CN113939274A - 用于降低眼内压的水凝胶植入物 - Google Patents

用于降低眼内压的水凝胶植入物 Download PDF

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Abstract

本文提供了可用于降低眼压以及用于治疗相关疾患的缓释可生物降解眼用水凝胶植入物。

Description

用于降低眼内压的水凝胶植入物
相关申请
本申请要求2019年4月25日提交的美国临时申请第62/838,791号、2019年4月29日提交的美国临时申请第62/840,134号和2020年2月6日提交的美国临时申请第62/970,828号的优先权，所述临时申请各自的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
青光眼是一组导致视神经渐进性损伤的眼病症。青光眼是美国第二大致盲原因，最常发生在40岁以上的人群中。虽然关于青光眼的病因有很多理论，但大多数理论认为该疾患是眼内液压长期升高的结果。事实上，降低眼内压(IOP)是减缓青光眼和高眼压进展的关键因素。参见例如Noecker RJ，Ther Clin Risk Manag.2006；2(2)：193-206。
前列腺素类似物诸如曲伏前列素常被用作有效降低IOP的一线疗法。然而，局部滴剂应用的局限性(难以操作瓶，滴注准确性有限，滴剂可能被冲洗)，方案依从性差，以及局部应用的生物利用度有限，是影响IOP控制管理的严重问题。
发明内容
本文提供了包含曲伏前列素的缓释眼用水凝胶植入物。
对所公开的植入物的临床前研究证明了可接受的安全特性，房水中药物水平的维持，以及眼内压的持续降低。参见实施例1和实施例2。在一方面，例如，单剂量的所公开的植入物递送持续的曲伏前列素游离酸水平持续4个月，药物在5个月时耗尽。参见例如图5。此外，在4个月和7个月内未观察到中央角膜厚度(CCT)的统计学显著差异。参见例如图3和图4。
在9个月的治疗期间，未观察到某些受试者的内皮细胞计数或厚度测量与基线相比发生变化。参见例如图9。
附图说明
图1显示了使用钴蓝色光照明通过黄色滤光器，对3天时比格犬体内位于虹膜角膜下角的所公开植入物的荧光素可视化。
图2显示了在注射后1个月和3个月时比格犬体内位于虹膜角膜角中的所公开植入物的超声图像。
图3显示了在比格犬中施用所公开植入物之前和之后的中央角膜厚度，表明与基线相比在7个月内没有显著变化。
图4显示了在比格犬眼中施用所公开植入物之前和之后的中央角膜厚度，表明在4个月内没有显著变化。
图5显示了在体内(兔)和体外在5个月内从所公开植入物释放的曲伏前列素的药代动力学。
图6显示了本发明植入物147天内的体外释放测试。
图7显示了在低剂量和高剂量施用本发明植入物后比格犬房水中曲伏前列素游离酸的药代动力学。
图8显示了比格犬房水中曲伏前列素游离酸与体外释放测试中的理论最大浓度的比较。
图9显示了患有原发性开角型青光眼的比格犬中选定浓度的曲伏前列素对IOP的影响。
图10显示了患有原发性开角型青光眼的比格犬中选定浓度的曲伏前列素对瞳孔直径的影响。
图11显示了研究期间每个测试组的本发明植入物给药前和给药后IOP相对于基线的变化。
图12显示了使用本发明植入物的原发性开角型青光眼或高眼压试验的研究设计。
图13A显示了原发性开角型青光眼或高眼压的研究设计中的群组1的相对于基线的平均IOP变化，其中测量在8AM进行。
图13B比较了原发性开角型青光眼或高眼压的研究设计中的不同负荷浓度的曲伏前列素相对于基线的平均IOP变化。
图14显示了(顶部，从左到右)第1天、第14天、第28天和(底部)第4个月、第5个月、第6个月人眼临床研究中的植入物吸收。
图15示出了施用本发明植入物的受试者随时间的内皮细胞计数。
具体实施方式
本文提供了包含曲伏前列素和聚合物网络的缓释可生物降解水凝胶植入物。
本文还提供了用于降低受试者的眼压的方法、用途和药物制剂，包括向受试者的眼施用所公开的水凝胶植入物。
本文还提供了用于治疗受试者的高眼压的方法、用途和药物制剂，包括向受试者的眼施用所公开的水凝胶植入物。
本文还提供了用于治疗受试者的青光眼的方法、用途和药物制剂，包括向受试者的眼施用所公开的水凝胶植入物。
1.定义
术语“可生物降解的”是指在体内降解的材料，诸如所公开的水凝胶植入物。材料的降解随着时间的推移而发生，并且可能与曲伏前列素释放同时发生或随后发生。在一方面，“可生物降解的”意指植入物发生完全溶解，即眼中没有残留的水凝胶植入物。在替代方面，降解可独立于曲伏前列素释放而发生，使得例如残留的曲伏前列素在降解之后仍然存在。
术语“聚合物网络”是指包含与其他聚合物链交联的多个分支结构(也称为“臂”)的一组聚合物。聚合物链可具有相同或不同的化学结构，例如，如在互补或非互补重复单元中那样。
所提及的用于生成所公开的聚合物网络的合成前体的命名使用了臂数，接着是PEG的MW，然后是反应性基团(例如，亲电体或亲核体)。举例来说，4a20K PEG SAZ是指具有4个臂的具有琥珀酰亚胺壬二酸酯端基的20,000Da PEG，4a20K PEG SAP是指具有4个臂的具有琥珀酰亚胺己二酸酯端基的20,000Da PEG，4a20K PEG SG是指具有4个臂的具有琥珀酰亚胺戊二酸酯端基的20,000Da PEG，4a20K PEG SS是指具有4个臂的具有琥珀酰亚胺琥珀酸酯端基的20,000Da PEG。类似地，4a20K PEG NH2意指具有4个臂的具有胺端基的20,000Da PEG，8a20K PEG NH2意指具有8个臂的具有胺端基的20,000Da PEG等。
术语“半结晶的”是指具有一些结晶特征，即在热分析、X射线或电子散射实验中展现结晶特性的聚合物或聚合物网络。在一些方面，“半结晶的”聚合物或聚合物网络具有高度有序的分子结构和尖锐的熔点。在一些方面，“半结晶的”聚合物或聚合物网络不会随着温度升高而逐渐软化，而是保持固态直至吸收给定量的热量，然后迅速变成橡胶或液体。
如本文所用，“均匀分散的”意指组分，诸如曲伏前列素，均匀分散在整个水凝胶或聚合物网络中。
如本文所述，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”可互换使用，并且是指对所公开的疾患(例如，高眼压或青光眼)或其一种或多种症状的逆转、减轻、延迟其发作或抑制其进展。在其他方面，治疗可在没有症状的情况下施行。举例来说，可在症状发作之前对易感个体施行治疗(例如，根据症状的历史和/或根据对特定生物体的暴露，或其他易感因素)，即预防性治疗。治疗也可以在症状消失后继续进行，例如延迟复发。
