CN114748436A - 一种硝苯地平组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物的制备方法，特别涉及一种硝苯地平缓释组合物的备方法，属于药物制剂技术领域。通过药物辅料中加入红藻胶和碳酸氢钠，通过两者的联合使用显著改善了硝苯地平缓释片在光照条件的稳定性和稳定释放，同时还可以随意等比例掰开服用，而且各部分可以保持药物含量均一、稳定的释放。

Description

一种硝苯地平组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种组合物的制备方法，特别涉及一种硝苯地平缓释组合物的备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
硝苯地平（nifedipine），化学名为2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯，分子式为C17H18N2O6，分子量为346.34，CAS号为21829-25-4，为黄色结晶性粉末，在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，由德国Bayer公司在20世纪70年代开发上市的一种钙离子内流阻滞剂，能增加冠状动脉血流量，抑制心肌收缩，缓解心绞痛，作用迅速，口服或含服数分钟即见效，是目前公认的安全有效的一线降压药物之一。药物动力学表明硝苯地平普通片生物半衰期相对较短，血药浓度波动较大，而硝苯地平缓控释制剂相比普通制剂在体内能够缓慢的释药，血药浓度相对平稳，峰谷现象减小，副作用轻，患者服药顺应性也更好。因此，硝苯地平普通制剂在国际上已逐步被硝苯地平的缓控制剂所取代。
缓控制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内时，药物动力学特性会有所改变，如果再继续按照硝苯地平缓释片说明书整片吞服，用量过大会出现意识障碍甚至昏迷，血压下降，心动过速/心动过缓性心律失常，高血糖，代谢性酸中毒，低氧血症，心源性休克伴肺水肿，在临床中对剂量调节灵活性大大降低。
另外，硝苯地平为黄色结晶固体，无臭、无味、遇光不稳定，极易产生有毒的光降解产物，且光降解产物随时间的延长而呈线性降解。现有的硝苯地平制剂贮存条件为密闭、避光储存。在制剂工艺过程中需要始终避光，成品往往需要包衣或者采用棕色铝塑包装进行避光处理，增加了包衣工序提高了经济成本，而且从铝塑板中取出后需立即服用，老年人用药后往往容易忽视避光存放，大大降低了用药的顺应性。
发明内容
发明目的：本发明克服了上述背景技术中问题，提供了一种在光照下硝苯地平缓释片含量稳定且释放缓和的组合物及其制备方法，且制备的缓释片掰开服用后，剩余部分仍然保持稳定。其制剂工艺简单易行，适合规模化生产。
本发明的技术方案是：一种硝苯地平缓释片由硝苯地平、预交化淀粉、微晶纤维素、红藻胶、碳酸氢钠和硬脂酸镁组成，其中硝苯地平的D90≤10微米。
进一步地，硝苯地平缓释片由硝苯地平20份、预交化淀粉35-55份、微晶纤维素104-130份、红藻胶6-14份、碳酸氢钠4-8份和硬脂酸镁1-3份组成，所述份数均为质量份数。
进一步地，硝苯地平缓释片由硝苯地平20份、微晶纤维素118份，预交化淀粉45份，红藻胶10份，碳酸氢钠5份，硬脂酸镁2份，所述份数均为质量份数。
实验发现，在硝苯地平缓释片在工艺过程中加入适量的红藻胶和碳酸氢钠能够有效的提高硝苯地平在光下的稳定性，且制成的缓释片可以根据剂量等分后服用，保持稳定释放。且处方中碳酸氢钠用量低于4份，对有效成分光稳定性提高不明显，碳酸氢钠用量高于8份，影响药物释放度。
本发明所述硝苯地平缓释片的制备方法包括以下步骤：
S1：粘合剂配置：称取处方量红藻胶加入75℃纯化水中配置成8%溶液，加入处方量碳酸氢钠，再将处方量硝苯地平加入，均质后38-42℃保温放置;
S2：干混：称取处方量微晶纤维素、预交化淀粉、加入湿法制粒机中，混合均匀;
S3：制粒：将S1的混合溶液采用高压喷枪均匀喷入S2的混合物料中，开始制粒;
S4：干燥：将S3的湿颗粒加入流化床制粒机中，干燥30min后取样检测颗粒水分0.5-2.0%出料;
S5:整粒：将S4的干燥颗粒过1.2mm筛网整粒;
S6:总混：将整粒后颗粒和处方量硬脂酸镁加入料斗混合机中，混合;
S7：压片：将S6得到混合物，采用5冲压片机配置8mm潜凹冲模压片。
有益效果：（1）本发明技术方案在药物辅料中加入红藻胶和碳酸氢钠，通过联合使用显著改善了硝苯地平缓释片在光照条件的稳定性和稳定释放；（2）本发明制备缓释片可以随意等比例掰开服用，而且各部分可以保持药物含量均一、稳定的释放。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例进一步说明。
