CN101600476A - 泪点塞及输送治疗剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于将药物持续释放到眼睛中的可植入眼用装置、以及制造和使用这种装置的方法。在一实施例中，本发明提供了一种装置，该装置包括：(a)包括由前列腺素和硅树脂制成的基体的主体；(b)主体外表面上的聚对二甲苯涂层；和(c)从聚对二甲苯涂层的外表面延伸至主体外表面的一个或多个微孔。

Description

泪点塞及输送治疗剂的方法
技术领域
本发明一般涉及可植入眼用装置、制剂和将药物输送至眼睛的方法。更具体地，本发明涉及用于向眼睛持续输送治疗化合物的可植入眼用装置。
背景技术
在世界范围内，青光眼是失明的主要原因。青光眼是视神经病变的最常见原因。
发展成青光眼的一个主要风险因素是家族史。已经描述了青光眼的几种不同遗传形式。主要的先天或初期的青光眼是一种遗传紊乱，该遗传紊乱的特征在于眼睛的眼房水流出系统的不正确发育，这导致眼压增高并损害视神经。
开角型青光眼是以导致视野丧失并最终失明的视觉神经萎缩为特征的常见的紊乱。基于发病年龄和临床表现的不同，开角型青光眼已经分成两组。少年发病型开角型青光眼(JOAG)通常在童年后期或成年早期就表现出来。成年或成年后原发性开角型青光眼(POAG)是最常见类型的青光眼。它更轻微并且比JOAG更缓慢地发展，通常在40岁以后有不同程度的发作。POAG与眼内压的轻微至中等提高有关，并且通常令人满意地响应定期检测的药物防治。不幸地，由于该疾病逐渐并无痛地发展，所以直到已经发生对视觉神经的无法逆转的损害时才会发现所述疾病。
高眼压是一种情形，其中眼内压增高但还没有发生视觉功能的明显损失；这种患者被认处于最终发展成与青光眼有关的视力损失的高度危险中。如果早期发现青光眼或高眼压并且利用可有效降低所升高的眼内压的药物迅速治疗，则一般能改善视力功能的损失或它的逐步恶化。已经证明对降低眼内压有用的药物疗法包括降低眼房水的产生的药剂和增加眼房水流出的药剂。这种疗法通常由两个可能的方法之一局部实施(直接应用于眼睛)或口服实施。
用于治疗青光眼的药剂的示例包括：β-阻断药(例如噻吗洛尔，倍他洛尔，左倍他洛尔，卡替洛尔，左布诺洛尔，普萘洛尔)；碳酸酐酶抑制剂(例如布林佐胺和多佐胺)；α1对抗药(例如尼普地洛)；α2对抗药(例如爱必定和溴莫尼定)；缩瞳剂(例如匹鲁卡品和肾上腺素)；前列腺素类似物(例如拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、乌诺前列酮和US专利5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中提出的化合物)；“降压脂”(例如比马前列素及US专利5,352,708中提出的化合物)；和神经保护剂(例如US专利4,690,931中所述的化合物，特别是未审定的美国申请No.60/203,350中所述的依利罗地和R-依利罗地，和WO94/13275中的适当化合物，包括金刚烷胺)。
局部治疗的局限性之一是不充分且不规律地将治疗剂输送至眼睛。例如，当滴眼液应用于眼睛中时，由于眼睑边缘向面颊的溢出而损失很大一部分滴剂。
在努力改善并延长药剂传输方面已经描述了各种眼药输送植入器。例如美国专利No.3,949,750公开了一种泪点塞，该泪点塞由组织可忍受的已经消毒的材料制成，例如特氟纶、HEMA、亲水聚合物、甲基丙烯酸甲酯、硅树脂、不锈钢或其他惰性金属材料。可以认识到，泪点塞可以被掺入眼药或泪点塞可包含眼药储存器。
美国专利No.5,053,030公开了一种管内植入器，该管内植入器能用作用于将药物传输到全身的载体或媒介。美国专利No.5,469,867公开了一种通过将热的可流动聚合物注入通道并使它冷却和凝固以阻塞例如泪小管的通道的方法。该聚合物可与生物活性物质相结合，一旦该聚合物已经在通道中形成，生物活性物质能从固体堵塞体中浸出。
WO99/37260公开了一种由不溶于水的吸湿材料制成的泪点塞，该吸湿材料例如改性的HEMA。该文献还公开了一种抗炎剂，例如肝磷脂，其可加入制造泪点塞的材料中。
美国专利No.6,196,993公开了一种包含青光眼药物的泪点塞。药物包含在泪点塞的储存器中。所述储存器与微孔流体连通，药物通过微孔释放到眼睛上。
美国出版物No.2003/0143280公开了用于治疗包括干眼症和青光眼的眼部疾病的可生物降解的聚合胶囊的使用。该胶囊由任何可生物降解的、生物兼容的聚合物制成，并且可包含治疗药剂。
美国出版物No.2004/0013704公开了一种没有聚合成分的固体或半固体植入组合物。这些植入组合物由亲脂性化合物制成并且可植入在包括泪点或泪小管的眼睛的任何位置。可以认识到，该植入器可包含任何眼药，包括抗青光眼药物。