术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫等等)、家畜(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等等)。通常，受试者是需要治疗的人。
应当理解，对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多个因素，包括所用特定蛋白质的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、治疗医师的判断和进行治疗的特定疾患的严重程度。
2.植入物
作为第一实施方案的一部分，本文提供了一种缓释可生物降解前房内水凝胶植入物，所述缓释可生物降解前房内水凝胶植入物包含曲伏前列素和聚合物网络。
作为第二实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物(例如，如在第一实施方案中)的聚合物网络包含多个聚乙二醇(PEG)单元。
作为第三实施方案的一部分，包含在所公开的植入物中的多个聚乙二醇(PEG)单元交联以形成包含多个具有至少2个臂的多臂PEG单元的聚合物网络，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一或第二实施方案中描述。或者，作为第三实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个具有2至10个臂的多臂PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一或第二实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第三实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个具有4至8个臂的多臂PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一或第二实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第三实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个4臂PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一或第二实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第三实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个8臂PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一或第二实施方案中描述。
作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约5KDa至约50KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。或者，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约5KDa至约40KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约5KDa至约30KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约10KDa至约50KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约10KDa至约40KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约10KDa至约30KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约10KDa至约20KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约30KDa至约50KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约35KDa至约45KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约15KDa至约30KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)范围为约15KDa至约25KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为至少约5KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为至少约10KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为至少约15KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为至少约20KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为至少约30KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为至少约40KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为约10KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为约15KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为约20KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第四实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个数均分子量(Mn)为约40KDa的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第三实施方案中描述。
