、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
66.前記繊維が、乾燥前または乾燥後に、延伸されている及び/または撚られている、項目65に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
67.前記繊維が、約1.0~約4.5の延伸係数で長手方向に延伸されている、項目66に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
68.ヒドロゲル内に分散されているアキシチニブを160μg~約250μg、または約180μg~約220μg、または約200μgの量で含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、前記ヒドロゲルが、ポリエチレングリコール単位を含むポリマーネットワークを含み、前記インプラントが、投与前は乾燥された状態である、前記持続放出性生分解性眼内インプラント。
69.前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成される、項目68に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
70.前記ヒドロゲルが、形成されたとき及び乾燥される前に、7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、項目69に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
71.前記インプラントが、乾燥された状態で、約45重量%~約55重量%のアキシチニブ及び約37重量%~約47重量%のポリエチレングリコール単位を含む、項目68~70のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
72.前記インプラントが、乾燥された状態で、約1重量%以下の水を含む、項目68~71のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
73.前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1以下の重量比で反応させることによって形成される、項目68~72のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
74.前記インプラントが、37℃のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり約0.01μg~約0.15μgのアキシチニブを放出する、項目68~73のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
75.前記インプラントが、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、3日で前記アキシチニブの約35%~約45%、7日で前記アキシチニブの約65%~約75%、12~13日で前記アキシチニブの約90%~約100%をin vitroで放出する、項目68~74のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
76.前記インプラントが、37℃、pH7.2でオクタノール上層を伴うリン酸緩衝食塩水中で、2か月で前記アキシチニブの約25%~約35%、3か月で前記アキシチニブの約47%~約57%、5か月で前記アキシチニブの約70%~約80%、7か月で前記アキシチニブの約90%~100%をin vitroで放出する、項目68~75のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
77.前記インプラントが、その乾燥された状態で、約15mm~約16.5mmの平均長さ及び約0.20mm~約0.30mmの平均直径を有する繊維の形態をとる、項目68~76のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
78.眼内でin vivoでまたはin vitroで水和すると長さが減少し直径が増加し、in vitroでの水和が、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される、項目77に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
79.前記インプラントが、その水和状態で約6.5~約8mmの平均長さ及び約0.70~約0.80mmの平均直径を有する、項目77または78に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
80.前記インプラントが、ヒドロゲル前駆体及びアキシチニブを含む混合物を調製し、前記混合物をチューブに充填し、前記ヒドロゲルを前記チューブ内でゲル化させて繊維として成形されたヒドロゲルを得、前記ヒドロゲル繊維を延伸することにより取得可能である、項目68~79のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
81.前記繊維が、乾燥後に約2~約5の係数で乾式延伸される、項目80に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
82.前記繊維が、乾燥後に約3~約4.5の係数で乾式延伸される、項目81に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
83.前記インプラントが、乾燥された状態で、硝子体液中への注射のために、25ゲージ針または27ゲージ針などの針に装填される、項目68~82のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
84.ヒドロゲル内に分散されたアキシチニブを約480μg~約750μgの範囲内の量で含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、前記ヒドロゲルがポリマーネットワークを含む、前記持続放出性生分解性眼内インプラント。
85.前記ポリマーネットワークが、架橋されたポリエチレングリコール単位を含む、項目84に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
86.前記アキシチニブが、約540μg~約660μgの範囲内の量で含まれる、項目85に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
87.前記アキシチニブが、約600μgの量で含まれる、項目86に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
88.前記ポリエチレングリコール単位が、約10,000ダルトン~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する4アーム及び/または8アームポリエチレングリコール単位を含む、項目84~87のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
89.前記ポリエチレングリコール単位が4a20kPEG単位を含む、項目88に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
90.前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成される、項目89に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
91.4a20kPEG-SAZ対8a20kPEG-NH2の重量比が約2:1以下である、項目90に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
92.前記インプラントが、乾燥された状態で、約45重量%~約55重量%のアキシチニブ及び約37重量%~約47重量%のポリエチレングリコール単位を含む、項目84~91のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
93.前記インプラントが、乾燥された状態で、約1重量%以下の水を含む、項目84~92のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
94.前記インプラントが、その乾燥された状態で、約7mm~約12mmの平均長さ及び約0.25mm~約0.50mmの平均直径を有する繊維の形態をとる、項目84~93のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
95.前記インプラントが、その乾燥された状態で、約8mm~約11mmの平均長さ及び約0.3mm~約0.4mmの平均直径を有する繊維の形態をとる、項目94に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
96.インプラントが硝子体液への投与用である、項目84~95のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
97.眼内でin vivoでまたはin vitroで水和すると直径が増加し、in vitroでの水和が、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される、項目94~96に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
98.前記インプラントが、その水和状態で約9mm~約12mmの平均長さ及び約0.5mm~約0.8mmの平均直径を有する、項目97に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
99.前記インプラントが、その水和状態で約9.5mm~約11.5mmの平均長さ及び約0.65mm~約0.75mmの平均直径を有するか、またはその水和状態で約10mm以下もしくは約9mm以下の平均長さを有する、項目98に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
100.前記インプラントが約600μgのアキシチニブを含み、37℃のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり約0.3μg~約0.5μgのアキシチニブを放出する、項目84~99のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
101.前記インプラントが、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、2日で前記アキシチニブの約40%~約60%、4日で前記アキシチニブの約65%~約85%、6日で前記アキシチニブの約75%~約90%をin vitroで放出する、項目84~100のいずれか1つに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
102.前記インプラントが、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、2日で前記アキシチニブの約45%~約55%、4日で前記アキシチニブの約70%~約80%、6日で前記アキシチニブの約80%~約90%をin vitroで放出する、項目101に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
103.前記インプラントが、ヒドロゲル前駆体及びアキシチニブを含む混合物を調製し、前記混合物をチューブに充填し、前記ヒドロゲルを前記チューブ内でゲル化させて繊維として成形されたヒドロゲルを得、前記ヒドロゲル繊維を延伸することにより取得可能である、項目84~102のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
104.前記繊維が、乾燥前に約0.5~約5の係数で湿式延伸される、項目103に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
105.前記繊維が、乾燥前に約1~約4の係数で湿式延伸される、項目104に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
106.前記繊維が、乾燥前に約1.5~約3.5の係数で湿式延伸される、項目105に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
107.前記繊維が、乾燥前に約1.7~約3の係数で湿式延伸される、項目106に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
108.前記インプラントが、乾燥された状態で、硝子体液中への注射用の針に装填される、項目84~107のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
109.前記インプラントが、乾燥された状態で、25ゲージまたは27ゲージの針に装填される、項目108に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
110.前記ヒドロゲルが、室温以下の乾燥状態では半結晶性であり、湿潤状態では非結晶性であるポリマーネットワークを含む、項目1~109のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
111.前記インプラントが、製造中に湿式または乾式延伸を受け、延伸された形態の前記インプラントが、室温以下で乾燥状態にあるときに寸法的に安定性である、項目1~110のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
112.眼球疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、ヒドロゲル及び先行項目のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを前記患者に投与することを含み、少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与される片眼当たりの用量が、約150μg~約1200μgの前記チロシンキナーゼ阻害剤である、前記方法。
113.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブである、項目112に記載の方法。
114.前記治療期間の間に1回投与される片眼当たりの前記用量が、約200μg~約800μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
115.前記用量が、約160μg~約250μg、または約180μg~約220μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
116.前記用量が約200μgである、項目115に記載の方法。
117.前記用量が、約320μg~約500μg、または約360μg~約440μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
118.前記用量が約400μgである、項目117に記載の方法。
119.前記用量が、約480μg~約750μg、または約540μg~約660μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
120.前記用量が約600μgである、項目119に記載の方法。
121.前記用量が、約640μg~約1000μg、または約720μg~約880μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
122.前記用量が約800μgである、項目121に記載の方法。
123.前記眼球疾患が血管新生を伴う、項目112~122のいずれかに記載の方法。
124.前記眼球疾患が、1つ以上の受容体チロシンキナーゼ(RTK)、具体的にはVEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α/β、及び/またはc-Kitによって媒介される、項目112~123のいずれかに記載の方法。
125.前記眼球疾患が、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、及び嚢胞様黄斑浮腫を含む網膜疾患であって、前記眼球疾患が、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染性(梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症)、中間部ぶどう膜炎(毛様体扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜下線維症、ぶどう膜炎症候群、もしくはフォークト・小柳・原田症候群であるか、前記眼球疾患が、血管疾患または滲出性疾患(コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、乳頭血管炎、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他のヘモグロビン異常症、網膜色素線条症、ならびに家族性滲出性硝子体網膜症を含む)であるか、または前記眼球疾患が、外傷または手術に起因する(交感性眼炎、ぶどう膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、光力学的レーザー治療、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、または骨髄移植網膜症を含む)、前記眼球疾患である、項目112~124のいずれかに記載の方法。
126.前記眼球疾患が、血管新生型加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、または網膜静脈閉塞症である、項目112~124のいずれかに記載の方法。
127.前記疾患が血管新生型加齢黄斑変性である、項目126に記載の方法。
128.前記治療が、中心領域網膜厚が高値の患者において、光干渉断層法による測定における前記中心領域網膜厚の低減、本質的な維持、または臨床的に有意な増加の防止に有効である、項目112~127のいずれかに記載の方法。
129.前記治療期間の間に1回投与される片眼当たりの前記用量が、1つのインプラント、または同時発生的に投与される2つ、3つ、もしくはそれ以上のインプラントに含まれる、項目112~128のいずれかに記載の方法。
130.前記インプラントが、硝子体液中への注射によって投与される、項目112~129のいずれかに記載の方法。
131.前記治療期間が、少なくとも約3か月、少なくとも約4.5か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約11か月、少なくとも約12か月、少なくとも約13か月、または少なくとも約14か月である、項目112~130のいずれかに記載の方法。
132.前記治療期間が、少なくとも6か月、少なくとも約9か月、または少なくとも約12か月である、項目131に記載の方法。
133.前記持続放出性眼内インプラントによる前記治療と同時発生的に、抗VEGF剤が前記患者に投与される、または抗VEGF剤が、前記インプラントの前記投与から約1、約2、または約3か月以内に投与される、項目112~132のいずれかに記載の方法。
134.前記抗VEGF剤が、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びブロルシズマブからなる群より選択される、項目133に記載の方法。
135.前記抗VEGF剤がベバシズマブである、項目134に記載の方法。
136.前記抗VEGF剤が硝子体内注射によって投与される、項目133~135のいずれかに記載の方法。
137.前記インプラントを受ける前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有する、項目112~136のいずれかに記載の方法。
138.前記インプラントを受ける前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有しない(抗VEGFナイーブである)、項目112~136のいずれかに記載の方法。
139.血管新生型加齢黄斑変性の治療方法を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル及び約200μgのチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、片眼当たり1つのインプラントが少なくとも9か月の治療期間の間に1回投与され、前記患者が抗VEGF治療の履歴を有する、前記方法。
140.血管新生型加齢黄斑変性の治療方法を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル及び約200μgのチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、約400μgの総用量を形成する片眼当たり2つのインプラントが少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与され、前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有するまたは有しない、前記方法。
141.前記治療が、前記治療期間中に、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚さ(CSFT)の低減をもたらす、項目139または140に記載の方法。
142.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブであり、前記チロシンキナーゼ阻害剤が、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成されたポリマーネットワークを含む前記ヒドロゲル内に分散され、前記インプラントが、投与前は乾燥された状態である、項目139~141のいずれか1つに記載の方法。
143.前記ヒドロゲルが、形成されたとき及び乾燥される前に、約7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、項目142に記載の方法。
144.前記治療期間が少なくとも9か月である、項目140~143のいずれかに記載の方法。
145.血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル内に分散されているアキシチニブを約480μg~約750μgの範囲内の量で含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、前記インプラントが、少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与される、前記方法。
146.前記アキシチニブが、約560μg~約660μgの量で前記インプラントに含まれる、項目145に記載の方法。
147.前記アキシチニブが、約600μgの量で前記インプラントに含まれる、項目146に記載の方法。
148.前記インプラントが、項目84~111に定義される通りである、項目145~147のいずれかに記載の方法。
149.前記インプラントが硝子体液中に投与される、項目145~148のいずれかに記載の方法。
150.前記治療期間が、少なくとも約3か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約11か月、少なくとも約12か月、少なくとも約13か月、または少なくとも約14か月である、項目145~149のいずれかに記載の方法。
151.前記インプラントが、25ゲージまたは27ゲージの針による前記硝子体液中への注射によって投与される、項目145~150のいずれかに記載の方法。
152.前記インプラントを受ける前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有するか、または抗VEGF治療の履歴を有しない(抗VEGFナイーブである)、項目145~151のいずれかに記載の方法。
153.前記抗VEGF剤が、前記インプラントと同時発生的に前記患者に投与される、項目145~152のいずれかに記載の方法。
154.前記抗VEGF剤が、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びブロルシズマブからなる群より選択される、項目153に記載の方法。
155.前記抗VEGF剤がベバシズマブである、項目154に記載の方法。
156.前記抗VEGF剤が硝子体内注射によって投与される、項目153~155のいずれかに記載の方法。
157.前記持続放出性生分解性眼内インプラントの投与中に有害事象の件数が少ない、項目112~156のいずれかに記載の方法。
158.前記持続放出性生分解性眼内インプラントの投与中に治療関連の眼球有害事象の件数が少ない、項目157に記載の方法。
159.項目1~111のいずれかに記載のヒドロゲル及び約150μg~約1200μgのチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを製造する方法であって、ヒドロゲルであって、ポリマーネットワーク及び前記ヒドロゲル内に分散されているチロシンキナーゼ阻害剤粒子を含む、前記ヒドロゲルを形成するステップと、前記ヒドロゲルを成形するステップと、前記ヒドロゲルを乾燥するステップとを含む、前記方法。
160.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブである、項目159に記載の方法。
161.前記チロシンキナーゼ阻害剤粒子が、前記ヒドロゲル内に微粉化及び/または均質に分散されている、項目159または160に記載の方法。
162.前記ポリマーネットワークが、緩衝溶液中でマルチアームポリエチレングリコール単位を架橋することによって形成される、項目159~161のいずれかに記載の方法。
163.前記ヒドロゲルが、前記チロシンキナーゼ阻害剤の存在下で、緩衝溶液中で求電子基含有マルチアームポリエチレングリコールと求核基含有マルチアームポリエチレングリコールと混合し反応させ、前記混合物をゲル化させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、項目159~162のいずれかに記載の方法。
164.4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1の重量比で反応させることを含む、項目163に記載の方法。
165.前記方法が、前記ヒドロゲルの所望される最終形状を提供するため、前記混合物を完全にゲル化する前に鋳型またはチューブに充填するステップと、前記混合物をゲル化させるステップと、前記ヒドロゲルを乾燥するステップとを含む、項目163または164に記載の方法。
166.前記混合物が、ヒドロゲル繊維を調製するために微細直径チューブに充填される、項目165に記載の方法。
167.前記チューブの内部が円形の幾何学的形状を有する、項目166に記載の方法。
168.前記チューブの内部が円形以外の幾何学的形状を有する、項目166に記載の方法。
169.前記チューブの内部が十字形の幾何学的形状を有する、項目168に記載の方法。
170.前記繊維を延伸すること及び/または前記繊維を撚り合わせることをさらに含む、項目166~169のいずれかに記載の方法。
171.前記延伸が、前記ヒドロゲルを乾燥する前または後に実施される、項目170に記載の方法。
172.前記繊維が、約1~約4.5の延伸係数で延伸される、項目171に記載の方法。
173.前記インプラントがアキシチニブを約200μgの量で含み、前記延伸が、前記ヒドロゲルを約2~約5の延伸係数または約3~約4.5の延伸係数で乾燥した後に実施される、項目171に記載の方法。
174.前記インプラントがアキシチニブを約600μgの量で含み、前記延伸が、前記ヒドロゲルを乾燥する前の湿潤状態で、約0.5~約5の延伸係数、または約1~約4の延伸係数、または約1.3~約3.5の延伸係数、または約1.7~約3の延伸係数で実施される、項目171に記載の方法。
175.前記方法が、前記インプラントを乾燥された状態で針に装填することをさらに含む、項目159~174のいずれかに記載の方法。
176.前記針が25ゲージまたは27ゲージの針である、項目175に記載の方法。
177.ヒドロゲル繊維に形状記憶を付与する方法であって、前記ヒドロゲル繊維が、前記ヒドロゲル内に分散された活性薬剤を含み、前記ヒドロゲル繊維を長手方向に延伸することによって形状記憶を付与する、前記方法。
178.活性薬剤が中に分散されているヒドロゲルを含み、眼に投与すると寸法が変化する眼内インプラントを製造する方法であって、前記ヒドロゲルの繊維を調製することと、前記繊維を長手方向に延伸することとを含む、前記方法。
179.前記方法が、前記ヒドロゲルを乾燥するステップを含み、前記繊維が、前記乾燥の前または後に長手方向に延伸される(湿式または乾式延伸)、項目177または178に記載の方法。
180.前記繊維が、約0.5~約5の係数、または約1~約4.5の係数、または約3~約4.5の係数、または約1~約2の係数によって延伸される、項目177~179のいずれかに記載の方法。
181.前記活性薬剤がチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ)である、項目177~180のいずれかに記載の方法。
182.前記ヒドロゲルが、架橋されたポリエチレングリコール単位を含むポリマーネットワークを含む、項目177~181のいずれかに記載の方法。
183.前記繊維が、水和時に、前記延伸前に有したそのおよその元の長さ及び/または元の直径に完全または部分的に戻る、項目177~182のいずれかに記載の方法。
184.前記寸法変化が、直径の増加である、または長さの減少を伴う直径の増加である、項目177~183のいずれかに記載の方法。
185.キットであって、項目1~111のいずれかに記載の、または項目159~176のいずれかに記載の方法に従って製造された、1つ以上の持続放出性生分解性眼内インプラント(複数可)と、1つ以上の針(複数可)とを含み、前記1つ以上の針(複数可)の各々に、1つの持続放出性生分解性眼内インプラントが乾燥された状態で予め装填されている、前記キット。
186.前記針(複数可)が25ゲージまたは27ゲージの針(複数可)である、項目185に記載のキット。
187.前記キットが、1つ以上の25ゲージまたは27ゲージの針(複数可)を含み、前記針の各々に、アキシチニブを約180μg~約220μgの範囲内の量で含むインプラントが装填されている、項目185または186に記載のキット。
188.前記インプラントが、アキシチニブを約200μgの量で含む、項目187に記載のキット。
189.前記キットが、アキシチニブを約540μg~約660μgの範囲内の量で含むインプラントが装填された1つの25ゲージまたは27ゲージの針を含む、項目185または186に記載のキット。
190.前記インプラントが、アキシチニブを約600μgの量で含む、項目189に記載のキット。
191.前記インプラントを患者の眼に注射するための注射デバイスをさらに含む、項目185~190のいずれかに記載のキット。
192.前記注射デバイスが、インプラントが装填された前記1つ以上の針(複数可)と別々にキット内に提供される、項目191に記載のキット。
193.前記注射デバイスが、インプラントが装填された針に予め接続されている、項目191に記載のキット。
194.前記注射デバイスが、注射針から眼内に前記インプラントを配置するためのプッシュワイヤーを含む、項目191または192に記載のキット。
195.すぐに注射可能な1回用量の抗VEGF剤をさらに含む、項目185~194のいずれかに記載のキット。
196.項目1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラントを眼内に注射するのに適した、注射デバイス。
197.前記注射デバイスを針に接続するための手段を含む、項目196に記載の注射デバイス。
198.前記針に前記インプラントが予め装填されている、項目196または197に記載の注射デバイス。
199.前記注射デバイスが前記針に接続されたときに、前記針から前記眼内に前記インプラントを配置するためのプッシュワイヤーを含む、項目196~198のいずれかに記載の注射デバイス。
200.前記プッシュワイヤーがニチノールまたはステンレス鋼/テフロンで作製されている、項目199に記載の注射デバイス。
201.前記ワイヤーをプランジャーに貼付し、それを2つのスナップフィット注射器本体部分の間に入れ、前記プランジャーをクリップで固定することによって取得可能な、項目199または200に記載の注射デバイス。
202.医薬品であって、針に装填された項目1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラントと、項目196~201のいずれかに記載の注射デバイスとを含み、前記針が前記注射デバイスに予め接続されている、前記医薬品。
203.項目112~138のいずれかに記載の眼球疾患の治療を必要とする患者における前記眼球疾患の治療、または項目139~158、210、もしくは211のいずれかに記載の血管新生型加齢黄斑変性の治療を必要とする患者における前記血管新生型加齢黄斑変性の治療における使用のための、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラント。
204.項目112~138のいずれかに記載の眼球疾患の治療を、それを必要とする患者において行うための、または項目139~158、210、もしくは211のいずれかに記載の血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントの使用。
205.血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加を低減、本質的に維持、または防止する方法であって、前記患者に、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含む、前記方法。
206.前記眼球疾患が血管新生型加齢黄斑変性である、項目205に記載の方法。
207.前記患者の前記中心領域網膜厚が、前記インプラントの投与前に測定された前記患者のベースライン中心領域網膜厚に対し、前記インプラントの投与後少なくとも約3か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約11か月、少なくとも約12か月、少なくとも約13か月、または少なくとも約14か月の間、低減される、本質的に維持される、または前記中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加が防止される、項目205または206に記載の方法。
208.項目205~207、210、または211のいずれかに記載の血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加を低減、本質的に維持、または防止することにおける使用のための、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラント。
209.項目205~207、210、または211のいずれかに記載の血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加を低減、本質的に維持、または防止するための医薬品の調製における、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントの使用。
210.最高矯正視力によって表される前記患者の視力が低下しないか、または改善される、項目128~158のいずれかまたは項目205~207のいずれかに記載の方法。
211.前記治療期間中にレスキュー薬が投与される必要がない、または前記治療期間中にレスキュー薬が投与される必要が低頻度(例えば、1、2、または3回)にとどまる、項目128~158のいずれか、項目205~207のいずれか、または項目210に記載の方法。
212.前記治療期間の持続期間が、前記持続放出性生分解性眼内インプラントの投与後約6か月~約9か月である、項目211に記載の方法。
213.血管新生を伴う眼球疾患によって視力が低下している患者の視力を改善する方法であって、前記患者に、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含む、前記方法。
214.前記眼球疾患が、血管新生型加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、または網膜静脈閉塞症である、項目213に記載の方法。
215.前記患者の視力が、網膜液の存在によって低下する、項目213または項目214に記載の方法。
216.視力の前記改善が、最高矯正視力の増加によって明らかにされる、項目213~215のいずれかに記載の方法。
217.前記最高矯正視力が、少なくとも10文字、少なくとも15文字、または少なくとも20文字のETDRS文字数によって増加する、項目216に記載の方法。
218.項目213~217のいずれかに記載の方法による血管新生を伴う眼球疾患によって視力が低下している患者の視力を改善することにおける使用のための、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラント。
219.項目213~217のいずれかに記載の方法による、血管新生を伴う眼球疾患によって視力が低下した患者の視力を改善するための医薬の調製における、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントの使用。
220.前記TKIまたはアキシチニブが、異なる活性薬剤で置き換えられる、上記の任意の項目。
第2の項目リスト
1.チロシンキナーゼ阻害剤、ポリマーネットワーク、及びクリアランスゾーンを含む持続放出性生分解性眼内ヒドロゲルインプラントであって、前記クリアランスゾーンが、TKIの放出前に前記TKIが存在しない、前記持続放出性生分解性眼内ヒドロゲルインプラント。
2.前記TKIが前記ヒドロゲルインプラント内に含まれているときに、前記TKIが網膜細胞に接触していない、項目1に記載の眼内ヒドロゲル。
3.前記TKIが、その飽和レベルまたはその付近でヒドロゲルインプラント内に存在する、項目1または2に記載の眼内ヒドロゲル。
4.前記クリアランスゾーンのサイズがTKI放出量の関数として増加する、項目1~3のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
5.前記眼内ヒドロゲルインプラントが、前記TKIが放出された後、または前記TKIが少なくとも90%放出された後に完全に分解される、項目1~4のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
6.前記眼内ヒドロゲルインプラントが、前記TKIが完全に放出されてから約30日後または約3か月後に完全に分解される、項目1~5のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
7.前記眼内ヒドロゲルの分解が、前記TKIの放出前に生じる、項目1~4のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
8.前記ポリマーネットワークが複数のポリエチレングリコール(PEG)単位を含む、項目1~7のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
9.前記ポリマーネットワークが複数のマルチアームPEG単位を含む、項目1~8のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
10.前記ポリマーネットワークが複数の4アームまたは8アームPEG単位を含む、項目1~9のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
11.前記ポリマーネットワークが、以下の式:
(式中、nはエチレンオキシドの繰返し単位を表し、波線はポリマーネットワークの繰返し単位の点を表す)を有する複数のPEG単位を含む、項目1~9のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
12.前記ポリマーネットワークが、4a20k PEG-SAZ、4a20k PEG-SAP、4a20k PEG-SG、4a20k PEG-SS、8a20k PEG-SAZ、8a20k PEG-SAP、8a20k PEG-SG、及び8a20k PEG-SSから選択される複数のポリエチレングリコール(PEG)単位を、4a20k PEG-NH2、8a20k PEG-NH2、及びトリリジン、またはその塩から選択される1つ以上のPEGまたはリジンベースアミンを有する基とを反応させることによって形成される、項目1~11のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
13.前記ポリマーネットワークが、4a20k PEG-SAZを8a20k PEG-NH2と反応させることによって形成される、項目1~12のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
14.前記ポリマーネットワークが(水性条件下で)非結晶性である、項目1~13のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
15.前記ポリマーネットワークが水の不在下で半結晶性である、項目1~14のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
16.前記チロシンキナーゼ阻害剤が、前記ポリマーネットワーク内に均質に分散されている、項目1~15のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
17.前記チロシンキナーゼ阻害剤が、少なくとも15日間の期間にわたって放出される、項目1~16のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
18.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも30日の期間にわたって放出される、項目1~17のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
19.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも60日の期間にわたって放出される、項目1~18のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
20.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも90日の期間にわたって放出される、項目1~19のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
21.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも180日の期間にわたって放出される、項目1~20のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
22.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも365日の期間にわたって放出される、項目1~21のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
23.前記チロシンキナーゼ阻害剤がカプセル化微粒子の形態をとる、項目1~22のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
24.前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)を含むカプセル化微粒子の形態をとる、項目1~23のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
25.前記チロシンキナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、バリクチニブ、ビニメチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コブルメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エンカラフェニブ、エルロチニブ、エベロリムス、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ギルテリチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラロトレクチニブ、レンバチニブ、ロルラチニブ、アキシチニブ、イデラリシブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ネタルスジル、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、ルクソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブから選択される、項目1~24のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
26.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブである、項目1または25に記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