WO2004/066980公开了一种用于长时间将碳酸酐酶抑制剂(CAI)输送至眼睛的装置。在一实施例中，该装置具有含CAI的内芯和外部聚合层。该外层对药物可以是可渗透的、半可渗透的或不可渗透的。在该外层对药物不可渗透的情况下，该外层可具有一个或多个开口以允许CAI扩散。
美国出版物No.2005/0232972公开了活性剂应用于其至少一个表面上的眼睛植入器。在一实施例中，该植入器可包含装有药物的中空芯体。在另一实施例中，药物可施加到一个或多个聚合材料带条上。可替换地，多孔或有吸收能力的材料可用于制造能大量吸收活性剂的整个泪点塞或植入器。
WO2006/031658公开了包括聚合物成份和治疗剂成份的泪小管插入件。该聚合物成份可包括一种或多种非生物可降解的聚合物、一种或多种可生物降解的聚合物、或它们的组合。该插入件可包括由聚合物成分和治疗剂成分制成的基体。该插入件可由基本不渗透的涂层涂覆。
美国出版物No.2006/0020248公开了一种包括药物储存器的用于泪腺插入的眼科装置，所述药物包括例如青光眼、抗菌剂、消炎或干眼综合症药物。
储存器药物传输装置是一种包括用于储存药物的容器或空腔的装置。储存器药物传输装置的缺点是，它们难以生产、难以实现药物容量一致(也就是装置与装置的重现性，特别是在小型眼用装置的情况下)，且如果它们被刺破，它们还有药物泄漏的风险。在基体药物输送装置中，药物分散在整个聚合物基体中，并且当它溶解或从基体中扩散出来时释放。基体式装置相对于储存器式装置的优点是，如果被刺破它们不会出现药物泄漏。基体式装置的缺点是，它难以获得零级药物释放动力。零级药物释放或接近零级药物释放是必要的，因为(只有)药物释放速度独立于药物的初始浓度，药物才能在持续的时间范围中以治疗水平释放。基体式装置的制造也存在困难，因为药物和聚合体被加工并以提高的温度和/或压力排出，这会降低药物的活性。
本发明的装置通过提供基体式装置来解决本领域的这些不足，该基体式装置能实现典型地与储存器式装置相关的零级或接近零级的药物释放动力，但不存在药物泄漏的风险和储存器式装置的制造困难。
发明内容
在一实施例中，本发明提供一种药物传输装置，包括：(a)主体，该主体包括由疏水柔性聚合物和治疗化合物制成的基体；(b)位于第一元件外表面上的涂层，该涂层包括对治疗化合物基本不可渗透的第二非生物可降解聚合物；和(c)至少一微孔，该微孔从涂层外表面延伸至主体外表面。本发明的装置可构造成用于植入在受治疗者主体的任何位置。在特定实施例中，该装置构造成用于植入在泪点、泪小管、下结膜空间、前下Tenon空间或适于将药物释放到受治疗者眼睛上的任何其他位置。例如，为了将治疗化合物传输至眼睛，本发明的装置可构造成泪点塞、泪腺插入件或眼穹窿(fornix)装置。
疏水柔性聚合物可以是例如硅树脂、聚丙烯酸酯、聚亚安酯或这些聚合物中的两种或多种的混合物。硅树脂可以是适合用于注模、压模或传递模塑的无限制的硅树脂(unrestricted silicone)。作为可商业利用的非限定性示例，用于制造本发明装置的无限制的硅树脂包括MED-4870、MED-4830、MED-4840、MED-4850、MED-4860或MED-4880(NuSilTechnology LLC)。聚丙烯酸酯的非限定性示例包括甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)聚合物、甲基丙烯酸(MA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)。治疗化合物可以是任何治疗化合物，只要该治疗化合物在聚合物基体(例如硅树脂基体)中是可分散或混合的。该分散体可以是固体颗粒或油。在特定实施例中，治疗化合物是能用于治疗眼部疾病的化合物。例如，治疗化合物可以是青光眼药物、抗菌药物、抗发炎药物或干眼综合症药物，或者是能用于治疗糖尿病性视网膜病变或年龄相关的黄斑变性(视网膜)的治疗化合物。高效眼药，例如前列腺素、氟烃氢化泼尼松、15-HETE(艾考莫瑞(Icomucret))和利美索龙适于利用本发明装置进行传输。前列腺素可以是天然的或人造的前列腺素。前列腺素的非限定示例包括氯前列醇、氟前列醇、拉坦前列素、曲伏前列素、和乌诺前列酮。
在本发明特定方面，基体中的前列腺素浓度的重量百分比在大约0.5％至大约15％、大约1％至大约10％、大约1％至9％、大约1％至8％、大约1％至7％、大约3％至7％、大约1％至6％、大约1至大约5％、大约5％至10％或大约2.5％至7.5％之间。
