JPH03170418A - 生体分解性眼移植片 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 眼の病気の処置のための生体適合性移植片が提供される
。

〔従来技術および発明が解決しようとする課題〕眼は、
本来生涯で最も重要な器官の１つである。

老化、病気および視力に不利に影響する他の要因のため
、眼の健康を維持できることがますます重要になってく
る。盲目の主な原因は、眼の病気の処置において眼の中
に薬剤または治療薬を導入できないことである。薬剤の
経口摂取または眼以外の部位における薬剤の注入は、有
効レベルの薬剤を眼に特異的に提供しない。他方、薬剤
を眼に注入すると、薬剤はすぐに洗い流されてしまうか
、または眼の内部から全身循環中へと除去されてしまう
。療法的見地から、これは薬剤を少しも与えないのと同
じ位困難かもしれない。薬剤を眼の中に供給するこの本
来の難点ゆえに、眼の病気の好結果の医療処置が不十分
である。

多くの眼の病気の原因が明らかにされており、そして治
療薬の供給の適切な形式が利用できれば多数の人々が治
療を受けることができるという点で、解決の必要性がま
すます迫ってきている。従って、現在の治療形式の限界
を除去する処置方法を開発することが非常に重要である
。

〔関連文献〕

米国特許出願第１３６，　４０２号は、眼の状態の処置
のために前眼房または後眼房に導入するための生体適合
性移植片を開示している。

Ｈｅｌｌｅｒ　（１），　Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ
　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｉｎＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｄｒ
ｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，　ＣＲＣ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ
　Ｒｅｖｉｅｗｓｉｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｄｒ
ｕｇ　［’ａｒｒｉｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，　Ｖｏｌ　
ｌ，ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ，　
ＰＬ，　１９Ｂ？．　ｐｐ３９−９０は、制御されたド
ラッグデリバリーのためのカプセル封入を記載している
。Ｈｅｌｌｅｒ　（２），　Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ　ｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，　Ｎ．
Ａ．Ｐｅｐｐｅｓ編，Ｖｏｌ，ＩＩＩ，ＣＲＣ　Ｐｒｅ
ｓｓ，　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ，　ＰＬ，　１９８７．
　ｐｐｌ３７−１４９は、生体浸食性ポリマーを記載し
ている。Ｈｅｌｌｅｒ，Ｊ，ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ
ｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ　（１９８５）　２　：１６７−１
７７　；Ｌｅｏｎｇら、ＢｉｏＭａｔｅｒｉａｌｓ　（
１９８６）　７　：３６４−３７１は、ポリ無水物微小
球を記載している。Ｊａｃｋａｎｉｃｚら、Ｃｏｎｔｒ
ａｃｅｐｔｉｏｎ　（１９７３）　８　：　２２７　；
　Ｙｏｌｌｅｓら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａ
ｓｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　Ａｃｔｉｖｅ
Ａｇｅｎｔｓ，　　Ｔａｎｑｕａｒｙら編，　　Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，　　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＮＹ．　
　１９７４．　　Ｃｈａｐｔｅｒ　３　；Ｌｉｕら、Ｏ
　ｔｈａｍｏｌｏｇｙ　（１９８７）９４　：　１１５
５−１１５９およびそれらの中に引用された文献は、眼
の病気の治療処置のためのリポソームの硝子体内使用に
ついての研究を報告している。

Ｃｕｔｒ　ｉｇｈｔら、Ｏｒａｌ　Ｓｕｒ　ｅｒｙ，　
Ｏｒａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　　ａｎｄ（１９７７）
　２　：２５１−２８９　も参照のこと。Ａｎｄｅｒｓ
ｏｎら、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ　（１９７６）　
１３　：３７５　およびＭｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍ
ｅｄ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　Ｒｅｓ，　　（１９７７）
　１１　：７１１は、様々な性質のポ！Ｊ　（ＤＬ−乳
酸）を記載している。

着目される特許としては、３，　４１６，　５３０；　
３．　６２６，　９４０；３，　８２８．　７７７；　
゛３．　８７０．　７９１；　３．　９１６．　８９９
；　３．　９４４，　０６４．３，９６２，４１４；　
４，００１．３８８；　４，０５２．５０５；　４．０
５７．６１９；４．　１６４．　５５９；　４，　１７
９．　４９７；　４．　１８６，　１８４．　４，　１
９０，　６４２．４，２８１．６５４；　４．３０３，
６３７；　４．３０４．７６５；　４．３０４．７６７
；４．　４３９，　１９８；　４，　４５２．　７７６
；　４，　４７４，　７５１：４，　６１３，　３３０
．および４．　６１７．　１８６が挙げやれる。