27.前記眼内ヒドロゲルインプラントが、硝子体液中に注射されるか、前眼房に注射されるか、または眼の上涙点もしくは下涙点に貼付される、項目1~26のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
28.眼球状態の治療方法を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、項目1~27のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラントを注射または貼付することを含む、前記方法。
29.前記眼球状態が、黄斑症、網膜変性、ぶどう膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、血管疾患、滲出性疾患、外傷、増殖性疾患、感染性疾患、遺伝子障害、網膜裂孔、網膜円孔、及び腫瘍から選択される、項目28に記載の方法。
30.前記眼球状態が、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、中間部ぶどう膜炎、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部硬膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びぶどう膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、乳頭血管炎、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、交感性眼炎、ぶどう膜炎網膜疾患、網膜剥離、増殖性糖尿病網膜症、眼ヒストプラズマ症、眼トキソプラズマ症、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、眼球梅毒、眼球結核、先天性非進行性夜盲症、錐体ジストロフィー、網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂孔、固形腫瘍、後部ぶどう膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、ならびに眼内リンパ系腫瘍から選択される、項目28または29に記載の方法。
31.前記状態が加齢黄斑変性である、項目29または30に記載の方法。
32.前記対象が、過去に抗VEGF療法で治療されていた、項目29~31のいずれか1つに記載の方法。
33.前記TKIまたはアキシチニブが、異なる活性薬剤で置き換えられる、上記の任意の項目。
本発明は、上記の開示内容に加えて、本発明は、以下の項目及び項目リストも開示する。
第1の項目リスト
1.ヒドロゲルと、約150μg~約1200μgのチロシンキナーゼ阻害剤とを含む、持続放出性生分解性眼内インプラント。
2.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブである、項目1に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
3.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約200μg~約800μgの範囲内の量で含む、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
4.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約160μg~約250μgの範囲内の量で含む、項目1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
5.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約180μg~約220μgの範囲内の量で含む、請求項4に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
6.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約200μgの量で含む、項目5に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
7.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約320μg~約500μgの範囲内の量で含む、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
8.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約360μg~約440μgの範囲内の量で含む、項目7に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
9.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約400μgの量で含む、請求項8に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
10.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約480μg~約750μgの範囲内の量で含む、項目1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
11.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約540μg~約660μgの量で含む、請求項10に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
12.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約600μgの量で含む、項目11に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
13.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約640μg~約1000μgの範囲内の量で含む、項目1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
14.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約720μg~約880μgの量で含む、項目13に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
15.前記チロシンキナーゼ阻害剤を約800μgの量で含む、項目14に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
16.前記インプラントが後眼部への投与に用いられる、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
17.前記投与が硝子体液中に行われる、項目16に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
18.前記チロシンキナーゼ阻害剤の粒子がヒドロゲル内に分散されている、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
19.前記チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が微粉化粒子である、項目18に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
20.前記インプラントが、投与前は乾燥された状態であり、ひとたび眼内に投与されると水和状態になる、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
21.前記ヒドロゲルが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリ(ビニルピロリジノン)、ポリ乳酸、ポリ乳酸-co-グリコール酸、これらのいずれかのランダムもしくはブロックコポリマーまたは組合せまたは混合物の1つ以上の単位、あるいはポリアミノ酸、グリコサミノグリカン、多糖、もしくはタンパク質の1つ以上の単位を含むポリマーネットワークを含む、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
22.前記ヒドロゲルが、同一または異なる架橋されたポリマー単位を含むポリマーネットワークを含む、項目21に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
23.前記架橋されたポリマー単位が、1つ以上の架橋されたポリエチレングリコール単位である、項目22に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
24.前記ポリマーネットワークが、約2,000~約100,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール単位を含む、項目21~23のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
25.前記ポリエチレングリコール単位が、約10,000~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する、項目24に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
26.前記ポリエチレングリコール単位が、約20,000~約40,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する、項目25に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
27.前記ポリエチレングリコール単位が、約20,000ダルトンの平均分子量を有する、項目26に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
28.前記ポリマーネットワークが、1つ以上の架橋されたマルチアームポリマー単位を含む、項目21~27のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
29.前記マルチアームポリマー単位が、1つ以上の2~10アームポリエチレングリコール単位を含む、項目28に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
30.前記マルチアームポリマー単位が、1つ以上の4~8アームポリエチレングリコール単位を含む、項目29に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
31.前記マルチアームポリマー単位が、1つ以上の4アームポリエチレングリコール単位を含む、項目30に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
32.前記ポリマーネットワークが、4アーム及び8アームポリエチレングリコール単位をいずれも含む、項目21~31のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
33.前記ポリマーネットワークが、求電子基含有マルチアームポリマー前駆体を求核基含有マルチアームポリマー前駆体と反応させることによって形成される、項目21~32のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
34.前記求核基がアミン基である、項目21~33のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
35.前記求電子基が活性化エステル基である、項目21~34のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
36.前記求電子基がN-ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)基である、項目35に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
37.前記求電子基がスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基である、項目36に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
38.前記4アームポリエチレングリコール単位が4a20kPEG単位であり、前記8アームポリエチレングリコール単位が8a20kPEG単位である、項目32~37のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
39.前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZ及び8a20kPEG-NH2を約2:1以下の重量比で反応させることによって得られる、項目38に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
40.前記インプラントが、乾燥された状態で、約25重量%~約75重量%のチロシンキナーゼ阻害剤及び約20重量%~約60重量%のポリマー単位を含む、項目1~39のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
41.前記インプラントが、乾燥された状態で、約35重量%~約65重量%のチロシンキナーゼ阻害剤及び約25重量%~約50重量%のポリマー単位を含む、項目40に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
42.前記インプラントが、乾燥された状態で、約45重量%~約55重量%のチロシンキナーゼ阻害剤及び約37重量%~約47重量%のポリマー単位を含む、項目41に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
43.前記インプラントが1つ以上のリン酸塩、ホウ酸塩、または炭酸塩(複数可)を含む、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
44.前記インプラントが、前記ヒドロゲルの調製中に使用されるリン酸緩衝液から生じるリン酸塩を含む、項目43に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
45.前記ヒドロゲルが、湿潤状態で、約3%~約20%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
46.前記ヒドロゲルが、約7.5%~約15%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、項目45に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
47.前記インプラントが、乾燥された状態で、約1重量%以下の水を含む、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
48.前記インプラントが、本質的に円筒形状または十字形などの別の形状を有する、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
49.前記インプラントが繊維の形態をとる、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
50.前記インプラントが針によって眼に投与される、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
51.前記針が25ゲージまたは27ゲージの針である、項目50に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
52.眼内でin vivoでまたはin vitroで水和すると、前記インプラントの直径が増加するか、または前記インプラントの直径が増加しそのインプラントの長さが短くなる、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
53.水和が、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後にin vitroで測定される、項目52に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
54.前記インプラントが、投与後約2~約15か月以内に前記硝子体液中で生分解する、項目17~53のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
55.前記インプラントが、投与後約4~約13か月以内に前記硝子体液中で生分解する、項目54に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
56.前記インプラントが、投与後約9~約12か月以内に前記硝子体液中で生分解する、項目55に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
57.前記硝子体液に投与された後の前記インプラントが、アキシチニブの治療有効量を、投与後少なくとも約3か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約10か月、少なくとも約11か月、少なくとも約12か月、少なくとも約13か月、または少なくとも約14か月の期間にわたって放出する、項目2~56のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
58.前記硝子体液に投与された後の前記インプラントが、アキシチニブの治療有効量を少なくとも約6か月の期間にわたって放出する、項目57に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
59.前記硝子体液に投与された後の前記インプラントが、アキシチニブの治療有効量を少なくとも約9か月の期間にわたって放出する、項目57に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
60.アキシチニブが、投与後の前記インプラントから約0.1μg/日~約10μg/日の平均速度で放出される、項目17~59のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
61.アキシチニブが、前記インプラントから約0.5μg/日~約7μg/日の平均速度で放出される、項目60に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
62.アキシチニブが、前記インプラントから約1μg/日~約5μg/日の平均速度で放出される、項目61に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
63.前記インプラントが、前記インプラントに含まれるチロシンキナーゼ阻害剤粒子の完全な可溶化の前に前記硝子体液中で生分解する、項目17~62のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
64.前記インプラントに含まれる前記チロシンキナーゼ阻害剤の全量が、前記インプラントが前記硝子体液中で完全に分解する前に放出される、項目17~63のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
65.前記インプラントが、ヒドロゲル前駆体及びチロシンキナーゼ阻害剤を含む混合物を調製し、前記混合物をチューブに充填し、前記ヒドロゲルを前記チューブ内でゲル化させて繊維として成形されたヒドロゲルを得、前記ヒドロゲル繊維を延伸することにより取得可能である、先行項目のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
66.前記繊維が、乾燥前または乾燥後に、延伸されている及び/または撚られている、項目65に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
67.前記繊維が、約1.0~約4.5の延伸係数で長手方向に延伸されている、項目66に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
68.ヒドロゲル内に分散されているアキシチニブを160μg~約250μg、または約180μg~約220μg、または約200μgの量で含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、前記ヒドロゲルが、ポリエチレングリコール単位を含むポリマーネットワークを含み、前記インプラントが、投与前は乾燥された状態である、前記持続放出性生分解性眼内インプラント。
69.前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成される、項目68に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
70.前記ヒドロゲルが、形成されたとき及び乾燥される前に、7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、項目69に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
71.前記インプラントが、乾燥された状態で、約45重量%~約55重量%のアキシチニブ及び約37重量%~約47重量%のポリエチレングリコール単位を含む、項目68~70のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
72.前記インプラントが、乾燥された状態で、約1重量%以下の水を含む、項目68~71のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
73.前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1以下の重量比で反応させることによって形成される、項目68~72のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
74.前記インプラントが、37℃のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり約0.01μg~約0.15μgのアキシチニブを放出する、項目68~73のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
75.前記インプラントが、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、3日で前記アキシチニブの約35%~約45%、7日で前記アキシチニブの約65%~約75%、12~13日で前記アキシチニブの約90%~約100%をin vitroで放出する、項目68~74のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
76.前記インプラントが、37℃、pH7.2でオクタノール上層を伴うリン酸緩衝食塩水中で、2か月で前記アキシチニブの約25%~約35%、3か月で前記アキシチニブの約47%~約57%、5か月で前記アキシチニブの約70%~約80%、7か月で前記アキシチニブの約90%~100%をin vitroで放出する、項目68~75のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
77.前記インプラントが、その乾燥された状態で、約15mm~約16.5mmの平均長さ及び約0.20mm~約0.30mmの平均直径を有する繊維の形態をとる、項目68~76のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
78.眼内でin vivoでまたはin vitroで水和すると長さが減少し直径が増加し、in vitroでの水和が、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される、項目77に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
79.前記インプラントが、その水和状態で約6.5~約8mmの平均長さ及び約0.70~約0.80mmの平均直径を有する、項目77または78に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
80.前記インプラントが、ヒドロゲル前駆体及びアキシチニブを含む混合物を調製し、前記混合物をチューブに充填し、前記ヒドロゲルを前記チューブ内でゲル化させて繊維として成形されたヒドロゲルを得、前記ヒドロゲル繊維を延伸することにより取得可能である、項目68~79のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
81.前記繊維が、乾燥後に約2~約5の係数で乾式延伸される、項目80に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
82.前記繊維が、乾燥後に約3~約4.5の係数で乾式延伸される、項目81に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
83.前記インプラントが、乾燥された状態で、硝子体液中への注射のために、25ゲージ針または27ゲージ針などの針に装填される、項目68~82のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
84.ヒドロゲル内に分散されたアキシチニブを約480μg~約750μgの範囲内の量で含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、前記ヒドロゲルがポリマーネットワークを含む、前記持続放出性生分解性眼内インプラント。
85.前記ポリマーネットワークが、架橋されたポリエチレングリコール単位を含む、項目84に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
86.前記アキシチニブが、約540μg~約660μgの範囲内の量で含まれる、項目85に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
87.前記アキシチニブが、約600μgの量で含まれる、項目86に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
88.前記ポリエチレングリコール単位が、約10,000ダルトン~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する4アーム及び/または8アームポリエチレングリコール単位を含む、項目84~87のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
89.前記ポリエチレングリコール単位が4a20kPEG単位を含む、項目88に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
90.前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成される、項目89に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
91.4a20kPEG-SAZ対8a20kPEG-NH2の重量比が約2:1以下である、項目90に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
92.前記インプラントが、乾燥された状態で、約45重量%~約55重量%のアキシチニブ及び約37重量%~約47重量%のポリエチレングリコール単位を含む、項目84~91のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
93.前記インプラントが、乾燥された状態で、約1重量%以下の水を含む、項目84~92のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
94.前記インプラントが、その乾燥された状態で、約7mm~約12mmの平均長さ及び約0.25mm~約0.50mmの平均直径を有する繊維の形態をとる、項目84~93のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
95.前記インプラントが、その乾燥された状態で、約8mm~約11mmの平均長さ及び約0.3mm~約0.4mmの平均直径を有する繊維の形態をとる、項目94に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
96.インプラントが硝子体液への投与用である、項目84~95のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
97.眼内でin vivoでまたはin vitroで水和すると直径が増加し、in vitroでの水和が、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される、項目94~96に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
98.前記インプラントが、その水和状態で約9mm~約12mmの平均長さ及び約0.5mm~約0.8mmの平均直径を有する、項目97に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
99.前記インプラントが、その水和状態で約9.5mm~約11.5mmの平均長さ及び約0.65mm~約0.75mmの平均直径を有するか、またはその水和状態で約10mm以下もしくは約9mm以下の平均長さを有する、項目98に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
100.前記インプラントが約600μgのアキシチニブを含み、37℃のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり約0.3μg~約0.5μgのアキシチニブを放出する、項目84~99のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
101.前記インプラントが、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、2日で前記アキシチニブの約40%~約60%、4日で前記アキシチニブの約65%~約85%、6日で前記アキシチニブの約75%~約90%をin vitroで放出する、項目84~100のいずれか1つに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
102.前記インプラントが、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、2日で前記アキシチニブの約45%~約55%、4日で前記アキシチニブの約70%~約80%、6日で前記アキシチニブの約80%~約90%をin vitroで放出する、項目101に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
103.前記インプラントが、ヒドロゲル前駆体及びアキシチニブを含む混合物を調製し、前記混合物をチューブに充填し、前記ヒドロゲルを前記チューブ内でゲル化させて繊維として成形されたヒドロゲルを得、前記ヒドロゲル繊維を延伸することにより取得可能である、項目84~102のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
104.前記繊維が、乾燥前に約0.5~約5の係数で湿式延伸される、項目103に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
105.前記繊維が、乾燥前に約1~約4の係数で湿式延伸される、項目104に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
106.前記繊維が、乾燥前に約1.5~約3.5の係数で湿式延伸される、項目105に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
107.前記繊維が、乾燥前に約1.7~約3の係数で湿式延伸される、項目106に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
108.前記インプラントが、乾燥された状態で、硝子体液中への注射用の針に装填される、項目84~107のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
109.前記インプラントが、乾燥された状態で、25ゲージまたは27ゲージの針に装填される、項目108に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
110.前記ヒドロゲルが、室温以下の乾燥状態では半結晶性であり、湿潤状態では非結晶性であるポリマーネットワークを含む、項目1~109のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
111.前記インプラントが、製造中に湿式または乾式延伸を受け、延伸された形態の前記インプラントが、室温以下で乾燥状態にあるときに寸法的に安定性である、項目1~110のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
112.眼球疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、ヒドロゲル及び先行項目のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを前記患者に投与することを含み、少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与される片眼当たりの用量が、約150μg~約1200μgの前記チロシンキナーゼ阻害剤である、前記方法。
113.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブである、項目112に記載の方法。
114.前記治療期間の間に1回投与される片眼当たりの前記用量が、約200μg~約800μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
115.前記用量が、約160μg~約250μg、または約180μg~約220μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
116.前記用量が約200μgである、項目115に記載の方法。
117.前記用量が、約320μg~約500μg、または約360μg~約440μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
118.前記用量が約400μgである、項目117に記載の方法。
119.前記用量が、約480μg~約750μg、または約540μg~約660μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
120.前記用量が約600μgである、項目119に記載の方法。
121.前記用量が、約640μg~約1000μg、または約720μg~約880μgの範囲内である、項目112または113に記載の方法。
122.前記用量が約800μgである、項目121に記載の方法。
123.前記眼球疾患が血管新生を伴う、項目112~122のいずれかに記載の方法。
124.前記眼球疾患が、1つ以上の受容体チロシンキナーゼ(RTK)、具体的にはVEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α/β、及び/またはc-Kitによって媒介される、項目112~123のいずれかに記載の方法。
125.前記眼球疾患が、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、及び嚢胞様黄斑浮腫を含む網膜疾患であって、前記眼球疾患が、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染性(梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症)、中間部ぶどう膜炎(毛様体扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜下線維症、ぶどう膜炎症候群、もしくはフォークト・小柳・原田症候群であるか、前記眼球疾患が、血管疾患または滲出性疾患(コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、乳頭血管炎、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他のヘモグロビン異常症、網膜色素線条症、ならびに家族性滲出性硝子体網膜症を含む)であるか、または前記眼球疾患が、外傷または手術に起因する(交感性眼炎、ぶどう膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、光力学的レーザー治療、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、または骨髄移植網膜症を含む)、前記眼球疾患である、項目112~124のいずれかに記載の方法。
126.前記眼球疾患が、血管新生型加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、または網膜静脈閉塞症である、項目112~124のいずれかに記載の方法。
127.前記疾患が血管新生型加齢黄斑変性である、項目126に記載の方法。
128.前記治療が、中心領域網膜厚が高値の患者において、光干渉断層法による測定における前記中心領域網膜厚の低減、本質的な維持、または臨床的に有意な増加の防止に有効である、項目112~127のいずれかに記載の方法。
129.前記治療期間の間に1回投与される片眼当たりの前記用量が、1つのインプラント、または同時発生的に投与される2つ、3つ、もしくはそれ以上のインプラントに含まれる、項目112~128のいずれかに記載の方法。
130.前記インプラントが、硝子体液中への注射によって投与される、項目112~129のいずれかに記載の方法。
131.前記治療期間が、少なくとも約3か月、少なくとも約4.5か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約11か月、少なくとも約12か月、少なくとも約13か月、または少なくとも約14か月である、項目112~130のいずれかに記載の方法。
132.前記治療期間が、少なくとも6か月、少なくとも約9か月、または少なくとも約12か月である、項目131に記載の方法。
133.前記持続放出性眼内インプラントによる前記治療と同時発生的に、抗VEGF剤が前記患者に投与される、または抗VEGF剤が、前記インプラントの前記投与から約1、約2、または約3か月以内に投与される、項目112~132のいずれかに記載の方法。
134.前記抗VEGF剤が、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びブロルシズマブからなる群より選択される、項目133に記載の方法。
135.前記抗VEGF剤がベバシズマブである、項目134に記載の方法。
136.前記抗VEGF剤が硝子体内注射によって投与される、項目133~135のいずれかに記載の方法。
137.前記インプラントを受ける前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有する、項目112~136のいずれかに記載の方法。
138.前記インプラントを受ける前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有しない(抗VEGFナイーブである)、項目112~136のいずれかに記載の方法。
139.血管新生型加齢黄斑変性の治療方法を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル及び約200μgのチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、片眼当たり1つのインプラントが少なくとも9か月の治療期間の間に1回投与され、前記患者が抗VEGF治療の履歴を有する、前記方法。
140.血管新生型加齢黄斑変性の治療方法を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル及び約200μgのチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、約400μgの総用量を形成する片眼当たり2つのインプラントが少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与され、前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有するまたは有しない、前記方法。
141.前記治療が、前記治療期間中に、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚さ(CSFT)の低減をもたらす、項目139または140に記載の方法。
142.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブであり、前記チロシンキナーゼ阻害剤が、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成されたポリマーネットワークを含む前記ヒドロゲル内に分散され、前記インプラントが、投与前は乾燥された状態である、項目139~141のいずれか1つに記載の方法。
143.前記ヒドロゲルが、形成されたとき及び乾燥される前に、約7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、項目142に記載の方法。
144.前記治療期間が少なくとも9か月である、項目140~143のいずれかに記載の方法。
145.血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル内に分散されているアキシチニブを約480μg~約750μgの範囲内の量で含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、前記インプラントが、少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与される、前記方法。
146.前記アキシチニブが、約560μg~約660μgの量で前記インプラントに含まれる、項目145に記載の方法。
147.前記アキシチニブが、約600μgの量で前記インプラントに含まれる、項目146に記載の方法。
148.前記インプラントが、項目84~111に定義される通りである、項目145~147のいずれかに記載の方法。
149.前記インプラントが硝子体液中に投与される、項目145~148のいずれかに記載の方法。
150.前記治療期間が、少なくとも約3か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約11か月、少なくとも約12か月、少なくとも約13か月、または少なくとも約14か月である、項目145~149のいずれかに記載の方法。
151.前記インプラントが、25ゲージまたは27ゲージの針による前記硝子体液中への注射によって投与される、項目145~150のいずれかに記載の方法。
152.前記インプラントを受ける前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有するか、または抗VEGF治療の履歴を有しない(抗VEGFナイーブである)、項目145~151のいずれかに記載の方法。
153.前記抗VEGF剤が、前記インプラントと同時発生的に前記患者に投与される、項目145~152のいずれかに記載の方法。
154.前記抗VEGF剤が、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びブロルシズマブからなる群より選択される、項目153に記載の方法。
155.前記抗VEGF剤がベバシズマブである、項目154に記載の方法。
156.前記抗VEGF剤が硝子体内注射によって投与される、項目153~155のいずれかに記載の方法。
157.前記持続放出性生分解性眼内インプラントの投与中に有害事象の件数が少ない、項目112~156のいずれかに記載の方法。
158.前記持続放出性生分解性眼内インプラントの投与中に治療関連の眼球有害事象の件数が少ない、項目157に記載の方法。
159.項目1~111のいずれかに記載のヒドロゲル及び約150μg~約1200μgのチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを製造する方法であって、ヒドロゲルであって、ポリマーネットワーク及び前記ヒドロゲル内に分散されているチロシンキナーゼ阻害剤粒子を含む、前記ヒドロゲルを形成するステップと、前記ヒドロゲルを成形するステップと、前記ヒドロゲルを乾燥するステップとを含む、前記方法。
160.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブである、項目159に記載の方法。
161.前記チロシンキナーゼ阻害剤粒子が、前記ヒドロゲル内に微粉化及び/または均質に分散されている、項目159または160に記載の方法。
162.前記ポリマーネットワークが、緩衝溶液中でマルチアームポリエチレングリコール単位を架橋することによって形成される、項目159~161のいずれかに記載の方法。
