KR20180117211A - 전방내 서방성 치료제 이식물 - Google Patents

전방내 서방성 치료제 이식물 Download PDF

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마이클 알. 로빈슨
제임스 버크
레트 쉬프만
알라자르 엔. 게브레메스켈
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에서 적어도 하나의 안질환의 치료를 위해 적어도 하나의 치료제를 포함하는 전방내 이식물이 설명된다. 본 명세서에서 설명된 이식물은 안조직에 고정되지 않지만, 오히려 눈의 전방에 존재하는 흐름 및 인력에 의해 제자리에 보유된다. 이식물은 바람직하게는 중합체성, 생분해성이며, 섬유주대 및 결합된 눈 조직과 이식된 눈의 전방 내 유체 둘 다에 적어도 하나의 치료제의 서방성을 제공한다.

Description

전방내 서방성 치료제 이식물{INTRACAMERAL SUSTAINED RELEASE THERAPEUTIC AGENT IMPLANTS}
상호 참조
이 출원은 2010년 1월 22일 출원된 미국 가특허 출원 제61/297,660호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 전문이 본 명세서에 구체적 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 전방내(intracameral) 서방성(sustained release) 이식물(implant) 및 그것을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 전방내 시스템 및 안질환의 치료방법이 설명된다. 특히, 물주머니 상승 안내압을 치료하기 위한 눈의 전방(anterior chamber) 및/또는 전유리체방(anterior vitreous chamber)에 서방성 치료제 전달 시스템의 국소 투여가 설명된다.
추가로, 본 명세서에서 적어도 하나의 치료제를 함유하는 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물을 제공하는 단계; 눈의 전방에 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물을 이식하는 단계; 및 안질환을 치료하되, 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물은 약 1개월 초과의 기간 동안 적어도 하나의 생활성제를 1일 당 약 100ng으로 방출하는 단계를 포함하는 안질환의 치료를 위한 방법이 설명된다.
또한 추가로, 본 명세서에서 적어도 하나의 치료제를 함유하는 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물을 제공하는 단계; 눈의 전방에 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물을 이식하는 단계; 하각(inferior angle) 내에 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물을 고정시키기 위한 충분한 시간을 허용하는 단계; 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물이 적어도 하나의 치료제를 방출시키기 위한 충분한 시간을 허용하는 단계; 및 녹내장을 치료하되, 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물은 약 1개월 초과의 기간 동안 적어도 하나의 생활성제를 1일 당 약 100ng으로 방출하는 단계를 포함하는 녹내장의 치료를 위한 방법이 설명된다.
한 구체예에서, 안질환은 녹내장 및/또는 상승 안내압이다. 서방성 이식물은 처음 한 달에 걸쳐 적어도 하나의 치료제의 약 70%를 방출시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 치료제는 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물의 약 30%를 포함할 수 있으며, 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost) 및 트라보프로스트(travoprost) 및 이들의 염, 에스터 및 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물은 약 5% 내지 약 70% 폴리(D,L-락타이드)를 포함한다. 다른 구체예에서, 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물은 약 5% 내지 약 40% 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 적어도 2개의 생분해성 서방성 약 5% 내지 약 40% 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물은 약 30% 치료제, 65% 폴리(D,L-락타이드), 및 5% 폴리에틸렌 글라이콜 또는 약 20% 치료제, 55% 폴리(D,L-락타이드), 10% 폴리(DL-락타이드-코-글라이콜라이드), 및 5% 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
이식물 그 자체는 적절한 어플리케이터(applicator)를 사용하여 안 조직에 삽입될 수 있다. 일단 이식되면, 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물은 전방 내에서 이식 24시간 내에 하각에 고정될 수 있다.
한 구체예에서, 적어도 하나의 치료제를 방출시키기 위한 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물에 대해 충분한 시간은 약 42일 초과이다.
도 1은 홍채각막각(iridocorneal angle) 내에 둘 다 위치된 전방으로부터 수양액(aqueous humor) 배출을 위한 2가지의 상이한 경로를 도시한 도면;
도 2는 전방으로부터 수양액 배출의 위치에서 본 명세서에 설명된 바와 같은 이식물의 배치를 도시한 도면;
도 3은 본 명세서에서 설명되는 이식물 또는 이식물들의 가능한 위치뿐만 아니라 눈의 전방 내에 위치된 흐름을 도시한 도면;
도 4는 본 명세서의 이식물의 방출 프로파일을 그래프로 도시한 도면;
도 5는 본 명세서의 이식물의 방출 프로파일을 그래프로 도시한 도면;
도 6은 본 명세서에 따르는 이식물의 배치를 도시한 도면.
"약"은 수, 변수 또는 이렇게 정성화된 특징의 ±10%를 의미한다.
"생분해성 중합체"는 생체내에서 분해되는 중합체 또는 중합체들을 의미하며, 시간 경과에 따른 중합체 또는 중합체들의 침식이 치료제의 방출과 동시에 또는 후속하여 일어난다. 용어 "생분해성" 및 "생침식성"은 동등하며, 본원에서 호환적으로 사용된다. 생분해성 중합체은 단일중합체, 공중합체, 또는 2가지 이상의 상이한 중합체 단위를 포함하는 중합체일 수 있다. 중합체는 겔 또는 하이드로겔형 중합체, 폴리락트산 또는 폴리(락틱-코-글라이콜)산 또는 폴리에틸렌 글라이콜 중합체 또는 이들의 혼합물 또는 유도체일 수 있다.
"안질환"은 눈 영역에 영향을 미치거나 이를 수반하는 질병, 병 또는 질환을 의미한다. 넓게 말하면, 눈은 안구, 및 안구를 구성하는 조직 및 유체, 안와부 근육(예컨대 복사근 및 작근) 및 안구 내에 있거나 인접한 시신경의 부분을 포함한다.
전방 안질환은 수정체낭 또는 모양체 근육의 전방 내지 후방 벽에 위치한 안와부 근육, 눈커플 또는 안구 조직 또는 유체와 같이, 전방(즉, 눈의 앞쪽) 눈의 영역 또는 부위에 영향을 주거나 이를 수반하는 질병, 병 또는 질환이다. 따라서, 전방 안질환은 결막, 각막, 전방, 홍채, 후방(망막의 뒤에 위치하지만, 수정체낭의 후방 벽의 전방에 위치함), 수정체 또는 수정체낭 및 전방 눈의 영역 또는 부위의 혈관을 지나거나 신경이 통하는 혈관 및 신경에 일차적으로 영향을 주거나 이를 수반한다.
따라서, 전방 안질환은 예를 들어, 무수정체안; 인공수정체안; 난시; 안검 경련증; 백내장; 결막 질환; 결막염; 각막 질환;, 각막 궤양; 건성안증후군; 누커플 질환; 눈물기관 질환; 비루관폐쇄; 근시; 노안; 동공 장애; 원시 및 사시와 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 녹내장은 또한 녹내장 치료의 임상적 목적이 눈의 전방의 수양액 유체의 고안압을 감소시키는 것(즉, 안내압을 감소시키는 것)일 수 있기 때문에 전방 안질환인 것으로 고려될 수 있다.
후방 안질환은 맥락막 또는 공막(수정체낭의 후방 벽을 통해 후방 내지 평면부에 위치함), 유리체, 유리체방, 망막, 시신경(즉, 시신경유두), 및 후방 눈의 영역 또는 부위에 혈관이 지나거나 신경이 통하는 혈관 및 신경에 일차적으로 영향을 주거나 이를 수반하는 질병, 병 또는 질환이다.
