ES2294043T3 - Dispositivos de liberacion prolongada de medicamentos que comprenden nucleos recubiertos de medicamentos. - Google Patents
Dispositivos de liberacion prolongada de medicamentos que comprenden nucleos recubiertos de medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida incluyendo: (a) un núcleo de medicamento incluyendo un núcleo interior (1) incluyendo al menos un agente efectivo para obtener un efecto de diagnóstico o efectivo al obtener un efecto local o fisiológico sistémico o farmacológico deseado y una capa de recubrimiento de polímero (2), siendo el polímero permeable al paso de dicho agente, donde la capa de recubrimiento de polímero cubre el núcleo interior; caracterizado porque el dispositivo incluye (b) una copa unitaria impermeable al paso de dicho agente que rodea y define un compartimiento interno para aceptar dicho núcleo de medicamento, incluyendo dicha copa un extremo superior abierto y al menos un labio (4, 10, 15) alrededor de al menos una porción de dicho extremo superior abierto de dicha copa que se extiende hacia dentro, formándose dicha copa y dicho al menos un labio como una sola pieza unitaria.
Description
Dispositivos de liberación prolongada de
medicamentos que comprenden núcleos recubiertos de medicamentos.
La presente invención se refiere a un
dispositivo y método mejorados para administrar medicamento
directamente a las porciones interiores del cuerpo de un organismo
mamífero, tal como al ojo. El método incluye la administración de
un agente efectivo al obtener un efecto de diagnóstico o local o
sistémico fisiológico o farmacológico deseado insertando en una
posición deseada en el cuerpo de un organismo mamífero un
dispositivo de administración de medicamento de liberación
sostenida.
A lo largo de los años se han desarrollado
varios medicamentos para asistir en el tratamiento de una amplia
variedad de dolencias y enfermedades. Sin embargo, en muchos casos
tales medicamentos no son capaces de ser administrados oralmente o
por vía intravenosa sin el riesgo de varios efectos colaterales
perjudiciales.
La retinitis CMV es una enfermedad que se
caracteriza por inflamación de la retina producida por infección
con citomegalovirus. La retinitis CMV es una de las causas más
comunes de infecciones que amenazan la visión entre personas con
VIH. Los síntomas incluyen pérdida de agudeza visual, puntos ciegos,
y la pérdida de visión periférica. Si se deja sin tratar, la
retinitis CMV puede dar lugar a ceguera.
El ganciclovir intravenoso (GCV) es efectivo en
el tratamiento de retinitis CMV en pacientes de SIDA, pero la
toxicidad para la médula ósea limita su utilidad. Se necesita
terapia GVC continua de mantenimiento para evitar el progreso o
recrudecimiento de la enfermedad, pero, a pesar de la terapia de
mantenimiento, un número significativo de pacientes sufren una
recaída durante el tratamiento. Adicionalmente, hay otros riesgos y
problemas asociados con la administración sistémica de GCV.
Las inyecciones intravitreales de GCV
administradas una o dos veces por semana han tenido como resultado
la remisión temporal de retinitis CMV en pacientes de SIDA. Las
inyecciones intravitreales de GCV pueden proporcionar una
concentración intraocular más alta de medicamento que la terapia
sistémica y reducen la incidencia de neutropenia. Sin embargo, el
tratamiento corriente de retinitis CMV en pacientes de SIDA es
claramente subóptimo. El ganciclovir es virustático y así la
inhibición de la enfermedad requiere administración de medicamento
de mantenimiento.
Una explicación más detallada del uso de GCV
intravenoso e inyecciones intravitreales de GCV se puede ver en la
Patente de Estados Unidos número 5.902.598. Una explicación de las
dificultades asociadas con la terapia sistémica de ciclosporina A
en el tratamiento de uveitis se puede ver en las Patentes de Estados
Unidos números 5.773.019 y 6.001.386.
Consiguientemente, existe una fuerte necesidad
de eliminar los indeseables problemas fisiológicos asociados con el
tratamiento GCV de retinitis CMV, manteniendo al mismo tiempo las
propiedades ventajosas de este tratamiento. Aunque la
administración local del medicamento con inyecciones puede minimizar
la toxicidad sistémica de GCV, la inyección repetida no es un modo
práctico de administración.
Debido a los riesgos que imponen algunos
medicamentos, los investigadores han desarrollado sistemas para
administrar tales medicamentos que ayuden en el tratamiento de
estas dolencias y enfermedades. Una explicación general de los
sistemas de control de administración de medicamento se ofrece en
Controlled Drug Delivery (parte I), Xue Shen Wu, Ph.D. Pág. 32, 33,
44-46, 63, 66, y 67 (Technomic Publishing Co. Inc.,
1996). Los sistemas han sido diseñados en gran parte para reducir y
controlar la tasa de liberación de medicamentos incorporados. Sin
embargo, estos sistemas no logran las ventajas reivindicadas por la
presente invención.
Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos número
4.014.335 de Arnold se refiere a varios insertos oculares que
actúan como una reserva o depósito de medicamento para liberar
lentamente un medicamento a la película de lágrima durante períodos
de tiempo prolongados. Estos insertos se fabrican como un laminado
de tres capas de materiales poliméricos flexibles que son
biológicamente inertes, no alergénicos, e insolubles en el fluido
lacrimal. Para iniciar los programas terapéuticos de estos
dispositivos, se colocan los insertos oculares en el fondo de saco
entre la esclerótica del globo ocular y el párpado para administrar
el medicamento al ojo. Los sistemas de laminados de capas múltiples
puede presentar un reto a la fabricación de forma reproducible y
son más difíciles de producir por procedimientos de fabricación a
gran escala o comerciales.