163.前記ヒドロゲルが、前記チロシンキナーゼ阻害剤の存在下で、緩衝溶液中で求電子基含有マルチアームポリエチレングリコールと求核基含有マルチアームポリエチレングリコールと混合し反応させ、前記混合物をゲル化させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、項目159~162のいずれかに記載の方法。
164.4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1の重量比で反応させることを含む、項目163に記載の方法。
165.前記方法が、前記ヒドロゲルの所望される最終形状を提供するため、前記混合物を完全にゲル化する前に鋳型またはチューブに充填するステップと、前記混合物をゲル化させるステップと、前記ヒドロゲルを乾燥するステップとを含む、項目163または164に記載の方法。
166.前記混合物が、ヒドロゲル繊維を調製するために微細直径チューブに充填される、項目165に記載の方法。
167.前記チューブの内部が円形の幾何学的形状を有する、項目166に記載の方法。
168.前記チューブの内部が円形以外の幾何学的形状を有する、項目166に記載の方法。
169.前記チューブの内部が十字形の幾何学的形状を有する、項目168に記載の方法。
170.前記繊維を延伸すること及び/または前記繊維を撚り合わせることをさらに含む、項目166~169のいずれかに記載の方法。
171.前記延伸が、前記ヒドロゲルを乾燥する前または後に実施される、項目170に記載の方法。
172.前記繊維が、約1~約4.5の延伸係数で延伸される、項目171に記載の方法。
173.前記インプラントがアキシチニブを約200μgの量で含み、前記延伸が、前記ヒドロゲルを約2~約5の延伸係数または約3~約4.5の延伸係数で乾燥した後に実施される、項目171に記載の方法。
174.前記インプラントがアキシチニブを約600μgの量で含み、前記延伸が、前記ヒドロゲルを乾燥する前の湿潤状態で、約0.5~約5の延伸係数、または約1~約4の延伸係数、または約1.3~約3.5の延伸係数、または約1.7~約3の延伸係数で実施される、項目171に記載の方法。
175.前記方法が、前記インプラントを乾燥された状態で針に装填することをさらに含む、項目159~174のいずれかに記載の方法。
176.前記針が25ゲージまたは27ゲージの針である、項目175に記載の方法。
177.ヒドロゲル繊維に形状記憶を付与する方法であって、前記ヒドロゲル繊維が、前記ヒドロゲル内に分散された活性薬剤を含み、前記ヒドロゲル繊維を長手方向に延伸することによって形状記憶を付与する、前記方法。
178.活性薬剤が中に分散されているヒドロゲルを含み、眼に投与すると寸法が変化する眼内インプラントを製造する方法であって、前記ヒドロゲルの繊維を調製することと、前記繊維を長手方向に延伸することとを含む、前記方法。
179.前記方法が、前記ヒドロゲルを乾燥するステップを含み、前記繊維が、前記乾燥の前または後に長手方向に延伸される(湿式または乾式延伸)、項目177または178に記載の方法。
180.前記繊維が、約0.5~約5の係数、または約1~約4.5の係数、または約3~約4.5の係数、または約1~約2の係数によって延伸される、項目177~179のいずれかに記載の方法。
181.前記活性薬剤がチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ)である、項目177~180のいずれかに記載の方法。
182.前記ヒドロゲルが、架橋されたポリエチレングリコール単位を含むポリマーネットワークを含む、項目177~181のいずれかに記載の方法。
183.前記繊維が、水和時に、前記延伸前に有したそのおよその元の長さ及び/または元の直径に完全または部分的に戻る、項目177~182のいずれかに記載の方法。
184.前記寸法変化が、直径の増加である、または長さの減少を伴う直径の増加である、項目177~183のいずれかに記載の方法。
185.キットであって、項目1~111のいずれかに記載の、または項目159~176のいずれかに記載の方法に従って製造された、1つ以上の持続放出性生分解性眼内インプラント(複数可)と、1つ以上の針(複数可)とを含み、前記1つ以上の針(複数可)の各々に、1つの持続放出性生分解性眼内インプラントが乾燥された状態で予め装填されている、前記キット。
186.前記針(複数可)が25ゲージまたは27ゲージの針(複数可)である、項目185に記載のキット。
187.前記キットが、1つ以上の25ゲージまたは27ゲージの針(複数可)を含み、前記針の各々に、アキシチニブを約180μg~約220μgの範囲内の量で含むインプラントが装填されている、項目185または186に記載のキット。
188.前記インプラントが、アキシチニブを約200μgの量で含む、項目187に記載のキット。
189.前記キットが、アキシチニブを約540μg~約660μgの範囲内の量で含むインプラントが装填された1つの25ゲージまたは27ゲージの針を含む、項目185または186に記載のキット。
190.前記インプラントが、アキシチニブを約600μgの量で含む、項目189に記載のキット。
191.前記インプラントを患者の眼に注射するための注射デバイスをさらに含む、項目185~190のいずれかに記載のキット。
192.前記注射デバイスが、インプラントが装填された前記1つ以上の針(複数可)と別々にキット内に提供される、項目191に記載のキット。
193.前記注射デバイスが、インプラントが装填された針に予め接続されている、項目191に記載のキット。
194.前記注射デバイスが、注射針から眼内に前記インプラントを配置するためのプッシュワイヤーを含む、項目191または192に記載のキット。
195.すぐに注射可能な1回用量の抗VEGF剤をさらに含む、項目185~194のいずれかに記載のキット。
196.項目1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラントを眼内に注射するのに適した、注射デバイス。
197.前記注射デバイスを針に接続するための手段を含む、項目196に記載の注射デバイス。
198.前記針に前記インプラントが予め装填されている、項目196または197に記載の注射デバイス。
199.前記注射デバイスが前記針に接続されたときに、前記針から前記眼内に前記インプラントを配置するためのプッシュワイヤーを含む、項目196~198のいずれかに記載の注射デバイス。
200.前記プッシュワイヤーがニチノールまたはステンレス鋼/テフロンで作製されている、項目199に記載の注射デバイス。
201.前記ワイヤーをプランジャーに貼付し、それを2つのスナップフィット注射器本体部分の間に入れ、前記プランジャーをクリップで固定することによって取得可能な、項目199または200に記載の注射デバイス。
202.医薬品であって、針に装填された項目1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラントと、項目196~201のいずれかに記載の注射デバイスとを含み、前記針が前記注射デバイスに予め接続されている、前記医薬品。
203.項目112~138のいずれかに記載の眼球疾患の治療を必要とする患者における前記眼球疾患の治療、または項目139~158、210、もしくは211のいずれかに記載の血管新生型加齢黄斑変性の治療を必要とする患者における前記血管新生型加齢黄斑変性の治療における使用のための、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラント。
204.項目112~138のいずれかに記載の眼球疾患の治療を、それを必要とする患者において行うための、または項目139~158、210、もしくは211のいずれかに記載の血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントの使用。
205.血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加を低減、本質的に維持、または防止する方法であって、前記患者に、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含む、前記方法。
206.前記眼球疾患が血管新生型加齢黄斑変性である、項目205に記載の方法。
207.前記患者の前記中心領域網膜厚が、前記インプラントの投与前に測定された前記患者のベースライン中心領域網膜厚に対し、前記インプラントの投与後少なくとも約3か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約11か月、少なくとも約12か月、少なくとも約13か月、または少なくとも約14か月の間、低減される、本質的に維持される、または前記中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加が防止される、項目205または206に記載の方法。
208.項目205~207、210、または211のいずれかに記載の血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加を低減、本質的に維持、または防止することにおける使用のための、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラント。
209.項目205~207、210、または211のいずれかに記載の血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚の臨床的に有意な増加を低減、本質的に維持、または防止するための医薬品の調製における、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントの使用。
210.最高矯正視力によって表される前記患者の視力が低下しないか、または改善される、項目128~158のいずれかまたは項目205~207のいずれかに記載の方法。
211.前記治療期間中にレスキュー薬が投与される必要がない、または前記治療期間中にレスキュー薬が投与される必要が低頻度(例えば、1、2、または3回)にとどまる、項目128~158のいずれか、項目205~207のいずれか、または項目210に記載の方法。
212.前記治療期間の持続期間が、前記持続放出性生分解性眼内インプラントの投与後約6か月~約9か月である、項目211に記載の方法。
213.血管新生を伴う眼球疾患によって視力が低下している患者の視力を改善する方法であって、前記患者に、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含む、前記方法。
214.前記眼球疾患が、血管新生型加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、または網膜静脈閉塞症である、項目213に記載の方法。
215.前記患者の視力が、網膜液の存在によって低下する、項目213または項目214に記載の方法。
216.視力の前記改善が、最高矯正視力の増加によって明らかにされる、項目213~215のいずれかに記載の方法。
217.前記最高矯正視力が、少なくとも10文字、少なくとも15文字、または少なくとも20文字のETDRS文字数によって増加する、項目216に記載の方法。
218.項目213~217のいずれかに記載の方法による血管新生を伴う眼球疾患によって視力が低下している患者の視力を改善することにおける使用のための、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラント。
219.項目213~217のいずれかに記載の方法による、血管新生を伴う眼球疾患によって視力が低下した患者の視力を改善するための医薬の調製における、項目1~111のいずれかに記載のチロシンキナーゼ阻害剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントの使用。
220.前記TKIまたはアキシチニブが、異なる活性薬剤で置き換えられる、上記の任意の項目。
第2の項目リスト
1.チロシンキナーゼ阻害剤、ポリマーネットワーク、及びクリアランスゾーンを含む持続放出性生分解性眼内ヒドロゲルインプラントであって、前記クリアランスゾーンが、TKIの放出前に前記TKIが存在しない、前記持続放出性生分解性眼内ヒドロゲルインプラント。
2.前記TKIが前記ヒドロゲルインプラント内に含まれているときに、前記TKIが網膜細胞に接触していない、項目1に記載の眼内ヒドロゲル。
3.前記TKIが、その飽和レベルまたはその付近でヒドロゲルインプラント内に存在する、項目1または2に記載の眼内ヒドロゲル。
4.前記クリアランスゾーンのサイズがTKI放出量の関数として増加する、項目1~3のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
5.前記眼内ヒドロゲルインプラントが、前記TKIが放出された後、または前記TKIが少なくとも90%放出された後に完全に分解される、項目1~4のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
6.前記眼内ヒドロゲルインプラントが、前記TKIが完全に放出されてから約30日後または約3か月後に完全に分解される、項目1~5のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
7.前記眼内ヒドロゲルの分解が、前記TKIの放出前に生じる、項目1~4のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
8.前記ポリマーネットワークが複数のポリエチレングリコール(PEG)単位を含む、項目1~7のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
9.前記ポリマーネットワークが複数のマルチアームPEG単位を含む、項目1~8のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
10.前記ポリマーネットワークが複数の4アームまたは8アームPEG単位を含む、項目1~9のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
11.前記ポリマーネットワークが、以下の式:
12.前記ポリマーネットワークが、4a20k PEG-SAZ、4a20k PEG-SAP、4a20k PEG-SG、4a20k PEG-SS、8a20k PEG-SAZ、8a20k PEG-SAP、8a20k PEG-SG、及び8a20k PEG-SSから選択される複数のポリエチレングリコール(PEG)単位を、4a20k PEG-NH2、8a20k PEG-NH2、及びトリリジン、またはその塩から選択される1つ以上のPEGまたはリジンベースアミンを有する基とを反応させることによって形成される、項目1~11のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
13.前記ポリマーネットワークが、4a20k PEG-SAZを8a20k PEG-NH2と反応させることによって形成される、項目1~12のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
14.前記ポリマーネットワークが(水性条件下で)非結晶性である、項目1~13のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
15.前記ポリマーネットワークが水の不在下で半結晶性である、項目1~14のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
16.前記チロシンキナーゼ阻害剤が、前記ポリマーネットワーク内に均質に分散されている、項目1~15のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
17.前記チロシンキナーゼ阻害剤が、少なくとも15日間の期間にわたって放出される、項目1~16のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
18.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも30日の期間にわたって放出される、項目1~17のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
19.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも60日の期間にわたって放出される、項目1~18のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
20.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも90日の期間にわたって放出される、項目1~19のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
21.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも180日の期間にわたって放出される、項目1~20のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
22.前記チロシンキナーゼ阻害剤が少なくとも365日の期間にわたって放出される、項目1~21のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
23.前記チロシンキナーゼ阻害剤がカプセル化微粒子の形態をとる、項目1~22のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
24.前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)を含むカプセル化微粒子の形態をとる、項目1~23のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
25.前記チロシンキナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、バリクチニブ、ビニメチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コブルメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エンカラフェニブ、エルロチニブ、エベロリムス、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、ギルテリチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラロトレクチニブ、レンバチニブ、ロルラチニブ、アキシチニブ、イデラリシブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ネタルスジル、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、ルクソリチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブから選択される、項目1~24のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
26.前記チロシンキナーゼ阻害剤がアキシチニブである、項目1または25に記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
27.前記眼内ヒドロゲルインプラントが、硝子体液中に注射されるか、前眼房に注射されるか、または眼の上涙点もしくは下涙点に貼付される、項目1~26のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラント。
28.眼球状態の治療方法を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、項目1~27のいずれか1つに記載の眼内ヒドロゲルインプラントを注射または貼付することを含む、前記方法。
29.前記眼球状態が、黄斑症、網膜変性、ぶどう膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、血管疾患、滲出性疾患、外傷、増殖性疾患、感染性疾患、遺伝子障害、網膜裂孔、網膜円孔、及び腫瘍から選択される、項目28に記載の方法。
30.前記眼球状態が、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、中間部ぶどう膜炎、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部硬膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びぶどう膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、乳頭血管炎、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、交感性眼炎、ぶどう膜炎網膜疾患、網膜剥離、増殖性糖尿病網膜症、眼ヒストプラズマ症、眼トキソプラズマ症、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、眼球梅毒、眼球結核、先天性非進行性夜盲症、錐体ジストロフィー、網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂孔、固形腫瘍、後部ぶどう膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、ならびに眼内リンパ系腫瘍から選択される、項目28または29に記載の方法。
31.前記状態が加齢黄斑変性である、項目29または30に記載の方法。
32.前記対象が、過去に抗VEGF療法で治療されていた、項目29~31のいずれか1つに記載の方法。
33.前記TKIまたはアキシチニブが、異なる活性薬剤で置き換えられる、上記の任意の項目。
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明のある特定の態様及び実施形態を実証するために含まれる。ただし当業者は、以下の説明が例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本発明を制約するものとして解釈すべきではないことを理解するはずである。
実施例1:アキシチニブインプラントの調製
本出願のアキシチニブインプラントは、(本質的に)円筒形であり(本明細書では「繊維」とも称される)、アキシチニブは、PEGベースのヒドロゲルマトリックス内に均一に分散及び封入されて、眼の硝子体液中の低い水溶解度に基づいてアキシチニブの持続放出を提供する。
本出願のアキシチニブインプラントは、(本質的に)円筒形であり(本明細書では「繊維」とも称される)、アキシチニブは、PEGベースのヒドロゲルマトリックス内に均一に分散及び封入されて、眼の硝子体液中の低い水溶解度に基づいてアキシチニブの持続放出を提供する。
4a20K PEG-SAZ(N-ヒドロキシスクシンイミジル反応性末端基を有する4アームを有する20kDa PEG;「NHS」末端基と称されることもある)2部を、8a20K PEG NH2(アミン末端基を有する8アームを有する20kDa PEG)1部と反応させることにより、インプラントのポリマーネットワークを形成した。そのため、ポリウレタンチューブを適切な長さの小片に切断した。その後、8a20K PEG NH2二塩基性リン酸ナトリウム溶液を調製し、これを無菌濾過して、エンドトキシン及び0.2μm(フィルターの孔径)超の粒子を除去した。次いで、所望される体積のPEGアミン溶液をシリンジに入れて秤量した。次に、インプラント内の所望される最終アキシチニブ用量に応じた対応量の固体アキシチニブを別のシリンジに入れて秤量した。粉末アキシチニブのシリンジ及びPEGアミンのシリンジを注意深く混合し、粒子を懸濁及び分散させた。次いで、懸濁液を含むシリンジを超音波処理して任意の粉末凝集物を粉砕した。その後、4a20K PEG SAZ一塩基性リン酸ナトリウム溶液を調製し、PEGアミン溶液について記載されているように滅菌濾過した。次いで、所望される量のPEG SAZ溶液を別のシリンジに入れて秤量した。次のステップでは、両方のシリンジの成分(4a20K PEG SAZ一塩基性リン酸ナトリウム溶液及びアキシチニブ-8a20K PEG NH2混合物)を混合して、ゲル化に至る反応を開始した。この液状懸濁液を、材料が架橋し固化する前に、用意したポリウレタンチューブにキャストした。ゲル化時間は、ゲルタップ試験を実施することによって確認した。次いで、ゲルを含むチューブを高湿度硬化チャンバーに2時間入れて、ヒドロゲルのゲル化前の早期乾燥を防止した。チャンバー内では、チューブ内のヒドロゲルアキシチニブ懸濁液を架橋させて、高度に反応した均一なゲルの作出を完了し、ヒドロゲルストランドを形成した。
硬化後、本明細書に開示しているように種々のインプラント延伸方法を実施した。インプラントは、以下に概説するように乾式延伸または湿式延伸のいずれかを行った。乾式延伸については、ストランドを硬化後に切断して短いセグメントにし、ストランドを48~96時間乾燥した。乾燥後、乾燥したストランドセグメントをチューブから取り出し、カスタムストレッチャーのクランプに設置した。次いで、ストランドを制御された速度でゆっくりと乾式延伸し、小さなゲージの針に適合する所望の直径を達成した(延伸係数約2~約5、または約3~約4.5)。延伸ステップは、製品を保護するため、酸素及び水分のない環境で実施した。湿式延伸については、カスタムストレッチャーのクランプにストランドを設置した。次いで、ストランドを制御された速度でゆっくりと湿式延伸し、小さなゲージの針に適合する所望の直径を達成した(延伸係数約1~約3、または約1.3~約2.6)。延伸後、ストランドを、乾式延伸プロセスについて記載したような条件下で、張力下で乾燥した。
この延伸によって形状記憶が生じる。つまりこれは、インプラントが、眼の硝子体腔内に投与されたときの水和時に、元のウェットキャスト寸法に近づくまで、急速に長さが縮み、直径が広がることを意味する。乾燥寸法を狭くすれば、より小さいゲージの針による製品の投与が容易になるとともに、投与した後に直径が広がり長さが短くなることにより、眼の後眼房内でインプラントが眼の直径に対し短くなり(ある特定の実施形態では、長さが約10mmを大きく上回らない)、周囲の眼組織と接触する可能性が最小限に抑えられる。概して、水和時に収縮する程度は、とりわけ延伸係数に依存する。例えば、約1.3の延伸係数で延伸(湿式延伸)すると、効果が顕著でない、または水和中に長さが大きく変化しないことになる。これに対し、例えば、約1.8の延伸係数で延伸(湿式延伸)すると、水和中に長さが著しく短くなる可能性がある。例えば、約4の延伸係数で延伸(乾式延伸)すると、水和時に長さがはるかに短くなる(例えば、長さが約15mmから約8mmに低減する)可能性がある。
延伸したヒドロゲルのストランドをストレッチャーから取り出し、所望の最終的な長さに切断した。次いでインプラント繊維を検査ステーションに設置した。インプラントが品質管理に合格した場合、カスタマイズされた真空デバイスを用いて25ゲージまたは27ゲージの針(例えば、内径約0.4mmのFDA承認25G UTW 1/2インチ、または25G UTW 1インチ、または27G TW 1.25インチの針)に装填し、任意の針先の損傷を回避するために安全にキャップをかぶせた。
装填された針は6~9日間グローブボックスの中に入れて水分を除去した(インプラント内の残存水分含量が1%を超えないように意図されている)。これ以降の全てのステップをグローブボックス内で実施した。装填された針を、溶融した低分子1kPEGに浸漬して針の先端処理を行った。冷却すると、硬化したPEGの小滴(潤滑性をもたらす)がとどまり、インプラントを針内の所定の位置に保持し、首尾よい配置を可能にし、投与中に針内のインプラントが早期に再水和するのを防止する。さらに、PEG先端処理は、組織の損傷、すなわち組織のコアリング(針が組織を通過するに伴って組織の断片が針によって除去されるプロセス)を最小限に抑えている。次いで、PEG先端処理済み針を再び検査し、品質要件を満たさない針を廃棄した。合格した針は、針がいかなる追加の損傷も受けないことを保証するために再びキャップをかぶせた。次いで、針を個別にパウチに入れ密封して、針を湿気から防ぎ無菌状態を保った。注射デバイス、例えば、改変されたHamiltonガラスシリンジは、針からのインプラント配置をより容易にするプッシュワイヤー(例えば、ニチノールプッシュワイヤー)を有した。注射針は、注射の深さを制御する停止機能を含むことができる。注射デバイスは、針についての記載(図1)と同じように、ホイルパウチに入れて窒素下で個別にパッケージング及び密封することができ、またはインプラントが装填された針とともに予め組み立てたり、予め装填された注射器内で組み立てたりしてもよいと考えられる。パッケージングされた針及び注射デバイスをグローブボックスから取り出し、ガンマ線照射を用いた滅菌の前に冷蔵保管した(2~8℃)。滅菌後、パッケージを使用前に光から保護して冷蔵(2~8℃)または冷凍で保管し,注射前に30分間室温に平衡化した。
インプラントの投与は硝子体内注射によって行われ、このとき、インプラントは後眼部に局在化される(図2)。注射後、インプラントはin situで水和する。硝子体との接触時に水和すると、インプラントは軟化し、直径が増加し、また長さが縮むこともある。アキシチニブをヒドロゲル内に捕捉することにより、眼内でのアキシチニブの規定され、限定された局在化がもたらされ得る。インプラントのヒドロゲルマトリックスは、硝子体の水性環境下でエステル加水分解によって生分解するように製剤化する。アキシチニブは、生理的条件下で溶解度が低いことに基づき、ヒドロゲルから硝子体内に拡散し、次いで周囲の眼球組織へと拡散することによって持続的期間にわたって放出される(図3)。インプラントからの薬物放出速度にとりわけ影響を及ぼすのは、拡散、薬物クリアランス、硝子体の粘度、インプラント内及びインプラント近傍の濃度勾配、インプラント用量、インプラントの表面積及び幾何学的形状、ならびにインプラントの数及び硝子体内の位置である。
実施例2:in vitroでのアキシチニブ放出
次のステップでは、異なる製剤のインプラントからのアキシチニブの放出速度をin vitro試験によって定量した。in vitroアッセイは、さらに、インプラントの品質管理に使用することができる。
次のステップでは、異なる製剤のインプラントからのアキシチニブの放出速度をin vitro試験によって定量した。in vitroアッセイは、さらに、インプラントの品質管理に使用することができる。
ノンシンクシミュレート生理条件下のin vitroアキシチニブ放出
1つのin vitroアッセイセットにおいて、ヒトの眼の硝子体液体積に相当する1日交換体積におけるノンシンクシミュレート生理条件下、アキシチニブの放出を評価した。
1つのin vitroアッセイセットにおいて、ヒトの眼の硝子体液体積に相当する1日交換体積におけるノンシンクシミュレート生理条件下、アキシチニブの放出を評価した。
3つの例示的なインプラント製剤について検証した(表1)。インプラントバリアント#1及び2は1つのインプラントを用いて、インプラントバリアント#3は1つ及び2つのインプラントを用いて検証した(合計4条件)。全ての条件は二重反復で実施した。
in vitro放出アッセイを実施する前に、エタノールを抽出溶媒として用いたフラグメンテーションベース質量分析(LC-MS/MS)と連動した液体クロマトグラフィーにより、インプラントの出発薬物含量を調べた(表2;インプラント溶解及びLC-MS/MSに関する詳細については実施例3.5で言及されている)。定量されたアキシチニブ量は、製剤された量と十分に一致した。
in vitro放出されたアキシチニブ及び放出されていないアキシチニブを、毎日の放出培地の試料採取なし(対照)及びありの各群について定量した。
対照インプラント放出群用に、試料をチューブに入れた。0日目に各チューブに5mLのPBS(pH7.2)を加え、チューブを蓋で覆った。次いで試料を37℃のインキュベーターに入れ、20日間(1×インプラント#3)または30日間(インプラント#1及び#2、2×インプラント#3)穏やかに揺動した。試験期間の終了時にPBSを除去した(1mLのPBSは試験用に残した)。残留試料に1mLのエタノールを加えた。PBS試料及び残留試料の両方を、放出されたアキシチニブ量について試験した。
毎日のインプラント放出群用に、試料をチューブに入れた。0日目に各チューブに5mLのPBSを加え、チューブを蓋で覆った。次いで試料を37℃のインキュベーターに入れ、穏やかに揺動した。24時間後、各試料から4mLのPBSを取り出し、そのうち1mLを試験に使用し、残りの3mLを廃棄した。4mLの新鮮なPBSを各チューブに加えた。このプロセスを20日間(1×インプラント#3)または30日間(インプラント#1及び#2、2×インプラント#3)繰り返した。試験最終日に、1mLのPBSを各試料の試験に使用し、残りの4mLを廃棄した。エタノール1mLを残りの残留インプラントに加え、総残存アキシチニブについて試験した。
20日または30日後それぞれの対照インプラント放出測定値からのPBS中のアキシチニブ濃度は、放出培地中で長時間インキュベートした後のアキシチニブの最大溶解度の定量となる(表3)。用量強度が高いほど、放出培地中のアキシチニブ濃度が高い結果となった。見かけの最大アキシチニブ溶解度は0.24~0.40μg/mLの範囲であり、これはINLYTA(登録商標)[NDA202324]の文献で報告されている結果と整合していた。
試験結果からは、2つの高用量試料(インプラント#1及び2)が、低用量群よりも多くアキシチニブを1日当たりに放出することが実証された(表4)。試験の持続期間にわたる1日当たりのアキシチニブ放出量を図4Aに示す。アキシチニブ総放出量は、PBSを毎日取り出して交換した群ではPBS交換なし(対照)よりも多かった。インプラント#1及び#2は、インプラント#3の2つのインプラントよりも多くのアキシチニブを1日当たりに放出した。アキシチニブ総放出量の平均値は両方の高用量群でわずかに異なっていたが、1日当たりに放出された量の中央値は同等であり、両方の高用量群間に明らかな差がないことが示された。
本試験の結果は、およそ0.6~0.7mgのアキシチニブを含むインプラントの単回投与により、1日当たりに1つまたは2つの低投与量の合計強度よりも多くのアキシチニブが、眼の硝子体液体積を代表する体積のシミュレート生理条件下の溶液中に放出されることを実証するものである。2つのインプラント(各々およそ0.2mgを含む)は、この条件下では、より高用量の単一のインプラントほどの量のアキシチニブを放出しなかった。これらのin vitroの結果は、高用量の単一のインプラントが、総用量がより低い2つのインプラントより多くのアキシチニブを、1日当たりにノンシンク条件下の眼内に放出する可能性を示すものである。
リアルタイムシンクシミュレート生理条件下のin vitroアキシチニブ放出
別のin vitro設定では、リアルタイムシンクシミュレート生理条件下でアキシチニブの放出を評価した。
別のin vitro設定では、リアルタイムシンクシミュレート生理条件下でアキシチニブの放出を評価した。
そのため、インプラントを、5mLの生理学的に適切な培地、すなわち、pH7.2、0.01% NaFを含み、溶液の上部に1-オクタノールの層を有するPBSに入れて、アキシチニブのオクタノール層への移動を可能にするシンク相を提供した。インプラントを、エアチャンバー内で37℃で穏やかに撹拌しながらインキュベートした。アキシチニブは、333nmのUV吸光度を用いることにより、オクタノール層内の所定の試料採取時点で測定した。各時点で放出されたアキシチニブの量は、アキシチニブ参照物質から準備した標準曲線と比較して定量する。加速in vitro放出プロファイルは、アキシチニブの累積放出のパーセントとして定量される。薬物が完全に放出されるまでの持続期間は数か月であった。
リアルタイムシンク条件下の例示的な放出プロファイルを図14Aに示す。
加速条件下でのin vitroアキシチニブ放出
さらなるin vitro設定では、加速条件下でアキシチニブの放出を評価した。
さらなるin vitro設定では、加速条件下でアキシチニブの放出を評価した。
そのため、インプラントをエタノール及び水の混合液(25:75の比、v/v)に入れて、エアチャンバー内で37℃で穏やかに撹拌しながらアキシチニブの溶解度を増加させた。アキシチニブの純エタノール中の溶解度は1.4 mg/mLであり、25%エタノール/75%水混合液(v/v;生理的に適切でない媒体)中の溶解度はおよそ19μg/mLである。所定の試料採取時点でアリコートを取り出し、332nmにおけるUVを用いることによりアキシチニブについて解析する。各時点で放出されたアキシチニブの量は、アキシチニブ参照物質から準備した標準曲線と比較して定量する。加速in vitro放出プロファイルは、アキシチニブの累積放出のパーセントとして定量される。加速条件下で放出される持続期間は、およそ2週間である。
加速条件下での例示的な放出プロファイルについては、図14B(200μgインプラント)及び図4B(556μgインプラント)を参照されたい。
実施例3:ウサギにおけるアキシチニブインプラントの評価
アキシチニブ移植の安全性、忍容性、薬物放出、及び有効性を評価するため、ダッチベルテッド種のウサギにおいていくつかの前臨床試験が実施した。1つまたは複数いずれかのインプラントによって送達される幅広い範囲の用量について検証した。実施した種々のウサギ試験の概要を表5に提示する。ビーグル犬及びアフリカミドリザルにおいてさらなる試験も実施した。
アキシチニブ移植の安全性、忍容性、薬物放出、及び有効性を評価するため、ダッチベルテッド種のウサギにおいていくつかの前臨床試験が実施した。1つまたは複数いずれかのインプラントによって送達される幅広い範囲の用量について検証した。実施した種々のウサギ試験の概要を表5に提示する。ビーグル犬及びアフリカミドリザルにおいてさらなる試験も実施した。
表6は、動物試験で使用したインプラントの製剤、構成、及び寸法の例示的な概要を示す(参照:実施例3.2~6)。水和したインプラントの寸法を生体関連媒体(PBS、37℃、pH7.2)中で24時間後に調べた。インプラント#5はわずかな長さの増加を示したものの、水和後の長さは依然として10mm未満であった。
インプラント投与の前に、動物を塩酸ケタミン(20mg/kg)及びキシラジン(5mg/kg)の筋肉内注射で麻酔した。眼及びその周辺域を5%ベタジン溶液で洗浄し、平衡塩類溶液ですすいだ。局所用プロパラカイン塩酸塩麻酔薬(0.5%)を1~2滴適用した。眼にドレープをかけ、無菌ワイヤー検鏡を設置して瞼を後退させた。注射針を角膜縁からおよそ3~5mm離して設置し、単一ストロークで配置した。
要約すると、アキシチニブインプラントは、良好な安全性プロファイルを示し、忍容性が高く、(1つ以上のインプラントによる)用量または送達方法に関係なく有効性が高かった。さらに、薬物は標的組織中に効率的に放出され、その一方で全身の血中濃度は非常に低いまたは検出されないまま保たれた。
実施例3.1:アキシチニブインプラントの一次低用量スクリーニング
アキシチニブ含有インプラントの一次的な安全性、忍容性、及び有効性を調べるため、ウサギ(食塩水を投与する対照動物を含む)において、インプラント当たり15μgの低用量のアキシチニブを、30G 0.5インチ針を用いた硝子体内注射により、片眼当たり1つ(第1群、n=5)、2つ(第2群、n=5)、及び3つ(第3群、n=5)のいずれかのインプラントとして両側に投与した。本試験で使用したインプラントは、乾燥された状態で、0.15±0.13mmの直径及び6.9±0.1mmの長さを有した。生体関連媒体(PBS、pH7.2、37℃)中で24時間水和した後、直径は0.42±0.02mm、長さは10.6±0.4mmであった。
アキシチニブ含有インプラントの一次的な安全性、忍容性、及び有効性を調べるため、ウサギ(食塩水を投与する対照動物を含む)において、インプラント当たり15μgの低用量のアキシチニブを、30G 0.5インチ針を用いた硝子体内注射により、片眼当たり1つ(第1群、n=5)、2つ(第2群、n=5)、及び3つ(第3群、n=5)のいずれかのインプラントとして両側に投与した。本試験で使用したインプラントは、乾燥された状態で、0.15±0.13mmの直径及び6.9±0.1mmの長さを有した。生体関連媒体(PBS、pH7.2、37℃)中で24時間水和した後、直径は0.42±0.02mm、長さは10.6±0.4mmであった。
1か月にわたり、全体的健康状態、体重、及び眼球内圧(IOP)を記録した。臨床眼科検査を、修正版McDonald-Shadduckスコアリングシステム(McDonald,T.O.,and Shadduck,J.A.“Eye irritation.” Advances in Mondern Toxicology,IV:Dermatotoxicology and Pharmacology,1977)に従って、ベースライン時及び1か月時にスコア化した。赤外反射(IR)イメージングにおいて、1か月時に、硝子体内の1つ、2つ、及び3つのインプラントの代表的な画像を収集した。アキシチニブの眼球内分布を、LC-MS/MSを用いて本質的に実施例3.5に記載のようにして調べた。インプラントの有効性を評価するため、インプラントあり及びなしのウサギにVEGFの反復的硝子体内注射によるチャレンジを行って、本質的に実施例3.2に記載のような網膜血管漏出を誘導した。
いずれの群でも体重への顕著な影響は観察されなかった。さらに、全ての群においてIOP値は正常であり同等であった。眼球の健康状態への影響はなかったか、または軽度であったことから、全体的な安全性及び忍容性が示された。1か月時の眼科臨床検査では、単一のインプラントを投与したいずれの動物にも眼球の所見は示されなかった。2つまたは3つのインプラントを投与した動物の片眼に、軽度の角膜混濁が観察された。3つのインプラントを投与した動物の2つの眼に軽度及び中等度の眼脂が観察された。
IRイメージングにより、インプラントの全体的な形状が、投与した数に関係なくインタクトに保たれていることが明らかになった(図5A)。
各群における1か月時の眼球組織内のアキシチニブ濃度の薬物動態結果を表7に提示する。第2群の網膜組織試料における1つの眼及び第3群の脈絡膜/RPE(網膜色素上皮)試料における1つの眼は、LC-MS/MS解析の前に用いた抽出有機溶媒系での優先的溶解のためにこれらの2つの組織試料中で誤って高濃度を生じるインプラントの一部を含んだ可能性があるため、これらの2つの眼を解析から除外した(参照:実施例3.5)。37℃、pH7.2のPBS中におけるアキシチニブの溶解度はおよそ0.5μg/mLであり、これより著しく高い任意の組織値は、組織蓄積または試料汚染のいずれかを示唆する可能性がある。アキシチニブ濃度は、AH中では他の眼球組織に比べて低いかまたは存在せず、このことから、後眼房から前眼房へのアキシチニブ移動はほとんどないことが示された。眼球内分布の結果からは、単回インプラント用量(第1群)は1か月時にほぼ完全に枯渇したように思われ、VH中にわずか0.3μgが残存するにとどまり、最初の1か月で30μgの開始用量(2つのインプラント、第2群)から25.5μgが放出され、1日の放出速度はおよそ0.8μg/日となった。最初の1か月で45μgの開始用量(3つのインプラント、第3群)から33.8μgが放出され、1日の放出速度はおよそ1.1μg/日となった。網膜中のアキシチニブレベルの中央値は、第1群が31ng/g、第2群が65ng/g、第3群が148ng/gであり、網膜組織への放出が用量依存的であることが示された。この試験では飽和状態は達成されなかった。
注目すべきことに、3つの用量全てが、インプラントを有しない対照動物(n=3)に比べてVEGFチャレンジ後1か月時に血管漏出の阻害を示しており、これは最低用量(15μg)ですらも1か月という短い期間後に良好な有効性を示したことを示す(図5B)。
要約すると、一次低用量試験において、片眼当たり1つ、2つ、または3つのいずれかとして投与したTKIインプラントが、安全性、忍容性、ならびにアキシチニブの放出及び有効性において首尾よく検証された。
実施例3.2:1つのアキシチニブインプラントによる忍容性、安全性、及び有効性試験
より高用量のアキシチニブを有する片眼当たり1つのインプラントの忍容性、安全性、有効性を試験するため、ウサギに、25G超薄肉針を用いた硝子体内注射により、片眼当たり227μgのアキシチニブ用量を有する1つのインプラントを両側に投与した。インプラントの寸法については表6で言及されている(インプラントタイプ#3)。
忍容性及び安全性
より高用量のアキシチニブを有する片眼当たり1つのインプラントの忍容性、安全性、有効性を試験するため、ウサギに、25G超薄肉針を用いた硝子体内注射により、片眼当たり227μgのアキシチニブ用量を有する1つのインプラントを両側に投与した。インプラントの寸法については表6で言及されている(インプラントタイプ#3)。
忍容性及び安全性
忍容性及び安全性の試験については、9頭の動物を6か月にわたり、全体的健康状態(毎日)、体重(0、1、3、6か月)、ならびにIOP及び眼科検査(各々0.5か月間隔)についてモニタリングした。臨床眼科検査を修正版McDonald-Shadduckスコアリングシステムに従ってスコア化した。網膜電図(ERG)及びフルオレセイン血管造影(FA)を1、3、及び6か月目に実施して、それぞれ網膜機能の評価及び眼の脈管構造の評価を行った。光干渉断層法(OCT)を毎月実施して網膜の断面画像を取得した。IRイメージングを毎月実施して、硝子体内の経時的なインプラントの生分解及びアキシチニブの残存をモニタリングした。
屠殺(1、3、及び6か月目に動物3頭)の際に、眼球全体を病理組織学的解析用に準備した。そのため、配向及び採取のために縫合糸を12時の位置に設置した。典型的には、正中線に沿って水晶体と視神経を通る12時から6時の平面で眼を半分に切り取った。これにより、可能な限り多くの視覚構造を1つの平面で取得することができる。切り取った眼球を肉眼的に調べ、異常な点を書き留めた。1mmずつ隔てたヘマトキシリン・エオジン(H&E)染色スライドを準備した。各スライドには、2つの連続切片が含まれていた。各時点における病理組織学的評価には、硝子体、網膜、強膜、または上強膜の炎症、網膜の破壊、及び注射領域周辺の線維化が含まれた。スコアリングは、0~5の半定量的尺度で任意の異常について実施した。0は変化なし(正常)を意味し、1は稀な病巣変化(軽微)を意味し、2は軽度の散在性変化またはより顕著な限局性変化を意味し、3は中等度の散在性変化を意味し、4は著しい散在性変化を意味し、5は重度の散在性変化を意味する。
