ES2250504T3 - Prevencion del rechazo de injerto en el ojo. - Google Patents
Prevencion del rechazo de injerto en el ojo.Info
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Abstract
Utilización en la fabricación de un sistema de administración de fármacos bioerosionable de un polímero bioerosionable y un fármaco, comprendiendo el sistema de administración de fármacos bioerosionable partículas del fármaco eficaces cuando son liberadas en el ojo de un individuo que ha sido sometido o que está siendo sometido a un procedimiento de trasplante ocular para reducir o prevenir el rechazo del trasplante ocular, y un polímero bioerosionable, y no incluyendo ningún modificador liberado añadido, estando el fármaco distribuido homogéneamente a través de la matriz polimérica y siendo un agente inmunosupresor que es dexametasona, ciclosporina A, azatioprina, brequinar, gusperimus, 6- mercaptopurina, mizorribina, rapamicina, tacrolimus (FK- 506), denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, raltitrexed, trimetrexato, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tiaguanina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, gemcitabina, tegafur, fluocinolona, triaminolona, acetato de anecortave, fluorometolona, medrisona o prednisolona, siendo el sistema de administración de fármacos bioerosionable para reducir o prevenir el rechazo de trasplantes oculares cuando está colocado en el ojo de un individuo.
Description
Prevención del rechazo de injerto en el ojo.
Esta invención está relacionada con el campo de
los trasplantes, en particular con el trasplante de componentes del
ojo y la prevención del rechazo del trasplante.
Ciertas condiciones y enfermedades del ojo, tales
como la insuficiencia corneal, el queratocono, las distrofias
corneales, la formación de cicatrices, la degeneración macular
relacionada con la edad (AMD) y la retinitis pigmentosa, han sido
tratadas utilizando procedimientos de trasplante ocular tales como
trasplantes de córnea y de epitelio pigmentado retinal (EPR). El
rechazo de los trasplantes es uno de los problemas que pueden
derivarse de los procedimientos de trasplante (Enzmann, V. y col.
(1988). "Immunological problems of transplantation into the
subretinal space". Acta Anat. (Basel),
162(2-3):178-83). A pesar del
éxito global de los trasplante de córnea, un porcentaje sustancial
de los injertos corneales experimenta al menos un episodio de
rechazo (PCT/US97/21393).
Uno de los problemas de la terapia actual con
fármacos inmunosupresores es la incapacidad para conseguir
concentraciones intraoculares del fármaco adecuadas. La
inmunosupresión sistémica puede requerir una exposición prolongada a
concentraciones plasmáticas elevadas a fin de que pueden alcanzarse
niveles terapéuticos en el ojo. La cantidad total de fármaco que
llega al ojo puede ser escasa debido a la corta semivida plasmática
del fármaco, limitando la exposición de los tejidos intraoculares.
Además, esto puede a su vez dar lugar a numerosos efectos
colaterales negativos.
Existe la necesidad continua de terapias
mejoradas con fármacos intraoculares de liberación mantenida para
los pacientes después de los procedimientos de trasplante
ocular.
Apel y col., Current Eye Research,
14(8):659-667 (1995) describen un implante
degradable subconjuntival para la administración de ciclosporina en
la terapia del trasplante de córnea.
Un método para reducir o prevenir el rechazo de
trasplantes en el ojo de un individuo comprende: a) la realización
de un procedimiento de trasplante ocular y b) la implantación en el
ojo de un sistema de administración de fármacos bioerosionable que
comprende un agente inmunosupresor y un polímero bioerosionable.
Un método para reducir o prevenir el rechazo de
trasplantes en el ojo de un individuo comprende: a) la realización
de un procedimiento de trasplante ocular y b) la implantación de un
cuerpo sólido en el ojo, comprendiendo dicho cuerpo partículas de un
agente inmunosupresor atrapadas dentro de un polímero
bioerosionable, mediante lo cual dicho agente es liberado del cuerpo
por la erosión del polímero.
Se describe un método que incluye la colocación
en el ojo de un individuo de un sistema de administración de
fármacos bioerosionable, en el que el sistema de administración de
fármacos bioerosionable incluye un agente inmunosupresor y un
polímero bioerosionable; y en el que el ojo del individuo ha sido
sometido o está siendo sometido a un procedimiento de trasplante
ocular. Este método puede ser utilizado para reducir o prevenir el
rechazo del trasplante.
Un kit que puede ser utilizado para reducir o
prevenir el rechazo de trasplantes comprende: a) un sistema de
administración de fármacos bioerosionable que comprende un agente
inmunosupresor y un polímero bioerosionable, en el que el sistema de
administración de fármacos está diseñado para ser implantado en el
ojo y b) instrucciones de utilización.
La presente invención proporciona un sistema
intraocular de administración de fármacos bioerosionable que
comprende partículas de un fármaco que es eficaz cuando es liberado
en el ojo de un individuo que ha sido sometido o que está siendo
sometido a un procedimiento de trasplante ocular para reducir o
prevenir el rechazo del trasplante ocular, y un polímero
bioerosionable, y no incluye ningún modificador liberado añadido, y
en el que el fármaco es un agente inmunosupresor que es
dexametasona, ciclosporina A, azatioprina, brequinar, gusperimus,
6-mercaptopurina, mizorribina, rapamicina,
tacrolimus (FK-506), denopterina, edatrexato,
metotrexato, piritrexim, pteropterina, raltitrexed, trimetrexato,
cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina,
tiamiprina, tiaguanina, ancitabina, azacitidina,
6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina,
emitefur, enocitabina, floxuridina, gemcitabina, tegafur,
fluocinolona, triaminolona, acetato de anecortave, fluorometolona,
medrisona o prednisolona. La presente invención proporciona también
la utilización en la fabricación de un sistema de administración de
fármacos bioerosionable de un polímero bioerosionable y de un
fármaco que es eficaz cuando es liberado en el ojo de un individuo
que ha sido sometido o está siendo sometido a un procedimiento de
trasplante ocular para reducir o prevenir el rechazo del trasplante
ocular, siendo el sistema de administración de fármacos
bioerosionable según se definió anteriormente para reducir o
prevenir el rechazo del trasplante ocular cuando es colocado en el
ojo del individuo.
Un "procedimiento de trasplante ocular",
según se utiliza en la presente, se refiere a cualquier
procedimiento de trasplante realizado en el ojo. Ejemplos no
limitantes de procedimientos de trasplante ocular incluyen, pero no
se limitan a, trasplante de epitelio pigmentado retinal (EPR) y
trasplante de córnea. Incluye procedimientos de trasplante de
autoinjertos, aloinjertos, y xenoinjertos.
"Agente inmunosupresor", "agente",
"fármaco inmunosupresor" y "fármaco", se utilizan
indistintamente en la presente y se refieren a cualquier agente que
inhiba o prevenga una respuesta inmune contra el tejido trasplantado
después de un procedimiento de trasplante. Los agentes son
dexametasona, ciclosporina A, azatioprina, brequinar, gusperimus,
6-mercaptopurina, mizorribina, rapamicina,
tacrolimus (FK-506), análogos del ácido fólico (por
ejemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim,
pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), análogos de purina (por
ejemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina,
tiamiprina, tiaguanina), análogos de pirimidina (por ejemplo,
ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur,
citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina,
gemcitabina, tegafur), fluocinolona, triaminolona, acetato de
anecortave, fluorometolona, medrisona y prednisolona.
Un "implante" y un "sistema de
administración de fármacos", son utilizados indistintatemente en
la presente, e incluyen cualquier dispositivo bioerosionable para
ser implantado en el ojo que es capaz de administrar un nivel
terapéutico de fármaco al ojo.
"Implantar", "colocar" e
"insertar", son equivalentes según son utilizados en esta
patente y significan colocar un objeto en el lugar deseado mediante
cualquier medio capaz de colocar el objeto en ese lugar.
"Nivel terapéutico" significa un nivel de
fármaco suficiente para prevenir, inhibir o reducir el nivel de
rechazo del trasplante en el ojo.