在第五实施方案中，所公开的植入物的聚合物网络包含多个由可水解接头交联的PEG单元，其中所公开的植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第五实施方案中描述。或者，作为第五实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个由具有下式的可水解接头交联的PEG单元：
Figure BDA0003315095210000081
其中m是1至9的整数，并且其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第四实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第五实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个由具有下式的可水解接头交联的PEG单元：
Figure BDA0003315095210000091
其中m是2至6的整数，并且其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第四实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十五实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个具有下式的PEG单元：
Figure BDA0003315095210000092
其中n代表环氧乙烷重复单元并且波形线代表聚合物网络的重复单元的点，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第四实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第五实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络包含多个具有如上所示式但具有8臂PEG支架的PEG单元，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第四实施方案中描述。
在第六实施方案中，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络是通过使多个包含易受亲核攻击的基团的聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个亲核基团反应以形成聚合物网络而形成的，其中水凝胶的其余特征在本文中，例如，如在第一至第五实施方案中描述。易受亲核攻击的合适基团的实例包括但不限于活化酯(例如，硫酯、琥珀酰亚胺酯、苯并三唑酯、丙烯酸酯等等)。合适的亲核基团的实例包括但不限于胺和硫醇。
在第七实施方案中，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络是通过使多个聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个亲核基团反应以形成聚合物网络而形成的，每个聚乙二醇(PEG)单元具有如上文第四实施方案中所述的分子量并且包含易受亲核攻击的基团，其中水凝胶的其余特征在本文中，例如，如在第一至第六实施方案中描述。或者，作为第七实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络是通过使多个聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个亲核基团反应以形成聚合物网络而形成的，每个聚乙二醇(PEG)单元具有如上文第四实施方案中所述的分子量并且包含琥珀酰亚胺酯基团，其中水凝胶的其余特征在本文中，例如，如在第一至第六实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第七实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络是通过使多个选自4a20K PEG SAZ、4a20K PEG SAP、4a20K PEG SG、4a20KPEG SS、8a20KPEG SAZ、8a20KPEG SAP、8a20KPEG SG、8a20KPEG SS的聚乙二醇(PEG)单元反应而形成的，其中水凝胶的其余特征在本文中，例如，如在第一至第六实施方案中描述。
在第八实施方案中，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络是通过使多个包含易受亲核攻击的基团的聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个胺基团反应以形成聚合物网络而形成的，其中水凝胶的其余特征在本文中，例如，如在第一至第七实施方案中描述。或者，作为第六实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络是通过使多个包含易受亲核攻击的基团的聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个基于PEG或赖氨酸的胺基团反应以形成聚合物网络而形成的，其中水凝胶的其余特征在本文中，例如，如在第一至第七实施方案中描述。在另一实施方案中，作为第十六实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络是通过使多个包含易受亲核攻击的基团的聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个选自4a20KPEG NH2、8a20K PEG NH2和三赖氨酸或其盐的基于PEG或赖氨酸的胺基团反应以形成聚合物网络而形成的，其中水凝胶的其余特征在本文中，例如，如在第一至第七实施方案中描述。
作为第九实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络是无定形的(例如，在水性条件下，如在体内)，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如第一至第八实施方案中描述。或者，作为第九实施方案的一部分，所公开的植入物的聚合物网络是半结晶的(例如，在不存在水的情况下)，其中组合物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第八实施方案中描述。
作为第十实施方案的一部分，所公开的植入物的曲伏前列素均匀分散在聚合物网络中，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第九实施方案中描述。
