ES2894940T3

ES2894940T3 - Aparato para tratar un ojo

Info

Publication number: ES2894940T3
Application number: ES11743753T
Authority: ES
Inventors: Juan Eugene De; Yair Alster; Kathleen Farinas; K Macfarlane; Cary Reich; Randolph Campbell; Signe Erickson
Original assignee: ForSight Vision4 Inc
Current assignee: ForSight Vision4 Inc
Priority date: 2010-08-05
Filing date: 2011-08-05
Publication date: 2022-02-16
Anticipated expiration: 2031-08-05
Also published as: AU2016202327B2; AU2014202862A1; US20130324942A1; EP3960134A1; US9492315B2; HRP20211909T1; AU2011285501A1; PT2600812T; AU2011285501B2; WO2012019176A3; DK2600812T3; JP2016166208A; WO2012019176A2; SI2600812T1; CA2807554A1; JP2013536015A; JP5907966B2; EP2600812A2; RS62540B1; PL2600812T3

Abstract

Un aparato para tratar un ojo (10) con un agente terapéutico (702, 110), comprendiendo el aparato: un dispositivo terapéutico (100) configurado para implantarse en el ojo (10), comprendiendo el dispositivo terapéutico (100): una cámara de depósito (130, 140) que tiene un volumen de depósito que se extiende entre un extremo proximal y un extremo distal de la cámara de depósito (130, 140); y una estructura porosa rígida (150) acoplada al extremo distal de la cámara de depósito (130, 140); y un inyector (701) configurado para llenar la cámara de depósito (130, 140) con una cantidad del agente terapéutico (702, 110) mientras que el dispositivo terapéutico (100) se implanta al menos parcialmente en el ojo (10) que comprende: una aguja (189, 189L) que tiene un lumen de inyección (705, 189B) y un lumen de ventilación (706, 189A); una cámara de inyección (702C) configurada para estar en comunicación fluida con la cámara de depósito (130, 140) a través del lumen de inyección (705, 189B); una cámara de ventilación (703C) configurada para estar en comunicación fluida con la cámara de depósito (130, 140) a través del lumen de ventilación (706, 189A); y un pistón (701P) móvil dentro de la primera cámara de inyección (702C); en el que el inyector (701) está configurado para colocar la cantidad del agente terapéutico (702, 110) en la cámara del depósito (130, 140) sin suministrar un bolo sustancial desde la cámara del depósito (130, 140) en el ojo (10).

Description

DESCRIPCIÓN

Aparato para tratar un ojo

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a la administración de agentes terapéuticos al segmento posterior del ojo. Aunque se hace referencia específica a la administración de macromoléculas que comprenden anticuerpos o fragmentos de anticuerpo al segmento posterior del ojo, las realizaciones de la presente invención pueden usarse para administrar muchos agentes terapéuticos a muchos tejidos del cuerpo. Por ejemplo, las realizaciones de la presente invención pueden usarse para administrar agente terapéutico a uno o más de los siguientes tejidos: intravascular, intraarticular, intratecal, pericardial, intraluminal e intestinal.

[0002] El ojo es crítico para la visión. El ojo tiene una córnea y un cristalino que forman una imagen en la retina. La imagen formada en la retina es detectada por varillas y conos en la retina. La luz detectada por las varillas y los conos de la retina se transmite al cerebro de la corteza occipital a través del nervio óptico, de modo que el individuo puede ver la imagen formada en la retina. La agudeza visual está relacionada con la densidad de las varillas y los conos en la retina. La retina comprende una mácula que tiene una alta densidad de conos, de modo que el usuario puede percibir imágenes en color con alta agudeza visual.

[0003] Desafortunadamente, las enfermedades pueden afectar la visión. En algunos casos, la enfermedad que afecta la visión puede causar daño a la retina, incluso ceguera en al menos algunos casos. Un ejemplo de una enfermedad que puede afectar la visión es la degeneración macular asociada con la edad (en lo sucesivo, DMAE). Aunque se conocen fármacos terapéuticos que pueden proporcionarse para minimizar la degradación de la retina, en al menos algunos casos la administración de estos fármacos puede distar de ser ideal.

[0004] En algunos casos, se inyecta un fármaco en el ojo a través de la esclerótica. Una clase prometedora de fármacos para el tratamiento de la DMAE se conoce como inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular VEFG. Desafortunadamente, en al menos algunos casos, la inyección de fármacos puede ser dolorosa para el paciente, implicar al menos cierto riesgo de infección y hemorragia y desprendimiento de retina, y puede demandarles mucho tiempo al médico y el paciente. En consecuencia, en al menos algunos casos, el fármaco puede administrarse con menos frecuencia de lo que sería ideal, de modo que al menos algunos pacientes pueden recibir menos fármaco de lo que sería ideal en al menos algunos casos.

[0005] El trabajo en relación con las realizaciones de la presente invención también sugiere que una inyección del fármaco con una aguja da como resultado una administración en bolo del fármaco, que puede distar de ser ideal en al menos algunos casos. Por ejemplo, con una inyección en bolo de fármaco, la concentración de fármaco en el humor vítreo del paciente puede alcanzar un pico de varias veces la cantidad terapéutica requerida, y a continuación disminuir por debajo de la cantidad terapéutica antes de la siguiente inyección.