位于该装置主体外表面上的涂层包括第二非生物可降解聚合物，该非生物可降解聚合物对治疗化合物基本不可渗透，或者至少该第二非生物可降解聚合物对治疗化合物的渗透性小于第一非生物可降解聚合物对该治疗化合物的渗透。在一实施例中，该涂层具有大约0.5纳米(nm)至大约100微米(μm)、大约100nm至大约50μm、大约1μm至大约20μm、大约5μm至大约15μm、或大约1μm至大约10μm的厚度。在本发明特定方面，该涂层是聚对二甲苯(parylene)涂层。
在该涂层中蚀刻一个或多个微孔，以允许从该基体中释放治疗化合物。微孔尺寸和/或微孔数量可调节，以获得基体中特定治疗药剂的所需释放速度。在本发明特定实施例中，在涂层外表面测量的微孔的直径在大约1μm至大约100μm、大约1μm至大约50μm、或大约5μm至大约50μm之间。在特定实施例中，微孔的数量在1至大约100,000、1至大约20,000、1至大约10,000、1至大约2,000、1至大约1,000、1至大约100、1至大约50、1至大约10、1至大约8、1至大约5、大约5至大约100、大约5至大约10、大约10至大约100,000、大约10至大约10,000、大约10至大约2,000、大约10至大约1,000、大约10至大约100、大约100至大约100,000、大约100至大约10,000、大约100至大约2,000、或大约100至大约1,000之间。在特定方面，微孔仅位于所述装置的与眼睛邻接的表面上，使得治疗化合物可单向地释放到眼睛上。例如，在该装置是泪点塞时，一个或多个微孔可仅设置在泪点塞最接近眼睛前方的端部并暴露于眼泪。
在特定方面，本发明的装置向受治疗者输送有效治疗剂量的治疗化合物大约20天、大约30天、大约60天、大约90天、大约120天、大约180天、大约240天、大约300天、大约1年、大约2年、大约3年、大约4年、大约5年、大约6年、大约7年或大约8年，或任何涵盖在其中的范围。在特定实施例中，本发明装置输送有效治疗剂量的治疗化合物至少90天。
在特定实施例中，本发明提供一种药物传输装置，包括：主体，该主体包括由硅树脂和前列腺素制成的基体，该主体具有：具有第一端和第二端的轴部，其中该轴部构造成用于通过泪塞孔插入并定位在泪点或泪小管中；与主体部的第一端连接的头部，其中该头部构造成靠在泪点外部；和与轴部第二端连接的远端尖部；主体表面上的聚对二甲苯涂层；聚对二甲苯涂层中的至少一个微孔，其中该至少一个微孔从聚对二甲苯涂层的外表面延伸到主体头部表面。
在一些实施例中，主体还包括与远端尖部连接的小管延伸部，其中该小管延伸部构造成用于插入泪塞孔和泪点并定位在泪小管中。小管延伸部可用于至少两个目的：(1)改善对泪点塞的保持；和(2)用作治疗化合物的另外的来源。在本发明特定实施例中，小管延伸部延伸入鼻泪管并定位于泪小管和鼻泪管中。在本发明特定方面，小管延伸部具有长度L1且主体具有长度L2。长度L1对长度L2的比可为大约0.5∶1、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1、12∶1、13∶1、14∶1、15∶1；16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1、21∶1、22∶1、23∶1、24∶1、25∶1、26∶1、27∶1、28∶1、29∶1、30∶1、50∶1或100∶1，或任何涵盖在其中的范围。在一些实施例中，小管延伸部的长度在大约1毫米(mm)至30mm、1.5mm至20mm、2mm至15mm、2mm至10mm、2mm至5mm、5mm至15mm、或5mm至10mm之间。在三个优选实施例中，小管延伸部的长度分别是8mm、15mm和30mm。在特定实施例中，小管延伸部还包括一体的管心针。该一体的管心针可由任何生物适应材料制成，该生物适应材料为小管延伸部提供增强的刚性。例如，一体的管心针可由不锈钢或PEEK(氧基-1，4-亚苯基氧基-1，4-亚苯基-羟基-1，4-亚苯基)聚合物制成。
在特定实施例中，主体还包括位于整个轴部或轴部的一部分、远端尖部和/或小管延伸部上的由生物可伸延(bio-expandable)聚合物制成的带或涂层。该由生物可伸延聚合物制成的带或涂层将有助于保持植入的装置。
在另一实施例中，本发明提供一种制造可植入眼用装置的方法，包括：(a)挤出由硅树脂和前列腺素制成的基体以形成主体，该主体构造成用于植入泪点、泪小管、下结膜空间、或前下Tenon空间；(b)在主体外表面上设置聚对二甲苯涂层；和(c)在聚对二甲苯涂层上蚀刻至少一个微孔，该微孔延伸穿过聚对二甲苯涂层至主体的外表面。在特定方面，基体被挤出以形成泪点塞或眼穹窿装置。
