KR100313268B1

KR100313268B1 - 생체분해성공막플러그

Info

Publication number: KR100313268B1
Application number: KR1019940703809A
Authority: KR
Inventors: 오구라유이치로; 아카다요시토
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1993-02-26
Filing date: 1994-02-23
Publication date: 2002-11-22
Also published as: EP0654256A1; GR3034526T3; FI945014A0; EP0654256A4; PT654256E; DK0654256T3; NO944060L; ES2150487T3; EP0654256B1; NO944060D0; CA2118515A1; DE69425411D1; WO1994018921A1; NO303665B1; KR950701209A; FI945014A; DE69425411T2; ATE195065T1

Abstract

본 발명은 락트산 공중합체로 제조된 공막 플러그, 약물을 함유하고, 약물을 유리체내로 천천히 방출되도록 설계된 공막 플러그, 및 약물의 서방 작용을 이용한 망막 질환의 치료 또는 예방 및 유리체 수술후의 치유 촉진을 위한 공막 플러그에 관한 것이다.

본 발명에 의한 공막 플러그는 유리체 수술시에 개구부를 효과적으로 막고, 수술후 떼어낼 필요가 없다. 공막 플러그를 사용함으로써, 약물의 이행이 극히 곤란한 안내 조직에 대해 장기판에 걸쳐 약물을 천천히 방출시킴으로써, 안전하고 효과적으로 투여할 수 있으며, 또한 유리체 수술시에 작정된 공막창을 사용하는 등으로 간편하게 임상적으로 적용할 수 있는 투여 방법을 알아낼 수 있었다.

Description

생체 분해성 공막 플러그

유리체는 안구 배부 조직의 일종으로서, 이의 대부분은 물이며, 주로 콜라겐 섬유와 하이알루론산으로 구성된 고형 성분을 포함하며, 점도가 높은 투명한 겔형 조직이다. 망막은 이의 유리체를 포함하는 형으로 유리체에 접촉되어 있는 눈의 가장 안쪽 층 조직이다. 망막의 질환은 일반적으로 난치성인 것이 많으며, 여러가지 원인에 의한 망막 출혈, 신생 혈관이나 망막 세포의 증식성 변화를 수반하는 증식성 유리체 망막증, 망막 박리, 망막 아세포종 등이 있으며, 질환에 의해서는 유리체의 혼탁이 수반된다.

안질환의 경우, 약물의 점안 투여에 의해 치료하는 것이 가장 일반적이며, 망막 또는 유리체로는 약물이 거의 이행되지 않는다. 또한, 정맥 투여 등 전신 투여에 의해 치료하고자 하여도, 혈액 방수책(blood-aqueous barrier)으로 인해 통상 유효 농도가 되는 정도로 이행되지 않는다. 유리체로 직접 약물을 주입하는 방법도고려되고 있으나, 고 농도 약물을 일시에 주입하면 안내 조직에 장해를 초래하고, 또한, 여러번의 주입은 감염의 위험성이나 손이 여러번 가는 것에 대한 번거로움으로 실용적이지가 않다. 이와 같은 가운데, 일부 환자에 대해서는 수술에 의한 치료가 시행되고 있다. 예를 들면, 유리체 출혈에 대해서는, 출혈에 의해 혼탁된 유리체를 절제하고, 또한 증식성 유리체 망막증에 대해서는 유리체를 절제함과 동시에 증식 조직을 절제하고 있다. 망막 박리에 대해서는, 유리체를 절제하여 실리콘 등의 대용 유리체를 사용하여 망막을 꽉누르는 것도 있다. 유리체 수술에 있어서는, 안구벽인 공막에 3군데의 작은 절개를 가하고, 생리적 관류액을 안내에 관류시키는 부위, 안내를 조사하기 위한 가이드를 삽입하는 부위 및 유리체 절제를 위한 커터 등의 기구류를 삽입하는 부위로 되어 있다. 기구류가 안내로 출입할 경우에는 잠정적으로 금속으로 된 공막 플러그를 사용할 수도 있으며[참고 문헌:Am. J. Ophthalmol. 91, 797 (1981)], 최종적으로는 작은 절개부를 봉합하여 수술을 완료하게 된다. 망막, 유리체 질환에 대한 약물 요법으로서는 유리체 내에 약물을 직접 주입하는 방법이 현재 사용되고 있으나, 약물을 서서히 방출시키기 위해서, 미소구체나 리포좀을 사용하는 방법이 연구되고 있다[참고 문헌:Invt. Ophthalmol. Vis. Sci. 32, 1785 (1991)] 최근, 락트산을 사용한 중합체가 생체내 분해성 중합체로서 연구되기 시작하였다. 예를 들면, 골접합 부재에 사용하는 방법(일본 특허 공개 공보 제평3-29663호), 수술용 봉합사에 사용하는 방법(일본 특허 공개 공보 제평4-501109호), 안내 매립용재에 사용하는 방법(일본 특허 공개 공보 제소 63-22516호) 등이 있다. 또한, 폴리락트산의 약물 서방성 효과에 대해서도 연구되고 있다[참고문헌:J. Med. Chem. 16, 897 (1973)] 또한, 저 분자량 폴리락트산을 사용한 서방성 안내 매립용 제제에 대해서도 보고되어 있다[일본 특허 공개 공보 제평5-17370호].