实施例1. 处方：
物料名称 用量 所占份数
硝苯地平 20g 20份
微晶纤维素 118g 118份
预胶化淀粉 45g 45份
红藻胶 10g 10份
碳酸氢钠 5g 5份
硬脂酸钠 2g 2份
制备方法：
步骤1：粘合剂配置：称取10g红藻胶加入75℃纯化水中，配置浓度8%溶液，加入5g碳酸氢钠，测定pH=7.02。再将20g硝苯地平加入，采用实验室高剪切分散均质乳化机均质，转速25000rpm，均质5min后40℃保温放置。
步骤2：干混：称取118g微晶纤维素、45g预交化淀粉、加入湿法制粒机中，设置搅拌转速300rpm，切碎转速600rpm，混合5min。
步骤3：制粒：将步骤1的混合溶液采用高压喷枪均匀喷入步骤2的混合物料中，设置搅拌转速300rpm，切碎转速1000rpm，蠕动泵转速20rpm，开始制粒，10min后出料。
步骤4：干燥：将步骤3的湿颗粒加入流化床制粒机中，设置风频20-45Hz，进风温度50℃，干燥30min后取样检测颗粒水分0.5-2.0%出料
步骤5：整粒：将步骤4的干燥颗粒过1.2mm筛网整粒，整粒机转速500rpm。
步骤6：总混：将整粒后颗粒和2g硬脂酸镁加入料斗混合机中，设置转速15rpm、混合10min。
步骤7：压片：将步骤6得到混合物，采用5冲压片机配置8mm潜凹冲模压片，理论片重200mg，片剂硬度不低于40N，制备硝苯地平缓释片1000片。
实施例2：
物料名称 用量 所占份数
硝苯地平 20g 20份
微晶纤维素 130g 130份
预胶化淀粉 35g 35份
红藻胶 6g 6份
碳酸氢钠 8g 8份
硬脂酸钠 1g 1份
制备方法：参照实施例1所制备方法制备1000片,不同的地方在于配置8%红藻胶溶液, 加入8g碳酸氢钠，测定pH=7.47，溶液38℃保温，处方量参照实施例2用量。
实施例3：
物料名称 用量 所占份数
硝苯地平 20g 20份
微晶纤维素 104g 104份
预胶化淀粉 55g 55份
红藻胶 14g 14份
碳酸氢钠 4g 4份
硬脂酸钠 3g 3份
制备方法：参照实施例1所制备方法制备1000片,不同的地方在于配置配置8%红藻胶溶液, 加入4g碳酸氢钠，测定pH=6.52，溶液42℃保温，处方量参照实施例3用量。
对照例1：硝苯地平缓释片制备，处方工艺参照公开专利CN103349651A（处方中不添加红藻胶和碳酸氢钠）
物料名称 用量 所占份数
硝苯地平 20g 20份
海藻酸钠 30g 30份
乳糖 180g 180份
PVPK30 36.67g 36.67份
硬脂酸钠 1.84g 1.84份
对照例2：硝苯地平缓释片制备（处方中碳酸氢钠用量低于本发明用量）
物料名称 用量 所占份数
硝苯地平 20g 20份
微晶纤维素 121g 121份
预胶化淀粉 45g 45份
红藻胶 10g 10份
碳酸氢钠 2g 2份
硬脂酸钠 2g 2份
制备方法：参照实施例1所制备方法制备1000片,不同的地方在于配置8%红藻胶溶液, 加入2g碳酸氢钠，测定pH=6.22，溶液40℃保温，处方量参照对照例2用量。
对照例3：硝苯地平缓释片制备（处方中碳酸氢钠用量高于本发明用量）
物料名称 用量 所占份数
硝苯地平 20g 20份
微晶纤维素 113g 113份
预胶化淀粉 45g 45份
红藻胶 10g 10份
碳酸氢钠 10g 10份
硬脂酸镁 2g 2份
制备方法：参照实施例1所制备方法制备1000片,不同的地方配置8%红藻胶溶液,加入10g碳酸氢钠，测定pH=7.94，溶液40℃保温，处方量参照对照例3用量。
对照例4：硝苯地平缓释片制备（处方中单独引入碳酸氢钠）
物料名称 用量 所占份数
硝苯地平 20g 20份
微晶纤维素 128g 128份
预胶化淀粉 45g 45份
碳酸氢钠 5g 5份
硬脂酸镁 2g 2份
制备方法：
步骤1：称取5g碳酸氢钠于100g纯化水中，边加边搅拌。再将20g硝苯地平加入，采用实验室高剪切分散均质乳化机均质，转速25000rpm，均质5min后40℃保温放置。
步骤2：称取128g微晶纤维素、45g预交化淀粉、加入湿法制粒机中，设置搅拌转速300rpm，切碎转速600rpm，混合5min。
步骤3：将步骤1的混合溶液采用高压喷枪均匀喷入步骤2的混合物料中，设置搅拌转速300rpm，切碎转速1000rpm，蠕动泵转速20rpm，开始制粒，10min后出料。
步骤4：将步骤3的湿颗粒加入流化床制粒机中，设置风频20-45Hz，进风温度50℃，干燥30min后取样检测颗粒水分0.5-2.0%出料
步骤5：将步骤4的干燥颗粒过1.2mm筛网整粒，整粒机转速500rpm。
步骤6：将整粒后颗粒和2g硬脂酸镁加入料斗混合机中，设置转速15rpm、混合10min。
步骤7：将步骤6得到混合物，采用5冲压片机配置8mm潜凹冲模压片，理论片重200mg，片剂硬度不低于40N，制备硝苯地平缓释片1000片。