在一实施例中，本发明提供一种制造药物传输装置的方法，包括：(a)挤出由硅树脂和前列腺素制成的基体以形成药物传输装置，该药物传输装置包括主体，该主体具有：(i)具有第一端和第二端的轴部，其中该轴部构造成用于穿过泪塞孔并定位于泪点或泪小管中；(ii)与轴部第一端连接的头部，其中头部构造成靠在泪点的外部上；和(iii)与轴部第二端连接的远端尖部；(b)在主体表面上设置聚对二甲苯涂层；和(c)在主体头部表面上的聚对二甲苯涂层中蚀刻至少一个微孔，其中该至少一个微孔从聚对二甲苯涂层的外表面延伸至主体头部表面。
在本发明的特定方面，利用蒸镀法设置聚对二甲苯涂层。在特定实施例中，利用氧等离子蚀刻法或聚焦离子束蚀刻法来蚀刻微孔。在特定实施例，聚对二甲苯涂层的厚度设置为大约0.5纳米(nm)至大约100微米(μm)、大约100nm至大约50μm、或大约1μm至大约10μm。可在聚对二甲苯涂层中利用例如氧等离子蚀刻法或聚焦离子束蚀刻法来蚀刻一个或多个微孔。在本发明特定方面，微孔的开口基本上是圆形的。可调节在聚对二甲苯涂层中蚀刻的微孔数量和尺寸，以实现前列腺素的所需释放速度。在特定方面，微孔仅蚀刻在该装置的植入后与眼睛邻接的表面上。在特定实施例中，在涂层外表面上测量的微孔的直径在大约1μm至大约100μm、大约1μm至大约50μm、或大约5μm至大约50μm之间。在一些实施例中，蚀刻1至大约100,000、1至大约10,000、1至大约1,000、1至大约100、1至大约50、1至大约10、1至大约8、1至大约5、大约5至大约100、大约5至大约10、大约10至大约100,000、大约10至大约10,000、大约10至大约1,000、或大约10至大约100(个微孔)。
在一实施例中，本发明提供一种治疗受治疗者眼睛异常的方法，包括：(a)获得用于向眼睛持续释放药物的可植入眼用装置，该装置包括：(i)包括由治疗药剂和硅树脂制成的基体的主体；(ii)主体外表面上的聚对二甲苯涂层；和(iii)从聚对二甲苯涂层外表面延伸到主体外表面的一个或多个微孔；和(b)在受治疗者的泪点、泪小管、下结膜空间、前下Tenon空间植入该装置。该可植入眼用装置可以是例如泪点塞、泪小管插入件、或眼穹窿装置。
在特定实施例中，本发明提供这一种治疗受治疗者的青光眼或高眼压的方法，包括：(a)获得药物输送装置，包括：(i)包括由硅树脂和前列腺素制成的基体的主体，该主体具有：具有第一端和第二端的轴部，其中该轴部构造成用于穿过泪塞孔并定位于泪点或泪小管中；与轴部第一端连接的头部，其中头部构造成靠在泪点的外部上；和与轴部第二端连接的远端尖部；(ii)主体表面上的聚对二甲苯涂层；(iii)聚对二甲苯涂层中的至少一个微孔，其中该至少一个微孔从聚对二甲苯涂层的外表面延伸至主体头部表面；(b)将该药物传输装置植入患有青光眼或高眼压的受治疗者的泪点。
在一些实施例中，首先形成药物的生物可降解微球体，然后将微球体结合到硅树脂中以形成基体。微球体、微囊体和纳米微粒(共同称为“微球体”)一般认为是直径从大约50nm至1000微米范围内的球形颗粒。它们是各种不同形式的储存器式装置，这些形式包括但不限于多孔的、中空的、涂覆的、或未涂覆的形式，其中，药物活性剂利用多种已知的方式结合在聚合材料中或由聚合材料封装。这些已知的方式包括但不限于喷雾干燥、旋流片和乳化方法。微球体可由大量聚合材料形成，该聚合材料选自但不限于聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚己内酯、甘油三酸酯、聚乙二醇、聚原酸酯、聚酐、聚酯纤维、纤维素、及其组合物。结合在或封装在微球体中的药剂量一般在0.001％和大约50％之间。在该实施例中，预成形的微球体结合在药物输送装置主体中，使得主体包括由硅树脂和带有药剂的微球体制成的基体。结合在药物传输装置中的微球体含量一般在1％至50％之间。
权利要求中使用的术语“或”用于表示“和/或”，除非明确说明仅指供选方案或者供选方案是相互排他的。
整个该申请中，术语“大约”用于表示一数值，该数值包括用于确定该数值的装置或方法的误差的标准偏差。
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在该文件(包括权利要求)中，术语“包括”(及其任何形式)，“具有”(及其任何形式)，和“包含”(及其任何形式)是开放式的连接动词。
从下面的详细说明中可以清楚地看到本发明的其他目的、特征和优点。但是可以理解，该详细的说明和特定的示例，虽然表示为本发明的特定实施例，但仅是作为示例给出，因为通过该详细的说明，本领域技术人员可以很容易在本发明的精神和范围内进行各种改变和变型。
附图说明
下面的附图构成本说明书的一部分，并与下文给出的对所示实施例的详细说明一起进一步表面本发明的某些方面。
图1是泪点塞的前视图；
图2是泪点塞的剖视图；