日々の健康状態または体重への顕著な影響は観察されなかった。IOPは、試験の持続期間全体にわたって正常であった。網膜電図(ERG)測定値に基づけば、インプラントによる顕著な作用は認められなかった。フルオレセイン血管造影(FA)及びOCT画像からは、試験中の病態は示されなかった。例えば、正常な網膜形態が6か月にわたって保たれていた(図6)。加えて、眼科検査所見は正常または軽度であった。4週目及び8週目のIRイメージングからはインタクトなインプラントが示されたが、12週目にはヒドロゲル分解の初期段階が示された(図7A)。16週目の画像からは、ヒドロゲル構造の消失によりインプラントが狭窄していることが示された。最後に、20週目及び26週目の画像からはヒドロゲルの不在が示されたが、溶解していないアキシチニブ粒子はインプラントがあった部位の近傍にとどまり、単一のモノリシック構造を形成していた。ただし、インプラント部位に残存するいずれの溶解していないアキシチニブも、血管漏出の阻害に十分なレベルでアキシチニブの放出を継続することが示された(例えば、21か月にわたるVEGFチャレンジ試験での実証と同様、実施例3.4参照)。加えて、溶解していないアキシチニブ粒子の領域内に炎症は観察されなかった(図7B)。
病理組織切片中のアキシチニブの量は経時的に減少し、このことから注射物質の生体吸収が示された。切片の肉眼病変は、試験の持続期間にわたって観察されなかった。病理組織学的検査結果の平均値及び標準偏差を表8に提示する。平均の炎症スコアからは、網膜、強膜、または上強膜、硝子体腔、及び慢性角膜下(角膜縁のリンパ球及び食細胞)の炎症スコアが試験の持続期間にわたって正常から最小であることが示された。注射した試験品周辺の平均の線維化スコアは、試験の持続期間にわたって正常から最小であった。平均の網膜破壊スコアは、試験の持続期間にわたって最小であった。平均の網膜空胞化スコアは、試験の持続期間にわたって最小であった。網膜剥離は臨床的には観察されなかったが、1か月目、3か月目、6か月目の組織切片でそれぞれ68枚中1枚、71枚中5枚、72枚中1枚に認められた。剥離の位置は網膜破壊部位と関連していることが多く、また剥離の位置は針の穿通部位と一致しており、このことから手順に関連する可能性がある。
有効性
有効性試験については、12頭の動物(インプラントありまたはなし)にVEGFチャレンジ(1μg)を選択された時点(インプラント注射から1、2、3、及び6か月後;各時点で3頭安楽死)の48時間前に静脈内投与し、血管の増殖及び漏出を誘導した。ウサギをインプラント投与から6か月間追跡調査した。VEGFチャレンジから48時間後、フルオレセインの静脈注射後にフルオレセイン血管造影(FA)を用いて眼をイメージングし、0~4の尺度で分類した(表9)。炎症応答が一様でないことを考慮し、各眼を左右両側でスコア化した。次いで各眼のFAスコアを平均した。
有効性試験については、12頭の動物(インプラントありまたはなし)にVEGFチャレンジ(1μg)を選択された時点(インプラント注射から1、2、3、及び6か月後;各時点で3頭安楽死)の48時間前に静脈内投与し、血管の増殖及び漏出を誘導した。ウサギをインプラント投与から6か月間追跡調査した。VEGFチャレンジから48時間後、フルオレセインの静脈注射後にフルオレセイン血管造影(FA)を用いて眼をイメージングし、0~4の尺度で分類した(表9)。炎症応答が一様でないことを考慮し、各眼を左右両側でスコア化した。次いで各眼のFAスコアを平均した。
インプラントを有する動物では、インプラントの代わりに食塩水を投与した対照動物に比べて、血管漏出が6か月の期間にわたって有効に低減した(図8)。ブランク対照眼は、全ての時点で高度な蛇行及び漏出を示した。
総合すると、このデータは、1つの高用量インプラントの良好な忍容性及び安全性、さらに好適な生分解速度及びインプラントにおけるin vivoでの血管新生阻害の可能性を実証するものである。
実施例3.3:2つのアキシチニブインプラントによる忍容性及び安全性試験
次のステップでは、より高用量のアキシチニブを有する2つのインプラント(インプラント当たり128μg、片眼当たり256μg)の忍容性及び安全性について検討した。そのため、ウサギ(n=9)には、27G超薄肉針を用いた硝子体内注射により、総用量256μgのアキシチニブを有する2つのインプラント(表6のインプラントタイプ#1)(インプラント当たり128μg)を両側に投与した。
次のステップでは、より高用量のアキシチニブを有する2つのインプラント(インプラント当たり128μg、片眼当たり256μg)の忍容性及び安全性について検討した。そのため、ウサギ(n=9)には、27G超薄肉針を用いた硝子体内注射により、総用量256μgのアキシチニブを有する2つのインプラント(表6のインプラントタイプ#1)(インプラント当たり128μg)を両側に投与した。
6.5か月の試験期間にわたり、ウサギの健康状態、IOP、及び体重を毎日モニタリングした。臨床眼科検査(毎日)を修正版McDonalds-Shadduckスコアリングシステムに従ってスコア化した。光干渉断層法(OCT)を実施して網膜の断面画像を取得した(毎月)。赤外線(IR)イメージングを実施して、硝子体内のインプラント及びアキシチニブの残存及び分解をモニタリングした(毎月)。1か月目、3か月目、及び6.5か月目に、網膜機能を評価するために網膜電図(ERG)を実施し、眼の脈管構造を評価するためにフルオレセイン血管造影(FA)を実施した。1、3、及び6.5か月時にそれぞれ3頭のウサギを屠殺した。屠殺後、全眼を病理組織学的解析用に調製した(参照:実施例3.2)。
全体的健康状態に異常な所見は観察されなかった。全てのウサギの体重は、試験の持続期間にわたって増加したか、または維持された。眼科健康状態の所見は、刺激、膨潤、及び/または眼脂に限定され、これらは散発的であり、概して軽度かつ一過性であった。臨床眼科検査では、14日目に半数の動物に軽度の眼脂(手順に関連する可能性あり、27日目までに消失)、投与直後に軽度の網膜出血1例(27日目までに消失)、投与から7週間後に軽度の結膜充血、195日目に片眼の水晶体にインプラントが付着したことによる水晶体混濁が見られたが、これ以外では、試験期間を通じて眼球の異常は示されなかった。IOPは、試験の持続期間の間正常であった。OCT画像からは、網膜の異常は試験の持続期間にわたって示されなかった。ERGは全ての試験眼で正常であり、これにより正常な網膜機能が示された。FAでは正常な血管新生が認められ、拡張または漏出の証拠は見られなかった。
IRイメージングでは、経時的な2つのインプラントのヒドロゲル分解が示され、117日目以降に見られるように、アキシチニブ粒子がヒドロゲルの領域から放出されるに伴い、よりモノリシックな形態が形成された(図9)。これらの観察結果は、実施例3.2のインプラントの挙動(図7A)と同様であった。
病理組織学的検査では、切片中で試験品の量が経時的に減少しており、このことから注射した材料の生体吸収が示された。炎症及び線維化を評価する病理組織学的所見は、試験の持続期間にわたって存在しないかまたは最小限であった。病理組織学的検査結果の平均値及び標準偏差を表10に提示する。平均の病理学的炎症スコアからは、網膜、強膜、または上強膜、硝子体腔、及び慢性角膜下(角膜縁のリンパ球及び食細胞)の炎症スコアが試験の持続期間にわたって正常から最小であることが示された。注射した試験品周辺の平均の線維化スコアは、試験の持続期間にわたって正常から最小であった。平均の網膜破壊スコアは、試験の持続期間にわたって正常から最小であった。平均の網膜空胞化スコアは、試験の持続期間にわたって最小であった。網膜剥離は臨床的には観察されなかったが、1か月目、3か月目、6か月目の組織切片192枚中2枚にそれぞれ認められた。剥離の位置は網膜破壊部位と関連していることが多く、また剥離の位置は注射位置の網膜を通った針の穿通と一致しており、このことから手順に関連する可能性がある。
実施例3.4:Avastin(登録商標)同時投与のありまたはなしの場合における2つのアキシチニブインプラントを用いた忍容性、安全性、及び有効性の試験
次のステップでは、27G超薄肉針を用いた硝子体内注射により両側に投与する2つのアキシチニブインプラント(145μgアキシチニブ、結果的に片眼当たり290μgの用量)について、1.25mgAvastin(登録商標)(ベバシズマブ)の同時投与のありまたはなしの場合における忍容性、安全性、及び有効性を評価した。Avastin(登録商標)を投与する動物には、抗VEGF治療薬を硝子体内投与した後に、2つのインプラントを投与した。この試験で適用したインプラントの製剤及び寸法については、表6で言及されている(インプラントタイプ#2)。
次のステップでは、27G超薄肉針を用いた硝子体内注射により両側に投与する2つのアキシチニブインプラント(145μgアキシチニブ、結果的に片眼当たり290μgの用量)について、1.25mgAvastin(登録商標)(ベバシズマブ)の同時投与のありまたはなしの場合における忍容性、安全性、及び有効性を評価した。Avastin(登録商標)を投与する動物には、抗VEGF治療薬を硝子体内投与した後に、2つのインプラントを投与した。この試験で適用したインプラントの製剤及び寸法については、表6で言及されている(インプラントタイプ#2)。
忍容性及び安全性
忍容性及び安全性試験については、30頭のウサギ(群当たりn=15、第1群にはAvastin(登録商標)を投与せず、第2群には1.25mgのAvastin(登録商標)を投与)を、最大38か月間の試験期間の間モニタリングした。全体的健康状態は31か月まで毎日チェックし、体重は21か月まで毎日チェックした。加えて、IRイメージングを実施して、硝子体内のインプラントとアキシチニブの持続及び分解を38か月にわたってモニタリングした。眼科検査及びIOPを21か月間モニタリングした。眼科検査を修正版McDonald-Shadduckスコアリングシステムに従ってスコア化した。
忍容性及び安全性試験については、30頭のウサギ(群当たりn=15、第1群にはAvastin(登録商標)を投与せず、第2群には1.25mgのAvastin(登録商標)を投与)を、最大38か月間の試験期間の間モニタリングした。全体的健康状態は31か月まで毎日チェックし、体重は21か月まで毎日チェックした。加えて、IRイメージングを実施して、硝子体内のインプラントとアキシチニブの持続及び分解を38か月にわたってモニタリングした。眼科検査及びIOPを21か月間モニタリングした。眼科検査を修正版McDonald-Shadduckスコアリングシステムに従ってスコア化した。
要約すると、体重に及ぼす影響は観察されなかった。毎日の全体的健康の観察で明らかになったのは軽度の眼球所見に限られ、これは自然に消失した。IOP及び眼科検査は、試験全体において正常であった。眼科所見は、本質的には概ね軽度なものであり、硝子体フレア、脈絡膜/網膜炎症、及び眼脂であった。全ての所見は、Avastin(登録商標)のありまたはなしで適用したインプラント間において同等であり、このことから、インプラントが抗VEGF剤などの他の治療薬と組み合わせるのに適していることが示された。
IRイメージングにより、インプラントが試験の持続期間にわたって分離し、2つのインプラントの経時的なヒドロゲル分解が示すことが確認され、またアキシチニブ粒子が6か月から9か月の間に一体化して単一のモノリシック構造となるに伴って、さらなるモノリシック形態が観察され、この構造は試験完了までサイズの低減を示した(図10)。これらの観察結果は、実施例3.2及び3.3の画像(図7A及び図9)にも適合するものであった。
有効性
有効性試験では、52頭のウサギを4群に分け、第1群には2つのインプラントを投与してAvastin(登録商標)は投与せず(n=15)、第2群には2つのインプラント及びAvastin(登録商標)を投与し(n=15)、第3群にはAvastin(登録商標)のみを投与し(n=9)、第4群は、インプラントなしで食塩水を投与(n=13)する対照ウサギとした。各群の動物を、選択された時点(0.5、1、3、6、9、12、14、16、19、20、及び21か月)の48時間前にVEGF(1μg)で静脈内チャレンジし、血管の増殖及び漏出を誘導した。フルオレセイン血管造影法(FA)を用いて、眼をVEGFチャレンジの48時間後の時点でイメージングし、実施例3.2に記載したように0(正常)から4(重度の漏出)までの尺度で分類した。
有効性試験では、52頭のウサギを4群に分け、第1群には2つのインプラントを投与してAvastin(登録商標)は投与せず(n=15)、第2群には2つのインプラント及びAvastin(登録商標)を投与し(n=15)、第3群にはAvastin(登録商標)のみを投与し(n=9)、第4群は、インプラントなしで食塩水を投与(n=13)する対照ウサギとした。各群の動物を、選択された時点(0.5、1、3、6、9、12、14、16、19、20、及び21か月)の48時間前にVEGF(1μg)で静脈内チャレンジし、血管の増殖及び漏出を誘導した。フルオレセイン血管造影法(FA)を用いて、眼をVEGFチャレンジの48時間後の時点でイメージングし、実施例3.2に記載したように0(正常)から4(重度の漏出)までの尺度で分類した。
VEGFチャレンジの繰り返しによる血管漏出は、Avastin(登録商標)の同時投与のありでもなしでも最大21か月間防止されることが実証された(図11)。インプラント注射後1か月時の代表的なFA画像では、第2群の動物において、インプラント注射から1か月後に漏出が有効に阻害されていることが明確に示されている(図12)。注目すべきことに、Avastin(登録商標)のみを投与した動物(第3群)では、最初の2週間及び4週間以内に急速な血管漏出阻害を示したが、3か月後には対照動物(第4群)で観察されたものと同様の程度で血管漏出が再発した(図13)。ブランク対照眼は、全ての時点で高度な蛇行及び漏出を示した(スコア3~4)。
総合すると、VEGFチャレンジデータからは、1つのインプラントから得られた良好な有効性に適合して、インプラントがin vivoで血管新生を阻害する可能性が示された(参照:実施例3.2)。Avastin(登録商標)のみを投与した動物に比べて、インプラントの有益な効果が実証された。抗VEGF薬が注射後3か月までしか効果が持続しないのに対し、インプラントは最大21か月の長期的な血管新生阻害を可能にした。
実施例3.5:ウサギにおけるインプラントからのアキシチニブ放出及びアキシチニブ分布
最後に、インプラントからの持続性放出に続いて、インプラントからの薬剤放出、ならびに眼球組織、具体的には網膜、脈絡膜/網膜色素上皮(RPE)、硝子体液(VH)、及び房水(AH)への経時的なアキシチニブの分布を評価するため、薬物動態試験を実施した。加えて、全身のアキシチニブ濃度をモニタリングした。そのため、ウサギを4つの群に分けた。2つの群には、109μgのアキシチニブ(第1群、n=14)または227μgのアキシチニブ(参照:実施例3.2、第2群、n=24)を含む1つのインプラントを両側に投与した。第3群(参照:実施例3.4;n=15)には、各々145μgを含む2つのインプラント、すなわち総用量290μgのアキシチニブを両側に投与した。第4群(参照:実施例3.4;n=15)には、第3群と同様に、総用量290μgのアキシチニブ(2×145μg)を含む2つのインプラントと、さらに1.25mgのAvastin(登録商標)(ベバシズマブ)硝子体内用とを両側に投与した。アキシチニブの用量に対応するインプラントの製剤、構成、及び寸法を表6に提示する。
最後に、インプラントからの持続性放出に続いて、インプラントからの薬剤放出、ならびに眼球組織、具体的には網膜、脈絡膜/網膜色素上皮(RPE)、硝子体液(VH)、及び房水(AH)への経時的なアキシチニブの分布を評価するため、薬物動態試験を実施した。加えて、全身のアキシチニブ濃度をモニタリングした。そのため、ウサギを4つの群に分けた。2つの群には、109μgのアキシチニブ(第1群、n=14)または227μgのアキシチニブ(参照:実施例3.2、第2群、n=24)を含む1つのインプラントを両側に投与した。第3群(参照:実施例3.4;n=15)には、各々145μgを含む2つのインプラント、すなわち総用量290μgのアキシチニブを両側に投与した。第4群(参照:実施例3.4;n=15)には、第3群と同様に、総用量290μgのアキシチニブ(2×145μg)を含む2つのインプラントと、さらに1.25mgのAvastin(登録商標)(ベバシズマブ)硝子体内用とを両側に投与した。アキシチニブの用量に対応するインプラントの製剤、構成、及び寸法を表6に提示する。
薬物放出について調べるため、第1群については、各時点で2頭のウサギを安楽死させ(1日目ならびに1.5、3、4.5、6、7.5、及び9か月)、第2群については、各時点で6頭のウサギを安楽死させ(1、3、6、及び7か月)、第3群及び第4群については、各時点でそれぞれ3頭のウサギ(0.5、1、3、及び6か月)及び1頭のウサギ(9及び38か月)を安楽死させた。加えて、表11に示す時点で安楽死前のウサギから血液試料を採取した。
方法:血漿中のアキシチニブの定量
血漿中のアキシチニブの定量については、2つの同等の定量化法を行った。アキシチニブを血漿から保持型液液抽出(SLE)によって抽出し、窒素下で乾燥した。短期のマトリックス(血漿)の安定性は最大4時間であり、抽出物の安定性は最大116時間であった。
血漿中のアキシチニブの定量については、2つの同等の定量化法を行った。アキシチニブを血漿から保持型液液抽出(SLE)によって抽出し、窒素下で乾燥した。短期のマトリックス(血漿)の安定性は最大4時間であり、抽出物の安定性は最大116時間であった。
メタノール/水(50:50v/v;方法1)または代替的にメタノール/水/ギ酸(75:25:0.01v/v;方法2)で再構成後、試料を液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS;API4000、Applied Biosystems)により、水/ギ酸/メタノール勾配を用いて解析した。アキシチニブ及び内部標準物質(IS;方法1はアキシチニブ-D3、方法2はパゾパニブ)をYMC-Pack Pro C4カラム(50×3.0mm内径;方法1)またはPhenomenex Luna C18カラム(方法2)で分離し、エレクトロスプレーイオン化(ESI)選択反応モニタリングモードを用いておよそ6分の総ランタイムで定量化した。定量化については、アキシチニブのピーク面積(m/z387.2~356.0)及びIS(アキシチニブ-D3はm/z390.2~356.0、パゾパニブはm/z438.2~357.1)を定量し標準曲線と比較したところ、所望される濃度範囲で直線的挙動及び0.99超の相関係数(r2)を示した。定量下限値(LLOQ)は、試験群及び試料採取時点に応じて約0.01ng/mL~約0.36ng/mLの範囲であった(表11)。
方法:眼球組織中のアキシチニブの定量
眼球組織中のアキシチニブ濃度を定量するため、選択された時点で眼を摘出し、液体窒素中で凍結した(表13)。眼を凍結解剖及び後続のバイオ解析の前に凍結保存した。眼球組織中のアキシチニブの定量については、2つの同等の定量化法を行った。AH、VH、網膜、及び脈絡膜のホモジェネート中のアキシチニブ濃度を定量するための両方の方法の同等性は、資格審査中に実証された。
眼球組織中のアキシチニブ濃度を定量するため、選択された時点で眼を摘出し、液体窒素中で凍結した(表13)。眼を凍結解剖及び後続のバイオ解析の前に凍結保存した。眼球組織中のアキシチニブの定量については、2つの同等の定量化法を行った。AH、VH、網膜、及び脈絡膜のホモジェネート中のアキシチニブ濃度を定量するための両方の方法の同等性は、資格審査中に実証された。
網膜及び脈絡膜の眼球組織試料を、セラミックビーズが入ったチューブ内のメタノール/水希釈液(50:50、v/v;方法1)またはリン酸緩衝食塩水(PBS;方法2)中でホモジナイズした。VH及びAH中の可溶性アキシチニブをメタノール/水希釈液(50:50、v/v)を有する試料から直接希釈し、インプラント(溶解していないアキシチニブ)を含む硝子体液試料をエタノールで抽出した(方法1)。方法2では、ホモジナイズした組織、VH、及びAH中の可溶性アキシチニブをメタノール/水/ギ酸(75:25:0.01v/v/v)で希釈した。アナライトを、タンパク質沈殿法(方法1)またはSLE法(方法2)により、それぞれマトリックスから抽出した。短期のマトリックスの安定性は、最大5時間(AH)、最大5.5時間(VH)、最大6.6時間(網膜)、及び最大4.5時間(脈絡膜)であった。抽出物は、最大171時間(AH)、最大153時間(VH)、最大115時間(網膜)、最大114時間(脈絡膜)安定性であった。
試料を窒素下で乾燥し、メタノール/水(50:50v/v)で再構成し、水/ギ酸/アセトニトリルグラジエント(方法1)または水/ギ酸/メタノールグラジエント(方法2)を用いてLC-MS/MS(API4000、Applied Biosystems)によって解析する。アキシチニブ及び内部標準物質(IS;方法1はアキシチニブ-D3、方法2はパゾパニブ)をYMC-Pack Pro C4カラム(50×3.0mm内径;方法1)またはPhenomenex Luna C18カラム(方法2)で分離し、ESI選択反応モニタリングモードを用いておよそ6分の総ランタイムで定量化した。定量化については、アキシチニブのピーク面積(m/z387.2~356.0)及びIS(アキシチニブ-D3はm/z390.2~356.0、パゾパニブはm/z438.2~357.1)を定量し標準曲線と比較したところ、所望される濃度範囲で直線的挙動及び0.99超の相関係数(r2)を示した。LLOQは0.100ng/mLであった。
結果:血漿中のアキシチニブの定量
各群において、血漿及び血清中のアキシチニブ濃度を示された時点で測定した(表11)。定量された濃度は、アキシチニブの用量(片眼当たり109~290μg)に関係なく、全ての群で試験の持続期間にわたって定量下限(LLOQ)未満であり、総用量が580μgという高用量のアキシチニブ(片眼当たり290μg、ウサギ1頭当たり合計580μg)の場合ですらも、全身への曝露がほとんどないことが示された。これにより、高用量の場合ですらもインプラントの安全性がさらに強調された。
各群において、血漿及び血清中のアキシチニブ濃度を示された時点で測定した(表11)。定量された濃度は、アキシチニブの用量(片眼当たり109~290μg)に関係なく、全ての群で試験の持続期間にわたって定量下限(LLOQ)未満であり、総用量が580μgという高用量のアキシチニブ(片眼当たり290μg、ウサギ1頭当たり合計580μg)の場合ですらも、全身への曝露がほとんどないことが示された。これにより、高用量の場合ですらもインプラントの安全性がさらに強調された。
結果:眼球組織中のアキシチニブの定量
ヒドロゲル分解後、溶解していないアキシチニブが局在化された構造を形成し、アキシチニブの放出を継続することが観察された(参照:実施例3.2~3.4)。これらの溶解していないアキシチニブ粒子は、LC-MS/MS分析前の抽出に使用する有機溶媒に優先的に溶解するため、誤って組織試料中に高濃度を生じる可能性がある。そのため、ヒドロゲル分解後のアキシチニブの組織濃度は、組織付近の移動または組織解剖時の混入によって組織試料に混入する溶解していないアキシチニブ粒子が存在したために、上昇した可能性がある。生体関連媒体中のアキシチニブの溶解度(PBS、37℃でpH7.2;Lorget et al.,2016;Characterization of pH and temperature in rabbit,pig,and monkey eye:key parameters for development of long-acting delivery ocular strategies.Molecular pharmaceutics,13(9),pp.2891-2896)はおよそ0.5μg/mLと定量され、これよりも著しく高い任意の組織値は、組織蓄積及び/または抽出中に有機溶媒にアキシチニブ粒子が溶解した可能性を示すものであった。ただし、概して、測定したアキシチニブの眼球組織レベルは、IRイメージングに基づいた視覚的な存在の有無と十分に相関していた(図7A、9、10)。
ヒドロゲル分解後、溶解していないアキシチニブが局在化された構造を形成し、アキシチニブの放出を継続することが観察された(参照:実施例3.2~3.4)。これらの溶解していないアキシチニブ粒子は、LC-MS/MS分析前の抽出に使用する有機溶媒に優先的に溶解するため、誤って組織試料中に高濃度を生じる可能性がある。そのため、ヒドロゲル分解後のアキシチニブの組織濃度は、組織付近の移動または組織解剖時の混入によって組織試料に混入する溶解していないアキシチニブ粒子が存在したために、上昇した可能性がある。生体関連媒体中のアキシチニブの溶解度(PBS、37℃でpH7.2;Lorget et al.,2016;Characterization of pH and temperature in rabbit,pig,and monkey eye:key parameters for development of long-acting delivery ocular strategies.Molecular pharmaceutics,13(9),pp.2891-2896)はおよそ0.5μg/mLと定量され、これよりも著しく高い任意の組織値は、組織蓄積及び/または抽出中に有機溶媒にアキシチニブ粒子が溶解した可能性を示すものであった。ただし、概して、測定したアキシチニブの眼球組織レベルは、IRイメージングに基づいた視覚的な存在の有無と十分に相関していた(図7A、9、10)。
本試験の目的は、所望される標的組織(脈絡膜/RPE、網膜、及び硝子体液)中のアキシチニブ濃度が、効率的な薬物放出を検証するために投与される全ての用量について、標的とするチロシンキナーゼ受容体のIC50(Gross-Goupil et al,Clinical Medicine Insights:Oncology,2013,7:269-277)を十分上回り、またINLYTA(登録商標)(INLYTA(登録商標)AusPAR 2013,NDA202324;表12)を支援するために調べた新生児ラットモデルにおける眼球血管新生阻害に対する遊離アキシチニブの半数効果濃度(EC50)を回ることを実証することであった。
第1群(1つのインプラント、アキシチニブ109μg)の眼球組織内分布
示された時点における眼球組織濃度を表13に提示する。
示された時点における眼球組織濃度を表13に提示する。
試験の持続期間にわたるAH試料中のアキシチニブ濃度は、VH、網膜、脈絡膜で観察される濃度に比べて低いと考えられ、このことから、後眼房から前眼房へのアキシチニブの移動が少ないことが示された。
試験の持続期間にわたるVH試料中の可溶性アキシチニブ濃度の中央値は、6か月時に最大値(264.0ng/mL)となった。個別の試料は、最小値2.9ng/mL(7.5及び9か月)から最大値571.0ng/mL(6か月)に及んだ。最大値は、生体関連媒体中のアキシチニブの溶解度限界と同様であり、溶解していないアキシチニブが測定値を妨害していないことが確認された。
網膜中のアキシチニブ濃度の中央値は、1日目(147.4ng/g)から6か月(147.1ng/g)まで同様であったが、その後7.5か月時に14.6ng/gまで顕著に減少した。これは、投与1日以内からおよそ6か月まで、アキシチニブがインプラントから標的網膜組織に対し、迅速かつ持続的に輸送されることを示している。網膜組織試料中のアキシチニブ濃度は、6か月から7.5か月にかけておよそ10分の1に減少した(147.1から14.6ng/g)。6か月までのアキシチニブ濃度の中央値は網膜中で175ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ2184、282、265倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。
脈絡膜/RPE中のアキシチニブ濃度の中央値は、1日目(119.6ng/g)から6か月(98.4ng/g)まで同様であった。これは、投与1日以内からおよそ6か月まで、インプラントにより、アキシチニブが眼の後部の組織に対し迅速かつ持続的に輸送されることを示している。脈絡膜/RPE組織試料中のアキシチニブ濃度は、6か月から7.5か月にかけておよそ3分の1に減少した(98.4から33.3ng/g)。6か月までのアキシチニブ濃度の中央値は脈絡膜/RPE中で207ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ2589、334、314倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。
第2群(1つのインプラント、アキシチニブ227μg)の眼球組織内分布
示された時点における眼球組織濃度を表14に提示する。
示された時点における眼球組織濃度を表14に提示する。
AH中のアキシチニブ濃度は、試験終了時(7か月)まで中央値が0.0ng/mLと低く、このことから、後眼房から前眼房へのアキシチニブの移動は少ないことが示された。
VH中のアキシチニブ濃度は、VHに溶解した可溶性アキシチニブに相当する。ヒドロゲル分解前の1か月及び3か月時の中央値は、37℃、pH7.2のPBS中のアキシチニブの定量された溶解限界(0.4~0.5μg/mL)と同様であった。6か月及び7か月時の中央値が高いのは、溶解していないアキシチニブ粒子がVH試料に混入し、それが抽出中に溶解したことを反映している可能性がある。
1か月及び3か月時の網膜中のアキシチニブ濃度の中央値は、アキシチニブの溶解度限界と同様であった。最初の3か月にわたるアキシチニブ濃度の中央値は網膜中で341ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ4264、569、487倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。VH値と同様に、6か月及び7か月時の中央値は、溶解していないアキシチニブ粒子が網膜試料に混入し、それが抽出中に溶解したことを反映している可能性がある。
1、3、6か月時の脈絡膜/RPE組織中のアキシチニブ濃度の中央値は、アキシチニブの溶解度と同様であった。最初の6か月にわたるアキシチニブ濃度の中央値は脈絡膜/RPE中で274ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ3426、457、391倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。VH値及び網膜値と同様に、7か月時の中央値は、溶解していないアキシチニブ粒子が脈絡膜試料に混入し、それが抽出中に溶解したことを反映している可能性がある。
6か月及び/または7か月時のアキシチニブ濃度が、溶解していないアキシチニブの混入を反映している可能性があるものの、インプラント部位が試験の持続期間にわたってアキシチニブの持続性放出をもたらすことが、明確に実証された。
第3群及び第4群における眼球組織内分布(2つのインプラント、総用量290μgのアキシチニブ、Avastin(登録商標)ありまたはなし)
示された時点における眼球組織濃度を表15に提示する。
示された時点における眼球組織濃度を表15に提示する。
1.25mgのAvastin(登録商標)用量のウサギにおける半減期は6.6日であり(Sinapis et al.2011;Pharmacokinetics of intravitreal bevacizumab(Avastin(登録商標)) in rabbits.Clinical ophthalmology(Auckland,NZ),5,p.697)、1か月までに残存する質量は0.05mgに近似する。これに従えば、最も早い時点の0.5か月では、第3群及び第4群の間で眼球組織内濃度に明らかな差は示されず、このことから、ウサギモデルにおいてAvastin(登録商標)のVH中濃度が最も高くなると予想されるときも同様に薬物が放出されることが示された。
両群におけるAH中のアキシチニブ濃度は、試験終了まで中央値0.2ng/mL以下と低く、このことから、後眼房から前眼房へのアキシチニブの移動は少ないことが示された。38か月時の1つの値を除き、他の値は試験の持続期間にわたって1ng/mL未満であった。
VH中のアキシチニブ濃度はVHに溶解している可溶性アキシチニブである。VH中の最大濃度の中央値は、第3群で553ng/mL、第4群で672ng/mLであった。これらの値は、生体関連媒体中のアキシチニブの定量された溶解度限界と同様であった。9か月までの濃度の中央値からは、両群ともインプラントからアキシチニブが持続的に放出されていることが示された。アキシチニブは、38か月時ですらもVH中で検出された。
第3群では、網膜組織中のアキシチニブ濃度の中央値は6か月時に最大(623ng/g)となり、0.5~9か月では94~623ng/gの範囲であった。38か月時には濃度が低下した(28ng/g)が、依然として生物学的に有効な濃度であった。最初の3か月にわたるアキシチニブ濃度の中央値は網膜中で184ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ2300、307、263倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。第4群では、3か月までの値は第3群と同程度であったが、6か月及び9か月時でレベルが高くなった。これは、溶解していないアキシチニブ粒子が混入し、それが抽出時に可溶化したことを反映している可能性がある。38か月時の網膜組織アキシチニブ濃度は、2群及び3群で同等であった。
第3群では、最初の3か月にわたるアキシチニブ濃度の中央値は脈絡膜/RPE組織中で231ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ2888、386、330倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。6か月及び9か月時の中央値は、溶解していないアキシチニブ粒子が混入し、それが抽出中に溶解したことを反映している可能性が考えられる。脈絡膜/RPE中のアキシチニブ濃度は、38か月時には低下した(19ng/g)が、依然として生物学的に有効な濃度であった。第4群では、脈絡膜/RPE中のアキシチニブ濃度は、0.5か月時には第3群と同様であったが、その後の時点では非常に高くなった。各時点内での最小試料濃度から最大試料濃度までの幅広い範囲を考慮すると、高い値は、溶解しなかったアキシチニブ粒子が混入し、それが抽出中に溶解したことを反映していると考えられる。
眼球内分布データの概要
表16は、ダッチベルテッド種ウサギの4つの群全てにおける異なる組織で観察されたアキシチニブ濃度の中央値の概要を示す。
表16は、ダッチベルテッド種ウサギの4つの群全てにおける異なる組織で観察されたアキシチニブ濃度の中央値の概要を示す。
硝子体液組織中のアキシチニブ濃度は、低用量(109μg)に比べて、中用量(227μg)及び高用量(290μg)では用量に関連した増加が見られた。ヒドロゲル分解前の網膜及び脈絡膜の標的組織中では、用量に関連した差は見られなかった。加えて、第4群におけるAvastin(登録商標)の同時投与により、第3群に比べて薬物放出が変化することはなかった。アキシチニブは、38か月後ですらも、VH、網膜、脈絡膜/RPE中でIC50及びEC50を上回る用量で存在し、これにより持続性が実証された。アキシチニブは、試験の持続期間にわたって全ての用量強度において房水中で検出されないか、または低濃度で存在するにとどまった。このことから、インプラントが局在化されている後眼房から前眼房へのアキシチニブの移動は低レベルであることが示された。
結果:アキシチニブ放出速度
加えて、インプラントを含むVH中の不溶性アキシチニブもLC-MS/MS分析で評価し、屠殺時点におけるアキシチニブの残存量を定量した。投与時のアキシチニブ用量は、10のウシVH試料に添加した10のインプラントからの値を平均することによって定量した。
加えて、インプラントを含むVH中の不溶性アキシチニブもLC-MS/MS分析で評価し、屠殺時点におけるアキシチニブの残存量を定量した。投与時のアキシチニブ用量は、10のウシVH試料に添加した10のインプラントからの値を平均することによって定量した。
低用量群(第1群、109μgのアキシチニブ)及び中用量群(第2群、227μgのアキシチニブ)では、インプラントを含むVH中の不溶性アキシチニブをLC-MS/MS分析によって評価し、屠殺時点におけるアキシチニブの残存量を定量した。次いで、残存量を初回用量と比較し、経時的なin vivo放出速度を算出した。ウサギにおいて6か月にわたりインプラントから放出されたアキシチニブの平均量は、0.52μg/日と推定された。ヒドロゲルの分解後、アキシチニブが局在化された構造を形成するに伴い、放出速度が遅くなるように思われる。しかし、放出されたアキシチニブレベルは、依然として血管漏出を阻害するのに十分であった(参照:実施例3.4)。
実施例3.6:アキシチニブボーラス用量への急性曝露
アキシチニブ粒子への急性曝露を試験するため、ダッチベルト種ウサギ(n=3頭、6つの眼)に対し、ProVisc(登録商標)(Alcon;1%2000kDaヒアルロン酸ナトリウム)中の硝子体内両側ボーラス用量600μg(1.2%)のアキシチニブの懸濁液を、27G薄肉針シリンジを用いた50μL注射によって投与した。
アキシチニブ粒子への急性曝露を試験するため、ダッチベルト種ウサギ(n=3頭、6つの眼)に対し、ProVisc(登録商標)(Alcon;1%2000kDaヒアルロン酸ナトリウム)中の硝子体内両側ボーラス用量600μg(1.2%)のアキシチニブの懸濁液を、27G薄肉針シリンジを用いた50μL注射によって投与した。
1か月後、ウサギを屠殺し、全眼を病理組織学的解析用に調製した。眼を固定し、縦に12等分して切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン(H&E)で染色し、有資格の獣医病理学者が検査した。各時点における病理組織学的評価には、硝子体、網膜、強膜、または上強膜の炎症、網膜の破壊、及び注射領域周辺の線維化が含まれた。組織を0~5の半定量的尺度で任意の異常についてスコア化した。0は変化なし(正常)を意味し、1は稀な病巣変化(軽微)を意味し、2は軽度の散在性変化またはより顕著な限局性変化を意味し、3は中等度の散在性変化を意味し、4は著しい散在性変化を意味し、5は重度の散在性変化を意味する。
毎週定量したIOPは正常範囲内で保たれた。600μgのアキシチニブの硝子体内ボーラス投与は、概して忍容性が良好であった(表17)。いずれの眼にも肉眼病変は認められなかった。アキシチニブ注射部位の周囲に、最小限の組織球性炎症及び多核巨細胞性炎症が観察された。2つの眼において、穿刺位置の近傍に軽度の局所性網膜破壊が観察され、これを手順に関連するものとみなした。光受容器層内で少数のマクロファージを伴った最小限の網膜破壊が6つ中1つの眼で観察された。6つ中4つの眼の多数の切片に、最小限の網膜空胞化が観察された。6つ中4つの眼で軽微~軽度の慢性角膜下炎症が観察された。
要約すると、ボーラス注射は忍容性が良好で安全であった。注射した用量は、ウサギの眼(1.3mL/眼)において、ヒトの眼(4.5mL/眼)においてももたらされると考えられる、より高い区画体積当たりの急性局在化アキシチニブ用量をもたらした。
実施例4:ビーグル犬におけるアキシチニブインプラントの評価
インプラントからのアキシチニブ放出をビーグル犬において試験するため、イヌ12頭に、それぞれ片眼当たり109μgのアキシチニブを含むインプラントを1つずつ(両側に)、硝子体内注射によりインプラント投与向けの27G超薄肉注射針を用いて投与した。注射したインプラントの形状及び寸法を表6に提示する(インプラントタイプ#5)。
インプラントからのアキシチニブ放出をビーグル犬において試験するため、イヌ12頭に、それぞれ片眼当たり109μgのアキシチニブを含むインプラントを1つずつ(両側に)、硝子体内注射によりインプラント投与向けの27G超薄肉注射針を用いて投与した。注射したインプラントの形状及び寸法を表6に提示する(インプラントタイプ#5)。
インプラント投与の前に、動物を塩酸ケタミン(20mg/kg)及びキシラジン(5mg/kg)の筋肉内注射で麻酔した。眼及びその周辺域を5%ベタジン溶液で洗浄し、平衡塩類溶液(BSS)ですすいだ。局所用プロパラカイン塩酸塩麻酔薬(0.5%)を1~2滴適用した。眼にドレープをかけ、無菌ワイヤー検鏡を設置して瞼を後退させた。注射針を角膜縁からおよそ3~5mm離して設置し、単一ストロークで配置した。
所定の屠殺時点(インプラント投与から1.5、3、4.5、及び6か月後に各々3頭)で眼球を採取し、瞬間凍結し、次いで脈絡膜、網膜、硝子体、及び房水といった標的組織を解剖し重量を測定した。さらに、選択された時点で血漿を採取した。AH、VH(可溶性アキシチニブ)、脈絡膜/RPE、及び網膜中、さらに血漿中のアキシチニブ濃度を評価した。さらに、インプラントを含むVH中の不溶性アキシチニブもLC-MS/MS分析によって評価し、屠殺時点におけるアキシチニブの残存量を定量した(方法は実施例3.5に記載)。
血漿中の全ての値はLLOQ(両異性体とも0.05ng/mL)未満として報告されており、このことから、ビーグル犬において、インプラント投与(総投与量218μg)後のアキシチニブの全身曝露がほぼ存在しないことが示された。
試験の持続期間にわたるアキシチニブの標的組織中濃度の薬物動態データを表18に提示する。4.5か月にわたるビーグルAH試料中のアキシチニブ濃度は、VH、網膜、及び脈絡膜で観察された濃度に比べて低いと考えられ、このことから、ヒドロゲルが分解する前の後眼房から前眼房へのアキシチニブの移動は低レベルであることが示された。アキシチニブは、6か月時(ヒドロゲル分解後)のAH中に高い濃度で存在した。これは、分解したヒドロゲルから放出された溶解していないアキシチニブ粒子が後眼房から前眼房に向かって移動したこと、または組織解剖時にAHの試料にVHが混入したことによるものと思われる。AH中の高いアキシチニブ濃度は、いずれのウサギ試験においても観察されなかった。
VH中のアキシチニブ濃度の中央値は、試験の持続期間にわたって同様であった(範囲:11.9~27.1ng/mL)。これらの値は、サルの試験において同様の用量で観察された値と同様であった(138μg;参照:実施例5)。
網膜中のアキシチニブ濃度の中央値は、試験の持続期間にわたって同様であり(15.4~31.0ng/mL)、このことから、インプラントから網膜組織へのアキシチニブの継続的な持続性送達が示された。6か月にわたるアキシチニブ濃度の中央値は網膜中で23ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ288、37、35倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。加えて、この濃度は、眼球血管新生ラット新生仔モデルの遊離アキシチニブで定量したEC50より121倍高いものであった。
脈絡膜/RPE中のアキシチニブ濃度の中央値は、試験の持続期間にわたって同様であり(16.2~39.8ng/g)、このことから、試験終了までのインプラントから脈絡膜組織へのアキシチニブの持続的な送達が示された。6か月にわたるアキシチニブ濃度の中央値は脈絡膜/RPE中で31ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ388、50、47倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。加えて、この濃度は、眼球血管新生ラット新生仔モデルの遊離アキシチニブで定量したEC50より163倍高いものであった。
ビーグル犬において6か月間にわたりインプラントから放出されたアキシチニブの平均量は、およそ0.52μg/日と推定され(表19)、同じ用量を用いたウサギで見られた放出速度と同様であった(参照:実施例3.5)。投与時のアキシチニブ用量は、10のウシVH試料に添加した10のインプラントからの値を平均することによって定量した。
実施例5:非ヒト霊長類におけるアキシチニブインプラントの評価
安全性及び薬物放出をアフリカミドリザルにおいて試験するため、動物の右もしくは左いずれかの眼(薬物放出の試験用)、または両側(安全性及び忍容性の試験用)に、138μgのアキシチニブ用量を含む1つのインプラントを、硝子体内注射により、27G超薄肉針を用いて投与した。注射したインプラントの形状及び寸法を表6に提示する(インプラントタイプ#4)。
安全性及び薬物放出をアフリカミドリザルにおいて試験するため、動物の右もしくは左いずれかの眼(薬物放出の試験用)、または両側(安全性及び忍容性の試験用)に、138μgのアキシチニブ用量を含む1つのインプラントを、硝子体内注射により、27G超薄肉針を用いて投与した。注射したインプラントの形状及び寸法を表6に提示する(インプラントタイプ#4)。
インプラント投与の前に、動物を塩酸ケタミン(20mg/kg)及びキシラジン(5mg/kg)の筋肉内注射で麻酔した。眼及びその周辺域を5%ベタジン溶液で洗浄し、平衡塩類溶液(BSS)ですすいだ。局所用プロパラカイン塩酸塩麻酔薬(0.5%)を1~2滴適用した。眼にドレープをかけ、無菌ワイヤー検鏡を設置して瞼を後退させた。注射針を角膜縁からおよそ3~5mm離して設置し、単一ストロークで配置した。
薬物放出
薬物放出を評価するため、インプラント投与から3か月後に6頭のサルを屠殺し、眼球を採取し、瞬間凍結し、次いで脈絡膜、網膜、硝子体液、及び房水といった標的組織を解剖し重量を測定した。さらに、選択された時点で血清を採取した。(必要な場合)組織からアキシチニブを抽出し希釈した後に解析を実施し、続いてLC-MS/MSにより、試料中のアキシチニブ濃度を定量した(方法は実施例3.5に記載)。