유리체내에 약물을 서방시키는 방법으로서, 미소구체나 리포좀을 사용하여 유리체내에 주입하는 방법이 주지되어 있으나, 보다 간편하고, 또한 장기간에 걸쳐서 약물의 방출을 조절할 수 있는 기술의 개발이 요구되고 있다. 그래서, 본 발명자 등은 유리체 수술에 있어서 개구부를 잠정적으로 막기 위해 사용되고 있는 상기 금속제 공막 플러그에 착안하여, 과제의 해결을 도모하였다. 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 기본적으로 하기의 과제이다. 우선, 유리체 수술에 있어서, 개구부를 효과적으로 막고, 수술후 떼어낼 필요가 없는 공막 플러그를 개발하고자 하는 것이다. 다음으로, 약물의 이행이 매우 곤란한 안내 조직에 대해서, 장기간에 걸쳐서 약물을 서서히 방출시킴으로써, 안전하고 효과적인 투여가 가능하게 된다. 또한, 유리체 수술시에 작성한 공막창을 이용하는 등, 간편하게 임상상 적용할 수 있는 방법을 알아냈다.

발명의 개시

우선, 수술 후에 떼어낼 필요가 없는 공막 플러그의 재질을 연구한 결과, 락트산 공중합체를 사용하면, 안조직에 의해 서서히 분해시켜 흡수되고, 특히, 감수성이 높은 조직인 안조직에 대해서도 안전성이 높은 플러그를 얻을 수 있다는 것을 알아냈다. 그러나, 공막 플러그에 있어서는 추가로 요구되는 제조건이 있다. 즉, 필요로 하는 시간 동안 공막 개구부를 막는 기능을 지닐 것, 적절한 시간내에 분해흡수될 것, 수술시에 취급이 용이할 것 등이다. 이러한 조건을 충족시키기 위해, 락트산 공중합체의 분자량 및 락트산 단위의 조성 비율을 검토한 결과, 공중합체의 중량 평균 분자량은 10,000~-1,000,000이고, 락트산 단위의 조성 비율은 50~100 몰%가 바람직하다는 것을 알아냈다. 이어서, 공막 플러그의 형상에 대해서 연구한 결과, 플러그가 안내에 빠지는 것을 방지하는 헤드 부분과 공막 개구부에 삽입시킬 축부분으로 구성된 못 형상의 것이 바람직하며, 특히, 축 부분의 선단부는 삽입시 합병증을 일으키지 않게 하기 위해, 각추 또는 원추와 같은 예각형 추모양으로 된 것이 바람직하다는 것을 알아냈다.

이어서, 약물을 유리체내로 서방시키는 방법을 연구한 결과, 락트산 공중합체를 사용한 공막 플러그에 약물을 함유시키고, 플러그를 공막 개구부에 삽입시키고, 이의 선단부를 유리체내에 삽입시킴으로써, 목적을 달성할 수 있다는 것을 알아냈다. 또한, 공막 플러그의 공막 개구부로의 삽입 및 선단부를 유리체내에 삽입시키는 것은, 통상, 모양체 편평부 부위에서 시술할 수 있다. 이러한 공막 플러그에 있어서, 락트산 공중합체의 분자량, 락트산 단위의 조성 비율 등을 변화시킴으로써 소정의 기간 동안 약물을 방출시키도록 설계할 수 있다. 그러나, 본 발명의 공막 플러그는 생체내 분해성 중합체로 구성되어 있기 때문에, 약물의 방출이 종료되어도 제거할 필요가 없고, 매우 효과적으로 목적을 달성할 수 있다는 것을 알아냈다. 또한, 본 발명의 공막 플러그는 간단히 공막을 통해 유리체로 삽입할 수 있어서, 유리체 수술시의 개구부에 의해 삽입시키는 것 외에, 직접 공막에 미소공을 뚫어 유리체에 삽입시킬 수 있다는 것을 알아냈다. 즉, 유리체 수술을 실시하지 않는 경우에도, 본 발명의 공막 플러그는 망막 질환 치료 또는 예방에 응용할 수 있으며, 또한, 약물의 방출을 특히 장기간 필요로 하는 경우에는, 추가하여 삽입할 수 있으며, 부가로 약물을 고농도로 필요로 하는 경우에는 여러개를 동시에 삽입시켜 사용할 수 있다는 것을 알아냈다.