El término "polímero bioerosionable" se
refiere a polímeros que se degradan in vivo, y en los que se
requiere la erosión del polímero a lo largo del tiempo para
conseguir la cinética de liberación del agente de acuerdo con la
invención. Específicamente, hidrogeles tales como metilcelulosa que
actúan liberando el fármaco mediante el hinchamiento del polímero,
son excluidos específicamente del término "polímero
bioerosionable". Los términos "bioerosionable" y
"biodegradable" son equivalentes y se utilizan indistintamente
en esta patente.
Un "individuo" es un vertebrado,
preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano. Los
mamíferos incluyen, pero no se limitan a, humanos, roedores,
animales para deporte y mascotas, tales como ratas, perros y
caballos.
Se proporcionan sistemas intraoculares de
administración de fármacos inmunosupresores compuestos por una
matriz polimérica biodegradable que pueden liberar cargas de fármaco
a lo largo de varios periodos de tiempo programados. Cuando están
insertados en el ojo, estos sistemas de administración de fármacos
proporcionan niveles terapéuticos del agente inmunosupresor para
reducir o prevenir el rechazo de trasplantes.
Se describe un método para reducir o prevenir el
rechazo de trasplantes en el ojo de un individuo, que comprende: la
realización de un procedimiento de trasplante ocular y la
implantación en el ojo de un sistema de administración de fármacos
bioerosionable que comprende un agente inmunosupresor y un polímero
bioerosionable.
Se describe un método para reducir o prevenir el
rechazo de trasplantes en el ojo de un individuo, que comprende: la
realización de un procedimiento de trasplante ocular y la
implantación en el ojo de un cuerpo sólido, comprendiendo dicho
cuerpo sólido partículas de un agente inmunosupresor atrapadas
dentro de un polímero bioerosionable, mediante lo cual dicho agente
es liberado del cuerpo por la erosión del polímero.
Los procedimientos de trasplante ocular que
pueden ser utilizados con estos métodos incluyen, pero no se limitan
a, trasplante de córnea y trasplante de EPR. Los métodos para llevar
a cabo estos procedimientos de trasplante son bien conocidos en la
técnica. Métodos para realizar trasplantes de EPR están descritos
en, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. N^{os} 5.962.027,
6.045.791 y 5.941.250 y en Eye Graefes Arch. Clin. Exp.
Opthalmol., Marzo de 1997, 235(3):149-58;
Biochem. Biophys. Res. Commun., 24 de Febrero de 2000,
268(3):842-6; Opthalmic Surg., Febrero
de 1991, 22(2):102-8. Métodos para realizar
trasplantes de córnea están descritos en, por ejemplo, la Patente de
EE.UU. Nº 5.755.785 y en Eye, 1995, 9(Pt 6
Su):6-12; Curr. Opin. Ophtalmol., Agosto de
1992, 3(4):473-81; Ophtalmic Surg.
Lasers, Abril de 1998, 29(4):305-8;
Opthalmology, Abril de 2000,
107(4):719-24 y Jpn. J. Opthalmol.,
Noviembre-Diciembre de 1999,
43(6):502-8. Ejemplos de métodos de
trasplante de córnea y de EPR en modelos animales están descritos en
los Ejemplos 1, 4 y 5 más adelante. En una realización preferida, el
procedimiento de trasplante ocular es un trasplante de córnea. En
otra realización preferida, el procedimiento de trasplante ocular es
un procedimiento de trasplante de EPR.
\newpage
El sistema de liberación de fármacos puede ser
implantado en varios lugares del ojo, dependiendo del tamaño, de la
forma y de la formulación del implante, del tipo de procedimiento de
trasplante, etc. Los lugares adecuados incluyen, pero no se limitan
a, la cámara anterior, el segmento anterior, la cámara posterior, el
segmento posterior, la cavidad vítrea, el espacio supracoroideo, la
subconjuntiva, la epiesclerótica, intracorneal, epicorneal y la
esclerótica. El sistema de administración de fármacos es colocado
preferiblemente en la cámara anterior del ojo. El sistema de
administración de fármacos es colocado preferiblemente en la cavidad
vítrea.
Los implantes pueden ser insertados en el ojo
mediante una variedad de métodos, incluyendo la colocación mediante
fórceps o mediante un trócar después de realizar una incisión en la
esclerótica (por ejemplo una incisión de 2-3 mm) o
en otro lugar adecuado. En algunos casos, el implante puede ser
colocado con un trócar sin hacer una escisión separada, perforando
en lugar de ello un orificio en el ojo directamente con el trócar.
El método de colocación puede influir sobre la cinética de
liberación del fármaco. Por ejemplo, la implantación del dispositivo
en el vítreo con un trócar puede tener como resultado la colocación
del dispositivo más profundamente en el vítreo que con la colocación
mediante fórceps, la cual puede tener como resultado que el implante
esté más próximo al borde del vítreo. La posición del dispositivo
implantado puede influir sobre los gradientes de concentración del
fármaco que rodean al dispositivo, y de este modo influir sobre las
velocidades de liberación (por ejemplo, un dispositivo colocado más
próximo al borde del vítreo puede tener como resultado una velocidad
de liberación más lenta).
La Patente de EE.UU. Nº 5.869.079 describe además
posiciones de implantes intraoculares y métodos de inserción (ver en
particular col. 6-7).
El implante puede administrar el agente
inmunosupresor durante al menos 5 días aproximadamente. El implante
puede administrar el agente inmunosupresor durante al menos una
semana aproximadamente, durante al menos 2 semanas aproximadamente,
durante al menos 3 semanas aproximadamente, durante al menos cuatro
semanas aproximadamente, durante al menos cinco semanas
aproximadamente, durante al menos seis semanas aproximadamente,
durante al menos siete semanas aproximadamente, durante al menos
ocho semanas aproximadamente, durante al menos nueve semanas
aproximadamente, durante al menos 10 semanas aproximadamente o
durante al menos 12 semanas aproximadamente. La duración preferida
de la liberación del fármaco puede estar determinada por el tipo de
trasplante, la historia médica del paciente, etc. La liberación del
fármaco puede tener lugar durante 6 meses o un año, o más tiempo.
Puede implantarse más de un implante secuencialmente en el vítreo
con el fin de mantener concentraciones de fármaco durante periodos
incluso más largos. Puede implantarse secuencialmente en el ojo más
de un implante con el fin de mantener concentraciones terapéuticas
del fármaco durante periodos más largos. La Solicitud de Patente de
EE.UU. Copropiedad Nº de Serie 09/693.008, titulada "Methods For
Treating Inflammation-Mediated Condicions of the
Eye", para Wong y col., registrada el 20 de Octubre de 2000,
describe además implantes y métodos para producir los implantes que
pueden conseguir y mantener concentraciones de fármaco particulares
durante extensos periodos de tiempo programados.
Los métodos se llevan a cabo preferiblemente en
vertebrados, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, humanos,
roedores, animales para deporte y mascotas, tales como ratas, perros
y caballos.
La formulación de los implantes para ser
utilizados en la invención puede variar de acuerdo con el perfil de
liberación del fármaco preferido, con el agente inmunosupresor
particular utilizado, con el procedimiento de trasplante, con la
historia médica del paciente y con otros factores que afectan a la
formulación.
Los implantes de la invención son formulados con
partículas del agente inmunosupresor asociadas con la matriz
polimérica bioerosionable. En una realización preferida, el agente
inmunosupresor está atrapado dentro de la matriz polimérica
bioerosionable. Sin estar ligados a ninguna teoría, nosotros
hipotetizamos que la liberación del agente se consigue por la
erosión del polímero seguido por la exposición al ojo de las
partículas del agente previamente atrapadas, y la disolución y
liberación posterior del agente. La cinética de liberación
conseguida por esta forma de liberación de fármacos es diferente de
la conseguida con formulaciones que liberan el fármaco por
hinchamiento del polímero, tal como ocurre con hidrogeles tales como
metilcelulosa. En ese caso, el fármaco no es liberado por la erosión
del polímero sino por el hinchamiento del polímero, que libera el
fármaco a medida que el líquido difunde a través de las rutas
expuestas. Los parámetros que pueden determinar la cinética de
liberación incluyen el tamaño de las partículas del fármaco, la
solubilidad del fármaco en agua, la proporción de fármaco respecto a
polímero, el método de producción, el área de la superficie expuesta
y la velocidad de erosión del polímero.