따라서, 후방 안질환은 예를 들어, 급성 망막황반 신경망막병증; 베체트병 질환; 맥락막 신혈관 형성; 당뇨병 포도막염; 히스토플라스마증; 진균 또는 바이러스 감염과 같은 감염; 급성 망막황반 변성, 비삼출성 노인성 망막황반 변성 및 삼출성 노인성 망막황반 변성과 같은 망막황반 변성; 망막황반 부종, 낭포 망막황반 부종 및 당뇨병 망막황반 부종과 같은 부종; 다초점 맥락막염; 후방 눈의 부위 또는 위치에 영향을 주는 눈의 외상; 눈의 종양; 중심 망막 정맥 폐쇄 망막 장애, 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy: PVR), 망막 동맥 폐쇄 질환, 망막 박리, 포도막염 망막 질환과 같은 당뇨병 망막증(증식성 당뇨병 망막증 포함); 교환성 안염; 보그트 코야나기 하라다(Vogt Koyanagi-Harad: VKH) 증후군; 포도막 확산; 눈의 레이저 치료에 의해 유발되거나 영향받는 후방 안질환; 광역학 치료, 광응고에 의해 유발되거나 영향받는 후방 안질환, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막분지 정맥 폐쇄, 전방 허혈성시신경병증, 비-망막증 당뇨병 망막 기능장애, 망막색소변성증 및 녹내장과 같은 질환, 질병 또는 상태를 포함할 수 있다. 녹내장은 치료 목적이 망막 세포 또는 시신경 세포에 대한 손상 또는 이의 손실로 인한 시력의 손실을 예방하거나 손실의 발생을 감소시키는 것(즉, 신경보호)이기 때문에 후방 안질환으로 고려될 수 있다.
"눈의 영역" 또는 "눈의 부위"는 눈의 전안부 및 후안부를 포함하는 안구의 임의의 부분을 의미하며, 이는 일반적으로 안구에서 발견된 임의의 기능적 (예를 들어, 시아를 위한) 또는 구조적 조직, 또는 안구의 내부 또는 외부를 부분적으로 또는 완전히 구분하는 조직 또는 세포층을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 눈의 영역에서의 안구의 부분의 특정 예는 전방(물주머니), 후방, 유리체강, 맥락막, 맥락막위 공간, 결막, 결막위 공간, 상공막 공간, 각막 공간, 상각막 공간, 공막, 평면부, 수술 유도 무혈성 영역, 망막황반 및 망막을 포함한다.
"서방성" 또는 "제어된 방출"은 사전결정된 속도로 이식물로부터 적어도 하나의 생활성제, 또는 약물의 방출을 말한다. 서방성은 치료적 생활성제가 예측가능하지 않은 방식으로 돌발적으로 이식물로부터 방출되지 않으며 달리 구체적으로 의도되지 않는다면 생물학적 환경과 접촉 시(본 명세서에서 일차반응으로 언급된다) 이식물로부터 "파열"되지 않는다. 그러나, 본 명세서에서 사용되는 용어 "서방성"은 배치와 관련된 "파열 현상"을 불가능하게 하지 않는다. 본 명세서에 따르는 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 치료제의 조기 파열 다음에 이후의 더 점진적인 방출이 바람직할 수 있다. 방출 속도는 정상상태(steady state)(흔히 "시한 방출" 또는 0차 반응(zero order kinetics)으로 언급됨)일 수 있으며, 즉 적어도 하나의 치료제는 (초기 파열 단계와 함께 또는 파열 단계 없이) 사전 결정된 시간에 걸쳐 균일한 양으로 방출되며 또는 구배 방출일 수 있다. 예를 들어, 서방성은 외용 투여와 비교하여 치료제 전달에서 변동이 실질적으로 없을 수 있다.
"치료적 유효량"은 안질환을 치료하거나, 눈 또는 눈의 영역에 대한 현저한 부정적 또는 불리한 부작용을 유발하지 않으면서 눈의 상해 또는 손상을 감소시키거나 예방하기 위해 필요한 제제의 수준 또는 양을 의미한다. 상기의 관점에서, 라타노프로스트와 같은 치료제의 치료적 유효량은 안질환의 하나 이상의 증상을 감소시키는데 효과적인 양이다.
본 명세서에서 적어도 하나의 치료제를 포함하는 전방내 이식물이 설명된다. 본 명세서에서 설명되는 이식물은 눈의 전방에 위치하지만, 안조직에 고정되지는 않는다. 오히려, 이식물은 눈의 전방에 존재하는 흐름 및 인력에 의해 제자리에 보유된다. 이식물은 바람직하게는 중합체성, 생분해성이며, 섬유주대(trabecular meshwork: TM) 및 결합된 눈 조직과 이식된 눈의 전방 내 유체 둘 다에 서방성인 적어도 하나의 치료제를 제공한다.
본 명세서에서 설명되는 서방성 이식물 또는 치료제 전달 시스템의 직접 전방내 또는 전방 유리체내 투여는 본 명세서에서 약술되는 안질환의 배열을 처리하는데 효과적이다. 이러한 질환은 튼튼한 공막 약물 클리어런스(clearance) 메커니즘(예를 들어 외용 점적)을 우회함으로써 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 치료될 수 있는 상승 안내압을 특징으로 하는 녹내장이다.
안내압(IOP) 변형은 녹내장성 손상에 대해 독립적인 위험 인자가 되는 것으로 나타난대. 고안압증 또는 녹내장을 치료하기 위한 통상적인 치료는 IOP를 저하시키는 항고안압성(anti-hypertensive) 외용 안구 점적의 사용이다. 불행하게도, 외용 안구 점적에 의한 볼루스(bolus) 투여는 시간에 따른 IOP의 가변성을 초래하는 최고치 및 최저치(trough level)를 가지는 전방 치료제 수준을 초래한다. IOP의 이런 변동은 특히 진행된 녹내장 환자에서 녹내장성 시야손상 진행을 초래할 수 있다. 의학적 치료를 필요로 하는 고안압 또는 녹내장이 있는 환자에서 이런 충족되지 않는 필요를 처리하는 것은 본 명세서에서 설명되는 서방성 전방내 이식물이다. 본 이식물은 외용 점적이 불편할 때 밤낮으로 IOP의 낮은 변동을 확립할 수 있다. 야행성 IOP 급등은 개방각 녹내장 환자에서 11 pm 내지 6 am에 일어나며, 일부 환자에서 이는 진행성 시야손상을 구성할 수도 있다. 외용 치료의 추가적 한계는 다수의 환자에서 야행성 IOP 상승을 제어하지 않는 볼루스 투여에 의한 전방 내 정상상태 약물 농도의 결여이다. 본 명세서에서 설명되는 이식물은 밤 동안에도 IOP의 낮은 변동을 확립함으로써, 야간 시간에 외용 투여의 합병증을 완화시킨다.
고안압 또는 녹내장을 치료하기 위한 하나 이상의 외용 안구 점적을 함유하는 의학적 섭생과의 불응이 50% 이상의 환자에서 일어나며, 이는 점적이 정기적 스케줄로 사용되지 않을 때 낮 동안 IOP 변동의 원인이 될 수 있다. 본 명세서에 설명되는 이식물은 이러한 순응을 필요로 하지 않으며, 따라서 환자에게 더 우호적이다.
본 명세서에서 치료제의 연속적 방출을 제공함으로써, 외용 투여에 의한 수양액을 발생시키는 치료제 수준의 최고치 및 최저치를 회피하는 전방내 서방성 치료제 이식물이 설명된다. 본 명세서에서 설명되는 이식물에 의한 수양액 내에서 달성된 정상상태 약물 농도는 약물의 통상적인 외용 투여와 달리 밤낮 동안 IOP 변동을 상당히 더 낮출 수 있다.
눈의 전방 및 후방은 수양액, 혈액과 유사한 이온성 조성물로 대부분 모양체에 의해 분비된 유체로 채워진다. 수양액의 기능은 2가지로 나뉜다: 1) 수정체 및 각막과 같은 눈의 무혈관 구조물에 영양분을 공급하는 것, 2) 그것의 생리적 범위 내에서 IOP를 유지하는 것. 정상적인 시각의 예리함을 유지하기 위해 IOP의 유지 및 전방 분절(anterior segment)에 영양분의 공급은 중요하다.
수양액은 모양체의 모양체 돌기에 의해 대부분 눈의 후방에 분비되며, 수양액 생산의 부수적 메커니즘은 동맥혈로부터 초미세여과를 통한다(도 1). 다음으로 수양액은 동공을 가로질러 전방에 도달하며, 홍채에 인접한 수양액의 흐름이 위쪽으로 향하고, 각막에 인접한 수양액의 흐름이 아래쪽으로 향하는 대류가 일어난다(도 2).
수양액 배출의 2가지 상이한 경로가 있는데, 둘 다 눈의 홍채각막각에 위치한다(도 1). 포도막공막 또는 비통상적 경로는 모양체근 섬유 사이의 세포내 공간을 통한 확산에 의해 전방에 남아있는 수양액을 말한다. 이것이 인간에서 소수의 배출 경로가 되는 것으로 보이지만, 포도막공막 또는 비통상적 경로는 세포밖 매트릭스의 재형성을 통해 이 경로의 기능성을 증가시키는 강압성 지질과 같은 특이적 항고안압성 약물의 표적이다.