본 발명은 락트산 공중합체로 제조된 공막 플러그, 및 약물을 함유하고, 약물을 유리체내로 서서히 방출시키도록 설계한 공막 플러그, 또한, 약물의 서방 작용을 이용한 망막 질환의 치료 또는 예방 및 유리체 수술 후의 치유 촉진을 위한 공막 플러그에 관한 것이다. 락트산 공중합체로는, 락트산 및 글리콜산을 주 단위 성분으로 하는 공중합체를 나타내며, 글리콜산 대신에, 말산, 글리세린산, 타르타르산등을 사용할 수 있다. 본 발명에서 일컫는 락트산 공중합체로는 락트산 단위의 조성비율이 100%인 것, 즉, 폴리락트산을 함유하는 것을 의미한다. 또한, 락트산 단위성분으로서는 L체, D체 또는 DL체를 사용할 수 있다.

공막 플러그는 수술 중에 핀셋으로 조작하여도 접히거나 이지러지지 않는 정도의 강도를 지님과 동시에, 치료 등에 필요한 기간은 약물을 서방하는 기능을 가지며, 이후에는 분해 흡수되는 특성을 필요로 한다. 이러한 특성은 락트산 단위와 글리콜산 단위 등과의 조성 비율(이하, 특별한 언급이 없는 한, 조성 비율은 몰비로 나타냄)이나 중량 평균 분자량 등에 의해 결정될 수 있다. 이하, 설명을 간단히 하기 위해, 락트산 단위와 글리콜산 단위로 구성된 공중합체를 예로 들어 설명한다. 공중합체의 분해성은 주로 이의 결정화도 및 흡수성에 의존한다. 락트산 단위의 조성 비율 또는 글리콜산 단위의 조성 비율 중 어느 하나가 높게 되어 결정화도를 높이고, 분해 속도를 느리게 한다. 각각의 조성 비율이 50/50인 경우에, 가장 분해가 빠르게 된다. 또한, 폴리글리콜산은 폴리락트산에 비해서 친수성이 높고, 공중합체 중의 글리콜산 단위 조성 비율이 높게 되면, 폴리글리콜산의 성질을 나타내는 친수성이 증가되며, 흡수성이 높게 되기 때문에 분해가 빠르게 된다. 부가로, 플러그를 작성하기 위해서는 유기 용매를 사용하며, 글리콜산 단위 조성 비율이 50%를 넘으면, 통상의 유기 용매에 용해되기 어렵기 때문에, 플러그의 작성이 곤란해진다. 이상과 같은 글리콜산의 특성을 고려하면, 글리콜산 단위의 조성 비율은 50% 이하인 것이 바람직하다.

또한, 공중합체의 중량 평균 분자량과 플러그의 분해 속도는 비례 관계이며, 분자량이 크게 되면 될수록, 분해 속도는 느리게 된다. 플러그의 작성에 있어서는 이의 특성과 플러그에 요구되는 기능을 고려하여, 락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 비율 및 공중합체의 분자량을 선택할 수 있다. 본 발명의 공막 플러그에서 락트산 단위의 조성 비율은 50~100 몰%가 바람직하며, 글리콜산 단위의 조성 비율은 0~50 몰%가 바람직하다. 또한, 공중합체의 분자량은 플러그의 강도에도 영향을 미치며, 분자량이 크면 클수록 강도가 증가되는 경향이 있다. 전술한 플러그에 필요로 하는 강도도 고려하면, 분자량은 10,000 이상이 바람직하다. 그러나, 분자량이 지나치게 크게 될 경우, 플러그의 분해 속도가 느리게 되며, 또한, 성형시키기가 어렵게 되기 때문에, 이의 분자량은 1,000,000 이하가 바람직하다. 즉, 이의 중량 평균 분자량으로서는 10,000~l,000,000의 범위가 바람직하여 공막 플러그의 사용 목적에 따라서 적절한 분자량을 선택할 수 있다.