〔課題を解決するための手段〕

眼の状態の処置のために、生体適合性の、特に生体分解
性の移植片が眼の脈絡膜上に導入されて、治療的有効量
の薬剤が供給される。該移植片は、眼の内部領域への特
定薬剤の的確な供給のためにブラックおよび／または微
小球またはマイクロカプセルとして提供される。

〔具体的説明〕

眼の状態、病気、腫瘍および障害は、遅延放出物質を含
有する生体適合性移植片を、眼、特に啼乳動物の眼の脈
絡膜上に導入することにより処置される。脈絡上板は、
外科的に侵入または暴露され、そして挿入部位からの移
植片の移動がなく脈絡膜上のサイズおよび形にふさわし
い的確な寸法の暴露された空隙に移植片が計略的に置か
れる。

シートまたはブラックの形の移植片は、長期に渡り治療
的有効量において眼の内側に放出され得る１または複数
の薬剤を含むように製剤化される。

こうして、移植片から放出された薬剤は脈絡膜、網膜お
よび硝子体に達することができる。

種々の薬剤の供給が的確であるように拡散を更に制御す
ることができる。例えば、すぐ下に横たわる脈絡膜への
特定の薬剤の供給は、移植片中の薬剤の濃度および放出
速度により制御することができる。濃度および拡散速度
を大きくすることにより、薬剤は硝子体中あるいは並行
した網膜中に拡散するであろう。従って、薬剤は、薬剤
を必要とする部位に利用可能にすることができ、そして
迅速に洗い流されたり、または全身投与の場合のように
眼において有効なレベルに達するのに非常に高レベルの
薬剤投与を必要とするというよりもむしろ、有効量で維
持されるだろう。

眼に投与すべき１または複数の薬剤を含んで成る移植片
は、通常はカプセル封入される。カプセルは、大部分は
重合性封入剤であろう。移動することなく脈絡膜上の一
定領域に置くことができる材料、例えばオキシセル、ゼ
ラチン、シリコーン等も使用することができる。該組戊
物は生体適合性、好ましくは生体分解性であろう。

大部分は、重合組或物は、分解されると、モノマーを含
む生理学的に許容される分解生或物を生じる有機エステ
ルまたはエーテルであろう。単独でまたは別のモノマー
と組合せて、無水物、アミド、オルトエステル等を使用
することができる。

ポリマーは、付加重合体または縮合重合体、特に縮合重
合体であることができる。ポリマーは架橋されても未架
橋であってもよく、普通は多くて軽度に架橋され、通常
５％未満、普通ｌ％未満が架橋され得る。大部分は、ポ
リマーは炭素および水素に加えて酸素および窒素、特に
酸素を含むだろう。酸素は、オキシ、例えばヒドロキシ
またはエーテル、カルボニル、例えば非オキソーカルボ
ニル、例えばカルボン酸エステル等として存在し得る。

窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在し得る
。Ｈｅｌｌｅｒ　（１）、前掲、中に記載のポリマーを
使用することもでき、この開示は引用により本明細書中
に組み込まれる。

特に着目されるのは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポ
リマー（ホモポリマーかコポリマーのいずれか）および
多糖である。着目のポリエステルの中には、Ｄ一乳酸、
Ｌ一乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラク
トン、およびそれらの組合せが含まれる。Ｌ一乳酸を使
用することにより遅浸食性ポリマーが得られ、一方乳酸
ラセミ体を用いると浸食が実質上増強される。

多糖の中では、アルギン酸カルシウムおよび機能化され
たセルロース、特に約５キロダルトン（ｋＤ）〜５００
ｋＤの分子量を有し水不溶性であることにより特徴付け
られるカルボキシメチルセルロースエステル、等であろ
う。着目の他のポリマーとしては、生体適合性であり、
そして生体分解性または可溶性であってもよいポリビニ
ルアルコール、エステルおよびエーテルが挙げられる。

大部分は、ポリマーの特徴として、生体適合性、着目の
薬剤との適合性、封入の簡易さ、少なくとも６時間、好
ましくは１日以上の生理学的環境中での半減期、硝子体
の粘度の有意な増加が無いこと、水不溶性等が挙げられ
るだろう。

