CN103209664A - 可植入的治疗装置 - Google Patents

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Abstract

释放治疗剂的治疗装置包括与具有储器的容器相连的多孔结构。储器包括如此大小的容积，以致于当与多孔结构相连并植入到患者内时释放治疗量的治疗剂达延长时间。多孔结构包括与储器相连的第一侧和与患者相连以释放治疗剂的第二侧。从第一面延伸至第二面的通道的长度可包括大于多孔结构从第一面至第二面的对边距离的有效长度。治疗装置包括渗透性屏障以便当植入到患者内时注射治疗剂到装置内。

Description

可植入的治疗装置
与相关申请的交叉参考
该PCT专利申请要求于2010年8月5日提出的、标题为“可植入的治疗装置”的美国专利申请系列号61/371,169；于2010年8月5日提出的、标题为“可张开和可收缩的治疗递送器械和方法”的美国专利申请系列号61/371,136；于2010年8月5日提出的、标题为“用于药物递送的注入器设备和方法”的美国专利申请系列号61/371,154；于2010年10月26提出的、标题为“可植入的治疗装置”的美国专利申请系列号61/406,934；和于2010年10月27日提出的、标题为“可植入的治疗装置”的美国专利申请系列号61/407,361的优先权；这些美国专利申请系列号的全部公开通过参考并入本文。
背景技术
本发明涉及治疗剂向眼后段的递送。虽然特别涉及到包含抗体或抗体片段的大分子向眼后段的递送，但是本发明的实施方案可以用于将许多种治疗剂向身体的许多种组织递送。例如，本发明的实施方案可以用于将治疗剂向下列一种或更多种组织递送：血管内、关节内、鞘内、心包、管腔内和肠。
眼睛是视觉的关键。眼睛具有在视网膜上形成图像的角膜和晶状体。在视网膜上形成的图像由视网膜上的视杆和视锥检测。由视网膜检测到的光通过视神经传递到脑枕叶皮质，使得个体可以看到在视网膜上形成的图像。视敏度与视网膜视杆和视锥密度有关。视网膜包括一个具有高密度视锥的斑，使得可以以高视敏度感知彩色图像。
不幸的是，疾病会影响视觉。在一些情况中，影响视觉的疾病会引起视网膜损伤，在至少一些情况中甚至引起失明。影响视觉的一个疾病实例是年龄相关黄斑变性(下文称作AMD)。虽然已知治疗药物会使视网膜退化降到最低，但是在至少一些情况中，这些药物的递送不理想。
在一些情况中，通过巩膜将药物注射到眼睛内。用于治疗AMD的一类有希望的药物是血管内皮生长因子VEGF抑制剂。不幸的是，在至少一些情况中，药物注射会使患者疼痛，涉及到至少一些感染和出血和视网膜脱落的危险，并且对医生和患者而言是耗时的。因此，在至少一些情况中，药物会比理想情况中较少频率递送，使得在至少一些情况中至少一些患者接受的药物比理想情况少。
与本发明的实施方案有关的工作还表明，用针头注射药物导致药物的推注递送，这在至少一些情况中不理想。例如，将药物进行推注射，患者玻璃体液内药物浓度会数次达到必需治疗量高峰，然后在下一次注射之前降低至低于治疗量。
虽然已经推荐了一些植入装置，但是许多已知装置在至少某些情况中在至少一些方面具有缺陷。至少一些已知的植入装置没能在延长的阶段内提供治疗药物的持续释放。例如，至少一些已知的植入装置会依赖于聚合物膜或者聚合物基质来控制药物释放速度，并且在至少一些情况中，许多已知的膜和基质与至少一些治疗剂，例如离子药物和大分子量蛋白质药物不相容。至少一些已知的半渗透性聚合物膜的渗透性比理想用于大分子量蛋白质例如抗体或抗体片段持续释放的渗透性差。同样，与本发明的实施方案有关的工做还表明，至少一些已知的半渗透性膜具有大分子渗透性，这会随着时间而变，并且至少一些已知的半渗透性膜多少有点易碎，使得在一些情况中在延长阶段内的药物释放比理想中要差。虽然已经建议将毛细管用于药物释放，但是与本发明的实施方案有关的工组表明，流经毛细管在至少一些情况中会比理想中差，例如可能是因为气泡的形成和部分堵塞。
当为治疗眼病而递送足够量的药物时，至少一些已知的可植入装置在至少一些情况中在患者中引起副作用。例如，至少一些商业上可得到的小分子药物递送装置会在至少一些情况中在患者中引起副作用，例如白内障，眼压升高，眩晕或者视觉模糊。虽然皮质类固醇和它们的类似物可用植入装置递送以治疗炎症，但是药物递送特性比理想中差，使得在至少一些情况中患者会发生白内障。
虽然至少一些建议的植入装置允许向装置内注射，一个潜在的问题就是向植入装置内注射会在至少一些情况中引起至少一些患者感染危险。同样，在至少一些情况中，植入装置的药物释放速度可随时间而变，使得在至少一些情况中在注射后药物的释放速度会比理想中差。为了降低患者感染的危险，至少一些建议的植入装置不会被植入。例如，至少一些建议的依赖于孔和毛细管的装置允许微生物例如细菌通过毛细管和/或孔，使得在至少一些情况中会传播感染。同样，与本发明的实施方案有关的工作表明，至少一些建议的植入装置不能提供抗患者免疫系统例如巨噬细胞和抗体的足够保护，因此在至少一些情况中限制了治疗效果。
在至少一些情况中，至少一些先前的注射装置不能很好地适合将预期量的治疗剂注射到已植入到眼内的治疗装置内。例如，在至少一些情况中，注入器与已植入到眼内的治疗装置的相配不理想。同样，治疗装置会抵抗流动，使得难以注射并且比预想的要费时，或者向治疗装置内流动在至少一些情况中多少是规则的。注入器会脱离治疗装置，使得在至少一些情况中所递送治疗剂的量比理想的少。在至少一些情况中，注射的治疗剂可与先前装在治疗装置内的溶液混合，使得在至少一些情况中当完成注射时留在装置内的治疗剂的量比理想中的差。
鉴于上述情况，将希望提供克服已知治疗法的至少一些上述缺陷的，改进的治疗装置和方法，例如在植入后在延长的时间内保持改进的药物释放。
发明内容
本发明的实施方案提供将制剂治疗剂注射入身体内的方法和设备，例如将治疗剂注射入已植入的治疗装置内，使得治疗剂在可以至少约1个月的延长时间内，以治疗量从治疗装置递送。注入器设备可以精确地注射预期量的治疗剂到治疗装置内，使得装置的腔储器内治疗剂的量和释放进入眼睛内的量相当于基本上靶向的量。注入器设备可包括当注入器设备与治疗装置连接时给出指示的连接指示器，并且注入器设备延伸至足够深度到装置内用于一次或更多次注射治疗剂或者治疗剂与治疗装置内物质互换。治疗装置的储器室可以植入到眼睛内，使得储器室可位于巩膜下，位于结膜与巩膜之间，或者位于玻璃体液内巩膜下，或者它们的组合。
在许多实施方案中，治疗装置被构造成提供连续释放治疗量的至少一种治疗剂达到至少3个月，例如6个月的延长时间，使得相当大地降低了向治疗装置内注射的频率和感染危险。在另外的实施方案中，治疗装置被构造成提供连续释放治疗量的至少一种治疗剂达到至少12个月或者至少2年或者至少3年的延长时间。
治疗装置可以在很多方面被构造成释放治疗剂达到延长的时间并且可包括至少一个开口、长形结构、大小适合释放治疗剂达到延长时间的多孔结构或者多孔表面。例如，治疗装置可包括多孔结构以通过多孔结构释放治疗剂达延长阶段。多孔结构可包括具有许多通道的烧结材料，例如互连通道，许多彼此附着的颗粒在周围伸展。多孔结构包括包含与储器连接的第一多孔的第一侧面和包含与玻璃体液连接的第二多孔的第二侧面。在第一侧面的第一多孔的每一个与第二侧面的第二多孔的每一个之间延伸有互联通道，以致于保持治疗剂通过多孔结构释放，例如当至少一些孔被封闭时。多孔结构可以是刚性的并且在组织或者细胞覆盖至少部分孔时维持治疗剂经互联通道释放，例如当多孔结构被长期植入和药物储器再充时。
治疗装置可包括被构造成与巩膜连接并定位容器用于将治疗剂递送至眼睛玻璃体液内的保留结构，使得当装置植入后结膜会延伸覆盖在保留结构上以抑制患者感染的危险并且以降低的干扰危险使用装置。例如，保留结构可包括向外延伸的凸缘用于放置在结膜和巩膜之间，并且窄部与巩膜切口相吻合。与切开相吻合的窄部包括在大小上与切开相吻合的长形横截面外形。大小与切开吻合的长形横截面外形可改善所植入装置与巩膜切口的吻合，并且会沿着切口将植入物紧靠巩膜密封。窄部的长形横截面外形在大小上做成在多方面与切口吻合。例如，长形横截面可包括比第二维度更长的第一维度并且可以包括一种或者更多种的诸多形状，例如膨胀缝，膨胀槽，透镜状的，卵形的，卵圆形的，或椭圆形的。膨胀缝形状和膨胀槽形状相当于假定的切开和膨胀的巩膜组织形状。透镜状的形状相当于双凸透镜形状。窄部的长形横截面包括沿着第一轴的第一曲线和沿着与第一曲线不同的第二轴的第二曲线。
在许多实施方案中，治疗装置的储器是可冲洗的和/或可重新灌注的。这提供额外的好处，即医生可以通过将治疗剂从治疗装置储器冲洗出而从患者中移除治疗剂，而不是等待治疗剂从患者内消除。这种移除在患者具有不良药物反应的情况下具有益处或者受益于被称作休药器的治疗间歇。储器的容积和多孔结构的释放速度可以调节以容纳商业的得到的体积的制剂，使得治疗剂可以释放达延长时间。例如，商业的得到的体积的治疗剂可以相当于治疗持续期间，例如1个月的推注射，并且储器容积和释放速度被调节成容纳从1个月至两个月或者更多个月的延长治疗期间注射体积至少约2倍制剂体积。
在第一个方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛的方法。至少约3.5mg兰尼单抗注射入已经植入到眼睛内的治疗装置中，并且剂量可以在从约3.5至约5.5mg范围内，例如约4.5mg。治疗装置具有在大小上储存不多于约1.5mg兰尼单抗，例如不多于约2.5mg的腔容积，使得至少约2mg兰尼单抗从治疗装置释放到眼睛玻璃体液中，如同推注射。
在许多个实施方案中，至少约4mg兰尼单抗注射进入到已植入眼睛内的治疗装置中，使得至少约2mg兰尼单抗从治疗装置释放到眼睛玻璃体液中，如同第二次推注射。
在另一个方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛的方法。第一数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置中。第二数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置中。当第二数量注射时，基于治疗装置内包含的治疗剂数量的一部分，第二数量少于第一数量。
在许多实施方案中，基于第二数量与部分的混合比率，第二数量少于第一数量。
在许多实施方案中，第二次数量在第一次数量注射后至少约一个月后注射。
在另一个方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛的方法。第一数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置内。第一数量相当于大于治疗装置腔容积的第一注射体积，使得第一数量的第一部分经过腔进入玻璃体液内，作为第一推注射，并且包含的第二部分留在腔内并在延长时间内释放。第二数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置内，并且第二数量相当于大于治疗装置腔容积的第二注射体积，使得第二数量的第一部分内经过腔进入玻璃体液内作为第二推注射并且包含的第二部分留在腔内并在延长时间内释放。第二数量可以少于第一数量，使得第二推注射的治疗剂不多于第一推注射。
在另一方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛的方法。一定量治疗剂注射入治疗装置的储器内。储器具有与多孔结构连接的基本上固定的容积。数量可大于基本上固定的容积，使得数量的第一部分作为推注射释放进入眼睛的玻璃体液中，并且数量的第二部分留在储器中。第二部分可以以低于第一部分的数量从多孔结构释放出，使得推注射相当于眼睛内治疗剂浓度最大化。
在许多个实施方案中，最大浓度包括至多是一定量推注射的峰浓度。
在另一个方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛和确定安全的治疗剂推注射剂量的方法。第一数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置中。第二数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置中。当注射第二数量时第一数量治疗剂的一部分包含在治疗装置中，使得第二推注从治疗装置释放到玻璃体液中，第二推注包含大于所确定的安全推注数量的第二数量治疗剂。
在许多实施方案中，第二数量包括与治疗剂接触逐渐增加。
在许多实施方案中，还包括注射高于第二数量的额外推注数量以确定安全的推注数量。
在许多实施方案中，还包括基于对第二数量治疗剂的负反应从治疗装置移除治疗剂，其中治疗剂换成基本上缺乏治疗剂的溶液。
在另一个方面中，实施方案提供用具有所确定安全数量的治疗剂治疗眼睛的设备。注入器具有包含一定量治疗剂的一定体积的液体。治疗装置具有大小比注入器容积更小的腔容积以释放一推注剂量的治疗剂。
在另一个方面中，实施方案提供包含治疗剂的制剂的持续药物递送，其中治疗剂包含于如上所述装置的储器中，并且治疗剂当植入时在储器内具有半寿期。储器内的半寿期基本上大于直接注射到眼睛玻璃体内时至少一种治疗剂的相应半寿期。
在许多实施方案中，通过选择储器容积和具有适宜速率释放指数的多孔结构构建装以实现预期的有效半寿期。
在许多实施方案中，多孔结构的速率释放指数从约0.001至约5，例如从约0.002至约5，并且可以从约0.01至约5。
在许多实施方案中，第一治疗剂是VEGF-抑制剂并且第二治疗剂是炎症反应抑制剂。
在另一个方面中，实施方案提供制剂的持续药物递送以治疗患者人群。制剂包含治疗剂，并且治疗剂在眼睛内的半寿期相当于注射到已植入眼睛内的装置中的治疗剂半寿期。
在另一个方面中，实施方案提供治疗眼睛的方法。一定数量的治疗剂注射到治疗装置内，并且数量范围从约0.01mg至约50mg，并且范围可以从约0.1mg至约30mg。
在另一个方面中，实施方案提供治疗眼睛的设备。设备包含相当于一定量治疗剂的一定量制剂，其中数量范围从约0.01mg至约50mg，并且范围从约0.1至约30mg。治疗装置具有储器室并且多孔结构调节至容纳相当于一定数量治疗剂的一定数量制剂。
在许多实施方案中，数量在从约0.1mg至约30mg范围内。
在另一个方面中，实施方案提供用治疗剂治疗眼睛的设备。设备包括注入器，所述注入器具有一定容积的包含一定量治疗剂的流体。治疗装置包括储器室，并且储器室具有大小上容纳一定量治疗剂的容积。一定数量的治疗剂置于储器室内。
在许多实施方案中，流体包含从约40mg/mL至约200mg/mL范围内，例如从约40mg/ml至约100mg/mL范围内的一定浓度的兰尼单抗。
在许多实施方案中，注入器构造成放置基本上非推注的数量。
在许多实施方案中，注入器构造成放置具有至少约80%交换效率的数量。
在许多实施方案中，注入器包括注入治疗剂的注射室和接受腔流体的排出口，治疗装置包括储器室以释放治疗剂。排出口对流动的阻力基本上低于治疗装置的多孔结构对流动的阻力，以致于阻止推注的治疗剂经过多孔结构。
在另一个方面中，实施方案提供用治疗剂治疗眼睛的设备。包含一定量治疗剂的一定容积的流体注射到包含储器室的治疗装置中。储器室具有大小上容纳一定数量治疗剂的容积，并且一定数量的治疗剂置于储器室中。
在许多实施方案中，注入器构造成放置具有至少约80%交换效率的数量。
在许多实施方案中，一定数量置于储器室中，基本上没有推注的包含治疗剂的流体经过多孔结构。
在另一个方面中，实施方案提供具有基本上固定容积的可扩大和可收缩的治疗装置。治疗装置包括用于放置的第一窄形构造，和用于在置入眼睛内时递送储器内药物的第二扩大的宽形构造。具有一个或更多个支持结构的扩大的装置可以收缩，例如压缩或者伸长以降低横截面大小，使得装置可与切口吻合。例如，治疗装置可包括与支持结构连接的柔韧性的屏障材料，使得屏障材料和支持物可以从第一窄形构造延伸至第二扩大的外形构造，并且基本上收缩至第一窄形构造以移除。支持物可提供基本上恒定的扩大构造内的储器容积，使得装置可以与多孔结构和可扩大的储器协调容纳一定体积的治疗剂制剂并且能释放延长时间的治疗数量。治疗装置可包括绕容器周围的延伸的多孔屏障，其中通道的大小设计成来自容器的治疗剂能通过并且抑制至少一个细菌细胞迁移出容器或者抑制巨噬细胞或其他免疫细胞进入容器。为了移除具有与支持物连接的柔韧性屏障的治疗装置，支持物可以至少部分地收缩以致于移除，例如沿着治疗装置的轴伸长，使得支持物的横截面大小缩小以致于经过切口移除。在许多实施方案中，治疗装置的近端被连接以致于移除设备，并且长性结构与治疗装置远端部连接并且沿着一直延长使得远端部极度远，并且支持物的横截面大小降低以致于经过切口移除。长形结构包括一个或更多个针、轴、芯或线，并且远端部包括与支持物，例如多孔结构或者支持物的一部分连接的限位件，使得支持物沿着轴伸长以致于在长形结构向远端推送时移除。
在许多实施方案中，移除设备包括长形结构和与保留结构连接的口部并且其中长形结构包括一个或者更多个针、轴、芯或线。
在许多实施方案中，多孔结构包括附着在支持物远端的刚性多孔结构以致于在延长的时间内将治疗剂释放进入眼睛玻璃体液内。柔韧性的支持物和柔韧性的屏障可具有足够的柔韧性以致于当长形结构接触刚性多孔结构时使长度从第二长度增加至第一长度。
在许多实施方案中，支持物包括数个柔韧性的撑杆，撑杆同轴延伸从保留结构延伸到环形凸缘，环形凸缘大小与装置远端支持物多孔结构一致，并且其中当装置包括第二扩大形状的构造时柔韧性的撑杆空间上分隔开，以限定腔具有基本上恒定的容积。
附图说明
图1显示适宜植入本发明实施方案的治疗装置的眼睛；
图1A-1显示至少部分地植入到如图1中眼睛的巩膜内的治疗装置；
图1A-1-1和1A-1-2显示根据本发明的实施方案植入到结膜下并延伸穿过巩膜的治疗装置，以致于释放治疗剂进入眼睛玻璃体液内从而治疗视网膜；
图1A-2显示根据本发明的实施方案构造用于放置在图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置结构；
图1A-2-1显示装到插入套管内的治疗装置，其中装置包括长窄形用于插入到巩膜内，并且其中装置被构造成延伸至第二长形宽部用于至少部分地保留在巩膜内；
图1A-2-2显示包括适宜装到套管内的储器的治疗装置；
图1B显示根据本发明的实施方案构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置；
图1C显示根据本发明的实施方案构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置；
图1C-A显示根据本发明的实施方案的至少一个出口；
图1C-1显示根据本发明的实施方案用于移除结合材料的方法；
图1C-2显示使用其上结合TA的第二插入物将治疗剂插入；
图1C-3显示充有商业可得到的治疗剂制剂的注射器，用于注射到根据实施方案的治疗装置中；
图1D显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括多个腔和连接腔的通道，以致于使治疗剂的释放线性化；
图1E显示显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置底部的针刺限位件；
图1E-1显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置底部的针刺限位件并且装置的形状促进治疗装置腔内的治疗剂移动；
图1E-2显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置中间的针刺限位件；
图1E-3显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置中间的针刺限位件并且装置的形状促进治疗装置腔内治疗剂的移动；
图1E-3-1显示如图1E-3中的被构造成置于眼睛内的治疗装置顶视图；
图2显示根据本发明实施方案适宜与治疗装置整合的接入口；
图3A显示根据本发明的实施方案适宜与治疗装置整合的圈；
图3B显示治疗装置上用抗菌剂浸渍的生物相容性材料，以抑制细菌沿着装置从巩膜向玻璃体液生长；
图4A显示释放的抗体片段，并且图4B显示根据本发明的实施方案抗体片段可逆地结合至基质；
图5A显示与注入器连接的治疗装置，注入器将治疗剂插入到装置中；
图5A-1显示与注入器连接的治疗装置，注入器同时注射物质进入装置和从装置移除物质；
图5B显示包括微环形通道的治疗装置；
图5C-1显示包括弯曲通道的治疗装置；
图5C-2显示包括卷曲通道的治疗装置；
图5D显示保留治疗剂的可扩大和可收缩的结构和与巩膜连接的外部刚性外壳；
图5E显示覆盖治疗装置出口的膜；
图5F显示包括夹在治疗装置上的管状膜的治疗装置；
图6A-1显示具有容器和保留结构的治疗装置，所述容器在第一端覆有渗透性屏障在另一端覆有多孔结构以在延长阶段内释放治疗剂，并且所述保留结构包括从容器向外突出的延长部分以与巩膜和结膜连接；
图6A-2显示包括圆形远端的图6A中的治疗装置；
图6B显示图6A装置中构造成用与持续释放的刚性多孔结构；
图6B-1显示从如图6B中多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道；
图6B-2显示沿着从如图6B和6B1的多孔结构第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个治疗剂路径；
图6B-3显示用盖子封闭开口和沿着从如图6B和6B1的多孔结构第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个治疗剂路径；
图6B-4显示用颗粒封闭开口和沿着从如图6B和6B1的多孔结构第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个治疗剂路径；
图6B-5显示对应于沿着从如图6B和6B1的多孔结构第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个治疗剂路径的有效横截面大小和面积；
图6C显示整合到巩膜钉内的如图6B中的刚性多孔结构；
图6D，显示用于持续释放的与储器连接的如图6B中的刚性多孔结构；
图6E显示用于持续释放的包括中空体或管的如图6B中的刚性多孔结构；
图6F显示用于持续释放的包括非线性螺旋结构的如图6B中的刚性多孔结构；
图6G显示根据实施方案的多孔纳米结构；
图7显示根据实施方案与注入器连接的治疗装置，所述注入器将物质从装置中移除和注射治疗剂进入装置中；
图7A显示根据实施方案的包括如图6E中的多孔结构和渗透性屏障的治疗装置，其中渗透性屏障与注入器连接以向装置内注射物质和从装置中移除物质；
图7A-1显示根据实施方案的与注入器针连接的治疗装置，包括位于装置远端附近的针远端的限位件，以通过注射液体制剂经过多孔巩膜钉冲洗储器；
图7A-2显示根据实施方案的治疗装置，包括与注入器连接的渗透性屏障，注入器用于将物质注射入装置和从装置移除物质使得储器中的液体换成所注射的制剂；
图7A-3显示可变形的视觉指示器；
图7A-4显示与软组织例如眼睛的组织，例如置于治疗装置渗透性屏障上的结膜连接的视觉指示器；
图7A-5显示与注入器701连接的治疗装置100，其中一个或更多个注射前潜在施力不够或者潜在深度不够；
图7A-6显示与注入器701连接的治疗装置100，其中一个或更多个注射前潜在施力不够或者潜在深度不够；
图7A-7A至图7A-9B显示阀与活塞杆的滑动连接，活塞杆与活塞连接，以将储器内的第一预期容积液体换成一定体积的治疗剂制剂，并且关闭阀以注射第二体积的液体经过多孔釉料结构；
图7A-10A和图7A-10B显示第一构造的注射器，所述的注入器保持了约+/-50%内，例如约+/-25%内的流速进入装置，使得在装置和注射当中，注射治疗剂进入装置100的时间基本上保持恒定；
图7B-1显示根据实施方案的治疗装置的侧截面视图，所述治疗装置包括具有与长形切口吻合的横截面大小的保留结构；
图7B-2显示如图7B-1中治疗装置的等轴测视图；
图7B-3显示如图7B-1中治疗装置的顶视图；
图7B-4显示如图7B-1中治疗装置沿着保留结构短侧的侧横截面视图；
图7B-5显示已植入到巩膜内的如图7B-1中治疗装置的底视图；
图7B-5A显示刀具，包括具有对应于屏障周长和窄保留结构部分周长的宽度的刀片；
图7B-6A和7B-6B分别显示根据实施方案的包括长形和非环形横截面大小的治疗装置的远横截面视图和近横截面视图；
图7B-6C显示根据实施方案的具有保留结构的治疗装置的等轴测视图，所述保留结构具有长形横截面大小；
图7B-6D显示如图7B-6C中治疗装置的远视图；
图7B-6E1显示如图7B-6C中治疗装置窄颈部分短轴侧视图；
图7B-6E2显示如图7B-6C中治疗装置窄颈部分长轴侧视图；
图7B-6F显示如图7B-6C中治疗装置的近视图；
图7B-6G至图7B-6I显示如图7B-6C至7B-6F的治疗装置的装配分解图；
图7C-1显示根据实施方案的可扩大的治疗装置，包括以可扩大构造的可扩大屏障材料和支持物用于持续释放治疗剂；
图7C-1A显示如图7C-1的支持物160S的远端部分；
图7C-1B显示根据实施方案的屏障160内部设置的支持物160S；
图7C-1C显示根据实施方案沿着屏障160内表面设置的支持物160S；
图7C-1D显示插入到可扩大和可缩小横截面装置内的长形结构移除设备，以降低装置的横截面宽度；
图7C-1E显示第一长形构造支持物160S，包括第一长度L1和第一宽度W1；
图7C-1F显示第二宽形构造支持物160S，包括第二长度L2和第二宽度W2；
图7C-2显示如图7C1中的窄形构造的可扩大治疗装置；
图7C-3显示如图7C1中的扩大形状构造的可扩大治疗装置；
图7C-4A和7C-4B显示根据实施方案的可扩大保留结构；
图7D显示根据实施方案的位于眼睛内的包括多孔结构的治疗装置，以递送治疗剂至视网膜上的靶位置；
图7E显示根据实施方案的治疗装置，治疗装置包括位于装置上的多孔结构，以致于当放在眼睛内时递送治疗剂至一个或更多个睫状体或者小梁网；
图7F显示包括根据实施方案的多孔结构150的治疗装置100，多孔结构150被定向放置以将治疗剂远离晶状体而面向视网膜释放；
图7G显示根据实施方案的包括放置仪器、容器和具有容器的治疗装置的箱；
图8显示根据实施方案的具有确定直径的出口的储器，储器由1mL注射器与Luer-LokTM头制造而成，并且针直径可变；
图8-1显示如图8中与注射器相连的针；
图8-2显示置于小瓶内的储器；
图9显示经过直径可变针的累积释放；
图10显示作为面积函数的释放速率；
图11显示具有多孔膜的储器，通过剪掉1mL注射器Luer-Lok头造成；
图11-1显示来自图11中储器的两次重复的递送速率；
图12显示荧光素通过截断针的累积释放；
图13显示BSA蛋白通过烧结多孔钛筒的累积释放；
图13-1显示图13中测量至180天的所测量的BSA累积释放；
图14显示根据实验性实施方案的在条件1下经过掩蔽的烧结多孔钛筒的BSA蛋白质累积释放；
图15显示根据实验性实施方案的在条件2下经过掩蔽的烧结多孔钛筒的BSA蛋白质累积释放；
图16显示根据实验性实施方案的在条件3下经过掩蔽的烧结多孔钛筒的BSA蛋白质累积释放；
图17显示经过0.1介质等级烧结多孔不锈钢筒的BSA累积释放；
图18A显示经0.2介质等级烧结多孔不锈钢筒的BSA累积释放；
图18B显示经0.2介质等级烧结多孔不锈钢筒180天的BSA累积释放；
图19A比较计算的雷珠单抗TM药物代谢动力学谱与对于实施例8中装置预测的药物代谢动力学谱；