수양액은 인간에서 처음에 10 내지 30 마이크론의 범위의 기공 크기 직경을 가지는 섬유주대에 대해 360도로 배출된다. 수양액은 쉴렘관(Schlemm's canal)을 통해 배출되며, 25 내지 30개의 집결관(collector channel)을 통해 눈으로부터 방수정맥으로, 종국적으로는 상공막 맥관계(episcleral vasculature) 및 안와 정맥으로 배출된다(도 3을 참조). 도 3은 화살표가 눈의 전방 내 수양액 대류를 나타내는 개략도이다. 적어도 하나의 치료제를 방출하는 본 명세서에서 설명되는 이식물은 하위에 위치한 것으로 보인다. 이식물로부터 용리된 유리성 치료제는 수양액 대류(화살표)로 들어간다. 그 다음에 치료제는 전방을 통해 분산되며, 홍채 근부를 통해 섬유주대 및 모양체 영역과 같은 표적 조직에 들어간다.
본 명세서에서 설명되는 생분해성 이식물의 전방내 주사 및 배치의 이점은 전방이 체내의 면역 특별격리부위(immune privileged site)이며, 중합체 전달시스템과 같은 외래 물질과 반응할 가능성이 적다는 점이다. 외래 물질과의 염증 반응이 흔한 테논하 공간(sub-Tenon’s space)의 경우가 아니다. 면역 특별격리를 부여하는 면역조절 인자를 함유하는 전방에 더하여, 30 마이크론 초과의 직경을 가지는 입자는 덜 면역원성이며, 눈 염증을 야기하는 것에 더 낮은 경향성을 가진다. 눈 내의 휴지기 대식세포(resident macrophage)는 이물질 또는 감염성 작용물질(agent)에 대한 첫 번째 방어선이지만; 30 마이크론 초과의 입자는 식세포활동이 어렵다. 따라서, 30 마이크론 초과의 입자는 대식세포 활성화 및 이후의 염증 케스케이드가 덜 용이하다. 염증 반응의 이런 감소는 환자에게 유리하다.
중합체 방출 시스템에 의한 수양액에 치료제 또는 약물 전달 효율은 테논하 적용과 비교할 때 전방내 위치에 훨씬 더 크다. 따라서, 테논하 공간에 전달된 치료제의 1% 미만은 수양액에 들어가는 반면, 전방내로 방출된 약물의 100%는 수양액으로 들어갈 것이다. 따라서, 테논하 적용과 비교하여 더 낮은 치료제 부하(therapeutic agent load)가 본 명세서에서 설명되는 전방내 약물 전달 시스템에 요구된다.
이와 같이, 결막의 치료제에 대한 더 적은 노출이 있을 것이며, 그 결과, 프로스타글란딘 및 프로스타민과 같은 외용 치료제를 전달할 때 결막 충혈에 대한 경향성이 더 적다. 마지막으로, 치료제(들)는 전방내 이식 후 직접 방수정맥을 통해 결막/상공막 혈관에 들어갈 것이다. 이는 수많은 혈관이 결막의 외부혈관 공간에 분산되어 존재하는 고농도의 치료제에 의한 팽창 위험에 있는 경우, 테논하 주사와 비교할 때 프로스타글란딘 유사체에 의한 결막 충혈을 최소화한다. 직접 전방내 이식은 또한 외용 점적으로 사용될 때 눈 표면을 자극할 수 있는 보존제에 대한 필요성을 제거한다.
본 명세서에서 설명되는 이식물은 홍채각막각에 최대로 비슷한 이식물을 제공하기 위한 중합체 재료로 만들어진다. 추가로, 이식물의 크기는 약 0.1 ㎜ 내지 약 1 ㎜의 직경, 폭 또는 횡단면, 및 약 0.1 ㎜ 내지 약 6 ㎜의 길이의 범위에 있으며, 약 22G 내지 약 30G 범위의 작은 게이지 니들을 가지는 어플리케이터를 사용하여 이식물이 전방에 삽입되는 것을 가능하게 한다.
본 명세서에서 설명되는 이식물을 형성하기 위해 사용된 중합체 재료는 시간에 따라 눈의 배출 시스템으로 서방성 치료제를 제공하는 폴리락트산, 글라이콜산, 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜의 임의의 조합일 수 있다. 강압성 지질에 대한 다른 중합체 기반 서방성 치료제 전달 시스템은 또한 전방내로 사용되어 IOP를 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 설명되는 전방내 이식물은 다양한 시간 기간에 걸쳐 치료제 부하를 방출시킬 수 있다. 전방내로 또는 전방 유리체에 삽입될 때 이식물은 연장된 시간 기간 동안 적어도 하나의 치료제의 치료적 수준을 제공한다. 연장된 시간 기간은 약 1주, 약 6주, 약 6개월, 약 1년 또는 그 이상일 수 있다.
이식물에서 사용을 위한 적합한 중합체 재료 또는 조성물은 눈의 기능 또는 생리에 대해 실질적인 방해를 야기하지 않도록 눈과 양립가능한, 즉 생체양립가능한 재료를 포함한다. 이러한 재료는 바람직하게는 적어도 부분적으로, 및 더 바람직하게는 실질적으로 생체분해가능하거나 생체침식성이다.
한 구체예에서, 유용한 중합체 재료의 예는, 제한 없이, 유기 에스터 및 유기 에터로부터 유래되고 및/또는 이를 포함하는 이러한 재료를 포함하는데, 이는 분해될 때 모노머를 포함하는 생리적으로 허용가능한 분해 생성물을 만든다. 또한 그것 단독으로 또는 다른 모노머와 조합으로 무수물, 아마이드, 오르소에스터로부터 유래되거나 및/또는 이를 포함하는 중합체 재료는 또한 용도를 발견할 수 있다. 중합체 재료는 첨가 또는 축합 중합체, 유리하게는 축합 중합체일 수 있다. 중합체 재료는, 가교되거나 가교되지 않을 수 있고, 예를 들어 약하게 가교된, 예컨대 약 5%, 또는 약 1% 미만의 가교된 중합체 재료일 수 있다. 탄소 및 수소 이외의 대부분에 대해, 중합체는 산소 및 질소, 유리하게는 산소 중 적어도 하나를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어 하이드록시 또는 에터, 카보닐, 예를 들어 비옥소카보닐, 예컨대 카복실산 에스터 등으로 제공될 수 있다. 질소는 아마이드, 사이아노 및 아미노로 제공될 수 있다.
한 구체예에서, 단일중합체 또는 공중합체 중 하나인 하이드록시지방족 카복실산의 중합체, 및 다당류는 이식물에 유용하다. 폴리에스터는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글라이콜산, 폴리카프로락톤의 중합체, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일반적으로, L-락테이트 또는 D-락테이트를 사용함으로써, 서서히 침식하는 중합체 또는 중합체 재료가 달성되는 반면, 침식은 락테이트 라세미체에 의해 실질적으로 향상될 수 있다. 유용한 다당류 및 폴리에터는, 제한 없이, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 알긴산칼슘, 및 기능화된 셀룰로스, 특히 수불용성이며, 예를 들어 5 kD 내지 약 500 kD의 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는 카복시메틸셀룰로스 에스터를 포함할 수 있다.
관심의 다른 중합체는, 제한 없이, 폴리비닐 알코올, 폴리에스터, 및 이들의 조합을 포함하며, 이는 생체양립가능하며 생분해성 및/또는 생침식성일 수 있다. 본 이식물에서 사용을 위한 중합체 또는 중합체 재료의 일부 바람직한 특징은 생체양립가능성, 선택된 치료제와 양립가능성, 본 명세서에서 설명된 치료제 전달 시스템을 만드는 중합체 사용의 용이함, 생리적 환경에서 원하는 반감기, 및 수불용성을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에 따르는 전방내 이식물은 30% 치료제, 45% R203S 폴리(D,L-락타이드), 20% R202H 폴리(D,L-락타이드), 및 5% PEG 3350의 조제물을 가진다. 다른 구체예에서, 조제물은 20% 치료제, 45% R203S 폴리(D,L-락타이드), 10% R202H 폴리(D,L-락타이드), 20% RG752S 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드), 및 5% PEG 3350이다. 사용될 수 있는 구성 성분의 농도 범위는 약 5% 내지 약 40% 치료제, 약 10% 내지 약 60% R203S, 약 5% 내지 약 20% R202H, 약 5% 내지 약 40% RG752S, 및 0 내지 약 15% PEG 3350이다. 특정 중합체는 생략될 수 있고, 다른 유형이 가해져서 치료제 방출 속도를 조절할 수 있다. 사용된 중합체는 상업적으로 이용가능하다.