作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约1个月至约1年范围内的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。或者，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约1个月至约11个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约1个月至约10个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约1个月至约9个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约1个月至约8个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约2个月至约8个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约3个月至约7个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约4个月至约6个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约1个月的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约2个月的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约3个月的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约4个月的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约5个月的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十一实施方案的一部分，曲伏前列素在约6个月的时间段内以持续方式递送至眼，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十实施方案中描述。
作为第十二实施方案的一部分，曲伏前列素的缓释在房水中发生，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十一实施方案中描述。
作为第十二实施方案的一部分，所公开的植入物中的曲伏前列素是经微囊化的，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十一实施方案中描述。或者，作为第十二实施方案的一部分，所公开的植入物中的曲伏前列素是经聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)或聚(乳酸)(PLA)或它们的组合微囊化的，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十一实施方案中描述。在另一替代方案中，作为第十二实施方案的一部分，所公开的植入物中的曲伏前列素是经PLA微囊化的，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十一实施方案中描述。
作为第十三实施方案的一部分，所公开的水凝胶植入物的聚合物网络缀合至荧光素，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十二实施方案中描述。
作为第十四实施方案的一部分，所公开的植入物被设计用于植入角膜内皮细胞附近，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十三实施方案中描述。
作为第十五实施方案的一部分，所公开的植入物被设计用于植入虹膜角膜下角中，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十四实施方案中描述。
作为第十六实施方案的一部分，所公开的植入物包含5μg、15pg
或26pg曲伏前列素，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十五实施方案中描述。或者，作为一部分，所公开的植入物的包含5pg、15pg或26pg曲伏前列素；并且包含通过使多个包含易受亲核攻击的基团的聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个选自4a20K PEG NH2、8a20K PEG NH2和三赖氨酸的基于PEG或赖氨酸的胺基团反应而形成的聚合物网络，其中水凝胶的其余特征在本文中，例如，如在第一至第七实施方案中描述。
作为第十七实施方案的一部分，所公开的植入物在曲伏前列素完全释放之后完全降解，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十五实施方案中描述。或者，作为第十七实施方案的一部分，水凝胶植入物在曲伏前列素完全释放之后约12个月后、约11个月后、约10个月后、约9个月后、约8个月后、约6个月后、约5个月后、约4个月后、约3个月后、约2个月后、约1个月后(即，约30天后)完全降解，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十五实施方案中描述。或者，作为第十七实施方案的一部分，水凝胶植入物在曲伏前列素至少90％(例如，至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)释放之后完全降解，其中植入物的其余特征在本文中，例如，如在第一至第十五实施方案中描述。
方法和用途
所公开的植入物可用于降低眼压。因此，本文提供了降低有需要的受试者的眼压的方法，所述方法包括施用本文所述的水凝胶植入物。还公开了所公开的植入物用于降低受试者的眼压的用途。还提供了所公开的植入物在制造用于降低眼压的药物中的用途。
还提供了治疗有需要的受试者的高眼压的方法，所述方法包括施用本文所述的水凝胶植入物。还公开了所公开的植入物用于治疗受试者的高眼压的用途。还提供了所公开的植入物在制造用于治疗高眼压的药物中的用途。
还提供了治疗有需要的受试者的青光眼(开角型青光眼)的方法，所述方法包括施用本文所述的水凝胶植入物。还公开了所公开的植入物用于治疗受试者的青光眼(开角型青光眼)的用途。还提供了所公开的植入物在制造用于治疗青光眼(开角型青光眼)的药物中的用途。