图19B显示根据实施方案，对于向25uL装置储器第一次注射50uL雷珠单抗TM和在第90天第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19C显示根据实施方案，对于向32uL装置储器第一次注射50uL雷珠单抗TM和在第90天第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19D显示根据实施方案，对于向50uL装置储器第一次注射50uL雷珠单抗TM和在第90天第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19E显示根据实施方案，对于向50uL装置储器第一次注射50uL雷珠单抗TM和在第130天第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19F显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的50uL装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19G显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的75uL装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19H显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的100uL装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19I显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的125uL装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19J显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的150uL装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19K显示根据实施方案，对于向具有0.1释放速度指数的100uL装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19L显示根据实施方案，对于向具有0.105释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19M显示根据实施方案，对于向具有0.095释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19N显示根据实施方案，对于向具有0.085释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19O显示根据实施方案，对于向具有0.075释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19P显示根据实施方案，对于向具有0.065释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗TM所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19Q显示根据实施方案，对于向具有0.01释放速度指数的10uL装置注射10uL浓缩雷珠单抗TM(40mg/mL)所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度并且其中兰尼单抗在玻璃体液中的半寿期约9天；
图19R显示根据实施方案，对于向具有0.01释放速度指数的10uL装置注射10uL浓缩雷珠单抗TM(40mg/mL)所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度并且其中兰尼单抗在玻璃体液中的半寿期约5天；
图19S显示根据实施方案，对于向具有0.01释放速度指数的10uL装置注射10uL标准雷珠单抗TM(10mg/mL)所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度并且其中兰尼单抗在玻璃体液中的半寿期约9天；
图19T显示根据实施方案，对于向具有0.01释放速度指数的10uL装置注射10uL标准雷珠单抗TM(10mg/mL)所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度并且其中兰尼单抗在玻璃体液中的半寿期约5天；
图20显示根据实施方案的储器中治疗剂悬液的计算定时释放谱；
图21显示治疗装置对阿瓦斯丁TM的累积释放，治疗装置包括基本上相似的多孔釉料结构和16uL储器和33uL储器；
图22A显示具有0.049”厚度的多孔釉料结构对于阿瓦斯丁TM的累积释放；
图22B-1显示具有0.029”厚度的多孔釉料结构对于阿瓦斯丁TM的累积释放；
图22B-2显示如图22B-1中具有0.029”厚度的多孔釉料结构对阿瓦斯丁TM的释放速度；
图23A显示具有20uL容积的储器对阿瓦斯丁TM的累积释放；
图23A-1显示如图23A中20uL容积的储器在约90天对阿瓦斯丁TM的累积释放；
图23B显示如图23A中的释放速度；
图23B-1显示如图23A-1中的释放速度；
图24A显示0.1介质等级多孔釉料结构对于阿瓦斯丁TM的累积释放；
图24A-1显示如图24A中的0.1介质等级多孔釉料结构在约90天的对于阿瓦斯丁TM的累积释放；
图24B显示图24A中装置的释放速度；
图24B-1显示如图24A-1中的装置的释放速度；
图25A显示荧光素经0.2介质等级多孔釉料结构的累积释放；
图25A-1显示如图25A中荧光素经0.2介质等级多孔釉料结构约90天的累积释放；
图25B显示如图25A中装置的释放速度；
图25B-1显示如图25A-1中装置的释放速度；
图25C显示经具有0.038英寸直径和0.029英寸长度(厚度)的0.2介质等级多孔釉料结构约30天对雷珠单抗TM的累积释放；
图25D显示如图25C中的装置的释放速度；
图25E显示具有从约0.015至约0.090RRI的30uL装置约30天对雷珠单抗TM的累积释放；
图25F显示如图25E中的装置的释放速度；
图25E1和25F1显示分别在图25E和25F中的雷珠单抗药物释放研究最新资料，测量达6个月；
图26A和26B显示根据实施方案的多孔釉料结构破碎边缘的扫描电子显微镜照片，显示释放治疗剂的多孔结构的结构；
图27A和27B显示根据实施方案的多孔釉料结构表面的扫描电子显微镜图像；
图28显示压力衰减测试和使用多孔结构的测试设备，以鉴定适于根据本文所述实施方案的治疗装置的多孔釉料结构；
图29显示压力流测试和适宜使用多孔结构的测试设备，以鉴定适宜于根据本文所述实施方案的治疗装置的多孔釉料结构；
图30A-1显示用于鉴定感兴趣区域(黑色箭头)和鉴定对治疗反应的OCT斑点立方体的OCT图像实例；
图30B-1，30B-2和30B-3分别显示注射前、注射后1天和注射后1周时感兴趣区域部分的一系列OCT扫描图像实例；
图31A和31B显示实验性植入治疗装置进入兔眼的睫状体平坦部区域25，可见封闭凸缘下长性切开的装置并且暗视野可见植入的治疗装置；
图32A显示每月向玻璃体液内直接推注2mg兰尼单抗的浓度谱与注射4.5mg兰尼单抗进入装置100的浓度谱的比较，如此注射到装置内使得2.5mg兰尼单抗储存在装置中并且2mg兰尼单抗经多孔结构150注射到眼睛内；
图32B显示每月向玻璃体液内直接推注2mg兰尼单抗的浓度谱与将4.5mg兰尼单抗多次注射进入装置100的浓度谱的比较，如此注射到装置内使得2.5mg兰尼单抗储存在装置中并且2mg兰尼单抗经多孔结构150注射到眼睛内；
图32C显示如图32B中4.5mg的多次兰尼单抗注射和2mg的每月推注与每月推注0.5mg商业可得到的和经批准的雷珠单抗TM的比较；
图32D和32E显示与图32A至32C相似注射一定数量至装置100内和推注，其中开展注射6个月；
图33A和33A1分别显示基本上置于结膜和巩膜之间的治疗装置100的侧横截面视图和顶视图；
图33A2显示植入在结膜与巩膜之间的具有储器的治疗装置100，使得长形结构172延长穿过巩膜将储器室与玻璃体液连接；
图33B显示位于容器130腔开口附近的通道174内的治疗装置100的多孔结构150；
图33C显示位于容器150腔内的并且与长形结构172第一开口连接的多孔结构150，以提供释放速度谱；
图33D显示分隔开的多个注射口，以致于注射和交换容器130腔的液体和注射治疗剂进入容器130的储器室；
图34显示与容器130连接的、远离容器130中心和位于容器一端附近的长形结构172；
图35显示根据实施方案可以用于鉴定多孔釉料材料的材料的雷珠单抗制剂的稳定性数据；
图36A显示对于100mg/mL兰尼单抗制剂和从约10uL至约50uL的相应储器室容积和从约0.01至约0.08的相应RRI在约90天时释放的兰尼单抗数量；
图36B显示对于100mg/mL兰尼单抗制剂和从约10uL至约50uL的相应储器室容积和从约0.01至约0.08的相应RRI在约180天时释放的兰尼单抗数量；
图36C显示对于10mg/mL兰尼单抗制剂和从约10uL至约50uL的相应储器室容积和从约0.01至约0.08的相应RRI在约90天时释放的兰尼单抗数量；
图36D显示对于10mg/mL兰尼单抗制剂和从约10uL至约50uL的相应储器室容积和从约0.01至约0.08的相应RRI在约180天时释放的兰尼单抗数量；
图37显示根据实施方案注射入治疗装置中相应于40mg/mL和100mg/mL兰尼单抗制剂的玻璃体液浓度谱；
图37A显示显示兰尼单抗制剂从治疗装置的180天释放，所述治疗装置具有0.02的RRI和25uL的容积，相应于治疗剂在装置中的有效半寿期为100天；
图37B显示根据实施方案兰尼单抗从治疗装置的180释放，所述治疗装置具有0.008的RRI和25uL的容积，相应于治疗剂在装置中的有效半寿期为250天；
图37C显示根据实施方案兰尼单抗从接受40mg/mL制剂和100mg/mL制剂注射的一组装置中的释放。
具体实施方式
虽然特别提到了包含抗体或者抗体片段的大分子向眼睛后段的递送，本发明的实施方案可以用于递送许多治疗剂至身体的许多种组织中。例如，本发明的实施方案可以用于在延长时间阶段内递送治疗剂至下列一种或更多种组织：血管内、关节内、鞘内、心包内、管腔内和肠内。
本发明的实施方案提供治疗剂向眼睛后段或者眼睛前段或者其组合的缓慢释放。治疗数量的治疗剂可以释放入眼睛玻璃体液内，使得治疗剂可以至少通过扩散或者对流之一运至视网膜或者其他眼睛组织，例如脉络膜或睫状体，以起到治疗效果。
如本文所使用释放速度指数包括(PA/FL)，其中P是多孔性，A是有效面积，F是对应于有效长度的曲线拟合参数并且L是多孔结构的长度或厚度。释放速度指数单位(RRI)以mm为单位，除非另外指出，并且可以由本领域普通技术人员根据本文所述教导确定。
如本文所使用，持续释放包括在延长的时间阶段内释放治疗数量的治疗剂中的活性成分。持续释放可包括一级活性成分释放，零级活性成分释放，或者其它动力学释放，例如零级与一级之间，或者其组合。
如本文所使用，与商品名称一起提到的治疗剂包括一种或更多种的以商标名商业可得的治疗剂制剂、商业可得的制剂的活性成分、活性成分的通用名称、或者包含活性成分的分子。
如本文所使用，相似数字指相似结构和/或相似步骤。
治疗剂可包含于容器腔内，例如包括容器和腔的储器内。治疗剂可包括制剂例如治疗剂溶液，治疗剂混悬液或者治疗剂分散液。在本文中描述适宜于根据治疗装置实施方案使用的治疗剂实例，例如下表1A和别处提到的那些。
治疗剂可包括大分子，例如抗体或者抗体片段。治疗大分子可包括VEGF抑制剂，例如商业可得的雷珠单抗TM。当将VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂释放到眼睛玻璃体液内时可引起异常血管退化和改善视觉。VEGF抑制剂实例包括雷珠单抗TM，阿瓦斯丁TM，MacugenTM，和VEGF Trap。
治疗剂可包括小分子，例如皮质类固醇及其类似物。例如，治疗皮质类固醇可包括曲安西龙(trimacinalone)、曲安萘德(trimacinalone丙酮化合物)、地塞米松、醋酸地塞米松、氟轻松、醋酸氟轻松、或者其类似物中的一种或更多种。备选地或者组合地，小分子治疗剂可包括例如包含阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、舒尼替尼、托西尼布、凡德他尼、或者伐他拉尼中一种或者更多种的酪氨酸激酶抑制剂。
治疗剂可包括抗VEGF治疗剂。抗VEGF治疗剂和试剂可以用于治疗某些癌症和年龄相关黄斑变性。适宜根据本文所述实施方案使用的抗VEGF治疗剂实例包括一种或更多种单克隆抗体例如贝伐单抗(阿瓦斯丁TM)或抗体衍生物例如兰尼单抗(雷珠单抗TM)，或者抑制被VEGF刺激的酪氨酸激酶的小分子，例如拉帕替尼(TykerbTM)、舒尼替尼(SutentTM)、索拉非尼(NexavarTM)、阿西替尼、或者帕唑帕尼。
治疗剂可包括适宜治疗干性AMD的治疗剂，例如西罗莫司TM(雷帕霉素)、CopaxoneTM(醋酸格拉替雷)、OtheraTM、补体C5aR阻断剂、睫状神经营养因子、Fenretinide或者Rheopheresis中的一种或者更多种。
治疗剂可包括适宜治疗湿性AMD的治疗剂，例如REDD14NP(Quark)、西罗莫司TM(雷帕霉素)、ATG003；RegeneronTM(VEGF Trap)或者补体抑制剂(POT-4)中的一种或者更多种。
治疗剂可包括激酶抑制剂，例如贝伐单抗(单克隆抗体)、BIBW2992(靶向EGFR/Erb2的小分子)、西妥昔单抗(单克隆抗体)、伊马替尼(小分子)、曲妥珠单抗(单克隆抗体)、吉非替尼(小分子)、兰尼单抗(单克隆抗体)、哌加他尼(小分子)、索拉非尼(小分子)、达沙替尼(小分子)、舒尼替尼(小分子)、埃罗替尼(小分子)、尼罗替尼(小分子)、拉帕替尼(小分子)、帕尼单抗(单克隆抗体)、凡德他尼(小分子)或者E7080(靶向VEGFR2/VEGFR2，可从Esai，Co.商业性获得的小分子)中的一种或者更多种。
治疗装置内治疗剂数量可包括从从约0.01mg至约50mg，例如雷珠单抗TM，以致于在延长时间内，例如至少30天提供治疗数量的治疗剂。延长的时间可以包括至少90天或者更长，例如至少180天或者例如至少1年，至少2年或者至少3年或更长。玻璃体中治疗剂例如雷珠单抗TM的治疗的靶标阈值浓度可包括至少0.1ug/mL的治疗浓度。例如对于延长阶段的靶标阈值浓度可包括从约0.1ug/mL至约5ug/mL，其中上限基于在实施例9中所示的使用公布数据的计算。靶标阈值浓度是药物依赖性的并且因此对于其它治疗剂会有所不同。
可以多种方式构建递送谱，以致于从持续释放装置得到治疗益处。例如，可以以每月的间隔将一定量治疗剂插入到容器内，以致于保证治疗装置浓度高于治疗剂的安全方案浓度或者有效方案浓度，例如每月或者更少频率地向容器内注射。持续释放会产生改善的递送谱并且会产生改善的结果。例如，治疗剂浓度始终保持高于阈值数量，例如0.1ug/mL，达延长时间。
插入方法可包括插入一定剂量到治疗装置的容器中。例如，可将雷珠单抗TM单次注射入治疗装置中。
当装置插入到患者眼睛内时治疗剂的持续递送时间可延长达12周或更长，例如距离将治疗剂单次插入到装置内4至6个月。
治疗剂可以多种方式递送，使得在延长时间内提供持续释放。例如，治疗装置可包括治疗剂和结合剂。结合剂可包括被构造成与治疗剂可释放性或者可逆性连接的小颗粒，因此在治疗剂注射入玻璃体液中后释放达延长时间。颗粒大小可以是这样的，使得颗粒保留在眼睛玻璃体液内达延长时间。
治疗剂可以使用植入到眼睛内的装置递送。例如，药物递送装置可以至少部分地植入到眼睛巩膜内，以致于将药物递送装置与眼睛巩膜连接达延长时间阶段。治疗装置可包含药物和结合剂。药物和结合剂可以被构造成能提供持续释放达延长时间。膜或者其它扩散屏障或者机构可以是治疗装置的成分以释放药物达延长时间。
治疗装置的使用寿命和注射次数可对于患者治疗而优化。例如，装置可保留在其位置达30年的寿命，例如在AMD患者中从约10年至15年。例如，装置可以被构造成至少2年的植入期间，其中8次注射(每3个月一次)用于在2年期间持续释放治疗剂。装置可以被构造成植入至少10年，其中40次注射(每3个月一次)用于持续释放治疗剂。
治疗装置可以以多种方式再填充。例如，治疗剂可以在医生办公室内再填充到装置内。
治疗装置可包括许多构型和物理属性，例如治疗装置的物理特性可包括至少一种具有缝合的药物递送装置，如此定位和大小设计使得视觉不受损，并且是生物相容性材料。装置可包含从约0.005cc至约0.2cc，例如从约0.01cc至约0.1cc的储器容量，并且装置体积至多约2cc。对于大于0.1cc的装置体积可开展玻璃体切割术。装置的长度不干扰患者视觉并且会依赖于装置的形状，以及植入的装置在眼睛内的位置。装置长度还依赖于装置插入的角度。例如，装置长度可包括从约4至6mm。因为眼睛直径约24mm，装置从巩膜延伸至玻璃体内至多约6mm对患者视觉的影响最小。
实施方案可包括许多植入药物递送装置的组合。治疗装置可包括药物和结合剂。装置还可包括至少一个膜、开口、扩散屏障、扩散机构以致于释放治疗数量的治疗剂达延长的时间。
图1显示适于植入治疗装置的眼睛10。眼睛具有角膜12和晶状体22，如此构造以在视网膜26上形成图像。角膜可延伸至眼睛的角巩缘14，并且角巩缘连接眼睛的巩膜24。眼睛的结膜16覆盖在巩膜上。晶状体调节焦距在患者所看到物体上。眼睛具有对光相应扩大和缩小的虹膜18。眼睛还包括位于巩膜24与视网膜26之间的脉络膜28。视网膜包括视斑32。眼睛包括睫状体平坦部25，其是适宜放置和保留，例如锚定本文所述装置100的眼睛的区域实例。睫状体平坦部区域包括位于视网膜与角膜之间的巩膜和结膜。治疗装置放置在此以致于从睫状体平坦部区域延伸进入玻璃体液30内以释放治疗剂。治疗剂被释放到玻璃体液30中，因此治疗剂到达视网膜和脉络膜以在视斑上具有治疗效果。眼睛的玻璃体液包括位于晶状体与视网膜之间的液体。玻璃体液通过对流将治疗剂递送至视斑。
图1A-1显示至少部分地植入到如图1中的眼睛10的巩膜24内的治疗装置100。治疗装置包括保留结构，例如突出物，将装置与巩膜连接。治疗装置延伸穿过巩膜进入玻璃体液30内，因此治疗装置可释放治疗剂进入玻璃体液内。
图1A-1-1和1A-1-2显示植入在结膜16下并延伸穿过巩膜24的治疗装置100，以释放治疗剂110进入眼睛10的玻璃体液30中，以致于治疗眼睛的视网膜。治疗装置100包括保留结构120例如构造成用于在结膜下沿巩膜放置的光滑突出物，使得结膜可覆盖治疗装置并且保护治疗装置100。当治疗剂110插入到装置100内时，会提起结膜，切开或者用针刺过以接近治疗装置。眼睛包括上直肌的腱27的插入以连接眼睛巩膜与上直肌。装置100可位于睫状体平坦部区域的许多个位置，例如远离腱27和腱后的一个或更多个位置，腱后，腱下，或者治疗装置nasal or temporal放置。
虽然植入物可以以多种方式放置到眼睛内，但是与实施方案有关的工作表明，放置在睫状体平坦部区域内可将治疗剂释放进入玻璃体内以治疗视网膜，例如包含由大分子构成的活性成分的治疗剂。
适宜于与装置100一起使用的治疗剂110包括许多治疗剂，例如下表1A中所列的那些。装置100的治疗剂110可包括治疗剂活性成分、治疗剂制剂、商业可得的治疗剂制剂、医生配制的治疗剂制剂、药剂师制备的治疗剂制剂、或者具有赋形剂的商业可得的治疗剂制剂中的一种或更多种。治疗剂可以以通用名称或者商标名称提到，例如表1A中所示。
只要对患者有帮助和有益，治疗装置100就可以植入到眼睛内以治疗眼睛。例如装置可以植入达至少约5年，例如患者终生永久性地植入。备选地或者组合地，当装置对于患者治疗不再有帮助或者有益，则可以去除装置。
图1A-2显示被构造成用于放置在如图1A-1，1A-1-1和1A-1-2的眼睛内的治疗装置100的结构。装置包括保留结构120以连接装置100与巩膜，例如设置在装置近端的突出物。装置100包括附着于保留结构120的容器130。活性成分，例如治疗剂110包含于储器140内，例如由装置的容器130所限定的腔132。容器130包括含有多孔材料152的多孔结构150，例如多孔玻璃釉料154，和抑制治疗剂释放的屏障160，例如非透性膜162。非透性膜162包括基本上不透性的材料164。非透性膜162包括开口166，开口大小设计成释放治疗数量的治疗剂110达延长的时间。多孔结构150包括150T的厚度并且孔大小被构造成与孔166相连以致于释放治疗数量的治疗剂达延长时间。容器130包括具有一定容积的腔142的储器140，腔的容积大小被设计成包含治疗量的治疗剂110用于在延长时间内释放。装置包括针刺限位件170。玻璃体液中的蛋白质可以进入到装置中并且竞争多孔结构上的吸附位点并且因此促进治疗剂的释放。储器中包含的治疗剂110与玻璃体液内的蛋白质保持平衡，使得系统趋向于平衡并且治疗剂110以治疗数量释放。
非透性膜162，多孔材料152，储器140，和保留结构120可包括许多构型以递送治疗剂110。非透性膜162可包括由盘连在一起的环形管，在其上具有至少一个开口以释放治疗剂。多孔材料152可包括环形多孔玻璃釉料154和设置在其上的环形端。储器140形状可变以方便插入，即假定在插入穿过巩膜过程中它是细长形的，然后一旦填充有治疗剂则假定它是展开的球形。
多孔结构150可以多种方式构造以根据预期的释放谱释放治疗剂。例如，多孔结构可以包括这样的多孔结构，即在面向储器的第一侧上有多个开口并且在面向玻璃体液的第二侧具有多个开口，在它们之间具有多个互连通道，以致于将第一侧的开口与第二侧的开口连接，例如烧结刚性的材料。多孔结构150包括渗透膜、半渗透膜、其中具有至少一个孔的材料、纳米通道、在刚性材料上蚀刻的纳米通道、激光蚀刻的纳米通道、毛细管通道、多个毛细管通道、一个或更多个弯曲通道、弯曲的微通道、烧结的纳米颗粒、开孔泡沫或者水凝胶例如开孔水凝胶中的一种或者更多种。
图1A-2-1显示装在插入设备200的插入套管210内的治疗装置100，其中装置100是窄长形用于插入到巩膜内，并且其中装置被如此构造以扩展到第二宽长形用于将装置至少部分地保留在巩膜内；
图1A-2-2显示适宜装在套管内的包含储器140的治疗装置100，其中储器140包括扩大的构型。
图1B显示被构造成置入如图1A-1和1A-1-1中的眼睛内的治疗装置100。装置包括保留结构120以与巩膜连接，例如与巩膜齐平，和包括管168的屏障160。包含活性成分112的治疗剂110包含于管168内，管168包含不渗透材料164。多孔材料152置于管168的远端以提供治疗浓度的治疗剂在延长阶段内持续释放。不渗透材料164环绕着多孔材料152向远端延伸，以致于限定当装置插入到眼睛内时将多孔材料152与玻璃体液连接的开口。
管168和保留结构120可被构造成接受表面经处理的玻璃棒，并且玻璃棒可注射有治疗剂。当治疗剂在延长时间内实现冲洗，则换一新棒。
装置100可包含治疗剂和载体，例如包含结合剂的结合介质，以递送治疗剂。治疗剂可置于包含被蚀刻掉固体支持物的柱内。
图1C显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置。在经接入口180注射入装置内之前，将包含结合剂190例如玻璃棉的结合介质192加载在治疗剂110内。装置100可包括结合功能、渗漏功能和屏障功能以递送治疗剂达延长的时间。结合介质192和治疗剂110可吸出以替换结合介质和治疗剂。当至少大多数治疗剂已经释放时，至少将结合介质冲洗一次或者替换一次，使得可以从第二次注射的包含治疗剂的结合介质递送额外的治疗剂。膜195可以覆盖在治疗装置100周围。膜195可包含甲基纤维素、再生纤维素、醋酸纤维素、尼龙、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚乙烯砜、和聚偏氟乙烯(PVDF)。治疗装置可包括屏障160，屏障的形状如此设计使得开口166包括出口。治疗剂可经至少一种扩散机构或者对流机构释放。出口的数量、大小和构型会确定治疗剂的释放。出口包括对流口，例如至少一个渗透压驱动的对流口或者弹簧驱动的对流口。出口还包括治疗剂可临时附着的管状通道，然后在一定物理或化学条件下释放。
图1C-A显示至少一个出口167，出口可以置于装置100上以允许液体从装置的内部向外流出，例如当流体被注射进入到装置的注射口182时或者当插入物例如玻璃釉料被插入到装置内时。治疗装置可包括用于注射和/或去除的接入口180，例如隔片。另外地或者备选地，当再充填治疗装置时，装置内容物可以被冲洗到眼睛的玻璃体内。
图1C-1显示移除结合剂194的方法。与注入187的注射器188连接的针189可以插入到治疗装置100的接入口180。结合剂194可用针抽吸。
图1C-2显示插入治疗剂110的方法，治疗剂110具有在治疗剂110上结合的第二结合剂190。治疗剂可注射入装置的容器130内用于在延长时间内持续释放。
图1C-3显示充有治疗剂制剂的注射器用于注射到治疗装置内。与注入器187的注射器188连接的针189可以用于从容器110C抽出治疗剂110。容器110C可包括商业可得的容器，例如具有隔的瓶，单次剂量容器，或者适宜混合制剂的容器。110V数量的治疗剂110可注入到注入器187内用于注射到位于眼睛内的治疗装置100内。数量110V可包括预定的数量，例如基于治疗装置110的容器的容积和向玻璃体液内的预期注入量。数量110V的实例可超过容器容积，使得注射数量110V的第一部分经过治疗装置进入到玻璃体液内，并且在治疗装置110的容器内包含数量110V的第二部分。容器110C包括治疗剂110的制剂110F。制剂110F可包括商业可得的治疗剂制剂，例如本文所述的治疗剂和表1A中提到的治疗剂。适宜根据本文所述实施方案使用的商业可得制剂的非限定性实例包括例如雷珠单抗TM和曲安西龙。制剂110F可以是商业可得的治疗剂，例如阿瓦斯丁TM的浓缩或者稀释制剂。玻璃体液内渗透性和张力可在从约290至约320范围内。例如，商业可得的制剂阿瓦斯丁TM可以稀释使得包含具有与玻璃体液的渗透性和张力基本上相似的渗透性和张力的制剂，例如在从约280至约340范围内，例如约300mOsm。虽然治疗剂110具有与玻璃体液基本上相似的渗透性和张力，但是治疗剂110可具有与玻璃体液相比高渗透性溶液或者与玻璃体液相比低渗透性溶液。本领域普通技术人员可以基于本文所述教导开展实验以经验性确定提供治疗剂在延长时间内释放的治疗剂的制剂和渗透性。
例如，在美国，雷珠单抗TM(兰尼单抗活性成分)以单次使用玻璃管内的无防腐剂的无菌溶液提供，所述的玻璃管被设计成递送0.05mL的含10mM组氨酸HCl，10%α，α-海藻糖二水合物，0.01%聚山梨醇20，pH5.5的10mg/mL雷珠单抗TM水溶液。在欧洲，雷珠单抗TM制剂与美国的制剂基本上相似。
例如，由Genentech和/或Novartis开发的雷珠单抗TM持续释放制剂可包含可注射入装置100内的治疗剂。持续释放制剂可包括包含活性成分的颗粒。
例如，在美国，阿瓦斯丁TM(贝伐单抗)被批准用作抗癌药物并且对于AMD的临床试验正在进行中。对于癌症，商业性的溶液是用于静脉内灌注的pH6.2溶液。阿瓦斯丁TM以单次使用管内100mg和400mg无防腐剂制剂提供以递送4mL或者16mL阿瓦斯丁TM(25mg/mL)。100mg产品配制在240mgα,α-海藻糖二水合物，23.2mg磷酸钠(单碱的，一水合物)，4.8mg磷酸钠(二碱的，无水的)，1.6mg聚山梨醇20，和注射用水中，USP。400mg产品配制在960mgα,α-海藻糖二水合物，92.8mg磷酸钠(单碱的，一水合物)，19.2mg磷酸钠(二碱的，无水的)，6.4mg聚山梨醇20，和注射用水，USP。在施用之前将商业制剂稀释在100mL的0.9%氯化钠中，并且所使用的商业制剂的数量根据患者和适应症而变化。Ba基于本文所述的教导，本领域普通技术人员可以确定向治疗装置100内注射的阿瓦斯丁TM制剂。在欧洲，阿瓦斯丁TM制剂与美国的制剂基本上相似。
例如，在美国，有2种形式的曲安西龙可注射溶液，即曲安奈德和己曲安西龙。乙酰胺在美国被批准用于玻璃体内注射。乙酰胺是TRIVARIS(Allergan)，0.1mL(8%悬液)中8mg曲安奈德种的活性成分，赋形剂包含w/w百分比的2.3%透明质酸钠；0.63%氯化钠；0.3%磷酸钠，二碱的；0.04%磷酸钠，单碱的；和水，pH7.0至7.4，用于注射。乙酰胺也是TriesenceTM(Alcon)，40mg/ml悬液的活性成分。
本领域普通技术人员可以确定这些制剂的渗透性。溶液中活性成分解离程度可以确定并用于确定这些制剂渗透性与摩尔浓度的不同。例如，考虑了至少一些制剂可以是浓缩的(或者悬液)，摩尔浓度与渗透性不同。
注射入治疗装置100内的治疗剂制剂可包括许多已知的治疗剂制剂，并且治疗剂制剂具有适宜于在延长时间内从装置100释放的渗透性。表1B显示盐水和表1A的一些商业制剂的渗透性(Osm)实例。
表1B.