이식물을 형성하기 위해 사용되는 중합체는 그것과 관련된 독립적 특성을 가지는데, 조합될 때 일단 이식된 적어도 하나의 치료제의 서방성에 필요한 특성을 제공한다. 예를 들어, R203S 폴리(D,L-락타이드)는 약 0.25 내지 약 0.35 dl/g의 고유 점도, 또는 평균 점도를 가지는 한편, R202H 폴리(D,L-락타이드)는 약 0.16 내지 약 0.24 dl/g의 더 낮은 고유 점도를 가진다. 이러한 본 명세서에서 설명되는 중합체 조성은 더 높고 더 낮은 분자량 폴리(D,L-락타이드)의 혼합물을 가질 수 있다. 마찬가지로, RG752S 폴리(DL-락타이드-코-글라이콜라이드)는 약 73:27 내지 약 77:23의 D,L-락타이드:글라이콜라이드의 몰비 및 약 0.16 내지 약 0.24 dl/g의 고유 점도를 가진다. 본 명세서에서 사용되는 폴리에틸렌 글라이콜은, 예를 들어 약 3,000 내지 약 3,500 g/mol, 바람직하게는 약 3,350 g/mol의 분자량을 가질 수 있다. 상이한 고유 점도 및/또는 분자량을 가지는 중합체는 조합되어 특정 치료제 또는 작용물질의 서방성에 적합한 중합체 조성물에 도달할 수 있다.
이식물의 중합체 매트릭스를 형성하도록 포함된 생체분해가능한 중합체 재료는 바람직하게는 효소적 또는 가수분해적 불안정성을 받는다. 수불용성 중합체는 가수분해적으로 가교되거나 생분해성의 불안정한 가교교 유용한 수불용성 중합체를 제공할 수 있다. 안정성의 정도는 모노머 선택, 단일중합체 또는 공중합체가 사용되는지 여부, 중합체의 혼합물의 사용, 및 중합체가 말단의 산 기를 포함하는지 여부에 의존하여 크게 다를 수 있다.
중합체의 생분해성을 제어하는 것은 동일하게 중요하고, 따라서 이식물의 연장된 방출 프로파일은 이식물에서 사용된 중합체 조성물의 상대적 평균 분자량이다. 동일 또는 상이한 중합체 조성물의 상이한 분자량은 적어도 하나의 치료제의 방출 프로파일을 조절하도록 포함될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 이식물은 모놀리식(monolithic)일 수 있으며, 즉 치료제의 저장소가 중합체 매트릭스에 의해 캡슐화되는 경우 중합체 매트릭스를 통해 균일하게 분포된 적어도 하나의 치료제를 가지거나 캡슐화될 수 있다. 추가로, 치료제는 매트릭스 내에서 비균질 패턴으로 분포될 수 있다. 예를 들어, 이식물은 더 적을 수 있는 이식물의 제2 부분에 비해서 더 큰 치료제 농도를 가지는 부분을 포함할 수 있다.
이식물의 총 중량은 전방의 용적 및 치료제의 활성 또는 용해도에 의존한다. 종종, 치료제의 용량은 일반적으로 투여량 당 약 0.1㎎ 내지 약 200㎎의 이식물이다. 예를 들어, 이식물은 포함된 치료제를 포함하여, 약 1㎎, 약 3㎎, 약 5㎎, 약 8㎎, 약 10㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 175㎎, 또는 약 200㎎의 중량일 수 있다.
이식물과 관련된 치료제의 부하는 서방성 특성 또는 그것과 관련된 프로파일을 가질 것이다. 예를 들어 이식 후 처음 30일에 걸쳐, 본 명세서에서 설명된 이식물은 약 1㎍/일 내지 약 20㎍/일로 방출할 수 있다. 이식물의 수명에 따라, 약 100 ng/일 내지 약 900ng/일로 방출될 수 있다. 다른 구체예에서, 약 300 ng/일, 약 675 ng/일 또는 약 700 ng/일의 치료제가 방출된다.
치료제, 중합체 및 임의의 다른 변경자의 비율은 다양한 평균 비율을 가지는 몇몇 이식물 뱃치(batch)를 조제함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 방출속도는, 예를 들어 무제한 침몰(sink) 방법을 사용하여 측정될 수 있으며, 용액 부피가 방출 후 치료제 농도가 5% 미만의 포화가 되도록 이식물의 칭량 샘플은 물 중에 0.9% NaCl을 함유하는 측정된 용액의 부피로 가해진다. 혼합물은 37℃에서 유지되며 서서히 교반된다. 시간 작용으로 용해된 치료제의 출현 후, 흡광도가 일정하게 되거나 또는 90% 초과의 치료제가 방출될 때까지 분광광도계 방식, HPLC, 질량 분광학 등과 같은 당업계에 알려진 다양한 방법이 있을 수 있다.
본 명세서에 설명되는 이식물과 함께 사용될 수 있는 치료제는 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 및 프로스타미드이다. 예는 프로스타글란딘 E1(알프로스타딜), 프로스타글란딘 E2(디노프로스톤), 라타노프로스트 및 트라보프로스트를 포함하는 프로스타글란딘 수용체 작용제를 포함한다. 라타노프로스트 및 트라보프로스트는 프로스타글란딘 프로드러그(즉, 프로스타글란딘의 1-아이소프로필 에스터)이지만; 그것들은 프로스타글란딘으로 언급되는데, 그것들이 1-카복실산으로 가수분해된 후 프로스타글란딘 F 수용체 상에서 작용하기 때문이다. 프로스타미드(또한 프로스타글란딘-에탄올아미드로 불림)는 프로스타글란딘 유사체인데, 이는 프로스타글란딘으로부터 약리학적으로 독특하고(즉, 프로스타미드가 프로스타글란딘보다 상이한 세포 수용체[프로스타미드 수용체] 상에서 작용하기 때문이다), 엔도카나비노이드의 사이클로-옥시게나제-2("COX-2") 효소 산화의 생성물(예컨대 아난다미드)로 형성된 중성 지질이다. 추가적으로, 프로스타미드는 인시츄로 1-카복실산으로 가수분해하지 않는다. 프로스타미드의 예는 비마토프로스트(합성적으로 만들어진 17-페닐 프로스타글란딘 F2α의 에틸 아미노) 및 프로스타미드 F2α이다. 치료제로 사용될 수 있는 다른 프로스타글란딘 유사체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 우노프로스톤, 및 EP2/EP4 수용체 작용제를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 프로스타글란딘은 또한 프로스타미드 및 프로스타미드 유도체, 이들의 프로드러그, 염, 및 이들의 혼합물을 포함하는 프로스타글란딘 유도체, 프로스타글란딘 유사체 중 하나 이상의 유형을 포함한다. 특정 이식물에서, 프로스타글란딘은 하기 구조식을 가지는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하되,
Figure pat00001
상기 식에서, 파선은 시스 또는 트랜스 입체배치로 있을 수 있는 단일 또는 이중 결합을 표시하고; A는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이며, 라디칼은 하나 이상의 라디칼에 의해 방해될 수 있고, 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬옥시 또는 알킬카복시기로 치환되고, 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고; B는 3 내지 7개의 탄소 원자, 또는 4 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 하이드로카빌 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 아릴 라디칼을 가지는 사이클로알킬 라디칼이되, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되고; X는 -OR4 또는 -N(R4)2이되, R4는 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬 라디칼로부터 선택되며,
Figure pat00002
상기 식에서 R5는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬 라디칼이고; Z는 =O이거나 또는 2개의 수소 라디칼을 표시하고; R1 및 R2 중 하나는 =O, -OH 또는 -O(CO)R6 기이고, 다른 하나는 -OH 또는 -O(CO)R6이고, 또는 R1은 =O이며 R2는 수소이되, R6는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 비고리 탄화수소 기, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 -(CH2)mR7(m은 0이고 또는 1 내지 10의 정수이며, R7은 사이클로알킬 라디칼이다), 또는 상기 정의한 바와 같은 하이드로카빌 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다.