薬物放出を評価するため、インプラント投与から3か月後に6頭のサルを屠殺し、眼球を採取し、瞬間凍結し、次いで脈絡膜、網膜、硝子体液、及び房水といった標的組織を解剖し重量を測定した。さらに、選択された時点で血清を採取した。(必要な場合)組織からアキシチニブを抽出し希釈した後に解析を実施し、続いてLC-MS/MSにより、試料中のアキシチニブ濃度を定量した(方法は実施例3.5に記載)。
標的組織中のアキシチニブ濃度の中央値の薬物動態データを表20に示す。ウサギ及びビーグル犬で観察されたように、AH中のアキシチニブ濃度は低く、このことから、サルの眼における後眼房から前眼房へのアキシチニブの移動は少ないことが示された。VH中の可溶性アキシチニブ濃度は、ウサギで観察された濃度に比べて低い(12ng/mL)が、ビーグル犬で観察された濃度と同様であった。
3か月にわたるアキシチニブ濃度の中央値は網膜中で39ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ488、63、59倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。加えて、この濃度は、眼球血管新生ラット新生仔モデルの遊離アキシチニブで定量した半数効果濃度(EC50=0.19ng/mL)より205倍高いものであった。
最初の3か月にわたるアキシチニブ濃度の中央値は脈絡膜/RPE組織中で940ng/gであり、VEGFR2、PDGFR-β、及びc-KitのIC50値を大きく上回っており(それぞれ11750、1516、1424倍)、そのため血管新生を阻害することが予想される濃度となった。加えて、この濃度は、眼球血管新生ラット新生仔モデルの遊離アキシチニブで定量したEC50より4947倍高いものであった。
3か月時の脈絡膜/RPEアキシチニブ濃度は、サル(940ng/g)において、ウサギ(それぞれ240、656、307ng/g)及びビーグル犬(16ng/g)に比べて有意に高かった。アキシチニブは、マウスの眼のぶどう膜でメラニンと結合することが分かっている(INLYTA(登録商標)支援、NDA202324)が、これは、中心及び周辺の脈絡膜/RPE中の眼のメラニン量がウサギ及びビーグル犬に比べて増加していることによる可能性がある(Durairaj et al.,2012,Intraocular distribution of melanin in human,monkey,rabbit,minipig,and dog eyes.Experimental eye research,98,pp.23-27)。加えて、硝子体体積が異なることも、組織濃度で観察される差異に寄与している可能性がある(オランダベルテッドラビット=1.3mL、ビーグル犬=2.2mL、及びアフリカミドリザル=2.4mL;Glogowski et al.,2012,Journal of ocular pharmacology and therapeutics,28(3),pp.290-298;Struble et al.,2014,Acta Ophthalmologica,92)。
さらに、インプラントからの血清中のアキシチニブの全身曝露量はLLOQ未満であった(trans-アキシチニブは0.088ng/mL、cis-アキシチニブは0.012ng/mL)。
安全性及び忍容性
安全性及び忍容性を評価するため、6頭のサルをインプラント投与後3か月間モニタリングした。眼科検査を眼科用スリットランプ検査によって実施し、修正版Hackett-McDonaldスコアリングシステムに従って分類した。眼科検査では、試験の持続期間にわたり、眼内炎症または網膜の変化を含めて、特記される所見は示されなかった。IOPにも瞳孔径にも試験の持続期間にわたって変化は生じなかった。
安全性及び忍容性を評価するため、6頭のサルをインプラント投与後3か月間モニタリングした。眼科検査を眼科用スリットランプ検査によって実施し、修正版Hackett-McDonaldスコアリングシステムに従って分類した。眼科検査では、試験の持続期間にわたり、眼内炎症または網膜の変化を含めて、特記される所見は示されなかった。IOPにも瞳孔径にも試験の持続期間にわたって変化は生じなかった。
前臨床動物試験からの結論
要約すると、薬物動態の結果は、インプラントから送達された重要な眼球組織(VH、網膜、脈絡膜/RPE)におけるアキシチニブのレベルが、最大38か月の持続期間にわたり、検証した全ての動物(イヌ、ビーグル、サル)において、ラットモデルのチロシンキナーゼに対するIC50及び血管新生の阻害に対するEC50(表12)を顕著に上回っていることを示すものである。概して、測定したアキシチニブの眼球組織レベルは、IRイメージングに基づくインプラント及び後眼部での薬物の視覚的な存在の有無と相関していた。これに対し、AH中のアキシチニブ濃度は、VH、網膜、及び脈絡膜/RPEに比べて、存在しないかまたは非常に低く、3つの動物種全てにおいて、インプラントが局在化されている後眼房から前眼房へのアキシチニブの移動は低レベルに過ぎないことが確認された。ただし、小分子について網膜色素上皮(RPE)の表面積に直接関係する硝子体の体積、硝子体の粘度、及び薬物クリアランス速度に関しては、動物とヒトとの間でかなりの差があるため、ヒトにおける薬物放出は非臨床試験と異なる可能性がある。
要約すると、薬物動態の結果は、インプラントから送達された重要な眼球組織(VH、網膜、脈絡膜/RPE)におけるアキシチニブのレベルが、最大38か月の持続期間にわたり、検証した全ての動物(イヌ、ビーグル、サル)において、ラットモデルのチロシンキナーゼに対するIC50及び血管新生の阻害に対するEC50(表12)を顕著に上回っていることを示すものである。概して、測定したアキシチニブの眼球組織レベルは、IRイメージングに基づくインプラント及び後眼部での薬物の視覚的な存在の有無と相関していた。これに対し、AH中のアキシチニブ濃度は、VH、網膜、及び脈絡膜/RPEに比べて、存在しないかまたは非常に低く、3つの動物種全てにおいて、インプラントが局在化されている後眼房から前眼房へのアキシチニブの移動は低レベルに過ぎないことが確認された。ただし、小分子について網膜色素上皮(RPE)の表面積に直接関係する硝子体の体積、硝子体の粘度、及び薬物クリアランス速度に関しては、動物とヒトとの間でかなりの差があるため、ヒトにおける薬物放出は非臨床試験と異なる可能性がある。
全ての動物試験において、血漿/血清中のレベルはLLOQ未満であり、このことから、アキシチニブの全身性曝露がほぼ存在しないことが示された。そのため、本出願のインプラントの結果生じる血漿/血清レベルは、INLYTA(登録商標)について文献に報告されている血清レベルよりもはるかに低いものであった。アキシチニブは眼球内区画外の後続的な分布が見られないため、いかなる薬物間相互作用のリスクも最小限と考えられ得る。
IRによるイメージングでは、後眼部で経時的にヒドロゲルが生分解し、およそ6か月後に完全に分解することが視覚的に示された。インプラントがあった位置に残存していたアキシチニブ薬物粒子は、モノリシック構造を形成し、血管漏出を持続的に阻害するのに十分なレベルでアキシチニブの放出を継続していた。ウサギVEGFチャレンジ試験において、6か月及び21か月まで血管漏出の抑制における有効性が示された。ベバシズマブを同時投与した場合、最初の3か月で、アキシチニブ単独投与に比べて、さらにより急速な血管漏出阻害がもたらされた。
総合すると、このデータは、本発明のアキシチニブインプラントが、ウサギ、イヌ、及びアフリカミドリザルにおいて、安全性及び忍容性が高いことに加えて、十分な薬物放出性及び良好な有効性を示すことを実証するものである。
実施例6:アキシチニブインプラントを用いたヒト臨床試験
次のステップでは、本出願のアキシチニブインプラントをヒトにおいて検証した。アキシチニブインプラントは、脈絡膜/網膜の血管新生及び滲出を低減し、血管透過性を減少させ、中心領域網膜厚を減少(もしくは本質的に維持、または臨床的に有意な増加を防止)する(その一方で、ある特定の実施形態においては視力を低下しないか、または改善すらする)ために適用される。インプラントは、アキシチニブの持続性放出を提供し、したがって硝子体液及びその周辺組織へのアキシチニブを持続的に提供するため、本出願のインプラントによる治療は、患者及び介護者の負担、ならびに抗VEGF治療薬の頻繁な注射に関連する有害作用のリスクを低減する。
次のステップでは、本出願のアキシチニブインプラントをヒトにおいて検証した。アキシチニブインプラントは、脈絡膜/網膜の血管新生及び滲出を低減し、血管透過性を減少させ、中心領域網膜厚を減少(もしくは本質的に維持、または臨床的に有意な増加を防止)する(その一方で、ある特定の実施形態においては視力を低下しないか、または改善すらする)ために適用される。インプラントは、アキシチニブの持続性放出を提供し、したがって硝子体液及びその周辺組織へのアキシチニブを持続的に提供するため、本出願のインプラントによる治療は、患者及び介護者の負担、ならびに抗VEGF治療薬の頻繁な注射に関連する有害作用のリスクを低減する。
網膜液を有する血管新生型加齢黄斑変性(ウェット型AMD)の対象を、ヒトにおける本発明のアキシチニブインプラントの安全性、忍容性、及び有効性を評価するための非盲検用量漸増試験に登録した。患者は、治療にナイーブまたは非ナイーブであった。
実施例6.1:製剤
表21.1及び表21.2は、約200μg及び約600μgのアキシチニブを含むインプラントの製剤及び寸法の概要を示しており、その一部がヒト臨床試験に適用されている(または将来のヒト臨床試験に適用することが計画されている、またはそれが適している)。インプラントを生産し乾燥した後、針に装填する直前に、乾燥状態のインプラントの寸法を測定した。インプラントは、パッケージング前に少なくとも約7日間、酸素と水分の両方が20ppm未満に保たれた不活性のグローブボックス内で保管した。これらの表に示される水和インプラントの寸法は、生体関連媒体(PBS、37℃、pH7.2)中で24時間後に測定したものである。
表21.1及び表21.2は、約200μg及び約600μgのアキシチニブを含むインプラントの製剤及び寸法の概要を示しており、その一部がヒト臨床試験に適用されている(または将来のヒト臨床試験に適用することが計画されている、またはそれが適している)。インプラントを生産し乾燥した後、針に装填する直前に、乾燥状態のインプラントの寸法を測定した。インプラントは、パッケージング前に少なくとも約7日間、酸素と水分の両方が20ppm未満に保たれた不活性のグローブボックス内で保管した。これらの表に示される水和インプラントの寸法は、生体関連媒体(PBS、37℃、pH7.2)中で24時間後に測定したものである。
3-camera Keyence Inspection Systemによってインプラントの寸法の測定(乾燥状態及び湿潤状態の両方)を実施した。2台のカメラを使用して直径を±0.002mmの許容差で測定し(取得した全てのデータポイントについて、平均(average)(=平均(mean))値を記録)、1台のカメラを使用して長さを±0.04mmの許容差で測定した(複数のデータポイントについて、最も長い測定値を記録する)。
表21.1の、及びさらに後述する臨床試験で使用する200μgインプラントは、in vitroリアルタイム及び加速アッセイ(実施例2に記載のアッセイ)でアキシチニブ放出についても調べた。in vitroのリアルタイムデータからは、アキシチニブが225日後に完全に放出され、一方、加速放出が約2週間後に完了することが示唆される(図14)。
実施例6.2:臨床試験の詳細
200μgインプラント(上記の表21.1のインプラント#1)を用いた臨床試験を、以下に再現する試験プロトコルに従って実施した(試験は既に開始し、またその一部は実施済みであり、その結果は本明細書の実施例6.3及び6.4で報告しているが、試験プロトコルに一般的であるように、それでもなお試験プロトコルは現在時制及び未来時制で記述されている)。試験プロトコル内で「OTX-TKI」と称されるインプラントは、上記の表21.1のインプラント#1である。用量に応じて、1つ(200μgの用量)、2つ(400μgの用量)、または3つ(600μgの用量)のインプラントを、本明細書に記載のように同時発生的に投与する。以下の試験プロトコル及び本明細書で言及している付録A~Gで使用される任意の略語については、試験プロトコルの最後(すなわち、実施例6.2の最後)に示す。
200μgインプラント(上記の表21.1のインプラント#1)を用いた臨床試験を、以下に再現する試験プロトコルに従って実施した(試験は既に開始し、またその一部は実施済みであり、その結果は本明細書の実施例6.3及び6.4で報告しているが、試験プロトコルに一般的であるように、それでもなお試験プロトコルは現在時制及び未来時制で記述されている)。試験プロトコル内で「OTX-TKI」と称されるインプラントは、上記の表21.1のインプラント#1である。用量に応じて、1つ(200μgの用量)、2つ(400μgの用量)、または3つ(600μgの用量)のインプラントを、本明細書に記載のように同時発生的に投与する。以下の試験プロトコル及び本明細書で言及している付録A~Gで使用される任意の略語については、試験プロトコルの最後(すなわち、実施例6.2の最後)に示す。
試験目的
本試験の主要目的は、血管新生型加齢黄斑変性(nvAMD)を有する対象において、硝子体内使用向けのOTX-TKI(アキシチニブインプラント)の安全性、忍容性、及び有効性を評価することである。
本試験の主要目的は、血管新生型加齢黄斑変性(nvAMD)を有する対象において、硝子体内使用向けのOTX-TKI(アキシチニブインプラント)の安全性、忍容性、及び有効性を評価することである。
試験設計:
本試験は、多施設共同非盲検用量漸増第1相安全性試験である。この安全性試験は、オーストラリア国内のおよそ5つの施設でおよそ26名の対象を登録する。本試験中に3つのコホート、すなわち200μg(コホート1)及び400μg(コホート2)用量群に続いて第3のコホートを評価する。第3のコホートは、単剤療法(対象6例に600μgのOTX-TKIを投与)及び抗VEGF併用療法(対象6例に400μgのOTX-TKI及び単回抗VEGF注射で治療)を試験するように設計された2つの異なる治療群からなる。コホート1及び2で治療した対象からの安全性データは、次のコホートの開始前にDSMCによって評価される。試験はおよそ9か月続き、スクリーニング/ベースライン来院、続いて注射日来院があり、さらにおよそ10回の来院が予定されている(付録A参照)。
本試験は、多施設共同非盲検用量漸増第1相安全性試験である。この安全性試験は、オーストラリア国内のおよそ5つの施設でおよそ26名の対象を登録する。本試験中に3つのコホート、すなわち200μg(コホート1)及び400μg(コホート2)用量群に続いて第3のコホートを評価する。第3のコホートは、単剤療法(対象6例に600μgのOTX-TKIを投与)及び抗VEGF併用療法(対象6例に400μgのOTX-TKI及び単回抗VEGF注射で治療)を試験するように設計された2つの異なる治療群からなる。コホート1及び2で治療した対象からの安全性データは、次のコホートの開始前にDSMCによって評価される。試験はおよそ9か月続き、スクリーニング/ベースライン来院、続いて注射日来院があり、さらにおよそ10回の来院が予定されている(付録A参照)。
スクリーニング検査(来院1)は、注射来院(来院2;1日目)の14日前以降に実施することができる。来院2の際に、対象はOTX-TKIインプラント(複数可)の注射を受ける(コホート3の場合、OTX-TKIインプラント及び抗VEGFの注射は、治験責任医師の判断により、1~4週間にわたって間隔を空けることができる)。対象は2~3日後、来院3での術後評価のために追跡調査で再来院する。次に、およそ1週間後(来院4)、さらにおよそ2週間後(来院5)に安全性評価のために再来院する。その後、対象は安全性評価のために、来院6(1か月目)、来院7(2か月目)、来院8(3か月目)、来院9(4.5か月目)、来院10(6か月目)、来院11(7.5か月目)に再来院し、来院12(9か月目)には最終的な安全性評価と試験終了のため再来院して試験終了となる。治験責任医師の判断により、9か月目に生物学的活性のエビデンスを依然として有する対象については、CNV漏出がベースラインレベルに戻るまで、または治験責任医師が臨床的に安定していると判断するまで、毎月追跡調査することとする。
コホート1には、対象6例を含める予定である。各対象には、片眼当たり1つの200μgのインプラントを投与し、合わせると週当たり約7μgのおおよその薬物送達をもたらすと推定される。
コホート2には、対象6~8例を含める予定である。各対象には、片眼当たり2つの200μgのインプラントを投与し、合わせると週当たり約14μgのおおよその薬物送達をもたらすと推定される。
コホート3a(単剤療法)には、対象6例を含める予定である。各対象には、片眼当たり3つの200μgのインプラントを投与し、合わせると週当たり約21μgのおおよその薬物送達をもたらすと推定される。
コホート3b(併用療法)には、対象6例を含める予定である。各対象には、片眼当たり2つの200μgのインプラントを投与し、合わせると週当たり約14μg及び抗VEGF剤の単回用量のおおよその薬物送達をもたらすと推定される。
コホート1を完全に登録し、任意の対象が次のコホートに進む前に、各対象についてのOTX-TKIの全ての安全性及び忍容性のデータ(最低2週間の追跡調査データ)を評価する。同じプロセスをコホート2についても繰り返す。次のコホートに対する用量漸増は、DSMCの勧告に基づき、MMによる確認を受ける。
コホート1、2、または3aで1件のDLTが確認された場合、登録は、コホートが完全に登録されるまで継続する。コホート1、2、または3aで2回目のDLTが見られた場合、登録を中止する。コホート3aで2回目のDLTが見られた場合、そのコホートへの登録を中止し、前回の低用量をMTDと定める。
この最初の臨床試験では、安全性及び忍容性の評価に加えて、ベースライン評価と比較した中心領域網膜厚(CSFT)、FA、及びBCVAの経時的な変化を評価することにより、生物活性の証拠があるかの判定も行う。
対象は、1つの眼のみにOTX-TKIによる治療を受けることができる。反対側の眼については、必要な場合は治験責任医師の判断で治療する。これは標準治療である必要があり、いかなる場合にも、反対側の眼には別の試験薬を使用しないこととする。
両眼とも適格である場合、BCVAが悪い方の眼が試験眼として選択される。両眼とも適格であり、両眼が同じBCVAを有する場合、治験責任医師がどちらの眼を試験眼として選択するかを決定する。
安全性アウトカム基準
安全性については、インプラント注射直後に評価する。注射直後の時間の間、対象の視力及びIOP上昇をモニタリングする。
安全性については、インプラント注射直後に評価する。注射直後の時間の間、対象の視力及びIOP上昇をモニタリングする。
安全性アウトカム基準には、以下の評価が含まれる。
●治療下で発現した眼科有害事象の発生率
●治療下で発現した全身性有害事象の発生率
●バイタルサイン
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA
●ベースライン評価と比べた眼科検査の変化(例えば、スリットランプ生体顕微鏡検査、眼底検査)。
●前眼房細胞及びフレアスコア
●硝子体細胞及びヘイズスコア
●臨床的に有意なIOPの増加
●注射に関連する合併症の可能性(例えば、眼内炎、網膜剥離など)
●地図状萎縮の成長または発生
●臨床的に有意な安全性臨床検査値の変化
●薬物動態解析用の血漿試料をスクリーニング/ベースライン来院時(来院1)、1日目(来院2)、3日目(来院3)、及び3か月目(来院8)に採取する。
●治療下で発現した眼科有害事象の発生率
●治療下で発現した全身性有害事象の発生率
●バイタルサイン
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA
●ベースライン評価と比べた眼科検査の変化(例えば、スリットランプ生体顕微鏡検査、眼底検査)。
●前眼房細胞及びフレアスコア
●硝子体細胞及びヘイズスコア
●臨床的に有意なIOPの増加
●注射に関連する合併症の可能性(例えば、眼内炎、網膜剥離など)
●地図状萎縮の成長または発生
●臨床的に有意な安全性臨床検査値の変化
●薬物動態解析用の血漿試料をスクリーニング/ベースライン来院時(来院1)、1日目(来院2)、3日目(来院3)、及び3か月目(来院8)に採取する。
有効性アウトカム基準
本試験の実施全体を通じて有効性基準を観察する。有効性アウトカム基準には、以下の評価が含まれる。
●6か月時及び全ての来院時にSD-OCTによって測定した中心領域網膜厚(CSFT)のベースラインからの経時的な平均変化量
●6か月時及び全ての来院時におけるBCVAのベースラインからの経時的変化
●FA及びOCT-Aにより定量された臨床的に有意な漏出の変化
●9か月目までの各試験来院時のCSFTがベースラインに対し50μm以上減少していること
●各試験来院時に、SRF及びIRFが個々にまたは一緒に、一切存在しないこと
●レスキュー療法の必要性
本試験の実施全体を通じて有効性基準を観察する。有効性アウトカム基準には、以下の評価が含まれる。
●6か月時及び全ての来院時にSD-OCTによって測定した中心領域網膜厚(CSFT)のベースラインからの経時的な平均変化量
●6か月時及び全ての来院時におけるBCVAのベースラインからの経時的変化
●FA及びOCT-Aにより定量された臨床的に有意な漏出の変化
●9か月目までの各試験来院時のCSFTがベースラインに対し50μm以上減少していること
●各試験来院時に、SRF及びIRFが個々にまたは一緒に、一切存在しないこと
●レスキュー療法の必要性
対象の選択:試験集団
この試験に登録された対象は、AMDに続発する原発性中心窩下(中心窩に関係する漏出を伴う活動性中心窩下または中心窩近傍CNV)血管新生(SFNV)の診断を有する。主に古典的な病変、最小限に古典的な病変、または潜在的な病変を有する対象が全て含まれる。
この試験に登録された対象は、AMDに続発する原発性中心窩下(中心窩に関係する漏出を伴う活動性中心窩下または中心窩近傍CNV)血管新生(SFNV)の診断を有する。主に古典的な病変、最小限に古典的な病変、または潜在的な病変を有する対象が全て含まれる。
両眼が適格である場合(すなわち、選択基準及び除外基準を全て満たす場合)、BCVAが悪い方の眼を試験眼とする。両眼が適格であり、かつ両眼が同じBCVAを有する場合、治験責任医師はどちらの眼を試験眼に選択するかを決定する。
対象の選択:選択基準
以下に該当する個人は、いずれの性別であっても試験参加に適格である。
1.少なくとも50歳であること
2.標準治療に適格であること
3.試験眼において、AMDに続発する活動性の原発性CNVMを有し、新たに診断されたか、または過去に治療され、抗VEGF療法に対する文書記録された応答を有し[AMDに続発する原発性中心窩下CNVは中心窩に影響を及ぼす中心窩近傍病変を含む]FA及びSD-OCTによって文書記録されていること
4.試験眼において、30.5mm2(12の円板領域)未満の病変面積(黄斑光凝固試験のプロトコルに従って測定)を有すること
5.試験眼において、フルオレセイン血管造影(FA)及び眼底写真によるCNVの総面積が全病変の50%以上であること
6.試験眼において、網膜内液または網膜下液が存在し、SD-OCTでCSFTが300μm超であること
7.試験眼において、良質な眼底撮影を可能にする十分な眼球媒体及び十分な瞳孔散大を有すること
8.1日目(注射日)の12週間前以降に心電図検査を受け、臨床的に有意な異常を示していないこと
9.スクリーニング前に少なくとも12か月間閉経状態の女性、または外科的に不妊の女性、または男性もしくは妊娠可能な女性でスクリーニングから試験終了まで2つの適切な避妊形態を使用する意思のある者
10.全ての試験要件及び来院を遵守する能力及び意思があること
11.書面によるインフォームドコンセントを提供していること。
以下に該当する個人は、いずれの性別であっても試験参加に適格である。
1.少なくとも50歳であること
2.標準治療に適格であること
3.試験眼において、AMDに続発する活動性の原発性CNVMを有し、新たに診断されたか、または過去に治療され、抗VEGF療法に対する文書記録された応答を有し[AMDに続発する原発性中心窩下CNVは中心窩に影響を及ぼす中心窩近傍病変を含む]FA及びSD-OCTによって文書記録されていること
4.試験眼において、30.5mm2(12の円板領域)未満の病変面積(黄斑光凝固試験のプロトコルに従って測定)を有すること
5.試験眼において、フルオレセイン血管造影(FA)及び眼底写真によるCNVの総面積が全病変の50%以上であること
6.試験眼において、網膜内液または網膜下液が存在し、SD-OCTでCSFTが300μm超であること
7.試験眼において、良質な眼底撮影を可能にする十分な眼球媒体及び十分な瞳孔散大を有すること
8.1日目(注射日)の12週間前以降に心電図検査を受け、臨床的に有意な異常を示していないこと
9.スクリーニング前に少なくとも12か月間閉経状態の女性、または外科的に不妊の女性、または男性もしくは妊娠可能な女性でスクリーニングから試験終了まで2つの適切な避妊形態を使用する意思のある者
10.全ての試験要件及び来院を遵守する能力及び意思があること
11.書面によるインフォームドコンセントを提供していること。
対象の選択:除外基準
以下に該当する個人は、本試験への参加に不適格である。
1.単眼視であること
2.試験眼において、中心窩の中心に影響を及ぼす重度の瘢痕、線維化、または萎縮を有すること(軽度の線維化または萎縮は除外しない)
3.試験眼において、全病変の50%超の瘢痕または線維化の証拠を有すること
4.試験眼において、過去に中心窩の中心にレーザー光凝固術を受けていること
5.白内障手術もしくは角膜屈折矯正手術(LASIK、PRKなど)を含む眼内手術の履歴を有する、またはスクリーニングから3か月以内に試験眼において別の治療の履歴を有する
6.試験眼が無水晶体であること
7.試験眼において、試験期間中に全層角膜移植、硝子体切除、白内障手術、もしくはLASIK、または任意の他の眼内手術の見込みがあること
8.試験眼において、網膜硝子体手術(硝子体切除を含む)または他の眼科手術(強膜バックルまたは緑内障フィルタリング/シャント手術を含む)の履歴を有すること。CNV治療以外の事前レーザー治療は可
9.試験眼において、NV(ウェット型)AMD以外に、視力または安全性評価に影響を及ぼす可能性のある疾患が存在すること
10.いずれかの眼において、過去3か月以内に重大な眼球感染症(細菌、ウイルス、または真菌)の履歴、あるいはヘルペス性眼球疾患(単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹、もしくはサイトメガロウイルス網膜炎を含む)、またはトキソプラズマ症(toxoplasmosis gondii)、または慢性/再発性炎症性眼疾患(すなわち強膜炎、ぶどう膜炎、角膜浮腫)の履歴を有すること
11.試験眼において、裂孔原性網膜剥離、または視覚的に顕著な網膜上膜(重度ERM)、または黄斑円孔、または黄斑部の網膜色素上皮(RPE)の断裂のエビデンスを有すること
12.試験眼において、増殖性糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症、または網膜静脈中心閉塞症を有すること
13.試験眼において、糖尿病性黄斑浮腫(DME)の履歴を有すること
14.試験眼において、硝子体出血の履歴または存在を有すること。過去の出血性PVDの履歴が消失した場合、対象は依然として適格である
15.試験眼において、進行した緑内障を有すること(治療を受けてもIOPが制御されず25mmHg以上となる)、または緑内障濾過手術を受けていること
16.試験眼において、病的近視を有すること
17.試験眼において、屈折異常の等価球面度数が10ディオプター超であること
18.チロシンキナーゼ阻害剤による任意の前治療を受けていること
19.いずれかの眼に脈絡膜黒色腫を含む眼球悪性腫瘍を有すること
20.網膜、水晶体、または視神経に毒性であることが知られている医薬(例えば、クロルプロマジン、フェノチアジン、タモキシフェンなど)による同時発生的治療を受けていること
21.全身もしくは局所眼科用コルチコステロイドによる慢性的治療が必要であること(試験中に必要な場合、7日未満の短期投与は許容される)、またはフルオレセインに対する既知のアレルギー(例えば、気管支痙攣、発疹など)、もしくは試験薬の任意の構成要素に対する既知のアレルギーを有すること
22.インプラント注射の前の30日以内に、症候性または不安定な冠動脈疾患、狭心症、うっ血性心不全、または積極的な医学的管理を必要とする不整脈を有すること
23.制御されない高血圧を有すること(160/100mmHg超と定義。医学的治療にもかかわらず高血圧を有する)
24.制御されない全身性疾患または衰弱性疾患(例えば、制御されない糖尿病)の履歴または存在を有すること
25.過去6か月以内に心筋梗塞または他の心血管イベント(例えば、脳卒中)を起こしたことがあること
26.過去30日以内に、米国内または米国外で試験薬を伴う任意の試験に参加したことがあること
27.本試験の管理、運営、または支援に直接関与する施設の被雇用者であるか、またはその近親者であること。
以下に該当する個人は、本試験への参加に不適格である。
1.単眼視であること
2.試験眼において、中心窩の中心に影響を及ぼす重度の瘢痕、線維化、または萎縮を有すること(軽度の線維化または萎縮は除外しない)
3.試験眼において、全病変の50%超の瘢痕または線維化の証拠を有すること
4.試験眼において、過去に中心窩の中心にレーザー光凝固術を受けていること
5.白内障手術もしくは角膜屈折矯正手術(LASIK、PRKなど)を含む眼内手術の履歴を有する、またはスクリーニングから3か月以内に試験眼において別の治療の履歴を有する
6.試験眼が無水晶体であること
7.試験眼において、試験期間中に全層角膜移植、硝子体切除、白内障手術、もしくはLASIK、または任意の他の眼内手術の見込みがあること
8.試験眼において、網膜硝子体手術(硝子体切除を含む)または他の眼科手術(強膜バックルまたは緑内障フィルタリング/シャント手術を含む)の履歴を有すること。CNV治療以外の事前レーザー治療は可
9.試験眼において、NV(ウェット型)AMD以外に、視力または安全性評価に影響を及ぼす可能性のある疾患が存在すること
10.いずれかの眼において、過去3か月以内に重大な眼球感染症(細菌、ウイルス、または真菌)の履歴、あるいはヘルペス性眼球疾患(単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹、もしくはサイトメガロウイルス網膜炎を含む)、またはトキソプラズマ症(toxoplasmosis gondii)、または慢性/再発性炎症性眼疾患(すなわち強膜炎、ぶどう膜炎、角膜浮腫)の履歴を有すること
11.試験眼において、裂孔原性網膜剥離、または視覚的に顕著な網膜上膜(重度ERM)、または黄斑円孔、または黄斑部の網膜色素上皮(RPE)の断裂のエビデンスを有すること
12.試験眼において、増殖性糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症、または網膜静脈中心閉塞症を有すること
13.試験眼において、糖尿病性黄斑浮腫(DME)の履歴を有すること
14.試験眼において、硝子体出血の履歴または存在を有すること。過去の出血性PVDの履歴が消失した場合、対象は依然として適格である
15.試験眼において、進行した緑内障を有すること(治療を受けてもIOPが制御されず25mmHg以上となる)、または緑内障濾過手術を受けていること
16.試験眼において、病的近視を有すること
17.試験眼において、屈折異常の等価球面度数が10ディオプター超であること
18.チロシンキナーゼ阻害剤による任意の前治療を受けていること
19.いずれかの眼に脈絡膜黒色腫を含む眼球悪性腫瘍を有すること
20.網膜、水晶体、または視神経に毒性であることが知られている医薬(例えば、クロルプロマジン、フェノチアジン、タモキシフェンなど)による同時発生的治療を受けていること
21.全身もしくは局所眼科用コルチコステロイドによる慢性的治療が必要であること(試験中に必要な場合、7日未満の短期投与は許容される)、またはフルオレセインに対する既知のアレルギー(例えば、気管支痙攣、発疹など)、もしくは試験薬の任意の構成要素に対する既知のアレルギーを有すること
22.インプラント注射の前の30日以内に、症候性または不安定な冠動脈疾患、狭心症、うっ血性心不全、または積極的な医学的管理を必要とする不整脈を有すること
23.制御されない高血圧を有すること(160/100mmHg超と定義。医学的治療にもかかわらず高血圧を有する)
24.制御されない全身性疾患または衰弱性疾患(例えば、制御されない糖尿病)の履歴または存在を有すること
25.過去6か月以内に心筋梗塞または他の心血管イベント(例えば、脳卒中)を起こしたことがあること
26.過去30日以内に、米国内または米国外で試験薬を伴う任意の試験に参加したことがあること
27.本試験の管理、運営、または支援に直接関与する施設の被雇用者であるか、またはその近親者であること。
試験データ収集:試験概略
試験のタイム及びイベントスケジュールを付録Aに提示する。試験評価の手順は、本明細書の付録B~Gの試験プロトコルの最後(すなわち、実施例6.2の最後)に見出すことができる。
試験のタイム及びイベントスケジュールを付録Aに提示する。試験評価の手順は、本明細書の付録B~Gの試験プロトコルの最後(すなわち、実施例6.2の最後)に見出すことができる。
試験の観察及び手順:対象のスクリーニング及びインフォームドコンセント
試験登録の前に、潜在的な適格性が判断される。治験責任医師及び治験スタッフは、対象が追跡調査の要件を満たすための意思及び能力を有するかを判断する。対象が試験に参加することを希望する場合、任意の試験特有の検査を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを取得する。全てのスクリーニング及びベースライン評価が完了した後に、治験責任医師及び治験スタッフにより、対象が全ての適格基準を満たしたかどうかの判断が行われる。対象が適格基準を満たし、参加に同意した場合、その対象を登録する。
試験登録の前に、潜在的な適格性が判断される。治験責任医師及び治験スタッフは、対象が追跡調査の要件を満たすための意思及び能力を有するかを判断する。対象が試験に参加することを希望する場合、任意の試験特有の検査を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを取得する。全てのスクリーニング及びベースライン評価が完了した後に、治験責任医師及び治験スタッフにより、対象が全ての適格基準を満たしたかどうかの判断が行われる。対象が適格基準を満たし、参加に同意した場合、その対象を登録する。
ひとたび対象を試験に適格とし、OTX-TKIを投与したら、試験期間終了まで追跡調査しなければならない。
OTX-TKIインプラントの注射が失敗した場合、注射失敗の理由は、AEではなく注射失敗としてCRFに記録する。
ひとたびインプラントが硝子体に設置されたら、治験責任医師は間接検眼法によって設置を確認することとする。治験責任医師の判断により、インプラントの画像を試験の持続期間にわたって取得することができる。
OTX-TKIインプラントの注射が失敗した場合、追加の対象を同じコホートに従って試験に割り当てる。
試験の観察及び手順:スクリーニング不合格
インフォームドコンセント用紙に署名した対象が、スクリーニング評価時またはベースライン来院時、コホートに割り当てる前に不適格と判断された場合、スクリーニング不合格とみなして試験から除外し、追加の試験追跡調査の来院は不要となる。スクリーニング不合格の理由(複数可)をCRFに記録する。
インフォームドコンセント用紙に署名した対象が、スクリーニング評価時またはベースライン来院時、コホートに割り当てる前に不適格と判断された場合、スクリーニング不合格とみなして試験から除外し、追加の試験追跡調査の来院は不要となる。スクリーニング不合格の理由(複数可)をCRFに記録する。
適格基準を満たさない対象がスクリーニング/ベースライン時にAEを経験した場合、AEが消失または安定化するまで対象を追跡調査する。
試験の観察及び手順:対象の試験中止
本試験で治療を受ける全ての対象は、本プロトコルに記載された追跡調査スケジュールを遵守することが要求される。
本試験で治療を受ける全ての対象は、本プロトコルに記載された追跡調査スケジュールを遵守することが要求される。
対象は、危険及び不利益なしで、また治験責任医師による臨床ケアを損なうことなく、任意の時に任意の理由で臨床試験を中止することができる。また、治験責任医師は、併発性疾患、AE、プロトコル違反、及び/または管理上の理由が発生した場合に、対象の試験を中止にする権利も有する。
OTX-TKIの注射後に同意を撤回したいずれの対象についても、可能な範囲内でその理由(複数可)を試験終了CRFに記録する。
試験の中止がAE、または死亡の結果である場合、AEフォームにも記入する。AEの結果として対象が試験を中止した場合、治験責任医師は、AEが消失または安定化するまで、対象を追跡調査するためのあらゆる試みを行うこととする。
コンプライアンスを遵守しないまたは追跡調査不能な対象には、連絡するためのあらゆる試みを行い、このような試みを対象の試験記録に記録する。
対象がOTX-TKI(アキシチニブインプラント)硝子体内用の投与後に試験を中止した場合、対象の補充は行わない。
試験の観察及び手順:製品の不具合
注射後、治験責任医師は、技術的な問題(例えば、注射デバイスによるインプラントの注射の失敗)の有無を含めて、注射の容易さを評価(分類)する。硝子体内用OTX-TKI(アキシチニブインプラント)の全ての不具合は、適切なCRFに文書記録し、24時間以内にOcular Therapeutix社に報告する。Ocular Therapeutix社は、注射デバイスを解析のために返却するかどうかについて勧告する。不具合の発生率を最終的な解析に含める。
注射後、治験責任医師は、技術的な問題(例えば、注射デバイスによるインプラントの注射の失敗)の有無を含めて、注射の容易さを評価(分類)する。硝子体内用OTX-TKI(アキシチニブインプラント)の全ての不具合は、適切なCRFに文書記録し、24時間以内にOcular Therapeutix社に報告する。Ocular Therapeutix社は、注射デバイスを解析のために返却するかどうかについて勧告する。不具合の発生率を最終的な解析に含める。
試験の観察及び手順:コホート群割当て
本試験は、非盲検用量漸増第1相試験である。治験責任医師は、選択基準及び除外基準に基づき、各対象の適格性を判断する。
本試験は、非盲検用量漸増第1相試験である。治験責任医師は、選択基準及び除外基準に基づき、各対象の適格性を判断する。
コホート1については、最初の対象の試験眼にOTX-TKIインプラントを投与してから、任意の追加の対象を治療する。ひとたびコホート1の最初の対象を2週間評価し、MMが継続を支持したら、コホート1のさらなる5例の対象を治療する。
ひとたびコホート1を完全に登録し、各対象について全てのOTX-TKIの安全性及び忍容性データ(最低で2週間の追跡調査データ)を収集したら、DSMC及びMMは、全ての利用可能な臨床データの審査を行う。
コホート2の対象の治療は、以下の後にのみ行う。
1.コホート1の全ての対象にOTX-TKIインプラントを投与し、少なくとも2週間追跡調査していること
2.DLTを経験したのが対象6例中1例以下であることが確認されていること
3.DSMCが、全ての利用可能な臨床データの安全性審査を完了し、用量漸増を推奨すること。
1.コホート1の全ての対象にOTX-TKIインプラントを投与し、少なくとも2週間追跡調査していること
2.DLTを経験したのが対象6例中1例以下であることが確認されていること
3.DSMCが、全ての利用可能な臨床データの安全性審査を完了し、用量漸増を推奨すること。
ひとたびコホート1及び2を完全に登録し、各対象について全てのOTX-TKIの安全性及び忍容性データ(最低で2週間の追跡調査データ)が収集されたら、DSMC及びMMは、全ての臨床データの安全性審査を行い、用量漸増及び継続に関する推奨事項を提供する。
コホート3は、およそ12名の対象からなる。対象6例に600μgのOTX-TKIを投与し(コホート3a:単剤療法治療群)、6例に400μgのOTX-TKIを単回抗VEGF注射とともに投与する(コホート3b:併用治療群)。コホート3a(単剤療法治療群:600μgのOTX-TKI)は、コホート3b併用治療群(400μgのOTX-TKI及び単回抗VEGF注射)の前に登録する。
試験の観察及び手順:盲検性
本試験は、非盲検の開鍵された安全性試験である。
本試験は、非盲検の開鍵された安全性試験である。
試験の観察及び手順:レスキュー療法
必要な場合、任意の治療群の任意の対象が、治験責任医師の判断でレスキュー療法(すなわち、抗VEGF)を受けることができる。レスキュー療法を受ける適格性は治験責任医師が判断し、遅くても治療から3日以内にメディカルモニターに連絡することとする。レスキュー療法を受ける対象は、パープロトコル試験来院がその期間中に予定されていない場合、治療から7~10日後に予定外の来院及びSD-OCTイメージングのため再来院することとする。レスキュー療法を受けている対象は、最後の試験来院まで追跡調査を行う。レスキュー療法を必要とする可能性の高い対象を特定するために、以下の基準を使用する。
i.ARMDが原因で、以前のBCVA最高値から15文字以上減少し、現在のBCVAがベースラインより良好でないこと、または
ii.AMDが原因で、2回の連続した来院で以前のBCVA最高値から10文字以上減少し、現在のBCVAスコアがベースラインより良好でないこと。
iii.疾患活動性の悪化の証拠が過去の最高値から75ミクロン超のCSFTによって示されること。
必要な場合、任意の治療群の任意の対象が、治験責任医師の判断でレスキュー療法(すなわち、抗VEGF)を受けることができる。レスキュー療法を受ける適格性は治験責任医師が判断し、遅くても治療から3日以内にメディカルモニターに連絡することとする。レスキュー療法を受ける対象は、パープロトコル試験来院がその期間中に予定されていない場合、治療から7~10日後に予定外の来院及びSD-OCTイメージングのため再来院することとする。レスキュー療法を受けている対象は、最後の試験来院まで追跡調査を行う。レスキュー療法を必要とする可能性の高い対象を特定するために、以下の基準を使用する。
i.ARMDが原因で、以前のBCVA最高値から15文字以上減少し、現在のBCVAがベースラインより良好でないこと、または
ii.AMDが原因で、2回の連続した来院で以前のBCVA最高値から10文字以上減少し、現在のBCVAスコアがベースラインより良好でないこと。
iii.疾患活動性の悪化の証拠が過去の最高値から75ミクロン超のCSFTによって示されること。
試験の観察及び手順:禁止薬
禁止薬のOTX-TKIとの同時使用は、インプラント注射の14日前から注射後9か月間は避けなければならない。
禁止薬のOTX-TKIとの同時使用は、インプラント注射の14日前から注射後9か月間は避けなければならない。
アキシチニブの硝子体内投与後の血漿バイオアベイラビリティーは不明であるため、OTX-TKI及び強力なCYP3A4/5阻害剤の同時投与は避けなければならない。アキシチニブの曝露(すなわち、Cmax)が経口用ケトコナゾールとの同時投与後に増加したことが示されている。以下の薬剤は、最初のスクリーニング検査からいかなる時も許可されない:ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾル。
アキシチニブの曝露量(すなわち、Cmax)がリファマイシンとの同時投与後に減少したことが示されているため、OTX-TKI及び強力なCYP3A4/5誘導剤の同時投与は避けなければならない。以下の薬剤は許可されない:リファマイシン、リファブチン、リファペンチン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバリビタール、ヒペジウム(セントジョンズワート)。局所用及び経口用のステロイドの断続的使用は許可される。
試験の観察及び手順:眼底撮影、フルオレセイン血管造影、光干渉断層法
撮影者は、任意の試験対象を撮影する前に中央読影センター(Central Reading Center)の認定を受けなければならない。イメージングは、標準的なプロトコルに従う。
撮影者は、任意の試験対象を撮影する前に中央読影センター(Central Reading Center)の認定を受けなければならない。イメージングは、標準的なプロトコルに従う。
また、OCT技術者は中央読影センターの認定も受けなければならない。スペクトルドメイン(SD)OCT画像は、Cirrus OCTを用いて標準プロトコルに従って作成される。
これらの手順についての指示は、別々のイメージングマニュアルで提供される。
試験の観察及び手順:薬物動態解析の評価
アキシチニブの血漿レベルも定量する。試料は、スクリーニング、ベースライン、3日目(来院3)、及び3か月目(来院8)に採取する。コホート3の対象のうち、治験責任医師の判断により、3回の別々のOTX-TKI注射(600μg群)の投与を1~4週間にわたって間隔を空けて行う可能性がある対象については、薬物動態解析用の3日目(来院3)の試料は、3回目の最後のインプラントを注射する同じ試験来院時に入手することができる。指示はラボマニュアルに示されている。
アキシチニブの血漿レベルも定量する。試料は、スクリーニング、ベースライン、3日目(来院3)、及び3か月目(来院8)に採取する。コホート3の対象のうち、治験責任医師の判断により、3回の別々のOTX-TKI注射(600μg群)の投与を1~4週間にわたって間隔を空けて行う可能性がある対象については、薬物動態解析用の3日目(来院3)の試料は、3回目の最後のインプラントを注射する同じ試験来院時に入手することができる。指示はラボマニュアルに示されている。
試験の観察及び手順:医学的履歴及び併用薬
AMDに対する対象の医薬治療履歴は全て、対象の原資料フォーム及び対応するCRFに記録するものとする。さらに、スクリーニング来院の3年前までのいかなる他の併用された眼科用医薬及び全身用医薬についても、その医薬を服用した理由とともに、スクリーニング来院から試験終了まで、対象の原資料フォーム及び対応するCRFに記録するものとする。