计算总结
Figure BDA00003019298500251
*如在包装说明书中所述
眼睛的玻璃体液具有约290mOsm至约320mOsm的渗透性。具有从约280mOsm至约340mOsm渗透性的治疗剂制剂与眼睛的玻璃体液相比是基本上等张力的和基本上等渗透性的。虽然表1B中所列制剂与眼睛的玻璃体相比基本上等渗透性的和等张力的，并且适宜于注射入治疗装置内，注射入治疗装置内的治疗剂制剂与玻璃体张力和渗透性相比可以是高张性的(高渗透性的)或者低张性的(低渗透性的)。与实施方案相关的工作表明，当所注射制剂的溶质与玻璃体渗透性最初平衡时，高渗透性制剂会将治疗剂的活性成分多少更快地释放到玻璃体内，并且当所注射制剂的溶质与眼睛最初平衡时，低渗透性制剂会将治疗剂的活性成分多少更慢地释放到玻璃体内。本领域普通技术人员可以基于本文所述教导开展实验以经验性确定对于置于储器强内的治疗剂制剂的适宜储器室容积和多孔结构，以致于释放治疗数量的治疗剂达延长时间并在延长时间内向玻璃体内提供高于最低抑制浓度治疗浓度范围的治疗浓度的治疗剂。
图1D显示构造成置入到如图图1A-1和A-1-1中的眼睛内的治疗装置100，其中装置包括多个室和连接室的通道以致于将治疗剂释放线性化。第一室132A包括具有第一容积的储器以包含治疗量的治疗剂。例如，储器内包含的治疗剂包含活性成分。第二室132B放置在第一室的远端，具有与第一室相连的第一开口。治疗剂可经过第一开口扩散进入到第二室内。第二室具有第二容积，使得治疗剂暂时储存在第二室内以致于于线性化，例如向着零级递送治疗剂。第二开口可从第二室向玻璃体液延伸。第一开口，第二开口和第二容积大小可以设计成线性化地递送治疗剂以致于以治疗水平持续释放达延长时间。可将一种以上治疗剂插入到治疗装置中。在这种情况下，两种或者更多种治疗剂可以混合在一起或者注射入单独的室内。
可以在装置上设置更多的室和开口以线性化递送药物。例如，可在第二室的远端设置第三室。第二开口可连接第二室与第三室。例如，可在第三室远端设置第四室，第三开口可以连接第三室与第四室。
另外地或者备选地，治疗装置可包括至少一个门以提供持续的药物递送。使用磁性或者通过施加电流可将门从“关闭”位置移到“打开”位置。例如门可以是滑道的或者铰链的。门可以是弹簧加载的，并且可以包括可以再加载的泵。门可包括渗透泵。
图1E显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置100包括位于治疗装置底部的针刺限位件170。治疗装置中包括的针刺限位件防止注入针189穿透和可能损伤治疗装置100的一个或多个出口166。针刺限位件可以如所希望由足够硬度的材料制成以防止注入针深入超过治疗装置的一定水平。另外地或者备选地，注入器的针的长度可以如此设计使得它不穿过并且不会损伤治疗装置的一个或多个出口。
如图1E和1E-1中所示，针刺限位件170可位于治疗装置的后端。图1E-2，1E-3和1E-3-1显示可包括置于装置中间的针刺限位件的另外的实施方案。针刺限位件可以以这样的方式设计使得作为治疗剂的分流器起作用。针刺限位件的形状促进治疗剂与治疗装置的一个或多个内室内存在的剩余流体混合。
图1E-1显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置底部的针刺限位件170，并且装置的形状促进治疗装置100的室内治疗剂的运动；
图1E-2显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置中间的针刺限位件170；
图1E-3显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置中间的针刺限位件170并且装置的形状促进治疗剂在治疗装置的室内运动；
图1E-3-1显示被构造成用于放置在如图1E-3的眼睛内的治疗装置的顶视图；
图2显示适宜整合入治疗装置100的接入口180。接入口180可与本文所述的治疗装置，例如图1A-1至1D提到的治疗装置相组合。接入口可已设置在装置的近端。接入口180可包括在保留结构120内形成的开口，具有在其中放置隔186的渗透性屏障184。接入口180可以被构造成用于放置在患者结膜16之下和巩膜24之上。
图3A显示适宜整合入治疗装置100的圈128。被构造成与巩膜24连接的保留结构120可以包括圈128。圈包括可扩大的圈。
图3B显示在治疗装置100上浸渍的抗细菌剂310生物相容性材料以抑制细菌沿着装置从巩膜向玻璃体液生长。生物相容性材料可包括胶原，例如胶原海绵312，并且抗细菌剂可包括浸渍在胶原中的银。用杀菌剂浸渍的生物相容性材料可绕着装置外表面的至少一部分延伸。抗菌剂包含于保留结构120的一部分中，使得当装置插入到眼睛内时抗菌剂位于至少部分的巩膜内。
图4A显示根据本发明的实施方案的释放的包含抗体片段410的抗体和包含结合剂190的基质420，并且图4B显示根据本发明的实施方案的抗体片段410可逆性地与基质420的结合剂190结合。抗体片段可以可逆性地与包含结合剂的基质结合，使得所结合的抗体片段与未结合的抗体片段平衡。本领域普通技术人员基于本文所述教导会认识到，许多包含结合剂的基质可逆性地结合至少一部分抗体。结合介质的实例包括在层析中使用的微粒，例如:Macro-Prept-Butyl HIC Support，Macro-Prep DEAE Support，CHT Ceramic，HydroxyapatiteType I，Macro-Prep CM Support，Macro-Prep M乙基HIC Support，Macro-PrepCeramic羟磷灰石Type II，UNOsphere S Cation Exchange Support，UNOsphere QStrong Anion Exchange Support，Macro-Prep High-S Support，和Macro-PrepHigh-Q Support。用于测试结合的另外的介质包括离子交换和生物亲和性层析介质，其基于高能量结合蛋白质的亲水聚合物支持物(GE Healthcare)，和来自Harvard Apparatus的、由比硅石结合更多蛋白质的聚乙烯醇制成的亲水包装材料。其它候选物是本领域那些知识中所已知的。
图5A显示与注入器187连接的治疗装置100，以将治疗剂110插入到装置的容器130内。注入器187包括与注射器188连接的针189。
图5A-1显示与注入器187连接的治疗装置100，以注射物质到装置中和将物质移除装置。注入器可包括被构造成插入到装置的容器内的、具有第一管腔189A和第二管腔189B的针189。注入器同时注射510治疗剂进入到装置内和从装置抽取520液体。注入器包括分别与第一管腔和第二管腔连接的第一单向阀和第二单向阀。
图5B显示包括微环通道530的治疗装置。微环通道可延伸至第一开口530A和第二开口530B，使得治疗剂例如与结合剂一起注射到第一开口内并且流动物质例如包含结合剂的液体可以从微环通道530抽出。
图5C-1显示包括弯曲通道540的治疗装置100。弯曲通道可包括从第一开口540A延伸至第二开口540B，使得治疗剂可注射到第一开口内并且流动物质例如包含结合剂的液体可从第二通道抽出。
图5C-2显示包括弯曲的卷曲通道550的治疗装置。卷曲通道550可延伸至出口552。针189可插入到开口180中以将治疗剂注射入装置100内。
图5D显示保留治疗剂的可扩大和可缩小的结构562和与巩膜连接的外部刚性外壳560。可扩大结构562可包括膜，例如至少一个袋、囊、柔软的储器、隔或者袋。外部刚性外壳基本上绕着结构562延伸并且可包括开口以致于当结构扩大时将液体释放到玻璃体液内，并且当从结构中抽出物质和结构收缩时，抽出外壳的室内玻璃体液。
图5E显示放置在治疗装置100的出口552上的膜550。
图5F显示包括固定在治疗装置上覆盖装置100的侧开口570上的管状膜572的治疗装置100。
当保护膜具有直径0.2um的孔时，比目的蛋白质大20或者更多倍，这将是一种用于递送治疗剂的模式。例如，目的治疗蛋白质的分子量和直径模式为:
(a)IgG     150kDa  10.5 nm
(b)BSA    69 kDa   7.2 nm
(c)IgG的Fab片段  49 kDa   流体直径未报导
因此，IgG和BSA大小范围的治疗化合物溶液将相对容易地流过0.2 um孔大小保护膜，而保护膜阻止细菌和其它细胞通过。
结合材料/试剂可包括至少一种化学结合剂/材料，结构结合剂或者材料，或者静电结合剂或者材料。结合剂的类型可包括一类生物不能降解的材料，例如玻璃珠、玻璃棉或者玻璃棒。表面可以用至少一种官能团衍生，以致于赋予结合剂或者材料至少一种离子性、疏水性或者生物亲和性结合至至少一种治疗化合物的潜能。
结合剂可包括生物降解材料。例如，生物降解、结合或者先前过程的组合会控制扩散速率。
结合剂可包括离子交换，并且离子交换可包括至少一种官能团，pH敏感性结合或者正电荷或负电荷。例如，与至少一个二乙基氨基乙基或羧基甲基官能团的离子交换。
结合剂可包括pH敏感性结合剂。例如结合剂可构造成在pH7时洗脱治疗剂，并且在pH从约4至约6.5下结合治疗剂。阳离子交换结合剂可以被如此构造，使得例如在pH7下结合剂的负电荷降低，导致带正电荷的药物结合降低和治疗剂的释放。可与结合剂一起提供靶标缓冲液以可逆性地将结合剂与治疗剂连接。释放速度可以控制，例如通过使用缓冲液在玻璃体内的不溶解性减慢。备选地或者组合地，通过使用多孔膜或者物理特性例如开口大小限制洗脱。
离子交换包括阳离子或阴离子交换。
结合剂可具有疏水相互作用。例如，结合剂可包括至少一种与疏水口袋的结合，例如甲基，乙基、丙基、丁基、叔丁基或苯基官能团中至少一种。
结合剂可具有亲和性，例如大分子亲和性或者金属螯合亲和性中至少一种。实例可以包括羟基磷灰石或者螯合的金属，例如锌。亚氨基二乙酸可以与锌螯合。
结合剂可包括至少一种下列功能:充填，再充填或者洗脱。充填可包括向其中注射多孔材料使得释放活性成分。多孔物质具有极其大的惰性表面积，这种表面积是可以用于结合的。再充填包括移除载体+治疗剂；并且加入新鲜“充填”的载体+治疗剂。
洗脱物包含副产物，例如可以被移除的未结合的结合剂。例如，改变条件例如pH向玻璃体扩散(活塞流)以减少治疗剂+载体的相互作用。
额外地或者备选地，治疗剂的持续药物递送系统包括被活化的药物递送包，例如微球体。包可以用光化学活化、热活化或者生物降解中的至少一种活化。
治疗装置可包括至少一种被构造成提供安全措施的结构。装置可包括至少一种结构以防止巨噬细胞或其它免疫细胞进入储器体内；细菌穿过；视网膜脱落中的至少一种。
治疗装置可以被构造成用于身体内的其它应用。药物的其它施用途径可包括眼内，口服、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、径皮、鞘内、血管内、关节内、心包内、器官管腔内和肠内等的至少一种。
可以使用本文所述的药物递送装置和方法治疗和/或预防的疾病可包括下列至少一种：血友病和其它血液病、省长病症、糖尿病、白血病、肝炎、肾衰竭、HIV感染、遗传性疾病例如脑苷酶缺乏和腺苷脱氨酶缺乏、高血压、感染性休克、自身免疫病例如多发性硬化、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮和风湿性关节炎、休克和消耗性病症、囊性纤维化、乳糖不耐受、克隆病、炎症性肠病、胃肠道或其它癌症、退行性疾病、外伤、多发性系统性疾病例如贫血、和眼睛疾病诸如例如视网膜脱落、增生性视网膜病变、增生性糖尿病性视网膜病变、退行性疾病、血管疾病、闭塞、穿透外伤引起的感染、眼内炎例如内源/全身感染、术后感染、炎症例如后葡萄膜炎、视网膜炎或者脉络膜炎和肿瘤例如赘生物和成视网膜细胞瘤。
可以通过治疗装置100递送的治疗剂110实例在表1A中描述并且可以包括曲安奈德、贝美前列素(卢美根)、兰尼单抗(雷珠单抗TM)、曲伏前列素(速为坦，Alcon)、噻吗洛尔(噻吗洛尔滴眼液，Merck)、Levobunalol(贝他根，Allergan)、溴莫尼定(Αgan，Allergan)、多佐胺(舒露瞳，Merck)、布林佐胺(派立明，Alcon)。可以通过治疗装置递送的治疗剂实例包括抗生素例如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、卡那霉素、利福平、环丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素和青霉素；抗真菌例如两性霉素B和咪康唑；抗细菌剂例如磺胺药、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑和磺胺异恶唑、呋喃西林和丙酸钠；抗病毒剂例如碘苷、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦和干扰素；抗变态反应药例如色甘酸钠、安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏、吡拉明、西替利嗪和非尼拉敏；抗炎药例如氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸盐、氟轻松、甲羟松、泼尼松龙、泼尼松龙21-磷酸盐、泼尼松龙乙酸盐、氟米龙、倍他米松、和曲安西龙；非类固醇抗炎药例如水杨酸、吲哚美辛、布洛芬、双氯酚酸、氟比洛芬和吡罗昔康；减充血剂例如去氧肾上腺素、萘甲唑啉和四氢唑啉；缩瞳药和抗胆碱酯酶例如毛果芸香碱、水杨酸、氯乙酰胆碱、毒扁豆碱、依色林、卡巴胆碱、二异丙基氟磷酸、碘磷灵和地美溴铵；散瞳药例如硫酸阿托品、环喷托酯、后马托品、东茛菪碱、托吡卡胺、尤卡托品和羟苯丙胺；拟交感神经药例如肾上腺素；抗肿瘤药例如卡莫司汀、顺铂和氟尿嘧啶；免疫学药物例如疫苗和免疫刺激剂；激素试剂例如雌激素、雌二醇、孕激素、孕酮、胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素和肽和血管升压素下丘脑释放因子；肾上腺素能β受体拮抗剂例如马来酸噻吗洛尔、盐酸左布诺洛尔和盐酸倍他洛尔；生长因子例如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子β、促生长素和纤连蛋白；碳酸酐酶抑制剂例如双氯磺酰胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺和其它药物例如前列腺素、抗前列腺素和前列腺素前体。本领域技术人员已知的能够以本文所述方式控制持续释放入眼睛内的其它治疗剂也适宜根据本发明的实施方案使用。
治疗剂110可包括下列一种或者更多种：阿巴瑞克、阿巴西普、阿昔单抗、阿达木单抗、阿地白介素、阿来法塞、阿仑单抗、Α-1-蛋白酶抑制剂、阿替普酶、阿那白滞素、阿尼普酶、抗血友病因子、抗胸腺细胞球蛋白、抑肽酶、阿西莫单抗、门冬酰胺酶、巴利昔单抗、贝卡普勒明、贝伐单抗、比伐卢定、肉毒杆菌毒素类型A、肉毒杆菌毒素类型B、卡罗单抗、西曲瑞克、西妥昔单抗、绒促性素α、凝血因子IX、凝血因子VIIa、胶原酶、促皮质素、替可克肽、环孢菌素、达克珠单抗、达依泊汀α、去纤苷、地尼白介素2、去氨加压素、DoRNA酶α、替加色罗α、依库珠单抗、依法珠单抗、恩夫韦肽、阿法依伯汀、依替巴肽、依那西普、艾塞那肽、苯赖加压素、非格司亭、促卵泡素β、戈硫酯酶、吉妥单抗奥唑米星、醋酸格拉替雷、胰高血糖素重组体、戈舍瑞林、人血清白蛋白、透明质酸酶、替伊莫单抗、艾度硫酸酯酶、免疫球蛋白、英利昔单抗、甘精胰岛素重组体、赖脯胰岛素重组体、胰岛素重组体、猪胰岛素、干扰素α-2a重组体、干扰素α-2b重组体、复合干扰素-1、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、来匹芦定、利普安、促黄体素α、美卡舍明、尿促性素、莫罗莫那、那他珠单抗、奈西立肽、奥曲肽、奥马珠单抗、奥普瑞白介素、OspA脂蛋白、催产素、帕利夫明、帕利珠单抗、帕尼单抗、牛腺苷脱氨酶、培加尼布、培门冬酶、培非司亭、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、培维索孟、普兰林肽、兰尼单抗、拉布立酶、瑞替普酶、利妥昔单抗、鲑降钙素、沙格司亭、胰泌素、舍莫瑞林、碘化血清白蛋白、生长激素重组体、链激酶、替奈普酶、特立帕肽、促甲状腺素α、托西莫单抗、曲妥珠单抗、尿促卵泡素、尿激酶、或者血管升压素。这些治疗剂的分子量和适应症在下表1A中描述。
治疗剂110可包括一种或更多种通过结合免疫亲和素家族成员细胞蛋白质起作用的化合物。此类化合物被称作“"免疫亲和素结合化合物”。免疫亲和素结合化合物包括但不限于“莫司类”家族化合物。可以使用的莫司类化合物实例包括但不限于亲环素类和FK506-结合蛋白(FKBP)，包括西罗莫司(雷帕霉素)及其水可溶性类似物SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)、和ABT-578(Abbott Laboratories)。
莫司类家族化合物可以在组合物、装置和方法中使用用于眼睛的血管发生介导疾病和病症，包括脉络膜新血管形成的治疗、预防、抑制、延缓发生、或引起退化。莫司类家族化合物可用于AMD，包括湿性AMD的预防、治疗、抑制、延缓发作、或者引起退化。雷帕霉素可用于眼睛的血管发生介导的疾病和病症，包括视网膜新血管形成的预防、治疗、抑制、延缓发作、或者引起退化。雷帕霉素可用于AMD，包括湿性AMD的预防、治疗、抑制、延缓发作或者引起退化。
治疗剂110可包括下列的一种或更多种：吡咯烷，二硫代氨基甲酸酯(NF.κ.B抑制剂)；角鲨胺；TPN470类似物和夫马洁林；PKC(蛋白激酶C)抑制剂；Tie-1和Tie-2激酶抑制剂；VEGF受体激酶抑制剂；蛋白体抑制剂例如万珂TM.(硼替佐米，注射用；兰尼单抗(雷珠单抗.TM.)和指向相同靶标的其它抗体；哌加他尼(Macugen.TM.)；玻连蛋白受体拮抗剂，例如玻连蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗剂；α-v/β-3整联蛋白拮抗剂；α-v/β-1整联蛋白拮抗剂；噻唑啉二酮类例如罗格列酮或曲格列酮；干扰素，包括γ-干扰素或者通过使用葡聚糖和金属配合物靶向CNV的干扰素；色素上皮衍生因子(PEDF)；内皮抑制素；制管张素；tumistatin；血管能抑素；醋酸阿奈可他；丙酮化合物；曲安西龙；四硫钼酸盐；血管生成因子的RNA沉默或者RNA干扰(RNAi)，包括靶向VEGF表达的核酶；Accutane.TM.(13-顺式视黄酸)；ACE抑制剂，包括但不限于奎诺普利，卡托普利，和培哚普利；mTOR抑制剂(雷帕霉素的哺乳动物靶标)；3-氨基沙立度胺；己酮可可碱；2-甲氧基雌二醇；秋水仙碱；AMG-1470；环加氧酶抑制剂例如奈帕芬胺、罗非昔布、双氯酚酸、罗非昔布、NS398、塞来昔布、万络、和(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯)-1-苯乙烯；t-RNA合酶调节物；金属蛋白酶13抑制剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；钾通道阻滞剂；endorepellin；6-硫鸟嘌呤的嘌呤类似物；换氧化物ANO-2；(重组体)精氨酸脱亚氨基酶；表没食子儿茶素没食子酸酯；西立伐他汀；苏拉明类似物；VEGF捕获分子；凋亡抑制剂；维速达尔TM.、snET2和和用于光动力疗法(PDT)的其它光敏化剂；肝细胞生长因子抑制剂(生长因子或其受体的抗体、c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂，HGF的截断形式例如NK4)。
治疗剂110可包括与其他治疗剂和治疗药的组合，包括但不限于用于治疗血管发生或者新血管形成，特别是CNV的试剂和治疗药。此类额外的试剂和治疗药的非限定性实例包括吡咯烷，二硫代氨基甲酸酯(NF.κ.B抑制剂)；角鲨胺；TPN470类似物和夫马洁林；PKC(蛋白激酶C)抑制剂；Tie-1和Tie-2激酶抑制剂；VEGF受体激酶抑制剂；蛋白体抑制剂例如万珂.TM.(硼替佐米，注射用；兰尼单抗(雷珠单抗.TM.)和指向相同靶标的其它抗体；哌加他尼(Macugen.TM.)；玻连蛋白受体拮抗剂，例如玻连蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗剂；α-v/β-3整联蛋白拮抗剂；α-v/β-1整联蛋白拮抗剂；噻唑啉二酮类例如罗格列酮或曲格列酮；干扰素，包括γ-干扰素或者通过使用葡聚糖和金属配合物靶向CNV的干扰素；色素上皮衍生因子(PEDF)；内皮抑制素；制管张素；tumistatin；血管能抑素；醋酸阿奈可他；丙酮化合物；曲安西龙；四硫钼酸盐；血管生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi)，包括靶向VEGF表达的核酶；Accutane.TM.(13-顺式视黄酸)；ACE抑制剂，包括但不限于奎诺普利，卡托普利，和培哚普利；mTOR抑制剂(雷帕霉素的哺乳动物靶标)；3-氨基沙立度胺；己酮可可碱；2-甲氧基雌二醇；秋水仙碱；AMG-1470；环加氧酶抑制剂例如奈帕芬胺，罗非昔布，双氯酚酸，罗非昔布，NS398，塞来昔布，万络，和(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯)-1-苯乙烯；t-RNA合酶调节物；金属蛋白酶13抑制剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；钾通道阻滞剂；endorepellin；6-硫鸟嘌呤的嘌呤类似物；换氧化物ANO-2；(重组体)精氨酸脱亚氨基酶；表没食子儿茶素没食子酸酯；西立伐他汀；苏拉明类似物；VEGF捕获分子；肝细胞生长因子抑制剂(生长因子或其受体的抗体，c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂，HGF的截断形式例如uNK4)；凋亡抑制剂；维速达尔TM.，snET2和具有光动力学治疗(PDT)的其它光敏化剂；和激光光凝。
治疗剂可以与可药用载体结合使用，诸如，例如，固体例如淀粉、明胶、糖、天然树胶例如阿拉伯树胶，海藻酸钠和羧基甲基纤维素；聚合物例如聚硅酮橡胶；液体例如无菌水、盐水、右旋糖、水或者盐水中的右旋糖；蓖麻油与环氧乙烷的缩合物，低分子量脂肪酸的液体甘油三酯；低烷基醇；油例如玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油、等等，与乳化剂例如脂肪酸的一甘油酯或二甘油酯、或磷脂例如卵磷脂、聚山梨醇80等等；二醇类和聚(亚烷基)二醇；在助悬剂存在下的水性介质，例如，羧基甲基纤维素钠、透明质酸钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和相似化合物，或者单独，或者与适宜分散剂一起，例如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯等等。载体还包含佐剂例如防腐剂、稳定剂润湿剂、乳化剂或者其他相关材料。
治疗装置可包括被构造成容纳至少一种治疗剂的容器，容器包括容纳至少一种治疗剂并具有至少一个开口的室，以释放至少一种治疗剂至玻璃体液中，并且多孔结构150置于至少一个开口内。多孔结构150可包括固定的弯曲的多孔材料例如具有限定多孔性和曲折度的烧结金属，烧结玻璃或者烧结聚合物，以控制至少一种治疗剂向玻璃体液递送的速度。刚性多孔结构作为用于控制治疗剂释放入治疗装置内或者试剂移出治疗装置的机制比毛细管、易侵蚀聚合物和膜提供某些益处。这些益处包括与膜或者易侵蚀聚合物基质相比刚性多孔结构的稳定性以包括针刺限位件，更简单和成本效率更高的制造，用于在植入前或后清洗或去除堵塞的可冲洗性，通过结构内不规则途径迷宫提供的高效率地深度过滤微生物以及由于结构更硬和更厚导致更加坚固。另外地，当刚性多孔结构由烧结金属、陶瓷、玻璃或者某些塑料制成时，其可以经受灭菌和清洗过程，例如基于会损坏聚合物和其它膜的加热或辐射的灭菌和去除热原。在某些实施方案中，如实施例9中所述，刚性多孔结构可以如此构造以向玻璃体内提供治疗有效量浓度的治疗剂达至少6个月。通过某些刚性多孔结构构型提供的这种释放谱使得可以在小器官例如眼睛中优选使用更小的装置，在眼睛中使用较大的装置会改变或者损害视觉。
图6A1显示治疗装置100，治疗装置包括容器130，容器130具有放置在第一端的渗透性屏障184、放置在第二端用于释放治疗剂达延长阶段的多孔结构150，和保留结构120，保留结构120包括向容器外突出的延伸突出物以连接巩膜与结膜。保留结构的延伸的突出物可包括直径120D。保留结构可包括凹入120I，大小被设计成能接受巩膜。容器可包括管状屏障160，其限定了储器的至少一部分，并且容器可包括宽度，例如直径134。直径134大小可以在一定范围内，例如从约0.5至约4mm范围内，例如从约1至3mm范围内并且可以是约2mm，例如。容器可以包括长度136，大小如此设计使得从结膜延伸至玻璃体以将治疗剂释放入玻璃体内。长度136大小可以在一定范围内，例如在从约2至约14mm范围内，例如从约4至10mm范围内并且可以是约7mm，例如。储器容积基本上可以通过管状结构内横截面积和从多孔结构至渗透性屏障的距离确定。保留结构可包括直径约容器直径的环形延伸保留结构。保留结构可包括被构造成当延伸物在巩膜与结膜之间延伸时接受巩膜的凹入。渗透性屏障可包括设置在容器近端的隔，其中隔包括可以用尖锐物体例如针穿透的屏障用于注射治疗剂。多孔结构可包括横截面积150A，大小设计成释放治疗剂达延长阶段。
多孔结构150可包括与储器150S1连接的第一侧和与玻璃体150S2连接的第二侧。第一侧可包括第一面积150A1并且第二侧可包括第二面积150A2。多孔结构可包括厚度105T。多孔结构可包括直径150D。
储器140的容积可包括从约5uL至约2000uL的治疗剂，或者例如从约10uL至约200uL的治疗剂。
容器的储器中储存的治疗剂包括包含治疗剂的固体、包含治疗剂的液体、包含治疗剂的悬液、包含在其上吸附治疗剂的颗粒、或者可逆性结合治疗剂的颗粒中的至少一种。例如，储器可包含皮质类固醇例如曲安奈德悬液以治疗视网膜炎证。储器可包含缓冲液和包含从约1ug/mL至约100ug/mL，例如从约1ug/mL至约40ug/mL范围内溶解度的治疗剂悬液。例如，治疗剂可包括当植入时于37℃下在缓冲液中具有约19ug/mL溶解度的曲安奈德悬液。
释放速度指数可包括许多数值，并且例如在许多实施方案中悬液的释放速度指数多少高于溶液的释放速度指数。释放速度指数可以是至多约5，并且可以是至多约2.0，例如至多约1.5，并且在许多实施方案中可以是至多约1.2，以致于释放治疗量的治疗剂达延长时间。
治疗装置，包括例如，保留结构和多孔结构，大小可以如此设计使得通过导管的的管腔。
多孔结构可包括限制针穿透的针刺限位件。多孔结构可包括许多被构造成用于持续释放治疗剂的通道。多孔结构可包括刚性的烧结的材料，刚性烧结材料具有适宜持续释放材料的特性。
图6A2显示如图6A所述的包括圆形远端的治疗装置。
图6B显示如图6A中的刚性多孔结构。刚性多孔结构158包括许多互联通道156。多孔结构包括由材料的互联颗粒155构成的烧结材料。材料的互联颗粒限定了延伸经过多孔材料释放治疗剂的通道。通道沿着材料的烧结颗粒周围延伸，使得通道包括延伸通过多孔材料的互联通道。
刚性多孔结构可构造成以许多种方式注射治疗剂进入容器内。刚性多孔结构的通道可包括当使用压力将治疗剂注射入储器内时基本上固定的通道。刚性多孔结构包括从约160维氏硬度至约500维氏硬度范围内的硬度参数。在一些实施方案中，刚性多孔结构由烧结不锈钢形成并且包括从约200维氏硬度至约240维氏硬度范围内的硬度参数。在一些实施方案中，优选在用流体填充或者再填充治疗装置的储器过程中抑制治疗剂经多孔结构的排出。在这些实施方案中，刚性多孔结构的通道包括对经三十规格针注射的溶液或悬液流抵抗，使得当所述溶液或悬液被注射到治疗装置的储器内时基本上抑制了所述溶液或悬液经过刚性多孔结构的排出。另外地，这些实施方案可任选地包括真空下的排空口或者排空储器或者两者以促进储器的填充或者再填充。
储器和多孔结构可以被构造成以多种方式释放治疗量的治疗剂。多孔结构的储器可以被构造成释放相当于至少约0.1ug每ml玻璃体液浓度的治疗量的治疗剂达到至少约3个月的延长阶段。多孔结构的储器可以被构造成释放相当于至少约0.1ug每ml玻璃体液至多约10ug每ml浓度的治疗量的治疗剂达到至少约3个月的延长阶段。治疗剂可包括至少抗体片段并且分子量至少约10k道尔顿。例如，治疗剂可以包括兰尼单抗或贝伐单抗中的一种或多种。备选地或者组合地，治疗剂可包括适宜持续释放的小分子药物。储器和多孔结构可以被构造成释放相当于至少约0.1ug每ml玻璃体液和至多约10ug每ml浓度的治疗量的治疗剂达到至少约3个月或者至少约6个月的延长阶段。储器和多孔结构可以被构造成释放相当于至少约0.1ug每ml玻璃体液和至多约10ug每ml浓度的治疗量的治疗剂达到至少约12个月或者至少约2年或者至少约3年的延长阶段。储器和多孔结构还可以被构造成释放相当于至少约0.01ug每ml玻璃体液和至多约300ug每ml浓度的治疗量的治疗剂达到至少约3个月或者6个月或者12个月或者24个月的延长阶段。