El agente inmunosupresor es seleccionado del
grupo que consta de dexametasona, ciclosporina A, azatioprina,
brequinar, gusperimus, 6-mercaptopurina,
mizorribina, rapamicina, tacrolimus (FK-506),
análogos del ácido fólico (esto es, denopterina, edatrexato,
metotrexato, piritrexim, pteropterina, Tomudex®, trimetrexato),
análogos de purina (esto es, cladribina, fludarabina,
6-mercaptopurina, tiamiprina, tiaguanina), análogos
de pirimidina (esto es, ancitabina, azacitidina,
6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina,
emitefur, enocitabina, floxuridina, gemcitabina, tegafur),
fluocinolona, triaminolona, acetato de anecortave, fluorometolona,
medrisona y prednisolona. En una realización preferida, el agente
inmunosupresor es dexametasona. En otra realización preferida, el
agente inmunosupresor es ciclosporina A. En otra realización, el
implante bioerosionable contiene más de un agente
inmunosupresor.
Los implantes pueden contener además uno o más
agentes terapéuticos adicionales, tales como antibióticos o agentes
antiinflamatorios. Los antibióticos específicos incluyen, pero no se
limitan a:
Aminoglucósidos (por ejemplo, amikacina,
apramicina, arbekacina, bambermicinas, butirosina, dibekacina,
dihidroestreptomicina, fortimicina(s), gentamicina,
isepamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, undecilenato de
neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina,
espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina),
anfenicoles (por ejemplo, azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol,
tianfenicol), ansamicinas (por ejemplo, rifamida, rifampina,
rifamicina sv, rifapentina, rifaximina),
\beta-lactámicos (por ejemplo, carbacefems (por
ejemplo, loracarbef), carbapenems (por ejemplo, biapenem, imipenem,
meropenem, panipenem), cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor,
cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina,
cefcapén pivoxilo, cefclidín, cefdinir, cefditoreno, cefepima,
cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicid,
cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozoprán,
cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetilo,
cefprozilo, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram,
ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima,
cefuzonam, cefacetrilo sódico, cefalexina, cefaloglicina,
cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina de sodio,
cefradina, pivcefalexina), cefamicinas (por ejemplo, cefbuperazona,
cefmetazol, cefminox, cefotetán, cefoxitina), monobactámicos (por
ejemplo, aztreonam, carumonam, tigemonam), oxacefems, flomoxef,
moxalactam), penicilinas (por ejemplo, amdinocilina, amdinocilina
pivoxilo, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina,
azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico,
bencilpenicilina sódica, carbenicilina, carindacilina,
clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina,
fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina,
metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina de sodio,
oxacilina, penamecilina, yodohidrato de penetamato, penicilina g
benetamina, penicilina g benzatina, penicilina g benzhidrilamina,
penicilina g cálcica, penicilina g hidrabamina, penicilina g
potásica, penicilina g procaína, penicilina n, penicilina o,
penicilina v, penicilina v benzatina, penicilina v hidrabamina,
penimepiciclina, feneticilina potásica, piperacilina, pivampicilina,
propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina,
talampicilina, temocilina, ticarcilina), otros (por ejemplo,
ritipenem), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina, lincomicina),
macrólidos (por ejemplo, azitromicina, carbomicina, claritromicina,
diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de
eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de
eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina,
josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miokamicina, oleandomicina,
primicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina,
troleandomicina), polipéptidos (por ejemplo, anfomicina,
bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina,
fusafungina, gramicidina s, gramicidina(s), mikamicina,
polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tioestreptón,
tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina,
virginiamicina, bacitracina de zinc), tetraciclinas (por ejemplo,
apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina,
doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina,
minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina,
rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina) y otros (por ejemplo,
mupirocina, tuberina).
2-4-Diaminopirimidinas
(por ejemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim), nitrofuranos
(por ejemplo, furaltadona, cloruro de furazolium, nifuradeno,
nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol,
nitrofurantoína), quinolonas y análogos (por ejemplo, cinoxacino,
ciprofloxacino, clinafloxacino, difloxacino, enoxacino, fleroxacino,
flumequina, grepafloxacino, lomafloxacino, miloxacino,
nadifloxacino, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, ácido
oxolínico, pazufloxacino, pefloxacino, ácido pipemídico, ácido
piromídico, rosoxacino, rufloxacino, esparfloxacino, temafloxacino,
tosufloxacino, trovafloxacino), sulfonamidas (por ejemplo, acetil
sulfametoxipirazina, bencilsulfamida, cloramina-b,
cloramina-t, dicloramina t,
n^{2}-formilsulfisomidina,
n^{4}-\beta-d-glucosilsulfanilamida,
mafenida, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida,
noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol,
salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida,
sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina,
sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina,
sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido
sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol,
sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol,
sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido
4-sulfanilamidosalicílico,
n^{4}-sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea,
n-sulfanilil-3,4-xilamida,
sulfanitrán, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina,
sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina,
sulfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina,
sulfisoxazol), sulfonas (por ejemplo, acedapsona, acediasulfona,
acetosulfona de sodio, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona de
sodio, solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico,
p-sulfanililbencilamina, sulfoxona de sodio,
tiazolsulfona) y otros (por ejemplo, clofoctol, hexedina,
metenamina, anhidrometilén-citrato de metenamina,
hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfosalicilato de
metenamina, nitroxolina, taurolidina, xibornol).
Polienos (por ejemplo, anfotericina b,
candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina,
hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina,
pecilocina, perimicina), otros (por ejemplo, azaserina,
griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina,
pirrolnitrina, siccanina, tubercidina, viridina).
Alilaminas (por ejemplo, butenafina, naftifina,
terbinafina), imidazoles (por ejemplo, bifonazol, butoconazol,
clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol,
enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol,
lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol,
sertaconazol, sulconazol, tioconazol), tiocarbamatos (por ejemplo,
tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazoles (por ejemplo,
fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol), otros (por
ejemplo, acrisorcina, amorolfina, bifenamina,
bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio,
clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, dihidrocloruro
de diamtazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina,
loflucarbano, nifuratel, yoduro de potasio, ácido propiónico,
piritiona, salicilanilida, propionato de sodio, sulbentina,
tenonitrozol, triacetina, ujothion, ácido undecilénico, propionato
de zinc).
Antibióticos y análogos (por ejemplo,
aclacinomicinas, actinomicina f_{1}, antramicina, azaserina,
bleomicinas, cactinomicina, carrubicina, carzinofilina,
cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina,
6-diazo-5-oxo-L-norleucina,
doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicinas,
ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina,
pirarrubicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina,
estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, zinostatina,
zorrubicina), antimetabolitos (por ejemplo, análogos del ácido
fólico (por ejemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato,
piritrexim, pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), análogos de
purina (por ejemplo, cladribina, fludarabina,
6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina), análogos
de pirimidina (por ejemplo, ancitabina, azacitidina,
6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina,
emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina,
tagafur).
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes antiinflamatorios
específicos incluyen, pero no se limitan
a:
\vskip1.000000\baselineskip
21-Acetoxipregnenolona,
alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona,
budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona,
cloprednol, corticosterona, cortisona, cotivazol, deflazacort,
desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona,
difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucoronida, flumetasona,
flunisolida, fluocinolona acetónida, fluocinonida, fluocortina
butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona,
acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida,
propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de
halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato,
hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona,
meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona,
parametasona, prednicarbato, prednisolona,
25-dietilamino-acetato de
prednisolona, prednisolona fosfato de sodio, prednisona, prednival,
prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona
acetónida, triamcinolona benetónida y triamcinolona
hexacetónida.