图3A和3B是泪点塞的俯视图；
图4是具有小管延伸部的泪点塞的示图；
图5是哺乳动物眼睛的泪管系统的示图；
图6是定位于哺乳动物眼睛的泪管系统中的一个医疗装置的示图；
图7是具有小管延伸部的泪点塞的局部剖视图；
图8示出在PBS中在37摄氏度下(硅树脂装置)表面积对从硅树脂装置释放AL-6598的影响。
具体实施方式
由硅树脂和治疗化合物制成的基体可模制并硬化成作为药物传输系统使用的各种形状的装置。这些装置可模制成构造用于植入受治疗者身体的几乎任何位置的形状。在特定实施例中，由硅树脂和前列腺素制成的基体被模制成用于治疗青光眼的眼用药物传输装置。在一实施例中，该装置通过挤出而模制，其中药物/硅树脂混合物被推动穿过具有加热装置(heat)的模具，使得硬化后的形状具有模具的轮廓。
对生物体外和活生物体内的研究表明，从单个硅树脂装置释放的前列腺素是由暴露于环境的该装置的表面积控制的，虽然由于释放曲线而存在轻微的药物集中。对活生物体内的研究还表明，(在活生物体内的情况下)从单个硅树脂装置释放前列腺素的速度比在生物体外的情况下快几倍，并且这种装置的有效时间太短以致于没有临床实用性，除非能获得药物释放速度的很大改善。为了提供一种具有对于可植入眼用装置实用的药物释放曲线的治疗化合物/硅树脂基体，本发明提供一种装置，包括：第一元件，该第一元件包括由治疗化合物和硅树脂制成的基体；第一元件外表面上的聚对二甲苯涂层；和从聚对二甲苯涂层的外表面延伸到第一元件外表面的一个或多个微孔。增加微孔的尺寸和/或微孔数量将增加基体的裸露面积，并由此增加治疗化合物的释放速度。该基体可选择地包括含有药物的生物可降解的微球体，以附加地控制基体的药物释放速度。
优选地，本发明的装置可获得零级或接近零级药物释放曲线。在零级反应中，反应速率是不变的。当限定的反应物完全消耗掉时，反应突然停止。(微分速率定律：r＝k；速率常数k具有单位：摩尔L-1sec-1)。这与一级和二级反应有区别。一级反应是反应速率仅与反应物中的一种的浓度直接成比例，并且随着反应过程中该反应物的消耗，该反应物的浓度降低，反应速率也降低。(微分速率定律：r＝k[A]；速率常数k具有单位：sec-1)。二级反应是反应速率与一种反应物的浓度的平方(或与两个一级反应物的浓度)直接成比例，并随着反应物浓度的降低而迅速降低(比线性更快)(微分速率定律：r＝k[A]2或r＝k[A][B]；速率常数k具有单位：L摩尔-1sec-1)。接近零级表示一种情形，其中可存在最初短暂时期，在该时期中反应呈现出遵循更复杂的反应动力学，但是在药物释放的绝大部分过程中变回零级。这通常是初始打开药物时的情形——该反应的初始速率会变化，但然后在绝大部分释放过程中保持恒定速率。
在一实施例中，本发明的装置和系统包括一可植入眼用装置，该装置构造成用于插入眼睛的泪点和/或泪小管的泪点塞。图5示出哺乳动物眼睛9的泪管系统。该系统包括与下泪小管13连接的下泪点11，和与上泪小管12连接的上泪点10。泪小管12和13与泪囊14和鼻泪管15连接。泪腺16通过泪管17与眼睛9连接。通常，眼泪由泪腺16产生并通过泪管17提供给眼睛9，并且眼泪通过泪点10和泪小管12、泪点11和泪小管13、以及鼻泪管15从眼睛9排出。
在本领域已知用于插入泪点10和11和/或泪小管12和13的各种泪点塞。泪点塞在例如US专利Nos.3,949,750、5,283,063、4,915,684、4,959,048、5,723,005、6,149,684、6,290,684、5,417,651、5,423,777、5,741,292、6,027,470、5,830,171、6,016,806、6,041,785、6,234,175、6,306,114和6,344,047中描述，这些专利中的每个都引用在此作为参考。
本发明的一个药物传输装置在图1-3中示出。该药物传输装置包括：包括由硅树脂和前列腺素制成的基体的主体1，该主体具有外表面并构造成用于穿过泪点孔并定位于泪点10或11或泪小管12或13中；(b)主体1外表面一部分上的聚对二甲苯涂层5；和(c)聚对二甲苯涂层5中的至少一个微孔6，其中微孔6从聚对二甲苯涂层5的外表面延伸至主体1的外表面。
在一实施例中，基体包括硅树脂和带药物的可生物降解的微球体。
泪点塞典型地包括主体1，该主体具有近端头部2、远端尖部4、以及与近端头部2和远端尖部4连接的轴部3。轴部3的横截面尺寸通常小于近端头部2以及远端尖部4的最宽部的尺寸。泪点塞通常远端尖部朝前地插入泪点孔中，并且在泪点10或11中向远方前进，直到近端头部2靠在泪点开口上。泪点塞可制成与不同剖面尺寸的解剖泪点和泪小管相应的不同尺寸。近端头部2一般大于泪点孔，使得近端头部2不会穿过泪点开口并保持暴露于眼睛9中。远端尖部4典型地具有能装入泪点10或11并将泪点塞1锚定就位的剖面尺寸。由泪点塞1引起的阻塞阻止了泪液通过泪点开口和相应的泪小管从眼睛9中排出。泪点塞1可部分或完全地阻塞泪点10或11。典型地使用插入工具(例如套管)将泪点塞植入眼睛中，并且因此泪点塞可具有用于可释放地接合插入工具以方便或引导植入的轴向通道7。