AMDに対する対象の医薬治療履歴は全て、対象の原資料フォーム及び対応するCRFに記録するものとする。さらに、スクリーニング来院の3年前までのいかなる他の併用された眼科用医薬及び全身用医薬についても、その医薬を服用した理由とともに、スクリーニング来院から試験終了まで、対象の原資料フォーム及び対応するCRFに記録するものとする。
対象における全ての眼科的履歴及び心臓の医学的履歴についても、対象の原資料フォーム及び対応するCRFに記録することとする。スクリーニング検査の5年前までのさらなる重要な医学的履歴は、対象の原資料フォーム及び対応するCRFに記録することとする。
試験評価:
スクリーニング評価:-14日目~0日目
スクリーニング来院時に、治験総括医師は、全ての選択基準及び除外基準をチェックすることにより、対象の試験参加への適格性に対する最初の判断を行う。対象が全ての選択基準を満たさない場合、及び/またはいずれかの除外基準を満たす場合、対象はスクリーニング不合格となり、以降の評価は行われない。これらの評価についての手順の詳細は、このセクションの付録B~Gに記載されている。
スクリーニング評価:-14日目~0日目
スクリーニング来院時に、治験総括医師は、全ての選択基準及び除外基準をチェックすることにより、対象の試験参加への適格性に対する最初の判断を行う。対象が全ての選択基準を満たさない場合、及び/またはいずれかの除外基準を満たす場合、対象はスクリーニング不合格となり、以降の評価は行われない。これらの評価についての手順の詳細は、このセクションの付録B~Gに記載されている。
以下の手順及び評価は、注射予定日前の14日以内に開始することができ、以下の推奨される順序で注射日(来院2/1日目)までに完了しなければならない。
●インフォームドコンセントの取得
●人口統計学的情報(年齢、性別、人種、民族を含む)
●医学的及び眼科的履歴(治療及び手順を含む)
●選択基準及び除外基準
●先行薬及び併用薬
●バイタルサイン(脈拍数、血圧、及び体温)
●心電図:1日目の注射の12週間前以降に得られた、臨床的に有意な異常がないことを示す心電図の証拠をCRFに記録しなければならない(付録G参照)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(眼底イメージングを含む)
●SD-OCT
●OCT-A
●フルオレセイン血管造影
●PK解析用血漿試料
●安全性臨床検査
●有害事象評価
●尿妊娠検査:妊娠可能な女性である場合、対象は、スクリーニングからインプラントの注射後の試験終了まで2つの形態の適切な避妊を利用し、尿妊娠検査が陰性でなければならない
●インフォームドコンセントの取得
●人口統計学的情報(年齢、性別、人種、民族を含む)
●医学的及び眼科的履歴(治療及び手順を含む)
●選択基準及び除外基準
●先行薬及び併用薬
●バイタルサイン(脈拍数、血圧、及び体温)
●心電図:1日目の注射の12週間前以降に得られた、臨床的に有意な異常がないことを示す心電図の証拠をCRFに記録しなければならない(付録G参照)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(眼底イメージングを含む)
●SD-OCT
●OCT-A
●フルオレセイン血管造影
●PK解析用血漿試料
●安全性臨床検査
●有害事象評価
●尿妊娠検査:妊娠可能な女性である場合、対象は、スクリーニングからインプラントの注射後の試験終了まで2つの形態の適切な避妊を利用し、尿妊娠検査が陰性でなければならない
注:全ての検査は両眼で実施する必要がある。
一時的と予想される理由でスクリーニング不合格になった場合、1回のみ再スクリーニング来院を行うことができる。再スクリーニング来院は、1回目のスクリーニング来院から少なくとも14日後に予定することとする。再スクリーニングを受ける対象は、新規の対象番号が付与され、全てのスクリーニング手順(新規のインフォームドコンセントへの署名を含む)を繰り返す必要がある。この対象が再スクリーニングであることをCRFに書き留めることとする。
適格の対象については、全ての情報を対象のCRFに記録しなければならない。適格基準を満たさない対象については、CRFに記録する最小限の情報は以下:スクリーニング日、対象番号、及びスクリーニング不合格の理由とする。
注射日、来院2(1日目)
注射前
注射前
OTX-TKIインプラントの注射前に、治験責任医師及び試験スタッフは、対象の適格性及び試験眼を確認しなければならない。
OTX-TKIの注射前に以下の手順及び評価を実施する。
●選択基準及び除外基準の確認
●有害事象(注射前)
●併用薬
●バイタルサイン(脈拍数、血圧、及び体温)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査
●SD-OCT
●眼球快適性スコア(対象が評価)(注射前)
●選択基準及び除外基準の確認
●有害事象(注射前)
●併用薬
●バイタルサイン(脈拍数、血圧、及び体温)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査
●SD-OCT
●眼球快適性スコア(対象が評価)(注射前)
注:全ての検査は両眼で実施する必要がある。
注射手順
治験責任医師は、上記の来院2(1日目)で行う全ての評価の終了時に、対象が引き続き本試験に適格であり、プロトコルで定義された除外基準を経験しなかったことを確認する。
治験責任医師は、上記の来院2(1日目)で行う全ての評価の終了時に、対象が引き続き本試験に適格であり、プロトコルで定義された除外基準を経験しなかったことを確認する。
対象は、1つの眼のみにOTX-TKIによる治療を受けることができる。両眼とも適格である場合、BCVAが悪い方の眼が試験眼として選択される。両眼とも適格であり、両眼が同じBCVAを有する場合、治験責任医師がどちらの眼を試験眼として選択するかを決定する。
反対側の眼(非試験眼(NSE)とする)は、必要な場合、治験責任医師の判断で、局所療法、例えば、局所または硝子体内いずれかの投与療法(全身投与は行わない)で治療する。これは標準治療である必要があり、いかなる場合にも、反対側の眼には別の試験薬を使用しないこととする。反対側の眼は、OTX-TKIで治療してはならない。NSEの治療は、試験の持続期間の間、一貫して行うこととする。
OTX-TKIは硝子体内使用のみとし、注射手順に熟練した認定された眼科医のみが投与することとする。
試験薬治療は、試験レファレンスマニュアルに記載及び詳述されている手順に従い、治験責任医師によって管理される。3つの別々の注射を投与するコホート3の対象については、治験責任医師の判断により、OTX-TKIインプラント及び抗VEGFの投与を1~4週間にわたって間隔を空けて行うことができる。
注射後の手順
対象のOTX-TKI注射後の視力をモニタリングすることとする。OTX-TKIの注射後、30~60分以内。
●PK解析用の血漿を採取する。
●対象のIOP上昇をモニタリングすることとする。
●IOPが安定し25mmHg未満になるまで対象をモニタリングすることとする。治験責任医師は、IOP上昇が持続した場合、治療を行う準備をすることとする。
●治験責任医師は、この時点で視神経乳頭を可視化して、注射直後期間中の灌流を確認することとする。
対象のOTX-TKI注射後の視力をモニタリングすることとする。OTX-TKIの注射後、30~60分以内。
●PK解析用の血漿を採取する。
●対象のIOP上昇をモニタリングすることとする。
●IOPが安定し25mmHg未満になるまで対象をモニタリングすることとする。治験責任医師は、IOP上昇が持続した場合、治療を行う準備をすることとする。
●治験責任医師は、この時点で視神経乳頭を可視化して、注射直後期間中の灌流を確認することとする。
来院から退出の前に、治験責任医師及び試験スタッフは、以下のことを確認する責任がある。
●視力が安定し、IOPが安定し25mmHg未満であること
●注射後の有害事象がCRFに記録されていること
●治験責任医師が、注射手順の容易さ(すなわち「利用」)を記録していること。治験責任医師は、硝子体内インプラント注射の容易さのレベルを「容易」(1)、「中程度」(2)、または「困難」(3)に分類する
●対象に、眼をこすらないことと、過度の痛み、眼の充血、羞明、過度の不快感、または数時間超続く視力低下を経験した場合には、治験責任医師に連絡することを教示していること。
●OTX-TKI注射の翌日、有害事象を経験したかどうかを評価するために試験スタッフメンバーが電話で連絡することを対象に教示していること。また、3日目(来院3)より早くクリニック来院を求める場合があることも対象に知らせることとする。
●視力が安定し、IOPが安定し25mmHg未満であること
●注射後の有害事象がCRFに記録されていること
●治験責任医師が、注射手順の容易さ(すなわち「利用」)を記録していること。治験責任医師は、硝子体内インプラント注射の容易さのレベルを「容易」(1)、「中程度」(2)、または「困難」(3)に分類する
●対象に、眼をこすらないことと、過度の痛み、眼の充血、羞明、過度の不快感、または数時間超続く視力低下を経験した場合には、治験責任医師に連絡することを教示していること。
●OTX-TKI注射の翌日、有害事象を経験したかどうかを評価するために試験スタッフメンバーが電話で連絡することを対象に教示していること。また、3日目(来院3)より早くクリニック来院を求める場合があることも対象に知らせることとする。
投与後の追跡調査安全性連絡(2日目)
注射手順の翌日に、有資格の試験スタッフメンバーが各対象に電話連絡して、対象が有害事象を経験したかどうかを評価する。有害事象が疑われる場合、対象に3日目(来院3)の来院日より早くクリニックに再来院するように求めることがある。
注射手順の翌日に、有資格の試験スタッフメンバーが各対象に電話連絡して、対象が有害事象を経験したかどうかを評価する。有害事象が疑われる場合、対象に3日目(来院3)の来院日より早くクリニックに再来院するように求めることがある。
追跡調査来院3(3日目+1日)
来院3は、OTX-TKI注射後の3日目(+1日)に行われる。この来院時に、治験責任医師及び試験スタッフは以下の手順及び評価を実施する。
●有害事象
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
●PK解析用血漿試料
来院3は、OTX-TKI注射後の3日目(+1日)に行われる。この来院時に、治験責任医師及び試験スタッフは以下の手順及び評価を実施する。
●有害事象
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
●PK解析用血漿試料
注:コホート3の対象のうち、治験責任医師の判断により、3回の別々のOTX-TKI注射(600μg群)の投与を1~4週間にわたって間隔を空けて行う可能性がある対象については、薬物動態解析用の3日目(来院3)の試料は、3回目の最後のインプラントを注射する同じ試験来院時に入手することができる(3回目で最後のOTX-TKIインプラントの注射後30~60分以内にPK解析用の血漿試料を採取する)。
注:全ての検査は両眼で実施する必要がある。
追跡調査来院4(7日目±2日)
来院4は、OTX-TKI注射後7日目(±2日)に行われる。この来院時に、治験責任医師及び試験スタッフは以下の手順及び評価を実施する。
●有害事象
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
来院4は、OTX-TKI注射後7日目(±2日)に行われる。この来院時に、治験責任医師及び試験スタッフは以下の手順及び評価を実施する。
●有害事象
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
注:全ての検査は両眼で実施する必要がある。
追跡調査来院5(14日目±2日)
来院5は、OTX-TKI注射後14日目±2日目に行われる。この来院時に、治験責任医師及び試験スタッフは以下の手順及び評価を実施する。
●有害事象
●併用薬
●バイタルサイン(血圧のみ)
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
来院5は、OTX-TKI注射後14日目±2日目に行われる。この来院時に、治験責任医師及び試験スタッフは以下の手順及び評価を実施する。
●有害事象
●併用薬
●バイタルサイン(血圧のみ)
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
注:全ての検査は両眼で実施する必要がある。
追跡調査アセスメント来院6(1か月目±2日)、来院7(2か月目±3日)、来院9(4.5か月目±3日)、来院11(7.5か月目±3日)。
これらの来院では、治験責任医師と試験スタッフが以下の手順と評価を行う。
●有害事象
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
これらの来院では、治験責任医師と試験スタッフが以下の手順と評価を行う。
●有害事象
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
注:全ての検査は両眼で実施する必要がある。妊娠可能な全ての女性に対し、2回連続して月経がない場合は、妊娠検査を実施することとする。
追跡調査来院8(3か月目±3日)及び来院10(6か月目±3日)
来院8はOTX-TKI注射後3か月±3日、来院10は6か月±3日後に実施する予定である。この来院時に、治験責任医師及び試験スタッフは以下の手順及び評価を実施する。
●有害事象
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●バイタルサイン(血圧のみ)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(眼底イメージング及びOTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
●OCT-A
●PK解析用血漿試料(来院8のみ)
●安全性臨床検査
●加えて、来院10(6か月目)の際のみ以下を実施する。
●フルオレセイン血管造影
●尿妊娠検査:妊娠可能な女性である場合、対象は、スクリーニングからインプラントの注射後の試験終了まで2つの形態の適切な避妊を利用し、尿妊娠検査が陰性でなければならない
来院8はOTX-TKI注射後3か月±3日、来院10は6か月±3日後に実施する予定である。この来院時に、治験責任医師及び試験スタッフは以下の手順及び評価を実施する。
●有害事象
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●バイタルサイン(血圧のみ)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(眼底イメージング及びOTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
●OCT-A
●PK解析用血漿試料(来院8のみ)
●安全性臨床検査
●加えて、来院10(6か月目)の際のみ以下を実施する。
●フルオレセイン血管造影
●尿妊娠検査:妊娠可能な女性である場合、対象は、スクリーニングからインプラントの注射後の試験終了まで2つの形態の適切な避妊を利用し、尿妊娠検査が陰性でなければならない
注:全ての検査は両眼で実施する必要がある。来院8(3か月目)の際に妊娠可能な全ての女性に対し、2回連続して月経がない場合は、妊娠検査を実施することとする。
最終の追跡調査来院12(9か月目±3日)
これは最終の追跡調査来院であり、消失または安定化していないAEを追跡するために必要となり得るいかなる予定外の来院も除外する。この来院は、OTX-TKI注射の9か月(±3日)後に行われる。この来院で、治験責任医師は、OTX-TKIインプラントが検査で視認できなくなったことを確認することとする。インプラントがまだ視認可能な場合は、インプラントが視認できなくなるまで対象をほぼ毎月追跡調査することとする。治験責任医師の判断により、9か月目に生物学的活性のエビデンスを依然として有する対象については、CNV漏出がベースラインレベルに戻るまで、または治験責任医師が、対象が臨床的に安定していると判断するまで、毎月追跡調査することとする。
これは最終の追跡調査来院であり、消失または安定化していないAEを追跡するために必要となり得るいかなる予定外の来院も除外する。この来院は、OTX-TKI注射の9か月(±3日)後に行われる。この来院で、治験責任医師は、OTX-TKIインプラントが検査で視認できなくなったことを確認することとする。インプラントがまだ視認可能な場合は、インプラントが視認できなくなるまで対象をほぼ毎月追跡調査することとする。治験責任医師の判断により、9か月目に生物学的活性のエビデンスを依然として有する対象については、CNV漏出がベースラインレベルに戻るまで、または治験責任医師が、対象が臨床的に安定していると判断するまで、毎月追跡調査することとする。
以下の手順及び評価を全て実施する。
●有害事象評価
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●バイタルサイン(血圧のみ)
●心電図(付録G)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(眼底イメージング及びOTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
●OCT-A
●フルオレセイン血管造影
●安全性臨床検査
●尿妊娠検査:妊娠可能な女性である場合、対象は、スクリーニングからインプラントの注射後の試験終了まで2つの形態の適切な避妊を利用し、尿妊娠検査が陰性でなければならない
●有害事象評価
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●バイタルサイン(血圧のみ)
●心電図(付録G)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(眼底イメージング及びOTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●SD-OCT
●OCT-A
●フルオレセイン血管造影
●安全性臨床検査
●尿妊娠検査:妊娠可能な女性である場合、対象は、スクリーニングからインプラントの注射後の試験終了まで2つの形態の適切な避妊を利用し、尿妊娠検査が陰性でなければならない
注:全ての検査は両眼で実施する必要がある。
予定外の来院
予定外の来院は、治験責任医師が治験の来院の枠外で対象に会う必要があると判断した場合、任意の時に行うことができる。治験責任医師の判断により、3つの別々の注射を投与するコホート3の対象については、予定外の来院を使用して、OTX-TKIインプラント及び抗VEGFの投与を1~4週間にわたって間隔を空けて行うことができる。これらの来院は、必要な回数だけ予定することができる。予定外の来院は、来院の理由とともに「予定外」来院のCRFに記録する。
予定外の来院は、治験責任医師が治験の来院の枠外で対象に会う必要があると判断した場合、任意の時に行うことができる。治験責任医師の判断により、3つの別々の注射を投与するコホート3の対象については、予定外の来院を使用して、OTX-TKIインプラント及び抗VEGFの投与を1~4週間にわたって間隔を空けて行うことができる。これらの来院は、必要な回数だけ予定することができる。予定外の来院は、来院の理由とともに「予定外」来院のCRFに記録する。
検査及び評価は、治験責任医師の判断により、来院の理由に基づいて行われる。全ての検査及び評価は、以下の記載するものを含めて、予定外の来院で実施することができる。
●有害事象評価
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
●有害事象評価
●併用薬
●眼球快適性スコア(対象が評価)
●BCVA(ETDRS)
●スリットランプ生体顕微鏡及び外眼検査
●圧平(ゴールドマン)眼圧計によるIOP測定
●散瞳眼底検査(OTX-TKIインプラントの有無の文書記録を含む)
有害事象
本試験の全期間にわたり、可能性のあるAEまたは好ましくない所見に常に注意するようにあらゆる努力が講じられる。AEが発生した場合、第1の懸念は対象の安全性及び福祉である。適切な医療介入を行うこととする。治験責任医師もしくは治験スタッフによって観察された、または対象から報告された任意の有害事象は、試験治療に起因するか否かにかかわらず、対象の有害事象CRFに記録される。
本試験の全期間にわたり、可能性のあるAEまたは好ましくない所見に常に注意するようにあらゆる努力が講じられる。AEが発生した場合、第1の懸念は対象の安全性及び福祉である。適切な医療介入を行うこととする。治験責任医師もしくは治験スタッフによって観察された、または対象から報告された任意の有害事象は、試験治療に起因するか否かにかかわらず、対象の有害事象CRFに記録される。
AEに関する文書化は、医師が観察したまたは対象が報告した任意の徴候または症状における性質、発症日、終了日、重症度、試験薬との関係、行った措置(複数可)、重篤性、及び転帰について行うこととする。
有害事象の定義
AEとは、医薬品を投与した患者または臨床試験の対象における、治療との因果関係が必ずしも明らかでない任意の不都合な医学的事象のことである。
AEとは、医薬品を投与した患者または臨床試験の対象における、治療との因果関係が必ずしも明らかでない任意の不都合な医学的事象のことである。
そのため、AEは、医薬品(試験薬)と関連するか否かにかかわらず、医薬品(試験薬)の使用に一時的に関連する、任意の好ましくない意図されない徴候(臨床検査異常所見を含む)、症状、または疾患とすることができる。
重篤な有害事象(SAE)の定義
SAEとは、任意の用量で以下のことが生じる、任意の好ましくない医学的事象のことである。
●死に至る
●生命を脅かす
o「生命を脅かす」という用語は、事象の発生時に対象が死のリスクにさらされていた事象を指し、仮にそれがより深刻であれば仮説上死を引き起こした可能性がある事象は指さない
●入院、または既存の入院の延長を必要とする
●持続的または重大な障害/不能をもたらす
●先天性異常/出生時障害であること
SAEとは、任意の用量で以下のことが生じる、任意の好ましくない医学的事象のことである。
●死に至る
●生命を脅かす
o「生命を脅かす」という用語は、事象の発生時に対象が死のリスクにさらされていた事象を指し、仮にそれがより深刻であれば仮説上死を引き起こした可能性がある事象は指さない
●入院、または既存の入院の延長を必要とする
●持続的または重大な障害/不能をもたらす
●先天性異常/出生時障害であること
他の状況(例えば、直ちに生命を脅かしたり、死亡や入院に至ったりはしないが、対象を危険にさらす恐れがある、または上記に挙げた他の結果のうちの1つを防ぐために介入が求められ得る重要な医学的事象)をSAEとみなすかどうかを決定する際には、医学的判断及び科学的判断が行使されなければならない。
このような事象の例としては、入院とならないアレルギー性気管支痙攣、血液疾患、新生物、または痙攣に対する救急室または自宅での集中治療がある。
「重度」と評価されたAEをSAEと混同してはならない。「重度(severe)」という用語は、特定の事象の強度(すなわち、重症度)を表すためにしばしば使用される(軽度、中等度、または重度心筋梗塞の場合のように)。ただし、その事象自体は、医学的意義が比較的小さい場合(例えば、重度の頭痛)もある。これは、通常、生命または機能に脅威を与える事象に関連する結果または行動基準に基づく「重大(serious)」とは異なるものである。重大性(重症度ではない)及び因果関係は、規制上の報告義務を定義するための指針として機能する。
重症度
AEの重症度は、治験責任医師による判断で、または対象により治験責任医師に報告されたAEの強度の度合いの定性的評価として定義される。重症度の評価は、試験薬との関係または事象の重篤性に関係なく行われ、以下の尺度に従って評価することとする。
●軽度:事象は対象に認識されるが、容易に許容でき、対象の日常活動を妨げない
●中等度:事象は煩わしく、追加の治療が必要な可能性があり、対象の日常活動を妨げることがある
●重度:事象は許容できず、追加治療または治療の変更を必要とし、対象の日常活動を妨げる
AEの重症度は、治験責任医師による判断で、または対象により治験責任医師に報告されたAEの強度の度合いの定性的評価として定義される。重症度の評価は、試験薬との関係または事象の重篤性に関係なく行われ、以下の尺度に従って評価することとする。
●軽度:事象は対象に認識されるが、容易に許容でき、対象の日常活動を妨げない
●中等度:事象は煩わしく、追加の治療が必要な可能性があり、対象の日常活動を妨げることがある
●重度:事象は許容できず、追加治療または治療の変更を必要とし、対象の日常活動を妨げる
強度が変化するAEについては、各強度の開始日及び中止日を記録することとする。
硝子体内インプラント、手順、または試験薬との関係
各(S)AEについて、治験責任医師は、その事象が試験薬、注射の手順、または硝子体内インプラントに関係するものかどうか判断しなければならない。そうするためには、治験責任医師は、医学的判断において、その事象が試験薬、注射手順、または硝子体内インプラントによって引き起こされた合理的な可能性が存在するかを判断しなければならない。
各(S)AEについて、治験責任医師は、その事象が試験薬、注射の手順、または硝子体内インプラントに関係するものかどうか判断しなければならない。そうするためには、治験責任医師は、医学的判断において、その事象が試験薬、注射手順、または硝子体内インプラントによって引き起こされた合理的な可能性が存在するかを判断しなければならない。
以下は、治験責任医師が、(S)AEの因果関係を評価する際に指針として使用するガイドラインである。注射手順、硝子体内インプラント、または試験薬との因果関係の帰属は、CRFで明らかにする。
●関係性の疑いなし:このカテゴリーは、慎重な検討後、明らかにかつ議論の余地なく外来的原因(疾患、環境など)に起因する(S)AEに適用され、(S)AEが試験薬、注射手順、または硝子体内インプラントによって引き起こされた合理的な可能性が存在しない。
●関係性の疑いあり:このカテゴリーに(S)AEを含めることを検討する際には、以下の基準を適用するものとする。
1)注射手順、または硝子体内インプラントもしくは試験薬の存在と合理的な時間的関係を有すること
2)対象の臨床状態、環境もしくは毒性要因、または他の要因(例えば、試験対象となる疾患、併発疾患(複数可)、及び併用薬)、及び対象に投与された治療様式の既知の特性では合理的に説明できなかったこと
3)硝子体内インプラントを取り外すと消失するか、または減少すること
4)注射手順または硝子体内インプラントまたは試験薬に対する既知の応答パターンに従っていること
●関係性の疑いなし:このカテゴリーは、慎重な検討後、明らかにかつ議論の余地なく外来的原因(疾患、環境など)に起因する(S)AEに適用され、(S)AEが試験薬、注射手順、または硝子体内インプラントによって引き起こされた合理的な可能性が存在しない。
●関係性の疑いあり:このカテゴリーに(S)AEを含めることを検討する際には、以下の基準を適用するものとする。
1)注射手順、または硝子体内インプラントもしくは試験薬の存在と合理的な時間的関係を有すること
2)対象の臨床状態、環境もしくは毒性要因、または他の要因(例えば、試験対象となる疾患、併発疾患(複数可)、及び併用薬)、及び対象に投与された治療様式の既知の特性では合理的に説明できなかったこと
3)硝子体内インプラントを取り外すと消失するか、または減少すること
4)注射手順または硝子体内インプラントまたは試験薬に対する既知の応答パターンに従っていること
なお、注射手順もしくは硝子体内インプラントに対するAEの因果関係が決定していない、または不明な場合は、規制上の報告の目的において、因果関係が疑われるものかのように取り扱われる。
疑わしいAEとは、試験薬がAEを引き起こした合理的な可能性がある任意の事象のことである。「合理的な可能性」とは、試験薬及びAEの因果関係を示唆する証拠が存在することを意味する。試験薬及びAEの間の因果関係を示唆すると考えられる証拠のタイプとしては、以下のものが含まれる:通常発生せず、薬物曝露に強く関連することが知られている事象の単発、薬物曝露と一般的に関連しているわけではないが、他の点において薬物に曝露された集団内では通常発生しない事象(例えば、腱断裂)の1回以上の発生、臨床試験で観察された特定の事象(例えば、調査中の基礎疾患もしくは状態の既知の結果、または薬物療法とは無関係に試験集団で一般的に発生するその他の事象)について、これらの事象が同時発生的または歴史的な対照群よりも薬物治療群で高頻度で発生することを示す集合的分析。
予測性
(S)AEの予測性は、これらのガイドラインを用いて、試験薬に関する既存の安全性情報に基づいて判断するものとする。
●予期しない:アキシチニブの登録製剤(INLYTA(登録商標))の試験プロトコル、IB、もしくは処方情報に収載されていない、または観察された特異性もしくは重症度で記載されていないAE
●予想される:観察された特異性及び重症度でアキシチニブの試験プロトコル、IB、または処方情報に収載されているAE
(S)AEの予測性は、これらのガイドラインを用いて、試験薬に関する既存の安全性情報に基づいて判断するものとする。
●予期しない:アキシチニブの登録製剤(INLYTA(登録商標))の試験プロトコル、IB、もしくは処方情報に収載されていない、または観察された特異性もしくは重症度で記載されていないAE
●予想される:観察された特異性及び重症度でアキシチニブの試験プロトコル、IB、または処方情報に収載されているAE
あるクラスの薬物で発生するものとして、またはその薬物の薬理学的特性から予想されるものとしてIBで言及されているが、調査中の特定の薬剤で発生するものとして具体的に言及されていないAEは、予想されるものとみなすこととする。
治験責任医師は最初にAEの予測性を分類する必要があるが、最終的な分類はメディカルモニターの判断に委ねられる。
明確化
入院
入院
試験中に悪化しなかった既存の状態(対象がインフォームドコンセントに署名する前に存在した状態)の選択的治療による入院は、SAEとはみなさない。入院中に発生する合併症がAEである。合併症により入院期間が延長された場合、または他のSAE基準を満たした場合、その合併症はSAEとなる。
既存の状態
試験中に悪化する既存の状態(すなわち、試験開始時に存在するまたは検出された状態)、既存状態の増悪、または既存の偶発性事象もしくは状態の頻度または強度の増加を(S)AEとする。ベースラインに対し悪化していない既存の状態(複数可)の予期される日々の変動は(S)AEではない。
ウェット型AMDの悪化または進行は、プロトコルにより「有効性の欠如」または「予想される薬理作用の失敗」とみなされ、既に有効性評価の一部として記録されているため、(S)AEとして記録する必要はない。ただし、治験責任医師が(S)AEの定義を満たすとみなした場合は、有効性の欠如に起因する徴候及び症状及び/または臨床的後遺症を(S)AEとして報告することができる。
医学的手順または外科的手順
医学的または外科的手順(例えば、結腸鏡検査)は(S)AEではないが、処置に至る状態は(S)AEとみなすことができる。
選択的な医学的もしくは外科的手順、または試験前に計画された医学的もしくは外科的手順が、試験中に悪化しなかった既存の状態(すなわち、対象がインフォームドコンセントに署名する前に存在した症状)のために行われた場合、その手順に至った状態を(S)AEとして報告する必要はない。
死亡
死亡はSAEではなく、死亡に至る状態がSAEとなる。
臨床検査値異常
診断がない場合、治験責任医師が臨床的に有意と判断した臨床検査値異常は、(S)AEとして記録しなければならない。また、ベースライン時に存在し、試験開始後に顕著に悪化した臨床的に重要な臨床検査異常所見についても、(S)AEとして報告する。
有害事象を報告するための手順
「疑いのある」「予期しない」全てのAEは、IRB/IEC、現地の規定、及び管轄の保健衛生当局の要求に従って、Ocular Therapeutix社及びIRBに報告する。
「疑いのある」「予期しない」全てのAEは、IRB/IEC、現地の規定、及び管轄の保健衛生当局の要求に従って、Ocular Therapeutix社及びIRBに報告する。
対象がインフォームドコンセントに署名した時点から、この試験の過程で観察された全てのAEは、重症度または試験薬もしくは硝子体内インプラントとの関係性にかかわらず、適切なCRF(複数可)に記録される。可能な範囲内で、記録及び報告すべき事象は、事象の症状に対する事象の診断である。
任意の重篤な有害事象、または任意の重度の視力を脅かすAEについては、試験治療に起因するか否かにかかわらず、24時間以内にOcular Therapeutix社またはその被指名者に電話連絡する。治験責任医師は、対象の治療及び追跡調査を支援した同僚から、全ての関連する医療記録、情報、及び医学的判断を入手して対象のファイルに保存し、Ocular Therapeutix社またはその被指名者に、当該事象が試験薬の使用に関連した疑いがあるか否かについての記載を含む完全な症例履歴を提供し、IRB/IECに、SAE報告のためのIRB/IECガイドライン内にあるAEについて通知しなければならない。治験責任医師によって署名され、当該事象について詳述している報告書は、5営業日以内に治験依頼者またはその被指名者に提出することとする。SAEを経験した全ての対象は、当該事象が消失または安定化するまで追跡調査を受けなければならず、アウトカムはCRFで報告される。
有害事象の追跡調査のタイプ及び持続期間
AEの追跡調査は、以下が満たされるまで行われる。
●事象の消失、すなわち、ベースラインの値もしくは状態または「正常」に復帰した場合
oAEは、完全に消失したと判断される場合も、後遺症を伴って消失したと判断される場合もある
●治験責任医師は、終了しない事象(例えば、転移)については、この状態が慢性的であると判断し、当該事象が消失した、または後遺症を伴って消失したと判断することができる
●事象が安定化した、すなわち、治験責任医師が悪化しないと予想した場合。全てのAEはCRFに記録される。
AEの追跡調査は、以下が満たされるまで行われる。
●事象の消失、すなわち、ベースラインの値もしくは状態または「正常」に復帰した場合
oAEは、完全に消失したと判断される場合も、後遺症を伴って消失したと判断される場合もある
●治験責任医師は、終了しない事象(例えば、転移)については、この状態が慢性的であると判断し、当該事象が消失した、または後遺症を伴って消失したと判断することができる
●事象が安定化した、すなわち、治験責任医師が悪化しないと予想した場合。全てのAEはCRFに記録される。
最終の予定来院日(すなわち来院12[9か月目])に達した対象については、治験責任医師が消失または安定化したと判断していない任意のAEを追跡調査するために、その後予定外の来院が行われる場合がある。
用量漸増基準及び中止基準
ヒトでのOTX-TKIインプラントの使用経験が限られているため、任意のさらなる対象が治療を受ける前に、コホート1の最初の対象の試験眼にOTX-TKIインプラントを投与する。
ヒトでのOTX-TKIインプラントの使用経験が限られているため、任意のさらなる対象が治療を受ける前に、コホート1の最初の対象の試験眼にOTX-TKIインプラントを投与する。
ひとたびコホート1の最初の対象を2週間評価し、MMが継続を支持した場合、さらなる対象5例がコホート1で治療を受ける。
コホート2の対象の治療は、以下の後にのみ行う。
1.コホート1の全ての対象にOTX-TKIインプラントを投与し、少なくとも2週間追跡調査していること
2.DLTを経験したのが対象6例中1例以下であることが確認されていること
3.DSMCが、全ての利用可能な臨床データの安全性審査を完了し、用量漸増を推奨すること。
1.コホート1の全ての対象にOTX-TKIインプラントを投与し、少なくとも2週間追跡調査していること
2.DLTを経験したのが対象6例中1例以下であることが確認されていること
3.DSMCが、全ての利用可能な臨床データの安全性審査を完了し、用量漸増を推奨すること。
コホート1、2、または3aで1件のDLTが確認された場合、登録は、コホートが完全に登録されるまで継続する。コホート1または2で2回目のDLTが見られた場合、登録を中止する。コホート3aで2回目のDLTが見られた場合、そのコホートへの登録を中止し、前回の低用量をMTDと定める。
試験登録の中止を決定する前に投与した全ての対象は、プロトコルに従って追跡調査を継続する。特定のコホートへのさらなる登録の中止の決定は、DSMCからの勧告に基づき、MMによって行われる。
具体的なDLTとして、さらなる登録を中止する根拠となり得るものとしては、(限定されるものではないが)以下が挙げられる。
●発症後30日以内に1+以下に減少しない4+の眼炎症、または2~3+の眼球炎症。
●試験薬が原因で、複数の連続した来院時のBCVAが治療前に比べて15文字超低下していること。
●治療から7日以内に注射前のレベルに戻らない10mmHgを超えるIOPの増加または30mmHgを超えるIOP。
●発症後30日以内に1+以下に減少しない4+の眼炎症、または2~3+の眼球炎症。
●試験薬が原因で、複数の連続した来院時のBCVAが治療前に比べて15文字超低下していること。
●治療から7日以内に注射前のレベルに戻らない10mmHgを超えるIOPの増加または30mmHgを超えるIOP。
統計的方法
統計及び解析の計画
本試験は、統計的有意性を示すように設計されていないため、統計解析を完了しない。データをどのように提示するかを簡単にまとめた一般的な統計計画(すなわち、記述統計など)は予定されている。
統計及び解析の計画
本試験は、統計的有意性を示すように設計されていないため、統計解析を完了しない。データをどのように提示するかを簡単にまとめた一般的な統計計画(すなわち、記述統計など)は予定されている。
試料サイズの決定
この第I相試験において、正式な試料サイズの計算は実施していない。本試験では、第1のコホートに対象を最大6例登録し、蓄積されたデータをDSMCが審査した後に、第2のコホートの登録を継続する予定である。最大8例の第2のコホートを登録した後、DSMC及びMMは蓄積されたデータを審査し、用量漸増及び最大12例の対象を登録するコホート3への継続を推奨する。
この第I相試験において、正式な試料サイズの計算は実施していない。本試験では、第1のコホートに対象を最大6例登録し、蓄積されたデータをDSMCが審査した後に、第2のコホートの登録を継続する予定である。最大8例の第2のコホートを登録した後、DSMC及びMMは蓄積されたデータを審査し、用量漸増及び最大12例の対象を登録するコホート3への継続を推奨する。
解析データセット
安全性集団は、OTX-TKIインプラントの投与を受ける全ての対象からなる。全ての安全性及び有効性の解析は、安全性集団に対し実施する。
安全性集団は、OTX-TKIインプラントの投与を受ける全ての対象からなる。全ての安全性及び有効性の解析は、安全性集団に対し実施する。
人口統計学的データ及びベースラインデータ
スクリーニング、登録、及び治療を受けた対象の数を含めた対象の内訳を提示する。試験を完了した対象の数及び中止の理由を要約する。データは、コホート群別及び全体として提示する。
スクリーニング、登録、及び治療を受けた対象の数を含めた対象の内訳を提示する。試験を完了した対象の数及び中止の理由を要約する。データは、コホート群別及び全体として提示する。
人口統計学的特性及びベースライン特性(疾患及び医学的履歴を含む)を要約する。データは、コホート群別及び全体として提示する。
安全性解析
安全性については、眼球及び全身性の有害事象、眼球快適性スコア評価、ならびに他の眼球関連アウトカムによって評価する。
安全性については、眼球及び全身性の有害事象、眼球快適性スコア評価、ならびに他の眼球関連アウトカムによって評価する。
有害事象は、MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities)を用いて器官別大分類及び基本語によってコード化される。試験薬、注射手順、及びOTX-TKIインプラントに関連する有害事象については、別々の要約が作成される。加えて、重篤な有害事象についても要約する。
その他の安全性関連アウトカムの要約を提供する。全ての安全性データは、コホート群別及び全体として提示する。
有効性解析
有効性は、CSFTのベースラインからの平均変化量、BCVAのベースラインからの平均変化量、臨床的に有意な漏出の変化を有する対象のパーセント、CSFTが50μm以上減少した対象の割合、SRF、IRF、ならびにSRF及びIRF両方を有する対象の割合、ならびにレスキュー療法を必要とした対象のパーセントによって評価される。データは治療群別及び全体として提示する。
有効性は、CSFTのベースラインからの平均変化量、BCVAのベースラインからの平均変化量、臨床的に有意な漏出の変化を有する対象のパーセント、CSFTが50μm以上減少した対象の割合、SRF、IRF、ならびにSRF及びIRF両方を有する対象の割合、ならびにレスキュー療法を必要とした対象のパーセントによって評価される。データは治療群別及び全体として提示する。
薬物動態データ
血液試料で測定した全身性OTX-TKI曝露量を各時点で集計する。血漿濃度及び薬物動態パラメーターを治療群別及び全体で集計する。測定した濃度及び薬物動態パラメーターをデータリストで提示する。
血液試料で測定した全身性OTX-TKI曝露量を各時点で集計する。血漿濃度及び薬物動態パラメーターを治療群別及び全体で集計する。測定した濃度及び薬物動態パラメーターをデータリストで提示する。
付録B:眼球快適性スコア(対象が評価)
対象に以下の質問をすることにより、快適性レベルを採点してもらう:「0~10の尺度で、0が非常に快適、10が非常に不快として、今、あなたの眼はどの程度快適に感じますか」。
対象に以下の質問をすることにより、快適性レベルを採点してもらう:「0~10の尺度で、0が非常に快適、10が非常に不快として、今、あなたの眼はどの程度快適に感じますか」。
検査担当者は、対象が選択した整数の数字を適切なCRFに記録する。
付録C:推奨される最高矯正視力(BCVA)の手順
視力は、各試験来院の開始時、他の検査(例えば、ゴールドマン眼圧測定及び隅角検査)を実施する前かつ瞳孔拡張の前に評価すること。試験期間全体で同じBCVA評価者が担当するようにあらゆる努力を払うこと。視力検査は、最新の矯正視力から行うこと。
視力は、各試験来院の開始時、他の検査(例えば、ゴールドマン眼圧測定及び隅角検査)を実施する前かつ瞳孔拡張の前に評価すること。試験期間全体で同じBCVA評価者が担当するようにあらゆる努力を払うこと。視力検査は、最新の矯正視力から行うこと。
BCVAは、Precision Vision製品または同等製品のようなバックライト付きETDRS視力表を用いて測定すること。治験実施施設では、対象から4mの位置に設置したバックライト付きで壁掛け式またはキャスタースタンドのETDRS距離視力表を85cd/m2の輝度で使用することが推奨される。12.0mmの頂点距離に設定したトライアルレンズフレームまたはフォロプターを使用して、自覚屈折測定値を得ること。可能な場合は、トライアルレンズセットを用いて4mで球の最終精密化を行うこと。
視力検査表
全ての遠方視力測定は、対象から4mの距離に設置したイルミネーターボックス(または同等品)を使用して行うこと。4メートルでETDRS視力表の少なくとも20文字以上を読むことができない対象には、1メートルでの検査に示された指示に従い、1メートルでの検査を行うこと。ライトボックスの蛍光管は、適切に機能しているか定期的にチェックすること。
チャート上の各文字を識別するために最大限努力すること。対象が、文字が読めないと言ったときは、推測するように対象を促すこと。対象が2つの文字のうちの1つを識別した場合、対象に1文字を選択し、必要な場合は推測するよう求める。読取りまたは推測を促しても、それ以上意味のある読取りができないことが明らかになったとき、検査担当者はその眼の検査を中止すること。ただし、文字の難易度は様々であり、最後が正しく読める唯一の文字の場合もあるため、最後の行は全ての文字の読取りを試みること。見逃したまたは読み間違えた文字の数を記録すること。
LogMAR視力計算
文字が正しく読み取られた最後の行をベースlogMAR読取りとみなす。この値に数字「N×0.02」を加える。ここで「N」は、最後に読み取られた行に含まれる見落とされた文字の総数を表す。この合計がその眼のlogMAR視力に相当する。
例えば、対象が0.2行の5文字中4文字、0.1行の5文字中2文字を正しく読み取る場合。
BCVA検査は右眼(OD)から始めること。左眼(OS)についてもこの手順を繰り返すこと。
1m検査
対象は1m試験を受けなければならない。この試験中は、前方または後方のいかなる頭の動きも避けることが特に重要である。
付録D:スリットランプ生体顕微鏡検査
スリットビーム観察は暗室内で、最高のランプ電圧、0.3mmの開口、30度の照明角度、及び16×の倍率を用いて評価すること。
スリットビーム観察は暗室内で、最高のランプ電圧、0.3mmの開口、30度の照明角度、及び16×の倍率を用いて評価すること。
臨床医はスリットランプを使用して、以下を正常、臨床的に有意な異常、臨床的に問題とならない異常として評価する。
●外部付属器:瞼の紅斑、浮腫、または他の異常の有無、睫毛の評価(垢または他の異常)
●結膜:浮腫、紅斑、または他の異常の有無
●虹彩:間質性または他の異常の有無
●角膜:清澄性、点状表層角膜症または他の異常の有無、フルオレセイン染色による評価
●前眼房:形成深度の適切さ、細胞スコア、及びフレア数
●水晶体:白内障の有無、及び混濁の重症度、仮性白内障の有無
●外部付属器:瞼の紅斑、浮腫、または他の異常の有無、睫毛の評価(垢または他の異常)
●結膜:浮腫、紅斑、または他の異常の有無
●虹彩:間質性または他の異常の有無
●角膜:清澄性、点状表層角膜症または他の異常の有無、フルオレセイン染色による評価
●前眼房:形成深度の適切さ、細胞スコア、及びフレア数
●水晶体:白内障の有無、及び混濁の重症度、仮性白内障の有無
いかなる異常な観察内容についても、CRFに説明/コメントを記入すること。角膜浮腫が観察された場合は、全体か局所かのメモを追加すること。
前眼房細胞及びフレア
前眼房細胞の評価は、以下のように実施すること。
●暗い周囲照明
●1×1mmスリットビーム
●スリットランプの最高電圧