설명되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 약제학적으로 허용가능한 음이온, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 또는 중황산염, 인산염 또는 산성 인산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 락트산염, 시트르산염, 글루콘산염, 당산염 및 p-톨루엔 설폰산 염을 함유하는 비독성 부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것이다.
한 실시형태에서, 이식물은 하기 구조식을 가지는 프로스타글란딘을 포함하되,
Figure pat00003
상기 식에서 y는 0 또는 1이고, x는 0 또는 1이며 x 및 y는 둘 다 1이고, Y는 알킬, 할로, 나이트로, 아미노, 티올, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬카복시 및 알킬로 치환된 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R3은 =O, -OH 또는 O(CO)R6이다.
추가 실시형태에서, 프로스타글란딘은 하기 화학식을 가지며,
Figure pat00004
빗금 선은, 알파 입체배치를 표시하고, 민무늬 삼각형은 베타 입체배치를 표시한다.
본 명세서에서 설명된 일부 이식물에서, 프로스타글란딘은 하기 화학식을 가지되,
Figure pat00005
상기 식에서, Y1는 Cl 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 프로스타글란딘은 하기 화학식
Figure pat00006
및 이것의 9-, 11- 및/또는 15 에스터를 가질 수 있다.
한 실시형태에서, 프로스타글란딘 성분은 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함한다
Figure pat00007
.
이 화합물은 또한 비마토프로스트로 알려져 있으며 상표명, LUMIGAN(등록상표)(캘리포니아주 어바인시에 소재한 Allergan, Inc.) 하에서 외용 점안 용액으로 공공연하게 이용가능하다.
안내 이식물의 다른 실시형태에서, 프로스타글란딘은 하기 화학식을 가지는 화합물을 포함한다
Figure pat00008
.
이 프로스타글란딘은 라타노프로스트로 알려져 있으며 상표명, XALATAN(등록상표) 하에서 외용 점안 용액으로 공공연하게 이용가능하다. 따라서, 이식물은 라타노프로스트, 이것의 염, 이것의 이성질체, 프로드러그 또는 혼합물을 포함하고, 이들로 본질적으로 이루어지고, 이들로 이루어진 적어도 하나의 치료적 생활성제를 포함할 수 있다.
프로스타글란딘 성분은 미립자 또는 분말 형태일 수 있으며, 생분해성 중합체에 의해 걸릴 수 있다. 보통, 프로스타글란딘 입자는 약 3000 나노미터 미만의 효과적인 평균 크기를 가질 것이다. 특정 이식물에서, 입자는 약 3000 나노미터 미만의 계산 차수로 효과적인 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 입자는 약 500 미만의 효과적인 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 추가적인 이식물에서, 입자는 약 400 나노미터 미만의 효과적인 평균 입자 크기를 가질 수 있고, 또한 추가 구체예에서, 약 200 나노미터 미만의 크기를 가질 수 있다.
본 명세서에 설명된 전방내 이식물에 유용한 다른 치료제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 베타-아드레날린 수용체 길항제(예컨대, 모양체에 의해 수양액 생성을 감소시키는 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카테올롤, 네보부놀롤 및 프로프라놀롤); 브리모니딘 및 아프라클로니딘(이오피딘)과 같은 알파 아드레날린성 수용체 작용제(수양액 생성을 감소시키고 포도막공막 유출을 증가시키는 이중 메커니즘에 의해 작동); 에피네프린 및 디피베프린과 같은 덜 선택적인 교감 신경 흥분약(섬유주대를 통해, 가능하다면 포도막공막 유출 경로를 통해, 아마도 베타 2-작용제 작용에 의해 수양액의 배출을 증가시키는 작용); 도르졸라미드, 브린졸라미드, 아세트졸라미드와 같은 탄산무수화 효소(모양체 내에서 탄산무수화 효소를 억제함으로써 수양액의 분비를 낮춤); 로키나제 억제제(섬유주대의 액틴 세포골격을 파괴함으로써 IOP를 낮춤); 밥탄(바소프레신-수용체 길항제); 아네코르타브 아세테이트 및 유사체; 에타크린산; 카나비노이드; 카바콜, 필로카핀 하이드로클로라이드와 같이 콜린성 작용제로 직접 작용하는 것을 포함하는 콜린성 작용제(동공축소제, 부교감신경 흥분제); 필로카빈 나이트레이트, 및 필로카핀(모양체근의 수축, 섬유주대의 조임 및 수양액의 증가된 배출에 의한 작용); 데메카리움, 에코티오페이트 및 피조스티그민과 같은 콜린에스터라제 억제제; 메만틴, 아만타딘, 리만타딘, 나이트로글리세린, 덱스트로판, 데트로메토르판, 다이하이드로피리딘, 베라파밀, 에모파밀, 벤조티아제핀, 베프리딜, 다이페닐뷰틸피레리딘, 다이페닐피페라진, 플루스피릴렌, 에릴프로딜, 이펜프로딜, 티발로신, 플루나리진, 니카르디필, 니페딤핀, 니모디핀, 바르니디핀, 베라파밀, 리도플라진, 프레닐아민 락테이트 및 아밀로라이드를 포함하는 칼슘 채널 차단제; 비마토프로스트와 같은 프로스타미드, 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그; 및 트라보프로스트, 클로로프로스테놀, 플루프로스테놀, 13,14-다이하이드로-클로프로스테놀, 아이소프로필 우노프로스톤, 및 라타노프로스트를 포함하는 프로스타글란딘; AR-I 02(Aerie Pharmaceuticals, Inc.로부터 이용가능한 프로스타글란딘 FP 작용제); AL-3789(Alcon로부터 이용가능한 혈관억제 스테로이드인 아네코르타브 아세테이트); AL-6221(트라바프로스트 라바탄) 프로스타글란딘 FP 작용제; PF-03187207(Pfizer로부터 이용가능한 프로스타글란딘을 공여하는 산화질소) PF-04217329(또한 Pfizer로부터 이용가능); INS1 15644(Inspire Pharmaceuticals로부터 이용가능한 란트룬쿨린 B 화합물), 및; INS1 17548(inspire Pharmaceuticals로부터 이용가능한 로키나제 억제제)를 포함한다.
눈의 항고안압제, 예컨대 베타 차단제 및 프로스타글란딘/프로스타미드 유사체의 조합이 또한 본 명세서에서 설명되는 전달 시스템에 사용될 수 있다. 이는 비마토프로스트/티몰롤, 트라모프로스트/티몰롤, 라타노프로스트/티몰롤, 브리모니딘/티몰롤 및 도르졸라미드/티몰롤을 포함한다. IOP 저하 치료제와 조합에서, 신경 세포 보호를 부여하는 작용물질은 또한 전달 시스템에 위치될 수 있고, 메만틴 및 세로토닌성[예를 들어, 5-HT2 작용제, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니지만, S-(+)-I-(2-아미노프로필)-인다졸-6-01)]이다.
눈 강압제 부류 이외의 다른 치료제는 다양한 안질환을 치료하기 위해 전방내 이식물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-VEGF 및 다른 항-혈관신생 화합물이 사용되어 혈관신생성 녹내장을 치료할 수 있다. 다른 예는 포도막염 및 각막 이식 거부와 같은 질병을 치료하기 위하 새용될 수 있는 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제의 사용이다. 이 이식물은 또한 결막하 공간 및 유리체에 위치될 수 있다.
추가적으로, 본 명세서에 이식물의 제조를 위한 신규한 방법이 설명된다. 본 이식물의 치료제는 바람직하게는 이식물의 약 1중량% 내지 약 90중량%이다. 더 바람직하게는, 치료제는 이식물의 약 5중량% 내지 약 30중량%이다. 바람직한 구체예에서, 치료제는 항고안압제이며, 이식물의 약 15중량%(예를 들어, 5중량% 내지 30중량%)를 포함한다. 다른 구체예에서, 항고안압제는 이식물의 약 20중량% 또는 약 30중량%를 포함한다.