实施例
本发明现将由以下非限制性实施例加以说明。
合成方法
前房内贮库(Depot)包含作为活性药物成分(API)的曲伏前列素、提供API持续递送的聚交酯(PLA)微粒和充当非活性递送平台的与荧光素缀合的基于8臂聚乙二醇(PEG)的水凝胶。
微粒囊封
Figure BDA0003315095210000151
前房内植入物制造
Figure BDA0003315095210000161
前房内贮库包装和产量计算
Figure BDA0003315095210000162
实施例1：使用本发明的水凝胶植入物的曲伏前列素的药代动力学释放
在第0天，将包含配制成水凝胶基质的曲伏前列素粒子的前房内植入物通过27号针注射到24只新西兰白兔的双侧前房中(N＝48)。在第34天和63天，以及第91天、第126天和第153天分别采集6只眼和12只眼的房水样品，评定体内药物释放。通过LC/MS/MS测量房水中的药物浓度。在第28天、第63天、第92天、第119天和第126天，在生理学典型条件(含表面活性剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油40)的PBS，pH 7.4，37℃)下评定体外药物释放，并通过UPLC/UV进行分析。药代动力学结果示于下文表1和图5中。
表1
Figure BDA0003315095210000171
兔的房水样品显示，注射后3-4个月曲伏前列素游离酸水平升高，5个月时消失。本发明的植入物在体外每月释放大约25％的曲伏前列素持续剂量，持续4个月。在4个月时观察到的曲伏前列素游离酸浓度的降低与在4个月时观察到的体外释放速率的降低一致。本发明的植入物的药物浓度在1、2和3个月时为10.9、20.0和8.7ng/mL，相当于或超过1小时处兔体内的单滴施用曲伏前列素Z(曲伏前列素溶液/滴剂Alcon实验室)的最大曲伏前列素游离酸浓度10.2±3.0ng/mL，如文献(Travatan Z NDA 21-994)中所报道。由于较低的前房温度和降低的pH值减缓了本发明植入物内的可生物降解粒子的水解，预计与兔相比，人体内的释放持续时间更长(例如，＞6个月)。
实施例2：本发明的水凝胶植入物对中央角膜厚度的影响
在比格犬中进行研究以报告中央角膜厚度(CCT)。本发明的水凝胶植入物含有18μg曲伏前列素/植入物并且被设计成随着时间的推移而降解，其在4-6个月内提供曲伏前列素的缓释，在第0天经由27号针将其注射到前房的下部(表2)，其中植入物位于虹膜角膜角中。每只眼获得五个单独的厚度测量值，对这些值取平均值以报告每个时间点的平均CCT和标准偏差。对每只动物的经植入物治疗的两只眼取平均值(研究1：OD(n＝6)和OS(n＝6)；研究2：OD(n＝8)和OS(n＝8))。在第3天时使用钴蓝色光照明通过黄色滤光器进行荧光素可视化，显示植入物位于虹膜角膜下角(图1)。图2示出了显示在注射后1个月和3个月时比格犬体内位于虹膜角膜角中的植入物的超声图像。
表2
Figure BDA0003315095210000181
向比格犬眼的前房给药显示，在7个月内在CCT方面没有统计学显著差异(单因素方差分析加事后tukey检验，P≥0.05)(图3)。基线CCT为596±pm.。还发现与未治疗的眼或媒介物对照眼相比，在4个月内在植入眼中测量的CCT没有统计学显著差异(P≥0.05)(图4)。
实施例3-药代动力学
a.施用本发明(曲伏前列素)植入物的犬中的药代动力学-PK研究
该研究的目的是将含有5μg、15pg或26pg活性成分曲伏前列素的本发明水凝胶植入物注射到比格犬的前房中，并随时间收集房水和血浆样品，以使用在比格犬的120天前房内眼毒性研究中评定的每个植入物含有18pg曲伏前列素的同一批次水凝胶测试物品，评定曲伏前列素和曲伏前列素游离酸的药代动力学曲线。对药效动力学评估的二次评定测量了研究期间的眼内压和瞳孔直径。安全性评估包括研究期间的每日临床观察和每日眼部刺激评定。
测定比格犬中4个月内从本发明的水凝胶释放的血浆和房水(AH)中曲伏前列素(前药酯)和曲伏前列素游离酸(活性)的药物水平，以生成药代动力学曲线。对于房水(经由穿刺术)和血浆取样，按以下方式将12只动物分为4组，每组3只动物(n＝6只眼)：第1组(给药前；第2周，第10周)；第2组(给药后1小时；第4周，第12周)；第3组(给药后4小时；第6周，第14周)；和第4组(给药后1天；第8周，第16周)。使用经过验证的LC-MS/MS测定方法进行样品分析。
据报告，所有曲伏前列素(LOQ＝0.5ng/mL)和曲伏前列素游离酸(LOQ＝0.25ng/mL)血浆值均低于定量限(LOQ)。该结果低于血浆中的LOQ是可预期的，因为植入物的曲伏前列素缓释剂量主要在4个月的时间内递送到全身系统中。此外，先前表明，在局部眼部给予0.004％的TRAVATAN(曲伏前列素眼用溶液)后，通常观察到血浆浓度低于LOQ(LOQ＝0.01ng/mL)，未显示有积累。
在给药前和给药后(1和4小时，以及2、4、6、8、10、12、14和16周)收集的比格犬AH中测量曲伏前列素和曲伏前列素游离酸浓度，以确定AH中的药物水平的药代动力学。该方法的LOQ为0.05ng/mL，小于LOQ的值报告为零。测试结果示于表3中。曲伏前列素的Tmax出现在给药后1小时，报告的平均Cmax为68.7ng/mL。曲伏前列素的Tmax出现在给药后4小时，报告的平均Cmax为16.7ng/mL。对于18μg剂量强度，从第1天到第112天，比格犬的TFA水平的平均值为1.4ng/mL(范围为0.3至4.2ng/mL)。
表3：前房内施用OTX-TIC后比格犬房水中曲伏前列素和曲伏前列素游离酸的眼部药代动力学/毒代动力学研究汇总
Figure BDA0003315095210000201
Tmax与本发明植入物的体外突释一致，所述突释发生在释放介质中溶出测试的1天内。在释放介质中的溶出测试期间从第1天到第4个月观察到本发明植入物的稳态药物释放(零级动力学)，如图6中所见。所研究的测试物品的体外释放是在生物相关条件下进行的，所述条件利用了溶出介质(1X PBS，0.5％聚氧乙烯40氢化蓖麻油，0.01％氟化钠，pH 7.2-7.4，在37℃下进行)。聚氧乙烯40氢化蓖麻油作为非离子表面活性剂添加，以帮助曲伏前列素溶解从而确保漏槽条件(sink condition)，为此目的，它被用于帮助在商业
Figure BDA0003315095210000202
滴眼剂制剂中的溶解。由于释放测试的持续时间，氟化钠作为抑菌剂添加到释放介质中。从本发明的植入物释放曲伏前列素的基础是PLA微粒在水存在下通过酯水解降解至较低分子量，随后从微粒内释放出截留的曲伏前列素。