락트산 단위와 글리콜산 단위와의 조성 비율 및 공중합체의 중량 평균 분자량은 주로 요구되는 약물의 유효 농도 유지 기간을 기준으로 하여 선택할 수 있다.또한, 약물의 유효 농도 유지 기간, 즉, 필요로 하는 방출 기간은 주로 질환의 종류, 증상 및 약물의 효과를 기준으로 하여 선택할 수 있다. 본 발명의 공막 플러그가 적절하게 사용될 수 있는 것으로서는 여러 가지 망막 질환, 유리체 수술 후의 치유 촉진 등이 있으나, 예를 들면, 증식성 유리체 망막증, 바이러스 감염증, 수술 후의 염증, 수술후 감염증이 있다. 약물의 방출 기간은 분자량이나 조성 비율을 적절히 선택함으로써 1 주간~6 개월 정도로 조정할 수 있다.

1~2 주간 정도의 비교적 짧은 기간의 방출을 필요로 하는 경우는, 10,000~100,000 정도의 분자량, 바람직하게는 10,000~50,000 정도, 보다 바람직하게는 20,000~40,000 정도의 분자량의 것을 선택할 수 있다. 2 주간~l 개월 정도 기간 방출을 필요로 하는 경우는, 10,000~200,000 정도의 분자량, 바람직하게는 20,000~100,000 정도, 보다 바람직하게는 20,000~50,000 정도의 분자량의 것을 선택할 수 있다. 1 개월 이상, 예를 들면 1 개월~6 개월의 장기간 방출을 필요로 하는 경우는, 10,000~l,000,000 정도의 분자량, 바람직하게는 20,000~400,000 정도, 보다 바람직하게는 40,000~200,000 정도의 분자량의 것을 선택할 수 있다.

약물의 방출 기간은 상기와 같이 락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 비율을 변화시킴으로써도 조절할 수 있다. 즉, 약물의 방출 기간 및 플러그의 분해성을 고려하며, 적절한 분자량 및 조성 비율을 선택한다. 이의 조성 비율의 범위는 락트산 단위/글리콜산 단위의 몰비로서 100/0~50/50이다.

보다 구체적으로 설명하면, 증상에 따라 상이한, 증식성 유리체 망막 중에 사용할 수 있는 염산 독소루비신의 경우에는, 보통 2 주간~l 개월 정도의 방출 기간이 바람직하며, 이의 공막 플러그로서는 분자량 10,000~200,000 정도, 바람직하게는 20,000~100,000 정도, 보다 바람직하게는 20,000~50,000 정도의 것을 사용하며, 락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 비율은 100/0~50/50, 바람직하게는 80/20~50/50, 보다 바람직하게는 80/20~70/30 정도의 것을 사용한다. 바이러스 감염증에 사용할 수 있는 강시클로빌의 경우에는 1 개월 이상, 예를 들면 1개월~6개월, 보통 4 개월~6 개월 정도의 방출 기간이 바람직하며, 이의 공막 플러그로서는 분자량 10,000~l,000,000 정도, 바람직하게는 20,000~400,000 정도, 보다 바람직하게는 40,000~200,000 정도의 것을 사용하며, 락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 비율은 100/0~50/50, 바람직하게는 80/20~50/50, 보다 바람직하게는 80/20~70/30 정도의 것을 사용한다.

본 발명의 공막 플러그는 여러 개를 동시에 사용할 수 있으며, 또한, 추가하여 사용할 수도 있다. 따라서, 치료상의 필요성에서 약물을 보다 고농도로 방출시키는 것이 요구되는 경우에는 여러 개를 동시에 사용하고, 또한, 약물의 방출 기간을 추가로 연장할 것이 요구되는 경우에는 추가하여 사용할 수 있다. 1개의 공막 플러그에 약물을 소정량 함유시키는 것이 곤란한 경우에 있어서도, 공막 플러그를 여러개 동시에 사용하거나, 또는 추가 사용함으로써, 이의 곤란성을 극복할 수 있다.

일본 특허 공개 공보 제평5-17370호의 서방성 안내 매립용 제제에 있어서는폴리락트산을 사용하는 것, 평균 분자량이 약 7,000까지의 저분자량 폴리락트산이며, 이와 같은 저 분자량의 것은 전술한 바와 같이 플러그로서 필요한 특성을 얻을 수 없으며, 공막 플러그로서는 사용할 수 없다.