Derivados del ácido aminoarilcarboxílico (por
ejemplo, ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico,
isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico,
talniflumato, terofenamato, ácido tolfenámico), derivados del ácido
arilacético (por ejemplo, aceclofecaco, acemetacina, alclofenaco,
amfenaco, amtolmetin guacil, bromfenaco, bufexamaco, cinmetacina,
clopiraco, diclofenaco de sodio, etodolaco, felbinaco, ácido
fenclózico, fentiazaco, glucametacina, ibufenaco, indometacina,
isofezolaco, isoxepaco, lonazolaco, ácido metiazínico, mofezolaco,
oxametacina, pirazolaco, proglumetacina, sulindaco, tiaramida,
tolmetina, tropesina, zomepiraco), derivados del ácido arilbutírico
(por ejemplo, bumadizona, butibufeno, fenbufeno, xenbucina), ácidos
arilcarboxílicos (por ejemplo, clidanaco, ketorolaco, tinoridina),
derivados del ácido arilpropiónico (por ejemplo, alminoprofeno,
benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno,
fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam,
indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina,
piketoprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico,
suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazoles
(por ejemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por ejemplo,
apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona,
oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona,
ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados del ácido
salicílico (por ejemplo, acetaminosalol, aspirina, benorilato,
bromosaligenina, acetilsalicilato de calcio, diflunisal, etersalato,
fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de
imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de
morfolina, 1-naftil salicilato, olsalazina,
parsalmida, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo,
salacetamida, salicilamida ácido o-acético, ácido
salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina), tiazincarboxamidas (por
ejemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam,
tenoxicam), ácido \varepsilon-acetamidocaproico,
s-adenosilmetionina, ácido
3-amino-4-hidroxibutírico,
amixetrina, bendazac, bencidamina,
\alpha-bisabolol, bucoloma, difenpiramida,
ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona,
nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido
dismutasa, tenidap y zileutón.
El agente inmunosupresor es preferiblemente de un
10 a un 90% en peso aproximadamente del implante. Más
preferiblemente, el agente es de un 50% aproximadamente a un 80%
aproximadamente en peso del implante. En una realización preferida,
el agente comprende un 50% en peso aproximadamente del implante. En
una realización preferida, el agente comprende un 70% en peso
aproximadamente del implante.
Los implantes son preferiblemente monolíticos,
esto es, tienen el agente inmunosupresor distribuido homogéneamente
a través de la matriz polimérica. En esta patente, por
"distribuido homogéneamente" queremos indicar que el agente
inmunosupresor está distribuido de manera suficientemente uniforme
para que no tengan lugar fluctuaciones perjudiciales de la velocidad
de liberación del agente inmunosupresor debidas a una distribución
irregular del agente inmunosupresor en la matriz polimérica. La
selección de la composición polimérica a emplear variará con la
cinética de liberación deseada, con la posición del implante, con la
tolerancia del paciente, con la naturaleza del procedimiento de
trasplante y similares. Las características de los polímeros
incluirán biodegradabilidad en el lugar de implantación,
compatibilidad con el agente de interés, facilidad de encapsulación,
insolubilidad en agua y similares. Preferiblemente, la matriz
polimérica no será degradada totalmente hasta que haya sido liberada
la carga de fármaco. El polímero comprenderá normalmente al menos un
10 aproximadamente, más habitualmente al menos un 20 por ciento en
peso aproximadamente del implante. En una realización, el implante
comprende más de un polímero.
Las composiciones poliméricas biodegradables que
pueden ser empleadas pueden ser ésteres o éteres orgánicos, que
cuando son degradados tienen como resultados productos de
degradación fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros.
Pueden servir anhídridos, amidas, ortoésteres o similares, por sí
mismos o en combinación con otros monómeros. Los polímeros pueden
ser polímeros de condensación. Los polímeros pueden estar
entrecruzados o no entrecruzados, normalmente no más de ligeramente
entrecruzados, generalmente menos de un 5%, normalmente menos de un
1% entrecruzados. En su mayoría, además de carbono e hidrógeno, los
polímeros incluirán oxígeno y nitrógeno, particularmente oxígeno. El
oxígeno puede estar presente como oxi, por ejemplo, hidroxi o éter,
carbonilo, por ejemplo carbonilo no oxo, tal como un éster de ácido
carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como
amida, ciano y amino. Pueden utilizarse los polímeros biodegradables
descritos en Heller, Biodegrable Polymers in Controlled Drug
Delivery, en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier
Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL (1987).
Son de particular interés los polímeros de ácidos
carboxílicos hidroxialifáticos, homo o copolímeros, y polisacáridos.
Incluidos entre los poliésteres de interés están los polímeros de
ácido D-láctico, de ácido L-láctico,
de ácido láctico racémico, de ácido glicólico, de policaprolactona y
combinaciones de los mismos. Mediante el empleo del
L-lactato o del D-lactato, se
consigue un polímero que se biodegrada lentamente, mientras que la
degradación es sustancialmente incrementada con el racemato. Los
copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico son de particular
interés, ya que la velocidad de biodegradación está controlada por
la proporción de ácido glicólico respecto al ácido láctico. El % de
ácido poliláctico en el copolímero de ácido poliláctico-ácido
poliglicólico (PLGA) puede ser del 0-100%,
preferiblemente del 15-85% aproximadamente, más
preferiblemente del 35-65% aproximadamente. En una
realización particularmente preferida, se utiliza un copolímero de
PLGA 50/50. El copolímero que se degrada más rápidamente tiene
aproximadamente cantidades iguales de ácido glicólico y ácido
láctico, donde cada homopolímero es más resistente a la degradación.
La proporción de ácido glicólico respecto al ácido láctico afectará
también a la fragilidad del implante, cuando es deseable un implante
más flexible para geometrías más grandes. El tamaño de las
partículas del polímero es preferiblemente de 1-100
\mum de diámetro aproximadamente, más preferiblemente de
5-50 \mum de diámetro aproximadamente, más
preferiblemente de 9-12 \mum de diámetro
aproximadamente y aún más preferiblemente de 10 \mum de diámetro
aproximadamente.
Entre los polisacáridos de interés están el
alginato de calcio y celulosas funcionalizadas, particularmente
ésteres de carboximetilcelulosa que se caracterizan porque son
biodegradables, insolubles en agua, tienen un peso molecular de 5 kD
a 500 kD aproximadamente, etc. En una realización, el implante
comprende hidroxipropil metilcelulosa (HPMC).
Moduladores adicionales de la liberación, tales
como los descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.869.079, no están
incluidos en los implantes.
Pueden emplearse otros agentes en la formulación
con una variedad de finalidades. Por ejemplo, pueden emplearse
agentes tamponantes y conservantes. Los conservantes solubles en
agua que pueden ser empleados incluyen bisulfito de sodio, bisulfato
de sodio, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutanol,
timerosal, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio,
metilparabeno, alcohol polivinílico y alcohol feniletílico. Estos
agentes pueden estar presentes en cantidades individuales que van
desde el 0,001% aproximadamente al 5% en peso aproximadamente y,
preferiblemente desde el 0,01% aproximadamente hasta el 2%
aproximadamente. Los agentes tamponantes solubles en agua adecuados
que pueden ser empleados son carbonato de sodio, borato de sodio,
fosfato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, etc.,
según lo aprobado por la FDA para la vía de administración deseada.
Estos agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para
mantener el pH del sistema entre 2 y 9, y preferiblemente entre 4 y
8. Como tal, el agente tamponante puede ser tanto como un 5% en peso
de la composición total. Pueden incluirse también en la formulación
electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio.
Cuando el agente tamponante o intensificador es hidrofílico, puede
actuar también como acelerante de la liberación. Los aditivos
hidrofílicos actúan incrementando las velocidades de liberación
mediante una disolución más rápida del material que rodea a las
partículas del fármaco, lo cual incrementa el área de la superficie
expuesta del fármaco, incrementando de este modo la velocidad de
bioerosión del fármaco. De manera similar, un agente tamponante o
intensificador hidrofóbico se disuelve más lentamente, reduciendo la
exposición de las partículas de fármaco, y reduciendo de este modo
la velocidad de bioerosión del fármaco.