对照例5：
物料名称 用量 所占份数
硝苯地平 20g 20份
微晶纤维素 118g 118份
预胶化淀粉 45g 45份
红藻胶 10g 10份
碳酸氢钠 5g 5份
硬脂酸镁 2g 2份
制备方法：参照实施例1所述制备方法制备1000片, 配置8%红藻胶溶液, 加入5g碳酸氢钠，测定pH=7.46，溶液25℃保温，处方量参照对照例5用量。
对照例：6硝苯地平缓释片制备（处方中单独引入红藻胶）
物料名称 用量 所占份数
硝苯地平 20g 20份
微晶纤维素 123g 123份
预胶化淀粉 45g 45份
红藻胶 10g 10份
硬脂酸镁 2g 2份
制备方法：参照实施例1所述制备方法制备1000片,不同地方在于处方中实施例1所述步骤1中只添加红藻胶，配置8%红藻胶溶液的pH值为6.12，溶液40℃保温，处方量参照对照例6用量。
实验例1：将实施例1-3片剂与对照例1-6片剂裸片各100片，平铺在表面皿中，放入光照试验箱进行光照实验。光照射试验供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx士 500lx的条件下放置30天，于第5 天、第10天取样、30天取样，检测样品有关物质。
有关物质 照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）试验，避光操作。
供试品溶液 取本品10片，精密称定，研细，取适量（约相当于硝苯地平50mg），精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇约25ml，超声15min使硝苯地平溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，取溶液适量，离心，取上清液。
对照溶液 取杂质Ⅰ对照品与杂质Ⅱ对照品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中各约含0.5mg的混合溶液，作为杂质对照品贮备液；分别精密量取供试品溶液与杂质对照品贮备液各适量，用流动相定量稀释制成每1ml中分别约含硝苯地平2µg、杂质Ⅰ 5µg 和杂质Ⅱ 5µg的混合溶液。
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水（9:36:55）为流动相；检测波长为235nm；柱温为25℃；流速为每分钟1ml，进样体积20µl。
系统适用性 对照溶液色谱图中，杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰与硝苯地平峰之间的分离度均应不小于1.5。
测定法 精密量取供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。结果记录于表1。
表1. 实施例1-3、对照例1-5光照实验条件下有关物质测定
Figure 417874DEST_PATH_IMAGE002
上述表1数据表明：
（1）本发明实施例1-3所制备硝苯地平缓释片在光照实验条件下30天有关物质略微增长，总体质量稳定。而对照例1、对照例2、对照例4和对照例6在光照条件下有关物质明显增加。
数据说明本发明技术方案所得产品在光照试验期间，有关物质基本不增长，能够有效的避光；而对照例2，处方中碳酸氢钠用量低于本发明用量；对照例6处方中单独引入红藻胶，导致溶液pH低于本发明范围，不能充分发挥红藻胶溶液的凝胶强度，导致光照条件下有关物质明显增长；对照例4，处方中单独引入碳酸氢钠，缺少红藻胶溶液的凝胶保护，光照条件下有关物质增长明显。说明添加发明技术方案范围内的红藻胶和碳酸氢钠联合使用，能够对硝苯地平缓释片光照下稳定性起到积极的保护作用，缺少其中的任何一个，或低于本发明技术方案所述添加量，起不到稳定作用。
试验例2：实施例1-3片剂与对照例1-6检测释放度；参考溶出度与释放度测定法（中国药典2020年版四部通则0931第二法）。避光操作。
溶出条件 以0.3%聚山梨酯80溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在0.5小时、1小时和12小时时取样5ml，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。
对照品溶液 取硝苯地平对照品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液。精密量取5ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（55：45，用磷酸调节pH值至6.1）为流动相；检测波长为230nm；柱温为40℃；流速为每分钟1.2ml；理论板数按硝苯地平峰计算应不低于2000，拖尾因子应不大于1.5，进样体积20µl。