刚性多孔结构的通道包括水凝胶，水凝胶被构造成限制通过刚性多孔结构通道的分子大小。例如，水凝胶可以在通道内形成并且可以包括丙烯酰胺凝胶。水凝胶包括至少约70%的水含量。例如，水凝胶可包括至多约90%的水含量以限制治疗剂的分子量至约30k道尔顿。水凝胶包括至多约95%的水含量以限制治疗剂分子量至约100k道尔顿。水凝胶可包括从约90%至约95%范围内的水含量，使得多孔材料的通道被如此构造以致于通过雷珠单抗TM并且基本上不通过阿瓦斯丁TM。
刚性多孔结构可包括能够形成广范围不同形状和构型的复合多孔材料。例如，多孔材料可以金属、气凝胶或者陶瓷泡沫的复合材料(即，网状的室间结构，其中内室互联以提供经过结构体积的许多孔，孔壁自身基本上是连续的并且是非多孔的，并且与形成室的材料的容积相比，室容积是这样的，即经过用烧结粉末或者气凝胶的浸渍的孔，室间结构的总体密度比理论密度小约30%)。最终的复合多孔材料的厚度、密度、多孔性和多孔特征可变以适应预期的治疗剂释放。
实施方案包括制造完整(即单成分)多孔结构的方法。方法可包括引入颗粒到具有多孔结构预期形状的模具中。形状包括限定多个近端开孔通道开口以连接储器的近端，限定多个出口通道开口以连接眼睛玻璃体液的远端，从近端开口延伸进入到过滤器内的多个隐蔽进口腔，和从出口通道开口延伸进入到多孔结构内的多个隐蔽出口腔。方法还包括向模具施加压力，由此使颗粒粘合并形成单一成分，并且烧结成分形成多孔结构。颗粒可以被压紧和粘合形成成分，而无需使用聚合物粘合剂，并且多孔结构可以基本上无需切削加工而形成。
模具可以垂直定位，其中向上设置另一端开口，并且具有小于20微米颗粒大小的金属粉末经过模具的开口端引入到腔内，同时振动模具以达到金属粉末基本上均匀填充在腔内。在另一端开口上放置帽子，并且向模具施加压力并因此向腔内的金属粉末施加压力导致金属粉末粘合并形成杯形的粉末金属结构，具有与模具相对应的形状。成型的粉末金属结构可以从模具中取出，并且烧结以得到多孔烧结金属多孔结构。
金属多孔结构可以通过压紧吻合到渗透结构中而整合入装置中，渗透结构具有如此构造的开口以提供与多孔结构紧密吻合，本领域技术人员已知的其他方法，例如焊接可以用于将多孔结构整合入装置中。备选地，或者相组合，粉末金属结构可以在模具中形成，其中模具的部分保留有成型的粉末金属结构并且变成了装置的部分。这有利于实现多孔结构与装置之间的良好密封。
治疗剂经过多孔体，例如烧结多孔金属结构或者多孔玻璃结构的释放速度可以描述为，治疗剂在多孔结构内以通道参数，和等于治疗剂在填充储器的液体中的扩散系数的有效扩散系数扩散乘以多孔体的多孔性和通道参数：
释放速度=(D P/F)A(cR–cV)/L，其中：
cR=储器内浓度
cV=储器外面或者玻璃体内的浓度
D=治疗剂在储器溶液内的扩散系数
P=多孔结构的多孔性
F=相应于多孔结构通道弯曲参数的通道参数
A=多孔结构的面积
L=多孔结构的厚度(长度)
累积释放=1-cR/cR0=1-exp((-D PA/FL VR)t)，其中
t=室间，Vr=储器容积
释放速度指数(下文称作RRI)可以用于确定治疗剂的释放。RRI可以定义为(PA/FL)，并且本文的RRI数值将具有单位mm，除非另外指出。在本文所述治疗递送装置中使用的许多多孔结构具有至多约5.0，常常至多约2.0的RRI，并且可以是至多约1.2mm的RRI。
通道参数对应于治疗剂经多孔结构的途径的延伸。多孔结构可包括许多互联通道，并且通道参数对应于当释放时治疗剂沿着多孔结构互联通道从储器侧进入到玻璃体侧移行的有效长度。通道参书乘以多孔结构厚度(长度)可以确定治疗剂沿着互联通道从储器侧至玻璃体侧移行的有效长度。例如，约1.5的通道参数(F)相当于提供治疗剂移行长度有效增加约50%的互联通道，并且对于1mm厚多孔结构，治疗剂沿着互联通道从储器侧向玻璃体侧移行的有效长度相当于约1.5mm。至少约2的通道参数(F)相当于提供治疗剂移行长度有效增加约100%的互联通道，并且对于1mm厚的多孔结构，治疗剂沿着互联通道从储器侧至玻璃体侧移行的有效长度相当于至少约2.0mm。因为多孔结构包含许多能够提供许多用于治疗剂释放的替代途径的互联通道，所以阻断一些通道在经过多孔结构的有效途径长度上基本上无变化，因为替代的互联通道可利用，使得当一些通道被堵塞时基本上保持了经多孔结构的扩散速度和治疗剂的释放。
如果储器溶液是水性的或者具有类似于水的粘度系数，则可使用治疗剂在目的温度下在水中的扩散系数(TA)数值。下列等式可以用于从对于牛血清白蛋白在20°C下在水中的计算值DBSA,20C=6.1e-7cm2/s(Molokhia等，Exp Eye Res2008)估计在37°C下的扩散系数：
DTA，37C=DBSA,20C(η20C/η37C)(MWBSA/MWTA)1/3其中
MW指BSA或者测试化合物的分子量并且η是谁的粘度系数。下面列出目的蛋白质的扩散系数。
Figure BDA00003019298500391
小分子具有类似于荧光素(MW=330，D=4.8至6e-6cm2/s，来自Stay,MS等.Pharm Res2003，20(1)，第96-102页)的扩散系数。例如，小分子可包括糖皮质激素，例如具有约435分子量的曲安奈德。
多孔结构包括被构造成释放治疗量达延长阶段的多孔性、厚度、通道参数和表面积。多孔材料可包括相当于在材料内延长的通道空隙体积部分的多孔性。多孔性包括从约3%至约70%范围内的数值。在另外的实施方案中，多孔性包括从约5%至约10%或者从约10%至约25%，或者例如从约15%至约20%范围内的数值。多孔性可以根据重量和宏观体积确定或者可以通过氮气吸附测量。
多孔结构可包括多个多孔结构，并且在上面等式中使用的面积可包括多个多孔结构的组合面积。
通道参数可包括对应于通道弯曲的拟合参数。对于已知多孔性，表面积和表面厚度参数，对应于通道弯曲的曲线拟合参数F，可以基于实验测量确定。参数PA/FL可以用于确定预期持续释放谱，并且确定数值P、A、F和L。治疗剂的释放速度对应于多孔性与通道参数之比，并且多孔性与通道参数之比可小于约0.5使得多孔结构释放治疗剂达延长阶段。例如，多孔性与通道参数之比小于约0.1或者例如小于约0.2使得多孔结构释放治疗剂达延长阶段。通道参数可包括至少约1，例如至少约1.2的数值。例如，通道参数数值可包括至少约1.5，例如至少约2，并且可包括至少约5。通道参数在从约1.1至约10范围内，例如从约1.2至约5范围内。本领域u普通技术人员可以基于本文所述教导开展实验经验性确定通道参数以致于以预期释放速度谱释放治疗剂。
模型面积源于以流量单位转移的质量描述；即，每单位面积转移的质量比率。对于单一几何形状，例如固定在相等厚度不通透套筒内的多孔圆盘，面积相应于盘的一个面，并且厚度L是盘的厚度。对于更加复杂的几何形状，例如截锥形状的多孔体，有效面积是其中治疗剂进入多孔体的面积与其中治疗剂排出多孔体的面积之间的数值。
模型可以推导通过将储器内浓度改变与上述释放速度关联描述为作为时间函数的释放速度。该模型假定治疗剂溶液在储器内的浓度是均匀的。此外，在接受流体或者玻璃体中的浓度认为可忽略不计(cV=0)。解析微分等式并且重排得到下列等式，对于治疗剂从储器中的溶液经多孔结构释放，容器中的浓度作为时间t和储器容积VR的函数描述。
cR=cR0exp((-D PA/FL VR)t)
并且累积释放=1-cR/cR0
当储器包含悬液时，储器中的浓度cR是平衡状态的固体溶解浓度(即，治疗剂的溶解度)。在此种情况下，储器内的浓度不随时间变化，释放速度是零级，并且累积释放随着时间线形增加直到固体耗尽之时。
对于许多治疗眼科治疗剂的浓度可以通过测量引起治疗效果的玻璃体液内的浓度来实验性确定。因此，有价值的是将预期释放数度衍射至玻璃体内浓度预测。单室模型可用于描述治疗剂从眼睛组织的消除。
当前玻璃体内施用治疗剂例如雷珠单抗TM涉及推注。向玻璃体内推注会作为具有速度常数k=0.693/半寿期和cmax=剂量/Vv，其中Vv是玻璃体容积的单指数模式。作为实例，兰尼单抗在兔和猴中的半寿期近似3天(Gaudreault等)并且在人中为9天(雷珠单抗TM兔和包装说明书)。玻璃体容积对于兔和猴近似1.5mL并且对于人眼睛为4.5mL。模型预测对于向猴眼睛内推注0.5mg雷珠单抗TM最初浓度为333ug/mL。该浓度在约1个月后降低至0.1ug/mL的玻璃体浓度。
对于具有持续释放的装置，玻璃体内的浓度随着时间缓慢变化。在这种情况下，模型可以质量平衡推导，使自装置释放速度(上面等式所述)平衡为具有眼中消除速度k cv Vv。重排得到对于玻璃体内浓度的下列等式：
cv=自装置的释放速度/k Vv。
由于自具有治疗剂的溶液的装置的释放速度随着时间指数性降低，所以玻璃体内的浓度以相同的速度常数指数性降低。换句话说，玻璃体浓度已相当于DPA/FL VR的速度常数降低，因此依赖于多孔结构特性和储器容积。
由于治疗剂悬液从装置的释放是零级的，所以玻璃体浓度也会是时间依赖性的。释放速度将依赖于多孔结构特性经由比例PA/FL释放，但是不依赖于储器容积直到药物耗尽之时。
刚性多孔结构的通道大小可以如此设计以多种方式释放预期治疗剂。例如，刚性多孔结构通达大小如此设计以通过包含具有至少约100道尔顿或者例如至少约50k道尔顿分子量的治疗剂。刚性多孔结构的通道大小如此设计以通过包含至多约10nm横截面大小的分子的治疗剂。刚性多孔结构通道包含被如此构造的互联通道，使得治疗剂在互联通道当中穿过。刚性多孔结构包括刚性材料颗粒并且其中互联通道至少部分地沿着刚性材料颗粒周围延伸，使得治疗剂穿过多孔材料。刚性材料颗粒可以在附着部位连接在一起并且其中互联通道至少部分地沿着附着部位延伸。
多孔结构和储器可以被构造成以治疗量的糖皮质激素释放糖皮质激素达至少约6个月的延长时间，治疗量的糖皮质激素相当于从约0.05ug/mL至约4ug/mL范围内，例如从0.1ug/mL至约4ug/mL范围内的原位浓度，以致于抑制视网膜-脉络膜中的炎症。
多孔结构包括烧结材料。烧结材料可包括这样的材料颗粒，即材料颗粒中颗粒包含至多约20um的平均大小。例如，烧结材料可包含这样的材料颗粒，即其中颗粒包含至多约10um平均大小，至多约5um平均大小，或者至多约1um平均大小。通道被设计成治疗量的治疗剂经过烧结材料达延长时间，基于烧结材料的颗粒大小和加工处理参数，例如压紧力和时间和炉子内温度。通道大小可以设计成抑制微生物包括细菌和真菌孢子经过烧结材料侵入。
烧结材料包括可湿材料以抑制材料通道内出现气泡。
烧结材料包括金属、陶瓷、玻璃或者塑料中的至少一种。烧结材料可包括烧结复合材料，并且复合材料包括金属、陶瓷、玻璃或者塑料中的两种或者更多种。材料包括Ni、Ti、镍钛诺、含不锈钢合金例如304、304L、316或316L、钴铬、elgiloy、哈氏合金，c-276合金或镍200合金中至少一种。烧结材料可包括陶瓷。烧结材料可包括玻璃。塑料可包括可湿性包衣以抑制通道内气泡形成，并且塑料可包括聚醚醚酮(PEEK)、聚乙烯、聚丙烯、聚酰亚胺、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或者聚酰胺中的至少一种。
刚性多孔结构可包括与储器连接的多个刚性多孔结构并且被构造成释放治疗剂达延长的时间阶段。例如，另外的刚性多孔结构可沿着容器设置，例如容器末端可包括多孔结构，并且另外的多孔结构可沿着容器远端部设置，例如沿着容器的管状侧壁。
治疗装置可被调节至基于治疗剂的推注释放高于最低抑制浓度的治疗量的治疗剂达延长时间。例如，储器的室容积大小可以设计成基于推注体积的多孔结构的释放速度。治疗剂制剂可以在例如已知的玻璃体内注射制剂中提供。治疗剂能够通过推注治疗眼睛，使得在每次推注之间的相应阶段推注制剂以治疗眼睛。例如推注可包括每月注射。每一推注包括一定体积的制剂，例如50uL。治疗剂的每一推注对应于在各注射之间的时间内玻璃体液内治疗剂的治疗浓度范围，并且装置可以如此调节使得释放治疗量的治疗剂，以致于从装置释放的治疗剂的玻璃体内浓度在相应推注治疗浓度范围内。例如，治疗剂可包括最低抑制浓度以治疗眼睛，例如至少约3ug/mL，治疗浓度范围数值可以至少约3ug/mL。治疗装置可以构造成以每月通过例如渗透性屏障向装置注射一定体积的制剂来治疗眼睛。容器的储器具有包含一定体积治疗剂，例如35uL的室，和治疗剂从室中释放到玻璃体液内的机构。
容器容积和释放机构可以调节成用在延长时间内玻璃体内浓度在治疗范围内的治疗剂治疗眼睛，其中每次注射相当于推注的量，使得玻璃体液内治疗剂浓度保留在治疗浓度范围内并包括至少是最低抑制浓度。延长时间可包括相应的推注阶段的至少约2倍。释放机构包括多孔釉料、烧结多孔釉料、渗透膜、半渗透膜、毛细管或弯曲通道、纳米结构、纳米通道或烧结纳米颗粒中的一种或更多种。例如，多孔釉料可包括一定多孔性，横截面面积，和厚度以释放治疗剂达延长时间。容器储器容积大小可以相对于所注射制剂的体积而设计，并且可以大于所注射制剂的体积，小于所注射的体积，或者基本上等于所注射制剂的体积。例如，容器容积可不多于制剂体积，使得注射入储器内的制剂的至少一部分穿过储器并且包括推注以立即治疗患者。随着储器容积的增加，当注射时通过多孔结构向眼睛释放的制剂的量会连同储器内治疗剂活性成分浓度一起降低，并且释放速度指数适当增加以提供治疗量的治疗剂达延长时间。例如，容器储器容积可以大于所对应推注的体积，以致于提供治疗量达至少约5个月，例如6个月，其中注射体积相当于每月注射雷珠单抗TM。例如，制剂可包括商业可得的雷珠单抗TM，50uL，并且储器可包括约100uL的容积并且将50uL雷珠单抗TM注射到储器内时提供至少约3ug/mL的玻璃体治疗浓度达6个月。
室可包括基本固定的容积并且释放速度机构包括基本上刚性结构以在多次注射的每一注射中维持高于最低抑制浓度释放治疗剂达延长时间。
当注射制剂时注射的第一部分会穿过释放机构并且治疗患者，并且当注射制剂时制剂的第二部分包含于室内。
图6B-1显示从如图6B中多孔结构的第一侧150S1延伸至第二侧150S2的互联通道156。互联通道156延伸至第一侧150S1的第一开口158A1，第二开口158A2和第N个开口158AN。互联通道156延伸至第二侧150S2上的第一开口158B1，第二开口158B2和第N开口158BN。第一侧面上多通道的每一开口与第二侧上多通道的每一开口相连，使得沿通道移行的有效长度大于厚度150T。通道参数可以在从约1.1至约10范围内，使得有效长度在厚度150T的约1.1至10倍范围内。例如，通道参数可以是约1并且多孔性约0.2，使得有效长度相当于厚度150T的至少5倍。
图6B-2显示沿互联通道从图6B和6B-1中多孔结构第一侧150S1延伸至第二侧150S2的多个治疗剂路径。多个路径包括从第一侧延伸至第二侧的第一路径156P1，从第一侧延伸至第二侧的第二路经156P2和从第一侧延伸至第二侧的第三路经156P3，和许多另外的路径。第一路经P1，第二路经P2和第三路经P3的每一个的有效长度基本上相似，使得第一侧上的每一开口可释放治疗剂至第二侧上的每一互联开口。基本上相似的路径与烧结材料颗粒和绕着烧结材料延伸的通道有关。多孔结构可包括随机定向的和连接的材料颗粒，充填材料珠，或者其组合。通道参数与烧结材料颗粒结构和相应互联通道、材料多孔性和过滤阈值有关。与实施方案有关的工作表明，烧结颗粒的渗透阈值可低于多孔釉料结构的多孔性，使得通道是高度互联的。烧结材料颗粒可提供互联通道，并且可选择颗粒以提供如本文所述的预期多孔性和通道参数和RRI。
可以采用多种方式来构造通道参数和从第一侧到第二侧的有效长度。该通道参数可以大于1且在约1.2至约5.0的范围内，使得有效长度在厚度150T的约1.2至5.0倍范围内，尽管该通道参数可以大于5，例如在约1.2至10之间的范围内。例如，该通道参数可以为约1.3至约2.0，使得有效长度为厚度150T的约1.3至2.0倍。例如，实验测试已经显示，通道参数可以从约1.4至约1.8，使得有效长度为厚度150T的约1.4至1.8倍，例如厚度的约1.6倍。这些值对应于围绕着烧结材料颗粒的通道的路径，并且可以对应于例如围绕着填充的材料珠的通道的路径。
图6B-3显示用盖子156B将开口阻塞以及治疗剂沿着从图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个路径。多个路径156PR从第一侧延伸到第二侧以将第一侧连接到第二侧，其中两侧之一被盖住，以致于在将其中一侧部分盖住时保持流速。
图6B-4显示用颗粒156PB将开口阻塞以及治疗剂沿着从如图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个路径。多个路径156PR从第一侧延伸到第二侧以将第一侧连接到第二侧，其中两侧之一被盖住，以致于在将其中一侧部分地盖住时保持流速。
图6B-5显示对应于治疗剂沿着从图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个路径的有效横截面尺寸150DE和面积150EFF。互连通道的有效横截面面积对应于设置在第一侧的开口与第二侧的开口之间的多孔结构的内部横截面面积，使得当在第一侧和第二侧上阻塞这些通道时能够基本保持释放速度。
刚性多孔结构可以以多种方式成型和模制，例如管形、圆锥形、盘形和半球形。刚性多孔结构可包括模制刚性多孔结构。模制刚性多孔结构可包括盘、螺旋或者管中至少一种，其与储器连接并构造成释放治疗剂达延长阶段。
图6C显示整合到如美国专利号5,466,233中所述巩膜钉601内的如图6B中的刚性多孔结构。巩膜钉包括头部602、中部603和桩部604。桩部可包括如上所述的储器605和刚性多孔结构606。多孔结构可包括模制锥形结构，其具有被构造成插入到患者内的尖端。备选地或者组合地，尖端可以是圆形的。
图6E显示与如美国专利号5,972,369中所述用于持续释放的递送装置整合的如图6B中的多个刚性多孔结构。治疗装置包括用于容纳治疗剂的储器613和不渗透的且无孔的外表面614。储器与延伸至远端617的刚性多孔结构615连接。刚性多孔结构包括远端上的外露区域616以释放治疗剂，并且不渗透且无孔的外表面延伸至远端。
图6D显示与如美国专利公开号2003/0014036A1所述用于持续释放的递送装置整合的如图6B中的刚性多孔结构。药物递送装置包括近端上的入口608和与入口连接的空心体609。空心体包括许多开口612，这些开口使得注射入入口内的溶液穿过空心体进入到囊610中。囊包括与注射口相对设置的远端611。囊包括多个如上所述的刚性多孔结构607。多个刚性多孔结构中每一个的包括暴露于囊内部的第一表面和被构造成与玻璃体接触的第二表面。所计算的面积可以是如上所提到多个刚性多孔结构的组合面积。
图6F显示与如美国专利号6,719,750中所述用于持续释放的非线性体构件618整合的如图6B中的刚性多孔结构。非线性构件可包括螺旋形状。非线性构件可与近端620上的帽619连接。非线性构件可包括填充有治疗剂的管腔621，从而包括储器622。多孔结构623可设置在非线性构件远端624上以便释放治疗剂。多孔结构可位于非线性构件的另外位置或者备选位置上。例如多个多孔结构可沿着非线性构件设置在帽和远端之间的位置上，以便当帽靠着巩膜放置时将治疗剂释放到玻璃体液中。
图6G显示根据实施方案的多孔纳米结构。多孔结构150可包括多个从多孔结构第一侧150S1延伸到多孔结构第二侧150S2的长形纳米通道156NC。多孔结构150可包括在其上形成孔的刚性材料，并且孔可包括最大对边距离例如直径。纳米通道直径可包括例如从约10nm对边距离，至约1000nm对边距离，或者更长的对边距离。通道可通过材料蚀刻，例如材料的光刻蚀刻形成。通道可包括基本上直的通道，以致于通道参数F包括约1，和参数面积A，和厚度或长度L对应于多个通道组合的横截面积和多孔结构的厚度或长度。
多孔结构150可以包括例如用烧结的纳米材料形成的互连纳米通道。烧结的纳米材料可包括如此烧结的纳米颗粒以致于形成本文所述的多个互联通道，并且可以制造成适宜大小以便提供如本文所述的RRI。例如，包含互联纳米通道的多孔结构150可包括降低的横截面面积以便提供如本文所述的低RRI，例如约0.001或更大的RRI，例如0.002的RRI。包含互联通道的多孔结构150的面积可以增加并且厚度可以降低，以致于提供增加的RRI，例如约5。包含多个互联通道的多孔结构150的RRI可包括从约0.001至约5，例如从约0.002至约5范围内的数值，例如基于本文所述教导的烧结多孔材料。
可以在本文所述的装置100植入到眼睛内之前或者备选地当治疗装置植入到眼睛内时，将治疗剂注射入装置内。
图7显示与注入器701相连的治疗装置100，注入器701从装置中移除材料和注射治疗剂702进入到装置中。注射器抽取废介质703以及以新的治疗剂再填充注射器。将该治疗剂注射到治疗装置中。废介质被吸取到注射器中。该注射器可以包括阻挡件机构704。
注入器701可以包括用于容纳治疗剂702的制剂的第一容器702C以及用于接收废介质703的第二容器703C。与实施方案相关的工作表明移除包含来自治疗装置的容器储器的材料的废介质703可从治疗装置中移除颗粒，例如由聚集的治疗剂如蛋白质构成的颗粒。针189可以包括双管腔针，其具有连接到第一容器的第一管腔和连接到第二容器的第二管腔，以致于废介质703从装置100的容器储器通过进入注入器中。可以在第二管腔与第二容器之间设置阀703V，例如排出口。当该阀打开且注射治疗剂时，来自治疗装置100的容器储器的废介质703传递到注射器的第二容器，以使治疗装置内的废介质至少一部分与制剂进行交换。当阀关闭且注射治疗剂时，治疗剂的一部分从治疗装置的储器传递到眼中。例如，可以在阀打开时将治疗剂制剂的第一部分注射到治疗装置100中，以使制剂的第一部分与位于储器内的材料进行交换；然后将阀关闭，并将制剂的第二部分注射到治疗装置100中，以使第一部分的至少一部分穿过多孔结构进入到眼中。备选地或组合地，当将第二部分注射到眼中时，所注射制剂的第二部分的一部分可以通过多孔结构。当阀关闭时所注射制剂的第二部分可以对应于通过多孔结构进入玻璃体液以立即治疗患者的制剂的体积。
针189可以包括例如在下图7A2所提到的双管腔针。
图7A显示与注入器701相连的治疗装置100，注入器701注射材料进入装置中和从装置中移除材料。注射器可包括构造成插入到装置容器内的双针系统。注射器在通过第二针706(排出口针)从装置抽出液体的同时经第一针705(注射针)注射治疗剂。注射针可以比排出口针更长和/或具有更小的直径，以便促进从装置移除先前材料。排出口针也可与真空机相连以促进从装置中移除先前材料。
图7A-1显示根据实施方案的包括与注入器针189相连的渗透性屏障的治疗装置100，注入器针189包含位于装置储器130近端附近的针远端的限位件189S，以经过多孔釉料结构喷出液体制剂冲洗储器。例如，注射器针头可以包括具有斜面的单管腔针，该斜面沿着针的轴从针尖向针环形部延伸约0.5mm。限位件大小可以如此设计并且可以沿着针的轴放置，以致于针尖延伸限位件距离距离189SD到储器中，伸限位件距离距离189SD由从限位件至针尖的针长度和渗透性屏障厚度限定，其中限位件距离在约0.5至约2mm的范围内。储器可以沿着治疗装置的轴延伸约4至8mm的范围内的距离。用设置在远端的针尖能够将包含约20至约200uL的范围内，例如约50uL液体制剂量的体积注射到治疗装置中。储器的容积可以小于治疗剂制剂的注射体积，以便液体通过多孔结构150冲洗。例如，储器可以具有约20至40uL范围内的容积，并且治疗剂的液体制剂的注射体积可以包括约40至100uL，例如约50uL。
图7A-2显示包括渗透性屏障的治疗装置，渗透性屏障与注入器701的针189连接以注射材料到装置中并从装置移除材料，以致于所注射制剂与储器130中的液体交换。针包括至少一个管腔并且可以包括同心双管腔针189DL，其远端连接到内部管腔以将治疗剂制剂注射到治疗装置中，并且包括近端排出口189V以在注射制剂时将液体接收到针内。备选地，排出口可以对应于针内管腔远端的开口，并且外部管腔可以包括近端开口以将治疗剂制剂注射到容器储器近端部分中。
与注射器实施方案相关的工作表明，用如上所述的注入器设备和针可实现至少约80％，例如90％或更高的填充效率。
排出口189V可包括对所注射制剂流的阻力，并且多孔结构150可包括对流的阻力。排出口189V对流的阻力可以低于多孔结构150对流的阻力，以致于当治疗制剂置入到储器室内时抑制推注的释放。备选地，注射器可如上所述推注注射。
图7A-3显示可变形的视觉指示器189DS。可变形的视觉指示器可与支持物例如限位件189S相连，以致于当针位于适当深度189SD时视觉指示器可变形以便发出指示。视觉指示器可在注入器例如注射器中使用并且可以用于向一种或更多种组织中注射，例如牙组织，手术中的内部组织和眼睛组织例如眼结膜。针189可包括硅针，例如25GA或者更大号的针，例如30GA针。
视觉指示器189DS可包括明亮色彩并且可以包括软的可变形材料例如聚硅酮，并且具有例如从约5至约30的Shore A硬度。限位件189S可包括暗色彩，以致于当可变形的指示器与组织相连时可变形的指示器变得可见。在可变形的指示器189DS与组织接触之前，可变形的指示器189DS具有第一宽度189DSW1。
图7A-4显示位于治疗装置100的渗透性屏障上的与软组织，例如眼睛组织如结膜相连的视觉指示器189DS。视觉指示器已经变形并且包括第二宽度189DSW2，该第二宽度大于第一宽度，以致于当指示器与组织表面连接时通过观察可见到可变形的指示器。连接的这种可见信号有助于保证健康保健提供者施加正确的压力，并且针尖还会位于低于组织表面的预期距离。
图7A-5显示与注入器701相连的治疗装置100，在注射前注入器701具有一个或多个潜在施力不够或者潜在深度不够。如上所述，治疗装置可提供至少一些对流的阻力，并且当操作者已经施加足够力量对抗反冲的注射力时视觉指示器189DS可给出指示。同样，混合百分比与注射精确度相关，例如使用推注射经过治疗装置，并以好于大于1mm或者更少的精确度在深度189SD放置针尖可以保证混合和/或交换数量注射是一致的，以致于一定剂量的治疗剂可以精确地递送。
图7A-6显示与注入器701相连的治疗装置100，在注射前注入器701具有一个或多个潜在施力不够或者潜在深度不够。
图7A-7A至图7A-9B显示阀与活塞杆的滑动连接，活塞杆与活塞连接以将储器内第一预期体积的液体与一定体积的治疗剂制剂交换，并且关闭阀以便注射第二体积的液体经过多孔釉料结构。图7A-7A，图7A-8A，和图7A-9A显示与双管腔针189L相连的注入器701的第一构型，以致于第二管腔189B将治疗剂110从室702C注射进入到装置100内。第二容器703C与第一管腔189A相连，第一管腔189A延伸至储器容器的室并且从装置100接收液体，以致于装置100的液体被交换。转换阀703V包括第一移动组件，例如滑动组件，和包括可以被封闭例如用移动组件盖住的开口的第二组件。使用活塞杆将活塞701P向装置100移动，并且转换阀703V的滑动组件与活塞杆和活塞连接。当活塞推进以交换预期量的液体并且预期量的治疗剂110制剂保留在室702C中时，阀703的滑动组件盖住并封闭阀703V开口组件。随着阀703的关闭，预期量的治疗剂注射进入到装置100中，以致于推注量的治疗剂可以从装置100注射。已注射到装置100内的治疗剂制剂的一部分可以保留在装置100内用于在延长时间内释放。
阀的移动组件可包括一个或更多个部件，例如球阀、套筒、圈、具有孔的活塞，或者单向压力阀、螺线管或者伺服系统。
图7A-10A和图7A-10B显示注入器的第一构造以维持向装置内的流动速度在约+/-50%内，例如在约+/-25%内，以致于向装置100注射治疗剂的时间基本上保持恒定量的装置和注射。例如，由于释放速度指数可以小于约0.5，例如小于约0.1，例如小于约0.05，并且向基本固定体积治疗装置完全注射的时间与释放速度指数负相关。
注入器701包括一个机构以维持向装置内的流动速度和限制最大流量，例如使用注射器。机构可包括一个或更多个机械机构、电子机构、气动机构、或者液压结构、或者其组合。虽然显示了机械机构，但是上述机构可以提供相似结果。
可见指示器189DS可以用于向操作者给出指示，注入器与植入到眼睛内一定深度以便注射的治疗装置相连。然后操作者可以将活塞杆降压。
活塞杆包括伸缩接头和弹簧，以致于接头可以一起滑动从而活塞杆向下接触限位件。当活塞杆向下时，弹簧被压缩此时伸缩接头两端凑在一起。压缩的弹簧使活塞推向治疗装置，以致于使用弹簧的力量将治疗剂制剂注射到治疗装置内。阀703V可如上所述关闭。对应于推注的注射的第二部分被注射到治疗装置100内并且通过多孔结构150。