El dispositivo de la Patente de Estados Unidos
número 3.416.530 se fabrica con una pluralidad de agujeros
capilares que comunican entre el exterior del dispositivo y la
cámara interior definida generalmente a partir de una membrana
polimérica. Aunque los agujeros capilares en esta construcción son
efectivos para liberar algunos medicamentos al ojo, añaden una
complejidad considerable a la fabricación del dispositivo porque es
difícil controlar el tamaño de estos agujeros en la fabricación
comercial usando varios polímeros.
\newpage
La Patente de Estados Unidos número 3.618.604
describe un dispositivo que no implica tales agujeros capilares,
sino que en cambio realiza la liberación del medicamento por
difusión a través de una membrana polimérica. El dispositivo, como
se describe en una realización preferida, incluye un depósito
sellado con el medicamento contenido en una cámara interior. No
obstante, como se describe en la Patente de Estados Unidos número
4.014.335, se han identificado algunos problemas de tales
dispositivos tal como la difícil tarea de sellar los márgenes de la
membrana para formar el depósito. Además, los esfuerzos y
deformaciones introducidos en las paredes de la membrana por
deformación durante la fabricación de los dispositivos puede hacer
que el depósito se rompa y tenga escapes.
La Patente de Estados Unidos número 6.001.386 de
Ashton y colaboradores se refiere a un dispositivo implantable de
administración de medicamento de liberación sostenida con un núcleo
interior conteniendo una cantidad efectiva de un agente de baja
solubilidad cubierta por una capa no bioerosionable de recubrimiento
de polímero que es permeable al agente de baja solubilidad
descrito. Los sistemas y dispositivos antes descritos se ha previsto
para proporcionar liberación sostenida de medicamentos efectiva en
el tratamiento de pacientes a un nivel local o sistémico deseado
para obtener ciertos efectos fisiológicos o farmacológicos. Sin
embargo, hay muchas desventajas asociadas con su uso, incluyendo el
hecho de que a menudo es difícil obtener la tasa de liberación
deseada del medicamento.
La necesidad de un mejor sistema de liberación
es especialmente significativa en el tratamiento de la retinitis
CMV. Así, subsiste una necesidad antigua de la técnica de un
dispositivo mejorado para realización de la liberación sostenida de
un medicamento a un paciente con el fin de obtener un efecto local o
fisiológico sistémico o farmacológico deseado.
Antes del desarrollo de la presente invención,
se desarrolló un dispositivo de administración de medicamentos que
mejoraba muchos de los problemas asociados con la administración de
liberación sostenida del medicamento. El dispositivo, que se
describe en la Patente de Estados Unidos número 5.378.475, incluía
un primer recubrimiento esencialmente impermeable al paso del
agente efectivo y un segundo recubrimiento permeable al paso del
agente efectivo. En el dispositivo, el primer recubrimiento cubría
al menos una porción del núcleo interior; sin embargo, al menos una
pequeña porción del núcleo interior no se recubre con la primera
capa de recubrimiento. La segunda capa de recubrimiento cubre de
forma esencialmente completa la primera capa de recubrimiento y la
porción no recubierta del núcleo interior. La porción del núcleo
interior que no está recubierta con la primera capa de
recubrimiento permite el paso del agente a la segunda capa de
recubrimiento permitiendo así la liberación controlada.
Aunque los dispositivos descritos en la Patente
de Estados Unidos número 5.378.475 resuelven muchos de dichos
problemas relativos a la administración de medicamento, los
dispositivos y el método de hacer los dispositivos no carecen de
problemas. En particular, los polímeros adecuados para recubrir el
núcleo interior son frecuentemente relativamente blandos y pueden
surgir dificultades técnicas en la producción de películas
uniformes. Esto es especialmente verdadero al intentar recubrir
cuerpos no esféricos con bordes (tal como una forma cilíndrica). En
tales casos, se debe aplicar películas relativamente gruesas para
lograr recubrimientos ininterrumpidos y uniformes, que añaden una
masa significativa al dispositivo. Así, los dispositivos tienden a
ser más grandes de lo necesario como resultado del grosor necesario
para sellar los extremos del núcleo interior. Además de aumentar la
masa, los dispositivos de capas múltiples son más difíciles de
fabricar de forma reproducible y son más difíciles de producir por
procedimientos de fabricación comerciales. Además, las varias capas
se pueden hacer de materiales que son relativamente incompatibles
uno con otro aumentando las dificultades del recubrimiento. A
menudo, dispositivos como estos requieren el montaje manual que es
lento, limita el suministro disponible, y aumenta la
variabilidad.
La Patente de Estados Unidos número 5.902.598
también presenta soluciones a algunos de los problemas asociados
con la fabricación de dispositivos pequeños. El dispositivo de la
Patente de Estados Unidos número 5.902.598 incluye una tercera capa
de recubrimiento permeable que cubre de forma esencialmente completa
el dispositivo. Aunque la tercera capa de recubrimiento mejora la
integridad estructural del dispositivo y ayuda a evitar el escape
potencial, algunas dificultades de fabricación pueden limitar la
fabricación en escala. Por ejemplo, la aplicación consistente de la
capa de recubrimiento exterior y la reproducibilidad de la
fabricación pueden ser problemas con diseños que requieren el
montaje manual, un número significativo de pasos en el proceso de
montaje, o recubrimientos exteriores por inmersión.