移植片を形戒する生体分解性ポリマーは、望ましくは酵
素的または加水分解的不安定を受けやすいだろう。水溶
性ポリマーを加水分解性または生体分解性の不安定な架
橋で架橋し、有用な水不溶性ポリマーを提供することが
できる。安定度は、モノマーの選択、ホモポリマーまた
はコポリマーのいずれを使用するか、ポリマーの混合物
を使用すること（この場合、ポリマーは変化層として使
用するかまたは混合することができる）に応じて、広く
異なることができる。

生体分解性ポリマーを使用することにより、特に生体分
解が比較的遅いものを使用することにより、薬剤の放出
速度は、粒子の崩壊よりもむしろ、周囲の膜または一体
式ポリマー構造に依存して、主として拡散制御されるだ
ろう。大部分は、選択された粒子が所望の投与期間に少
なくとも等しい、好ましくは所望の投与期間の少なくと
も２倍の寿命を有するだろうが、所望の投与期間の５〜
１０倍の寿命を有してもよい。投与期間は、普通は少な
くとも３日間、より普通には少なくとも７日間、通常少
なくとも約１５日間であろうが、２０日間以上であって
もよい。

該粒子は、組或および物理的性質に関して実質上均一で
あっても不均一であってもよい。従って、中心が成る１
つの物質から成り、そして表面が同一または異なる組或
の１もしくは複数の層を有し、この層は架橋されてもよ
く、異なる分子量、異なる密度または多孔度の層である
ことができるような粒子を調製することができる。例え
ば、初期分解速度を増加させるために、中心がポリラク
テートーボリグリコレートコポリマーでコーティングさ
れたポリラクテートであることができる。使用される殆
どのラクテート対グリコレートの比は、約１：０〜１の
範囲内であろう。あるいは、ポリラク 子モテートの分解と同時に中心が溶解しそして眼に素早
く流れ出すように、中心がポリラクテートでコーティン
グされたポリビニルアルコールであることができる。

持続放出が望ましいいずれの薬理活性物質でも使用する
ことができ、それらには薬剤、医薬物質、細菌物質等が
挙げられる。薬剤は有効量で存在すべき硝子体中に拡散
することができるだろう。このようにして、薬剤または
医薬物質は、薬理学的有効量で存在するのに十分な程可
溶性であるだろう。使用できる薬理物質は、米国特許第
４．　４７４．　４５１号の第４−６段および同第４，
　３２７．　７２５号の第７−８段に見つけることがで
きる。これらの開示は引用により本明細書中に組み込ま
れる。

細菌物質としては、抗酸杆菌、ＢＣＧ，コリネバクテリ
ウＡ−バルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐ
ａｒｖｕｍ）、ＬＰＳ，エンドトキシン等が挙げられる
。それらの物質は、腫瘍細胞の免疫攻撃を増加させる免
疫応答を誘発する。それらの物質は、投与された抗原に
対する免疫応答を増強させるための免疫アジュバントと
してしばしば使われる。Ｍｏｒｔｏｎら、３ｕｒｇｅｒ
ｙ　（１９７０）　６８　：１５８−１６４　；Ｎａｔ
ｈａｎｓｏｎ，　Ｌ，，Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅ＋ｒ＋ｏ
ｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．　　（１９７３）　５６　：６５９
　−６６６　；−８３９を参照のこと。

特に着目される薬剤としては、ヒドロコルチゾ：／（血
漿レベルで５〜２０ｍｃｇ／ｍｌ）、ケンタマイシン（
血清中６〜１０　ｍｃｇ／ｍｆ）　、５−フルオロウラ
シル（血清中〜３０■／　ｋｇ体重）、ソルビニル、Ｉ
Ｌ−２　，　ＴＮＦ　，Ｐｈａｋａｎ−ａ　（グルタチ
オンノ一或分）、チオラチオブロニン、ペンダザック（
Ｂｅｎｄａｚａｃ）　、アセチルサリチル酸、トリフル
オロチミジン、インターフェロン（α，βおよびＴ）、
免疫モジュレーター、例えばリンホカイン、モノカイン
、および或長因子、サイト力イン、抗或長因子、等が挙
げられる。