图7B-1显示治疗装置100的侧截面视图，治疗装置100包括具有被设计为吻合长形切口的横截面尺寸的保持结构。大小与长性切开吻合的横截面包括保留结构120的窄部120N，窄部120N的大小设计成小于凸缘122。大小设计成与长形切口吻合的窄部120N可包括大小设计成与切开吻合的长形横截面120NE。窄部120N可包括具有第一横截面对边距离的横截面，或者第一尺寸宽度，和第二横截面对边距离，或第二尺寸宽度，其中第一横截面对边距离大于第二横截面对边距离，以致于窄部120N包括长形横截面外形。
窄部120N的长形横截面120NE可以多种方式将大小设计成与切开吻和。长形横截面120NE包括长于第二尺寸的第一尺寸并且可以包括许多形状例如膨胀槽、膨胀缝、透镜状、卵形、卵圆形、或椭圆形中的一种或更多种。膨胀缝形状和膨胀槽形状可以对应于当切开并扩大时假定的巩膜组织形态。透镜状形态可对应于双凸晶状体形状。窄部的长形横截面可包括沿第一轴的第一曲线和与第一曲线不同的沿第二轴的第二曲线。
与保留结构窄部120N相类似，容器储器可以包括横截面外形。
图7B-2显示如图7B-1中治疗装置的等轴测视图。
图7B-3显示如图7B-1中治疗装置的顶视图。
图7B-4显示如图7B-1中的治疗装置保留结构沿短侧面的侧横截面视图。
图7B-5显示植入到巩膜内的如图7B-1的治疗装置的底视图。
图7B-5A显示包括刀片714的切削工具710，该刀片具有对应于屏障160的周长160P和窄部周长160NP的宽度。切削工具大小可以设计成窄部120N大小，以致于当窄部紧贴巩膜放置时切开与窄部密封。例如，宽度712可以包括屏障160的周长160P的大约一半和窄部160P的周长160NP的大约一半。例如，屏障160的管外径可包括约3mm，以致于160P周长包括约6mm，并且窄部周长160NP可包括约6mm。刀片710的宽度712可包括约3mm，以便切开包括具有约6mm周长的开口以将切开与窄部160P密封。备选地，屏障160的周长160P可包括稍微大于切开和窄部周长的大小。
保留结构包括具有段距离120NS和长距离120NL的窄部120N以便沿着眼睛睫状体平坦部与长形切口吻合。保留结构包括延伸部122。保留结构的120E的延伸部包括短对边距离122S和长对边距离122S，与保留结构120窄部120N的短距离122NS和长距离122NL对齐。窄部120可包括大小能够容纳巩膜的凹入120I。
图7B-6A和7B-6B分别显示包括非圆形横截面大小的治疗装置100的远端横截面视图和近端横截面视图。多孔结构150可位于治疗装置的远端部分，并且保留结构120可位于治疗装置100的近端部分。屏障160限定了储器130的大小。屏障160和储器130每一个可包括例如椭圆形或卵形横截面大小。屏障160包括第一横截面对边距离的储器130，和第二横截面对边距离的储器130，并且第一对边距离横过椭圆形的长(主)轴延伸并且第二对边距离横过椭圆形的短(次)轴延伸。装置沿着一个方向的这种延伸使得可以储器中药物增加，而对视觉的干扰降低，例如，因为椭圆形的主轴可以基本上与基本上绕沿角膜延伸的眼睛睫状体平坦部区域周长对齐，并且椭圆形的次轴可以与眼睛放射状对齐以便降低对视觉的干扰，因为椭圆形的短轴向着对应于穿过患者瞳孔的光线的患者眼睛光学轴方向延伸。虽然已经提到椭圆形或者卵形横截面，但是可以使用许多种横截面大小和形状，例如短距离向着眼睛瞳孔方向延伸且长距离沿着眼睛睫状体平坦部延伸的矩形。
保留结构120可包括对应于横截面面积结构的结构。例如，延伸部122可包括第一对边距离和第二对边距离，其中第一对边距离大于第二对边距离。延伸部可包括诸多种形状，例如矩形、卵形或者椭圆形，并且长对边距离可对应于储器和屏障的长距离。保留结构120可包括窄部120N，窄部具有绕治疗装置接入口延伸的凹入120I，如上所述。凹入120I和延伸部122每一个具有椭圆形或卵形外形，其中椭圆形的第一长(主)轴在第一方向上延伸并且椭圆形的第二短(次)轴在第二方向上延伸。长轴可以如此对齐，以致于沿着眼睛睫状体平坦部环状延伸，并且短轴可以如此对齐，以致于向着眼睛瞳孔方向延伸，以便装置100的定位可以由治疗医生通过目测确定。
图7B-6C显示具有保留结构的治疗装置的等轴测视图，保留结构包括长性横截面大小120NE的窄部120N。
图7B-6D显示如图7B-6C的治疗装置的远端视图。
图7B-6E1显示如图7B-6C中治疗装置窄部120N短距离120NS的侧视图。
图7B-6E2显示如图7B-6C中治疗装置窄部120N长距离120NL的侧视图。
图7B-6F显示如图7B-6C中治疗装置的近视图。
图7B-6G至图7B-6I显示如图7B-6C至7B-6F中治疗装置的装配分解图。装配图图7B-6G，图7B-6H和图7B-6I分别显示保留结构120N窄部长形部分120NE的等轴侧视外形图和平面侧视外形图(thin side profiles view)。治疗装置100具有长轴100A。
渗透性屏障184，例如隔可以插入到接入口180内。渗透性屏障可以包括弹性材料，弹性材料大小如此设计，以致于渗透性屏障可以插入到接入口180内。渗透性屏障可以包括一个或更多个弹性材料例如硅氧烷或者橡胶。渗透性屏障可包括垂片(tabs)184T以将渗透性屏障保留在接入口内。渗透性屏障184可包括大小设计成与接入口180密封的斜面上缘184R。储器容器130的接入口180可包括斜面上表面以与斜面缘吻合并且当垂片184T与接入口内部环形或长形通道衔接时紧靠接入口180密封渗透性屏障。渗透性屏障184可包括不透明材料，例如灰色材料，例如聚硅酮，以致于患者和治疗医生可看到渗透性屏障。
装置的储器容器130可包括刚性生物相容性材料，所述刚性生物相容性材料至少从保留结构延伸至刚性多孔结构，以致于当使用刚性多孔结构释放治疗剂时储器包括基本恒定的容积，以便当例如患者移动时保持稳定的释放速度谱。备选地或者组合地，储器容器130可包括透光材料，以致于储器容器130是半透明的，例如透明的，以便当装置在植入之前在患者体外加载治疗剂时，例如当在医生办公室内在植入前用治疗剂制剂注射时可以看到储器140的室。储器140的可见性有助于保证在植入前治疗医生或者助手适当地填充治疗剂到储器储器140中。储器容器可包括许多生物相容性材料中的一种或更多种，例如丙烯酸酯、聚甲基甲基丙烯酸酯、硅氧烷、金属、钛不锈钢、聚碳酸酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙酯(PET)、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚丙烯、聚砜、聚氨基甲酸酯、聚1,1-二氟乙烯或PTFE。储器容器的生物相容性材料可以包括透光材料例如丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯或者硅氧烷中一种或更多种。储器容器130可以使用一块材料用机器制造或者注射模制，以便形成包括凸缘122和长行窄部120NE的保留结构120。凸缘122可包括半透明材料，以便医生看到凸缘下的组织以评价患者和降低植入的装置100的显现。储器容器130可包括沿着轴100A从接入口180延伸至多孔结构150的通道，以便注射入装置100内的制剂可以根据如本文所述的储器容积和多孔结构150的释放速度释放。多孔结构150可以附着在治疗装置100的远端，例如用胶水附着。备选地或者组合地，储器容器130远端可包括大小设计成容纳多孔结构150的内径，并且储器容器130可包括置于多孔结构150远端预定位置的限位件，以便限制储器140的预定大小。
图7C-1显示可扩大的治疗装置790，包括可扩大的屏障材料160和扩大构型的支持物160S用于持续释放治疗剂。扩大的构造可以储存增加量的治疗剂，例如从约30uL至约100uL。可扩达的装置包括保留结构120，可扩达的储器140。支持物160S可包括配置用于压缩的弹性材料，例如弹性金属或者热塑性塑料。备选地，可扩达支持物在扩大时可以弯曲。可扩大装置包括设置在远端并附着于可扩大支持物的多孔结构150。可扩大装置可包括例如具有渗透性屏障184的接入口180。在扩大的构造中，装置基本上不妨碍患者的大部分光路经OP。
屏障160的支持物160S可以在扩大的构造中提供基本上恒定容积的储器。基本上恒定的容积，例如+/-25%，可以与多孔结构150的释放速度指数相结合，以便调节扩大的储器和多孔结构适合待注射入本文所述治疗装置内的治疗剂体积。屏障160可包括薄的顺应性材料，例如膜，并且支持物160S可推动屏障160至扩大的构造，以便限定储器室具有基本恒定的容积。
图7C-1A显示支持物160S的远端部分。支持物160S可包括延伸至环形凸缘160SF的环形撑杆，环形凸缘160SF支持装置100远端上的多孔结构150。
图7C-1B显示设置在屏障160内的支持物160S，以便提供基本上恒定的扩大容积的储器室。
图7C-1C显示沿着屏障160内表面设置的支持物160S以便提供基本上恒定的扩大容积的储器室。支持物160可以多种方式与屏障160结合，例如使用结合剂例如胶水或者树脂，或者使用热结合。支持物160S可在屏障160的外部上设置。
可扩大的治疗装置具有基本上恒定的储器室容积，如此构造以降低横截面 大小以便移出。
治疗装置100可包括这样的可扩大装置，即其横截面可收缩以便移出并且当扩大时包括基本上恒定的储器容积和基本上恒定释放速度指数，以便可以调节装置移容纳一定量的治疗剂制剂。可扩大装置可包括这样的可扩大治疗装置，即其包括与巩膜连接的保留结构，渗透性屏障和与柔韧性屏障连接的柔韧性支持物。柔韧性支持物可以从具有长度和第一横截面大小的第一长形窄外形构造扩大到具有第二长度和第二横截面大小的第二宽外形构造。第二宽外形构造可以限定置入眼睛内的室具有基本恒定的容积，其中第一长度大于第二长度，并且第一横截面大小小于第二横截面大小。柔韧性支持物和柔韧性屏障具有足够的弹性，以便当长形结构前进经过渗透性屏障时长度从第二长度增加至第一长度和横截面大小从第二大小降低至第一大小。
治疗装置可包括与支持物一起成型的可扩大和可缩小容器，其远离视觉途径放置以便在不限制视觉的同时增加室的储器容积。治疗装置可包括可缩小的横截面用于移出。治疗装置可包括基本上固定的扩大的容积，以致于调节基本上固定的容积以容纳治疗剂的注射剂。基本上固定的容积可包括固定在+/-50%内的容积，例如+/-25%内的容积。治疗装置可包括1mm或者更小的收缩横截面大小用于插入，和可以大到2mm的插入大小。
治疗装置可包括大小设计成容纳约1uL至约100uL注射剂(大部分制剂是50uL注射剂)的容积，例如在扩大的基本上固定容积构造中的100uL室储器。
可扩大支持框架可包括下列一种或更多种：包括线、镍钛诺、热塑性塑料等的支持框架；连接至柔韧性屏障，柔韧性屏障包括囊、板、膜中的一种或更多种，或者膜限定具有支持物和屏障的室的形状；支持框架可以在柔韧性屏障材料自扩大材料或者被动扩大材料内部、外部或者当中，或者其组合；可扩大用于小的插入切口，例如当装置长度降低以扩大横截面大小以限定室具有基本上恒定容积时，可缩小用于经过切口移出，例如当装置长度增加以降低横截面大小用于移出时，一个或更多个支持物构造，编织的支持物(长形的/薄的以放置具有例如芯的可扩大装置)。扩大的储器容积可限制在至多0.2mL，以便当装置扩大至基本上恒定容积的宽外形构型时IOP基本上没有增加。
图7C-1D显示插入到可扩大和可缩小横截面装置内的长形结构移除设备，以降低装置的横截面宽度。移除设备可包括引导和连接结构。连接结构可包括u-形凸缘、叉、狭口、夹中的一种或更多种以便连接至保留结构。引导装置可包括管道、环、孔或者与连接结构连接的其它结构中的一种或者更多种，以便将长形结构与治疗装置对齐以推进长形结构穿过渗透性屏障并且沿着轴100A至包括限位件的远端部。限位件可包括刚性多孔结构150或者与支持物160S连接的其他结构。
图7C-1E显示包括第一长度L1和第一宽度W1的第一长形外形构造的支持物160S。
图7C-1F显示包括第二长度L2和第二宽度W2的第二宽外形构造的支持物160S。
支持物160S可包括第一近端环形部分160SA，例如环形结构，第二远端环形部分160SB，例如环形结构，和在它们当中轴向延伸的撑杆160SS。撑杆160SS可从包括第一环形结构第一近端环形部分160SA轴向延伸至第二环形结构。第一近端部分160SA可支持渗透性屏障184并且大小设计成接纳长形结构。第二远端环形部分160B可以与刚性多孔结构150连接，例如使用凸缘，以致于长形结构可沿着轴100A轴向推动多孔结构150以便将长度从第二长度L2增加至第一长度L1以移出治疗装置。
支持物160可包括柔韧性材料，例如形状记忆材料或柔韧性金属活塑料，以致于从近端环形结构延伸至远端环形结构的撑杆160SS在置入如上所述的套管中时可以被压缩，然后当穿过套管进入到眼睛内时分离以限定室，以便限定储器室具有基本上恒定的容积。当长形结构推动刚性多孔结构原理所连接的近端时增加装置790的长度，横截面宽度降低以移出可扩大的治疗装置790。
图7C-2显示如图7C-1中的窄外形构型的可扩大的治疗装置790，适用于在注射管腔中使用。
图7C-3显示如图7C-1中的扩大外形构型的可扩大治疗装置，适宜于保留在例如巩膜中。
图7C-4A和7C-4B显示可扩大的保留结构792。可扩大的保留结构792可以与可扩大的治疗装置790一起使用，或者与如上所述的基本上固定的储器和容器一起使用。可扩大的保留结构792包括许多可压缩或可扩大材料或者弹性材料或者其组合。可扩大的保留结构792包括延伸部120E，延伸部可从窄外形构型扩大到扩大的构型，例如具有包含弹性材料的垂片和凸缘。上部分可以向近端倾斜并且远端部可以向远端倾斜，以致于保留结构扩大以衔接巩膜对侧。弹性材料可以包括热塑性材料、弹性材料、形状记忆材料及其组合。
图7D显示置于眼睛10内的包括多孔结构150的治疗装置100，以递送治疗剂至视网膜26上或附近的靶标部位，例如视网膜上或附近的损害的脉络膜新血管形成。例如，损害可以包括与新血管形成有关压屈，折叠，弯曲或者视网膜与脉络膜脱离中的一种或更多种，新血管形成对应于与向视网膜的血液供应相关的血管组织，并且新形成组织对应于可以被靶向的视网膜损害。与实施方案有关的工作表明，眼睛的玻璃体液30可包括沿着流路径799延伸的对流的液流(current flows)。对流流路径可包括流通道。虽然依照流路径可将小分子递送到视网膜26的靶标位置，但是包含大分子例如抗体片段或者抗体的治疗剂可以基本上使用对流流途径递送，因为大分子在玻璃体液内的分子扩散多多少少低于小分子。
治疗装置大小可以如此设计，以致于多孔结构150沿着向视网膜靶标位置延伸的流路径放置。治疗剂可以沿着流路径释放，以致于璃体液流运输治疗剂至视网膜。多孔结构可以设置在治疗装置的远端部上，例如远端上，并且储器130大小可以设计成用于递送达延长时间。保留结构120可以位于近端。治疗装置100大小可以如此设计，以致于多孔结构位于对应于靶标区域的流路径中。外科医生可以认定例如对应于损害的视网膜的靶标区域798，并且治疗装置100可以沿着睫状体平坦部或者其他位置放置以便治疗剂释放至靶标区域。
图7E显示包括位于装置近端的多孔结构150的治疗装置100以便当植入到眼睛内时递送治疗剂至睫状体或者小梁网中的一种或多种。多孔结构150可位于保留结构120附近，以便多孔结构位于基本上远离如上所提到延伸至视网膜的流路径的玻璃体中。多孔结构可以位于治疗装置侧，以便朝向靶标组织释放治疗剂。虽然许多治疗剂可以适用，但是治疗剂可包括前列腺素或类似物，例如贝美前列素或者拉坦前列素，以致于当植入到玻璃体液中并且保留结构与巩膜连接时治疗剂可以朝向睫状体或者小梁网中一种或多种释放。
图7F显示包括多孔结构150的治疗装置100，多孔结构150如此定向以便远离晶状体和朝向视网膜释放治疗剂110。例如，治疗剂110可包括类固醇，并且类固醇可从多孔结构150中远离晶状体并朝向视网膜释放。例如，多孔结构可相对于治疗装置的轴100A定向。多孔结构150的外侧可以如此定向以便至少部分地朝向视网膜并远离晶状体，例如沿着如上所述的流路径，以便治疗视网膜的靶标区域。屏障160可在多孔结构160与眼睛晶状体之间延伸，以致于当植入时朝向晶状体释放的治疗剂可以被屏障160阻挡。保留结构120可包括如上所述的长对边距离和短对边距离。多孔结构可以相对于延伸部122的短和长距离定向，以致于多孔结构150外侧如此定向以便于保留结构长距离沿着睫状体平坦部延伸并且短距离朝向瞳孔延伸时至少部分地朝向视网膜并且沿着流路径。
图7G显示包括安置器械750，容器780，和在容器内放置的治疗装置100的箱789。放置在容器内的治疗装置的储器可包括非治疗溶液，例如盐水，以致于多孔结构的通道包含液体以防止在将治疗剂制剂注入到装置100内时形成气泡。箱还可以包括注射器188，针189和限位件189S以便将针头插入到如上所述储器内的最大阻止距离。箱可包括使用说明789I，并且可包括含有治疗剂制剂的容器110C。
基于制剂注射调节治疗装置用于持续释放
治疗装置100能够基于注射到装置中的制剂的体积来调节以便递送目标治疗浓度分布。注射的体积可以包括基本固定的体积，例如预期的预定目标体积的约+/-30％内。可以结合释放速度指数对储器的容积的大小进行设计，使得释放治疗剂达到比对应推注的治疗时间更长的延长时间。还可以基于治疗剂在眼中的半寿期来调节装置以释放治疗剂。装置容积和释放速度指数包括可以基于所注射制剂体积和治疗剂在眼中的半寿期来一起调节的参数。下列等式可以用于确定适宜于调节装置的治疗装置参数。
速度＝Vr(dCr/dt)=-D(PA/TL)Cr
其中速度＝治疗剂从装置释放的速度
Cr＝储器中治疗剂的浓度
Vr＝储器的容积
D＝扩散常数
PA/TL＝RRI
P＝孔隙度
A＝面积
T＝弯曲度＝F＝通道参数。
对于基本上固定的体积注射
Cr0＝(注射体积)(制剂浓度)/Vr
其中Cr0＝制剂注射之后储器中的初始浓度
对于注射体积＝50uL
Cr0＝(0.05mL)(10mg/mL)/Vr(1000ug/1mg)=500ug/Vr
速度＝x(500ug)exp(-xt)
其中t＝时间
x＝(D/Vr)(PA/TL)
用玻璃体中质量平衡的原理
Vv(dCv/dt)＝从装置释放的速度＝kVvCv
其中Vv＝玻璃体的体积(约4.5m1)
Cv＝玻璃体中治疗剂的浓度
k＝药物从玻璃体离开的速度(与1/药物在玻璃体的半衰期成比例)
对于适宜于本文所述实施方案的情况，其中Cv保持基本恒定且随时间缓慢变化(即dCv/dt近似0)，
Cv＝(从装置释放的速度)/(kVv)
因为kVv基本恒定，所以Cv的最大值将对应于使从装置释放的速度最大化的条件。在自注射到装置中起的给定时间(例如，180天)，在提供最大速度的x值处找到最大Cv。x的最佳值满足以下等式：
在给定时间时，d(速度)/dx＝0。
速度＝500(x)exp(-xt)＝f(x)g(x)，其中f(x)＝500x以及g(x)=exp(-xt)
d(速度)/dx＝f’(x)g(x)+f(x)g’(x)＝500(1-xt)exp(-xt)
对于给定时间t，当1-xt＝0和xt＝1时，d(速度)/dx＝0
当(D/Vr)(PA/TL)t＝1时，该速度为最大值。
对于给定的容积，最佳PA/TL＝最佳RRI＝Vr/(Dt)
因此，对于给定Vr，对于最佳RRI＝(PA/FL)，在给定时间t处出现最高Cv。
而且，比值(Vr)/(RRI)＝(Vr)/(PA/TL)＝Dt将确定此时间处的最佳速度。
当与数值模拟组合时，以上等式提供近似优化值，其可提供Vr和PA/TL的最佳值。最终的最佳值可能取决于其它参数(如填充效率)。
以上参数可用来确定最佳RRI，并且可以结合装置储器容积和释放速度指数，将治疗装置调节为注射到该装置中的制剂的体积在其最佳值的约+/-50％内，例如最佳值的+/-30％内。例如，对于多孔结构的最佳释放速度指数和大小被设计为接收预定量(例如，50uL)的治疗剂的最佳储器容积，以便达到高于最小抑制浓度的治疗浓度达到预定的延长时间(例如90天)，可以将储器的最大容积限制在最佳体积的至多约两倍。这种将储器容积和多孔结构调节到注射的可商业获得制剂的体积，与接收相同体积的可商业获得的可注射制剂的远远更大储器容积相比，能够延长从该装置释放治疗量的时间。虽然本文所述的许多实施例显示了经一起调节以接收一定量制剂并提供持续延长时间的释放的多孔性釉料结构和储器容积，但是与储器一起调节的多孔结构还可以包括多孔釉料、渗透膜、半渗透膜、毛细管或弯曲通道、纳米结构、纳米通道或烧结的纳米颗粒中的一种或多种，并且本领域技术人员能够确定释放速度特征，例如释放速度指数，以便调节一种或多种多孔结构和容积以容纳一定量制剂并且释放治疗量达延长时间。
例如，对于约125uL的储器容积，可以确定180天时的最佳RRI。根据以上等式(Vr/Dt)＝最佳RRI，从而对于注射到装置的50uL制剂容积，180天时的最佳RRI为约0.085。基于180天时从装置释放的药物的速度和从玻璃体离开的药物的速度，对应的180天时的Cv为约3.19ug/mL(k对应于约9天的半寿期)。具有63uL的容器储器容积和0.044的RRI的装置也将提供180天时的最佳Cv，因为Vr与PA/TL的比值也是最佳的。虽然能够确定最佳值，但是能够用最佳值附近，例如最佳值的约+/-50％内的许多个储器容积的值和许多个释放速度指数的值将治疗装置调节为在目标时间，例如180天时提供治疗量的药物。虽然储器的容积可以是基本上固定的，但是当采用如气囊储器的可扩大储器时，储器的容积会变化，例如在约+/-50％内进行变化。
可以基于治疗剂和眼的类型例如人、兔或猴，确定药物在眼的玻璃体液中的半寿期，以便可以基于例如眼的种类确定该半寿期。采用至少一些动物模型，治疗剂在玻璃体液中的半寿期可能比在人眼中的半寿期短，例如在至少一些情况中约2倍。例如，治疗剂雷珠单抗TM(兰尼单抗)在人眼中的半寿期为约9天，而在兔和猴动物模型中为约2至4天。对于小分子，在人眼玻璃体液中的半寿期为约2至3小时，而在猴和兔动物模型中为约1小时。可以基于治疗剂在人玻璃体液或动物玻璃体液或其组合中的半寿期来调节治疗装置以接收制剂的体积。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员能够基于眼和治疗剂的类型经验性地确定治疗剂在眼中的半寿期，从而可以一起调节储器和多孔结构以便接收一定体积的制剂并提供治疗量达延长时间。
实验
实施例1
图8显示具有确定直径出口的、由1mL注射器制成的储器，所述注射器具有Luer-LokTM头并且针直径可变。将针修剪至总长度8mm，其中延伸到针接口外2mm。在显微镜下去除金属毛刺。图8-1显示与注射器相连的针，然后用磷酸盐缓冲液中的2.4mg/mL荧光素钠(分子量为376Da)溶液(SpectrumChemicals，B-210.)充填。去除气泡并且调节注射器以便能够注射0.05mL。所得到的储器形状如图8-1中所示。第一扩大区域由针座内经和注射器头限定。第二扩大区域在注射器内部。储器总容积为0.14mL。
一旦完成充填，通过浸没在PBS中清洗掉储器外部剩余的荧光素。
图8-2显示置于室温下包含1.5mL缓冲液的4mL小瓶内的储器。从橡胶管切下的环置于注射器筒周围以确定储器顶端的位置与小瓶内缓冲液高度相匹配，以避免产生任何压力差。小瓶的顶部用石蜡膜密封以避免蒸发。以定期的间隔将储器移到包含缓冲液的新小瓶中。通过可见光吸收(492nm)测量小瓶内荧光素的量确定荧光素经过出口运出储器的量。
表1C荧光素经出口的释放
最初释放速度(超过0.5-4天的平均值)与出口开口面积成比例。
累积释放到小瓶中的量示于图9中。一周内释放的量在2至20%之间变动。平均地送速度从在0.5和4.5天之间收集的数据的斜率确定并在表1C中报导。图10显示最初释放速度与出口开口的面积近似成比例
实施例2
图11显示具有多孔膜的通过将1mL注射器上的Luer-Lok头剪掉制成的储器。注射器端弄光滑并且带有斜面。具有0.2μm孔大小的尼龙膜置于注射器端上并且用一段聚硅酮管固定。注射器内经是4.54mm，得到的暴露膜面积为16mm2。如此移动活塞以便可加入近似100mL的PBS中300mg/mL牛血清白蛋白(BSA，Sigma A7906-100G)。活塞复位和移动以去除空气并推压小量液体经过膜。通过短暂浸没到水中清洗注射器和膜的外部。然后将储器置于到包含5mLPBS的15mL小瓶中。小瓶顶部用石蜡膜密封以避免蒸发。以0.5-1天的定期间隔，将储器移到包含PBS的新小瓶中。通过可见光吸收(280nm)测量小瓶内累积的BSA的量确定通过膜的扩散。来自两次重复的递送速度示于图11-1中。该数据表明，具有100kDa级别分子量的目的治疗剂会容易地传送穿过具有0.2um孔大小的多孔膜。
实施例3
开展实验筛选结合人IgG(Jackson ImmunoResearch，ChromPure)的层析介质(Bio-Rad)。用下列10种介质填充柱并在20mM乙酸盐缓冲液，pH4.5中平衡。
表2.
Macro-Prep叔丁基HIC支持物
Macro-PrepDEAE支持物
CHT陶瓷羟磷灰石类型I4Oum
Macro-PrepCM支持物
Macro-Prep甲基HIC支持物
Macro-Prep陶瓷羟磷灰石类型II4Oum
UNOsphereS阳离子交换支持物
UNOsphereQ强阴离子交换支持物
Macro-PrepHighS支持物
Macro-PrepHighQ支持物
然后，将0.5mL等分试样的20mM乙酸盐缓冲液pH4.5中的1mg/mL抗体靠重力驱动穿过柱并且使用BCATM蛋白质测定试剂盒(Pierce)根据颜色改变定性评价所收集的溶液。在所测试的介质当中，Macro-Prep CM支持物，Macro-Prep High S支持物，和Macro-Prep陶瓷羟磷灰石类型II40um每一种成功结合IgG。随后，用PBS洗涤柱并且IgG从所有三种介质释放。
将来的出口研究
使用振荡重复实施例1-3中所述的实验，以研究由于眼睛运动造成的混合的影响。此外，在体温下开展实验，基于高温度下扩散速度更快可预期递送速度将会更高。
BSA(MW69kDa)的扩散速度将是MW分别为49和150kDa的球蛋白雷珠单抗TM和阿瓦斯丁TM的典型性的扩散速度。将重复所选择的实验以证实这些治疗剂的各自递送速度。
接近于在专利主体中所述实施方案的装置原型可由金属(例如钛或者不锈钢)或者聚合物(例如聚硅酮或聚氨基甲酸酯)制成。可以通过消融或者光蚀刻技术产生确定面积的出口。以聚合物为例，还可以通过用细线适当将材料成型，然后在聚合物固化后去除线产生出口。接入口可使用聚硅酮或聚氨基甲酸酯膜制造。针刺限位件和分流器可用金属或者刚性塑料制造。
装置原型可用与实施例1中所述的那些方法相似的方法测试。可以测量原始装置以及已经再充填装置的药物递送速度。方法例如吸光度和荧光可以用于定量作为时间函数递送的治疗剂的量。酶联免疫吸附测定(ELISA)可以用于监测制剂中生物治疗剂在37°C下的稳定性并且可以用于测定作为时间的函数递送的生物活性治疗剂的浓度。
未来膜研究
使用广范围的候选物开展实验以鉴定这样的膜，即膜1)是细菌和细胞的屏障，而在再充填过程中没有非常大的阻力；2)有利于控制治疗剂递送速度；和3)是生物相容性的。候选物将具有0.2μm或者更小的孔大小，接近于治疗剂大小。多种固定装置可以用于将膜固定在供者溶液与接收者溶液之间以测量渗透速度。此外，可以使用与实施例3中相似的方法在装置原型中测试膜的性能。
多孔膜可除了包括再生纤维素、聚乙烯砜、聚1,1-二氟乙烯(PVDF)之外还包括醋酸纤维素、尼龙、聚碳酸酯和聚四氟乙烯(PTFE)。
开发结合制剂和条件
一旦通过分批法和流通法鉴定出介质和条件，则可以制造包含适当结合介质或者具有与治疗剂一起注射的结合介质的装置。制剂可以用希望的赋形剂制备，并且治疗剂递送速度可以用与实施例1中所用方法相似方法监测。
测试结合的另外的介质包括离子交换介质和基于以高容量结合蛋白质的亲水聚合体支持物(GE Healthcare)的生物亲和层析介质，和来自Harvard Apparatus的由比硅石结合更多蛋白质的聚乙烯醇制成的亲水填充材料。其它候选物是本领域技术人员已知的。
pH改变会调节抗体与介质的结合。例如，预期在酸性pH下制剂中的抗体会与阳离子交换介质结合。随着pH变得更加中性，抗体将从介质中释放。测试在有限阶段(即数月)提供酸性pH的制剂。一旦pH变成中性的，抗体从结合介质的释放将推进到更高的释放速度，产生更加恒定的释放速度谱。
结合介质自身具有一些缓冲能力，这种缓冲能力将在生理缓冲液扩散进入装置内之前占优势。
备选地，制剂将包括具有如此选择的缓冲能力的缓冲液，即在第一个数月过程中占优势。随着时间的推移，制剂缓冲液将扩散出装置并且生理缓冲液将扩散进入到装置中，这将导致pH向生理pH(即中性)变化。该变化的动力学可以通过使用聚合体缓冲液调节，其中具有更高分子量的缓冲液留在装置中达更长的时间阶段。多肽作为生物相容性聚合物缓冲液具有吸引力，因为多肽降解成氨基酸。缓冲液在它们的pKa附近是最佳的。下表列出了目的氨基酸侧链的pKa。
表3.