●照射角45度
●高倍率
●暗い周囲照明
●1×1mmスリットビーム
●スリットランプの最高電圧
●照射角45度
●高倍率
前眼房に眼球炎症の徴候が存在するかを調べる。前眼房細胞数及びフレアは、SUN* Working Group分類スキームを用いて分類する。前眼房細胞のグレードが「0」の場合、SUN Working Group分類スキームでは「<1細胞」と報告されるが、この試験の領域では0細胞として特徴付ける。
前眼房細胞カウントは、16個未満が見られる場合、上に記載した高さ1.0mm、幅1.0mmのスリットビーム内で実際にカウントした細胞数として評価する。白血球のみカウントする。(赤血球及び色素細胞はカウントしない。)カウントした細胞数及び下記の尺度に対応するグレードをCRFに記録する。
付録E:IOP測定
眼圧測定の国際的なゴールドスタンダードであるゴールドマン眼圧測定は、適切な技法を使用すれば、非常に正確で再現可能である。ゴールドマン眼圧測定を実施する際は、以下の手順に従うこと。
1.眼圧測定前の手順:眼圧計を正しい位置にセットし、プリズムがスリットランプの水平位置にあることを確認する。張力を1mmHgに設定する。コバルトフィルターは、照明及び顕微鏡の間の角度をおよそ60度にしてスリットビームを最大に開いて使用すること。
2.局所麻酔薬を1滴滴下し、湿らせたフルオレセインストリップを両眼の下瞼の眼瞼結膜に軽く触れさせてもよい。眼球表面にフルオレセイン色素が溢れないように注意すること。代替手段として、局所麻酔剤-フルオレセイン(例えば、Fluress)溶液の液滴を、フルオレセイン色素で眼球表面を溢れさせないように注意しながら、各眼の下円蓋部結膜に滴下してもよい。眼圧測定の直前に、対象に数回まばたきをするよう求める。
3.対象を調節可能な椅子に座らせ、顎がスリットランプの顎受けに快適にフィットし、額が額バーにぴったり合うようにする。
4.対象がまっすぐ前方を見た状態で眼圧計を対象の眼に適用し、観察者が2つのフルオレセイン半円の内側部分が接触するのを確認するまで圧平力を増加させる。CRFに対する圧力を記録する。
眼圧測定の国際的なゴールドスタンダードであるゴールドマン眼圧測定は、適切な技法を使用すれば、非常に正確で再現可能である。ゴールドマン眼圧測定を実施する際は、以下の手順に従うこと。
1.眼圧測定前の手順:眼圧計を正しい位置にセットし、プリズムがスリットランプの水平位置にあることを確認する。張力を1mmHgに設定する。コバルトフィルターは、照明及び顕微鏡の間の角度をおよそ60度にしてスリットビームを最大に開いて使用すること。
2.局所麻酔薬を1滴滴下し、湿らせたフルオレセインストリップを両眼の下瞼の眼瞼結膜に軽く触れさせてもよい。眼球表面にフルオレセイン色素が溢れないように注意すること。代替手段として、局所麻酔剤-フルオレセイン(例えば、Fluress)溶液の液滴を、フルオレセイン色素で眼球表面を溢れさせないように注意しながら、各眼の下円蓋部結膜に滴下してもよい。眼圧測定の直前に、対象に数回まばたきをするよう求める。
3.対象を調節可能な椅子に座らせ、顎がスリットランプの顎受けに快適にフィットし、額が額バーにぴったり合うようにする。
4.対象がまっすぐ前方を見た状態で眼圧計を対象の眼に適用し、観察者が2つのフルオレセイン半円の内側部分が接触するのを確認するまで圧平力を増加させる。CRFに対する圧力を記録する。
付録F:散瞳眼底検査
評価は間接検眼法を用いて行うこと。以下の各項目を評価し、正常、臨床的に有意な異常、または臨床的に問題とならない異常として文書化する。
●硝子体:硝子体を検査する際は、治験責任医師は、黄斑、網膜周辺部、脈絡膜、及び視神経におけるOTX-TKIインプラントの有無も記録すること。
評価は間接検眼法を用いて行うこと。以下の各項目を評価し、正常、臨床的に有意な異常、または臨床的に問題とならない異常として文書化する。
●硝子体:硝子体を検査する際は、治験責任医師は、黄斑、網膜周辺部、脈絡膜、及び視神経におけるOTX-TKIインプラントの有無も記録すること。
また、陥凹乳頭径(C/D)比も測定する。いかなる異常な病態についても、CRFに説明/コメントを記入すること。
硝子体ヘイズの程度を規定するために、以下の尺度を使用する。2
付録G:心電図(ECG)
12誘導ECG
スクリーニングフェーズで12誘導ECGを実施する。ECGは、対象がおよそ3分間仰臥した後に実施する。治験実施施設は現地のECG装置を試験に使用することとし、ECGの読取りは、治験責任医師(または委任された有資格の被指名者)が、対象の状態と臨床的に関連付けながら解釈する。
12誘導ECG
スクリーニングフェーズで12誘導ECGを実施する。ECGは、対象がおよそ3分間仰臥した後に実施する。治験実施施設は現地のECG装置を試験に使用することとし、ECGの読取りは、治験責任医師(または委任された有資格の被指名者)が、対象の状態と臨床的に関連付けながら解釈する。
治験責任医師の解釈は、正常、異常(臨床的に問題とならない)、または異常(臨床的に有意)のいずれかとしてECG eCRFに記録する。対象の試験継続を可能にするには、結果が正常範囲内であるかまたは臨床的に問題とならないものでなければならない。
実施例6.3:試験の初期結果
ヒトにおける初期試験は以下のように実施した。単一の試験眼に本発明のヒドロゲルを投与するために、血管新生型加齢黄斑変性(nAMD)を有する対象(治療ナイーブ及び抗VEGF療法の履歴ありの両方)を登録した。2つの群が登録を完了し、評価中である。7.5%PEGヒドロゲル(2部の4a20K PEG-SAZ及び1部の8a20K PEGアミンから形成)(7.5%は、PEG重量÷流体重量×100に相当)中の200μgのアキシチニブ(1つのインプラント、n=6)及び400μgアキシチニブ(2つのインプラント、n=7)。スペクトルドメイン光干渉断層(SD-OCT)イメージングを使用して網膜液を評価し、中心領域網膜厚(CSFT)はベースライン時に実施した。注射のための来院は、3、7、及び14日目、ならびに1、2、3、4.5、6、7.5、9か月目、そしてインプラント(複数可)が視認できなくなるまでほぼ毎月行った。本発明のインプラントを診察のたびに視覚化した。安全性評価には、有害事象の収集、バイタルサイン、最高矯正視力(BCVA)、スリットランプ生体顕微鏡検査、眼圧測定、間接及び直接検眼鏡検査、ならびに安全性臨床検査が含まれた。
ヒトにおける初期試験は以下のように実施した。単一の試験眼に本発明のヒドロゲルを投与するために、血管新生型加齢黄斑変性(nAMD)を有する対象(治療ナイーブ及び抗VEGF療法の履歴ありの両方)を登録した。2つの群が登録を完了し、評価中である。7.5%PEGヒドロゲル(2部の4a20K PEG-SAZ及び1部の8a20K PEGアミンから形成)(7.5%は、PEG重量÷流体重量×100に相当)中の200μgのアキシチニブ(1つのインプラント、n=6)及び400μgアキシチニブ(2つのインプラント、n=7)。スペクトルドメイン光干渉断層(SD-OCT)イメージングを使用して網膜液を評価し、中心領域網膜厚(CSFT)はベースライン時に実施した。注射のための来院は、3、7、及び14日目、ならびに1、2、3、4.5、6、7.5、9か月目、そしてインプラント(複数可)が視認できなくなるまでほぼ毎月行った。本発明のインプラントを診察のたびに視覚化した。安全性評価には、有害事象の収集、バイタルサイン、最高矯正視力(BCVA)、スリットランプ生体顕微鏡検査、眼圧測定、間接及び直接検眼鏡検査、ならびに安全性臨床検査が含まれた。
400μg群では、2か月までに平均89.8±22.5μm(平均±SEM)の中心領域網膜厚(CSFT)の低減が観察され、3か月時点まで概ね維持された(追跡調査進行中)。抗VEGF療法の履歴を有する対象数例については、抗VEGF治療の持続期間を200μg群で9か月超、400μg群で3か月超延長した(追跡調査進行中)。最高矯正視力(BCVA)は維持され、重篤な眼科有害事象の報告はなかった。試験眼で観察された最も一般的な有害事象としては、インプラント注射後の微小な色素性角膜後面沈着物(3/13)、網膜下出血(2/13)、及び結膜下出血(3/13)、及び疼痛(2/13)が挙げられる。インプラント(複数可)は硝子体内でのわずかな移動を示し、200μg群では9~10.5か月後に視認できなくなった。
本発明のインプラントは概して忍容性が高く、好ましい安全性プロファイルを伴った。インプラント(複数可)の最小限の移動及び一定の吸収が10.5か月まで観察されている。
200μg(1つのインプラント)及び400μg(2つのインプラント)のアキシチニブ用量を用いたこれらの初期試験、ならびに600μg(3つのインプラント)及び抗VEGF剤と同時発生的に投与したアキシチニブ用量400μg(2つのインプラント)を用いた追加試験の継続の詳細な結果については、実施例6.4で詳細に報告する。
実施例6.4:試験の包括的な結果
200及び400μgアキシチニブの用量の評価
上記で再現した試験プロトコルで説明されているように、コホート1(n=6)の参加者には、患者当たり1つの眼に、200μgのアキシチニブ用量を含む1つのインプラントを投与し、コホート2(n=7)の参加者には、患者当たり1つの眼に、各々200μgのアキシチニブ用量を含む2つのインプラントを投与して、結果的に片眼当たり合計400μgの用量とした。インプラントを、27Gの針を用いて硝子体内に投与した。水和状態にあっても、インプラントはコンパクトなサイズ及び形状を有するため、視覚的な影響はもたらさなかった。コホート2の患者には、2つのインプラントを同じ日に投与したが、対象#2のみ1週間間隔で投与した。本試験で使用した200μgインプラントの製剤の詳細及び寸法は、表21.1(インプラント#1)を参照されたい。コホート1及び2でこれまでに登録及び解析した全ての対象の中心領域網膜厚(CSFT)及び最高矯正視力(BCVA)に関する要約データを提示する概要図を、それぞれ図17及び図18に示す。加えて、コホート1及び2の対象におけるCSFT及びBCVAの経過を例示するため、ある特定の具体的な対象について本明細書でより詳細に論じ、これらの対象における例示的な来院時のCSFT及びBCVAを示す画像を図面で提供する。これらの例示的な対象について論じて、試験に参加したが特異な対象である対象/患者のCSFT及びBCVAの測定及び発達を例示する。コホート1及び2の全ての対象のCSFT及びBCVAの平均変化量については、図17、18を参照されたい。図17及び18において、コホート1の患者6例を9か月目まで追跡調査した。コホート2の患者7例を12か月目まで、5例を14か月目まで、2例を16か月目まで追跡した。
200及び400μgアキシチニブの用量の評価
上記で再現した試験プロトコルで説明されているように、コホート1(n=6)の参加者には、患者当たり1つの眼に、200μgのアキシチニブ用量を含む1つのインプラントを投与し、コホート2(n=7)の参加者には、患者当たり1つの眼に、各々200μgのアキシチニブ用量を含む2つのインプラントを投与して、結果的に片眼当たり合計400μgの用量とした。インプラントを、27Gの針を用いて硝子体内に投与した。水和状態にあっても、インプラントはコンパクトなサイズ及び形状を有するため、視覚的な影響はもたらさなかった。コホート2の患者には、2つのインプラントを同じ日に投与したが、対象#2のみ1週間間隔で投与した。本試験で使用した200μgインプラントの製剤の詳細及び寸法は、表21.1(インプラント#1)を参照されたい。コホート1及び2でこれまでに登録及び解析した全ての対象の中心領域網膜厚(CSFT)及び最高矯正視力(BCVA)に関する要約データを提示する概要図を、それぞれ図17及び図18に示す。加えて、コホート1及び2の対象におけるCSFT及びBCVAの経過を例示するため、ある特定の具体的な対象について本明細書でより詳細に論じ、これらの対象における例示的な来院時のCSFT及びBCVAを示す画像を図面で提供する。これらの例示的な対象について論じて、試験に参加したが特異な対象である対象/患者のCSFT及びBCVAの測定及び発達を例示する。コホート1及び2の全ての対象のCSFT及びBCVAの平均変化量については、図17、18を参照されたい。図17及び18において、コホート1の患者6例を9か月目まで追跡調査した。コホート2の患者7例を12か月目まで、5例を14か月目まで、2例を16か月目まで追跡した。
コホート1及び2の患者の31%(13例中4例)が女性、69%(13例中9例)が男性であり、年齢の中央値は75.2歳(標準偏差、SD:4.5)、最年少の患者は67歳、最年長の患者は83歳であった。両方のコホートの参加者は、過去に抗VEGF治療薬(ラニビズマブやアフリベルセプトなど)で治療を受けていたか、またはナイーブであった。さらに、コホート1及び2の対象の概要を表22に示す。コホート1の治療対象6例のベースラインCSFTは680±159μm(平均±SE)、ベースラインBCVA(スネレン等価)は0.73±0.26(平均±SE)である。コホート2の治療対象7例のベースラインCSFTは450±29μm(平均±SE)、ベースラインBCVA(スネレン等価)は0.47±0.17(平均±SE)である。
参加者に対し、治療前(ベースライン値、-1日目)、3、7、及び14日目、ならびに1、2、3、4.5、6、7.5、9、10.5、11、12、13.5、14、及び/または15.5か月目、ならびに依然として試験中の対象については、インプラントが視認できなくなるまでほぼ毎月、スペクトルドメイン光干渉断層法(SD-OCT)による中心領域網膜厚(CSFT)及び網膜液の変化、最高矯正視力(BCVA)、ならびにフルオロセイン血管造影(FA)及び/またはOCTによる臨床的に問題となる漏出について評価した。加えて、スリットランプ生体顕微鏡検査、眼圧測定(IOPの測定のため)、間接及び直接検眼鏡検査を試験来院時に実施した。患者を、全ての試験来院時に有害事象についてモニタリングした。
生分解
インプラントは硝子体内でほとんど動きを見せなかった。概して、両方のコホートにおいて9~12か月後にはインプラントが視認できなくなった。図15は、コホート2の対象#1のIR画像を例示的に示している。
インプラントは硝子体内でほとんど動きを見せなかった。概して、両方のコホートにおいて9~12か月後にはインプラントが視認できなくなった。図15は、コホート2の対象#1のIR画像を例示的に示している。
視覚的品質及び中心領域網膜厚
概して、コホート1の対象では、9か月の試験持続期間にわたり、CSFTの平均値の大幅な増加は観察されなかった(図17)。コホート1の一部の対象では、200μgの用量でCSFTの低減が観察された。コホート1からの対象#1(ナイーブ)は、試験眼のCSFTにおいて1252μm(1日目のベースライン値)から936μm(10.5か月後)という有意な低減を示したが、試験眼の視力(見え方の明瞭さを指す)は低下していない(図16)。対象#1の試験持続期間(10.5か月)にわたり、レスキュー療法は必要とされなかった。平均視力(BCVA)は、コホート1の患者では有意に低下しなかった(図18)。このことは、BCVAが、ベースライン(インプラント投与前に定量)からETDRS15文字以内を依然として維持していたことを意味する。
概して、コホート1の対象では、9か月の試験持続期間にわたり、CSFTの平均値の大幅な増加は観察されなかった(図17)。コホート1の一部の対象では、200μgの用量でCSFTの低減が観察された。コホート1からの対象#1(ナイーブ)は、試験眼のCSFTにおいて1252μm(1日目のベースライン値)から936μm(10.5か月後)という有意な低減を示したが、試験眼の視力(見え方の明瞭さを指す)は低下していない(図16)。対象#1の試験持続期間(10.5か月)にわたり、レスキュー療法は必要とされなかった。平均視力(BCVA)は、コホート1の患者では有意に低下しなかった(図18)。このことは、BCVAが、ベースライン(インプラント投与前に定量)からETDRS15文字以内を依然として維持していたことを意味する。
コホート2の対象では、14か月にわたって平均中心領域網膜厚(CSFT)が低減した(図17)。さらに、コホート2の患者では、平均視力(BCVA)が有意に低下しなかった(図18)。
図19A及びB、ならびに図20は、コホート2の対象2例のSD-OCT評価からの画像を例示的に示す。コホート2の対象#1は、右眼(OD)にアキシチニブインプラントを注射する前に、1年以上(16か月)アフリベルセプトによる治療を受けていた。ベースライン(治療前)時には網膜下液がはっきりと視認できた。重要なことは、インプラント注射から2~3か月後に網膜下液が消失し、この段階がレスキュー療法なしで15.5か月の試験持続期間全体にわたって本質的に維持されたことである(図19A及びB)。12.5か月目まで2つのインプラントが視認可能であり、それ以降は1つのインプラントが視認可能であった。コホート2の対象#7は、インプラント投与の前にアフリベルセプトによる治療を6年間受けていた。CSFTはベースライン335μmから9か月目まで効率的に減少し(例えば、9か月目のCSFTは271μm)、レスキュー療法は行わなかった(図20)。10か月目にはCSFTは再び増加し始めた。2つのインプラントは12か月目まで存在した。追跡調査が進行中である。
要約すると、臨床データからは、ある特定の対象における有効性と、約14か月間またはさらにそれ以上の眼内でのインプラント残存とが示されている。このような観察結果は予想外であった。in vitroのリアルタイム放出実験では、完全なアキシチニブの用量が約8か月後に放出された(参照:図14A)。
血漿濃度
アキシチニブの血漿濃度は、全ての対象の全ての試料採取時点で定量下限未満(LLOQ<0.1ng/mL)であり、このことから、インプラント(複数可)の投与は全身性の薬物曝露につながらなかったことが示された。これは、本出願のアキシチニブインプラントの全体的な安全性をさらに確証するものである。
アキシチニブの血漿濃度は、全ての対象の全ての試料採取時点で定量下限未満(LLOQ<0.1ng/mL)であり、このことから、インプラント(複数可)の投与は全身性の薬物曝露につながらなかったことが示された。これは、本出願のアキシチニブインプラントの全体的な安全性をさらに確証するものである。
忍容性及び有害事象
概して、この治療は安全で忍容性が良好である。ほとんどの対象において注射過程で合併症は見られなかった。FA及びOCTからは、いずれの対象も、試験の持続期間にわたって臨床的に有意な漏出は示されなかった。全ての対象のIOPが、用量に関係なく、試験の持続期間にわたって正常であった。いずれの対象についても炎症は観察されなかった。眼科ステロイドを必要とする対象はいなかった。
概して、この治療は安全で忍容性が良好である。ほとんどの対象において注射過程で合併症は見られなかった。FA及びOCTからは、いずれの対象も、試験の持続期間にわたって臨床的に有意な漏出は示されなかった。全ての対象のIOPが、用量に関係なく、試験の持続期間にわたって正常であった。いずれの対象についても炎症は観察されなかった。眼科ステロイドを必要とする対象はいなかった。
全ての報告された有害事象は軽度から中等度であり、重度な有害事象または重度の眼科有害事象は報告されなかった(表23)。
試験眼で観察された有害事象には、微小な色素性角膜後面沈着物(3/13)、注射後の結膜下出血(3/13)、及び注射後の痛み(2/13)が含まれた。重要なことには、試験薬との関連が疑われる有害事象は3件しか報告されなかった。例えば、患者1例はインプラントの周囲に混濁を有し、患者1例は硝子体浮遊物を有し、患者3例は微小な色素性角膜後面沈着物を有し(治療不要)、1例は異物(繊維及び反射粒子)を有した。さらに具体的な有害事象を以下の表2に示す。
要約すると、本発明のアキシチニブインプラントは、安全であり、忍容性が良好であった。インプラントは、投与前に定量したベースラインに対し、CSFTの効率的な低減または本質的な維持を示した。
抗VEGFの同時投与を伴う600μgのアキシチニブ用量及び400μgのアキシチニブ用量の評価
ヒトにおけるインプラントの有効性をさらに検討するため、さらなる臨床試験が進行中である。この試験では、ウェット型AMDを患う対象の1つのコホート(コホート3a)(予定:n=6)に3つの200μgインプラント(表21.1、インプラント#1)を別々の注射として投与して、その結果片眼当たり総用量600μgのアキシチニブとし、ウェット型AMDを患う対象の別のコホート(コホート3b)(予定:n=6)に、2つの200μgインプラント(表21.1、インプラント#1)を別々の注射として投与して、その結果片眼当たり総用量400μgのアキシチニブとし、それに加えてインプラント設置と同じセッションで単回抗VEGF注射(AvastinまたはEYLEA(登録商標))投与する。患者当たり1つの眼を治療する。
ヒトにおけるインプラントの有効性をさらに検討するため、さらなる臨床試験が進行中である。この試験では、ウェット型AMDを患う対象の1つのコホート(コホート3a)(予定:n=6)に3つの200μgインプラント(表21.1、インプラント#1)を別々の注射として投与して、その結果片眼当たり総用量600μgのアキシチニブとし、ウェット型AMDを患う対象の別のコホート(コホート3b)(予定:n=6)に、2つの200μgインプラント(表21.1、インプラント#1)を別々の注射として投与して、その結果片眼当たり総用量400μgのアキシチニブとし、それに加えてインプラント設置と同じセッションで単回抗VEGF注射(AvastinまたはEYLEA(登録商標))投与する。患者当たり1つの眼を治療する。
コホート3aについては、対象6例全員が治療を開始し現在も治療中であり、コホート3bについては、予定された対象6例のうち対象2例が治療を開始し、現在も治療中である。現在治療中の対象8例のうち2例が女性、6例が男性である。コホート3における現在治療中の対象8例のベースラインCSFTは518±53μm(平均±SE)であり、ベースラインBCVA(スネレン等価)は0.88±0.12(平均±SE)である。概して、インプラントは硝子体内で限定的な移動を示した。これまでに登録したコホート3a及び3bの対象の概要を表25に示す。コホート3a及び3bでこれまでに登録及び解析した全ての対象の中心領域網膜厚(CSFT)及び最高矯正視力(BCVA)に関する要約データを提示する概要図を、それぞれ図17及び図18に示す。加えて、コホート3a及び3bの対象におけるCSFT及びBCVAの経過を例示するため、ある特定の具体的な対象について本明細書でより詳細に論じ、これらの対象における例示的な来院時のCSFT及びBCVAを示す画像を図面で提供する。これらの例示的な対象について論じて、試験に参加したが特異な対象である対象/患者のCSFT及びBCVAの測定及び発達を例示する。コホート3a及び3bの全ての対象のCSFT及びBCVAの平均変化量については、図17、18を参照されたい。図17及び図18の図表について、コホート3aでは6例を14日目まで、5例を2か月目まで、2例を4.5か月目まで、1例を6か月目及び7.5か月目まで追跡調査した。コホート3bの患者2例を3か月目まで、患者1例を4.5か月目まで追跡した。追跡調査が進行中である。
視覚的品質及び中心領域網膜厚
コホート3aの第1の患者(3×200μgインプラント)は、AMD治療ナイーブな79歳の男性である。注射過程で合併症は見られなかった。インプラントを1週間かけて(1日目(ベースライン)及び7日目)左眼(OS)に設置した。注目すべきことに、CSFTは最初の7.5か月にわたって効率的に低減し、一方BCVAは影響を受けずに保たれた(図21)。コホート3aの第2の患者(3×200μgインプラント、図示されず)は、治療にナイーブな84歳の男性である。注射過程で合併症は見られなかった。3つのインプラントを全て1日で設置した(1日目、ベースライン)。CSFTは4.5か月間、本質的に安定しており、臨床的に有意に増加することはなかった。追跡調査が進行中である。
コホート3aの第1の患者(3×200μgインプラント)は、AMD治療ナイーブな79歳の男性である。注射過程で合併症は見られなかった。インプラントを1週間かけて(1日目(ベースライン)及び7日目)左眼(OS)に設置した。注目すべきことに、CSFTは最初の7.5か月にわたって効率的に低減し、一方BCVAは影響を受けずに保たれた(図21)。コホート3aの第2の患者(3×200μgインプラント、図示されず)は、治療にナイーブな84歳の男性である。注射過程で合併症は見られなかった。3つのインプラントを全て1日で設置した(1日目、ベースライン)。CSFTは4.5か月間、本質的に安定しており、臨床的に有意に増加することはなかった。追跡調査が進行中である。
概してコホート3aの患者では、インプラントの挿入から6か月後に平均CSFTが大きく低減した(図17)。コホート3aでは、平均BCVAが3か月後に著しく増加した(図18)。
コホート3bの第1の患者(2×200μgインプラント及び抗VEGF)は、AMD治療ナイーブな71歳の男性である。注射過程で合併症は見られなかった。インプラント及び抗VEGF注射をいずれも1日目(ベースライン)に右眼(OD)に設置した。既に7日後にはCSFTの明らかな低減が視認可能であったが、BCVAは影響を受けなかった。CSFTはさらに低減し、その後3か月の治療期間にわたって本質的に維持され、4.5か月目には増加し始めた(図22)。コホート3bの第2の患者は、インプラントの挿入前に抗VEGF療法を7か月間受けていた。わずか7日という短い治療期間の後であってもCSFTは2/3低減され(ベースライン時599μm、7日目188μm)、一方BCVAは影響を受けなかった(図23)。CSFT値は低値で2か月目まで維持されたが、3か月目に増加し始め、対象は4.5か月目にレスキュー療法を受けた。追跡調査が進行中である。
コホート3bの患者では、インプラント挿入後最初の3か月の間に平均CSFTが効率的に低減した(図17)。平均BCVAはわずかに増加した(図18)。
忍容性及び有害事象
概して、コホート3a及び3bにおけるインプラントも安全であり忍容性が良好である。ほとんどの対象において注射過程で合併症は見られなかった。全ての対象のIOPが、用量に関係なく、試験の持続期間にわたって正常であった。いずれの対象についても炎症は観察されなかった。眼科ステロイドを必要とする対象はいなかった。
概して、コホート3a及び3bにおけるインプラントも安全であり忍容性が良好である。ほとんどの対象において注射過程で合併症は見られなかった。全ての対象のIOPが、用量に関係なく、試験の持続期間にわたって正常であった。いずれの対象についても炎症は観察されなかった。眼科ステロイドを必要とする対象はいなかった。
報告された有害事象は全て軽度であり、中等度または重度の(眼科)有害事象は報告されていない(表26.1)。重要なことには、試験薬との関連が疑われる有害事象がこれまでに1件しか報告されていないことである(表26.1参照)。具体的な有害事象は表26.2に報告する。コホート3a及び3bの追跡調査が進行中である。
代替手段として、600μgの総用量を提供する3つのインプラントの代わりに、600μgのアキシチニブ用量を含む1つのインプラントを注射してもよい。注目すべきことに、ウサギにおける600μgボーラス用量の注射(参照:実施例3.6)では、顕著な組織変化は生じず、炎症応答も正常であった。臨床試験で使用するのに適した600μgインプラントの製剤及び寸法を表21.2に示す。
レスキュー薬
必要な場合、上記の試験プロトコルに従い、コホート1、2、3a、及び3bのいずれかの対象は、治験責任医師の判断で、レスキュー療法(抗VEGF剤、具体的には2mgのアフリベルセプトの硝子体内注射)を受けている。以下の基準を使用して、レスキュー療法が必要な可能性のある対象を特定した。
●AMDが原因で、以前のBCVA最高値から15文字以上減少し、現在のBCVAがベースラインより良好でないこと、または
●AMDが原因で、2回の連続した来院で以前のBCVA最高値から10文字以上減少し、現在のBCVAスコアがベースラインより良好でないこと、または
●疾患活動性の悪化の証拠が過去の最高値から75ミクロン超のCSFTによって示されること。
必要な場合、上記の試験プロトコルに従い、コホート1、2、3a、及び3bのいずれかの対象は、治験責任医師の判断で、レスキュー療法(抗VEGF剤、具体的には2mgのアフリベルセプトの硝子体内注射)を受けている。以下の基準を使用して、レスキュー療法が必要な可能性のある対象を特定した。
●AMDが原因で、以前のBCVA最高値から15文字以上減少し、現在のBCVAがベースラインより良好でないこと、または
●AMDが原因で、2回の連続した来院で以前のBCVA最高値から10文字以上減少し、現在のBCVAスコアがベースラインより良好でないこと、または
●疾患活動性の悪化の証拠が過去の最高値から75ミクロン超のCSFTによって示されること。
これまでにコホート1、2、3a、及び3bの対象の50%以下が、治療開始(インプラント注射)後6か月以内に、抗VEGF治療の形態で本明細書で定義するレスキュー薬を必要とした(表27)。例えば、コホート2では、インプラント挿入から3か月後には71.4%の対象がレスキュー薬を投与されておらず、インプラント挿入から6か月後には57.1%の対象がレスキュー薬を投与されていない。コホート2では、11か月または13.5か月という長い治療期間後であっても、それぞれ対象の28.6%または20%がレスキュー薬を必要としなかった(特にコホート3a及び3bでは、現在も試験が進行中である)。レスキュー薬を必要とする対象のパーセンテージがこのように低いことは、本発明のインプラントによって達成される体液の低減の治療効果が維持され、患者が長期間の間(例えば、少なくとも3か月間、少なくとも6か月間、少なくとも9か月間、または少なくとも12か月間)体液が低減した状態で安定化されることを実証するものである。具体的には、表27のコホート1及び2(それぞれアキシチニブ200μg及び400μg)のデータからは、インプラント投与によって達成された患者の体液レベルが、6~9か月の期間において、レスキュー薬のいかなる必要もなしで維持することができ、その一方で(BCVAによって表される)視力が顕著に低下していないことが示されている(図18参照)。
ヒトに適用されるインプラントのアキシチニブの用量(200~600μg)は、承認されたINLYTA(登録商標)の用量(2×5mg/日)に比べて著しく低い。600μgのアキシチニブ用量全てを1回で全身投与したとしても、それでもINLYTA(登録商標)の1日用量に比べれば15倍超の安全域が得られ、これによりインプラントの安全性がさらに強調されると思われる。
上記の結果は、血管新生型AMDと診断された患者に投与した本発明のインプラントが、約6~約9か月またはそれ以上の治療期間の間、CSFTによる証明においてこれらの患者の網膜液を安定化することができ(すなわち、網膜液を低減、維持、または少なくとも顕著に増加しない)、その一方でBCVAによる証明において患者の視力を低下させず、そしてインプラントの忍容性が良好だったことを実証するものである。
実施例6.5:600μgのアキシチニブインプラントを用いたヒト臨床試験の提唱
提唱される試験は、過去に治療された血管新生型加齢黄斑変性(nAMD)を有する対象において、OTX-TKI(600μgアキシチニブインプラント)硝子体内用の有効性及び安全性を評価する、前向き多施設二重遮蔽ランダム化並行群間試験である。本試験の目的は、過去に治療された血管新生型加齢黄斑変性(AMD)を有する患者において、OTX-TKI(0.6mgアキシチニブインプラント)硝子体内用の有効性及び安全性を評価することにある。
提唱される試験は、過去に治療された血管新生型加齢黄斑変性(nAMD)を有する対象において、OTX-TKI(600μgアキシチニブインプラント)硝子体内用の有効性及び安全性を評価する、前向き多施設二重遮蔽ランダム化並行群間試験である。本試験の目的は、過去に治療された血管新生型加齢黄斑変性(AMD)を有する患者において、OTX-TKI(0.6mgアキシチニブインプラント)硝子体内用の有効性及び安全性を評価することにある。
有効性の主要エンドポイントは以下の通りである。
●ベースラインから7か月までのBCVAの平均変化量
●ベースラインから7か月までのBCVAの平均変化量
有効性の副次エンドポイントは以下の通りである。
●全ての来院時におけるベースラインからの経時的なBCVAの平均変化量
●7か月時及び全ての試験来院時にSD-OCTによって測定した中心領域網膜厚(CSFT)のベースラインからの経時的な平均変化量及びベースラインから12か月目までと比較して全ての試験来院時に50μm以上のCSFTの増加がない対象の割合
●12か月目までの全ての試験来院時に網膜液が存在しない(SD-OCTでCSFTが300μm以下)対象の割合、7か月時及び全ての試験来院時にFAによって定量した、ベースラインからの臨床的に有意な漏出の増加がない対象の割合、全ての試験来院時に体液タイプ別に(網膜下液(SRF)または網膜内液(IRF)、SD-OCTでCSFTが300μm以下)体液が存在しない患者の割合
●レスキュー療法を受けた対象の割合、レスキュー療法までの平均時間、ならびに4、7、及び12か月目までのレスキュー療法注射の平均回数。
●全ての来院時におけるベースラインからの経時的なBCVAの平均変化量
●7か月時及び全ての試験来院時にSD-OCTによって測定した中心領域網膜厚(CSFT)のベースラインからの経時的な平均変化量及びベースラインから12か月目までと比較して全ての試験来院時に50μm以上のCSFTの増加がない対象の割合
●12か月目までの全ての試験来院時に網膜液が存在しない(SD-OCTでCSFTが300μm以下)対象の割合、7か月時及び全ての試験来院時にFAによって定量した、ベースラインからの臨床的に有意な漏出の増加がない対象の割合、全ての試験来院時に体液タイプ別に(網膜下液(SRF)または網膜内液(IRF)、SD-OCTでCSFTが300μm以下)体液が存在しない患者の割合
●レスキュー療法を受けた対象の割合、レスキュー療法までの平均時間、ならびに4、7、及び12か月目までのレスキュー療法注射の平均回数。
安全性エンドポイントは以下の通りである。
●治療下で発現した有害事象(AE)の発生率
●バイタルサインの経時的な変化
●眼球快適性スコアの経時的な変化
●ベースラインと比較して経時的に視力が6行低下したものとして定義される臨床的に意義のある視力低下
●眼科検査において、ベースライン評価(スリットランプ生体顕微鏡検査、眼底検査、IOPなど)に比べた臨床的に有意な経時的変化。
●治療下で発現した有害事象(AE)の発生率
●バイタルサインの経時的な変化
●眼球快適性スコアの経時的な変化
●ベースラインと比較して経時的に視力が6行低下したものとして定義される臨床的に意義のある視力低下
●眼科検査において、ベースライン評価(スリットランプ生体顕微鏡検査、眼底検査、IOPなど)に比べた臨床的に有意な経時的変化。
50歳以上の対象およそ100例を登録し、0.6mgのOTX-TKI(硝子体内インプラント)または2mgのアフリベルセプト(硝子体内注射)による治療を行う。来院1(スクリーニング/ベースライン)で対象の適格性を確認した後、対象を1対1でランダム化して、2つの群の一方に割り付ける。OTX-TKIにランダム化した対象には0.6mgのOTX-TKI(0.6mgのアキシチニブ)の単回注射を投与し、アフリベルセプト群にランダム化した対象にはシャム(すなわち、ビヒクルのみ)注射を投与する。来院2(1か月目)の際に、OTX-TKIにランダム化した対象には2mgのアフリベルセプトの単回注射、アフリベルセプトにランダム化した対象には2mgのアフリベルセプトの単回注射を投与する(すなわち、来院2/1か月目に全ての対象に2mgのアフリベルセプトの注射を1回投与する)。続いて、アフリベルセプト群にランダム化した対象には2mgのアフリベルセプトの単回注射を2か月ごとに投与し、OTX-TKI群にランダム化した対象にはシャム注射を2か月ごとに投与する。予定されている試験設計を図28に示す。
試験集団は、中心窩に関係する漏出を伴う血管新生型AMDに続発する中心窩下血管新生(SFNV)の治療を過去に受けた診断を有し、直近の抗VEGF注射を過去1~4週間以内に受けた対象とする。
実施例7:様々なTKIを用いた炎症試験
TKI試料の調製:ウサギの眼における忍容性試験用に、複数のTKI:スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレゴレファニブを含むヒドロゲルを調製した。最初に、80%のProvisc(Alcon,Inc.)及び20%の0.5mg/mLホウ酸ナトリウム水溶液(pH6.8)の希釈液を調製した。次に、9.6%のAPI、77.8%の希釈剤、8.4%の4a20kPEG SAZ、及び4.2%の8a20kPEG NH2を含む混合物を調製した。混合後3.5分~8分で起こるゲル化の前に、Hamiltonシリンジを用いてニュージーランド白ウサギの眼に10μLを硝子体内注射した。
TKI試料の調製:ウサギの眼における忍容性試験用に、複数のTKI:スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、及びレゴレファニブを含むヒドロゲルを調製した。最初に、80%のProvisc(Alcon,Inc.)及び20%の0.5mg/mLホウ酸ナトリウム水溶液(pH6.8)の希釈液を調製した。次に、9.6%のAPI、77.8%の希釈剤、8.4%の4a20kPEG SAZ、及び4.2%の8a20kPEG NH2を含む混合物を調製した。混合後3.5分~8分で起こるゲル化の前に、Hamiltonシリンジを用いてニュージーランド白ウサギの眼に10μLを硝子体内注射した。
試験設計:簡潔に説明すると、0日目に、ウサギの左眼と右眼に、以下の試験設計表に収載されている試験品を注射した。動物を2週間時に安楽死させた。眼を採取し、病理組織学的解析のためにDavidson液中で固定した。
組織の検査:5頭のウサギの左右の眼合計10個をMass Histologyに提出し、獣医病理学会の認定医がトリミングを行った。
結論:本試験の条件下で、チロシンキナーゼ阻害剤を含むヒドロゲルデポー製剤をウサギの眼に硝子体内注射したところ、注射から14日後、ヒドロゲルは、第1群及び第3群を除く各群の少なくとも1つの眼の硝子体内に引き続き存在することが示された。第1群及び第3群では、いずれの眼にもヒドロゲル材料が認められなかった。
第2群、第4群、及び第5群のいずれの眼内で観察されたいずれの注射物質も、周囲に炎症は存在しなかった。硝子体内腔内に、及び/または網膜に付着したマクロファージから主に構成された最小限の炎症が、第1群及び第3群からの試料で時折観察された。ここでも、第1群または第3群のいずれの眼内でも注射材料は観察されなかった。
第3群及び第4群の少数のスライド試料で、最小限の炎症及び線維化が観察された。これらは、典型的には、少数のマクロファージが混合された小さな線状の線維化領域であった。これらは、針注射の後遺症として解釈される。
第1群、第3群、第4群、及び第5群の少なくとも1つの眼に、1個または数個の網膜破壊または網膜のひだの小領域が観察された。これらは、針の注入による網膜の陥入の可能性が考えられる。1つの眼内に長さ100ミクロンの非常に小さな網膜剥離が、小さな網膜破壊の位置に存在する(第3群)。他の網膜剥離は、どの群のどの眼にも認められなかった。
第3群の1つの眼の硝子体腔内には、水晶体繊維の小さな置換焦点の周囲に軽度の組織球性及び多核性の炎症の病巣が観察された。これは、レンズに誘導された肉芽腫性眼内炎と考えられ、注射時に針によって水晶体に軽微な刻み目ができたことによるものと思われる。他のこのような病変は、いずれの群のいずれの眼にも観察されなかった。
実施例8:追加の実施例
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書で開示しているようなインプラントであって、大量の活性薬剤、例えば、約1200μg以上、または約1800μg以上のアキシチニブの用量を含む、インプラントに関する。このような高用量のアキシチニブを含む特定の例示的な仮説的インプラントを、以下の表29に開示する。
ある特定の実施形態において、本発明は、本明細書で開示しているようなインプラントであって、大量の活性薬剤、例えば、約1200μg以上、または約1800μg以上のアキシチニブの用量を含む、インプラントに関する。このような高用量のアキシチニブを含む特定の例示的な仮説的インプラントを、以下の表29に開示する。
実施例9(仮説的)
実施例1の開示内容改変に基づき、アバシンカプタドペゴルの治療有効量を含む眼内インプラントを調製する。
実施例1の開示内容改変に基づき、アバシンカプタドペゴルの治療有効量を含む眼内インプラントを調製する。
実施例10(仮説的)
実施例1の開示内容改変に基づき、アフリベルセプトの治療有効量を含む眼内インプラントを調製する。
実施例1の開示内容改変に基づき、アフリベルセプトの治療有効量を含む眼内インプラントを調製する。
実施例11(仮説的)
実施例1の開示内容改変に基づき、エクリズマブの治療有効量を含む眼内インプラントを調製する。
実施例1の開示内容改変に基づき、エクリズマブの治療有効量を含む眼内インプラントを調製する。
実施例12(仮説的)
本開示に従って調製したヒドロゲルインプラントからの眼内の薬物放出速度の効果を例示するために、理想化された薬物放出プロファイルを作成した。理想化された薬物放出プロファイルは、本開示の観点から達成され得るものであり、仮説的概算である。この仮説的放出プロファイルは、本発明(ionventive)製剤において考えられる経時的な硝子体液中薬物濃度の範囲を示すために作成したものであり、この濃度範囲は、薬物動態の原理を用いて計算することができる。仮説的薬物放出プロファイルでは、総放出時間の50%においてゼロ次付近から最大60%の薬物の放出を仮定している。残りの40%の質量放出は、総放出時間の後半にわたって一次減衰する。総放出時間は、新たなインプラントが眼に設置されるまでの時間、すなわち投与間隔として定義する。組織中濃度の計算では、比較的長い薬物放出の時間スケールにより、比較的短い各計算区間での定常状態の仮定が可能であるものと仮定している。したがって、Css=R/Clとなる。ここで、Cssは定常状態の硝子体液濃度、Rは硝子体への薬物放出速度、Clは薬物クリアランス速度である。薬物クリアランス速度は、Cl=kVdにより計算される。ここで、Vdは分布容積であり、水溶性薬物のための硝子体液の容積(ヒトの眼の場合4.7mL)であるものと仮定され、kは薬物消失速度定数である。速度定数kは、硝子体液中の薬物の消失半減期(t1/2)が既知である場合、k=Ln2/t1/2によって計算することができる。
本開示に従って調製したヒドロゲルインプラントからの眼内の薬物放出速度の効果を例示するために、理想化された薬物放出プロファイルを作成した。理想化された薬物放出プロファイルは、本開示の観点から達成され得るものであり、仮説的概算である。この仮説的放出プロファイルは、本発明(ionventive)製剤において考えられる経時的な硝子体液中薬物濃度の範囲を示すために作成したものであり、この濃度範囲は、薬物動態の原理を用いて計算することができる。仮説的薬物放出プロファイルでは、総放出時間の50%においてゼロ次付近から最大60%の薬物の放出を仮定している。残りの40%の質量放出は、総放出時間の後半にわたって一次減衰する。総放出時間は、新たなインプラントが眼に設置されるまでの時間、すなわち投与間隔として定義する。組織中濃度の計算では、比較的長い薬物放出の時間スケールにより、比較的短い各計算区間での定常状態の仮定が可能であるものと仮定している。したがって、Css=R/Clとなる。ここで、Cssは定常状態の硝子体液濃度、Rは硝子体への薬物放出速度、Clは薬物クリアランス速度である。薬物クリアランス速度は、Cl=kVdにより計算される。ここで、Vdは分布容積であり、水溶性薬物のための硝子体液の容積(ヒトの眼の場合4.7mL)であるものと仮定され、kは薬物消失速度定数である。速度定数kは、硝子体液中の薬物の消失半減期(t1/2)が既知である場合、k=Ln2/t1/2によって計算することができる。
上記の計算法を用いて一連の仮説的実施例を作成し(下記)、硝子体液の薬物濃度がインプラントサイズ、薬物用量、及び薬物放出時間に依存することを示した。「投与間隔」の量は、連続的インプラント設置間の時間を指す。これらの実施例において、「投与間隔」の値は、理想化された薬物放出プロファイル「次のインプラントまでの時間」スケール(X軸)の100%とし、薬物の質量は理想化された薬物放出プロファイル「薬物放出」スケール(Y軸)の100%とした。これらの実施例において、変数は、「投与間隔」、インプラントの直径を定める「針ゲージ」、及び「硝子体内薬物クリアランス半減期」とした。水和したインプラントの長さは10mmで一定に保持した。延伸比は、乾燥時にインプラントが針の中に入るように、また10mmのインプラント(水和時)から選択薬物質量が送達できるように変化させた。全ての場合において、薬物:PEGの比は2:1(乾燥)を使用した。
一般的には、硝子体液におけるt1/2は分子量に伴って増加することが文献で知られている。しかし、これらの実施例ではt1/2を独立変数として扱うため、この関係を示す試みは行わなかった。
反復の前提条件を以下の12.1a~12.21cに示す。
1.形式:薬物が充填されたインプラントを、様々なゲージの皮下注射針から送達する。
2.仮説的放出プロファイルを作成して、経時的な硝子体液中の薬物濃度の範囲を示す。
総放出時間の50%においてゼロ次付近から最大60%の薬物の放出を仮定する。
残りの40%の質量放出は、総放出時間の後半にわたって一次減衰する。
3.総放出時間を投与間隔として設定する。なお、総放出時間終了時の薬物枯渇が100%ではないことに留意されたい。
4.ヒト眼内の分布容積(Vd)=4.7mL*実際のVdは異なる場合がある。
5.これらの実施例では、負荷用量を使用しなかった。
6.半減期の範囲は4、8、及び12日を適用した。
7.薬物:PEGの比=2:1を使用した。
*[Azhdam,A.M.;Goldberg,R.A.;Ugradar,S.In Vivo Measurement of the Human Vitreous Chamber Volume Using Computed Tomography Imaging of 100 Eyes.Trans.Vis.Sci.Tech.2020,9(1),2.https://doi.org/10.1167/tvst.9.1.2.]