Además, dependiendo de los materiales
seleccionados para la capa de recubrimiento exterior de los
dispositivos de las Patentes de Estados Unidos números 5.902.598 y
5.378.475, puede ser necesario curar todo el dispositivo incluyendo
el agente. Dependiendo de la cantidad de curado requerido y los
agentes usados, en algunas aplicaciones esto podría dar lugar a la
degradación indeseable del activo.
El problema de tamaño del dispositivo es
sumamente importante en el diseño de dispositivos para implante en
los espacios anatómicos limitados tales como pequeños órganos como
el ojo. Los dispositivos más grandes requieren cirugía más compleja
tanto para el implante como para la extracción. La mayor complejidad
puede dar lugar a complicación, períodos más largos de curación o
recuperación, y posibles efectos colaterales (por ejemplo, mayor
posibilidad de astigmatismo). Además, el polímero extra requerido
para lograr un recubrimiento uniforme reduce el volumen potencial
interno del implante y por lo tanto limita la cantidad de
medicamento que puede ser distribuida, limitando potencialmente
tanto la eficacia como la duración.
Además, el fallo de algunos de estos
dispositivos en la práctica puede dar lugar a un vaciado del agente,
que puede producir daño en el organismo del mamífero tratado.
Por lo tanto, sería deseable tener un
dispositivo estructuralmente estable que se pueda fabricar de forma
reproducible y por técnicas comerciales. Como resultado de todo lo
anterior, subsiste una antigua necesidad en la técnica de un
dispositivo mejorado para realización liberación sostenida de un
medicamento a un organismo mamífero para obtener un efecto local o
fisiológico sistémico o farmacológico deseado, especialmente para
uso ocular.
Según la invención se facilita un dispositivo de
administración de medicamento de liberación sostenida
incluyendo:
(a) un núcleo de medicamento incluyendo un
núcleo interior (1) incluyendo al menos un agente efectivo al
obtener un efecto de diagnóstico o efectivo al obtener un efecto
local o sistémico fisiológico o farmacológico deseado y una capa de
recubrimiento de polímero (2), siendo el polímero permeable al paso
de dicho agente, donde la capa de recubrimiento de polímero cubre
el núcleo interior;
caracterizado porque el dispositivo incluye
(b) una copa unitaria impermeable al paso de
dicho agente que rodea y define un compartimiento interno para
aceptar dicho núcleo de medicamento, incluyendo dicha copa un
extremo superior abierto y al menos un labio (4, 10, 15) alrededor
de al menos una porción de dicho extremo superior abierto de dicha
copa que se extiende hacia dentro, formándose dicha copa y dicho al
menos un labio como una sola pieza unitaria.
Los dibujos, que no se representan a escala, se
exponen con el fin de ilustrar varias realizaciones de la
invención. Los dibujos son los siguientes:
La figura 1 de la presente invención es una
vista ampliada en sección transversal por el centro de una
realización del dispositivo de administración de medicamento de
liberación sostenida que representa una copa unitaria con un labio
que se extiende hacia dentro alrededor de alguna porción del extremo
abierto de la copa, un núcleo de medicamento formado de un núcleo
interior recubierto con una capa polimérica permeable, actuando la
copa como un depósito para el núcleo de medicamento.
La figura 2 de la presente invención es una
vista superior ampliada de otra realización del dispositivo de
administración de medicamento de liberación sostenida que representa
una copa unitaria con una pluralidad de labios que se extienden
hacia dentro alrededor de al menos una porción del extremo abierto
de la copa y un núcleo de medicamento formado de un núcleo interior
recubierto con una capa polimérica permeable.
La figura 3 de la presente invención es una
vista superior ampliada de la realización del dispositivo de
administración de medicamento de liberación sostenida en la figura
1 que representa un labio que se extiende hacia dentro alrededor de
solamente una porción del extremo superior abierto de la copa y un
núcleo de medicamento formado de un núcleo interior recubierto con
una capa polimérica permeable.
La figura 4 de la presente invención es una
vista en sección transversal ampliada a través del centro del
dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida
que representa un depósito unitario con un paso y un núcleo de
medicamento formado a partir de un núcleo interior recubierto con
una capa polimérica permeable.
El inventor ha descubierto inesperadamente un
diseño de un dispositivo de administración de medicamento de
liberación sostenida que es estructuralmente estable, proporciona
mayor seguridad, y se puede fabricar más fácilmente y de forma
reproducible que los diseños corrientes conocidos en la técnica.
En una realización preferida, el dispositivo
incluye una copa unitaria impermeable hecha de silicona con una
lengüeta de sutura integral, la copa unitaria actúa como un depósito
para un núcleo de medicamento conteniendo un agente tal como
fluocinolona acetónido. Un agujero a través del extremo próximo de
la lengüeta de sutura permite usar una sutura para fijar el
dispositivo. El extremo abierto de la copa unitaria tiene labios que
se extienden hacia dentro alrededor de una porción del extremo
superior abierto de dicha copa. Un núcleo interior se forma de un
pellet de fluocinolona acetónido. El núcleo de medicamento se forma
recubriendo el núcleo interior con una solución polimérica
permeable de 10% PVA. El recubrimiento de PVA se deja secar. El
núcleo de medicamento se cura entonces durante 45 minutos a
135-145ºC. El núcleo de medicamento se coloca en la
copa, actuando los labios como un depósito que rodea el núcleo
interior recubierto manteniéndolo en posición.
La expresión "agente" en el sentido en que
se usa aquí incluye ampliamente cualquier compuesto, composición de
materia, o su mezcla que pueda ser distribuido desde el dispositivo
para producir un resultado beneficioso y
útil.