Las proporciones de agente inmunosupresor,
polímero y cualquier otro modificador pueden ser determinadas
empíricamente formulando varios implantes con proporciones
variables. Puede utilizarse un método aprobado por la USP para
analizar la disolución o la liberación con el fin de medir la
velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995) pp.
1790-1798). Por ejemplo, utilizando el método de
"insaturación infinita", una muestra pesada del sistema de
liberación de fármacos es añadida a un volumen medido de una
solución que contiene un 0,9% de NaCl en agua, donde el volumen de
la solución será tal que la concentración del fármaco después de la
liberación será inferior a un 5% de saturación. La mezcla es
mantenida a 37º y agitada lentamente para mantener los implantes en
suspensión. La aparición del fármaco disuelto como función del
tiempo puede ser seguida por varios métodos conocidos en la técnica,
tales como espectrofotometría, HPLC, espectroscopía de masas, etc.,
hasta que la absorbancia sea constante o hasta que se haya liberado
más de un 90% del fármaco.
La cinética de liberación de los sistemas de
administración de fármacos de la invención depende en parte del área
de la superficie de los implantes. Un área mayor de la superficie
expone más polímero al ojo, causando una erosión y una disolución de
las partículas del fármaco atrapadas en el polímero más rápidas.
Puede utilizarse el tamaño y la forma del implante para controlar la
velocidad de liberación, el periodo de tratamiento y la
concentración del fármaco en el lugar de la implantación. Los
implantes más grandes suministrarán una dosis proporcionalmente
mayor pero, dependiendo de la proporción de la superficie respecto a
la masa, puede haber una velocidad de liberación más lenta. Los
implantes pueden ser partículas, láminas, parches, placas,
películas, discos, fibras, microcápsulas y similares, y pueden ser
de cualquier tamaño o forma compatible con el lugar de inserción
seleccionado, siempre que los implantes tengan la cinética de
liberación deseada. Preferiblemente, el implante a insertar se
formula como una única partícula. Preferiblemente, el implante no
migrará desde el lugar de inserción después de ser implantado. El
límite superior del tamaño del implante estará determinado por
factores tales como la cinética de liberación deseada, la posición
del implante en el ojo, la tolerancia al implante, las limitaciones
de tamaño en la inserción, la facilidad de manejo, etc. Por ejemplo,
la cámara vítrea puede alojar implantes relativamente grandes de
geometrías variables, con diámetros de 1 a 3 mm. En una realización
preferida, el implante es una pastilla cilíndrica (por ejemplo, un
bastoncillo) con dimensiones de 2 mm x 0,75 mm de diámetro
aproximadamente. En otra realización preferida, el implante es una
pastilla cilíndrica (por ejemplo, un bastoncillo) con dimensiones de
1 mm x 380 \mum de diámetro aproximadamente. Los implantes serán
también preferiblemente al menos algo flexibles para facilitar la
inserción del implante en el ojo y la adaptación del implante. El
peso total del implante es preferiblemente de
50-5000 \mug aproximadamente, más preferiblemente
de 100-1000 \mug aproximadamente. En una
realización, el implante es de 500 \mug aproximadamente. En una
realización particularmente preferida, el implante es de 1000 \mug
aproximadamente. En otra realización particularmente preferida el
implante es de 120 \mug aproximadamente. La Patente de EE.UU. Nº
5.869.079 describe además tamaños de implante preferidos para
regiones particulares del ojo, así como tamaños preferidos para
formas particulares del
implante.
implante.
En una realización preferida, se proporciona un
implante sólido bioerosionable para reducir o prevenir el rechazo de
un trasplante en el ojo, que contiene un 50% en peso aproximadamente
de dexametasona, un 15% en peso aproximadamente de hidroxipropil
metilcelulosa (HPMC) y un 35% en peso aproximadamente de ácido
poliláctico poliglicólico (PLGA).
En otra realización preferida, se proporciona un
implante sólido bioerosionable para reducir o prevenir el rechazo de
trasplantes en el ojo, que comprende un 70% en peso aproximadamente
de dexametasona y un 30% en peso aproximadamente de ácido
poliláctico poliglicólico (PLGA).
En otra realización preferida, se proporciona un
implante sólido bioerosionable para reducir o prevenir el rechazo de
trasplantes en el ojo, que comprende un 50% en peso aproximadamente
de dexametasona y un 50% en peso aproximadamente de ácido
poliláctico poliglicólico (PLGA).
El proveedor preferido de PLGA es Boehringer
Ingelheim y los productos PLGA preferidos son Resomer RG 502 y
Resomer RG 502H.
En una realización preferida, el implante sólido
bioerosionable incluye un 50% en peso aproximadamente de
dexametasona, un 15% en peso aproximadamente de hidroxipropil
metilcelulosa (HPCM) y un 35% en peso aproximadamente de PLGA
Resomer RG 502H.
En una realización preferida, el implante sólido
bioerosionable incluye un 60% en peso aproximadamente de
dexametasona, un 30% en peso aproximadamente de PLGA Resomer RG 502H
y un 10% en peso aproximadamente de PLGA Resomer RG 502.
Pueden emplearse varias técnicas para producir
los implantes. Las técnicas útiles incluyen métodos de separación de
fases, métodos interfaciales, métodos de extrusión, métodos de
compresión, métodos de moldeado, métodos de moldeado por inyección,
métodos de prensa de calor y similares.
La elección de la técnica y la manipulación de
los parámetros de la técnica empleada para producir los implantes
pueden influir sobre las velocidades de liberación del fármaco. Los
métodos de compresión a temperatura ambiente tienen como resultado
un implante con micropartículas de fármaco discretas y polímero
intercalados. Los métodos de extrusión tienen como resultado
implantes con una dispersión del fármaco en el polímero
progresivamente más homogénea, a medida que aumenta la temperatura
de producción. Cuando se utilizan los métodos de extrusión, el
polímero y el fármaco se eligen de tal manera que sean estables a
las temperaturas requeridas para la fabricación, normalmente al
menos 85ºC aproximadamente. Los métodos de extrusión usan
temperaturas de 25ºC aproximadamente a 150ºC aproximadamente, más
preferiblemente de 65ºC aproximadamente a 130ºC aproximadamente. En
general, los métodos de compresión producen implantes con
velocidades de liberación más rápidas que los métodos de extrusión,
y temperaturas mayores producen implantes con velocidades de
liberación más lentas.
En una realización preferida, se utilizan métodos
de compresión para producir los implantes de la invención.
Preferiblemente, los métodos de compresión utilizan presiones de
50-150 psi, más preferiblemente de
70-80 psi aproximadamente, incluso más
preferiblemente de 76 psi aproximadamente, y utilizan temperaturas
de 0ºC aproximadamente a 115ºC aproximadamente, más preferiblemente
25ºC aproximadamente. En otra realización preferida, se utilizan
métodos de extrusión. Preferiblemente, los implantes producidos por
los métodos de extrusión son calentados a un rango de temperatura de
60ºC aproximadamente a 150ºC aproximadamente para mezclar el
fármaco/polímero, preferiblemente a 85ºC aproximadamente,
preferiblemente a 130ºC, durante un periodo de tiempo de 0 a 1 hora
aproximadamente, de 0 a 30 minutos, de 5 a 15 minutos,
preferiblemente de 10 minutos aproximadamente, preferiblemente de 0
a 5 minutos aproximadamente, preferiblemente de 1 hora
aproximadamente. Preferiblemente, los implantes son posteriormente
extruidos a una temperatura de 60ºC aproximadamente a 130ºC
aproximadamente, preferiblemente a 95ºC aproximadamente,
preferiblemente a 85ºC aproximadamente, preferiblemente a
75ºC
aproximadamente.
aproximadamente.
La Patente de EE.UU. Nº 4.997.652 describe además
métodos adecuados para producir los implantes de la invención.