他の着目薬剤としては、抗緑内障薬、例えばβ−ａ断薬
：マレイン酸チモロール、ベタキソロールおよびメチプ
ラノロール：縮瞳薬：ピロカルビン、塩化アセチルコリ
ン、イソフルロフェート、臭化デメカリウム、ヨウ化エ
コチオフェート、ヨウ化ホスホリン、カルバコールおヨ
ヒフィソスチグミン；エピネフリンおよび塩、例えば塩
酸ジピベフリン、ジクロロフェナミド、アセタゾラミド
およびメタゾラミド；抗白内障および抗糖尿病薬、例え
ばアルドースレダクターゼ阻害剤：トルレスタット、リ
シノプリル、エナラプリルおよびスタチル；上記に挙げ
たもの以外のチオール架橋剤；抗ガン剤、例えばレチン
酸、メトトレキセート、アドリアマイシン、プレオマイ
シン、トリアムシノロン、マイトマイシン、シスープラ
チナ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイ
シン−ｐ，　　ａｒａ−Ｃ，ビサントレン、ＣＣＮｔｌ
，活性化シトキサン、ＤＴＩＣＳＨＭＭ，メルファラン
、ミトラマイシン、プロカルバジン、ＶＭ２６、ＶＰ１
６およびタモキシフェン；上記に示したもの以外の免疫
モジュレーター；抗凝血薬、例えば組織プラスミノーゲ
ン活性化因子、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼ
：抗組織損傷薬、例えばスーパーオキシドジスムターゼ
；タンパク質および核酸、例えばモノーおよびポリクロ
ール抗体、酵素、タンパク質ホルモン並びに遺伝子、遺
伝子断片およびブラスミド：ステロイド、特に抗炎症薬
または抗線維薬、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン
、プレドニソロン、プレドニソン、デキサメタゾン、プ
ロゲステロン様化合物、メドリゾン（ＨＭｓ）およびフ
ルオロメトロン；非ステロイド系抗炎症薬、例えばケト
ロラック、トロメタミン、ジクロフェナックナトリウム
およびスプロフエン；抗生物質、例えばロリジン（セフ
ァロリジン）、クロラムフエニコーノヘクリングマイシ
ン、アミカシン、トブラマイシン、メチシリン、リンコ
マイシン、オキシシリン、ペニシリン、アンホテリシン
Ｂ１ポリミキシンＢ１セファロスポリン群、アンピシリ
ン、バシトラシン、カルペニシリン、セファロチン、コ
リスチン、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、ネ
オマイシン、スルファセタミド、パンコマイシン、硝酸
銀、スルフイソヰサゾールジオラミンおよびテトラサイ
クリン；抗ウイルス薬を含む他の抗病原体、例えばイド
クスウリジン、トリフルオロウリジン、ビダラビン（ア
デニンアラビノシド）、アシクロビル（アシクログアノ
シン）、ガンシクロビル、ピリメタミン、トリスルファ
ピリミジン−２、クリンダマイシン、ナイスクチン、フ
ルシトシン、ナタマイシン、ミコナゾールおよびピペラ
ジン誘導体、例えばジエチル力ルバマジン；毛様体筋麻
痺薬および敗瞳薬、例えばアトロビン、シクロゲノベス
コポラミン、ホマトロピンおよびミドリアシルが挙げら
れる。

他の薬としては、抗コリン作用薬、抗線維溶解薬、抗ヒ
スタミン薬、抗マラリア薬、抗毒素、キレート化剤、ホ
ルモン、免疫抑制薬、血栓崩壊剤、ビタミン、塩類、脱
感作薬、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物およ
び抗アレルギー薬が挙げられる。

移植片において使用する薬の量は、要求される有効投与
量および放出速度に応じて大きく異なるであろう。通常
、薬剤は移植片の約■〜８０重量％、より普通には２０
〜４０重量％であろう。

製剤中に様々な目的で他の薬剤を使用することができる
。薬剤の他に、緩衝剤および保存剤を使用してもよい。

水溶性保存剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫
酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ペンザルコニウ
ム、クロロブタノール、チメロサール、ホウ酸フェニル
水銀、パラベン、ベンジルアルコールおよびフェニルエ
タノールが挙げられる。それらの保存剤は、約０．　０
０１〜約５重量％、好ましくは約０．０１〜約２重量％
の各量で存在することができる。適当な水溶性緩衝剤は
、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、リン
酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コ
ハク酸塩等であり、例えばリン酸、コハク酸、ホウ酸、
酢酸、炭酸水素および炭酸ナトリウムである。それらの
緩衝剤は、系のｐＨを２〜９、好ましくは４〜８に維持
するのに十分な量で存在するだろう。そういうものとし
て、緩衝剤は全組或物の重量を基にした重量で５％ほど
である。

移植片のサイズは、約０．　５　ｍｍ　Ｘ　０．　５　
ｍ＋ｎのシートから眼球の１／４〜１／２のサイズのシ
ートまで異なるだろう。移植片のサイズの上限は、移植
片に対する眼の寛容、脈絡膜上への挿入時のサイズ限界
、取扱いの容易さ、等の因子により決定されるだろう。