氨基酸 侧链pKa
L-天冬氨酸 3.8
L-谷氨酸 4.3
L-精氨酸 12.0
L-赖氨酸 10.5
L-组氨酸 6.08
L-半胱氨酸 8.28
L-酪氨酸 10.1
制剂可以包括聚酯，例如PLGA，或者其它生物可降解聚合物，例如聚己酸内酯或者聚-3-羟基丁酸酯，以便在有限时间内产生氢离子。降解速度可以通过例如改变PLGA的组成或者分子量来调节，以致于在数月内完成降解，这有利于在递送的后来几个月内达到中性pH。
pH也可以通过电化学方法调节。适宜的电极材料包括惰性或者非消耗材料，例如铂或者不锈钢。在电极界面发生水的水解并且水解产物在阳极是水合氢离子并且在阴极是羟基离子。
装置长度的原理
至少一些装置设计没有延伸到玻璃体内超过约6mm，以便对视觉的干扰最小化。此外，装置延伸到玻璃体内也是有益的，因为药物可以距离眼球壁一定距离释放。大分子例如抗体主要通过对流过程，而不是扩散过程从玻璃体中消除。(参见Computer Simulation of Convective and Diffusive Transport ofControlled-Release Drugs in the vitreous Humor，Stay，MS；Xu，J，Randolph，TW；和VH Barocas，Pharm Res2003，20(1)，第96-102页)。对流可以通过睫状体分泌眼房水产生的压力驱动，其中玻璃体中的流指向视网膜。具有延伸入到玻璃体内的出口使得更有可能药物朝着与装置相对的眼睛后面和中心视网膜对流，具有与眼球齐平的出口可能会递送更多的治疗剂至周围视网膜。
实施例4:对于具有一个开口的储器的预测的与测量的释放速度比较
在实施例1中所述的使用23和30规格针的释放研究持续10周。使用基于Fick扩散法则将储器内浓度改变与自储器的释放速度关联的模型将结果进行了比较。该简单模型假定储器内浓度是一致的并且接受流体或者玻璃体内的浓度忽略不计。解析微分方程得到下列的治疗剂从具有一个开口的储器的累积释放：
累积释放=1-cR/cR0=1-exp((-D A/L VR)t),
其中：
cR=储器中浓度
VR=储器容积
D=扩散系数
A=开口面积
L=开口厚度
t=时间
图12显示10个月内累积释放到小瓶内的数量和预期的累积释放量。这些数据显示自模型装置的释放一般与通过不具有可调节拟合参数的该模型预测的趋势一致。
实施例5:蛋白通过圆柱状烧结多孔钛筒的释放
储器由注射器和烧结多孔钛筒(可从Applied Porous Technologies,Inc.、MottCorporation或Chand Eisenmann Metallurgical获得)制成。这些是由钛颗粒制备而成具有0.062英寸直径和0.039英寸厚度的烧结多孔筒。其孔隙度是0.17，且平均孔径为约3至5微米级别。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.2介质等级。这些多孔筒被加压配到由迭尔林(Delrin)加工而成的套筒中。这些套筒将一个完整平面暴露于储器中的溶液并且将另一个完整平面暴露于小瓶中的受体溶液，对应于1.9平方毫米的面积。切掉1mL聚丙烯注射器的尖端，并且经机械加工以接受外径稍大于注射器的内径的聚合物套筒。将多孔筒/套筒压配到改进的注射器中。
在磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma，P3813)中制备含有300mg/mL牛血清蛋白(BSA，Sigma，A2153-00G)的溶液。通过移动活塞并配送约200微升到注射器筒体中来将溶液导入注射器中。将气泡轻敲到顶部，并经多孔筒压出空气。然后经多孔筒压出BSA溶液，直到注射器保持如由注射器上的标记所示的100uL为止。擦去压出的BSA溶液，然后通过浸没在PBS中将其冲洗掉。然后将储器置于室温下含2mL PBS的4mL小瓶中。将从聚硅酮管切下的圈置于注射器筒体周围以将储器的顶部定位成与PBS的高度一致。聚硅酮管安装在小瓶内，并还用作塞子以避免蒸发。按周期性的间隔，将这些储器移到包含PBS的新小瓶中。使用BCATM蛋白测定试剂盒(Pierce，23227)测量小瓶中的BSA的量来确定从储器经多孔筒传送的BSA的量。
图13显示测量的经烧结多孔钛盘的BSA累积释放以及由描述经多孔体释放的模型进行的预测。通过测量的数据与模型之间的最小二乘法拟合(MicroSoftExcel)确定通道参数为1.7。因为多孔筒暴露于储器和接收溶液的面积相等，所以通道参数对于由0.2介质等级制备的多孔钛筒建议曲率为1.7。
图13-1显示测量至180天时图13的测量的BSA的累积释放。通过测量的数据与模型之间的最小二乘法拟合(MicroSoft Excel)确定通道参数为1.6。这对应于0.21mm的释放速度指数。因为多孔筒暴露于储器和接收溶液的面积相等，所以通道参数对应于1.6的有效路径长度通道参数并且对于由0.2介质等级制备的多孔钛筒建议曲率为1.6。
实施例6：蛋白通过掩蔽的的烧结多孔钛筒的释放
储器由与实施例5中描述的类似的注射器和多孔烧结的钛筒制成。多孔烧结钛筒(可从Applied Porous Technologies,Inc.、Mott Corporation或ChandEisenmann Metallurgical得到)具有0.082英寸的直径、0.039英寸的厚度、0.2的介质等级，并且由钛颗粒制备而成。其孔隙度是0.17，且平均孔径为约3至5微米级别。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.2介质等级。这些多孔筒被压配到由迭尔林加工而成的套筒中。这些套筒将一个完整平面暴露于储器中的溶液并且将另一个完整平面暴露于小瓶中的受体溶液，对应于3.4平方毫米的面积。切掉1mL聚碳酸酯注射器的尖端，并且经机械加工以接受外径稍大于注射器内径的聚合物套筒。将多孔筒/套筒压配到改进的注射器中。将附有粘合剂的聚酰亚胺薄膜(kapton film)附着到暴露于接收溶液的表面以形成掩蔽物并减小暴露的面积。在第一种情况中，掩蔽物直径是0.062英寸，对接收溶液暴露1.9平方毫米的面积。在第二种情况中，掩蔽物直径为0.027英寸，暴露0.37平方毫米的面积。
在此研究中实施三种条件：1)0.062英寸直径的掩蔽物，100uL供者体积，在室温下，以便与实施例5中的具有无掩蔽物多孔筒的储器比较；2)0.062英寸直径的掩蔽物，60uL供者体积，在37℃；以及3)0.027英寸直径的掩蔽物，60uL供者体积，在37℃。以溶液填充注射器，该溶液包含在磷酸盐缓冲盐水(Sigma，P3813)中300mg/mL牛血清蛋白(BSA，Sigma，A2153-00G)，与实施例5相似。此外，将0.02wt％的叠氮化钠(Sigma，438456-5G)作为防腐剂添加到置于储器中的BSA溶液中和置于接收小瓶中的PBS中，并且这两种溶液均经过0.2微米的过滤器进行过滤。此时，对分配到注射器中的BSA溶液的量进行称重，通过冲洗并测量冲洗液中BSA的量来确定经多孔筒压出的量。在假定BSA溶液的单位密度的情况下，分配的量为113+/-2uL(条件1)和66+/-3uL(条件2)。减去冲洗液中的量得到103+/-5uL(条件1)和58+/-2uL(条件2)的最终储器容积。然后将储器置于加热块中37℃下含有1mL PBS的5mL小瓶中。以周期性间隔，将储器移到包含PBS的新小瓶中，并使用实施例5中描述的方法来确定接收溶液中的BSA浓度。
图14显示在条件1下(0.062英寸直径的掩蔽物，100uL供者体积，在室温下)BSA蛋白经具有掩蔽物的烧结多孔钛盘的累积释放，其比经由具有相同暴露面积的无掩蔽物多孔筒的释放要快(来自实施例5的数据)。还显示使用实施例5中确定的通道参数1.7、20℃下BSA扩散系数(6.1e-7cm2/s)、100uL的储器容积、多孔筒暴露于受体溶液的面积(A＝1.9mm2)或多孔筒暴露于储器的面积(A＝3.4mm2)进行的预测。具有掩蔽物多孔筒的数据与更大面积暴露于储器的情况更为接近。因此，对于此多孔筒的尺寸来说，具有0.7mm宽度的这种掩蔽物不足以减小此多孔筒的有效面积。
图15显示在条件2下(0.062英寸直径的掩蔽物，60uL供者体积，在37℃)BSA蛋白经有掩蔽物的烧结多孔钛筒的累积释放。该图还显示使用实施例5中确定的通道参数1.7、37℃下的BSA扩散系数(9.1e-7cm2/s)、58uL的储器容积、和多孔筒暴露于受体溶液的面积(A＝1.9mm2)或多孔筒暴露于储器的面积(A＝3.4mm2)进行的预测。具有掩蔽物多孔筒的数据同样也与更大面积暴露于储器的情况更为接近。两种温度下数据与模型的一致性支持了模型是如何并入了温度的影响的。
图16显示在条件3下(0.027英寸直径的掩蔽物，60uL供者体积，在37℃)BSA蛋白经具有掩蔽物的烧结多孔钛筒的累积释放。该图还显示使用实施例5中确定的通道参数1.7、37℃下的BSA扩散系数(9.1e-7cm2/s)、58uL的储器容积、和多孔筒暴露于受体溶液的面积(A＝0.37mm2)或多孔筒暴露于储器的面积(A＝3.4mm2)进行的预测。此掩蔽物获得与介于暴露于储器的面积与暴露于受体溶液的面积之间的有效面积对应的释放速度。图15和图16中的结果组合证明使用对受体溶液暴露更小面积的掩蔽物获得更慢的释放。
图13-16显示意料不到的结果。掩蔽多孔性釉料结构的面积以便减小多孔结构的暴露面积，降低了释放速度，其降低小于面积上的对应变化。经多孔结构的释放速度基本对应于设置在暴露于储器的第一侧与暴露于受体溶液的第二侧之间的多孔性釉料结构的互连通道，从而在遮盖该多孔性釉料结构的一部分时，保持释放速度不变。互连通道的释放速度基本对应于多孔性釉料结构的有效面积，并且该有效面积可以对应于上文所示的多孔结构内的互连通道的有效面积。因为释放速度取决于互连通道，所以在这些通道中的至少一些通道被阻塞，例如通过遮盖多孔结构的一部分或使用颗粒阻塞互连通道的一部分时能够保持释放速度。
实施例7：蛋白经烧结多孔不锈筒的释放(介质等级0.1)
原型装置由管材和烧结多孔不锈筒(可从Applied Porous Technologies,Inc.、Mott Corporation或Chand Eisenmann Metallurgical获得)制成，该烧结多孔不锈筒是直径为0.155英寸和厚度为0.188英寸由316L不锈钢颗粒制备而成的筒。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.1介质等级。此研究是用这些大的现成多孔筒来进行的，其具有12mm2的面积以便表征0.1介质等级不锈钢的阻力特性。
使用Teflon-FEP热缩管材(Zeus，#37950)和热风枪以在一端围绕着多孔筒热缩而在另一端使用定制制备的隔(Nusil MEDl4013聚硅酮模制成0.145英寸直径)来制备这些装置。通过空系统与加载PBS的系统之间的重量差来确定储器容积(46+/-2uL)。通过将系统浸没在PBS中并抽取真空来装载PBS。然后通过加热到250°F，在15psi下持续15分钟对这些系统灭菌，并在置于高压锅(Deni，9760)中的微量离心管中将其浸没在PBS中。将两个30G针插入隔中以用BSA溶液置换PBS。一个针用于注射BSA溶液，而另一个针被弯曲和用作被置换的PBS的排出口。注射足够的BSA溶液以将排出口的针座填到约3/4满。与实施例6相似，BSA和PBS包含叠氮化钠并且标称浓度是300mg/mLBSA。然后将装置置于含有1mL PBS的1.5mL微量离心管中，并在加热块中保持在37℃。使用多件聚硅酮管(与管的内侧紧密吻合，隔的孔)将装置悬浮在PBS中，其中隔的底部约与PBS等高。第一管中的浓度包含了来自填充过程的BSA，并被废弃。以定期的间隔，将这些装置移到包含PBS的新管中，并使用实施例5中所述的方法来确定接收溶液中的BSA浓度。
图17显示经0.1介质等级不锈钢烧结钛盘测量的BSA的累积释放。因为此时不能从供应商获知孔隙度P，所以通过模型对数据的最小二乘法拟合来确定孔隙度除以通道参数的一个参数。因为烧结多孔结构是圆柱状的，所以可以将通道参数解释为曲率T，并且确定P/T等于0.07。
实施例8：蛋白经烧结多孔不锈筒的释放(介质等级0.2)
原型装置由管材和烧结多孔不锈筒(可从Applied Porous Technologies,Inc.、Mott Corporation或Chand Eisenmann Metallurgical获得)制成，该烧结多孔不锈筒是直径为0.031英寸和厚度为0.049英寸由316L不锈钢颗粒制备而成的筒。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.2介质等级。此多孔筒是根据客户要求获得的，其具有用大直径0.2介质等级多孔不锈筒的先前研究(未显示数据)和基于本文所述的模型的预测所确定的特性。此多孔筒的每一面的面积是0.5mm2。
使用Teflon-FEP热缩管材(Zeus，0.125英寸的外径)和热风枪以在一端围绕着多孔筒热缩而在另一端使用定制制备的隔(Nusil MED14013聚硅酮模制成0.113英寸的直径)来制备这些装置。通过空系统与以PBS填充的系统之间的重量差来确定储器容积(17+/-1uL)。通过将系统浸没在PBS中并抽取真空来装载PBS。将干装置浸没在微量离心管中的PBS中，通过在高压锅(Deni，9760)中加热到250°F，在15psi下持续15分钟对其灭菌。将两个30G针插入隔中以用PBS填充这些装置。一个针用于注射PBS，另一个针被弯曲并用作排出口。在对填充PBS的装置称重之后，将两个新针经隔插入，并注射足够的BSA溶液以将排出口的针座填到约3/4满。该实验的其余细节与实施例7相同。
图18A显示经0.2介质等级烧结多孔不锈筒测量的BSA的累积释放。通过模型对数据的最小二乘法拟合将孔隙度除以通道参数的一个参数确定为0.12。因为烧结多孔结构是圆柱状的，所以可以将通道参数解释为可以对应于曲率T的互连通道的有效长度。使用由供应商确定的0.17的孔隙度，将可以对应于该曲率的通道的有效长度确定为1.4。而且，这对应于0.0475mm的PA/FL比率(释放速度指数)。
图18B显示经0.2介质等级烧结多孔不锈筒测量的持续180天的BSA的累积释放。通过模型对数据的最小二乘法拟合将孔隙度除以通道参数的一个参数确定为0.10。因为烧结多孔结构是圆柱状的，所以可以将通道参数解释为可以对应曲率T的互连通道的有效长度。使用由供应商确定的0.17的孔隙度，将可以对应于该曲率的互连通道的有效通道长度确定为1.7。而且，这对应于0.038mm的PA/FL比率(释放速度指数)。
实施例9：玻璃体中雷珠单抗TM的浓度的计算
治疗剂在玻璃体中的浓度可根据本文所述的等式来预测。表4显示对于模拟1、模拟2、模拟3、模拟4和模拟5的每次模拟应用的参数值。其半寿期和玻璃体体积对应于猴子模型(J.Gaudreault等,Preclinical Pharmacokinetics ofRanibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration,InvestOphthalmol Vis Sci2005;46:726-733)(Z.Yao等,Prevention of LaserPhotocoagulation Induced Choroidal Neovascularization Lesions by IntravitrealDoses of Ranibizumab in Cynomolgus Monkeys,ARVO2009摘要D906)。可改变参数PA/FL以确定释放速度谱。例如，A的值可为约1mm2，孔隙度可为约0.1(PA＝0.1mm2)以及长度可为约1mm，可对应于曲率的通道拟合参数可为约2(FL＝2mm)，从而PA/TL为约0.05mm。本领域普通技术人员可以基于本文所述的教导根据经验确定对于延长阶段内持续释放治疗剂的面积、孔隙度、长度和通道拟合参数。
表4A.
Figure BDA00003019298500681
表4B显示使用本文所述的等式和表4A中列出的对猴子测量的半寿期，针对注射到猴子眼睛中的0.5mg推注的雷珠单抗TM计算的玻璃体浓度。第一列使用测量的Cmax(Gaudreault等)，而第二列使用基于剂量和玻璃体体积计算的Cmax。雷珠单抗TM的平均浓度为约46ug/ml。雷珠单抗TM的最小治疗浓度为约0.1ug/mL，这可以对应于约100%VGEF抑制(Gaudreault等)。表4B表明无论使用测量的还是计算的Cmax，推注0.5mg雷珠单抗TM将玻璃体浓度保持高于0.1ug/mL达约一个月。这与临床研究中显示为有疗效的每月一次剂量一致。
表4B.
Figure BDA00003019298500691
表4C1、表4C2、表4C3、表4C4和表4C5分别显示对于模拟1、模拟2、模拟3、模拟4和模拟5的玻璃体液中雷珠单抗TM的计算浓度。这些结果表明当从具有表征为PA/FL≤0.0225mm和储器容积≥10uL的多孔结构的装置释放时，雷珠单抗TM玻璃体浓度可以保持高于最小治疗水平达约1年。
模拟5对应于实施例8描述的实验中所使用的装置。此装置具有17uL的储器容积和表征为PA/FL＝0.047mm的多孔结构。当将雷珠单抗TM加载该装置时，加载剂量对应于目前每月一次注射的50uL的1/3。对预测玻璃体浓度的计算表明具有每月一次剂量的三分之一的装置可以保持雷珠单抗TM的治疗浓度达约6个月。虽然在第一个月递送了该剂量的一半，并且在6个月时递送超过98％，但是仍可以持续6个月地保持达到治疗水平。
通过有效装置半寿期可描述装置释放治疗剂达延长时间的能力。对于实施例8中的装置，有效装置半寿期对于雷珠单抗TM的递送是29天。可通过选择储器容积和具有适合PA/FL的多孔结构来构造装置以达到期望的有效半寿期。
表4C1
Figure BDA00003019298500711
表4C2
Figure BDA00003019298500712
Figure BDA00003019298500721
Figure BDA00003019298500731
表4C3
Figure BDA00003019298500732
Figure BDA00003019298500741
表4C4
表4C5
Figure BDA00003019298500752
Figure BDA00003019298500761
Figure BDA00003019298500771
Z.Yao等(Prevention of Laser Photocoagulation Induced ChoroidalNeovascularization Lesions by Intravitreal Doses of Ranibizumab in CynomolgusMonkeys,ARVO2009摘要D906)进行了临床前研究，以确定食蟹猴体内导致100％预防激光光凝术治疗诱发的IV级脉络膜新血管形成(CNV)病变的最低有效雷珠单抗TM剂量。已经证实此模型与AMD有关。在所有测试的剂量下的雷珠单抗TM的玻璃体内注射均完全抑制IV级CNV病变的发展。表4D显示使用本文所述的等式和表4A中列出的药代动力学参数对于研究的雷珠单抗TM最低总量(按1、6、11、16、21和26天的5ug玻璃体内注射)的雷珠单抗TM玻璃体浓度的预测。此数据表明要达到疗效，无需达到0.5mg单次推注的高Cmax。
图19A将此预测的模式与对实施例8中的装置预测的模式进行比较。此数据还支持来自根据本发明的实施方案的装置的释放模式可以治疗达至少约6个月。500ug的单次注射对应于能够按每月一次间隔时间给药的雷珠单抗TM的50uL推注，并且例如，玻璃体中雷珠单抗TM(兰尼单抗)的治疗浓度范围从约100ug/mL达到约1个月时的约0.1ug/mL的最小抑制(治疗)浓度。本领域普通技术人员能够根据本文所述的实施例根据经验确定对应于玻璃体液中治疗浓度范围的低限的最小抑制浓度。例如，开展一系列6次降低剂量雷珠单抗TM注射，每次5ug的研究，以便在玻璃体中提供至少约1ug/mL的浓度，和如本文所述评价的注射治疗益处。
表4D
Figure BDA00003019298500772
Figure BDA00003019298500781
基于本文所述的教导以及人眼中雷珠单抗TM的药物半寿期为9天，按下文所示确定包含雷珠单抗TM的治疗剂的浓度分布谱。下文针对可商业获得的制剂雷珠单抗TM的注射以及9天半寿期所示的实施例显示了意料不到的结果，并且显示与如本文所述的每月一次推注到装置所对应的制剂的体积可提供至少约2个月的治疗益处。该装置容积和多孔结构能够被调节为接收预定体积的制剂并提供延长时间的持续释放。对该装置的其他调节可包括治疗剂在眼中的半寿期，例如对于雷珠单抗TM为9天，以及基于本文所述的教导确定的治疗剂的最小抑制浓度。
图19B显示对于第一次50uL注射到25uL装置中以及90天时第二次50uL注射所确定的玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度。计算显示FDA批准的每月一次推注的50uL剂量能够用于治疗眼睛达约90天，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如以约90天间隔重复注射。雷珠单抗TM可以包括注射到装置中的预定量的可商业获得制剂。虽然可商业获得雷珠单抗TM制剂具有10mg/mL的兰尼单抗的浓度，但是也能使用其他浓度，例如下文所述提到的注射40mg/mL兰尼单抗溶液。该预定量对应于每月一次推注的量，例如50uL。治疗装置可以包括基本固定容积的容器储器(具有25uL的容积)，从而50uL注射的第一个25uL部分被储器容纳以用于持续和/或受控释放，而使50uL注射的第二个25uL部分通过多孔结构并以25uL的单次剂量释放到玻璃体中。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且可以根据本文所述的教导基于填充效率来调节储器容积和注射体积。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括容器储器的室中容纳的约22.5uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL中通过装置的约27.5uL。玻璃体液中雷珠单抗TM的初始浓度对应于注射到储器装置中的约60ug/mL的即刻浓度。玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度在90天时下降到约3.2ug/mL。在第一次注射之后约90天第二次注射50uL雷珠单抗TM，将该浓度增加到约63ug/mL。玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度在第一次注射之后180天时以及第二次注射之后90天时下降到约3.2ug/mL。这些计算显示在将50uL注射到装置的情况下，雷珠单抗TM的浓度能够持续地保持高于每m1约3ug的最小抑制浓度。可以进行另外的注射，例如持续几年地每90天注射以便递送治疗剂来治疗患者。
图19C显示对于第一次50uL注射到32uL装置中以及在大于90天时第二次50uL注射所确定的玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度。计算显示FDA批准的每月一次推注的50uL剂量能够用于持续约90天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如以约90天间隔重复注射。雷珠单抗TM可以包括注射到装置中的预定量的可商业获得的制剂。预定量对应于每月一次推注的量，例如50uL。治疗装置可以包括具有32uL的容积的基本固定容积的容器储器，从而50uL注射的第一个32uL部分被容纳在储器中以用于持续和/或受控释放，而使50uL注射的第二个18uL部分通过多孔结构并按18uL的单次剂量释放到玻璃体中。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文所述的教导基于此填充效率来调节储器容积和注射体积。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括容纳在容器储器的室中的约29uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL雷珠单抗TM中通过装置的约21uL。玻璃体液中雷珠单抗TM的初始浓度对应于注射到储器装置中的约45ug/mL即刻浓度。玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度在90天时下降到约4ug/mL。在第一次注射之后约90天第二次注射50uL雷珠单抗TM，将该浓度增加到约50ug/mL。玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度在第一次注射之后180天时以及第二次注射之后90天时下降到约4ug/mL。这些计算显示在将50uL注射到装置的情况下，雷珠单抗TM的浓度能够持续地保持高于每ml约4ug的最小抑制浓度。可以持续几年地每120天进行另外的注射，以便递送治疗剂来治疗患者。可以更多次数或更少次数地进行注射，这取决于最小抑制浓度、释放速度谱和治疗医生的判断。
图19D显示对应于第一次50uL注射到50uL装置以及90天时第二次50uL注射所确定的玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度。计算显示FDA批准的每月一次推注的50uL剂量能够用于持续约90天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如以约90天间隔重复注射。雷珠单抗TM可以包括注射到装置中的预定量的可商业获得的制剂。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文所述的教导基于填充效率来调节储器容积和注射体积。例如，填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括容纳在容器储器的室中的约45uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL雷珠单抗TM中通过装置的约5uL。玻璃体液中雷珠单抗TM的初始浓度对应于注射到储器装置中的约11ug/mL的即刻浓度。玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度在90天时下降到约5.8ug/mL。在第一次注射之后约90天第二次注射50uL雷珠单抗TM，将该浓度增加到约17ug/mL。玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度在第一次注射之后180天时以及第二次注射之后90天时下降到约5.8ug/mL。这些计算显示在将50uL注射到装置的情况下，雷珠单抗TM的浓度能够持续地保持高于每m1约5ug的最小抑制浓度。可以进行另外的注射，例如持续几年地每90天注射以便递送治疗剂来治疗患者。
图19E显示对应于第一次50uL注射到50uL装置以及90天时第二次50uL注射所确定的玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度。计算显示FDA批准的每月一次推注的50uL剂量能够用于持续约130天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如以约120天间隔重复注射。雷珠单抗TM可以包括注射到装置中的预定量的可商业获得的制剂。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文所述的教导基于填充效率来调节储器容积和注射体积。例如，填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括容纳在容器储器的室中的约45uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL雷珠单抗TM中通过装置的约5uL。玻璃体液中雷珠单抗TM的初始浓度对应于注射到储器装置中约11ug/mL的即刻浓度。玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度在133天时下降到约4ug/mL。在第一次注射之后约130天第二次注射50uL雷珠单抗TM，将该浓度增加到约15ug/mL。基于这些计算，玻璃体液中雷珠单抗TM的浓度在第一次注射之后266天时以及第二次注射之后90天时下降到约4ug/mL。这些计算显示在将50uL注射到装置的情况下，雷珠单抗TM的浓度能够持续地保持高于每m1约4ug的最小抑制浓度。可以进行另外的注射，例如持续几年地每90天注射以便递送治疗剂来治疗患者。
虽然图19B至图19P涉及的是可商业获得现成的雷珠单抗TM制剂的注射，但是治疗装置100可以以相似方式构造，以便如本文所述释放多种治疗剂制剂，例如表1A以及FDA批准制剂的橙皮书以及在许多国家、联盟和管辖区(如欧盟)中对批准药物的类似书籍中所提到的。例如，基于本文所述的教导，人们能够根据经验确定治疗装置100的参数以便调节装置以接收对应于每月一次推注的可商业获得的制剂的注射并持续至少约2个月，例如至少约3个月，例如或约4个月地以高于最小抑制浓度的量释放所注射的治疗剂。
图19F显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.05的50uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度峰值在约9ug/mL左右，并且持续约145天处于或高于约4ug/mL。该浓度持续约300天保持高于约1ug/mL。浓度在360天时为约0.6ug/mL，并且基于约0.5的最小抑制浓度，可以适用于通过一次注射长达1年的治疗。本领域技术人员可以基于本文所述的教导根据经验确定最小抑制浓度。
图19G显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.05的75uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度峰值在约6.5ug/mL左右，并且持续约140天处于或高于约4ug/mL。该浓度持续约360天保持高于约1ug/mL。
图19H显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.05的100uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度峰值在约5ug/mL左右，并且持续约116天处于或高于约4ug/mL。该浓度持续超过360天保持高于约1ug/mL，并且在360天时为约1.5ug/mL。
图19I显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.05的125uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度峰值在约4.3ug/mL左右，并且不会等于或超过4ug/mL。该浓度持续超过360天保持高于约1ug/mL，并且在360天时为约1.5ug/mL。
图19J显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.05的150uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度峰值在约3.5ug/mL左右，并且不会等于或超过4ug/mL。该浓度持续超过360天保持高于约1ug/mL，并且在360天时为约1.5ug/mL。
图19K显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.1的100uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。这些确定的浓度与图19F的确定的浓度相似，并且显示能够调节多孔结构的释放速度指数与装置容积，以提供治疗浓度分布达延长时间。例如，通过将储器的容积加倍以便将玻璃体中的治疗剂的浓度减半，能够将释放速度指数加倍以便提供相似的治疗浓度分布。玻璃体液中兰尼单抗的浓度峰值在约9ug/mL左右，并且持续约145天处于或高于约4ug/mL。浓度持续约300天保持高于约1ug/mL。浓度在360天时为约0.6ug/mL。
图19L至图19P显示其RRI从约0.065改变到约0.105的125uL的储器装置的释放速度谱的实例，由此调节这些装置以接收50uL的雷珠单抗TM注射，提供高于最小抑制浓度持续释放达至少约180天。这些计算使用玻璃体中半寿期为9天的药物来确定这些模式和100％的注射效率。
图19L显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.105的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.128ug/mL。
图19M显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.095的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.174ug/mL。
图19N显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.085的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.185ug/mL。
图19O显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.075的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.152ug/mL。
图19P显示对于50uL雷珠单抗TM注射到释放速度指数为0.065的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.065ug/mL。
基于本文所述的等式，可以计算对于125uL的储器容积和50uL雷珠单抗TM注射在180天时的兰尼单抗的浓度的最佳RRI，其为约0.085。虽然最佳值是0.085，但是以上的图表显示能够通过RRI和储器容积的多个值来调节储器和释放速度指数以提供高于3ug/mL的最小抑制浓度的治疗量的兰尼单抗，例如在对于预定量的雷珠单抗TM制剂的最佳值的约+/-30％至+/-50％内的值。
表4E显示用于确定图19K至19P中所示的兰尼单抗的浓度分布的参数值。
表4E.