b.施用本发明(曲伏前列素)植入物的犬中的药代动力学-剂量反应PK/PD/持久性/耐受性研究
本研究的目的是调查以两种剂量强度单次前房(前房内)注射包含曲伏前列素的本发明植入物后在7个月内在雄性比格犬中的房水药代动力学、药效动力学(眼内压“IOP”和瞳孔直径“PD”)、植入物持久性、植入物成像位置以及眼耐受性。经由前房内注射施用至12只正常眼压比格犬(n＝每剂量强度6只比格犬/12只眼)中施用本发明的植入物，本发明的植入物每个植入物含有14μg或41μg曲伏前列素。本节将讨论本研究的药代动力学部分。
测定比格犬中研究期间从本发明的植入物释放的血浆和房水(AH)中曲伏前列素(前药酯)和曲伏前列素游离酸(活性)的药物水平，以生成药代动力学曲线。对于经由穿刺术进行的房水取样，按以下方式将12只动物分为4组，每组3只动物(n＝6只眼)：低剂量-第1组(第29天、第92天、第148天、第211天OU眼)；低剂量-第2组(给药前OD眼，第59天、第120天、第183天OU眼)；高剂量-第3组(第29天、第92天、第148天、第211天OU眼)；和高剂量-第4组(给药前OD眼，第59天、第120天、第183天OU眼)。使用经过验证的LC-MS/MS测定方法进行样品分析。此方法的LOQ为0.050ng/mL，小于LOQ的值报告为零。
所有给药前AH样品的曲伏前列素和曲伏前列素游离酸(TFA)浓度经测量＜LOQ。在所有研究时间点，AH中的曲伏前列素酯形式均＜LOQ，并且仅观察到高于LOQ的TFA水平。已经证明，从缓释前房内贮库释放的曲伏前列素在正常眼压比格犬的眼前房内房水中转化成活性曲伏前列素游离酸形式。两种剂量强度的平均TFA结果示于图7中。结果表明，在120天内，比格犬AH中的平均TFA浓度加标准偏差为：低剂量强度：1.1±0.2ng/mL，高剂量强度：3.0±0.8ng/mL。120天后，两种剂量强度的值均降至0.1ng/mL，然后在研究剩余时间低于LOQ。
在研究期间，将体外释放的曲伏前列素浓度与在比格犬AH体内测量的浓度进行比较。通过测定体外采样点之间每日释放的曲伏前列素质量除以比格犬房水日流速(8.5毫升/天)，将测试物品体外释放的曲伏前列素量换算为日浓度。对于可比较的体外和体内水解降解速率，体外值近似于比格犬AH中累积曲伏前列素和/或TFA的理论最大浓度。这被绘制在图8的右侧y轴上，并与之前在图6中呈现的低剂量和高剂量制剂的PK曲线进行比较。结果表明，在研究期间，两种剂量强度的体内TFA水平和体外累积曲伏前列素水平之间的浓度差异为约10倍。这是体外/体内关系的早期证明，在研究期间在两种不同剂量下，动物模型中的生物利用度维持在10％。所释放的曲伏前列素的剩余90％最有可能直接进入流出通路，因为在下角非常接近。由于AH中TFA浓度的3倍差异与本研究中评定的低(14μg)和高(41μg)强度之间的3倍剂量差异相关，因此建立了剂量关系。
实施例4-药理学
a.在激光性高眼压食蟹猴中的重复低剂量施用
Figure BDA0003315095210000221
滴眼剂为25uL液滴大小，40ug/mL或每滴1ug，每天施用一次。已证明每天一次和两次0.3μg曲伏前列素可将激光性高眼压食蟹猴的IOP分别降低19％-26％和19％-30％。单剂量0.1μg曲伏前列素未显著降低IOP，但每天两次以0.1μg剂量持续给药导致在第4次剂量和第5次剂量后IOP显著降低(Travatan NDA 021257PharmacologyReview)。通过更频繁的低剂量曲伏前列素递送在食蟹猴中观察到的这种IOP降低增强了经由本发明的(曲伏前列素)植入物的持续药物递送的功效的基础。
b.使用
Figure BDA0003315095210000231
滴眼剂实现的犬IOP降低和对瞳孔直径的影响
在12只青光眼比格犬中进行的药效动力学研究评估了在多项单剂量研究中滴注0.033％、0.0033％、0.001％、0.00033％和0.0001％曲伏前列素后眼内压(IOP)和瞳孔直径(PD)的变化。0.00033％、0.001％和0.0033％浓度的曲伏前列素显著降低IOP(参见图9)和PD(参见图10)，但0.0001％浓度提供的IOP变化有限，不过PD变化仍然显著。这表明曲伏前列素在0.0001％至0.00033％(市售浓度的1/12)的浓度范围内对降低犬IOP和缩小瞳孔大小有效。然而，只有≥0.001％的曲伏前列素剂量强度能维持24小时的IOP降低，没有剂量强度能维持24小时的瞳孔收缩。
c.使用曲伏前列素前房内在入物实现的犬IOP降低
经由前房内注射在3只比格犬(n＝6只眼)中施用的可生物降解曲伏前列素缓释植入物的药效动力学研究报告于文献(Robeson，RiLee等人“A 12-Month Study of theENV515(Travoprost)Intracameral Implant on Intraocular Pressure in BeagleDogs.”Investigative Ophthalmology&Visual Science 58.8(2017)：1072-1072)中。观察到7个月的IOP降低，平均治疗效果为IOP与基线相比降低38％。本研究中未报告给药信息。
d.使用本发明(曲伏前列素)植入物实现的犬IOP降低和对瞳孔直径的影响-PK研究
该研究的目的是将本发明植入物注射到比格犬的前房中，并随时间收集房水和血浆样品，以使用在比格犬的120天前房内眼毒性研究中评定的每个植入物含有18μg曲伏前列素的同一批次本发明植入物测试物品，评定曲伏前列素和曲伏前列素游离酸的药代动力学曲线。本节讨论了对药效动力学评估的二次评定，该评定测量了研究期间的眼内压和瞳孔直径。安全性评估包括研究期间的每日临床观察和每日眼部刺激评定。
将每个植入物含有18pg曲伏前列素的本发明植入物经由前房内注射施用到12只正常眼压比格犬的双眼(n＝24只眼)中。使用
Figure BDA0003315095210000242
眼压计测量眼内压，并使用标准商用尺测量瞳孔直径，两项测量均在给药前和给药后进行。
在本发明植入物施用前和施用后取的IOP测量值呈现于表4中。所有动物均接受相同的本发明植入物测试物品，并分为四组进行药动学取样。结果表明IOP的平均基线为19mmHg，随后IOP在1个月时降低至11mmHg(-42％)，在2个月时降低至13mmHg(-32％)，在3个月时降低至12mmHg(-37％)，在4个月时降低至15mmHg(-21％)，显示研究期间在施用后IOP降低的预期主要药效动力学反应。
表4-研究期间本发明植入物施用前和施用后的眼内压测量值.