厚さ約０．２５〜１．Ｏｎ＋ｍを有する約３〜１０ｍｒ
Ｂ×５〜１０ｍｍの範囲内のシートが、通常取扱いの容
易さのために使用される。移植片のサイズおよび形態は
、放出速度、処置期間および眼中の薬剤濃度を調節する
ために変えることができる。ある状況では、同一または
異なる薬理物質を使った移植片の混合物を使うことがで
きる。こうして、一回投与において、放出パターンが大
きく異なり得るような一連の薬剤処置を達或することが
できる。

様々な技術を使って移植片を製造することができる。有
用な技術としては、溶剤蒸発法、相分離法、界面法等が
挙げられる。

ポリマー封入薬剤を調製する場合、大部分は溶剤蒸発が
使われるだろう。この目的に、予備或形された速度調節
ポリマーが揮発性の実質上水不混和性溶剤、例えばクロ
ロホルム、塩化メチレンまたはベンゼンに溶解される。

時々、水不混和性溶剤は、少量の水混和性有機補助溶剤
、特に酸素化溶剤、例えばアセトン、メタノール、エタ
ノール等で変更されるだろう。通常、水混和性有機補助
溶剤は、約４０容量％未満、普通は約２５容量％未満で
あろう。次いでポリマ一一溶剤溶液に薬剤が添加される
。薬剤の性質に依存して、薬剤を粘稠なポリマ一一溶剤
混合物または薬剤粒子の固体分教系に分散させることが
でき、ここで薬剤は微細な粒子、特に約１　ｍｍ未満、
通常約０．　５　ｍｍ未満、更には約０．５μまたはそ
れ以下であることができるサイズの極微小粉末を得るた
めに微粉砕されているであろう。

媒体において使用されるポリマーの量は、所望の移植片
のサイズ、追加のコーティングが付加されるかどうか、
溶液の粘度、ポリマーの溶解度等によって異なるだろう
。通常、ポリマーの濃度は１０〜８０重量％の範囲内で
あろう。薬剤対ポリマーの比は、所望の放出速度によっ
て異なるが、通常は薬剤の量がポリマーの１〜８０重量
％の範囲内であろう。

上記で得られた溶液または分散液は、ペトリ皿の表面上
に注ぐかまたは重層することができる。

ポリマー溶液の容積に関する表面積の変更により、この
層を表面積や幅などの所望の寸法に適合させることがで
きる。

活性薬剤の調節された長期放出を封入移植片に提供する
ために、重層溶液の周囲に膜コーティングが形或される
。コーティングを形或させるために、適当な水溶液、通
常は水が表面上にゆっくりと注がれる。この方式では、
重合によって薬剤または物質を取り囲む膜が生じる。生
或した膜結合ブラックは、眼への挿入のために任意のサ
イズに切断することができる。あるいは、特定の寸法の
シートを作るために、或形型に溶液を重層し、そして表
面を重合せしめることができる。この方式では、所望の
サイズに切断する必要なしにプラックをすぐ使用できる
。

あるいは、該分散液または溶液を、水と分散剤とを含ん
で成る迅速撹拌水溶液（保護コロイドであってもよい）
に添加することもできる。巨大分子を形威せしめるため
に、分散剤、例えばポリ（ビニルアルコール）（１〜５
％）マタハ非イオン性洗剤、例えばＳｐａｎ洗剤が使用
される。

最終生底物は通常初期比に終わるので、最適な組或物を
製造するために薬剤対ポリマーの比が調整される。ボリ
マ一一溶剤混合物および水性分散媒の初期バルク粘度を
操作することにより、溶解されたポリマ一一薬剤混合物
を迅速撹拌水溶液に添加することもできる。この場合、
分散剤の不在下ではポリマー混合物が凝集し、大きな封
入またはマクロ封入シートまたは塊が生戒するだろう。

コアセルベーション中の水性溶液の撹拌を遅くするかま
たは止めることにより、マクロ封入を達或することもで
きる。次いで、眼への挿入のためにマクロカプセルはブ
ラックに造形される。

ブラックは、薬剤と溶融ポリマーとを適当な温度で、例
えば溶融ポ＋Ｊ　和酸ポリマーについては６０〜９０℃
で、混合することにより形或され得る。冷却した後、生
じた混合物は、上述した様に、眼への挿入のためにいず
れかの形またはサイズに切断または或形することができ
る。