本发明的药物输送装置还可形成管内型植入体。管内型植入体完全设置在泪小管通道内而不从眼睛暴露或伸出，在例如美国专利Nos.4,660,546、5,049,142和5,053,030、5,163,959和5,171,270中描述了管内型植入体，这些专利引用在此作为参考。
根据本发明的泪点塞或管内型植入体还可包括小管延伸部8，该小管延伸部延伸入泪小管12或13中。小管延伸部的长度使得小管延伸部可以延伸到鼻泪管15中。小管延伸部增加了所述装置中基体的体积，由此增加了治疗化合物的量。小管延伸部8还用于增加对植入装置的保持。此外，具有小管延伸部的装置的增大的尺寸增加了患者注意到该装置是否从泪点脱落的可能性。包括小管延伸部的一种药物传输装置在图4中示出。图6示出具有位于泪管系统中的小管延伸部的药物传输装置。在特定实施例中，小管延伸部包括图7中以局部剖视图示出的一体的管心针19。
本发明的可植入眼用装置可用于眼药的局部传输，该眼药包括例如青光眼药物、高眼压药物、抗菌药物、抗炎药物或干眼综合症药物。在一实施例中，治疗化合物是前列腺素。前列腺素可以是天然的或人工的前列腺素。前列腺素是花生四烯酸的代谢派生物。人体中的花生四烯酸转换成前列腺素G2，前列腺素G2随后转换成前列腺素H2。其他天然产生的前列腺素是前列腺素H2的派生物。本领域已知的大量不同类型的前列腺素包括A、B、C、D、E、F、G、I和J系前列腺素(EP 0561073A1)。前列腺素的非限定性示例包括氯前列醇、氟前列醇、拉坦前列素、曲伏前列素和乌诺前列酮。
本发明的装置涂覆有非生物可降解聚合物5，以减少基体的暴露表面积。在本发明一些实施例中，涂层是聚对二甲苯。聚对二甲苯柔软、疏水、对于前列腺素基本不可渗透、非常耐化学品，并且能通过高顺从性和一致性的气相沉积应用于表面上。聚对二甲苯还满足FDA Class VI的要求，并且已在医疗装置应用中用于覆盖类似起搏器和分流器的植入器。聚对二甲苯是用于独特的聚合物组系的成员的一般名称。被称为Parylene N的该组系的基本成员是聚对亚二甲苯基(poly-para-xylylene)——一种线性、高晶体状的材料。该组系的其他成员包括Parylene C、Parylene D和ParyleneF。
在硅树脂上设置聚对二甲苯涂层的方法在本领域是已知的。例如，可通过将该装置设置在真空沉积室中并将该真空沉积室抽吸成约0.1托的真空而在本发明的硅树脂装置上气相沉积聚对二甲苯涂层。聚对二甲苯二聚体(二对亚二甲苯基(di-para-xylylene))在大约150摄氏度蒸发。单体(对亚二甲苯基(para-xylylene))的高温分解发生在680摄氏度和0.5托时。然后单体以大约室温(大约25摄氏度)进入沉积室、吸附并聚合在硅树脂装置上。所产生的涂层是保形的，从而平均地覆盖在所有裸露表面上。
聚对二甲苯涂层可沉积为小到大约0.5纳米大到几毫米厚的层。一旦该涂层已经应用于可植入眼用装置，可在涂层中蚀刻一个或多个微孔，以通过在涂层中设置开口而允许从基体释放治疗化合物，其中，治疗化合物通过该开口扩散。可替换地，可在聚对二甲苯沉积过程中通过在需要存在微孔的位置遮住所述装置的表面而形成微孔。可调节微孔尺寸和/或微孔数目，以获得基体中特定治疗剂的所需要的释放速度。如上所述，通过基体暴露面积来控制从硅树脂基体释放的治疗化合物。因此，增加微孔尺寸和/或微孔数量将增加基体的裸露面积，并由此增加从基体释放治疗化合物的速率。此外，微孔可设置在所述装置上，使得治疗化合物单向释放在眼睛上。例如，当所述装置是泪点塞时，一个或多个微孔可设置在暴露于眼泪中的泪点塞的头部上。
可利用例如聚焦离子束(FIB)或氧等离子蚀刻法将微孔蚀刻在所述装置的涂层中(见例如Meng and Tai，2005；该文献引用在此作为参考)。优选地，将微孔蚀刻在所述装置的基本平坦的表面上，因为这使得蚀刻过程更一致。FIB使用聚焦镓离子束，以从被蚀刻材料的表面溅蚀原子。因为聚对二甲苯是不导电的，所以碰撞的镓离子会随着时间而对聚对二甲苯层“充电”，这最终抑制铣削(milling)。为了克服这种充电影响，聚对二甲苯表面可涂覆一薄层导电材料(例如金属或碳)或设置与导电材料的临时触点。聚焦离子束具有高斯曲线。结果，铣削孔具有倾斜的侧壁(也就是该孔随着深度变大而变小)。基于穿过设置在硅树脂塑模上的5μm聚对二甲苯层的FIB蚀刻的研究，可以确定需要大约5∶1以下的纵横比(例如在聚对二甲苯涂层外表面测量的1μm直径的微孔穿过5μm厚的聚对二甲苯层)以形成完全延伸穿过该聚对二甲苯层的微孔。