útil.
El término "impermeable" se refiere a un
material que es suficientemente impermeable a fluidos
medioambientales así como ingredientes contenidos dentro del
dispositivo de administración, de tal manera que la migración de
tales fluidos e ingredientes a o fuera del dispositivo a través del
material impermeable sea tan baja que no tenga sustancialmente
ningún impacto adverso en la función del dispositivo.
El término "permeable" se refiere a un
material que es capaz de ser atravesado o permeado. La permeación
incluye pasar a través de agujeros, orificios, poros, o
intersecciones. El término "núcleo interior" se refiere a
cualquier suministro de medicamento, depósito de medicamento,
medicamento en suspensión, depósito o matriz de medicamento.
Incluye uno o más agentes necesarios para obtener el efecto de
diagnóstico o local o sistémico fisiológico o farmacológico
deseado. Incluye excipientes, agentes de suspensión o ligantes. Se
puede hacer referencia a cualquier manual farmacéutico estándar tal
como Remington's Pharmaceutical Sciences. El núcleo interior puede
estar en forma líquida, forma sólida, en dispersión, o cualquier
otra forma conocida en la técnica. La dosis sólida incluye todas
las formas de dosis sólidas convencionales conocidas en la técnica
incluyendo tabletas y pastillas. Las dispersiones incluyen todas las
formas convencionales conocidas en la técnica, tal como líquido en
dispersiones de líquido y sólido en dispersiones de líquido.
La expresión "paso" en el sentido en que se
usa aquí incluye medios y métodos adecuados para liberar el agente
del dispositivo. La expresión incluye un agujero, orificio o
perforación a través del dispositivo. El paso se puede formar por
procedimientos mecánicos tales como erosión, láser, o moldeo; y
procedimientos químicos.
Con referencia a las figuras del dibujo, números
de referencia análogos designan elementos idénticos o
correspondientes en todas las figuras.
Pasando ahora a los dibujos en detalle, una
realización de un dispositivo se indica en la figura 1. Aunque el
dispositivo representado en la figura 1 tiene generalmente forma de
U, la copa puede ser cualquier depósito o cuenco abierto de
cualquier forma. La figura 1 es una vista en sección transversal de
un dispositivo de administración de medicamentos según la presente
invención. La figura 1 incluye una copa unitaria impermeable 3, la
copa 3 tiene labios 4 que se extienden hacia dentro alrededor del
extremo superior abierto 5 de la copa 3; la copa 3 contiene un
núcleo interior 1 recubierto con una capa de polímero 2 que es
permeable al paso del agente contenido en el núcleo interior 1. El
núcleo interior 1 y la capa de polímero 2 forman conjuntamente el
núcleo de medicamento. El núcleo de medicamento se coloca debajo de
los labios 4 de tal manera que los labios 4 interactúen con el
núcleo de medicamento sujetándolo en posición y cierra el extremo
superior abierto 5 de la copa 3. Los labios 4 son del mismo
material impermeable que la copa unitaria 3 y sobresalen hacia
dentro del extremo superior abierto 5 de la copa 3. La copa 3 y los
labios 4 están formados en un solo diseño unitario para
proporcionar integridad estructural al dispositivo y facilitar la
fabricación y el manejo. Los labios 4 están diseñados para mantener
el núcleo de medicamento en posición durante el uso. Pueden variar
en tamaño o forma. Los labios 4 de la presente invención incluyen
protuberancias, lengüetas, crestas, y cualquier otro elemento
subido o sobresaliente.
El agente se difunde del núcleo interior 1, a
través del recubrimiento polimérico 2, y sale del extremo superior
abierto 5 de la copa unitaria 3. Se puede emplear cola, polímeros, u
otros medios de adhesión para unir más el núcleo de medicamento a
la copa.
La copa 3 incluye además una lengüeta de sutura
integral 6 con un agujero 7 a través del extremo próximo a través
del que se puede colocar una sutura para fijar el dispositivo a una
estructura del organismo que precise tratamiento. El extremo
próximo de la lengüeta de sutura está en el punto de unión, es decir
el punto donde la sutura está unida. El punto de unión preferido es
el extremo de la lengüeta de sutura enfrente de la copa.
La posición de la sutura y la estructura a la
que se sutura el dispositivo pueden ser cualquiera que cumpla
técnicas quirúrgicas corrientes conocidas en la técnica, tal como la
esclerótica del ojo. Dependiendo de la posición de administración,
los dispositivos de la presente invención pueden no requerir sutura
en posición.
Hacer la copa y lengüeta de sutura en un solo
diseño unitario proporciona integridad estructural al dispositivo,
y facilita la fabricación y el manejo como una estructura integral.
Además, eliminando el paso de montaje de unir la lengüeta de sutura
sobre la copa, el único diseño unitario disminuye la variabilidad
del tamaño y la forma del dispositivo.
Disponer un agujero de sutura 7 en el extremo
próximo de la lengüeta de sutura del dispositivo permite al
cirujano unir el dispositivo sin pasos adicionales. Algunos
materiales, tal como alcohol polivinílico (PVA) curado, también son
muy difícil que creen un agujero de sutura una vez que el
dispositivo está montado sin hacer fisuras o roturas en la lengüeta
de sutura.
La invención se refiere además a un método para
tratar un organismo mamífero para obtener un efecto local o
fisiológico sistémico o farmacológico deseado. El método incluye
administrar el dispositivo de administración de medicamento de
liberación sostenida al organismo mamífero y dejar que el agente
efectivo para obtener el efecto local o fisiológico sistémico o
farmacológico deseado salga del núcleo interior, a través de la capa
de polímero, y del extremo superior abierto de la copa unitaria. El
término "administrar", en el sentido en que se usa aquí,
significa colocar, insertar, inyectar, implantar, o cualesquiera
otros medios para exponer el dispositivo a un organismo mamífero.