この工程は、便利には室温で行うことができるが、特定
の状況において、該工程を最適化するために冷却または
加熱を使用することもできる。

生体内での移植片の起こり得る薬剤放出挙動を明らかに
するために、一定の重量の移植片試料を、４重量部のエ
タノールと６重量部の脱イオン水を含む一定の容量の溶
液に添加する。この混合物を３７℃に維持し、そしてゆ
っくり撹拌して移植片を懸濁状態に維持する。吸光度が
一定になるかまたは薬剤の９０％以上が放出されてしま
うまで、時間の関数としての溶解した薬剤の出現を分光
光度的に追跡する。１時間後の媒質中の薬剤濃度は、そ
の用量中の遊離の未封入薬剤の量を示し、一方９０％の
薬剤が放出されるのに要する時間は、その用量の生体内
での予想される作用期間に関係する。

一般に、試験管内での１日の薬剤放出は、生体内での３
５日の放出とほぼ等しい。放出はおそらく一定でないだ
ろうが、通常比較的一定の放出を考慮した成る平均値か
らの大きな変動はないであろう。

移植片は、外科手段、注入、トロカール等を含む様々な
方法で眼に投与することができる。

外科法、例えば当業界で既知のものは、大きなマクロカ
プセルまたはブラックを脈絡膜上に置くことが必要であ
ろう。例えば、移植片は強膜切開によって挿入すること
ができる。この場合、脈絡膜を暴露するために強膜が切
開される。次いで、切開のいずれかの側において移植片
が脈絡膜上に挿入される。または、脈絡膜を暴露するた
めに十分な厚さの強膜引上げ戸（ｔｒａｐ−ｄｏｏｒ）
を作ることができる。次いで移植片が脈絡膜中に挿入さ
れる。

強膜弁かもとの場所に縫合され、移植片が固定される。

あるいは、移植片を毛様体輪上に置こうとする場合、弁
を．毛様体輪に突き抜けるようにして切り、強膜を除去
する。毛様体輪を経て硝子体と通じる穴を作る。こうし
て、移植片を毛様体輪に置き、そして強膜弁を縫合する
ことができる。移植片が眼の毛様体輪上に置かれれば、
硝子体中および眼内組織中に薬剤が容易に拡散するだろ
う。

これは、毛様体輪の比較的無血管の性質のために可能で
ある。

次の例は例示の目的で提供され、限定のためてはない。

実験 脈絡膜の移植 ６羽のウサギの各々の片眼の脈絡膜床にＢｒｏｗｎＰｉ
ｅｒｃｅ　（ＢＰ）ガンを移植した。腫瘍を、ヒトを模
擬して、３〜６週間以内で適当なサイズに或長させた。

結核菌（ＢＣＧ：カルメットーゲラン杆菌〉Ｉ×１０８
を２ｄの溶融ポリ乳酸ポリマー中で６０〜９０℃にて激
しく混合した。融解混合物を０．５〜０．７５ｍｍの厚
さに塗布しそして室温に冷却した。硬くなったポリラク
テー｝−ＢＣＧ混合物から４〜５　ｍｍのディスク（ま
たはブラック）を冠状のこぎりで切断した。次いでこの
ディスクまたはブラックを腫瘍の基底中に手術により移
植した。７〜１０日後、腫瘍の大きさは増加せず、そし
て腫瘍が変色していた。その後６〜８週間に渡り腫瘍吸
収が続き、そして３ケ月目までに全吸収が完了した。

６匹の動物の各々の前眼房における腫瘍の再移植、対照
の目の脈絡膜床における腫瘍の再移植、およびＩ　Ｘ１
０７個の腫瘍細胞の静脈内注入を行った後、腫瘍は全く
或長せずそして動物の病的状態も全くなかった。剖検時
、かつて腫瘍を有した眼を含む全ての主要器官において
、腫瘍の浸潤は観察されなかった。

６匹の対照動物の各々において、含浸されたポリ乳酸ブ
ラックは、更なる眼の障害なしに、対応する局所脈絡網
膜炎を誘導した。前眼房（ＡＣ）および脈絡膜床中にＢ
ｒｏｗｎ−Ｐ　ｉｅｒｃｅ腫瘍を移植すると、腫瘍の戊
長が観察された。その後にＩ　Ｘ１０’個の悪性細胞を
注入すると、各動物は汎化した転移のため死亡した。