氧等离子蚀刻是发生在形成氧基的氧等离子环境中的干式蚀刻法。氧等离子蚀刻的典型条件包括：大约10至500毫托的氧气压力，和大约100至200瓦特的RF(射频)功率。在所述装置的涂层中蚀刻微孔的另一方法是利用扫描电子显微镜探针。
以下示例可用于说明本发明优选实施例。本领域技术人员可以认识到，在下面的示例中公开的技术表示发明人在本发明的实践中发现的能较好地起作用的技术，因此可认为构成本发明实践的优选模式。但是，根据本发明公开的内容，本领域技术人员可以认识到，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在所公开的特定实施例中进行许多改变并且仍然获得相似或相近的结果。
示例1
通过暴露于环境的基体面积控制前列腺素从硅树脂基体的释放
为了研究表面积对从硅树脂基体释放前列腺素的影响，测量从三个不同尺寸的硅树脂塑模释放的前列腺素。最大的硅树脂塑模的测量尺寸是10mm×10mm×1mm。在该研究中也使用1/2尺寸的装置(10mm×5mm×1mm)和1/4尺寸的装置(5mm×5mm×1mm)。每个硅树脂塑模包含10％的AL-6598，这是DP级前列腺素类似物。硅树脂塑模设置在37摄氏度的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，并测量AL-6598的释放量。如图8所示，AL-6598的释放取决于硅树脂塑模的尺寸，其中，较大的表面积导致较快的药物释放。
示例2
聚对二甲苯涂层和蚀刻
利用气相沉积法为两个硅树脂塑模(10mm×10mm×1mm)涂覆5μm的聚对二甲苯。为了涂覆硅树脂塑模，该塑模设置在真空沉积室中并且该沉积室被抽吸成大约0.1托的真空。聚对二甲苯二聚体(二对亚二甲苯基)在大约150摄氏度时蒸发。在大约680摄氏度和0.5托下，单体(对亚二甲苯基)高温分解。然后该单体以大约室温(大约25摄氏度)进入沉积室，被吸收并聚合到硅树脂塑模上。
然后使用FIB对涂覆有聚对二甲苯的硅树脂塑模进行铣削。在一个硅树脂塑模上铣削出穿过5μm厚聚对二甲苯层的1μm和1.5μm的微孔。每个微孔在30秒内铣削出。1000埃的金属沉积在聚对二甲苯表面上，以防止在FIB蚀刻过程中碰撞镓离子产生的聚对二甲苯层的“充电”。聚焦离子束具有高斯曲线。结果，微孔具有倾斜侧壁。为了确定能蚀刻穿过聚对二甲苯的最小特征尺寸，在另一个硅树脂塑模的5μm聚对二甲苯层中铣削具有0.5μm、1μm、1.5μm、3μm和5μm直径的多个微孔。由于倾斜侧壁，0.5μm的微孔不能完全延伸穿过聚对二甲苯层，而1μm和更大的微孔能完全延伸穿过聚对二甲苯层。从该研究可以看出，利用FIB法可穿过聚对二甲苯层铣削具有小于5∶1的纵横比的微孔。
示例3
包含微球体的泪点塞
将曲伏前列素制备成具有100nm至1μm的平均尺寸的聚乳酸微球体。该微球体包含10重量％的曲伏前列素。在第一Semco压力管中将10g带药物的微球体加入45g的硅树脂A部分中，并且在Flack Tek混合器上以1500RPM混合30秒。将45g硅树脂B部分加入第二Semco压力管中。两个压力管都设置在预先计量过的(premetered)硅树脂压力机的注射组件上并且被注入钢模中，以制成具有所需泪点塞形状和尺寸的硅树脂塑模。在硬化之后，根据示例2中描述的程序用聚对二甲苯涂覆该硅树脂装置并蚀刻。
文中所公开和要求的全部组分和方法都可根据所公开内容制造并实施而不需要过多的试验。虽然以特定实施例描述了本发明的装置和方法，但对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的理念、精神和范围的情况下，可以对所述装置和方法和文中描述的方法的步骤或步骤次序进行变化。更特别地，显而易见的是，文中描述的与化学和生理学相关的某些药剂可以被替换，而可以获得相同或相似的结果。对本领域技术人员显而易见的所有的这些替换和改变被认为落入由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念内。所附权利要求不被解释成装置加功能的限定，除非分别使用短语“用于......的装置”和/或“用于......的步骤”在给定的权利要求中明确地叙述这种限定。
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Claims (23)

1.一种药物输送装置，包括：
(a)包括由硅树脂和眼药制成的基体的主体，该主体具有外表面并构造成可插入泪点孔并定位在泪点或泪小管中；