La vía de administración depende de una variedad de factores
incluyendo el tipo de respuesta o tratamiento, el tipo de agente, y
el lugar de administración preferido. Sin embargo, el método
preferido es insertar el dispositivo en el órgano deseado. En
aplicaciones oculares, más preferiblemente a través de un
procedimiento quirúrgico seguido suturando el dispositivo en
posición.
La figura 2 ilustra una vista ampliada superior
de otra realización ejemplar de un dispositivo de administración de
medicamento de liberación sostenida de la presente invención. La
vista en la figura 2 es la parte superior de una copa unitaria
incluyendo una pluralidad de labios 10 que se extienden hacia dentro
alrededor del extremo superior abierto de la copa. El núcleo de
medicamento 11 se compone de un núcleo interior incluyendo un agente
y una capa polimérica que recubre el núcleo interior. El núcleo de
medicamento 11 se mantiene en posición por los labios 10 que se
extienden hacia dentro alrededor del extremo superior abierto de la
copa.
La figura 3 es una vista superior ampliada de
otra realización ejemplar de un dispositivo de administración de
medicamento de liberación sostenida de la presente invención. La
vista en la figura 3 es la parte superior de una copa unitaria
incluyendo un solo labio 15. El núcleo de medicamento 11 se compone
de un núcleo interior incluyendo un agente y una capa polimérica
que recubre el núcleo interior. El núcleo de medicamento 11 se
mantiene en posición por el labio 15 que se extiende hacia dentro
alrededor del extremo superior abierto de la copa. El único labio
se puede extender alrededor de todo el diámetro del extremo superior
abierto de la copa o extenderse alrededor de alguna porción, como
se ilustra en la figura 3.
La figura 4 es una vista ampliada en sección
transversal del centro de un dispositivo de administración de
medicamento de liberación sostenida de la presente invención. La
figura 4 incluye un depósito impermeable 20, teniendo el depósito
20 un paso 21 en el centro de una pared. El depósito contiene un
núcleo de medicamento que se compone de un núcleo interior 1
incluyendo un agente y una capa de polímero 2 que recubre el núcleo
interior.
En combinación con los ejemplos anteriores,
también se puede utilizar varios métodos para realizar la adhesión
del núcleo interior recubierto de polímero a la porción de copa
unitaria del dispositivo. Estos métodos incluyen el uso de
adhesivos, polímeros tal como PVA, o cualquier otro procedimiento
conocido en la técnica para realizar la adhesión en los puntos de
contacto entre el tapón permeable y la copa unitaria. Los métodos
para mejorar la adhesión variarán dependiendo de los materiales de
los que se fabrican los componentes.
Por ejemplo, los núcleos interiores recubiertos
de polímero o las copas unitarias de la presente invención también
pueden ser tratados antes o después del montaje con un adhesivo, que
serviría para fijar más el núcleo de medicamento en el dispositivo.
El sellante debe ser permeable al agente o agentes en el
dispositivo. Por ejemplo, se podría poner unas pocas gotas de un
polímero permeable en la copa unitaria antes de insertar el núcleo
interior recubierto de polímero en el dispositivo de copa
unitaria.
El núcleo interior de la presente invención se
recubre con un polímero permeable al paso del (de los)
agente(s) contenido(s) en el núcleo interior. El
núcleo interior se recubre para facilitar el montaje. El diseño
presente es más fácil de montar que los diseños corrientes
conocidos en la técnica y se puede hacer más fácilmente por
técnicas de fabricación comerciales. Parte de la capa de
recubrimiento se puede desechar o quitar durante el montaje a
condición de que la porción expuesta del núcleo de medicamento esté
adecuadamente recubierta.
El núcleo interior contiene un agente efectivo
para obtener un efecto local o fisiológico sistémico o farmacológico
deseado. Se podría incorporar las clases siguientes de agentes a
los dispositivos de la presente invención: anestésicos y
analgésicos tales como lidocaína y compuestos relacionados y
benzodiazepam y compuestos relacionados; agentes anticáncer tal
como 5-fluorouracil, adriamicina y compuestos
relacionados; agentes antifúngicos tal como fluconazol y compuestos
relacionados; agentes antivirales tal como trisodio
fosfomonoformato, trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir, DDI y
AZT; agentes de prevención del transporte/movilidad de las células
tales como colchicina, vincristina, citocalasina B y compuestos
relacionados; medicamentos antiglaucoma tal como
beta-bloqueadores: timolol, betaxolol, atenalol,
etc; antihipertensivos; descongestionantes tal como fenileprina,
nafazolina, y tetrahidrazolina; modificadores de la respuesta tales
como muramil dipéptido y compuestos relacionados; péptidos y
proteínas tal como ciclosporina, insulina, hormonas del crecimiento,
factor de crecimiento relacionado con insulina, proteínas de choque
térmico y compuestos relacionados; compuestos esteroidales tales
como dexametasona, prednisolona y compuestos relacionados;
esteroides de baja solubilidad tales como fluocinolona acetónido y
compuestos relacionados; inhibidores de anhidriza carbónica; agentes
de diagnóstico; agentes antiapoptosis; agentes de terapia génica;
agentes secuestrantes; reductantes tal como glutatión; agentes
antipermeabilidad; compuestos antisentido; agentes
antiproliferativos; conjugados de anticuerpo; antidepresivos;
mejoradores del flujo sanguíneo; medicamentos antiasmáticos;
agentes antiparasíticos; agentes antiinflamatorios no esteroidales
tal como ibuprofen; nutrientes y vitaminas: inhibidores de enzimas:
antioxidantes; medicamentos anticatarata; inhibidores de aldosa
reductasa; citoprotectores; citoquinas, inhibidores de citoquina, y
citoquina, protectores; bloqueadores uv; estabilizadores de células
cebada; y agentes antineovasculares tales como agentes
antiangiogénicos con inhibidores de metaloproteasa de matriz.