공막 플러그의 형상은 플러그가 안내에 빠지는 것을 막기 위한 헤드 부분, 공막 개구부에 삽입될 수 있는 축 부분으로 구성된 못모양의 것이 바람직하며, 특히, 축 부분의 선단부는 삽입시 합병증을 일으키지 않도록 하기 위해 각추 또는 원추와 같은 예각형 추모양인 것이 바람직하다. 바람직하게는 헤드 부분은 반구형, 원판형, 육각판과 같은 다각판 형태 등으로 형성되며, 축 부분은 사각 기둥과 같은 각주형, 원주형 등으로 형성할 수 있다. 플러그 형태의 이해를 돕기 위해, 플러그의 크기에 대해 설명하자면, 통상 6 mm 정도의 길이를 가지며, 이의 헤드 부분의 직경은 2 mm 정도이고, 축 부분의 직경 내지 폭은 1 mm 정도이며, 부가로 플러그 전체의 중량은 9 mg 정도이다. 물론, 이러한 크기는 함유되어 있는 약물의 함량 등에 의해서 적절하게 변경시킬 수 있다. 약물을 유리체내로 방출시키는 것은 공막 플러그의 가수분해를 수반하는 확산에 의해 달성된다. 공막 플러그는 분해 흡수시킬 수 있기 때문에, 새삼스럽게 제거할 필요가 없다. 망막은 고농도의 약물에 접촉되면 장해를 일으키기 쉽고, 약물의 방출량은 망막 장해를 일으키지 않는 정도이며, 또한, 약물의 유효 농도가 유지되도록 설계되었다. 이의 방출량은 약물의 함유량, 공중합체의 분자량이나 락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 비율에 따라 조절할 수 있다. 플러그에 함유된 약물량은 필요로 하는 질환의 종류, 증상, 약물의 작용, 특성 등을 기준으로 하여 약물의 유효 농도 유지 기간을 기준으로 하여 적절하게 선택할 수 있으며, 통상 1 주간~6 개월 정도이다. 예를 들면, 증식성 유리체 망막증의 치료에 사용되는 염산 독소루비신 등의 항종양제의 경우는 2 주간~l 개월 정도, 바이러스 감염증의 치료에 사용되는 강시클로빌 등의 항바이러스제의 경우에는 1 개월 이상, 예를 들면 1 개월~6 개월 정도, 수술후 염증의 치료에 사용되는 스테로이드 등의 항염증제의 경우는 2 주간~l 개월 정도, 수술 후 감염증 치료에 사용되는 항생 물질의 경우에는 1 주간~-2 주간 정도, 진균 감염증의 치료에 사용되는 항진균제의 경우에는 1 개월 이상, 예를 들면 1 개월~2 개월 정도가 기준이 된다. 약물로서는 망막의 여러 가지 질환의 치료, 예방 또는 유리체 수술 후의 치유 촉진에 유용한 약물을 사용할 수 있다. 본 발명은 생체내 분해성 락트산 공중합체를 사용하는 것을 특징으로 하며, 약물의 종류에 의해 한정되지 않으며, 항종양제, 항생 물질, 항염증제, 항바이러스제, 항진균제 등, 각종 영역의 약물을 적용할 수 있다.

플러그의 일반적인 제조 방법은 공지 방법에 준해서 합성한 락트산 공중합체를 염화메틸렌, 아세토니트릴, 아세트산 등의 유기 용매에 용해시키고, 약물을 가하고, 용매를 제거하고, 얻은 분말로부터 플러그를 성형시키는 것이다. 락트산 공중합체는, 예를 들면, 옥틸산주석과 라우릴 알콜과 같은 촉매계의 존재하에, 락트산 또는 이의 환상 이량체와 글리콜산 등의 공단량체 또는 이의 환상 이량체를 중합시켜 제조된다. 중합 방법은 괴상 중합이 바람직하며, 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 생체 분해성 공막 플러그 및 이의 공막 플러그에 약물을 함유시키고, 약물의 유리체로의 서방 효과를 달성하는 기술, 또한, 약물의 서방 작용을 이용한 망막 질환의 치료 또는 예방 및 유리체 수술 후의 치유 촉진을 위한 공막 플러그를 제공하는 것이다.