一般的には、硝子体液におけるt1/2は分子量に伴って増加することが文献で知られている。しかし、これらの実施例ではt1/2を独立変数として扱うため、この関係を示す試みは行わなかった。
反復の前提条件を以下の12.1a~12.21cに示す。
1.形式:薬物が充填されたインプラントを、様々なゲージの皮下注射針から送達する。
2.仮説的放出プロファイルを作成して、経時的な硝子体液中の薬物濃度の範囲を示す。
総放出時間の50%においてゼロ次付近から最大60%の薬物の放出を仮定する。
残りの40%の質量放出は、総放出時間の後半にわたって一次減衰する。
3.総放出時間を投与間隔として設定する。なお、総放出時間終了時の薬物枯渇が100%ではないことに留意されたい。
4.ヒト眼内の分布容積(Vd)=4.7mL*実際のVdは異なる場合がある。
5.これらの実施例では、負荷用量を使用しなかった。
6.半減期の範囲は4、8、及び12日を適用した。
7.薬物:PEGの比=2:1を使用した。
*[Azhdam,A.M.;Goldberg,R.A.;Ugradar,S.In Vivo Measurement of the Human Vitreous Chamber Volume Using Computed Tomography Imaging of 100 Eyes.Trans.Vis.Sci.Tech.2020,9(1),2.https://doi.org/10.1167/tvst.9.1.2.]
Claims (209)
- ヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、活性薬剤粒子が前記ヒドロゲル内に分散され、前記インプラントが、その乾燥状態で約17mm未満の長さを有し、前記活性薬剤がチロシンキナーゼ阻害剤ではない、前記持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤が、免疫抑制剤、補体タンパク質C5剤、ステロイド、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗緑内障剤、抗VEGF剤、鎮痛剤、及びこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤が免疫抑制剤である、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記免疫抑制剤が、シクロスポリン、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン、タクロリムス(tacrilimus)、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス、KU-0063794、WYE-354、AZD8055、メトホルミン、もしくはTorin-2)、シクロホスファミド、アトポシド、チオテパ、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、インターフェロン、インフリキシマブ、エタネルセプト、ミコフェノール酸モフェチル、15-デオキシスパガリン、サリドマイド、グラチラマー、レフルノミド、ビンクリスチン、シタラビン、その医薬的に許容される塩、またはこれらの組合せから選択される、請求項3に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤が補体タンパク質C5剤である.請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記補体タンパク質C5剤がエクリズマブまたはアバシンカプタドペゴルである、請求項5に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤がステロイドである、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ステロイドが、デキサメタゾン、ブデソニド(budensonide)、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、モメタゾン、フルチカゾン、リメキソロン、フルオロメトロン、ベクロメタゾン、フルニソリド、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せから選択される、請求項7に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤が抗炎症剤である、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記抗炎症剤がCOX1阻害剤である、請求項9に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記抗炎症剤がCOX2阻害剤である、請求項9に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記抗炎症剤が、サリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、及びアントラニル酸誘導体から選択される、請求項9に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記抗炎症剤が、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム(loroxicam)、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せから選択される、請求項9に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤が鎮痛剤であり、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アミノクロルテノキサジン、アセチルサリチル2-アミノ-4-ピコリン酸、アセチルサリチルサリチル酸、アニレリジン、ベノキサプロフェン、ベンジルモルフィン、5-ブロモサリチル酢酸、ブセチン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カプサイシン、シンコフェン、シラマドール、クロメタシン、クロニキシン、コデイン、デソモルヒネ、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメフェプタノール、ジピロセチル、エプタゾシン、エトキサゼン、エチルモルヒネ、オイゲノール、フロクタフェニン、ホスホサル、グラフェニン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、p-ラクトフェネチド、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルモルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、フェナゾシン、フェノコール、フェノペリジン、フェニルブタゾン、フェニルサリシレート、フェニルラミドール、サリシン、サリチルアミド、チオルファン、トラマドール、ジアセレイン、アクタリット、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せから選択される、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤が抗生物質であり、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、及びこれらの組合せから選択される、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤が抗ウイルス剤であり、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、ボセプレビル、シドホビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホサンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミディングサキナビル(pyramiding saquinavir)、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの組合せから選択される、請求項1または2に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 投与が、涙点、硝子体内、結膜下、強膜内、網膜下、脈絡膜下、眼周囲、眼球周囲、球後、角膜内、後部テノン嚢下送達、前部テノン嚢下送達、結膜嚢送達、または脳弓送達から選択される経路に対し行われる、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が前記ヒドロゲル内に分散されている、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤の粒子が微粉化粒子である、請求項18に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、投与前は乾燥された状態であり、ひとたび眼内に投与されると水和状態になる、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ヒドロゲルが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリ(ビニルピロリジノン)、ポリ乳酸、ポリ乳酸-co-グリコール酸、これらのいずれかのランダムもしくはブロックコポリマーまたは組合せまたは混合物の1つ以上の単位、あるいはポリアミノ酸、グリコサミノグリカン、多糖、もしくはタンパク質の1つ以上の単位を含むポリマーネットワークを含む、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ヒドロゲルが、同一または異なる架橋されたポリマー単位を含むポリマーネットワークを含む、請求項21に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記架橋されたポリマー単位が、1つ以上の架橋されたポリエチレングリコール単位である、請求項22に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリマーネットワークが、約2,000~約100,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール単位を含む、請求項21~23のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリエチレングリコール単位が、約10,000~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する、請求項24に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリエチレングリコール単位が、約20,000~約40,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する、請求項25に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリエチレングリコール単位が、約20,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項26に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリマーネットワークが、1つ以上の架橋されたマルチアームポリマー単位を含む、請求項21~27のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記マルチアームポリマー単位が、1つ以上の2~10アームポリエチレングリコール単位を含む、請求項28に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記マルチアームポリマー単位が、1つ以上の4~8アームポリエチレングリコール単位を含む、請求項29に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記マルチアームポリマー単位が、1つ以上の4アームポリエチレングリコール単位を含む、請求項30に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリマーネットワークが、4アーム及び8アームポリエチレングリコール単位をいずれも含む、請求項21~31のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリマーネットワークが、求電子基含有マルチアームポリマー前駆体を求核基含有マルチアームポリマー前駆体と反応させることによって形成される、請求項21~32のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記求電子基がアミン基である、請求項21~33のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記求核基が活性化エステル基である、請求項21~34のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記求核基がN-ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)基である、請求項35に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記求核基がスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基である、請求項36に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記4アームポリエチレングリコール単位が4a20kPEG単位であり、前記8アームポリエチレングリコール単位が8a20kPEG単位である、請求項32~37のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZ及び8a20kPEG-NH2を約2:1以下の重量比で反応させることによって得られる、請求項38に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、約25重量%~約75重量%の前記チロシンキナーゼ阻害剤及び約20重量%~約60重量%のポリマー単位を含む、請求項1~39のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、約35重量%~約65重量%の前記チロシンキナーゼ阻害剤及び約25重量%~約50重量%のポリマー単位を含む、請求項40に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、約45重量%~約55重量%の前記チロシンキナーゼ阻害剤及び約37重量%~約47重量%のポリマー単位を含む、請求項41に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが1つ以上のリン酸塩、ホウ酸塩、または炭酸塩(複数可)を含む、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、前記ヒドロゲルの調製中に使用されるリン酸緩衝液から生じるリン酸塩を含む、請求項43に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ヒドロゲルが、湿潤状態で、約3%~約20%のポリエチレングリコール(前記ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ヒドロゲルが、約7.5%~約15%のポリエチレングリコール(前記ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、請求項45に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、約1重量%以下の水を含む、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、本質的に円筒形状または十字形などの別の形状を有する、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが繊維の形態をとる、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが針によって眼に投与される、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記針が25ゲージまたは27ゲージの針である、請求項50に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 眼内でin vivoでまたはin vitroで水和すると、前記インプラントの直径が増加するか、または前記インプラントの直径が増加し前記インプラントの長さが短くなる、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 水和が、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後にin vitroで測定される、請求項52に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、投与後約2~約15か月以内に硝子体液中で生分解する、請求項17~53のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、投与後約4~約13か月以内に硝子体液中で生分解する、請求項54に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、投与後約9~約12か月以内に硝子体液中で生分解する、請求項55に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 眼に投与した後の前記インプラントが、活性薬剤の治療有効量を、投与後少なくとも約3か月、少なくとも約6か月、少なくとも約9か月、少なくとも約10か月、少なくとも約11か月、または約12か月の期間にわたって放出する、請求項2~56のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 眼に投与した後の前記インプラントが、活性薬剤の治療有効量を少なくとも6か月の期間にわたって放出する、請求項57に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 眼に投与した後の前記インプラントが、活性薬剤の治療有効量を少なくとも9か月の期間にわたって放出する、請求項57に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 活性薬剤が、投与後の前記インプラントから約0.1μg/日~約10μg/日の平均速度で放出される、請求項17~59のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 活性物質が、前記インプラントから約0.5μg/日~約7μg/日の平均速度で放出される、請求項60に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 活性薬剤が、前記インプラントから約1μg/日~約5μg/日の平均速度で放出される、請求項61に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、前記インプラントに含まれる前記活性薬剤粒子の完全な可溶化の前に眼内で生分解する、請求項17~62のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントに含まれる前記活性薬剤の全量が、前記インプラントが眼内で完全に分解する前に放出される、請求項17~63のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、ヒドロゲル前駆体及び活性薬剤を含む混合物を調製し、前記混合物をチューブに充填し、前記ヒドロゲルを前記チューブ内でゲル化させて繊維として成形されたヒドロゲルを得、前記ヒドロゲル繊維を延伸することにより取得可能である、先行請求項のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記繊維が、乾燥前または乾燥後に、延伸されている及び/または撚られている、請求項65に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記繊維が、約1.0~約4.5の延伸係数で長手方向に延伸されている、請求項66に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- ヒドロゲル内に分散されている活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、前記ヒドロゲルが、ポリエチレングリコールを含むポリマーネットワークを含み、前記インプラントが、投与前に乾燥された状態にある、前記持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成される、請求項68に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ヒドロゲルが、形成されたとき及び乾燥される前に、7.5%のポリエチレングリコール(ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、請求項69に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、約45重量%~約55重量%の活性薬剤及び約37重量%~約47重量%のポリエチレングリコール単位を含む、請求項68~70のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、約1重量%以下の水を含む、請求項68~71のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1以下の重量比で反応させることによって形成される、請求項68~72のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、37℃のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり約0.01μg~約0.15μgの活性薬剤を放出する、請求項68~73のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、3日で前記活性薬剤の約35%~約45%、7日で前記活性薬剤の約65%~約75%、12~13日で前記活性薬剤の約90%~約100%をin vitroで放出する、請求項68~74のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、37℃、pH7.2でオクタノール上層を伴うリン酸緩衝食塩水中において、2か月で前記活性薬剤の約25%~約35%、3か月で前記活性薬剤の約47%~約57%、5か月で前記活性薬剤の約70%~約80%、7か月で前記活性薬剤約90%~約100%をin vitroで放出する、請求項68~75のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、その乾燥された状態で、約15mm~約16.5mmの平均長さ及び約0.20mm~約0.30mmの平均直径を有する繊維の形態をとる、請求項68~76のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 眼内でin vivoでまたはin vitroで水和すると長さが減少し直径が増加し、in vitroでの水和が、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される、請求項77に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、その水和状態で約6.5~約8mmの平均長さ及び約0.70~約0.80mmの平均直径を有する、請求項77または78に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、ヒドロゲル前駆体及び活性薬剤を含む混合物を調製し、前記混合物をチューブに充填し、前記ヒドロゲルを前記チューブ内でゲル化させて繊維として成形されたヒドロゲルを得、前記ヒドロゲル繊維を延伸することにより取得可能である、請求項68~79のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記繊維が、乾燥後に約2~約5の係数で乾式延伸される、請求項80に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記繊維が、乾燥後に約3~約4.5の係数で乾式延伸される、請求項81に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、眼への注射のために、25ゲージ針または27ゲージ針などの針に装填される、請求項68~82のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- ヒドロゲル内に分散されている、免疫抑制剤、補体タンパク質C5剤、ステロイド、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗緑内障剤、抗VEGF剤、及び鎮痛剤から選択される活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、前記ヒドロゲルがポリマーネットワークを含む、前記持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリマーネットワークが、架橋されたポリエチレングリコール単位を含む、請求項84に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤が免疫抑制剤である、請求項85に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記活性薬剤が抗生物質.である、請求項86に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリエチレングリコール単位が、約10,000ダルトン~約60,000ダルトンの範囲内の平均分子量を有する4アーム及び/または8アームポリエチレングリコール単位を含む、請求項84~87のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリエチレングリコール単位が4a20kPEG単位を含む、請求項88に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ポリマーネットワークが、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成される、請求項89に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 4a20kPEG-SAZ:8a20kPEG-NH2の重量比が約2:1以下である、請求項90に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、約45重量%~約55重量%の活性薬剤及び約37重量%~約47重量%のポリエチレングリコール単位を含む、請求項84~91のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、約1重量%以下の水を含む、請求項84~92のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、その乾燥された状態で、約7mm~約12mmの平均長さ及び約0.25mm~約0.50mmの平均直径を有する繊維の形態をとる、請求項84~93のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、その乾燥された状態で、約8mm~約11mmの平均長さ及び約0.3mm~約0.4mmの平均直径を有する繊維の形態をとる、請求項94に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、涙点、硝子体内、結膜下、強膜内、網膜下、脈絡膜下、眼周囲、眼球周囲、球後、角膜内、後部テノン嚢下送達、前部テノン嚢下送達、結膜嚢送達、または脳弓送達から選択される経路に対する投与に用いられる、請求項84~95のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 眼内でin vivoでまたはin vitroで水和すると直径が増加し、in vitroでの水和が、37℃、pH7.2のリン酸緩衝食塩水中で24時間後に測定される、請求項94~96に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、その水和状態で約9mm~約12mmの平均長さ及び約0.5mm~約0.8mmの平均直径を有する、請求項97に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、その水和状態で約9.5mm~約11.5mmの平均長さ及び約0.65mm~約0.75mmの平均直径を有するか、またはその水和状態で約10mm以下もしくは約9mm以下の平均長さを有する、請求項98に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、37℃のリン酸緩衝食塩水中で30日の期間の間、in vitroで1日当たり約0.3μg~約0.5μgの活性薬剤を放出する、請求項84~99のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、2日で前記活性薬剤の約40%~約60%、4日でアキシチニブの約65%~約85%、6日で前記活性薬剤の約75%~約90%をin vitroで放出する、請求項84~100のいずれか1項に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、37℃の25:75エタノール/水混合液(v/v)中において、2日で前記活性薬剤の約45%~約55%、4日で前記活性薬剤の約70%~約80%、6日で前記活性薬剤の約80%~約90%をin vitroで放出する、請求項101に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、ヒドロゲル前駆体及び活性薬剤を含む混合物を調製し、前記混合物をチューブに充填し、前記ヒドロゲルを前記チューブ内でゲル化させて繊維として成形されたヒドロゲルを得、前記ヒドロゲル繊維を延伸することにより取得可能である、請求項84~102のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記繊維が、乾燥前に約0.5~約5の係数で湿式延伸される、請求項103に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記繊維が、乾燥前に約1~約4の係数で湿式延伸される、請求項104に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記繊維が、乾燥前に約1.5~約3.5の係数で湿式延伸される、請求項105に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記繊維が、乾燥前に約1.7~約3の係数で湿式延伸される、請求項106に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、硝子体液中への注射用の針に装填される、請求項84~107のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、乾燥された状態で、25ゲージまたは27ゲージの針に装填される、請求項108に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記ヒドロゲルが、室温以下の乾燥状態では半結晶性であり、湿潤状態では非結晶性であるポリマーネットワークを含む、請求項1~109のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 前記インプラントが、製造中に湿式または乾式延伸を受け、延伸された形態の前記インプラントが、室温以下で乾燥状態にあるときに寸法的に安定性である、請求項1~110のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 眼球疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、先行請求項のいずれかに記載のヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記活性薬剤が免疫抑制剤である、請求項112に記載の方法。
- 前記活性薬剤が補体タンパク質C5剤.である、請求項112に記載の方法。
- 前記活性薬剤がステロイド.である、請求項112に記載の方法。
- 前記活性薬剤が抗ウイルス剤である、請求項112に記載の方法。
- 前記活性薬剤が抗生物質である、請求項112に記載の方法。
- 前記活性薬剤が抗緑内障剤である、請求項112に記載の方法。
- 前記活性薬剤が抗炎症剤である、請求項112に記載の方法。
- 前記抗炎症剤がCOX-1阻害剤である、請求項119に記載の方法。
- 前記抗炎症剤がCOX-2阻害剤である、請求項119に記載の方法。
- 送達経路が、涙点、硝子体内、結膜下、強膜内、網膜下、脈絡膜下、眼周囲、眼球周囲、球後、角膜内、後部テノン嚢下送達、前部テノン嚢下送達、結膜嚢送達、または脳弓送達から選択される、請求項112に記載の方法。
- 前記眼球疾患が眼の後部にある、請求項112~122のいずれかに記載の方法。
- 前記眼球疾患が眼の前部にある、請求項112~122のいずれかに記載の方法。
- 前記眼球疾患が、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、及び嚢胞様黄斑浮腫を含む網膜疾患であり、前記眼球疾患が、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症、感染性(梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症)、中間部ぶどう膜炎(毛様体扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、蛇行性脈絡膜炎、網膜下線維症、ぶどう膜炎症候群、もしくはフォークト・小柳・原田症候群であるか、前記眼球疾患が、血管疾患または滲出性疾患(コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、乳頭血管炎、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他のヘモグロビン異常症、網膜色素線条症、ならびに家族性滲出性硝子体網膜症を含む)であるか、または前記眼球疾患が、外傷または手術に起因する(交感性眼炎、ぶどう膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、光力学的レーザー治療、光凝固、手術中の低灌流、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、網膜症、ロドプシン媒介性常染色体優性網膜色素変性、Best1関連網膜疾患、レーベル先天性黒内障、シュタルガルト黄斑ジストロフィー、または遺伝性網膜疾患を含む)、請求項112~122のいずれかに記載の方法。
- 前記眼球疾患が、血管新生型加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、または網膜静脈閉塞症である、請求項112~124のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患が血管新生型加齢黄斑変性である、請求項126に記載の方法。
- 前記治療が、中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における前記中心領域網膜厚の低減に有効である、請求項112~127のいずれかに記載の方法。
- 治療期間の間に1回投与される片眼当たりの用量が、1つのインプラント、または同時発生的に投与される2つ、3つ、もしくはそれ以上のインプラントに含まれる、請求項112~128のいずれかに記載の方法。
- 前記インプラントが、硝子体液中への注射によって投与される、請求項112~129のいずれかに記載の方法。
- 前記治療期間が少なくとも4.5か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも12か月である、請求項112~130のいずれかに記載の方法。
- 前記治療期間が、少なくとも6か月、少なくとも9か月、または少なくとも11か月である、請求項131に記載の方法。
- 前記持続放出性眼内インプラントを用いた前記治療と同時発生的に、抗VEGF剤が患者に投与される、請求項112~132のいずれかに記載の方法。
- 前記抗VEGF剤が、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びブロルシズマブからなる群より選択される、請求項133に記載の方法。
- 前記抗VEGF剤がベバシズマブである、請求項134に記載の方法。
- 前記抗VEGF剤が硝子体内注射によって投与される、請求項133~135のいずれかに記載の方法。
- 前記インプラントを受ける前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有する、請求項112~136のいずれかに記載の方法。
- 前記インプラントを受ける前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有しない(抗VEGFナイーブである)、請求項112~136のいずれかに記載の方法。
- 血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル及び好適な活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、片眼当たり1つのインプラントが少なくとも9か月の治療期間の間に1回投与され、前記患者が抗VEGF治療の履歴を有する、前記方法。
- 血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル及び好適な活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、片眼当たりμgの2つのインプラントが少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与され、前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有するまたは有しない、前記方法。
- 前記治療が、前記治療期間中に、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚(CSFT)の低減をもたらす、請求項139または140に記載の方法。
- 前記活性薬剤が、4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と反応させることによって形成されたポリマーネットワークを含む前記ヒドロゲル内に分散され、前記インプラントが、投与前は乾燥された状態である、請求項139~141のいずれか1つに記載の方法。
- 前記ヒドロゲルが、形成されたとき及び乾燥される前に、約7.5%のポリエチレングリコール(前記ポリエチレングリコール重量÷流体重量×100に相当)を含む、請求項142に記載の方法。
- 前記治療期間が少なくとも9か月である、請求項140~143のいずれかに記載の方法。
- 血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル内に分散されている活性製剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含み、前記インプラントが、少なくとも3か月の治療期間の間に1回投与される、前記方法。
- 前記活性薬剤が免疫抑制剤である、請求項145に記載の方法。
- 前記活性薬剤が抗ウイルス剤である、請求項146に記載の方法。
- 前記インプラントが、請求項84~111に定義される通りである、請求項145~147のいずれかに記載の方法。
- 前記インプラントが硝子体液中に投与される、請求項145~148のいずれかに記載の方法。
- 前記治療期間が少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも12か月である、請求項145~149のいずれかに記載の方法。
- 前記インプラントが、25ゲージまたは27ゲージの針により硝子体液中への注射によって投与される、請求項145~150のいずれかに記載の方法。
- 前記インプラントを受ける前記患者が、抗VEGF治療の履歴を有するか、または抗VEGF治療の履歴を有しない(抗VEGFナイーブである)、請求項145~151のいずれかに記載の方法。
- 前記抗VEGF剤が、前記インプラントと同時発生的に前記患者に投与される、請求項145~152のいずれかに記載の方法。
- 前記抗VEGF剤が、ベバシズマブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びブロルシズマブからなる群より選択される、請求項153に記載の方法。
- 前記抗VEGF剤がベバシズマブである、請求項154に記載の方法。
- 前記抗VEGF剤が硝子体内注射によって投与される、請求項153~155のいずれかに記載の方法。
- 前記持続放出性生分解性眼内インプラントの投与中に有害事象の件数が少ない、請求項112~156のいずれかに記載の方法。
- 前記持続放出性生分解性眼内インプラントの投与中に治療関連の眼球有害事象の件数が少ない、請求項157に記載の方法。
- 請求項1~111のいずれかに記載のヒドロゲル及び活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを製造する方法であって、ヒドロゲルであって、ポリマーネットワーク及び前記ヒドロゲル内に分散されている活性薬剤を含む、前記ヒドロゲルを形成するステップと、前記ヒドロゲルを成形するステップと、前記ヒドロゲルを乾燥するステップとを含む、前記方法。
- 前記活性薬剤が、免疫抑制剤、補体タンパク質C5剤(例えば、エクリズマブまたはアバシンカプタドペゴル)、ステロイド、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤などの抗炎症剤(例えば、COX1またはCOX2阻害剤)、抗ウイルス剤、抗生物質、抗緑内障剤、抗VEGF剤、鎮痛剤から選択される、請求項159に記載の方法。
- 前記活性薬剤粒子が、前記ヒドロゲル内で微粉化及び/または均質に分散されている、請求項159または160に記載の方法。
- 前記ポリマーネットワークが、緩衝溶液中でマルチアームポリエチレングリコール単位を架橋することによって形成される、請求項159~161のいずれかに記載の方法。
- 前記ヒドロゲルが、前記チロシンキナーゼ阻害剤の存在下で、緩衝溶液中で求電子基含有マルチアームポリエチレングリコールと求核基含有マルチアームポリエチレングリコールと混合し反応させ、この混合物をゲル化させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、請求項159~162のいずれかに記載の方法。
- 4a20kPEG-SAZを8a20kPEG-NH2と約2:1の重量比で反応させることを含む、請求項163に記載の方法。
- 前記方法が、前記ヒドロゲルの所望される最終形状を提供するため、前記混合物を完全にゲル化する前に鋳型またはチューブに充填するステップと、前記混合物をゲル化させるステップと、前記ヒドロゲルを乾燥するステップとを含む、請求項163または164に記載の方法。
- 前記混合物が、ヒドロゲル繊維を調製するために微細直径チューブに充填される、請求項165に記載の方法。
- 前記チューブの内部が円形の幾何学的形状を有する、請求項166に記載の方法。
- 前記チューブの内部が円形以外の幾何学的形状を有する、請求項166に記載の方法。
- 前記チューブの内部が十字形の幾何学的形状を有する、請求項168に記載の方法。
- 前記繊維を延伸すること及び/または前記繊維を撚り合わせることをさらに含む、請求項166~169のいずれかに記載の方法。
- 前記延伸が、前記ヒドロゲルを乾燥する前または後に実施される、請求項170に記載の方法。
- 前記繊維が、約1~約4.5の延伸係数で延伸される、請求項171に記載の方法。
- 前記延伸が、前記ヒドロゲルを約2~約5の延伸係数または約3~約4.5の延伸係数で乾燥させた後に実施される、請求項171に記載の方法。
- 前記延伸が、前記ヒドロゲルを乾燥する前の湿潤状態で、約0.5~約5の延伸係数、または約1~約4の延伸係数、または約1.3~約3.5の延伸係数、または約1.7~約3の延伸係数で実施される、請求項171に記載の方法。
- 前記方法が、前記インプラントを乾燥された状態で針に装填することをさらに含む、請求項159~174のいずれかに記載の方法。
- 前記針が25ゲージまたは27ゲージの針である、請求項175に記載の方法。
- ヒドロゲル繊維に形状記憶を付与する方法であって、前記ヒドロゲル繊維が、前記ヒドロゲル内に分散された活性薬剤を含み、前記ヒドロゲル繊維を長手方向に延伸することによって形状記憶を付与する、前記方法。
- 活性薬剤が中に分散されているヒドロゲルを含み、眼に投与すると寸法が変化する眼内インプラントを製造する方法であって、前記ヒドロゲルの繊維を調製することと、前記繊維を長手方向に延伸することとを含む、前記方法。
- 前記方法が、ヒドロゲルを乾燥するステップを含み、前記繊維が、前記乾燥の前または後に長手方向に延伸される(湿式または乾式延伸)、請求項177または178に記載の方法。
- 前記繊維が、約0.5~約5の係数、または約1~約4.5の係数、または約3~約4.5の係数、または約1~約2の係数によって延伸される、請求項177~179のいずれかに記載の方法。
- 前記活性薬剤が、免疫抑制剤、補体タンパク質C5剤(例えば、エクリズマブまたはアバシンカプタドペゴル)、ステロイド、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤などの抗炎症剤(例えば、COX1またはCOX2阻害剤)、抗ウイルス剤、抗生物質、抗緑内障剤、抗VEGF剤、鎮痛剤から選択される、請求項177~180のいずれかに記載の方法。
- 前記ヒドロゲルが、架橋されたポリエチレングリコール単位を含むポリマーネットワークを含む、請求項177~181のいずれかに記載の方法。
- 前記繊維が、水和時に、前記延伸前に有したそのおよその元の長さ及び/または元の直径に完全または部分的に戻る、請求項177~182のいずれかに記載の方法。
- 前記寸法変化が、直径の増加である、または長さの減少を伴う直径の増加である、請求項177~183のいずれかに記載の方法。
- キットであって、請求項1~111のいずれかに記載の、または請求項159~176のいずれかに記載の方法に従って製造された、1つ以上の持続放出性生分解性眼内インプラント(複数可)と、1つ以上の針(複数可)とを含み、前記1つ以上の針(複数可)の各々に、1つの持続放出性生分解性眼内インプラントが乾燥された状態で予め装填されている、前記キット。
- 前記針(複数可)が25ゲージまたは27ゲージの針(複数可)である、請求項185に記載のキット。
- 前記キットが、各々にインプラントが装填された1つ以上の25または27ゲージの針(複数可)を含む、請求項185または186に記載のキット。
- 前記インプラントが、免疫抑制剤、補体タンパク質C5剤(例えば、エクリズマブまたはアバシンカプタドペゴル)、ステロイド、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤などの抗炎症剤(例えば、COX1またはCOX2阻害剤)、抗ウイルス剤、抗生物質、抗緑内障剤、抗VEGF剤、鎮痛剤から選択される活性薬剤を含む、請求項187に記載のキット。
- 前記キットが、インプラントが装填された1つの25ゲージまたは27ゲージのゲージ針を含む、請求項185または186に記載のキット。
- 前記インプラントが抗生物質を含む、請求項189に記載のキット。
- 前記インプラントを患者の眼に注射するための注射デバイスをさらに含む、請求項185~190のいずれかに記載のキット。
- 前記注射デバイスが、インプラントが装填された前記1つ以上の針(複数可)と別々にキット内に提供される、請求項191に記載のキット。
- 前記注射デバイスが、インプラントが装填された針に予め接続されている、請求項191に記載のキット。
- 前記注射デバイスが、注射針から眼内にインプラントを配置するためのプッシュワイヤーを含む、請求項191または192に記載のキット。
- すぐに注射可能な1回用量の抗VEGF剤をさらに含む、請求項185~194のいずれかに記載のキット。
- 請求項1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラントを眼内に注射するのに適した、注射デバイス。
- 前記注射デバイスを針に接続するための手段を含む、請求項196に記載の注射デバイス。
- 前記針に前記インプラントが予め装填されている、請求項196または197に記載の注射デバイス。
- 前記注射デバイスが前記針に接続されたときに、前記針から前記眼内に前記インプラントを配置するためのプッシュワイヤーを含む、請求項196~198のいずれかに記載の注射デバイス。
- 前記プッシュワイヤーがニチノールまたはステンレス鋼/テフロンで作製されている、請求項199に記載の注射デバイス。
- 前記ワイヤーをプランジャーに貼付し、それを2つのスナップフィット注射器本体部分の間に入れ、前記プランジャーをクリップで固定することによって取得可能な、請求項199または200に記載の注射デバイス。
- 医薬品であって、針に装填された請求項1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラントと、請求項196~201のいずれかに記載の注射デバイスとを含み、前記針が前記注射デバイスに予め接続されている、前記医薬品。
- 請求項112~138のいずれかに記載の眼球疾患の治療を必要とする患者における前記眼球疾患の治療、または請求項139~158のいずれかに記載の血管新生型加齢黄斑変性の治療を必要とする患者における前記血管新生型加齢黄斑変性の治療における使用のための、請求項1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 請求項112~138のいずれかに記載の眼球疾患の治療を、それを必要とする患者において行うための、または請求項139~158のいずれかに記載の血管新生型加齢黄斑変性の治療を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における、請求項1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラントの使用。
- 血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚を低減する方法であって、前記患者に、請求項1~111のいずれかに記載の活性薬剤を含む持続放出性生分解性眼内インプラントを投与することを含む、前記方法。
- 前記眼球疾患が血管新生型加齢黄斑変性である、請求項205に記載の方法。
- 前記患者における前記中心領域網膜厚が、前記インプラントの投与後少なくとも3か月、少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも11か月、または少なくとも12か月の期間の間、前記インプラントの前記投与前に前記患者で測定されたベースライン中心領域網膜厚に対し低減される、請求項205または206に記載の方法。
- 請求項205~207のいずれかに記載の血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚を低減することにおける使用のための、請求項1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。
- 請求項205~207のいずれかに記載の血管新生を伴う眼球疾患によって中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における中心領域網膜厚を低減するための医薬品の調製における、請求項1~111のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラントの使用。
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