Los ejemplos de tales agentes también incluyen
neuroprotectores tales como nimodipina y compuestos relacionados;
antibióticos tal como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina,
neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloranfenicol,
gentamicina, y eritromicina; antiinfecciosos; antibacterianos tales
como sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametizol, sulfisoxazol;
nitrofurazona, y propionato de sodio; antialérgicos tales como
antazolina, metapirilina, clorfeniramina, pirilamina y
profenpiridamina; antiinflammatorios tales como hidrocortisona,
hidrocortisona acetato, dexametasona 21-fosfato,
fluocinolona, medrisona, metilprednisolona, prednisolona
21-fosfato, prednisolona acetato, fluorometalona,
betametasona y triminolona; mióticos y anticolinesterasa tal como
pilocarpina, eserina salicilato, carbacol,
di-isopropil fluorofosfato, fosfolina yodo, y
bromuro de demecario; midriáticos tales como atropina sulfato,
ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina,
e hidroxianfetamina; simpatomiméticos tales como epinefrina; y
promedicamentos tales como los descritos en Design of Prodrugs,
editado por Hans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co.,
Amsterdam, 1985. Además de los agentes anteriores, otros agentes
adecuados para tratar, gestionar, o diagnosticar condiciones en un
organismo mamífero se pueden poner en el núcleo interior y
administrar usando los dispositivos de administración de
medicamentos de liberación sostenida de la presente invención. De
nuevo, se puede hacer referencia a cualquier manual farmacéutico
estándar tal como Remington's Pharmaceutical Sciences para la
identidad de otros agentes.
Se puede emplear cualquier forma
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en la práctica de la
presente invención, es decir, la base libre o una sal
farmacéuticamente aceptable o su éster. Las sales farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, incluyen sulfato, lactato, acetato,
estearato, hidrocloruro, tartrato, maleato y análogos.
Se puede usar gran número de polímeros para
construir los dispositivos de la presente invención. Los únicos
requisitos son que sean inertes; no inmunogénicos y de la
permeabilidad deseada. Los materiales que pueden ser adecuados para
fabricar el dispositivo incluyen materiales naturales o sintéticos
que sean biológicamente compatibles con fluidos corporales y
tejidos corporales, y esencialmente insolubles en los fluidos
corporales con los que el material entrará en contacto. Se ha de
evitar el uso de materiales de disolución rápida o de materiales
altamente solubles en fluidos corporales dado que la disolución de
la pared afectará a la constancia de la liberación del medicamento,
así como la capacidad del dispositivo de permanecer en posición
durante un período de tiempo prolongado.
Los materiales naturales o sintéticos que son
biológicamente compatibles con fluidos corporales y tejidos
oculares y esencialmente insolubles en fluidos corporales con los
que el material entrará en contacto, incluyen, aunque sin
limitación, vidrio, metal, cerámica, acetato de polivinilo, alcohol
polivinílico entrecruzado, butirato de polivinilo entrecruzado,
copolímero de etileno acrilato de etilo, polietil hexilacrilato,
cloruro de polivinilo, acetales de polivinilo, copolímero de
etileno acetato de vinilo plastificado, alcohol polivinílico,
acetato de polivinilo, copolímero de etileno vinilcloruro, ésteres
de polivinilo, polivinilbutirato, polivinilformal, poliamidas,
polimetilmetacrilato, polibubilmatacrilato, cloruro de polivinilo
plastificado, nylon plastificado, nylon blando plastificado,
tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural,
poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno,
politetrafluoroetileno, cloruro de polivinilideno,
poliacrilonitrilo, polivinilpirrolidona entrecruzada,
politrifluorocloroetileno, polietileno clorado,
poli(1,4'-isopropilideno difenileno
carbonato), cloruro de vinilideno, copolímero de acrilonitrilo,
copolímero de cloruro de vinilo-fumeral de dietilo,
copolímeros de butadieno/estireno, cauchos de silicona,
especialmente los polidimetilsiloxanos de calidad médica, caucho de
etileno-propileno, copolímeros de
silicono-carbonato, copolímero de cloruro de
vinilideno-cloruro de vinil, copolímero de cloruro
de vinilo-acrilonitrilo y copolímero de cloruro de
vinilideno-acrilonitrido.
El dispositivo se puede formular en cualquier
forma conveniente. Por ejemplo, el dispositivo puede ser de
cualquier forma geométrica dimensionalmente adecuada para
introducción en el ojo. Así, el dispositivo puede ser elipsoide,
rectangular, redondo, etc.
Las dimensiones del dispositivo pueden variar
con el tamaño del dispositivo, el tamaño del núcleo o depósito, y
la membrana que rodea el núcleo o depósito. El tamaño físico del
dispositivo deberá seleccionarse de manera que no interfiera con
las funciones fisiológicas en el lugar de implante del organismo
mamífero. El estado de la enfermedad deseado, el tipo de organismo
mamífero, el lugar de administración, y los agentes o el agente
administrado figuran entre los factores que afectarán al tamaño
deseado del dispositivo de administración de medicamento de
liberación sostenida.