치료제에 더하여, 본 명세서에 설명된 이식물이 포함될 수 있고 또는 유효량의 완충제, 보존제 등을 포함하는 조성물이 제공될 수 있다. 적합한 수용성 완충제는, 제한 없이, 알칼리 및 알칼리토류 탄산염, 인산염, 중탄산염, 시트르산염, 붕산염, 아세트산염, 숙신산염 등, 예컨대 인산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트뮴, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등을 포함한다. 이 작용물질은 약 2 내지 약 9, 및 더 바람직하게는 약 4 내지 약 8의 pH 시스템을 유지하기에 충분한 양으로 제공될 수 있다. 이와 같은 완충제는 총 이식물의 약 5중량% 만큼 많을 수 있다. 적합한 가용성 보존제는, 아황산수소나트륨, 황산수소나트륨, 티오 황산나트륨, 아스코르베이트, 염화벤즈알코늄, 클로로뷰탄올, 티메로살, 아세트산 페닐수은, 붕산 페닐수은, 질산 페닐수은, 파라벤, 메틸파라벤, 폴리비닐 알코올, 벤질 알코올, 페닐에탄올 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이 작용물질은 이식물의 약 0.001중량% 내지 약 5중량%, 및 바람직하게는 약 0.01중량% 내지 약 2중량%의 양으로 제공될 수 있다.
한 구체예에서, 염화벤질알코늄과 같은 보존제가 이식물에 제공된다. 다른 구체예에서, 이식물은 염화벤질알코늄과 비마토프로스트를 둘 다 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 비마토프로스트는 라타노프로스트로 대체된다.
본 명세서에서 설명되는 이식물을 만들기 위해 다양한 기술이 사용될 수 있다. 유용한 기술은, 이에 필수적으로 제한되는 것은 아니지만, 자기-에멀젼화법, 초임계 유체법, 용매 증발법, 상 분리법, 분무건조법, 그라인딩법, 계면 방법, 몰딩법, 사출성형법, 및 이들의 조합 등을 포함한다.
한 구체예에서, 이식물을 제조하기 위한 방법은 적절한 중합체 및 치료제를 용매 중에 용해시키는 단계를 수반한다. 용매 선택은 선택된 중합체 치료제에 의존할 것이다. 본 명세서에 설명된 이식물에 대해, 라타노프로스트, 다이클로로메탄(DCM)과 같은 치료제를 포함하는 것이 적절한 용매이다. 일단 중합체 및 치료제(들)이 용해되면, 얻어진 혼합물은 적절한 형상의 다이(die)로 주조된다.
다음으로, 일단 주조되면, 중합체를 용해하기 위해 용매가 사용되고, 치료제는 약 20℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 증발된다. 중합체는 실온 또는 심지어 진공에서 건조될 수 있다. 예를 들어, 치료제를 포함하는 주조 중합체는 진공에서 증발에 의해 건조될 수 있다.
용해 및 주조 단계는 이식물을 형성하는데, 중합체 및 치료제를 용해시키는 것은 시스템을 자연적으로 나누고, 중합체 점도, 및 그에 따른 분자량, 중합체 소수성/친수성, 치료제 분자량, 치료제 소수성/친수성 등와 같은 특성에 기반하여 대부분의 천연 입체배치로 형성하기 때문이다.
일단 주조 중합체가 건조되면, 그것들은 그렇게 하기 위해 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 이식물로 가공될 수 있다. 실시형태에서, 건조 주조된 중합체는 작은 조각으로 절단되고, 약 50℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 90℃의 온도에서 둥근 또는 사각 막대 형상의 구조로 압출된다. 다른 실시형태에서, 막은 압출없이 간단히 주조될 수 있다.
다른 방법은 건조 중합체 분말 및 건조물 또는 액체 치료제의 압출을 포함한다. 이식물은 압출되며, 건조 분말 혼합물 자체에 의존하여 무작위 배향으로 형성되고, 이는 성분의 물리적 특성에 기반하지 않는다. 라타노프로스트와 같은 프로스타글란딘은 핫멜트 압출 이식물에 포함되는 것이 매우 어려운데, 그것들이 가열될 때 일반적으로 프로스타글란딘을 스며나오게 하기 때문이다. 따라서, 압출 온도는 프로스타글란딘의 손실 및 분해를 회피할 수 있을 만큼 낮게 유지된다. 이는 적절한 분자량 중합체와 프로스타글란딘과 양립가능한 가소제 유사(폴리에틸렌글라이콜) PEG의 선택 조합을 사용하여 수행될 수 있다. 프로스타글란딘 및 PEG는 프로스타글란딘이 분해되거나 손실되지 않는 온도에서 혼합물을 압출시키는 정도로 중합체를 가소시킨다.
본 명세서에 개시된 이식물을 함유하는 치료제는 녹내장 및/또는 상승 IOP에 추가로 다른 안질환, 예컨대 다음을 치료하기 위해 사용될 수 있다: 황반장애/망막변성: 노인성 황반변성(age related macular degeneration : ARMD), 예컨대 비삼출성 노인성 황반변성 및 삼출성 노인성 황반 변성을 포함하는 황반변성, 맥락막혈관신생, 당뇨성 망막병증을 포함하는 망막병증, 급성 및 만성 황반성 신경망막병증, 중심성 장액맥락망막병증, 및 낭포황반부종 및 당뇨병성 황반부종을 포함하는 황반부종. 포도막염/망막염/맥락막염: 급성 다소성 판모양 색소 상피증, 베체트병, 버드샷 맥락망막병증, 감염(매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간 포도막염(주변부 포도막염) 및 전방 포도막염을 포함하는 포도막염, 다초점 맥락막염, 다발성소실성백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome: MEWDS), 눈의 유육종증, 후방 공막염, 포행성 맥락막염, 망막하 섬유증, 포도막염 증후군 및 보그트-고야나기-하라다 증후군. 혈관질환/삼출질환: 망막 동맥 폐쇄 질환, 중심 망막 정맥 폐쇄, 파종성혈관내응고장애, 망막분지 정맥 폐쇄, 고안압성 안저 변화, 눈의 허혈성 증후군, 망막 미세동맥류, 코츠씨병, 중심와부근 모세혈관 확장증, 반구망막정맥페쇄, 유두정맥염, 중심 망막 동맥폐쇄, 망막분지 동맥폐쇄, 경동맥 질환(carotid artery disease: CAD), 언가지모양혈관염, 겸상적혈구 망막증 및 다른 혈색소병, 망막색소선조, 가족성 삼출유리체망막병증, 일스병. 외상/수술: 교감성안염, 포도막염 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저, PDT, 광응고, 수술 동안의 저관류, 방사선 망막증, 골수 이식 망막증. 증식성 장애: 증식성 유리체 망막증 및 망막전막, 증식성 당뇨병 망막증. 감염 장애: 눈의 히스토플라스마증, 눈의 톡소카라증, 추정 안구 히스토플라스마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrom: POHS), 안내염, 톡소플라스마증, HIV 감염과 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막염 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균성 망막 질환, 눈매독, 눈결핵, 확산 편측 아급성 시신경망막염 및 구더기증. 유전적 장애: 망막색소변성증, 망막 이영양증과 관련된 전신적 장애, 선천적 비진행성 야맹증, 추세포 영양장애, 스타가르트병 및 황반안저, 베스트병, 패턴 망막 색소상피의 이영양증, X-연관 망막층간분리, 소르스비 안전 이영양증, 양성 중심 황반변성, 베티 결정 이영양증, 탄력섬유성가황색종. 망막 열공: 망막 박리, 망막황반 열공, 거대 망막 열공. 종양: 종양과 관련된 망막 질환, RPE의 선천적 비대, 후방 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소상피의 복합 과오종, 망막아세포종, 안저의 혈관증식 종양, 망막 성상세포종, 안내 림프성 종양. 다양한 질환: 점상내층맥락막병증, 급성 후방 다발성 판상색소 상피증, 근시 망막 변성, 급성 망막 색소 상피증 등.