Un kit para tratar o prevenir el rechazo de
trasplantes en el ojo comprende un sistema de administración de
fármacos bioerosionable que comprende un agente inmunosupresor y un
polímero bioerosionable, en el que el sistema de administración de
fármacos está diseñado para ser implantado en el ojo. El kit puede
incluir también instrucciones de utilización.
Los sistemas de administración de fármacos
bioerosionables, según se describen en la presente, son adecuados
para ser utilizados en los kits. Preferiblemente, el agente
inmunosupresor es dexametasona.
La invención se describe adicionalmente mediante
los ejemplos no limitantes siguientes.
El objetivo de este estudio era determinar la
eficacia de dexametasona intraocular de liberación mantenida
implantada en la cámara anterior del ojo de la rata al final de una
cirugía de trasplante de córnea y compararla con la terapia local
mediante un colirio. El implante con 120 \mug de dexametasona
aproximadamente contenía un 15% aproximadamente de HPMC, un 35% de
PLGA y un 50% de dexametasona, y fue preparado y analizado in
vitro según está descrito en la Patente de EE.UU. Nº 5.869.079
(ver el Ejemplo 1), que se incorpora específicamente a la presente
por referencia en su totalidad.
Con el fin de crear un riesgo muy elevado de
rechazo de la córnea, se eligió un modelo de xenoinjerto. Se
utilizaron córneas de ratón procedentes de 12 ratones de ambos sexos
como tejidos donantes para las ratas.
Se utilizaron en el estudio 18 ratas de ambos
sexos. Fueron divididas en 3 grupos. Grupo #1-6
animales recibieron tratamiento con el implante de dexametasona,
Grupo #2 -recibieron tratamiento con el esteroide tópico y Grupo #3-
grupo control (sin ningún tratamiento). Los animales fueron seguidos
hasta 8 semanas. Después de la eutanasia, los ojos fueron enviados
para su examen histopatológico.
\vskip1.000000\baselineskip
| Animal # | Grupo # | Ojo | Tratamiento |
| 1 | 1 | OD | Implante con dexametasona |
| 2 | 1 | '' | '' |
| 3 | 1 | '' | '' |
| 4 | 1 | '' | '' |
| 5 | 1 | '' | '' |
| 6 | 1 | '' | '' |
| 7 | 2 | '' | Colirio con dexametasona |
| 8 | 2 | '' | '' |
| Animal # | Grupo # | Ojo | Tratamiento |
| 9 | 2 | '' | '' |
| 10 | 2 | '' | '' |
| 11 | 2 | '' | '' |
| 12 | 2 | '' | '' |
| 13 | 3 | '' | Control (sin tratamiento) |
| 14 | 3 | '' | '' |
| 15 | 3 | '' | '' |
| 16 | 3 | '' | '' |
| 17 | 3 | '' | '' |
| 18 | 3 | '' | '' |
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales: Solución de Oftaína al 0,5%,
solución de Eutasol, Ketamina HCl, Xilazina.
Obtención de córneas de los donantes: Cada ratón
fue pesado y anestesiado. Mientras estaban bajo anestesia, el
oftalmólogo recogió los botones corneales de todos los ratones
donantes utilizando un trépano. Después del procedimiento los
ratones fueron sometidos a eutanasia con una dosis letal de
Eutasol.
Queratoplastia penetrante (PKP): Cada rata fue
pesada y anestesiada. Se realizó una incisión inicial en el medio de
la córnea utilizando un trépano de 2,5 mm. La incisión fue
finalizada utilizando tijeras corneales. La cámara anterior (CA) fue
mantenida utilizando solución salina equilibrada (BSS). El botón
corneal del donante fue fijado a la córnea del huésped con 8 puntos
de sutura interrumpidos con nailon 11-0. Antes de
cerrar la cámara anterior, se implantó el implante con dexametasona
en la CA de los 6 primeros animales.
Las dieciocho ratas sobrevivieron todas al
procedimiento. Todos los ojos fueron examinados por un oftalmólogo
mediante una lámpara de ranura y se registraron todos los signos de
rechazo de la córnea (neovascularización, edema, etc.).
En el Grupo #2, todos los animales recibieron 2
gotas de colirio con dexametasona cada día, hasta que tuvo lugar el
rechazo.
Sobre la base de la observación clínica, el
rechazo de córneas en el Grupo #3 (control) tuvo lugar en los
primeros pocos días después de la cirugía, y hacia una semana el 80%
de las córneas de los donantes habían sido rechazadas, el 100% en
dos semanas. Las córneas mostraban una intensa neovascularización en
los primeros días, seguido por edema corneal y rechazo total. El
Grupo #2 (colirio de dexametasona tópico) tenía signos similares a
los observados en este grupo, con cierto retraso. Hacia la semana
dos tuvo lugar un 20% de rechazos de córnea, un 50% hacia la semana
tres y un 80% hacia la semana seis. En el momento de la eutanasia
(semana ocho), había solamente un 20% que no habían sido rechazados
completamente.
Sin embargo, en el Grupo #1, tratado con el
implante de dexametasona, las córneas no mostraron ningún signo de
rechazo (neovascularización, edema). En todos los ojos las córneas
permanecían claras. Al final del estudio (semana ocho) la
supervivencia de injertos era del 100%.
El examen histopatológico confirmó las
observaciones clínicas. En el Grupo #3 se observó una fuerte
inflamación en la CA, en el endotelio corneal, también en el
estroma, y algo en el epitelio. Las córneas presentaban también
edema debido a las células endoteliales destruidas.
En el Grupo #2 se observaron hallazgos
similares.
En el Grupo #1, la inflamación fue suprimida
totalmente por el implante de dexametasona.
Los hallazgos clínicos e histológicos completos
de este estudio demostraban claramente que la dexametasona
intraocular de liberación mantenida podía prevenir el rechazo
corneal en un modelo de xenoinjerto de alto riesgo.
Se mezclaron 2100 mg de polvo de dexametasona
(Upjohn) (tamaño de partícula menor de 10 \mum de diámetro) con
900 mg de ácido poliláctico ácido poliglicólico (PLGA) 50/50 (tamaño
de partícula 9-12 \mum de diámetro
aproximadamente) a temperatura ambiente. Se llenó un pequeño tubo de
Teflon® con 900-1100 \mug de la mezcla anterior y
se colocó directamente en la cavidad de la boquilla. El polvo fue
empujado fuera del tubo hacia la cavidad de la boquilla con una
varilla de acero inoxidable y se retiraron el tubo y la varilla de
la boquilla. El polvo fue presionado utilizando una prensa de
tabletas (76 psi aproximadamente), expulsado con el interruptor de
expulsión y retirado con pinzas. La pastilla resultante tenía
aproximadamente 2 mm x 0,75 mm.
Se midió la liberación de dexametasona a partir
del sistema DEX PS DDS®. Se colocó un DDS en un vial de vidrio lleno
de medio receptor (NaCl al 0,9% en agua). Con el fin de permitir
condiciones de "insaturación infinita", se eligió el volumen
del medio receptor de tal manera que la concentración no excediera
nunca del 5% de saturación. Para minimizar los fenómenos de
transporte secundario, por ejemplo una polarización de la
concentración en la capa limítrofe en reposo, el vial de vidrio fue
colocado en un baño de agua con agitación a 37ºC. Se tomaron
muestras del vial a puntos de tiempo definidos para el análisis
mediante HPLC. El método de HPLC fue como el descrito en la USP 23
(1995), pp. 1791-1798. Los valores de concentración
fueron utilizados para calcular los datos de liberación acumulativa,
según se muestra en la Tabla 2.
| Día | % de Liberación Total | |
| 1 | 10,1 | |
| 2 | 16,4 | |
| 7 | 39,4 | |
| 14 | 55,5 | |
| 21 | 69,3 | |
| 28 | 80,7 | |
| 35 | 88,1 |
La Tabla 2 muestra una liberación de dexametasona
in vitro casi lineal a lo largo de un periodo de tiempo de un
mes.