제1도는 하기 제조예 1에서 얻은 공막 플러그를 도시하는 사시도이다.

제2도는 하기 제조예 2에서 얻은 공막 플러그를 도시하는 사시도이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

약물의 예로서 증식성 유리체 망막증에 유용한 염산 독소루비신 또는 바이러스 감염증에 유용한 강시클로빌을 사용한 약물 서방성 공막 플러그의 제조예를 나타내며, 이의 제조예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

제조예 1

우선, 공중합체 조성비가 75/25(몰)인 L-락트산/글리콜산 공중합체를 옥틸산주석과 라우릴 알콜로 이루어진 촉매계의 존재하에 벌크 개환 중합에 의해 합성하였다. 얻은 공중합체의 중량 평균 분자량은 38,000이었다. 공중합체 198 mg를 염화메틸렌 2 ㎖에 용해시킨 후, 이의 용액에 염산 독소루비신 2 mg을 교반 분산시키고, 얻은 분산액을 테플론 시이트 상에서 주형시키고, 염산 독소루비신 함유 L-락트산/글리콜산 공중합체 시이트를 작성하였다. 이어서, 이 시이트로부터 절삭 가공에 의해 제1도에 나타낸 공막 플러그를 형성시켰다.

상기 공막 플러그(4)는 원판형 헤드 부분(1)과 사각기둥형의 축 부분(3)으로 이루어진 못모양으로 형성되며, 축 부분(3)의 선단부(2)는 사각 추모양으로 되어 있다.

제조예 2

제조예 1과 동일하게 하여 합성한 공중합체 (L-락트산/글리콜산:75/25(몰), 중량 평균 분자량: 40,000) 1000 mg 및 염산 독소루비신 5 mg을 아세토니트릴ㆍ물(9:1) 5 ㎖에 용해시키고, 상기 용액으로부터 동결 건조에 의해 용매를 제거하였다. 얻은 분말을 가열 하에 공막 플러그로 성형시켰다. 그리하여 제2도에 나타낸 공막 플러그를 제조하였다.

공막 플러그(14)는 반구형의 헤드 부분(11)과 원주형 축 부분(13)으로 구성된 못모양으로 형성되고, 축 부분(13)의 선단부(12)는 원추형으로 되어 있다.

상기 방법과 동일하게 하여 중량 평균 분자량 약 10,000, 20,000, 50,000, 70,000, 100,000, 200,000, L-락트산/글리콜산의 몰비 50/50, 70/30, 80/20, 염산 독소루비신의 함유율 0.1%, 0.3%, 0.5%, 1%, 2%의 공막 플러그를 얻을 수 있다. 또한, L-락트산 대신에, D-락트산 또는 DL-락트산을 사용하여도 동일한 공막 플러그를 얻을 수 있다.

제조예 3

제조예 1과 동일하게 하여 합성한 공중합체(DL-락트산/글리콜산; 75/25(몰비), 중량 평균 분자량 122,000) 900 mg 및 강시클로빌 100 mg을 아세트산 15 ㎖에 용해하여 동결 건조시켰다. 얻은 분말을 가열 하에 공막 플러그로 성형 가공하였다.

상기 방법과 동일하게 하여 중량 평균 분자량 약 10,000, 20,000, 40,000, 200,000, 400,000, 1,000,000, DL-락트산/글리콜산의 몰비 50/50, 70/30, 80/20, 강시클로빌의 함유율 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%의 공막 플러그를 얻을 수 있다. 또한, DL-락트산 대신에, L-락트산 또는 D-락트산을 사용하여도 동일한 공막 플러그를 얻을 수 있다.

제조예 4

L-폴리락트산(중량 평균 분자량 95,000) 900 mg 및 강시클로빌 100 mg을 아세트산 15 ㎖에 용해시켜 동결 건조시켰다. 얻은 분말을 가열 하에 공막 플러그로 성형 가공하였다.

상기 방법과 동일하게 하여 중량 평균 분자량 약 10,000, 20,000, 40,000, 200,000, 강시클로빌의 함유율 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%의 공막 플러그를 얻을 수 있다. 또한, L-폴리락트산 대신에, DL-폴리락트산 또는 D-폴리락트산을 사용하여도 동일한 공막 플러그를 얻을 수 있다.

약물의 예로서, 염산 독소루비신을 사용하여 약물의 서방 효과, 공막 플러그의 안전성 및 분해성을 조사하였다. 염산 독소루비신을 함유하는 공막 플러그로서 제조예 1의 것을 사용하였다.