다른 실시형태에서, PLA, PEG 및 PLGA와 항고안압제를 둘 다 포함하는 이식물이 사용되는데, 이러한 조성물의 이식물이 전방내 또는 후방 유리체 투여 시 상당히 더 적은 염증(예를 들어, 더 적은 각막 충혈)을 초래하기 때문이다. 다른 구체예는 동일한 이식물의 상이한 분절에 함유된 다수의 항고안압제를 가지는 치료제 전달 시스템을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이식물의 한 분절은 무스카린 항고안압제를 함유할 수 있고, 이식물의 제2 분절은 항고안압성 프로스타클란딘을 함유할 수 있으며, 이식물의 제3 분절은 항고안압성 베타 차단제를 함유할 수 있다. 이러한 이식물은 섬유주대를 통한 수양액 배출을 향상시키고, 포도막공막 흐름을 향상시키고, 수양액 생성을 감소시키기 위해 주입될 수 있다. 상이한 작용 메커니즘을 가지는 다양한 강압제가 단독투여, 즉 단일 유형 항고안압제의 사용보다 IOP를 낮추는데 더 효과적일 수 있다. 다양한 분절 이식물은 단독투여에 필요한 용량보다 사용된 각 개별 치료제의 더 낮은 용량을 허용하는 이점을 가지며, 그것에 의해 사용된 각 치료제의 부작용을 감소시킨다.
한 구체예에서, 다양한 분절 이식물을 사용할 때, 각 분절은 바람직하게는 약 2㎜ 이하의 길이를 가진다. 바람직하게는, 22G 내지 25G 직경 바늘 구멍을 통해 투여된 분절의 총 수는 약 4이다. 27G 직경 바늘에 의한, 바늘 구멍 또는 강 내의 총 분절 길이는 약 12㎜까지일 수 있다.
TM의 유체 흡수 작용은 시각적 흐릿함을 야기하는 전방 주위의 부유로부터 적절한 기하학적 구조를 가지는 이식물을 유지하도록 활용될 수 있다. 인력은 이 이식물을, 예를 들어 ± 20도로부터 약 6시 위치 아래로 가져오고, 이식물은 이 위치에서 안정하다(부동이다). 약 6 내지 8㎜ 이하로 총 길이를 가지는 22G 내지 30G 직경 바늘에 의해 안내로 투여될 수 있는 이식물이 안내 이식물 고정 및 시각적 흐릿함이 없도록 초래하는 TM 유체 흡수 메커니즘의 이점을 이용하는데 가장 바람직하다. 따라서 TM 유체 흡수 효과에 기인하는 전방 내 6시 위치에서 확고함에도 불구하고, 이식물은 TM 클리어런스률을 초과하는 방출속도를 가지며, 이는 전방을 빠르게 채우는 이식물에 의해 치료제가 방출되도록 하고, 360도 분포 패턴을 따라 표적 조직으로 잘 분포되도록 한다. 우각경검사에 의한 전방각 내 이식물의 시험은 이식물의 부근에서 캡슐화도 없고 염증 조직도 없다는 것을 보여준다.
눈의 앞쪽(전방)에 치료제의 전달은 안내압(IOP)을 낮추고 공막 장벽의 공격적인 클리어런스를 회피할 수 있다. 본 명세서에서 설명되는 전방내 주사(즉, 전방에 직접 주사) 및 평면부를 통한 그것의 전방 유리체 주사는 공막 장벽을 회피하고 눈의 항고안압성 화합물의 효능을 개선시킨다. 중요하게도, 전방의 독특한 구조 및 생리 때문에 본 이식물은 특정 물리적 특징 및 필요한 치료적 효능을 가지는 신규 서방성 치료제 전달 시스템의 개발을 필요로 하였다.
한 실시형태에서, 비마토프로스트는 본 명세서에서 설명되는 이식물 중에 사용될 수 있다. 비마토프로스트는 프로스타미드 수용체를 통해 매개된 섬유주대(TM)를 통한 수양액 배출을 개선시킬 수 있다. 인간 눈에서, 주된 배출 경로는 섬유주 또는 통상적인 배출 경로이다. 이 조직은 3개의 분화된 층을 함유한다. 안쪽으로부터 가장 바깥 부분으로, 전방에 가장 가까운 조직층은 홍채 및 모양체 기질로부터 생기는 연결 조직의 연장에 의해 생기고 내피 세포에 의해 덮인 포도막 그물이다. 이 층은 수양액 배출에 큰 저항성을 제공하지 않는데, 세포간 공간이 크기 때문이다. 각공막 그물로 알려진 다음 층은 기저막 상의 내피 유사 세포에 의해 덮인 라멜라(lamellae)의 존재를 특징으로 한다. 라멜라는 글리코단백질, 콜라겐, 히알루론산 및 엘라스틴 섬유에 의해 형성된다. 포도막 그물과 비교하여 각공막 그물의 더 높은 조직뿐만 아니라 그것의 더 좁은 세포간 공간은 흐름 저항의 증가를 초래한다. 쉴렘관으로부터 내피 세포의 내벽과 직접 접촉하는 제3 층은 모세관 근접부(juxtacanalicular) 그물이다. 그것은 밀집한 세포 밖 매트릭스 내에 포매된 세포에 의해 형성되며, 수양액 흐름에 저항성인 조직의 대다수는 그것의 좁은 세포간 공간에 기인하여 이 층 내에 있는 것으로 간주된다. 쉴렘관으로부터 내피 세포 층은 관내로 수양액을 전달하는 확장가능한 구멍을 가지며, 총 저항성의 대략 10%를 설명한다. 수양액은 2가지 상이한 메커니즘에 의해 쉴렘관의 내벽 내피를 가로지르는 것으로 생각된다: 내피 세포와 동일 세포의 세포내 확장가능한 구멍을 통한 세포횡단 경로 사이에 형성된 연접을 통한 세포간 경로. 일단 쉴렘관에 유입되면(도 2), 수양액은 집결관, 및 상공막 및 결막 그물 혈관과 문합하는 방수정맥으로 직접 배수된다. 섬유주 경로를 통한 수양액 배출은 IOP 의존적이며, 보통 배출 기관으로 측정되고, ㎖/분/㎜ Hg로 표현된다.
상공막 정맥압은 집결관을 통한 배출을 제어하며, 안내압의 원인이 되는 한 가지 인자이다. 경동맥해면정맥동루, 안와정맥류, 및 스터지-웨버 증후군으로 보이는 것과 같이 상공막 정맥압의 증가는 녹내장을 관리하기 어렵게 할 수 있다. 질병 상태에서 상공막 정맥압을 감소시키는 것, 예컨대 경동맥해면정맥동루를 치료하는 것은 상공막 정맥압을 정상화하고, 안내압을 감소시킬 수 있다. 약물치료로 상공막 정맥압을 감소시키기 위해 배출관 및 혈관을 표적화하는 것은 IOP를 감소시킬 수 있다.
실시예 1
비마토프로스트 점적 또는 본 명세서에서 설명한 전방내 서방성 비마토프로스트 이식물 중 하나로 치료한 동물 그룹에서 시간에 따른 IOP 변동을 비교하는 일련의 3가지 실험을 수행하였다. 시간에 따라 IOP를 기록하였고, 투여 후 각 동물에 대한 IOP의 평균을 계산하였다. 평균의 표준편차(SD)를 사용하여 각 동물에 대한 IOP 제어의 변동성을 비교하였고, 모든 SD 평균의 평균값을 계산하였다. 예를 들어 더 낮은 수는 더 적은 IOP 변동에 대응한다. 이 최종 SD 값을 외용 투여한 그룹의 모든 동물에 대해 계산하였고, 또한 전방내 이식물을 받은 모든 동물에 대해 계산하였으며, 전방내 이식물이 IOP 변동을 감소시키는 것에 더 효과적인지 여부를 결정하기 위하여 값들을 비교하였다.
실험 1: 6마리의 보통의 비글견은 매일 왼쪽 눈에 한 방울의 비마토프로스트 0.03% 점안액(LUMIGAN(등록상표))을 떨어뜨렸다. IOP의 기록은 약 10 am에 뉴마토노미터(pneumatonometer)로 하였다. 표 1은 매일 비마토프로스트 안구 점적을 취한 6마리의 개에서 1개월 동안 1주 간격으로 ㎜ Hg로 IOP 기록을 나타낸다. 각 동물에 대한 SD 평균의 평균값은 1.38 ㎜ Hg이다.