Figure BDA00003019298500831
用药物在人眼玻璃体液中半寿期为9天来确定图19B至图19P的实例的治疗浓度分布。根据治疗剂在眼中的半寿期，可以按比例计算这些治疗浓度分布。例如，在18天半寿期的情况下，在延长时间时这些实例中的浓度是图表中所示值的约两倍，以及在4.5天半寿期的情况下，在延长时间时这些浓度为所示值的约一半。例如，18天而非9天的药物半寿期对应于在360天时的约1.4ug/mL的浓度，而非图19F和图19K所示的约0.6ug/mL。基于玻璃体中的药物半寿期，这种浓度分布的成比例缩放可以用于，例如与最小抑制浓度组合来调节治疗装置的容积和持续释放结构。虽然上面的实例是针对雷珠单抗TM计算的，但是对于如本文所述的治疗剂和制剂，例如在本文表1A所述的治疗剂和制剂也能进行相似的计算。
基于本文所述的教导，本领域普通技术人员能够根据注射到装置中的制剂的体积和最小抑制浓度来确定治疗剂的释放速度指数和容积。这种根据注射的制剂体积调剂装置容积和释放速度指数会产生意料不到的结果。例如，在临床有利的最小抑制浓度为约4ug/mL的情况下，对应于1个月注射的单次推注能够提供意料不到的持续3个月或更长，如4个月的治疗益处。对于至少为约1.5ug/mL的临床有利的最小抑制浓度，对应于1个月注射的单次推注能够提供意料不到的持续12个月或更长的治疗益处。临床有利的最小抑制浓度可以基于本文所述的临床研究来根据经验确定。
虽然图19F至图19K的实例假定100％的填充效率，但是本领域普通技术人员基于本文所述的教导可以确定对于小于100％的填充效率，例如上文所示的90％的填充效率的释放速度谱。用上文描述的注入器设备和针，例如图7、图7A、图7A1和图7A2提到的注入器设备和针来实现此类填充效率。
图19Q显示对于10uL浓缩的雷珠单抗TM(40mg/mL)注射到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中有约9天的半寿期。这些数据显示，当雷珠单抗TM在玻璃体中的半寿期至少为约9天时，将10uL浓缩的(40mg/mL)雷珠单抗TM注射到10uL储器装置中能够将雷珠单抗TM的浓度保持高于至少约2ug/mL达至少约180天，并且当最小抑制浓度包括至多约2ug/mL时，装置能够提供治疗浓度达至少约180天的延长时间。
图19R显示对于10uL浓缩的雷珠单抗TM(40mg/mL)注射到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中有约5天的半寿期。这些数据显示，当雷珠单抗TM在玻璃体中的半寿期至少为约5天时，将10uL浓缩的(40mg/mL)雷珠单抗TM注射到10uL储器装置中能够将雷珠单抗TM的浓度保持高于至少约1ug/mL达至少约180天，并且当最小抑制浓度包括至多约1ug/mL时，该装置能够提供治疗浓度达至少约180天的延长时间。
图19S显示对于10uL标准雷珠单抗TM(10mg/mL)注射到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中有约9天的半寿期。这些数据显示，当雷珠单抗TM在玻璃体中的半寿期至少为约9天时，将10uL标准可商业获得的(10mg/mL)雷珠单抗TM注射到10uL储器装置中能够将雷珠单抗TM的浓度保持高于至少约0.5ug/mL达至少约180天，以及当最小抑制浓度包括至多约0.5ug/mL时，该装置能够提供治疗浓度达至少约180天的延长时间。
图19T显示对于10uL标准雷珠单抗TM(10mg/mL)注射到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中有约5天的半寿期。这些数据显示，当雷珠单抗TM在玻璃体中的半寿期至少为约5天时，将10uL标准可商业获得的(10mg/mL)雷珠单抗TM注射到10uL储器装置中能够将雷珠单抗TM的浓度保持高于至少约0.25ug/mL达至少约180天，以及当最小抑制浓度包括最多约0.25ug/mL时，该装置能够提供治疗浓度达至少约180天的延长时间。
实施例10：对从混悬液释放药物的装置的目标装置特征的计算
曲安奈德是用于治疗葡萄膜炎和累及眼部炎症的其他疾病的皮质类固醇。对局部类固醇无反应的患者可以采用4mg曲安奈德混悬液的玻璃体内注射来给药。如本文所述进行计算确定释放治疗量达延长时间段的装置的特征。
考虑使用市售药品(40mg/mL曲安奈德)以0.4mg加载的10uL储器容积的装置的情况。使用在37℃下0.2M氯化钾中所测量的19ug/mL曲安奈德溶解度值以及小分子典型的扩散系数5e-6cm2/s来进行计算。基于公布的临床数据，目标释放速度是1ug/天。例如，考虑实施例8中表征为P/F＝0.12和0.5mm的厚度的0.2介质等级不锈钢的情况。使用这些值，这些计算表明可以用包括具有5mm2的面积的多孔筒的装置来实现治疗释放速度。这可以用具有2mm内径以及1mm的多孔管长度的筒状装置来实现。备选地，装置的端部可以是具有0.8mm高度(0.5mm厚度多孔面加上0.3mm长度)的多孔管的多孔杯。
假定小分子在玻璃体中的半寿期的典型数值为3小时，这些计算表明该装置将达到0.12ug/mL的稳态曲安奈德玻璃体浓度。
实施例11：对设置在储器中并经多孔性釉料结构释放的治疗剂混悬液的释放速度谱的计算
图20显示经计算如实施例10的储器中治疗剂混悬液的时间释放谱。确定并显示对于RRI为1.2mm的10uL装置的人玻璃体中的曲安奈德浓度。计算是基于上文所示用于混悬液的等式。用数值模拟来生成释放谱。假定在T＝0时瞬间开始的恒定递送速度为1ug/天，人眼玻璃体中的浓度可以在1天中达到稳态值的99％内。在药物释放谱的另一端，模拟显示当所有固体药物均基本消失时的玻璃体浓度；在一天内递送大于99％的所溶解药物。
假定小分子在玻璃体中的半寿期的典型数值为3小时，这些计算表明该装置在兔子或猴子体内(1.5mL的玻璃体体积)达到0.12ug/mL的基本稳态曲安奈德玻璃体浓度或在人眼(4.5mL的玻璃体体积)中达到0.04ug/mL的基本稳态曲安奈德玻璃体浓度。稳态玻璃体浓度保持不变直到储器中不再有混悬液的固体曲安奈德存在为止。如图20所示，具有10uL储器容积和1.2mm的释放速度指数的装置能够在人玻璃体中产生基本恒定的药物浓度量达约400天。可以基于本文所述的教导进行额外实验和临床研究以确定人患者体内的原位释放速度谱，并且将药物储器容积和释放速度指数构造成对于目标时间的药物释放具有适当治疗益处。基本恒定的药物浓度量能够提供基本的治疗并减少副作用。可以用本文所述的多种治疗剂的多种混悬液，例如本文所述的皮质类固醇及其类似物的混悬液来进行相似的研究。
实施例12：测量的阿瓦斯丁TM经与不同大小储器连接的多孔性釉料结构的释放速度谱以及释放速度谱对储器大小的依赖性
图21显示包括基本相似的多孔性釉料结构以及16uL储器和33uL储器的治疗装置的释放速度谱。每个釉料的释放速度指数为约0.02。显示各包括16uL储器的两个治疗装置的释放速度以及各包括33uL储器的两个治疗装置的释放速度。包括33uL储器的装置释放阿瓦斯丁TM是包括16uL储器的装置速度释放的大约两倍。这些测量数据显示，释放速度指数和储器大小决定释放速度谱，以致于可以将释放速度指数和储器如此配置以便释放治疗剂达延长时间。
第一个研究：该数据是用16uL容积储器按如下条件测量的：25mg/mL阿瓦斯丁TM；釉料#2(0.031x0.049’’，介质等级0.2um，316LSS，Mott Corporation)；与上文实施例8基本相似的材料(特氟纶热缩管材和聚硅酮隔)；37C；当两次重复实验中的一次形成气泡时，删截数据。参见下表5A中的数据。
第二个研究：该数据是用33uL容积储器按如下条件测量的：25mg/mL阿瓦斯丁TM；釉料#2(0.031x0.049’’，介质等级0.2um，316LSS，Mott Corporation)；由金属棒包封的固体珠机械加工而成；37C；当两次重复实验中的一次形成气泡时，删截数据。
表5A.测量的阿瓦斯丁TM的释放和RRI
容积(UL) 装置 RRI(mm) SS(ug/天)2
33 1 0.015 0.35
33 2 0.018 0.16
16 1 0.018 0.05
16 2 0.022 0.06
平均值 0.018
％CV 16%
SS是预测的速度与测量的速度之间的平方差的平均值，并且％CV是指变异系数，公知的统计学参数。
实施例13：测量的阿瓦斯丁TM通过多孔性釉料结构的释放速度谱
图22A显示采用0.049’’厚度多孔性釉料结构 的阿瓦斯丁TM的累积释放。该实验用到：25mg/mL 阿瓦斯丁TM；釉料#2(0.031x0.049’’，介质等级0.2um，316L SS，Mott Corporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；储器容积37uL；37C。下表5B中列出每个被测装置对应的装置编号以及RRI。基于测量确定的RRI是0.02，与本文所述的治疗剂的释放模型相符。虽然观察到关于每个测试装置测量的RRI有一些波动，但是可以使用每个装置的RRI来确定治疗剂的释放，并且能够如本文所述用气流进一步表征多孔结构以在置于患者体内之前确定RRI。
表5B
装置 RRI(mm) SS(ug/天)2
1 0.029 26.0
2 0.027 8.5
5 0.018 3.7
30 0.013 0.1
31 0.013 0.1
32 0.015 0.7
33 0.022 30.5
平均值 0.020
%CV 34%
图22B1显示采用0.029’’厚度的多孔性釉料结构的阿瓦斯丁TM的累积释放。该实验用到：25mg/mL阿瓦斯丁TM；釉料#3(0.038x0.029”，介质等级0.2um，316L SS，Mott Corporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；储器容积37uL；37C。下表5C中列出每个被测装置对应的装置编号以及RRI。基于测量确定的RRI是0.034，与本文所述的治疗剂的释放模型相符。虽然观察到对于每个测试装置测量的RRI有一些波动，但是可以使用每个装置的RRI来确定治疗剂的释放，并且能够如本文所述用气流进一步表征多孔结构以在置于患者体内之前确定RRI。
表5C
Figure BDA00003019298500881
表5D显示对表5B的更新，显示长达130天的实验结果。类似地，表5E是对表5C的更新。在这两种情况中，通过拟合来自每个装置的速度数据来确定RRI。为了分析长达130天的数据，从拟合中排除第一数据点，因为模型假定在时间零处发生最大递送速度，但是存在经常与测量的释放谱关联的某个起始时间。该起始时间可能与置换在釉料中的所有空气所花的时间相关。使用不同的技术来置换釉料中的空气可能会缩减起始时间。
此早期数据含有看上去与实验问题相关的某些噪声，这些实验问题诸如实验开始时填充装置时存在于螺钉上并且未被完全冲洗掉的过量蛋白的污染。该污染看上去随机地发生，因为在某些时间点处将装置从一个小瓶转移到另一个小瓶时，受体液体可能冲洗掉蛋白，但是其他时间点时又并未如此。使用具有很少或没有如SS的低值所指示的异常值的装置可以获得RRI的更精确评估。当完成后，表5D和表5E中的RRI分别为0.014和0.030mm。从长达45天和长达130天的数据获得RRI的相似值，从而支持模型的有效性。
表5D
Figure BDA00003019298500891
表5E
Figure BDA00003019298500892
Figure BDA00003019298500901
图22B2显示如图22B1中所示采用具有0.029’’厚度的多孔性釉料结构的阿瓦斯丁TM的释放速度。根据测量和累积释放可以确定释放的速度。此数据中的异常值可能与测量误差有关，如在mBCA蛋白测定中提供信号的污染物。
图23A显示用20uL的储器容积的阿瓦斯丁TM的累积释放。该实验用到：25mg/mL阿瓦斯丁TM；釉料#6(0.038x0.029”，介质等级0.2um，316L SS，MottCorporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；37C。基于测量确定的RRI是0.05mm，与本文所述的治疗剂的释放模型相符。
图23A-1显示如图23A所示的采用20uL的储器容积的阿瓦斯丁TM至约90天的累积释放。0.053mm的RRI基本对应于图23的0.05的RRI，并说明治疗剂经多孔结构释放的稳定性。
图23B显示如图23A所示的释放速度。该释放速度数据显示从每天约5ug到每天约8ug的释放速度。虽然在第一天的初始释放速度稍微低于后续的速度，但是该释放速度足够高以致于可以根据药物释放模型提供治疗效果。虽然对于释放速度谱显现出可能存在约数天的初始时段，这可能与多孔结构的互连通道的润湿有关，但是释放速度谱基本对应于0.05的释放速度指数(RRI)。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员能够用其它数据来确定至少约1个月的延长时间，例如至少约3个月、6个月或更长的释放速度谱，以便确定延长时间的释放速度谱。
图23B-1显示如图23A-1所示的释放速度。
图24A显示用0.1介质等级多孔性釉料结构的阿瓦斯丁TM的累积释放。该实验用到：25mg/mL阿瓦斯丁TM；釉料#5(0.038x0.029”，介质等级0.1um，316L SS，Mott Corporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；储器容积20uL；37C。基于测量确定的RRI是0.03，与本文所述的治疗装置的释放模型相符。
图24A-1显示如图24A所示的用0.1介质等级多孔性釉料结构的阿瓦斯丁TM的至约90天的累积释放。0.038mm的释放速度基本对应于图24A的0.03的释放速度，并说明治疗剂经多孔结构的释放的稳定性。
图24B显示如图24A所示的释放速度。该释放速度数据显示从每天约2ug到每天约6ug的释放速度。虽然在第一天的初始释放速度稍微低于后续的速度，但是该释放速度足够高以致于可根据药物释放模型提供治疗效果。虽然对于释放速度谱显现出可能存在约数天的初始时段，这可能与多孔结构的互连通道的湿润有关，但是释放速度谱基本对应于0.03的释放速度指数(RRI)。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员能够用其它数据来确定至少约1个月的延长时间，例如至少约3个月、6个月或更长的释放速度谱，以便确定延长时间的释放速度谱。
图24B-1显示如图24A-1所示的释放速度。
实施例14：基于治疗剂在体内的最小抑制浓度确定治疗装置尺寸和使用寿命
开展数值计算以确定治疗装置尺寸、释放速度谱和期望的储器中治疗剂浓度。储器中的浓度可以对应于装置的有效使用寿命或将治疗剂注射到储器或治疗剂的其他置换之间的时间。
图6A显示治疗剂从装置以处于或高于MIC的浓度数值释放的天数。天数对应于装置的有效使用寿命或注射至装置中之间的有效时间。计算显示基于其中具有10mg/m1的药物浓度的20uL储器容积的RRI和MIC的延长时间释放的天数。RRI的范围从0.01至0.1，并且MIC的范围从0.1至10，并且可以用本文所述的实验和临床研究来确定。基于人的数据，将玻璃体中治疗剂的半寿期建模为9天。Cmax表明例如在装置中放置或注射治疗剂的几天内，治疗剂在玻璃体液中的最大浓度。这些数据表明装置能够持续约756天、385天、224天和62天分别保持0.1、0.5、1、2和4ug/ml的MIC的治疗剂的浓度。例如，治疗剂可以包含MIC为约0.5的雷珠单抗TM，并且该装置可以保持该药剂的治疗浓度达1年。这些数值数据还显示在目前临床推注的范围内从装置释放的治疗剂的浓度。例如，分别基于从0.01至0.1的RRI，Cmax的范围从2.1至11.9，以致于例如雷珠单抗TM的治疗剂的最大释放在患者的安全范围内。
本领域技术人员可以开展实验以确定如雷珠单抗TM的治疗剂在储器中的稳定性，并调节储器的尺寸、注射或清除之间的时间。可以选择和配制治疗剂以包含适于在该治疗装置中使用的稳定性。
表6A.对高于MIC的时间(天数)的计算(20μL储器容积、T1/2=9天、储器中的药物浓度＝10mg/m1)
表6B显示对于包括20μL容积、玻璃体T1/2＝9天、以及储器中的药物浓度＝40mg/ml的治疗装置的高于MIC的时间(天数)的计算。表6B的实施方案包括与表6A的实施方案相似的部件和用40mg/m1的浓度实现的改善的高于MIC的时间。例如，高于MIC的时间对于0.1、0.5、1、2、4和7ug/m1的MIC分别是1079、706、546、385、225、95。例如，治疗剂可以包含MIC为约0.5的雷珠单抗TM，并且该装置可以保持该治疗剂的治疗浓度达约2年。这些数值数据还显示在目前临床推注的范围内从装置释放的治疗剂的浓度。例如，分别基于从0.01至0.1的RRI，Cmax的范围从8.4至47.6，以致于例如雷珠单抗TM的治疗剂的最大释放在患者的安全范围内。
本领域普通技术人员可以开展实验以确定如雷珠单抗TM的治疗剂在储器中的稳定性，并调节储器的尺寸、注射或清除之间的时间。可以选择和配制治疗剂以包含适于在该治疗装置中使用的稳定性。
表6B．对高于MIC的时间(天数)的计算(20μL储器容积、T1/2＝9天、储器中的药物浓度＝40mg/ml)
Figure BDA00003019298500931
表6C显示对于包括50μL容积、玻璃体T1/2＝9天、以及储器中的药物浓度＝40mg/ml的治疗装置的高于MIC的时间(天数)的计算。表6B的实施方案包括与表6A的实施方案相似的构成和用40mg/m1的浓度实现的改善的高于MIC的时间。例如，高于MIC的时间对于0.1、0.5、1、2、4和7ug/m1的MIC分别可以是2706、1737、1347、944、542和218。例如，治疗剂可以包含MIC为约0.5的雷珠单抗TM，并且该装置可以保持该治疗剂的治疗浓度达约2年。这些数值数据还显示在目前临床推注的范围内从装置释放的治疗剂的浓度。例如，分别基于从0.01至0.1的RRI，Cmax的范围从9.1至64.7ug/m1，如此例如雷珠单抗TM的治疗剂的最大释放在患者的安全范围内。
本领域普通技术人员可以开展实验以确定如雷珠单抗TM的治疗剂在储器中的稳定性，并调节储器的尺寸、注射或清除之间的时间。可以选择和配制治疗剂以包含适于在该治疗装置中使用的稳定性。
表6C.对于高于MIC的时间(天数)的计算(50μL储器容积、T1/2＝9天、储器中的药物浓度＝40mg/ml)
Figure BDA00003019298500941
本领域普通技术人员能够基于本文所述的教导以多种方式修改表6A至表6C中所示的实例。例如，50uL储器可以包括治疗装置注射之后储器的扩大的构造。可调节储器和/或治疗剂的量来提供释放达期望的延长时间。
本文所述的多孔性釉料结构可以与多种治疗剂一起使用，并且例如可以限制已经降解形成颗粒的治疗剂的释放。与实施方案相关的工作表明，至少一些治疗剂可能降解形成颗粒，包含降解的治疗剂颗粒可能对患者具有不合乎需要的作用，并且本文所述的多孔性釉料结构可以至少部分地过滤此类颗粒物以便抑制降解的治疗剂的潜在副作用。
表6D显示可以根据本文所述的教导构造治疗装置大小的实例，以便于在容器内提供适合容积的药物储器，并且此类装置可以包括本文所述的多种长度、宽度和结构。例如，可以以多种方式构造釉料外径(以下称为“OD′’)，并且釉料外径可以包括例如约1mm，或约0.5mm。釉料的长度(厚度)可以包括约1mm。釉料的容积可以是例如约0.785uL，或例如约0.196uL。储器的容积可以是例如从约0.4uL至约160uL。治疗装置的容积可以是从约0.6uL至约157uL，并且可以以多种方式将其置入例如管腔内，并且可以包括基本固定容积的储器或可扩大的储器。该装置的横截面宽度可以对应于多种尺寸，例如，多种半径，并且该半径可以在例如约0.3mm至约3.5mm的范围内。该装置的横截面宽度和对应的直径可以在约0.6mm至约7mm的范围内。包括多孔结构、容器和保持结构的装置的长度可以是多种尺寸，并且可以在例如约2mm至约4mm的范围内。装置可以包括基本固定的直径，或备选地可以是可扩大的，并且可以包括固定的或可扩大的保持结构，如本文所述的那样。
表6D.
Figure BDA00003019298500961
实施例15A:作为治疗剂通过多孔性釉料结构释放的模型计算和测量小的释放速度谱
开展了荧光素从储器经多孔性釉料结构释放的研究，以便确定小分子药物经多孔性釉料结构的释放。荧光素模型显示，本文所述的多孔性釉料结构和储器适合用于小分子药物递送。阿瓦斯丁TM、雷珠单抗TM和BSA的释放谱连同荧光素数据表明，多孔性釉料结构和储器可以用于多种分子量和大小的多种药物、分子和治疗剂的持续释放。
图25A显示荧光素经由0.2介质等级多孔性釉料结构的累积释放。该实验用到：2mg/mL荧光素钠；釉料#2(0.031x0.049’’，介质等级0.2um，316L SS，Mott Corporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；37C。用读板仪在492nm处通过UV吸收测定这些荧光素样品。基于测量确定的RRI是0.02，与本文所述的治疗装置的释放模型相符。
图25A-1显示荧光素经由如图25A所示的0.2介质等级多孔性釉料结构的至约90天的累积释放。基于前四个数据点的平均RRI是0.02mm。持续90天释放的平均RRI(排除第一个点)是0.026mm。这些数据显示释放速度的稳定性，并且该多孔性釉料结构可以用于小分子递送或大分子递送，或二者的组合。
图25B显示如图25A所示的释放速度。该释放速度数据显示从每天约1.0ug到每天约1.8ug的释放速度。虽然在第一天的初始释放速度稍微低于后续的速度，但是该释放速度足够高从而根据药物释放模型提供治疗效果。虽然对于释放速度谱显现可能存在约一天的初始时段，这可能与多孔结构的互连通道的湿润有关，但是释放速度谱基本对应于0.02的释放速度指数(RRI)。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员能够用另外的数据来确定至少约1个月的延长时间，例如至少约3个月、6个月或更长的释放速度谱，以便确定延长时间的释放速度谱。
图25B-1显示如图25A-1所示的释放速度。
实施例15B：对雷珠单抗TM通过多孔性釉料结构的释放速度谱的测量
实验使用到：10mg/mL雷珠单抗TM；机械加工的带螺钉的聚(甲基丙烯酸甲酯)替代物；以及储器容积30uL；37C。所有多孔性釉料结构均是MottCorporation的316L SS。除了显示气泡生成或低受体体积外的几个样品外，所示的数据是来自所有装置的测量数据。
表6E显示在下文所示的表和图中包含的48个装置中的39个的结果。表6E中所示的来自体外研究的数据显示能够用具有多孔性釉料结构的装置递送雷珠单抗TM。直径范围从0.031”至0.038”，以及长度范围从0.029至0.049。介质等级的范围从0.1至0.3，并且RRI的范围在0.014至0.090。该数据显示，适于在人体内治疗的非常低的变异性，其中所有情况中％CV低于10％，并且测量的5个装置构造中的4个小于3％。
虽然排除了一些测量值，但是这种排除是恰当的，并且与实质上不同于体内模型的体外测试条件有关。5个装置由于气泡生成(10％)而被排除，4个装置由于在一个时间点上该装置的受体体积问题(8％)而被排除。后者可能是与由于从密封不足的小瓶蒸发或由于吸取误差导致受体的体积低于假定值相关的实验误差。在一些情况中，体外实验测试设备可能对于气泡形成敏感，气泡形成实质上不同于体内模型，因为活体眼睛能够从治疗装置反复吸收氧气。当受体液体被加热到37°C且37°C下气体浓度大于其溶解度时，可能形成气泡。为了将气泡形成的发生减到最小，在插入装置之前，已对受体溶液脱气。这些实验性体外研究表明将样品脱气有助于体外测定。
表6E.
Figure BDA00003019298500971
Figure BDA00003019298500981
图25C显示对应于表6E第二行所示的0.061的释放速度，雷珠单抗TM经由直径为0.038in以及长度(厚度)为0.029的0.2介质等级多孔性釉料结构至约30天的累积释放。
图25D显示如图25C所示的装置的释放速度。
图25E显示对于RRI为约0.015至约0.090的30uL装置至约30天的雷珠单抗TM累积释放。
图25F显示如图25E所示的装置的释放速度。
图25E1和25F1分别显示图25E和25F中研究的雷珠单抗药物释放的更新，测量直到6个月。对于具有最快释放RCE的2个装置的数据在治疗剂已经基本上耗尽的6个月前终止
上文这些实验测量数据显示，对于宽范围的釉料直径、厚度和介质等级，雷珠单抗TM持续30天的稳定释放与本文所述的多孔结构和储器的释放速度模型相符。例如，可以调节介质等级、厚度、直径和储器容积以提供在高于预定目标最小抑制浓度的持续释放达预定时间阶段。当与阿瓦斯丁TM和荧光素数据结合时，这些数据表明与本文所述的释放模型相符，多种治疗剂能够实现稳定释放达延长时间。
实施例16：多孔性釉料结构的扫描电子显微照片
图26A和图26B分别显示从0.2介质等级和0.5介质等级的多孔材料的多孔性釉料结构的断裂边缘获得的扫描电子显微镜图像。这些可商业获得的的样品是从Mott Corporation获得，并且由316L不锈钢构成。以机械方式使这些样品断裂，以便显示材料内用于释放治疗剂的多孔结构和互连通道。显微图像显示设置在第一表面的开口与第二表面的开口之间的多个互连通道。
图27A和图27B分别显示从来自图26A和图26B的样品的0.2介质等级和0.5介质等级的多孔性釉料结构的表面获得的扫描电子显微镜图像。这些图像显示通过如图26A和图26B所示的互连通道连接的表面上的多个开口。
实施例17：用于鉴定适宜与治疗剂递送装置一起使用的多孔性釉料结构的多孔性釉料结构机械流量测试
通过使釉料经受多种机械测试，包括但不限于压力衰减和流量测试可确定样品元件的相对特征。这些测试能够与药物释放速度信息如RRI结合来确定装置的释放谱。这些测试能够与放置在治疗装置上的多孔结构结合使用，以便将经装置的多孔结构的流量定量化并确定适宜的多孔结构。还能够使用类似的测试以在安装在治疗装置上之前对多孔结构进行量化。用安装在部分组装的治疗装置上的多孔结构的气流能够评价至少一些治疗装置，例如作为质量控制检查。在一些实施方案中，能够在将治疗剂插入到储器中之前以及插入到患者体内之前对部分组装的或基本组装的治疗装置开展流量测试，以便确保多孔结构适于治疗剂的释放并且附着到装置，例如附着到治疗装置的支持物。
这些测试可以用多种工作流体，但是最可能使用容易获得的气体，如空气或氮气。迄今为止，已使用流量和压力衰减测试以鉴别出可能与如化学或药理性能的其他测试结果相关的不同釉料特征。
夹具
上文的每种测试方法可以使用机械连接的测试样品以测试硬件，并且多种技术已经被开发并使用。这些夹具同时包括稳定地固定样品的装置(例如，热恢复管、弹性管、压配到相对刚性的部件中等)以及连接装置(例如，接头、管接头、快速连接接头等)，从而方便且可重复地附着至测试硬件。
测试硬件
可以使用可商业获得的溶液或者通过装配容易获得的仪器来开展每一种希望的测试，以产生定制的测试装置。同样，这两种方式均已被评估过。工作系统将由连接测试样品的装置、可控制源(常常但不限于压力源)、压力计(或其他压力测量装置)和用于测量测试条件和/或收集数据以供后续分析的一个或多个传感器(压力、流量等)组成。
实施例17A：压力衰减测试以鉴定出适于与治疗药物递送装置一起使用的多孔结构
图28显示根据上文描述的实施方案与多孔结构一起使用的压力衰减测试和测试设备，以便鉴定出适于与治疗装置一起使用的多孔性釉料结构。
用图28示意性显示的硬件开展一种压力衰减测试的方法。通过外部源(如注射器、压缩空气、压缩氮气等)对系统施加初始压力。可以将压力计配置成仅显示源计量压力或样品两端的实际压差。固定的样品的一侧通常通向大气，从而产生按被测的釉料的特性所决定的速度衰减的压力。可以由压力传感器测量瞬时压力，压力传感器转换信号并将其提供到数据采集模块(DAQ)，DAQ将数据传送到计算机。然后记录压力下降的速度，并能够将其用来与其他釉料的性能或可接受要求/规范进行比较。这种比较可以在给定时间总体性地比较压力或直接比较输出压力衰减曲线来进行。
一个示例测试过程是对系统施压达到如压力计显示稍大于400mmHg。将计算机和DAQ构造成当压力下降到400mmHg以下时开始数据采集，约每0.109秒采集一个数据点。虽然可以在任何时间停止测试，但是很可能的是，选择压力衰减数据的过程的标准离散点从而允许直接比较釉料流量性能(例如，从400mmHg下降到300mmHg以及从400mmHg下降到200mmHg的时间)。
实施例17B：用于鉴定出适于与治疗药物递送装置一起使用的多孔结构的压力衰减测试
图29显示根据上文描述的实施方案适于与多孔结构一起使用的压力流量测试和测试设备，以便鉴定出适于与治疗装置一起使用的多孔性釉料结构。
使用类似的硬件设置，还能够表征经过测试样品的流量。在本测试中，恒定地将源压力调节为已知压力，并使工作流体流流经质量流量计，然后流经固定的测试釉料。与压力衰减测试中一样，釉料的特定特征决定了工作流体流流经系统的速度。为了达到额外的精度，可以调节固定的测试釉料的其他开口端处的压力以控制背压，并因此控制样品两端的压降。
由于该方法的即时特性，流量测试可能具有优于压力衰减测试的优点。不用等待压力下降，经过样品的流量应会快速地稳定，从而能够以快速的方式进行大量样品的测试。
在示例测试过程中，调节的压缩筒将为系统提供30psig的恒定源压力和1psig的恒定背压。测试流体将以如通过质量流量计所测量的特征速度流经测试釉料(其取决于压力，但是预期在10-500sccm的范围内)。
实施例17C：基于气流确定治疗释放速度
表7显示可以用于基于经过多孔结构的气体例如氧气或氮气的流动来确定治疗剂的释放，例如RRI的表。可以用气压的衰减时间、跨多孔结构的流速、跨多孔性釉料结构的压降来测量经过多孔结构的流量，正如本文所述的那样。可以基于材料的介质等级(例如可从Mott公司获得的介质等级材料)来确定流速和RRI。可以测量经过多孔结构的治疗剂或类似测试分子。初始测量测量带有所示的多孔性釉料结构的阿瓦斯丁TM的RRI。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员能够开展实验以根据经验确定气体的流速与治疗剂的释放速度的对应关系。
表7.