1) 시험관내 시험

공막 플러그를 등장성 pH 7.4인 인산 완충액에 넣고, 동일한 액을 37℃로 유지시키고, 1일, 3일, 7일, 14일, 21일 및 28일 후에 염산 독소루비신의 용출량을 형광 분광 광도계로 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 표 1에 있어서, 용출량은 염산 독소루비신의 공막 플러그 중에 함유된 전체 양을 100%로 하고, 용출시킨 양을 중량%로 표시하였다. 또한, 수치는 3 가지 예의 평균치이다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 염산 독소루비신은 4 주간에 걸쳐서 서서히 용출되며, 본 발명 약물의 서방 효과를 입증하고 있다.

또한, 이때 플러그의 붕괴는 관찰되지 않았다.

2) 생체내 시험

유색 집토끼(10 마리)의 한쪽 눈에 유리체 수술을 실시하고, 2 주간 후에 공막창에 의해 공막 플러그를 삽입하여 결막으로 덮었다. 삽입후 1일, 3일, 5일, 14일 및 28일째에 유리체강에 의해 0.2 ㎖의 방수를 채취하고, -80℃에서 보존하였다. 방수중의 염산 독소루비신의 농도를 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

표 2에 나타난 바와 같이, 염산 독소루비신은 4 주간에 걸쳐 서서히 유리체내로 방출되고, 각 측정일에 있어서, 유효 농도(2~10 ng/㎖)를 유지하였다. 또한, 일시적으로 고농도가 되는 일도 없고, 추가로 약물의 유리체내에서의 축적도 관찰되지 않았으며, 본 발명의 약물 서방 효과와 함께 안전성도 확인하였다.

3) 독성 시험

조직의 변화

유색 집토끼의 공막창으로 공막 플러그를 삽입하고 결막으로 덮었다. 1 개월 및 3 개월 후에 안구를 적출하고, 안내의 조직 변화를 광학 현미경으로 관찰한 경우, 조직 변화는 관찰되지 않았으며, 안전성을 확인하였다. 또한, 안구 적출 후에 공막 플러그의 상태를 관찰할 때, 공막 플러그의 분해가 관찰되었으며, 본 발명의 공막 플러그가 생체 내에서 서서히 분해된다는 것도 확인하였다.

망막 기능의 변화

유색 집토끼(2 마리)의 한쪽 눈에 유리체 수술을 실시하고, 공막창에 의해공막 플러그를 삽입하여 결막으로 덮었다. 1 개월 후에 망막 전도를 얻고, 수술전의 망막 전도와 비교하였다. 동시에, 유리체 수술을 실시하지 않은 다른 한쪽 눈의 망막 전도와도 비교하였다. 그 결과, 어느 것에서도 b파에서의 변화가 관찰되지 않았으며, 본 발명의 공막 플러그는 망막 기능에 영향을 주지 않다는 것을 확인하였다.

본 발명은 유리체 수술에 있어서 개구부를 효과적으로 막고, 수술후 때어낼 필요가 없는 공막 플러그를 제공하는 것이다. 상기 공막 플러그를 사용함으로써, 약물의 이행이 매우 곤란한 안내 조직에 대해서 장기간에 걸쳐 약물을 서서히 방출시킴으로써, 안전하며 효과적인 투여가 가능하며, 또한, 유리체 수술시에 작성되는 공막창을 이용하는 것 등으로 하여, 간편하고 임상상 적용 가능한 투여 방법을 발견할 수 있다.

Claims

헤드 부분과 축 부분으로 이루어진 못 형상으로 형성되고, 축 부분의 선단부가 예각형으로 되어 있는 락트산 공중합체로 제조된 것인 공막 플러그.
제1항에 있어서,

락트산 공중합체의 조성이 락트산 단위와 글리콜산 단위인 것인 공막 플러그.
제1항에 있어서,

락트산 공중합체의 증량 평균 분자량이 10,000~l,000,000인 것인 공막 플러그.
제 2항에 있어서,

락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 몰비가 50/50~100/0인 것인 공막 플러그.
락트산 단위와 글리콜산 단위로 구성된 공중합체로 형성된 공막 플러그에 있어서, 상기 공중합체의 중량 평균 분자량이 10,000~l,000,000이며, 락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 몰비가 50/50~100/0이며, 헤드 부분과 축 부분으로 이루어진못 형상으로 형성되고, 축 부분의 선단부가 예각형으로 되어 있는 락트산 공중합체로 제조된 것인 공막 플러그.
헤드 부분과 축 부분으로 이루어진 못 형상으로 형성되고, 축 부분의 선단부가 예각형으로 되어 있는, 약물을 함유한 락트산 공중합체로 제조된 공막 플러그로서, 상기 약물이 유리체내에서 서서히 방출되는 것을 특징으로 하는 락트산 공중합체로 제조된 것인 공막 플러그.
제6항에 있어서,