测定法 精密量取对照品溶液与供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的溶出量。结果记录于表2。
表2. 实施例1-3、对照例1-5释放度测定
Figure 272697DEST_PATH_IMAGE004
结果表明：本技术发明所制备片剂实施例1-3释放平缓。对照例2，处方中碳酸氢钠用量低于本发明用量；对照例6，处方中单独添加红藻胶，对产品释放基本不影响，但对比表1中有关物质数据，由于凝胶强度的降低有关物质增加明显。对照例3，处方中碳酸氢钠用量高于本发明，导致粘合剂pH高于本发明技术范围，凝胶强度明显提升，释放不完全。对照例4，处方中未添加红藻胶，导致产品释放过快。对照例5，配置粘合剂未进行保温处理，导致粘合剂黏度降低，释放偏快。
综上所述，本技术发明方案中红藻胶和碳酸氢钠联合使用且在规定用量范围内，才能达到平缓释放和光照下稳定的效果。
实验例3：将实施例1-3和对照例1-6分别采用切片器分割成两半取其中一半进行
掰片后释放度测定。结果记录于表3。
表3. 实施例1-3、对照例1-6半片释放度测定
Figure 691915DEST_PATH_IMAGE006
结果表明：实施例1-3所制备样品在掰片后释放度依然可以保持平稳释放，产品释放稳定性明显优于对照例1和对照例4（处方中未添加红藻胶），有效的避免缓释片掰片后释放不稳定的风险，保证药物稳定释放，安全可靠 。
试验例4：将实施例1-3和对照例1各取两片，采用切片器等分成两半检测含量。
含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定。避光操作。
对照品溶液 取硝苯地平对照品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含硝苯地平0.4mg的溶液，精密量取适量，加流动相定量稀释制成每1ml中约含硝苯地平20μg的溶液。
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（60:40）为流动相；检测波长为235nm；柱温为25℃；流速为每分钟1ml，进样体积20µl。
系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，理论板数按硝苯地平峰计算应不低于2000，杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰与硝苯地平峰之间的分离度均应不小于1.5。
测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得结果记录于表4。。
表4. 实施例1-3、对照例1半片含量测定
Figure 555966DEST_PATH_IMAGE008
结果表明：结果表明实施例1-3所制备样品，分割后半片含量均匀，而对照例1分割后含量不均匀，表明本发明方案所制备硝苯地平组合物等比分割后片剂含量均匀，药效稳定。

Claims (6)

1.一种硝苯地平缓释片，其特征在于由硝苯地平、预交化淀粉、微晶纤维素、红藻胶、碳酸氢钠和硬脂酸镁组成，所述的硝苯地平D90≤10微米。
2.根据权利要求1所述的硝苯地平缓释片，其特征在于由硝苯地平20份、预交化淀粉35-55份、微晶纤维素104-130份、红藻胶6-14份、碳酸氢钠4-8份和硬脂酸镁1-3份组成，所述份数均为质量份数。
3.根据权利要求2所述的硝苯地平缓释片，其特征在于所述的微晶纤维素118份，预交化淀粉45份，红藻胶10份，碳酸氢钠5份，硬脂酸镁2份，所述份数均为质量份数。
4.一种制备权利要求1所述的硝苯地平缓释片的方法，其特征在于包括以下步骤：
S1：粘合剂配置：称取处方量红藻胶加入75℃纯化水中配置成8%溶液，加入处方量碳酸氢钠，再将处方量硝苯地平加入，均质后38-42℃保温放置;
S2：干混：称取处方量微晶纤维素、预交化淀粉、加入湿法制粒机中，混合均匀;
S3：制粒：将S1的混合溶液采用高压喷枪均匀喷入S2的混合物料中，开始制粒;
S4：干燥：将S3的湿颗粒加入流化床制粒机中，干燥30min后取样检测颗粒水分0.5-2.0%出料;
S5:整粒：将S4的干燥颗粒过1.2mm筛网整粒;
S6:总混：将整粒后颗粒和处方量硬脂酸镁加入料斗混合机中，混合;
S7：压片：将S6得到混合物，采用5冲压片机配置8mm潜凹冲模压片。
5.根据权利要求4所述的方法 ，其特征在于所述的S1粘合剂配置中加入碳酸氢钠的处方量控制溶液的pH为6.5±0.05-7.5±0.05。
6.根据权利要求4所述的方法 ，其特征在于S1粘合剂在40℃保温放置。
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