ポリ乳酸中に含浸された抗酸杆菌（ｔｂｃ）は眼内ＢＰ
腫瘍を撲滅し、そして移植された眼内腫瘍に対して局所
的および全身的の両方で特異的免疫を確立した。

ポリ乳酸に含浸されたコリネバクテリウム・パルブム（
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐａｒｖｕｍ）　は
、ポリ乳酸に含浸された抗酸杆菌を用いて観察されたも
のと同じ結果を与えた。１００■の０８　パルブム（Ｃ
，　ｐａｒｖｕｒｎ）を、２ｍｐのクｏロホルムと０．
２５ｒｎｌのエタノール中に溶解された１００（Ｌ＋＋
ｇのポリ乳酸と混合した。この混合物を水の薄層上に厚
さ約０．　５　ｍｍにプレートし、プレートした混合物
の中心から５ｍｍのディスクまたはブラックを穿孔した
。プレートした混合物を低真空下において追加の水で覆
うことにより、コアセルベーションを完或させた。

水を捨て、そして調製物を真空乾燥し、そして更に２４
時間乾燥保存した。コアセルベートされたＣ．バルブム
（Ｃ．　ｐａｒｖｕｍ）の穿孔ディスクを外科手術によ
り腫瘍の基底中に移植した。各場合、ポリ乳酸と一緒の
ｔｂｃおよびＣ．バルブムは、特異的な抗腫瘍活性、ア
ジュバントおよび免疫付与性質を証明した。

ビンクリスチンおよびＶＸ２腺ガン ６羽のウサギの両眼の脈絡膜床にＶＸ２腺ガンを移植し
た。眼内での増殖はヒトの眼のものを模擬した。処置し
ないと、腫瘍は遠方転移および眼の破裂を伴って自由に
増殖するだろう。

０．　００２　〜０．　００３　ｎ／ｍｌの範囲に試験
管内ＩＣｓｏを有し、ＶＸ２腺ガンに対して有効である
ことが知られているビンカアルカロイドであるビンクリ
スチンを、ポリ乳酸に含浸した。ＶＸ２を移植し、そし
て６．　５ｍｍＸ６．　５ｍｍ　（範囲５．５〜７．５
ｍｍ）の適当な眼内サイズに増殖した時、ポリ乳酸に含
浸されたビンクリスチンを脈絡膜腫瘍の基底に埋め込ん
だ。

１０ｍｇのビンクリスチンを約５００ｍｇの溶融ポリ乳
酸ポリマーと混合し、そして厚さ０．４〜０．　５　ｍ
ｍの薄層中に流し込み、室温で一晩冷やした。硬化した
混合物から５ｍｍのディスクを穿孔し、そして脈絡膜腫
瘍の基底中に入れた。対照の眼には乳酸ポリマーのみを
入れた。臨床的に６〜９日以内に腫瘍の後退が認められ
、そして７〜９週間目までに完全な消散が認められた。

未処置の眼における腫瘍は増殖し、その後に眼球の破裂
を伴う腫瘍の拡大を引き起こした。

毛様体輪ドラッグデリバリー 十分な厚さの強膜弁を形造ることにより、または強膜床
から層板状トラップドア内部に穿孔することにより、毛
様体輪の所での硝子体への暴露を行うことができる。封
入された微小球を穿孔から硝子体中に入れることができ
る。あるいは、０．２５〜Ｌ．　Ｏ　ｍｍの厚さを有す
る３〜５×７〜９ｍｍのブラックに戊形されたポリ乳酸
含浸薬剤をトラップドア内部に置き、モして強膜床の閉
鎖によりプレートを保持する。

毛様体輪経由の薬剤分散 ６羽のウサギの各々の片眼に、メトトレキセー｝　（Ｍ
ＴＸ）一乳酸微小球を毛様体輪の所に移植し、そして別
の６羽のウサギの片眼に酢酸ヒドロコルチゾンー乳酸微
小球を移植した。

ＭＴＸおよびヒドロコルチゾンとポリラクテートポリマ
ーとの４０％（重量）混合物を、クロロホルムおよびエ
タノールに可溶化した（第１表）。

マイクロカプセル中へのコアセルベーションは、中〜高
速度で撹拌しながら５００ｍｌの５％ポリビニルアルコ
ール水溶液中で行われた。更に８時間一定に撹拌しなが
ら、軽い減圧下で蒸発を行った。