Se implantó un DEX PS DDS® por ojo en el vítreo
de cuatro conejos con fórceps. Las concentraciones de dexametasona
en el vítreo in vivo de cada uno de los cuatro ojos fueron
monitorizadas mediante la toma de muestras del vítreo. Por ejemplo,
el día 2 las concentraciones medidas fueron 0,03 \mug/ml, 0,1
\mug/ml, 0,33 \mug/ml y 0,19 \mug/ml. Las concentraciones en
cada uno de los cuatro ojos fueron medidas los días 2, 7, 21, 28 y
35; los resultados medios están resumidos en la Tabla 3. El volumen
de los ojos de conejo es aproximadamente un 60-70%
del de los ojos humanos.
| Día | \mug/ml | |
| 2 | 0,16 \pm 0,13 | |
| 7 | 0,15 \pm 0,16 | |
| 21 | 0,08 \pm 0,07 | |
| 28 | 0,005 \pm 0,01 | |
| 35 | 0,037 \pm 0,03 |
El mismo DDS fue analizado en conejos in
vivo, en los que el DDS fue colocado a una profundidad de
5-10 mm aproximadamente en el vítreo con un trócar.
Los niveles de dexametosona en el vítreo están mostrados en la Tabla
4.
| Muestra | 5293-D | 5295=D | 5293-S | 5295-S | 5304-D | 5306-D | 5304-S | 5306-S | Media | DS |
| Nº ID | ||||||||||
| Horas | Concentración de la muestra, \mug/ml | |||||||||
| 2 | 0,56 | 3,07 | 1,82 | 1,77 | ||||||
| 4 | 5,48 | 6,95 | 6,22 | 1,04 | ||||||
| 6 | 2,08 | 5,15 | 3,62 | 2,17 | ||||||
| 24 | 2,33 | 2,69 | 2,51 | 0,25 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Animal | Peso del DDS | Peso de Dex. | Dexametasona \mug/ml | |||||
| #/Día | Mg | \mug | 2 | 7 | 14 | 21 | 28 | 35 |
| 21427-D | 990 | 693 | 2,29 | |||||
| 21427-S | 1023 | 715,1 | 1,56 | |||||
| 21433-D | 804 | 562,8 | 1,2 | |||||
| 21433-S | 1057 | 739,9 | 0,77 | |||||
| 21428-D | 1003 | 702,1 | 9,26 | |||||
| 21428-S | 1025 | 717,5 | 0,35 | |||||
| 21434-D | 863 | 604,1 | 3,31 | |||||
| 21434-S | 1106 | 774,2 | 0,84 | |||||
| 21429-D | 1013 | 709,1 | n/a | |||||
| 21429-S | 927 | 648,9 | 0,19 | |||||
| 21435-D | 1104 | 772,8 | 0,43 | |||||
| 21435-S | 941 | 658,7 | 0,11 | |||||
| 21432-D | 860 | 692 | 0,43 | |||||
| 21432-S | 941 | 685,7 | 1,72 | |||||
| 21436-D | 1010 | 707 | 0,31 | |||||
| 21436-S | 1054 | 737,8 | 0,13 | |||||
| 21431-D | 996 | 697,2 | 0,52 | |||||
| 21431-S | 918 | 642,6 | 1,15 | |||||
| 21437-D | 1049 | 732,9 | 0,19 | |||||
| 21437-S | 1075 | 752,5 | 0,48 | |||||
| 21430-D | 994 | 695,8 | 0,06 | |||||
| 21430-S | 1086 | 760,2 | 0,18 | |||||
| 21438-D | 974 | 681,8 | 0,03 | |||||
| 21438-S | 831 | 581,7 | 8,35 | |||||
| Media | 985,17 | 694,43 | 1,46 | 3,44 | 0,24 | 0,65 | 0,59 | 2,16 |
| *No se pudo determinar debido a muestra insuficiente. |
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos indican que el DEX PS DDS® libera
dexametasona al vítreo en concentraciones superiores a 0,01
\mug/ml durante un extenso periodo de tiempo. Además, los datos
indican que la colocación del dispositivo con trócar tiene como
resultado niveles de liberación de fármaco mucho más elevados que la
colocación mediante fórceps, debido muy probablemente a la
colocación del dispositivo más profundamente en el vítreo. Los datos
a las dos, cuatro, seis y 24 horas de la Tabla 4 muestran un pico
inicial de liberación del fármaco.
Se colocaron 2,5 g de PLGA (tamaño de partícula
9-12 \mum de diámetro aproximadamente) en un vaso
de mezcla. El vaso fue colocado en la estufa (130ºC) durante diez
minutos. Se añadieron al vaso 2,5 g de dexametasona (tamaño de
partícula menor de 10 \mum de diámetro aproximadamente) y se
volvió a colocar el vaso en la estufa durante 10 minutos. La mezcla
de PLGA/dexametasona se mezcló bien, la mezcla se cargó en un
cilindro y se extruyeron filamentos de 650-790
\mum de diámetro. Los filamentos resultantes fueron cortados en
longitudes de 0,94 y 1,87 mm aproximadamente para las formulaciones
de 500 \mug y 1000 \mug, respectivamente.
Se midió la liberación de dexametasona a partir
de las formulaciones del DDS de dexametasona/PLGA 50/50. Un DDS fue
colocado en un vial de vidrio lleno de medio receptor (NaCl al 0,9%
en agua). Con el fin de permitir condiciones de "insaturación
infinita", el volumen del medio receptor fue elegido de tal
manera que la concentración no excediera nunca del 5% de saturación.
Para minimizar los fenómenos de transporte secundario, por ejemplo
la polarización de la concentración en la capa limítrofe en reposo,
el vial de vidrio fue colocado en un baño de agua con agitación a
37ºC. Se tomaron muestras del vial a puntos de tiempo definidos para
el análisis mediante HPLC. El método de HPLC fue como el descrito en
la USP 23 (1995) pp. 1791-1798. Los valores de
concentración se utilizaron para calcular los datos de liberación
acumulativa, según se muestra en las Tablas 5 y 6.