락트산 공중합체의 조성이 락트산 단위와 글리콜산 단위인 것인 공막 플러그.
제6항에 있어서,

락트산 공중합체의 중량 평균 분자량이 10,000~l,000,000인 것인 공막 플러그.
제6항에 있어서,

락트산 공중합체의 중량 평균 분자량이 10,000~100,000이며, 약물의 유효 농도 유지 기간을 1 주간~2 주간 정도로 설정한 것인 공막 플러그.
제6항에 있어서,

락트산 공중합체의 중량 평균 분자량이 20,000~40,000이며, 약물의 유효 농도 유지 기간을 1 주간~2 주간 정도로 설정한 것인 공막 플러그.
제6항에 있어서,

락트산 공중합체의 중량 평균 분자량이 10,000~200,000이며, 약물의 유효농도 유지 기간을 2 주간~l 개월 정도로 설정한 것인 공막 플러그.
제6항에 있어서,

락트산 공중합체의 중량 평균 분자량이 20,000~50,000이며, 약물의 유효농도 유지 기간을 2 주간~1 개월 정도로 설정한 것인 공막 플러그.
제6항에 있어서,

락트산 공중합체의 중량 평균 분자량이 10,000~1,000,000이며, 약물의 유효농도 유지 기간을 1 개월 이상으로 설정한 것인 공막 플러그.
제6항에 있어서,

락트산 공중합체의 중량 평균 분자량이 40,000~200,000이며, 약물의 유효 농도 유지 기간을 1 개월 이상으로 설정한 것인 공막 플러그.
제6항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서,

락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 몰비가 50/50~100/0인 것인 공막 플러그.
제6항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서,

락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 몰비가 50/50~80/20인 것인 공막 플러그.
제6항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서,

락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 몰비가 70/30~80/20인 것인 공막 플러그.
약물을 함유하는 공막 플러그에 있어서, 헤드 부분과 축 부분으로 이루어진 못 형상으로 형성되고, 축 부분의 선단부가 예각형으로 되어 있는 락트산 공중합체로 제조된 것인 공막 플러그.
락트산 단위와 글리콜산 단위로 구성된 공중합체로 형성되며, 약물을 함유하는 공막 플러그에 있어서, 락트산 공중합체의 중량 평균 분자량이 10,000~1,000,000이며, 락트산 단위와 글리콜산 단위의 조성 몰비가 50/50~100/0이며, 헤드 부분과 축 부분으로 이루어진 못 형상으로 형성되고, 축부분의 선단부가예각형으로 되어 있는 락트산 공중합체로 제조된 것인 공막 플러그.
헤드 부분과 축 부분으로 이루어진 못 형상으로 형성되고, 축 부분의 선단부가 예각형으로 되어 있는, 약물을 함유한 락트산 공중합체로 제조된 공막 플러그로서, 상기 약물이 유리체내로 서서히 방출되는 것을 특징으로 하는 망막 질환 치료 또는 예방용 락트산 공중합체로 제조된 것인 공막 플러그.
헤드 부분과 축 부분으로 이루어진 못 형상으로 형성되고, 축 부분의 선단부가 예각형으로 되어 있는, 약물을 함유한 락트산 공중합체로 제조된 공막 플러그로서, 상기 약물이 유리체내로 서서히 방출되는 것을 특징으로 하는 유리체 수술 후의 치유 촉진용 락트산 공중합체로 제조된 것인 공막 플러그.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,

락트산 단위 성분이 L체, D체 또는 DL체인 것인 공막 플러그.
제11항 또는 제12항에 있어서,

약물이 항종양제인 것인 공막 플러그.
제13항 또는 제14항에 있어서,

약물이 항바이러스제인 것인 공막 플러그.
제11항 또는 제12항에 있어서,

약물이 항염증제인 것인 공막 플러그.
제9항 또는 제10항에 있어서,

약물이 항생물질인 것인 공막 플러그.
제13항 또는 제14항에 있어서,

약물이 항진균제인 것인 공막 플러그.