(b)位于一部分主体外表面上的聚对二甲苯涂层；以及
(c)聚对二甲苯涂层中的至少一个微孔，其中该至少一个微孔从聚对二甲苯涂层的外表面延伸至主体头部的表面。
2.如权利要求1所述的药物输送装置，其特征在于，所述主体包括：
(a)具有第一端和第二端的轴部，其中所述轴部构造成用于插入泪点孔并定位在泪点或泪小管中；
(b)与所述轴部第一端连接的头部，其中所述头部构造成靠在泪点外部；以及
(c)与所述轴部第二端连接的远端尖部。
3.如权利要求1所述的药物输送装置，其特征在于，所述眼药是前列腺素、氟烃氢化泼尼松、艾考莫瑞或利美索龙。
4.如权利要求3所述的药物输送装置，其特征在于，所述眼药是前列腺素。
5.如权利要求4所述的药物输送装置，其特征在于，所述前列腺素是氯前列醇、氟前列醇、拉坦前列素、曲伏前列素或乌诺前列酮。
6.如权利要求1所述的药物输送装置，其特征在于，基体中的前列腺素的浓度在大约1重量％至大约10重量％之间。
7.如权利要求1所述的药物输送装置，其特征在于，基体中的前列腺素的浓度在大约3重量％至大约7重量％之间。
8.如权利要求1所述的药物输送装置，其特征在于，聚对二甲苯涂层的厚度在大约1μm至大约20μm之间。
9.如权利要求1所述的药物输送装置，其特征在于，聚对二甲苯涂层的厚度在大约5μm至大约15μm之间。
10.如权利要求2所述的药物输送装置，其特征在于，所述主体还包括与主体远端尖部连接的小管延伸部，其中所述小管延伸部构造成用于插入泪点孔和泪点并定位在泪小管中。
11.如权利要求10所述的药物输送装置，其特征在于，所述小管延伸部具有长度L1，所述主体具有长度L2，其中长度L1与长度L2的比在大约2∶1至大约10∶1之间。
12.如权利要求10所述的药物输送装置，其特征在于，所述小管延伸部构造成用于定位在泪小管和鼻泪管中。
13.一种制造药物输送装置的方法，包括：
(a)挤出由硅树脂和眼药制成的基体，以形成包括主体的药物输送装置，该主体具有：
(i)具有第一端和第二端的轴部，其中所述轴部构造成用于插入泪点孔并定位在泪点或泪小管中；
(ii)与主体的第一端连接的头部，其中所述头部构造成靠在泪点外部；以及
(iii)与所述轴部第二端连接的远端尖部；
(b)在所述主体表面上沉积聚对二甲苯涂层；以及
(c)在所述主体头部表面上的聚对二甲苯涂层中蚀刻至少一个微孔，其中所述至少一个微孔从所述聚对二甲苯涂层的外表面延伸至所述主体的头部表面。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚对二甲苯涂层的沉积包括气相沉积。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，利用氧等离子蚀刻法蚀刻所述至少一个微孔。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚对二甲苯涂层的沉积厚度为大约1μm至大约20μm。
17.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚对二甲苯涂层的沉积厚度为大约5μm至大约15μm。
18.如权利要求13所述的方法，其特征在于，至少一个微管具有大约1μm至大约50μm的直径。
19.如权利要求13所述的方法，其特征在于，蚀刻1至大约1,000个微孔。
20.一种治疗受治疗者青光眼或高眼压的方法，包括：
(a)获得药物输送装置，该药物输送装置包括：
(i)包括由硅树脂和前列腺素制成的基体的主体，所述主体具有：具有第一端和第二端的轴部，其中所述轴部构造成用于插入泪点孔中并定位在泪点或泪小管中；与该主体的第一端连接的头部，其中所述头部构造成靠在泪点外部；和与轴部第二端连接的远端尖部；
(ii)主体表面上的聚对二甲苯涂层；
(iii)聚对二甲苯涂层中的至少一个微孔，其中所述至少一个微孔从聚对二甲苯涂层的外表面延伸至所述主体头部的表面；
(b)将所述药物输送装置植入患有青光眼或高眼压的受治疗者的泪点中。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述前列腺素是氯前列醇、氟前列醇、拉坦前列素、曲伏前列素或乌诺前列酮。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，基体中所述前列腺素的浓度在大约1重量％至大约10重量％之间。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，基体中所述前列腺素的浓度在大约3重量％至大约7重量％之间。
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