Figure BDA0003315095210000241
R＝右眼
L＝左眼
STDEV＝标准偏差
曲伏前列素在比格犬中是缩瞳剂，在施用本发明的植入物后表现出强烈的瞳孔收缩。研究期间在本发明植入物施用前和施用后取的瞳孔直径测量值呈现于表5中。结果证明在施用本发明植入物之后瞳孔持续收缩，证明了在4个月的研究期间比格犬的二次药效动力学反应。
表5-研究期间本发明植入物施用前和施用后的瞳孔直径测量值.
Figure BDA0003315095210000251
R＝右眼
L＝左眼
STDEV＝标准偏差
e.使用本发明(曲伏前列素)植入物实现的犬降低和对瞳孔直径的影响-水凝胶持久性/PD/耐受性研究
本研究的目的是调查单次前房(前房内)注射用两种不同的持久性水凝胶制剂配制的本发明(曲伏前列素)植入物后在7个月内在雄性比格犬中的药效动力学(眼内压“IOP”和瞳孔直径“PD”)、植入物持久性以及眼耐受性。经由前房内注射在12只正常眼压比格犬(n＝每组6只比格犬/12只眼)中施用本发明的植入物，本发明的植入物每个植入物含有15μg曲伏前列素，由两个月持久性水凝胶(第1组，8臂15K琥珀酰亚胺戊二酸酯)或四个月持久性水凝胶(第2组，8臂15K琥珀酰亚胺壬二酸酯)配制而成。第2组水凝胶制剂组合物与在1期临床研究的群组A(15μg曲伏前列素剂量)和B(26μg曲伏前列素剂量)中测试的相同。经由前房内注射在3只正常眼压比格犬(n＝6只眼)中施用固体聚交酯植入物(无曲伏前列素)，并充当本研究中的对照组(第3组)。本节将讨论IOP(主要)和瞳孔直径(次要)药效动力学反应。
使用
Figure BDA0003315095210000262
眼压计测量眼内压(IOP)，并使用手电筒上的压印图示量表测量瞳孔直径，两项测量均在给药前和给药后进行。每个研究组的IOP结果报告于表6中，并以相对于基线的平均IOP变化图形表示在图11中。每个研究组的瞳孔直径结果报告于表7中。
表6：研究期间OTX-TIC给药前和给药后每个测试组的IOP测量值.
Figure BDA0003315095210000261
Figure BDA0003315095210000271
SD表示标准偏差
表7：研究期间OTX-TIC给药前和给药后每个测试组的瞳孔直径测量值.
Figure BDA0003315095210000272
SD表示标准偏差
在本研究中，第1组植入物的中位视觉持续时间为2个月，第2组植入物的中位视觉持续时间为4个月。第2组持续时间与先前比格犬研究中4个月的中位持续时间一致。
IOP结果表明，2个月持久性水凝胶植入物(第1组)与4个月持久性水凝胶植入物(第2组)相比在4个月内产生的IOP降低相似，并且在统计上与基线IOP结果的平均差异在1以内-两种制剂之间的标准偏差，参见表6和图11。重要的是，在使用本发明水凝胶(第2组)或不使用水凝胶(第1组)之间在3个月时的IOP降低与基线相比IOP降低没有差异，由此在大多数眼中第1组水凝胶已缺失1个月，表明微粒中的曲伏前列素释放仍在调节比格犬眼前房的IOP降低。与对照物品(第3组)相比，两种含有曲伏前列素的水凝胶制剂均表现出更大的IOP降低。
研究期间在本发明植入物施用前和施用后取的每个组的瞳孔直径(PD)测量值呈现于表7中。在施用至四个月后，两种本发明的植入物制剂(第1组和第2组)的瞳孔直径相对于基线表现出明显减小(≥4.0mm)，而第3组的瞳孔直径与基线相比没有表现出减小。6个月和7个月时，第1组和第2组的瞳孔直径恢复到接近基线值。
实施例5：本发明(曲伏前列素)植入物在患有原发性开角型青光眼或高眼压的受试者中的安全性、耐受性和功效
将囊封在微粒(4A/7A/9A/5.5E)中的4个月低剂量(15pg)或高剂量(26pg)曲伏前列素配制在包含由8a15K PEG-SAZ和三赖氨酸形成的聚合物基质的12％本发明水凝胶(其中12％是PEG重量除以流体重量乘以100)中，并在7个月内经由27G针注射到10名受试者的前房中；每名患者治疗一只眼。参见图12。患者人群为受控高眼压或原发性开角型青光眼；前房角镜检查显示开放、正常的前房角。
主要结果如下。基线、第14天、第42天、第85天、第4个月和第6个月的昼间IOP(8AM、10AM、4PM)。第1天、第3天、第7天和第28天8AM的眼内压。安全性评估，包括不良事件报告、眼部舒适度、整体耐受性、BCVA、内皮细胞计数和厚度测量。
早在施用后两天，接受OTX-TIC和局部曲伏前列素的患者的平均IOP值降低(图13A和图13B)。在接受OTX-TIC的患者中，从第3天到第9个月，平均IOP降低了大约5-11mmHg。在研究期间(第7个月)和之后(第9个月)，两名患者中的两名患者的平均IOP值仍然相比基线值降低。
注射后，植入物迅速水合并留在虹膜角膜角。在整个7个月的所有访问中，在所有受试者中均可见植入物(图14)。在裂隙灯下未观察到植入物移动；在一名受试者中，在第14天访问时注意到与第7天访问相比有轻微的旋转。到第7个月时，2名受试者中有2名的植入物被生物降解。
安全性结果：报告的不良事件包括虹膜炎(n＝2)和周边前粘连(n＝3)；所有这些都被研究者评为轻度或中度。当IOP恢复到基线水平时，患者根据研究者判断接受局部挽救治疗。1名患者在第3.5个月得到挽救。给予局部溴莫尼定/噻吗洛尔；两只眼都需要治疗。5名受试者中有5名到第3个月内皮细胞计数或厚度测量相比基线无变化；3名受试者中有3名到第6个月无变化；2名受试者中有2名到第9个月无变化(图15)。使用包含囊封在微粒(分别为4A/7A/9A和4A/7A)中的15pg和5pg曲伏前列素的12％(对于15pg)和15％(对于5pg)水凝胶进行额外的研究，所述水凝胶包含由8a15KPEG-SG和三赖氨酸形成的聚合物基质。
虽然我们已经描述了本公开的许多实施方案，但很明显，我们的基本实施例可以改变以提供利用本公开的化合物和方法的其他实施方案。因此，应当理解，本公开的范围将由所附权利要求书限定而不是由已通过示例表示的具体实施方案限定。