비마토프로스트 0.03% 점안액: IOP 결과
개 A 개 B 개 C 개 D 개 E 개 F
기준 IOP (mmHG) 15.7 20.2 16.5 20.7 12.7 20.7
제8일 8.3 8.0 9.7 10.0 10.0 7.5
제15일 7.2 6.2 8.8 9.0 6.8 10.3
제22일 8.5 7.8 12.8 9.2 7.5 14.5
제29일 9.0 7.7 11.7 9.3 9.5 11.3
평균 8.3 7.4 10.8 9.4 8.5 10.9
SD 0.76 0.83 1.83 0.43 1.54 2.89
실험 2: 30% 치료제, 45% R203S, 20% R202H 및 5% PEG 3350을 함유하는 조제물이 있는 비마토프로스트 이식물을 900㎍(약물 부하 270㎍)의 총 이식물 중량으로 제조하였다. 이 이식물의 시험관 내 방출 속도를 도 4에서 그래프로 도시한다. 이 이식물은 처음 30일에 걸쳐 약 70% 또는 6.3㎍/일을 방출한다. 이식물의 나머지(81㎍)를 다음 4개월에 걸쳐 방출한다(예를 들어 675 ng/일).
정상 비글견에게 일반적인 마취를 제공하였고, 오른쪽 눈의 전방에 유입되도록 3㎜ 폭 케라톰 블레이드(keratome blade)를 사용하였다. 비마토프로스트 이식물을 전방에 위치시키고, 24시간 내에 하각에 고정시켰다. IOP 결과는 표 2에 나타낸다. 각 동물에 대한 SD 평균의 평균값은 처음 한 달 평균 SD가 0인 개 #4로 0.57 ㎜ Hg이다.
전방내 비마토프로스트 이식물: IOP 결과
개 #1
120㎍		 개 #2
120㎍		 개 #3
120㎍		 개 #4
270㎍
기준 IOP (mmHG) 17.0 16.5 22.5 25.0
제7일 11.5 9.0 14.0 9.0
제14일 10.5 9.0 14.5 n/a
제21일 11.5 11.0 13.5 n/a
제28일 11.0 11.0 13.0 9.0
평균 11.1 10.0 13.8 9.0
SD 0.48 1.15 0.65 0
실험 3: 20% 치료제, 45% R203S, 10% R202H, 20% RG752S 및 5% PEG 3350 조제물이 있는 추가적인 비마토프로스트 이식물 조제물을 약 300㎍(약 60㎍의 약물 부하)의 총 이식물 중량으로 제조하였다. 이식물 중량을 표 3에 나타내며, 각 동물은 2개 이식물을 투여받았다. 이 이식물의 시험관내 방출속도를 도 5에 나타낸다. 표 3은 실험 3에 대해 개에서 사용한 이식물 중량 및 치료제 부하를 나타낸다. 각 동물은 한쪽 눈에 2개 전방내 이식물을 받았다. 이식물은 첫 번째 달에 걸쳐 약물의 약 15%를 방출한다. 60㎍ 약물 부하가 있는 이식물은 처음 30일에 걸쳐 9㎍을 방출하거나 그 이후에 1일 당 300 ng을 방출한다. 다시 말해서, 이식물은 60일에 걸쳐 약50㎍ 또는 약 700 ng/일을 방출한다.
이식물 중량
개 ID 이식물 중량(㎎) 총 치료제 투여량(20% 부하,㎍)
개 #1 0.302 126.6
0.331
개 #2 0.298 125.4
0.329
개 #3 0.0306 126.6
0.327
25G UTW 니들로 이식물을 맞춤형 어플리케이터에 장입하였다. 일반적 마취 하에서, 정상 비글견에서 깨끗한 각막을 통해 오른쪽 전방에 이식물을 삽입하였고, 상처를 밀봉하였다. 각 동물(n=3)의 오른쪽 눈에 2개 이식물을 넣었다. 이식물은 임상적으로 염증이 없다는 것을 증명하였고, 전방 내 이식물의 대표적인 사진은 도 6에 제시한다. 처음 1달에 걸친 IOP 결과 및 평균 SD를 표 2에 나타낸다. 비마토프로스트 이식물로 처리한 실험 2 및 3으로부터 4마리 개(전체)의 표 2에서 SD 평균의 평균값은 0.57 ㎜Hg이다.
최종 SD 값에 의해 측정한 바와 같은 비마토프로스트 안구 점적을 투여한 실험 1에서 개의 IOP 변동성은 1.38 ㎜ Hg이다. 대조적으로, 서방성 이식물에 의한 최종 SD 값은 0.57 ㎜ Hg이다. 최종 SD 값의 대략 3배 감소는 시간에 따라 IOP 변동을 감소시키는 것에서 본 명세서에 설명되는 서방성 비마토프로스트 이식물이 외용 비마토프로스트에 의한 볼루스 투여보다 우수하다는 것을 증명한다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 표시하는 모든 수는 용어 "약"에 의해 모든 경우에 변형된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는다면, 본 명세서 및 첨부되는 특허청구범위에서 설명되는 수치적 변수는 본 발명에 의해 얻어지도록 추구된 요망되는 특성에 의존하여 다를 수 있는 근사값이다. 적어도, 특허청구범위의 범주와 동등한 견해의 적용을 제한하는 시도는 아니지만, 각 수치적 변수는 적어도 보고된 중요한 숫자의 수에 비추어서, 통상적인 주변 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범주를 설명하는 수치적 범위 및 변수는 근사값임에도 불구하고, 특정 예에서 설명되는 수치적 값은 확실히 가능한 것으로 보고된다. 그러나 임의의 수치는 본질적으로 그것의 각 시험 측정에서 발견되는 표준편차로부터 초래되는 어떤 오류를 필수적으로 함유한다.
본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 다음의 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수의 용어 및 유사어는, 본 명세서에서 달리 표시되거나 문맥에 의해 명확하게 해석되지 않는다면, 단수와 복수를 둘 다 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서의 수치 범위의 열거는 단지 범위 내에 속하는 각 개별 값에 대해 개개로 언급하는 약칭법으로 작용하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 달리 표시되지 않는다면, 각 개별 값은 본 명세서에 개별적으로 인용되는 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 설명된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 표시되거나 문맥에 의해 달리 분명하게 모순되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명의 더 잘 설명하는 것으로 의도되며, 달리 청구되는 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 본 명세서의 어떤 용어도 본 발명의 실행에 필수적인 임의의 청구되지 않은 구성요소를 표시하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 대안의 구성요소 또는 구체예의 그룹화는 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹의 구성원은 본 명세서에서 발견되는 그룹의 다른 구성원 또는 다른 구성요소를 개개로 또는 임의의 조합으로 언급하고 청구할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편리함 및/또는 특허가능성의 이유를 위해 그룹에 포함되거나 또는 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 생길 때, 본 명세서는 변형된 그룹을 함유하는 것으로 여겨지며, 따라서 첨부하는 특허청구범위에 사용되는 모든 마쿠쉬 그룹의 기재된 설명을 충족시킨다.
본 발명의 특정 구체예는 본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 알려진 최상의 방식을 포함하여, 본 명세서에서 설명된다. 물론, 이 설명된 구체예의 변형은 앞서 언급한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 적절하다면 이러한 변형을 사용하는 당업자를 제외한 발명자, 및 발명자들은 본 명세서에 구체적으로 설명된 것 이외에 실행되는 본 발명을 의도한다. 따라서, 이 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 본 명세서에 부가되는 특허청구범위에 인용된 대상의 모든 변형 및 동등물을 포함한다. 게다가, 이들의 모든 가능한 변형에서 상기 설명한 구성요소의 임의의 조합은 달리 표시되거나 달리 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는다면 본 발명에 포함된다.
더 나아가, 수치적 기준은 본 명세서를 통해 특허 및 출판된 간행물로 만들여졌다. 각각의 상기 열거한 참조 및 출판된 간행물은 그것의 전문이 참조로 본 명세서에 개별적으로 포함된다.
마지막으로, 본 명세서에 개시된 본 발명의 구체에는 본 발명의 원리의 예시이다. 사용될 수 있는 다른 변형이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 예로서, 제한하는 것은 아니지만, 본 발명의 대안의 구성이 본 명세서의 교시에 따라서 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 확실히 제시되고 설명된 것으로 제한되지 않는다.

Claims (1)

  1. 안질환을 치료하기 위한 방법으로서,
    적어도 하나의 치료제를 함유하는 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물(sustained release implant)을 제공하는 단계;
    눈의 전방(anterior chamber)에 상기 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물을 이식하는 단계; 및
    안질환을 치료하는 단계를 포함하되,
    상기 적어도 2개의 생분해성 서방성 이식물은 약 1개월 초과의 기간 동안 상기 적어도 하나의 생활성제를 1일 당 약 100ng으로 방출하는 것인, 안질환의 치료방법.
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