Los dispositivos según la presente invención se
pueden hacer de varias formas. Por ejemplo, si la copa unitaria o
depósito se ha de hacer totalmente de polímero, entonces el polímero
puede ser moldeado por inyección o fundida a troquel a una forma y
tamaño deseados. El núcleo interior se puede hacer de cualquier
forma de dosis sólida tal como una tableta o pastilla. El núcleo de
medicamento se puede formar entonces recubriendo el núcleo interior
sólido con polímero permeable usando cualesquiera medios de
recubrimiento actualmente conocidos en la técnica. El núcleo de
medicamento también se podría formar con un núcleo interior que sea
un medicamento en forma líquida o suspensión encapsulada en un
polímero permeable.
El depósito se puede formar usando una copa
unitaria e insertando un tapón de material impermeable. El
dispositivo montado tiene al menos un paso. La copa unitaria tiene
labio(s) alrededor del extremo superior abierto que
interactúan con el tapón impermeable sujetándolo en posición y
cerrando el extremo superior abierto de la copa. Debido a la
naturaleza elástica de algunos polímeros, tal como silicona, se
podría lograr el mismo resultado moldeando esencialmente el
depósito como una pieza y estirando el paso lo suficiente para
insertar el núcleo de medicamento a través del paso.
Las descripciones precedentes de cómo hacer los
dispositivos de la presente invención son simplemente ilustrativas.
Los métodos de hacer el dispositivo dependen de la identidad del
agente.
Los dispositivos pueden ser implantados
quirúrgicamente en o cerca del lugar de acción. Éste es el caso de
los dispositivos de la presente invención usados en el tratamiento
de patologías oculares, tumores primarios, condiciones reumáticas y
artríticas, y dolor crónico. Los dispositivos también se pueden
implantar subcutáneamente, intramuscularmente, intraarterialmente,
o intraperitonealmente. Éste es el caso cuando los dispositivos han
de dar niveles sistemáticos sostenidos y evitar el metabolismo
prematuro. Además, tales dispositivos pueden ser administrados
oralmente.
Una vez en posición, el dispositivo funciona
como un depósito de medicamento que libera gradualmente medicamento
al órgano tal como el ojo y el tejido circundante. Este dispositivo
es especialmente útil para tratar patologías oculares tales como
glaucoma, vítreorretinopatía proliferativa, retinopatía diabética,
uveitis, y queratitis. El dispositivo también es especialmente útil
como un dispositivo ocular al tratar organismos mamíferos que
sufren citomegalovirus retinitis donde el dispositivo se implanta
quirúrgicamente dentro del vítreo del ojo.
Como entenderán fácilmente los expertos en la
técnica, las cantidades, los materiales y las dimensiones preferidos
dependen del método de administración, el agente efectivo usado,
los polímeros usados, la tasa de liberación deseada y análogos.
Igualmente, las tasas de liberación reales y la duración de la
liberación dependen de varios factores además de los anteriores,
tales como el estado de la enfermedad tratada, la edad y estado del
paciente, la vía de administración; así como otros factores que
serán fácilmente evidentes a los expertos en la técnica.
Así, los dispositivos de la presente invención
proporcionan muchas ventajas importantes sobre los dispositivos de
administración de medicamentos de liberación sostenida previamente
conocidos. El diseño de la copa unitaria y el núcleo interior
recubierto de polímero de la presente invención proporcionan un
dispositivo mejorado que mantiene su integridad física y química en
los entornos de uso y en la presencia de agente durante la
dispensación controlada y continua de agente durante un período de
tiempo prolongado.
Debido a la integridad estructural del diseño
presente, se puede eliminar la necesidad de múltiples capas. La
facilidad de hacer los dispositivos de la presente invención
minimiza los esfuerzos, tensiones y deformaciones de los
dispositivos durante la fabricación que pueden hacer que el depósito
se rompa y tenga escapes. El escape de agente puede dar lugar a
daño del paciente y es una preocupación significativa en la
fabricación de dispositivos implantables.
En el caso improbable de fallo del dispositivo,
el núcleo de medicamento recubierto de polímero proporcionará
seguridad adicional de que no tendrá lugar un "vaciado"
indeseado del agente. Esto es especialmente importante cuando se
tratan órganos como el ojo.
El diseño de la copa unitaria y el núcleo de
medicamento en la presente invención da lugar a un dispositivo que
se puede fabricar más fácilmente y de forma reproducible que los
diseños corrientes conocidos en la técnica. La fabricación con la
única copa unitaria y el núcleo de medicamento minimiza el número de
pasos y disminuye la variabilidad potencial del montaje. El diseño
presente también permite la fabricación mecanizada. La eliminación
del montaje manual disminuye en gran medida la variabilidad
potencial del producto acabado.
Otra ventaja de los dispositivos de la presente
invención es la facilidad de construcción mediante técnicas de
fabricación más estándar en dispositivos con diferentes tasas de
liberación. La variación de la composición del núcleo de
medicamento también se puede usar para lograr una tasa de liberación
deseada. Se puede usar la misma copa unitaria para implantes con
diferentes tasas de liberación haciendo posible usar una sola línea
de fabricación o tipo de equipo.
Además, el uso de una sola copa unitaria y
núcleo de medicamento elimina las dificultades de sellar los
márgenes a las que se enfrentan otros dispositivos de la técnica
anterior. Esto permite que el programa terapéutico sea controlado
exactamente y que la liberación de medicamento sea constante y se
prevea con exactitud.