Claims (28)

1.一种缓释可生物降解前房内水凝胶植入物，所述缓释可生物降解前房内水凝胶植入物包含曲伏前列素和聚合物网络。
2.如权利要求1所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个聚乙二醇(PEG)单元。
3.如权利要求1或2所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有2至10个臂的多臂PEG单元。
4.如权利要求1至3中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有4至10个臂的多臂PEG单元。
5.如权利要求1至4中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有4至8个臂的多臂PEG单元。
6.如权利要求1至5中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有8个臂的多臂PEG单元。
7.如权利要求1至6中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有4个臂的多臂PEG单元。
8.如权利要求1至5中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络包含多个具有下式的多臂PEG单元：
Figure FDA0003315095200000021
其中n代表环氧乙烷重复单元并且波形线代表所述聚合物网络的重复单元的点。
9.如权利要求1至8中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络是通过使多个选自4a20K PEG SAZ、4a20K PEG SAP、4a20K PEG SG、4a20K PEG SS、8a20K PEG SAZ、8a20KPEG SAP、8a20K PEG SG、8a20K PEG SS的聚乙二醇(PEG)单元与一个或多个选自4a20K PEGNH2、8a20K PEG NH2和三赖氨酸或其盐的基于PEG或赖氨酸的胺基团反应而形成的。
10.如权利要求1至9中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络是通过使8a15K PEG-SAZ与三赖氨酸或其盐反应而形成的。
11.如权利要求1至10中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络是无定形的。
12.如权利要求1至11中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络是半结晶的。
13.如权利要求1至12中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素均匀分散在所述聚合物网络内。
14.如权利要求1至13中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素在约2个月至约8个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼。
15.如权利要求1至14中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素在约3个月至约7个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼。
16.如权利要求1至15中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素在约4个月至约6个月范围内的时间段内以持续方式递送至眼。
17.如权利要求1至16中任一项所述的水凝胶植入物，其中缓释在房水中发生。
18.如权利要求1至17中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素是微囊化的。
19.如权利要求1至18中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素是经聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)或聚(乳酸)(PLA)或它们的组合微囊化的。
20.如权利要求1至19中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述曲伏前列素是经PLA微囊化的。
21.如权利要求1至20中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述聚合物网络缀合至荧光素。
22.如权利要求1至21中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述植入物被设计用于植入角膜内皮细胞附近。
23.如权利要求1至21中任一项所述的水凝胶植入物，其中所述植入物被设计用于植入虹膜角膜下角中。
24.一种降低有需要的受试者的眼压的方法，所述方法包括向受试者的眼施用权利要求1至23中任一项所述的水凝胶植入物。
25.一种治疗有需要的受试者的高眼压的方法，所述方法包括向受试者的眼施用权利要求1至23中任一项所述的水凝胶植入物。
26.一种治疗有需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向受试者的眼施用权利要求1至23中任一项所述的水凝胶植入物。
27.如权利要求23所述的方法，其中所述青光眼是开角型青光眼。
28.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中在施用所公开的植入物之后基本上不发生内皮损伤。
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