０．１〜０．　５　ｍｍを有する生じた微小球を選択し
、そして更に２４〜４８時間真空乾燥した。約２５個の
微小球を毛様体輪に移植した。

４０％（重量）のＭＴＸおよびヒドロコルチゾンとポリ
ラクテートポリマーとを溶融条件下で混合した（第２表
〉。生じた混合物を厚さ約０．４〜０．５　ｍｍの薄層
中にプレートし、室温で一晩冷却した。この薄層から約
３　ｘ　４　ｍｍのブラックを形造り、そして外科手術
により毛様体輪中に入れた。

実験結果は次のようであった。

第１表 ３匹の動物の各片眼に、強膜切除後、毛様体輪の所およ
び硝子体上にＭＴＸおよびヒドロコルチゾンのブラック
を移植した。拮果を第２表に示す。

第２表 ＭＴ　Ｘ Ｅ　！Ｊ　Ｉ　Ｔ ＨＰＬＣ 上記の結果から、生体適合性移植片が広範な眼の状態の
処置のために効果的に使用され得ることは明白である。

該移植片は、長期間に渡る薬剤の連続投与に備え、患者
にあまり効果的でない形式で、例えば局所的に、薬剤を
投与する必要を回避する。その上、眼内における薬剤の
治療レベルを適切に維持し、有害な影響があり得る宿主
系の至る所で高濃度を最小にすることにより、処置が達
或され得る。薬剤は適切な部位に保持される。平衡レベ
ルが迅速に達或され、そして長期間維持される。更に、
より長い時間に渡る処置のために１回または２〜３回の
みの投与が必要であり、自主投与に対する患者の負担を
減らし、連続した管理医療を保証し、そして患者の活動
との干渉を最小にすることができる。

ポリマー封入および／または含浸は、薬理吻質が全身循
環中で希釈されたりまたは分解されたりすることを防ぐ
。薬剤は、全く変質なしに様々Ｉ；濃度で封入すること
ができる。更に、ポリ乳酸は生体適合性で且つ非毒性で
あるため、薬剤を酵素攻撃または免疫認識から保護する
ことができる。

当該方法は、眼の病気に効果的な処置を提供する。この
方法は、眼の内側への注入を回避し、それにもかかわら
ず病的部位に治療的有効量を供給することができるとい
う点で、非浸害的である。

今まで本発明を例示および理解の明確化のために幾分詳
細に説明してきたけれども、特許請求の範囲内で幾らか
の変更および改良を行い得ることは明らかであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、眼の状態の処置方法であって、脈絡膜上から移動す
   ることができない移植片を眼の脈絡膜上の空隙中に導入
   することを含んで成り、前記移植片が少なくとも１種の
   薬物、医薬および細菌剤から選択された薬剤並びに眼中
   で分解される医薬上許容される生体分解性ポリマーを含
   んで成り、前記移植片が長期間に渡り有効量の前記薬剤
   を供給することを特徴とする方法。 ２、前記移植片がブラックである、請求項１に記載の方
   法。 ３、前記移植片が眼の毛様体輪上に導入される、請求項
   １に記載の方法。 ４、眼の脈絡膜腫瘍の処置方法であって、脈絡膜上から
   移動することができない移植片を前記眼の脈絡膜上に導
   入することを含んで成り、ここで前記移植片が少なくと
   も１種の抗腫瘍剤および眼中で分解される医薬上許容さ
   れる生体分解性ポリマーを含んで成る方法。５、眼の病
   気の処置に有用な移植片であって、少なくとも１種の薬
   物、医薬および細菌剤から選択された薬剤並びに眼中で
   分解される医薬上許容される生体分解性ポリマーを含ん
   で成り、前記移植片が眼の脈絡膜上への挿入が可能なブ
   ラックの形態であり、前記ブラックが約０．５〜１０ｍ
   ｍ×０．５〜１０ｍｍの長さと幅を有し且つ約０．２５
   〜１．０ｍｍの厚さを有する、前記移植片。 ６、前記細菌剤が抗酸杆菌またはＣ．パルブム（￥Ｃ￥
   ．￥ｐａｒｖｕｍ￥）から選択される、請求項５に記載
   の移植片。 ７、前記薬剤がメトトレキセート、ビンクリスチンまた
   はヒドロコルチゾンから選択される、請求項５に記載の
   移植片。 ８、前記ポリマーが縮合重合体である、請求項５に記載
   の移植片。 ９、前記ポリマーがポリエステルである、請求項８に記
   載の移植片。 １０、前記ポリエステルがヒドロキシ脂肪族カルボン酸
   モノマーを含んで成る、請求項９に記載の移植片。 １１、前記ヒドロキシ脂肪族カルボン酸が乳酸である、
   請求項１０に記載の移植片。