| Sistema de 0,5 mg de Dex PS al 50%, replicado 1 | ||
| Día | \mug de Dex Liberados/día | % Liberación total |
| 1 | 3,00 | 1,41 |
| 7 | 1,99 | 7,93 |
| 13 | 0,90 | 13,43 |
| 20 | 1,79 | 30,21 |
| 27 | 1,54 | 49,77 |
| 34 | 1,93 | 80,52 |
| 41 | 0,24 | 85,05 |
| 48 | 0,24 | 90,38 |
| 55 | 0,10 | 93,00 |
| 62 | 0,15 | 97,44 |
| 69 | 0,07 | 99,84 |
| 76 | 0,07 | 102,25 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Sistema de 0,5 mg de Dex PS al 50%, replicado 2 | ||
| Día | \mug de Dex Liberados/día | % Liberación total |
| 1 | 6,00 | 2,17 |
| 7 | 1,66 | 6,38 |
| 13 | 0,99 | 11,05 |
| 20 | 1,21 | 19,82 |
| 27 | 2,29 | 42,23 |
| 34 | 2,34 | 71,05 |
| 41 | 0,44 | 77,54 |
| 48 | 0,29 | 82,61 |
| 55 | 0,14 | 85,34 |
| 62 | 0,20 | 89,80 |
| 69 | 0,10 | 92,21 |
| 76 | 0,06 | 84,38 |
| Sistema de 0,5 mg de Dex PS al 50%, replicado 3 | ||
| Día | \mug de Dex Liberados/día | % Liberación total |
| 1 | 5,70 | 3,27 |
| 7 | 1,11 | 7,71 |
| 13 | 0,83 | 13,83 |
| 20 | 0,05 | 14,47 |
| 27 | 1,63 | 39,63 |
| 34 | 1,52 | 69,26 |
| 41 | 0,21 | 74,10 |
| 48 | 0,19 | 79,23 |
| 55 | 0,08 | 81,69 |
| 62 | 0,14 | 86,58 |
| 69 | 0,07 | 89,46 |
| 76 | 0,06 | 92,26 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Sistema de 1 mg de Dex PS al 50%, replicado 1 | ||
| Día | \mug de Dex Liberados/día | % Liberación total |
| 1 | 6,90 | 1,28 |
| 7 | 3,48 | 5,78 |
| 13 | 1,93 | 10,43 |
| 20 | 3,46 | 23,22 |
| 27 | 3,74 | 41,89 |
| 34 | 3,94 | 66,83 |
| 41 | 1,79 | 80,17 |
| 48 | 1,28 | 91,49 |
| 55 | 0,21 | 93,59 |
| 62 | 0,24 | 96,39 |
| 69 | 0,11 | 97,85 |
| 76 | 0,09 | 99,11 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Sistema de 1 mg de Dex PS al 50%, replicado 2 | ||
| Día | \mug de Dex Liberados/día | % Liberación total |
| 1 | 3,90 | 0,71 |
| 7 | 2,26 | 3,62 |
| 13 | 1,66 | 7,57 |
| 20 | 3,14 | 19,09 |
| 27 | 4,32 | 40,48 |
| 34 | 4,06 | 65,77 |
| 41 | 1,61 | 77,90 |
| 48 | 1,34 | 89,70 |
| 55 | 0,19 | 91,60 |
| 62 | 0,23 | 94,18 |
| 69 | 0,10 | 95,50 |
| 76 | 0,09 | 96,78 |
| Sistema de 1 mg de Dex PS al 50%, replicado 3 | ||
| Día | \mug de Dex Liberados/día | % Liberación total |
| 1 | 4,50 | 0,91 |
| 7 | 2,16 | 3,98 |
| 13 | 1,69 | 8,42 |
| 20 | 1,25 | 13,48 |
| 27 | 3,88 | 34,67 |
| 34 | 3,53 | 58,97 |
| 41 | 1,85 | 74,28 |
| 48 | 0,88 | 82,85 |
| 55 | 0,19 | 84,94 |
| 62 | 0,26 | 88,15 |
| 69 | 0,11 | 89,75 |
| 76 | 0,10 | 91,26 |
Se implantó un DDS por ojo con una formulación de
1 mg de dexametasona/PLGA 50/50 en el vítreo de 6 conejos utilizando
un trócar. El DDS fue cargado en el trócar, se perforó un orificio a
través de la esclerótica, se insertó el trócar a través del orificio
y se presionó el émbolo del trócar para insertar el DDS en el
vítreo. Se monitorizaron las concentraciones de dexametasona en el
vítreo in vivo, según se muestra en la Tabla 7.
| Muestra | 5293-D | 5295=D | 5293-S | 5295-S | 5304-D | 5306-D | 5304-S | 5306-S | Media | DS |
| Nº ID | ||||||||||
| Horas | Concentración de la muestra, \mug/ml | |||||||||
| 2 | 1,38 | 1,69 | 1,54 | 0,22 | ||||||
| 4 | 2,16 | 0,96 | 0,47 | 0,37 | ||||||
| 6 | 0,73 | 0,21 | 0,47 | 0,37 | ||||||
| 24 | 0,57 | 0,74 | 0,66 | 0,12 |
| Animal #/Día | Dexametasona \mug/ml | ||||
| 7 | 21 | 35 | 49 | 63 | |
| 2953-D | 0,5 | 0,58 | |||
| 2953-S | 0,11 | 0,69 | |||
| 2952-D | 0,13 | 1,2 | |||
| 2952-S | 0,12 | 0,55 | |||
| 2946-D | 0,19 | 2,55 | |||
| 2946-S | * 3 | 0,14 | |||
| 2949-D | * 5,44 | 0,28 | |||
| 2949-S | 0,0248 | 0,01 | |||
| 2982-D | 1,087 | ||||
| 2982-S | 0,058 | ||||
| 2983-D | 0,018 | ||||
| 2983-S | 0,045 | ||||
| Media | 0,22 | 2,16 | 0,30 | 0,76 | 0,75 |
| * El nivel elevado fue debido al artefacto quirúrgico. |
Los datos indican que el DDS con
dexametasona/PLGA 50/50 libera dexametasona al vítreo en
concentraciones superiores a 0,01 \mug/ml durante un extenso
periodo de tiempo. Los datos a las dos, cuatro, seis y 24 horas de
la Tabla 7 muestran un pico inicial de liberación del fármaco,
debido a fármaco que no está encapsulado por el sistema de
administración.
Claims (17)
1. Utilización en la fabricación de un sistema de
administración de fármacos bioerosionable de un polímero
bioerosionable y un fármaco, comprendiendo el sistema de
administración de fármacos bioerosionable partículas del fármaco
eficaces cuando son liberadas en el ojo de un individuo que ha sido
sometido o que está siendo sometido a un procedimiento de trasplante
ocular para reducir o prevenir el rechazo del trasplante ocular, y
un polímero bioerosionable, y no incluyendo ningún modificador
liberado añadido, estando el fármaco distribuido homogéneamente a
través de la matriz polimérica y siendo un agente inmunosupresor que
es dexametasona, ciclosporina A, azatioprina, brequinar, gusperimus,
6-mercaptopurina, mizorribina, rapamicina,
tacrolimus (FK-506), denopterina, edatrexato,
metotrexato, piritrexim, pteropterina, raltitrexed, trimetrexato,
cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina,
tiamiprina, tiaguanina, ancitabina, azacitidina,
6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina,
emitefur, enocitabina, floxuridina, gemcitabina, tegafur,
fluocinolona, triaminolona, acetato de anecortave, fluorometolona,
medrisona o prednisolona, siendo el sistema de administración de
fármacos bioerosionable para reducir o prevenir el rechazo de
trasplantes oculares cuando está colocado en el ojo de un
individuo.
2. La utilización de la reivindicación 1, en la
que el sistema de administración de fármacos es eficaz cuando está
implantado en el ojo de un individuo que ha sido sometido o que está
siendo sometido a un procedimiento de trasplante ocular para liberar
el fármaco en el ojo durante un periodo de al menos 3 semanas
aproximadamente, en una cantidad eficaz para reducir o prevenir el
rechazo del trasplante ocular.
3. La utilización de la reivindicación 1 ó 2, en
la que el agente inmunosupresor es dexametasona.
4. La utilización de la reivindicación 1 ó 2, en
la que el agente inmunosupresor es ciclosporina A.
5. La utilización de la reivindicación 1, en el
que el sistema de administración de fármacos es eficaz cuando está
implantado en la cavidad vítrea del ojo de un individuo que ha sido
sometido o que está siendo sometido a un procedimiento de trasplante
ocular para reducir o prevenir el rechazo del trasplante ocular.
6. La utilización de la reivindicación 1, en la
que el fármaco del sistema de administración de fármacos está
presente en una cantidad en el rango del 10% al 90% en peso.
7. La utilización de la reivindicación 1, en la
que el fármaco del sistema de administración de fármacos está
presente en una cantidad en el rango del 50% al 80% en peso.
8. La utilización de la reivindicación 1, en la
que el polímero bioerosionable es un poliéster.
9. La utilización de la reivindicación 1, en la
que el polímero bioerosionable es un copolímero de ácido
poliláctico-ácido poliglicólico (PLGA).
10. La utilización de la reivindicación 1, en la
que el sistema de administración de fármacos bioerosionable consta
esencialmente de dexametasona y un polímero PLGA 50/50
bioerosionable, estando presente la dexametesona en una cantidad del
50% al 70% en peso.
11. La utilización de la reivindicación 10, en la
que el sistema comprende un 50% en peso de dexametasona y un 50% en
peso de PLGA.
12. La utilización de la reivindicación 10, en la
que el sistema comprende un 70% en peso de dexametasona y un 30% en
peso de PLGA.
13. La utilización de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que el procedimiento de trasplante
ocular es un trasplante de epitelio pigmentado retinal (EPR) o un
trasplante de córnea.
14. La utilización de la reivindicación 13, en la
que el procedimiento de trasplante ocular es un trasplante de
EPR.
15. La utilización de la reivindicación 13, en la
que el trasplante ocular es un trasplante de córnea.
16. La utilización de la reivindicación 1, en la
que el sistema de administración de fármacos bioerosionable está
adaptado para ser colocado en la cavidad vítrea del ojo.
17. La utilización de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que el individuo es un humano.
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