Figure BDA00003019298501011
上面部分填写的表显示可以收集的釉料数据的量和特性。考虑使用一些形式的无损测试(即非药物释放测试)以便能够：
a)QC接收釉料的检验测试
b)QC最终装置组装测试
本领域技术人员能够确定一个或多个“流量”测试与依赖于扩散而非强制气流的实际药物释放测试之间的相关性。该数据显示，釉料的流量测试是可重复的并且与预期相符。
初步测试还表明单独釉料的测试与作为组装的装置的釉料基本相似。
实施例18:测定雷珠单抗TM在人中的最低体内抑制浓度
虽然通过直接玻璃体内注射施用标准剂量的雷珠单抗TM(500μg)证明有效地减轻罹患湿性AMD患者的症状，但下面的临床研究表明可以使用更低的浓度治疗湿性AMD。本文所述的装置可以用于以人患者中最低体内抑制浓度(以下称作“MIC”)治疗AMD，其中最低体内抑制浓度比相应的500μg每月推注具有更小的量。例如，可施用5ug雷珠单抗TM注射以便得到与上表4D和图19A一致的人原位浓度谱。
设计实验以快速检测对雷珠单抗TM治疗的积极反应。视网膜厚度降低预示着对雷珠单抗TM治疗具有积极反应和可用于快速鉴定药物治疗积极效果的药物效果标志物。视网膜厚度降低相应于随后的视觉改善。因此，低剂量MIC研究评价患者暴露于低剂量推注施用雷珠单抗TM之前和之后的视网膜厚度情况，以便确定MIC。
OCT(光相关性体层摄影术)成像用于评价所治疗眼睛后表面处的视斑区情况。OCT技术依赖于对已经定向在研究区的某些光特性的测量(例如回声时间，反射强度)并且可以测量非常小量的反射光。由于这些细胞特征基本上是透明的，所以有可能使用OCT方法产生区域的三维表示。
患有湿性AMD的患者的解剖学区域有代表性地包括对眼睛后表面多细胞层结构构建的干扰，特别是包括涉及视网膜下流体的积累的视网膜区域常常变厚。在更加晚期阶段，这些区域的流体积累常常涉及囊肿样形成，这容易地通过OCT评价。
研究中产生的OCT成像使得能够对于目的解剖区域情况开展多种类型评价。一种类型的OCT成像包括整个视斑区域的拓扑图。这种成像被称为“视斑立方体”。视斑立方体OCT图像有代表性地显示为彩色图像，并且在视斑立方体的情况中图像提供疾病/病害位置总体拓扑的指示。这些视斑立方体图像用于鉴别目的视斑区域。
使用OCT图像的一个纵向扫描位置处视网膜壁横截面的二维表征分析目的区域。在这些“OCT扫描”图像中有可能更加特异地检查非常局限的目的区域。仔细选择OCT扫描以直接比较治疗前和治疗后损害内特定部位的厚度和解剖结构，以便评价注射药物的效果，包括视网膜下流体的减少。
对于登记参加研究的每一患者，在雷珠单抗TM治疗之前和之后测量视斑立方体图像和OCT扫描图像。在注射当天以及在注射后2-3天时测量OCT图像。眼科医生评述登记参加研究的患者的OCT图像，并且当在一次或更多次注射后检查时OCT扫描显示损害大小减小时，认为患者对雷珠单抗TM治疗有反应。
图30A-1显示用于鉴定目的区域(黑色箭头)和确定多治疗反应的OCT视斑立方体OCT图像的实例。
图30B-1，30B-2和30B-3分别显示注射前、注射后一天和注射后一周测量的目的区域部分的一系列OCT扫描图像实例。
表8显示登记参加研究的9名患者的结果。患者接受从5至20ug的剂量，对应于从1至4ug/ml的玻璃体内初始雷珠单抗TM浓度。基于以上标准，鉴定为所有9名患者均有积极反应。在使用5um注射的至少一些情况中，在手术后大约2-4天记录到损害大小的减小，并且到手术后一周时这种减小基本上减弱，这与雷珠单抗TM的体内半寿期为9天一致。这些数据表明，对于持续释放装置的MIC大约为1ug/ml或者更少。由于治疗剂具有累积效应，如本文所述的持续释放比在MIC研究中所述的推注具有更低的MIC。本领域普通技术人员可基于本文所述的教导开展进一步研究以经验性确定持续释放装置的MIC以及药物在释放时间内的累积效果。
表XX
图31A和31B显示实验性地将治疗装置植入到兔眼睛的睫状体平坦部区域25中。约4个如图7A至7B-6F的装置原型植入到兔眼睛内。每一装置的保留结构包括置于结膜之下的巩膜上的基本上清晰透明的卵形凸缘122。清晰透明的凸缘122使得巩膜损害与保留结构窄部120N的界面可见，以便可以评价保留结构与巩膜的密封。每一装置的保留结构还包括具有基本上清晰的渗透性屏障184的接入口180，以便在暗视野中可见所植入装置的位置。保留结构的窄部120N设置在透明凸缘之下，并且屏障160具有卵形形状以限定保留结构的窄部。
这些研究显示，包括卵形凸缘和卵形窄部的保留结构可与在巩膜上形成的切口密封，并且使得可以在暗视野中看到所植入的装置。装置可通过颞部例如上/颞或者下/颞植入到患者内，以致于可以经颞部植入并且置于眼睑下方，以便对患者的视觉和外表具有最小的影响。
图32A显示每月一次直接向玻璃体内推注2mg兰尼单抗与向装置100内注射以包含4.5mg兰尼单抗的浓度谱的比较，其中向装置100内注射以便2.5mg兰尼单抗储存在装置中并且2mg兰尼单抗经过多孔结构150注射到眼睛内。基于本文所述的教导，许多种浓度的治疗剂可以与许多种储器容积和许多种RRI相组合以提供经装置注射的2.0mg和装置中保留的2.5mg。装置参数对应于如上所述的装置100容器的基本恒定的25uL储器室容积和大约0.02的RRI。基于如上所述的使用注射器冲洗装置进入到玻璃体液内来建模。雷珠单抗在玻璃体液内的扩散常数和半寿期对应于上面所述的那些，例如玻璃体内半寿期大约9天并且玻璃体容积大约4.5ml。
每月推注2mg相当于如上所述并且处于Genentech公司开展的经FDA批准的临床研究中的40mg/ml兰尼单抗的50uL注射。每月推注提供大约440ug/ml的初始玻璃体浓度，初始浓度会降低至至约40ug/ml。基于第二次注射前玻璃体内兰尼单抗与使用推注所提供的440ug的量相组合，第二次的每月推注提供约480ug/ml的初始玻璃体浓度。
基于经装置100注射的2.0mg和装置100储器容器内保留的2.5mg，向装置注射4.5mg提供约440ug/ml的初始浓度。基于本文所述的教导，许多种治疗剂浓度可与许多种储器容积和许多种RRI相组合以提供经装置注射2.0mg和装置内保留2.5mg。基于兰尼单抗在眼睛玻璃体液内的半寿期和440ug/ml的初始浓度，兰尼单抗以大于治疗装置100释放速度的量从眼睛中去除，以致于经过装置100的推注所提供的440ug/ml的初始玻璃体浓度相当于兰尼单抗浓度谱中的峰值浓度。这种意料不到的结果使得，可以将高达确定的安全峰浓度的向治疗装置内的推注与没有超过确定的安全浓度的向治疗装置内的注射相组合提供释放治疗量达延长时间。
图32B显示每月一次直接向玻璃体液内推注2mg兰尼单抗与向装置100多次注射4.5mg兰尼单抗的浓度谱比较，其中注射4.5mg兰尼单抗使得2.5mg兰尼单抗储存在装置中并且2mg兰尼单抗经多孔结构150注射到眼睛内。基于本文所述的教导，许多浓度的治疗剂可以与许多储器容积和许多RRI相组合以提供经过装置的2.0mg和装置中保留的2.5mg。直接向玻璃体内推注基本上对应于上文所示的那些。在时间0时向装置100的第一次注射基本上对应于如图32A中所示的注射。多次注射的第二次注射显示包含兰尼单抗的治疗剂110的量提供约600ug/ml的峰值浓度。当如此开展向装置内第二次注射4.5mg以致于所储存的量经多孔结构进入时，另外的浓度可以包括治疗装置100内储存的第一次注射的兰尼单抗。多次注射的第三次显示相似的峰。这些计算假定第二次注射与第一次注射没有混合，并且为100%的填充效率。基于本文所述的教导，基于当开展第二次注射时来自第一次注射的装置100内包含兰尼单抗的治疗剂110的一个或更多个量、填充效率、混合百分数或者使用的交换效率，本领域普通技术人员可调节第二次注射的量。
图32C显示如图32B中的多次注射4.5mg兰尼单抗和每月一次推注2mg与每月一次推注0.5mg商业可得的和经批准的雷珠单抗TM的比较。基于本文所述的教导，许多浓度的治疗剂可以与许多储器容积和许多RRI相组合以提供经装置注射的2.0mg和在装置中保留的2.5mg。这些数据表明，从装置100释放的玻璃体内兰尼单抗浓度谱可保持在推注的治疗窗口内并提供持续释放达至少约30天，例如至少约120天。
图32D和32E显示与图32A至32C相似的以一定量向装置100内注射和推注，其中注射开展6个月。基于本文所述的教导，许多中浓度的治疗剂可以与许多种储器容积和许多种RRI相组合以提供经装置的注射的2.0mg和在装置内保留的2.5mg。这些数据表明从装置100内释放的玻璃体内兰尼单抗浓度谱保持在推注的治疗窗口内并提供持续释放达至少约30天，例如至少约180天。可对如上所述的向治疗装置内的第二次注射以及之后的注射进行相似调整，以保持玻璃体内浓度谱在注射的峰值谱范围内。
图33A和33A1分别显示用于基本上置入结膜与巩膜之间的治疗装置100的侧横截面视图和顶视图。当装置100植入时可以注射本文所述的治疗剂110。治疗装置100包括如本文所述的容器130，所述的容器130具有如本文所述的、设置在上表面上以便仅靠结膜放置的渗透性屏障184。长形结构172与容器130连接。长形结构172包括通道174，所述通道从与容器室相连的第一开口延伸至长形结构远端上的第二开口176。如本文所述的多孔结构150位于长形结构172上并且与容器130相连以便释放治疗剂达延长阶段，并且保留结构120包括自容器130向为突出的延伸部以便连接巩膜与结膜。容器可包括本文所述的限定了至少部分储器的屏障160，并且容器可包括宽度，例如直径。屏障160可包括刚性材料，例如刚性的聚硅酮或者刚性的橡胶，或者如本文所述的其它材料，以致于容器130的室容积包括如本文所述的基本恒定的容积。备选地或者组合地，屏障160可包括软的材料，例如当室大小减小时以致于大小减小的室的容积可基本上保持恒定。软的屏障材料可与刚性材料例如支持材料组合。直径大小在一定范围内，例如在从约1至约8mm范围内，例如在从约2至6mm范围内并且可以是例如约3mm。
容器可以与长形结构172相连，并且长形结构具有如此大小的长度，以致于从结膜延伸至玻璃体以释放治疗剂进入玻璃体内。长度大小可以在一定范围内，例如从约2至约14mm范围内，例如从约4至10mm范围内并且可以是例如约7mm。渗透性屏障可包括设置在容器近端上的隔，其中隔包括可以用尖锐物体如针穿过以便注射治疗剂的屏障。多孔结构可包括如此大小的横截面面积，即横截面面积释放治疗剂达延长阶段。长形结构172可位于容器130中心附近，或者可以与偏离中心。
长形结构172可以如本文所述插入到睫状体平坦部区域的巩膜内。
屏障160可以具有用于放置在结膜和巩膜之间的形状外形。下表面形状可以如此设计以便与巩膜接触并且可包括凹形，例如凹球形或者隆凸表面。上表面形状可以如此设计以便与结膜接触并且可包括凹形，例如凹球形或者隆凸表面。屏障160当植入并从上面观察时可包括卵形、椭圆形或者环形形状，并且长形结构172可在椭圆形中心或者偏离中心。当植入时，长尺寸的卵形可以对齐以便沿着睫状体平坦部周围延伸。
长形结构172的横截面直径大小可以设计成减少装置100的侵入，并且可以包括至多约1mm，例如至多约0.5mm，例如至多约0.25mm的直径以致于当长形结构172移出时穿透的巩膜基本上密封并且当长形结构172移出时眼睛自身可以密封。长形结构172可包括针，并且通道174可包括针的管腔，例如30规格针。
多孔结构150可包括如本文所述与储器相连的第一面和与玻璃体相连的第二面。第一面可包括如本文所述的第一面积150并且第二面可包括第二面积。多孔结构可包括如本文所述的厚度。多孔结构可包括直径。多孔结构可包括释放速度指数，并且限定储器140容积的容器130的室大小可以如此设计，以致于多孔结构和容积被调节以容纳以一定体积治疗剂制剂注射的一定量的治疗剂，并且被调节以释放治疗量达延长时间。如本文所述的许多释放速度机制可以用于调节如本文所述注射的一定量治疗剂的释放速度和体积。
容器的室所限定的储器140的容积可包括从约5uL至约2000uL的治疗剂，或者例如从约10uL至约200uL的治疗剂。
多孔结构可包括限制针穿过的针刺限位件。多孔结构可包括被构造成用于治疗剂持续释放的多个通道。多孔结构可包括具有适宜于持续释放材料的特性的刚性烧结材料。
图33A2显示植入在结膜与巩膜之间的具有储器的治疗装置100，以致于长形结构172延伸穿过巩膜以将储器室与玻璃体液相连。当植入时，多孔结构150可以位于玻璃体液中，或者位于结膜与巩膜之间，或者可以延伸通过巩膜，或者它们的组合。
图33B显示位于容器130的室的开口附近的治疗装置100的多孔结构150。多孔结构可以基本上沿着长形结构172的长度延伸。
图33C显示位于容器150的室内的并于长形结构172的第一开口连接的多孔结构150，以便提供释放速度谱。多孔结构可覆盖长形结构172的开口，以致于如本文所述释放治疗量达延长时间。
图33D显示分隔开的多个注射口，以便注射和交换容器130的室的液体和注射治疗剂到容器130的储器室内。渗透性屏障184可包括在屏障160中形成的位于第一接入口的第一渗透性屏障和在屏障160中形成的位于第二接入口的第二渗透性屏障，并且第一屏障可以与第二屏障分隔至少约1mm。
如上所述的注入器701可以如此构造以便与如本文所述置于结膜与巩膜之间的储器相连。注入器701可以与双管腔针189L相连，以致于第二管腔189B自室702C注射治疗剂110到装置100中，并且第一管腔可以与第二管腔以一定距离分隔开，所述一定距离即如上所述第一隔中第一管腔的位置与如上所述第二隔中第二管腔的位置之间的延伸距离。第二容器703C可与第一管腔189A相连，第一管腔189A延伸至储器容器的室并容纳来自装置100的液体，以致于当储器容器的室位于结膜与巩膜之间时装置100的液体被交换。转换阀703V交换预期量的液体与预期量的治疗剂110制剂，并且注射预期量的治疗剂到装置100中，以便例如推注量的治疗剂可以如上所述自装置100注射。注射到装置100内的治疗剂制剂的一部分可留在装置100内用于释放达延长时间。
图34显示远离容器130中心并且位于容器末端附近的长形结构172与容器130的连接。
用于多孔结构与罩的材料
罩和多孔结构的材料可包括具有降低的与治疗剂例如兰尼单抗相互作用的材料。
图35显示可以用于鉴定用于多孔釉料结构的材料的雷珠单抗制剂稳定性数据。这些数据显示了对于具有材料例如不锈钢、Ti、PMMA和聚硅酮的容器的随着时间的雷珠单抗稳定性。这些数据可用离子交换层析测量，并且可以根据公布的描述SCX-柱上Mab模式的参考文献测量。数据根据Dionex网站上的参考文献测量，例如：
Manufacturer Dionex Corp的开发数据.
题目：用于单克隆抗体变异体分析的MAbPac SCX-10C柱
http://www.dionex.com/en-us/webdocs/87008-DS-MAbPac-SCX-10-Column-20Aug2010-LPN2567-03.pdf
表VV显示使用可用于如本文所述多孔结构150的材料时雷珠单抗的回收和稳定性。开展对另外的材料例如一种或者更多种陶瓷材料的另外的测试。表VV显示使用加速稳定装置构件对于雷珠单抗1mg/mL pH7.3(PBS)达35天的雷珠单抗离子交换层析。针对稳定过程中蒸发的水损失(8.0%)校正回收率。数据是可重复的。3次注射，面积积分在+8%RSD内。
表VV.使用用于多孔结构的材料时雷珠单抗的回收和稳定性
Figure BDA00003019298501081
以上数据表明，钛(Ti)、丙烯酸酯聚合物例如PMMA，或者硅氧烷例如聚硅酮与不锈钢相比在至少一些情况中提供增加的稳定性。对如本文所述的另外的材料，例如一种或更多种陶瓷材料开展相似的测试。
基于本文所述的教导，本领域普通技术人员可开展实验以实验性确定对于所鉴定材料例如钛的多孔结构150的释放速度指数。例如，如本文所述测量的气流数据表明，对于给定材料例如不锈钢，介质等级和孔隙度，气流数据例如流速或者衰减时间可以与释放速度指数关联，以致于可以基于材料、气流数据、介质等级和孔隙度鉴定多孔结构150。对于具有已知材料、介质等级和孔隙度的烧结多孔结构的气流数据与释放速度指数之间的相互关系可以用于确定多孔结构的释放速度指数。
多孔结构150可以与一定数量的治疗剂，例如兰尼单抗组合，以便多次注射时在每一次注射后提供持续释放达延长时间。
兰尼单抗数量
基于本文所述的教导，可以以多种方式将一定数量的兰尼单抗注射到装置100中以便提供目的数量或者高于目的数量的预期数量治疗剂达延长时间，例如3个月或6个月。装置100可包括例如结膜下装置，或者可包括具有基本上位于玻璃体内储器的装置。基于本文所述的教导，在注射后延长时间，例如3个月或者6个月释放的目的数量，可以用于确定治疗剂的量。可基于制剂浓度和治疗剂的量和基于在注射后延长时间时释放的数量和制剂浓度确定的RRI设计储器大小。
表WW提供可以注射到治疗装置储器内治疗剂量，和当储器和多孔结构被调节成接受一定量治疗剂时可以释放的治疗剂兰尼单抗的量的实例。表WW显示兰尼单抗治疗剂的量从约0.1mg至约30mg。这些数量可以与高于储器容量的量的过注射相组合，以释放推注剂量和如本文所述的交换，例如当表WW的量相当于治疗装置100的储器容量时。
表WW.在90天和180天释放的兰尼单抗治疗剂数量，其中针对储器容积和治疗剂浓度调节RRI。
Figure BDA00003019298501091
Figure BDA00003019298501101
Figure BDA00003019298501111
Figure BDA00003019298501141
上表WW显示可以置入用于释放的治疗装置100中治疗剂数量实例，并且数量可以对应于一定范围的数量。例如，数量可以在表WW的两个或者更多个数值范围内，例如从约6至约9mg兰尼单抗范围内。治疗剂例如兰尼单抗的量可以多于或少于表WW中所示的数量。
浓度、储器容器容积和兰尼单抗数量
基于本文所述的教导，一定量的兰尼单抗可以以多种方式注射到装置100中以便提供目的量或者高于目的量的预期量的治疗剂达延长时间，例如3个月或6个月。装置150的多孔结构可以包括具有改善稳定性的烧结多孔材料，例如表VV中所提到的。
可基于冻干散剂提供兰尼单抗用于向治疗装置中注射，散剂可以混合和稀释至预期浓度。表X显示兰尼单抗制剂浓度。可以提供入本文所述多种治疗剂相似的制剂。可以使用表X中所示数值的中间浓度，并且高于和低于表X中所示数据的数据也可使用。兰尼单抗在欧洲获得批准指出最初使用冻干形式，并且该冻干的兰尼单抗可以稀释至如本文所述的许多种适宜浓度。在欧洲获得批准表明冻干药物药品可以稀释制成最终药物产物，以致于根据本文所述教导实现比当前批准欧洲产品更高的药物浓度。(参见European Medicine Agency，Scientific Discussion；可从互联网上检索；<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Scientific_Discussion/human/000715/WC500043550.pdf>,EMEA2007,总共54页)
稀释的兰尼单抗的浓度可以在例如从约10mg/mL至约600mg/mL的范围内。并且浓度可以在相当于表X的第一个数值与表X的第二个数值的范围内，例如如表X所示从约230至约260mg/mL的范围内。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员可以开展实验以确定数值。
表X.适宜注射的兰尼单抗浓度。
Figure BDA00003019298501161
Figure BDA00003019298501171
基于本文所述的教导，可以释放高于预期目的量的许多种数量的治疗剂达预期的延长时间，并且许多种数量的雷珠单抗可以用于提供预期的量。
表YY显示制剂和RRI的实例，以使在90和180天释放的兰尼单抗的量能够提供从注射时间至表YY中所示时间的持续高于目的量的释放速度。这些量可以与高于储器容量的量的过注射相组合以释放推注剂量和如本文所述交换。
表YY.在90和180天时从装置释放的兰尼单抗数量为从约0.1mg至约30mg兰尼单抗。
Figure BDA00003019298501172
Figure BDA00003019298501181
Figure BDA00003019298501191
Figure BDA00003019298501201
Figure BDA00003019298501211
Figure BDA00003019298501221
Figure BDA00003019298501231
Figure BDA00003019298501241
图36A显示对于100mg/mL的兰尼单抗制剂和从约10uL至约50uL的相应储器室容积以及从约0.01至约0.08的相应RRI在约90天时释放的兰尼单抗的量；
图36B显示对于100mg/mL的兰尼单抗制剂和从约10uL至约50uL的相应储器室容积以及从约0.01至约0.08的相应RRI在约180天时释放的兰尼单抗的量；
图36C显示对于10mg/mL的兰尼单抗制剂和从约10uL至约50uL的相应储器室容积以及从约0.01至约0.08的相应RRI在约90天时释放的兰尼单抗的量；
图36D显示对于10mg/mL的兰尼单抗制剂和从约10uL至约50uL的相应储器室容积以及从约0.01至约0.08的相应RRI在约180天时释放的兰尼单抗的量；
以上数据表明，随着装置容积降低更小的RRI可提供经调节的优化释放，例如经调节至每天释放的目的量并且这可见于图36A和36B中。释放速度可与加载到装置内的浓度成正比，例如如图36B和36D中所示。
图37显示对应于注射到治疗装置内的40mg/mL和100mg/mL的兰尼单抗制剂的玻璃体液浓度谱。这些浓度谱使用如本文所述的模型和计算确定。对于RRI=0.02，装置容积=25uL，和100%再填充交换效率显示这些数值。其它参数例如扩散系数如本文所述。对于100mg/mL注射的浓度范围从约40ug/mL至约25ug/mL，并且对于40mg/mL注射的浓度范围从约15ug/mL至约10ug/mL。对于所注射制剂的即可浓度，数值可以在对于40mg/mL和100mg/mL所示的那些数值之间。连续注射可提供治疗达延长时间，例如1年。
实施例A:所测量的40和100mg/mL兰尼单抗(雷珠单抗TM)制剂从相当于装置半寿期为100天的治疗装置和多孔钛釉料结构的释放速度谱
兰尼单抗的装置有效半寿期=100天。在该例中装置储器的容积是25uL，并且对于1x10-6cm2/s的兰尼单抗扩散系数RRI为约0.02。
使用40或100mg/mL兰尼单抗制剂开展药物释放研究。根据标题为“抗体制剂”的美国专利申请号12/554194，公布号2010/0015157，其全部公开通过参考并入本文，在组氨酸与海藻糖和聚山梨醇20中配置兰尼单抗。
使用下列方法制造装置。从两个组件和如本文所述的多孔釉料结构制造容器。多孔釉料结构具有越0.04英寸的厚度，约0.03英寸的OD。基于气流测量和如本文所述的制造预期RRI为约0.02。根据本文所述教导制造可植入的装置。
使用33G针(TSK)和标准结核菌素1-cc注射器(BD)用制剂填充装置。在填充过程中从多孔烧结釉料结构排出的的过量液体通过使用实验室组织和浸没在磷酸缓冲盐(PBS，Sigma)和作为防腐剂的0.02%叠氮化钠中去除。通过使用固定装置将每一装置悬吊在1.5mL微量离心管的中心。管填充有0.5mL储器流体；即，已经脱气以使气泡形成减到最少的PBS。在选择的时间，装置从储器流体去除并且置于包含新鲜储器留体的新管中。对于短时间间隔内选择的第一个时间点，使用Micro BCATM蛋白质测定试剂盒(Pierce)和微孔板读数仪(MolecularDevices)确定储器流体中的兰尼单抗的浓度。对于较后的时间点，样品浓度更高并且浓度通过UV测定(Perkin Elmer Lambda35)。从测量的浓度、储器流体容积和收集间隔区间计算药物释放速度。对于每一收集间隔，以平均过去的时间绘制药物释放速度谱。通过对模型的最小二乘法拟合确定RRI。
每一制剂填充到10个装置中。一些装置在3和4个月时停止(对于每一个n=3)，剩下4个经历药物释放测试达180天。
表Z1显示测量的接收40和100mg/mL制剂的装置的RRI和相应的max，min和标准差。对于40和100mg/mL制剂测量的平均RRI是0.02，其中对于40和100mg/mL制剂标准差分别是0.002和0.001。0.02的平均RRI和释放速度显示，治疗装置100可提供约100天的治疗剂装置半寿期。
表Z1
Figure BDA00003019298501251
Figure BDA00003019298501261
图37A显示兰尼单抗制剂从治疗装置达180天的释放，治疗装置包括0.02的RRI和25uL的容积，对应于100天的治疗剂在装置中的有效半寿期。注射40mg/mL至25uL装置中相当于将1mg兰尼单抗注射入装置储器室并且100mg/mL相当于将2.5mg兰尼单抗注射入装置的储器室。
实施例B:所测量的100mg/mL兰尼单抗(雷珠单抗TM)制剂从相当于装置半寿期为250天的治疗装置和多孔钛釉料结构的释放速度谱
装置如上所述参照实施例制造。钛多孔釉料结构具有0.031英寸的厚度和0.031的OD。基于气流测量和如上所述的制造预期的RRI为约0.008。治疗装置储器容积为约25uL。装置的有效半寿期为约250天。
制剂填充到5个装置中并且所有5个装置均经历药物释放测试达180天。
表Z2显示对于接收100mg/mL制剂的装置测量的RRI和相应的max，min和标准差。0.008的平均RRI和释放速度显示，治疗装置100可以提供治约250天的疗剂装置半寿期。
表Z2.测量的治疗装置RRI
Figure BDA00003019298501262
表Z3A显示在90和180天时兰尼单抗从具有100天半寿期的治疗装置的释放。这些数据对应于经调节的储器容积和如本文所述的多孔结构释放速度，例如分别在图36A和36B中提到的90和180天释放速度。
表Z3A.兰尼单抗释放速度
Figure BDA00003019298501271
图37B显示兰尼单抗自治疗装置包括0.008的RRI和25uL容积的治疗装置达180天的释放，治疗装置对应于250天的治疗剂在装置中的有效半寿期。
表Z3B.在90和175天时兰尼单抗从具有250天半寿期的治疗装置的释放。
Figure BDA00003019298501272
图37B和表Z3B的数据显示，至少约4至5ug/天的治疗量可以释放达至少约180天，例如在90和180天时分别为5.6ug/天和4.5ug/天。虽然对应于图37A的装置被调节成在4-6个月提供最大递送速度，但是对应于图37B的装置被调节成载约1年提供最大递送速度。
实施例C:所测量的40和100mg/mL兰尼单抗(雷珠单抗TM)制剂从相当于装置半寿期为100天的治疗装置和多孔钛釉料结构的释放速度谱
根据实施例A和B制备具有不锈钢多孔釉料结构的治疗装置和制剂。装置具有25uL容积和0.02的RRI。
如本文所述开展所装配多孔釉料结构的压力降低测试。
18个装置用100mg/mL制剂注射并且18个装置用40mg/mL制剂注射。然而，一些装置的测量被停止用于每4个月的其它测定，因此对于每一制剂只有6个装置具有经过180天的释放数据。释放速度测量达16周，并且在每个2周间隔之后测定释放量。这些数据显示，对于100mg/mL和40mg/mL制剂的每一制剂持续释放治疗量至16周。数据表明对于40和100mg/mL制剂注射在15周时测量的速度分别为3.5和8.1ug/天。
图37C显示兰尼单抗从接受40mg/mL制剂和100mg/mL制剂注射的一群装置的释放。
图37A至37C的数据表明，根据本文所述教导，例如图32A-32D，36A-36D和WW，X，YY中提到，包含兰尼单抗的治疗剂可以从治疗装置释放。.
如本文所使用，相似标识符表示相似的结构部件和/或步骤。
如本文所述的任何结构或结构的组合或方法步骤或部件或其组合可以基于本领域普通技术人员的知识以及本文所述的教导，根据如本文所述的实施方案进行组合。另外，如本文所述的任何结构或结构的组合或方法步骤或部件或其组合可以基于本领域普通技术人员的知识以及本文所述的教导，特别地从任何实施方案中去除。
尽管通过实施例并且为了清晰理解起见，详细地描述了示例性的实施方案，但本领域技术人员将认识到可以采用多种修改、改动和变化。因此，本发明的范围应当仅由所附权利要求来限定。
表1A.治疗剂列表
Figure BDA00003019298501291
Figure BDA00003019298501301
Figure BDA00003019298501321
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Figure BDA00003019298501501

Claims (45)

1.治疗具有玻璃体液的眼睛的方法，方法包括：
注射至少约3.5mg兰尼单抗到植入到眼睛内的治疗装置中，治疗装置具有大小设计成储存至多约1.5mg兰尼单抗的室，以致于至少约2mg兰尼单抗作为推注从治疗装置释放到眼睛玻璃体液中。
2.权利要求1的方法，还包括：
注射至少约4mg兰尼单抗到植入到眼睛内的治疗装置中，以致于至少约2mg兰尼单抗作为第二推注从治疗装置释放到眼睛玻璃体液中。
3.治疗具有玻璃体液的眼睛的方法，方法包括：
注射第一数量的治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中；和
注射第二数量的所述治疗剂到植入到眼睛内的所述治疗装置中；
其中，注射第二数量时基于治疗装置内包含的治疗剂数量的部分，第二数量小于第一数量。
4.权利要求3的方法，其中基于第二数量与部分的混合比率，第二数量小于第一数量。
5.权利要求3的方法，其中第二数量在第一数量注射后至少约1个月注射。
6.治疗具有玻璃体液的眼睛的方法，方法包括：
注射第一数量的治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中，第一数量对应于大于治疗装置室容积的第一注射体积，以便第一数量的第一部分作为第一推注经过室到玻璃体液中并且第二部分包含于室内并释放一段延长的时间；和
注射第二数量的治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中，第二数量对应于大于治疗装置室容积的第二注射体积，以致于第二数量的第一部分作为第二推注经过室到玻璃体液中并且第二部分包含于室中并且释放一段延长的时间；
其中第二数量小于第一数量，以致于第二推注具有不多于第一推注的治疗剂。
7.治疗具有玻璃体液的眼睛的方法，方法包括：
注射一定量治疗剂到治疗装置的储器中，具有基本上固定容积的储器与多孔结构相连，其中所述量大于所述基本上固定的容积以致于所述量的第一部分内作为推注释放到眼睛的玻璃体液中并且所述量的第二部分保留在储器内，其中第二部分以低于第一部分从眼睛移出数量的数量从多孔结构释放，以致于推注对应于眼睛内的治疗剂最大浓度。
8.权利要求7的方法，其中最大浓度包括至多对应于一定量推注的峰浓度。
9.治疗具有玻璃体液的眼睛和建立安全推注治疗剂数量的方法，方法包括：
注射第一数量的治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中；和
注射第二数量的所述治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中；
其中，治疗剂的第一数量的一部分包含于治疗装置中，而第二数量被注射以致于第二推注从治疗装置释放到玻璃体液内，包含第二数量治疗剂的第二推注大于建立的安全推注数量。
10.权利要求9的方法，其中第二数量包括暴露于治疗剂渐增地增加。
11.权利要求9的方法，还包括注射高于第二数量的另外的推注数量以建立第二安全推注数量。
12.权利要求9的方法，还包括基于对第二数量治疗剂的负反应从治疗装置移出治疗剂，其中治疗剂与基本上缺乏治疗剂的溶液交换。
13.使用具有确立的安全数量的治疗剂治疗眼睛的设备，设备包括：
具有一定体积的包含一定量治疗剂的流体的注入器；和
具有室容积的治疗装置，所述室容积大小小于注入器容积以释放推注量的治疗剂。
14.包含治疗剂的持续药物递送制剂，其中治疗剂包含于权利要求13的装置的储器内，并且其中当植入时治疗剂具有储器内的半寿期，储器内的半寿期基本上大于当直接注射到眼睛玻璃体内时至少一种治疗剂的相应半寿期。
15.权利要求14的制剂，其中装置可通过选择储器容积和具有合适速度释放指数的多孔结构来构造，以实现预期的有效半寿期。
16.权利要求15的制剂，其中速率释放指数在从约0.001至约5范围内。
17.权利要求15的制剂，其中速率释放指数在从约0.002至约5范围内。
18.权利要求15的制剂，其中速率释放指数为从约0.01至约5。
19.权利要求14的制剂，其中第一治疗剂是VEGF-抑制剂并且第二治疗剂是炎症反应抑制剂。
20.治疗患者群体的持续药物递送制剂，制剂包含：
治疗剂，其中治疗剂在眼睛内的半寿期相当于注射到已植入到眼睛内的装置内的治疗剂的半寿期。
21.治疗眼睛的方法，方法包括：
注射一定数量的治疗剂到治疗装置中，数量在从约0.01mg至约50mg范围内。
22.权利要求21的方法，其中数量在从约0.1mg至约30mg范围内。
23.治疗眼睛的设备，设备包括
对应于一定数量治疗剂的一定量制剂，所述数量在从约0.01mg至约50mg范围内；
具有储器室和多孔机构的治疗装置，治疗装置可调节以接受相当于所述一定数量治疗剂的一定量制剂。
24.权利要求23的方法，其中所述数量在从约0.1mg至约30mg范围内。
25.用治疗剂治疗眼睛的设备，设备包括：
具有一定容积的包含一定量治疗剂的流体的注入器；和
包括储器室的治疗装置，储器室具有的接受一定数量的治疗剂的容积大小；
其中一定数量的治疗剂置于储器室内。
26.权利要求25的设备，其中流体包含从约40mg/mL至约200mg/mL范围内浓度的兰尼单抗。
27.权利要求25的设备，其中流体包含从约40mg/ml至约100mg/mL范围内浓度的兰尼单抗。
28.权利要求25的设备，其中注入器被构造成放置基本上非推注剂量的数量。
29.权利要求25的设备，其中注入器被构造成以至少约80%的交换效率放置一定数量。
30.权利要求25的设备，其中注入器包括注射治疗剂的管腔和接收室内流体的口，治疗装置包括储器室以释放治疗剂，并且其中口包括的流动阻力基本上低于治疗装置多孔结构的流动阻力，以致于阻止推注量的治疗剂经过多孔结构。
31.用治疗剂治疗眼睛的设备，设备包括：
注射包含一定数量治疗剂的一定体积的流体到包括储器室的治疗装置中，储器室具有如此大小的容积以致于容纳一定数量的治疗剂，其中一定数量的治疗剂置于储器室内。
32.权利要求31的方法，其中注入器被构造成以至少约80%的交换效率放置一定数量。
33.权利要求31的方法，其中一定数量治疗剂置于储器室内，其中推注量的包含治疗剂的的流体基本上没有通过多孔结构。
34.治疗具有巩膜的眼睛的方法，方法包括：
将移除工具与连至巩膜的可扩大治疗装置的保留结构相连，可扩大治疗装置包括与柔韧性屏障相连的支持物；
推进长形结构通过巩膜切口并沿着支持物，以降低与柔韧性屏障相连的支持物的横截面大小；和
通过巩膜切口移出具有降低横截面大小的支持物。
35.权利要求34的方法，其中长形结构包括针、轴、芯或者线中的一个或多个。
36.权利要求34的方法，其中支持物长度增加以降低横截面大小。
37.权利要求36的方法，其中可扩大的治疗装置包括具有与支持物相连的限位件的远端部并且其中长形结构接触限位件并推进限位件以增加支持物长度和降低支持物的横截面大小。
38.权利要求37的方法，其中限位件包括一部分的支持物或者多孔结构以释放治疗剂。
39.权利要求34的方法，其中与柔韧性屏障相连的支持物包括长形窄外形构型用于插入通过切口，和扩大的宽外形构型，与柔韧性屏障相连的扩大的宽外形构型支持物限定了室具有基本恒定的容积以释放治疗剂通过多孔结构进入到眼睛玻璃体液内。
40.权利要求39的方法，其中可扩大的治疗装置包括与室相连的近端部分上的渗透屏障和与室相连的远端部上的多孔结构，并且其中长形结构前进通过渗透性屏障以降低横截面大小。
41.权利要求39的方法，其中具有套管的可扩大的治疗装置前行进入到切口内，以致于与柔韧性屏障相连的支持物包括在套管内的窄长形外形，并且当穿过切口时扩大至宽外形构型。
42.治疗具有巩膜和玻璃体液的眼睛的设备，设备包括：
可扩大治疗装置，包括与巩膜相连的保留结构，渗透性屏障和与柔韧性屏障相连的柔韧性支持物，其中柔韧性支持物可从具有第一长度和第一横截面大小的第一窄长形外形扩大至具有第二长度和第二横截面大小的第二宽外形构型，第二宽外形构型限定室当置入眼睛内时具有基本上恒定的容积，第一长度大于第二长度，第一横截面大小小于第二横截面大小，其中柔韧性支持物和柔韧性屏障具有足够的柔韧性，以便于当长形结构前进通过渗透性屏障时长度从第二长度增加至第一长度并且横截面大小从第二大小降低至第一大小。
43.权利要求42的设备，还包括移除设备，移除设备包括长形结构和狭口以与保留结构相连，并且其中长形结构包括一个或更多个针、轴、芯或线。
44.权利要求42的设备，其中多孔结构包括附着于支持物远端的刚性多孔结构以释放治疗剂进入到眼睛玻璃体液内一段延长时间并且其中柔韧性支持物和柔韧性屏障包括足够的柔韧性以当长形结构与刚性多孔结构接触时长度从第二长度增加至第一长度。
45.权利要求42的设备，其中支持物包括多个柔韧性撑杆，所述撑杆从保留结构同轴延伸至环形凸缘，大小如此设计以支持装置远端上的多孔结构，并且其中当装置包括第二扩大外形构型以限定室具有基本恒定容积时柔韧性撑杆空间上分隔开。
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