Los ejemplos específicos siguientes ponen de
manifiesto algunos diseños del dispositivo de administración de
medicamento de liberación sostenida de la presente invención. Sin
embargo, se ha de entender que estos ejemplos son ilustrativos
solamente.
Se prepara un dispositivo según la presente
invención. La copa unitaria se hace de silicona y tiene ocho labios
que se extienden hacia dentro alrededor del extremo superior abierto
de la copa. La copa unitaria tiene una lengüeta de sutura integral
con un agujero en el extremo de la lengüeta enfrente de la copa. Se
forma un núcleo interior como un pellet compuesto de 2,5 mg de
fluocinolona acetónido. El núcleo interior se recubre con una
solución de PVA a 10%. El núcleo interior recubierto con PVA se cura
durante 50 minutos a 135-145ºC. El núcleo interior
recubierto de polímero se inserta entonces en la copa unitaria. Los
labios de la copa unitaria sirven para mantener el tapón permeable
en posición.
El dispositivo del ejemplo 1 anterior se pone en
un vial con 2,0 ml de un medio de liberación de 0,1 sodio acetato,
pH 4,2. El vial se mantiene en un baño a 37ºC durante 24 horas.
Después de 24 horas, se invierte el vial para asegurar la
homogeneidad y se saca el dispositivo a un nuevo vial con medio
fresco. Este proceso se repite cada día. El medio se comprueba para
determinar la cantidad del medicamento y se verifica que es
liberado del dispositivo. A partir de los datos recogidos se puede
determinar la tasa de liberación del dispositivo.
Claims (13)
-
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1. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida incluyendo:(a) un núcleo de medicamento incluyendo un núcleo interior (1) incluyendo al menos un agente efectivo para obtener un efecto de diagnóstico o efectivo al obtener un efecto local o fisiológico sistémico o farmacológico deseado y una capa de recubrimiento de polímero (2), siendo el polímero permeable al paso de dicho agente, donde la capa de recubrimiento de polímero cubre el núcleo interior; caracterizado porque el dispositivo incluye(b) una copa unitaria impermeable al paso de dicho agente que rodea y define un compartimiento interno para aceptar dicho núcleo de medicamento, incluyendo dicha copa un extremo superior abierto y al menos un labio (4, 10, 15) alrededor de al menos una porción de dicho extremo superior abierto de dicha copa que se extiende hacia dentro, formándose dicha copa y dicho al menos un labio como una sola pieza unitaria. - 2. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida según la reivindicación 1, en el que el labio se extiende alrededor de la totalidad de dicho extremo superior abierto de dicha copa unitaria.
- 3. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida según la reivindicación 1, en el que la copa unitaria incluye una pluralidad de labios en dicho extremo superior abierto de dicha copa unitaria.
- 4. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida según cualquier reivindicación precedente, en el que el núcleo interior incluye una pluralidad de agentes.
- 5. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida según cualquier reivindicación precedente, en el que el núcleo interior incluye una cantidad efectiva de un agente de baja solubilidad.
- 6. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida según cualquier reivindicación precedente, en el que el agente se selecciona de modificadores de la respuesta inmune, neuroprotectores, corticoesteroides, esteroides angiostáticos, agentes antiparasíticos, agentes antiglaucoma, antibióticos, compuestos antisentido, compuestos antiangiogénticos, moduladores de diferenciación, agentes antivirales, agentes anticáncer, y agentes antiinflamatorios no esteroidales.
- 7. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida según cualquier reivindicación precedente, en el que la copa unitaria se hace de un polímero o un metal.
- 8. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida según cualquier reivindicación precedente, en el que la copa unitaria incluye además una lengüeta de sutura integral.
- 9. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida según la reivindicación 8, en el que la copa unitaria se hace de silicona.
- 10. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida según la reivindicación 9, en el que la capa de recubrimiento de polímero se hace de PVA.
- 11. Un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida como el reivindicado en las reivindicaciones 8 a 10, en el que la lengüeta de sutura tiene un agujero a través del extremo próximo a través del que se puede colocar una sutura para fijar el dispositivo a una estructura.
- 12. Un método de fabricar un dispositivo de administración de medicamento de liberación sostenida incluyendo:(a) fabricar un núcleo interior incluyendo al menos un agente efectivo al obtener un efecto de diagnóstico o efectivo al obtener un efecto local o fisiológico sistémico o farmacológico deseado;(b) formar un núcleo de medicamento recubriendo dicho núcleo interior con una capa de recubrimiento de polímero permeable al paso de dicho agente;(c) proporcionar una copa unitaria impermeable al paso de dicho agente que rodea y define un compartimiento interno para aceptar dicho núcleo de medicamento, incluyendo dicha copa unitaria un extremo superior abierto con al menos un labio que se extiende alrededor de al menos una porción de dicho extremo superior abierto de dicha copa unitaria que se extiende hacia dentro, formándose dicha copa y dicho al menos un labio como una sola pieza unitaria; y(d) insertar dicho núcleo de medicamento en dicha copa unitaria donde dicho labio interactúa con dicho tapón permeable sujetándolo en posición y cierra dicho extremo superior abierto, permitiendo el paso de dicho agente desde dicho núcleo interior, a través de dicha capa de recubrimiento de polímero, y saliendo por dicho extremo superior abierto de dicha copa unitaria.
- 13. Dispositivo de administración según la reivindicación 12 incluyendo el paso adicional de curar dicho núcleo de medicamento antes de la introducción en dicha copa unitaria.
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