[0006] Aunque se han propuesto algunos dispositivos de implante, muchos de los dispositivos conocidos son deficientes en al menos algunos aspectos en al menos algunos casos. Al menos algunos de los dispositivos implantados conocidos no proporcionan liberación sostenida de un fármaco terapéutico durante un período prolongado. Por ejemplo, al menos algunos de los dispositivos implantados conocidos pueden depender de membranas poliméricas o matrices poliméricas para controlar la tasa de liberación del fármaco, y muchas de las membranas y matrices conocidas pueden ser incompatibles con al menos algunos agentes terapéuticos tales como fármacos iónicos y fármacos proteicos de gran peso molecular en al menos algunos casos. Al menos algunas de las membranas poliméricas semipermeables conocidas pueden tener una permeabilidad que dista de ser ideal para la liberación prolongada de proteínas de gran peso molecular tales como anticuerpos o fragmentos de anticuerpos. Además, el trabajo en relación con las realizaciones de la presente invención también sugiere que al menos algunas de las membranas semipermeables conocidas pueden tener una permeabilidad de moléculas grandes que pueden variar con el tiempo y al menos algunas de las membranas semipermeables conocidas pueden ser algo frágiles, de modo que la liberación del fármaco durante períodos prolongados puede distar de ideal en al menos algunos casos. Aunque se han sugerido tubos capilares para la liberación del fármaco, el trabajo en relación con las realizaciones de la presente invención sugiere que el flujo a través de tubos capilares puede distar de ser ideal en al menos algunos casos, por ejemplo, posiblemente debido a la formación de burbujas y obstrucción parcial.

[0007] Al menos algunos de los dispositivos implantables conocidos pueden provocar efectos secundarios para el paciente en al menos algunos casos cuando se administra una cantidad suficiente de fármaco para tratar una afección del ojo. Por ejemplo, al menos algunos de los dispositivos de administración de fármacos de molécula pequeña comercialmente disponibles pueden dar como resultado efectos secundarios en el paciente tales como cataratas, presión intraocular elevada, mareos o visión borrosa en al menos algunos casos. Aunque los corticosteroides y análogos de estos pueden administrarse con un dispositivo implantado para tratar la inflamación, el perfil de administración del fármaco puede distar de ser ideal de modo tal que el paciente pueda desarrollar una catarata en al menos algunos casos.

[0008] Aunque al menos algunos de los dispositivos implantados propuestos pueden permitir una inyección en el dispositivo, un problema potencial es que una inyección en un dispositivo implantado puede causar al menos algún riesgo de infección al paciente en al menos algunos casos. Además, en al menos algunos casos, la tasa de liberación del fármaco de un dispositivo implantado puede cambiar con el tiempo, de modo que la tasa de liberación del fármaco puede distar de ser ideal después de la inyección en al menos algunos casos. Al menos algunos de los dispositivos implantados propuestos pueden no estar implantados para minimizar el riesgo de infección para el paciente. Por ejemplo, al menos algunos de los dispositivos propuestos que dependen de poros y capilares pueden permitir que microbios tales como bacterias pasen a través del capilar y/o poro, de modo que la infección puede propagarse en al menos algunos casos. Además, el trabajo en relación con las realizaciones de la presente invención sugiere que al menos algunos de los dispositivos implantados propuestos no proporcionan una protección adecuada contra el sistema inmunitario del paciente, tal como contra macrófagos y anticuerpos, limitando así el efecto terapéutico en al menos algunos casos.

[0009] Al menos algunos de los dispositivos de inyección anteriores pueden no ser adecuados para inyectar una cantidad prevista de un agente terapéutico en un dispositivo terapéutico implantado en el ojo en al menos algunos casos. Por ejemplo, en al menos algunos casos, el acoplamiento del inyector al dispositivo terapéutico implantado en el ojo puede distar de ser ideal. Además, el dispositivo terapéutico puede proporcionar resistencia al flujo de manera que la inyección puede ser difícil y puede tomar más tiempo del que sería ideal o el flujo hacia el dispositivo terapéutico puede ser algo irregular en al menos algunos casos. El inyector puede desacoplarse del dispositivo terapéutico de modo que la cantidad de agente terapéutico administrado puede distar de ser ideal en al menos algunos casos. En al menos algunos casos, el agente terapéutico inyectado puede mezclarse con una solución previamente dentro del dispositivo terapéutico de modo que la cantidad de agente terapéutico que permanece en el dispositivo cuando se completa la inyección puede distar más de ser ideal en al menos algunos casos.

[0010] Se conoce un aparato para tratar un ojo que comprende un dispositivo terapéutico y un inyector a partir del documento US-A-2004/230183.

[0011] A la luz de lo anterior, sería deseable proporcionar dispositivos y procedimientos terapéuticos mejorados que superen al menos algunas de las deficiencias anteriores de las terapias conocidas, por ejemplo, con una liberación de fármaco mejorada que pueda mantenerse cuando se implanta durante un tiempo prolongado.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0012] La presente invención se refiere a un aparato para tratar un ojo con un agente terapéutico. El aparato comprende un dispositivo terapéutico y un inyector como se establece en las reivindicaciones adjuntas.

[0013] Las realizaciones de la presente invención proporcionan un aparato para inyectar un agente terapéutico de formulación en el cuerpo, por ejemplo, inyección del agente terapéutico en un dispositivo terapéutico implantado de modo que el agente terapéutico se suministre desde el dispositivo terapéutico en cantidades terapéuticas durante un tiempo prolongado que puede ser de al menos alrededor de 1 mes. El aparato inyector puede inyectar con precisión las cantidades previstas del agente terapéutico en el dispositivo terapéutico, de modo que la cantidad de agente terapéutico dentro del depósito de cámara del dispositivo y la cantidad liberada en el ojo correspondan a cantidades sustancialmente dirigidas. El aparato inyector puede comprender un indicador de acoplamiento para indicar cuándo el aparato inyector está acoplado al dispositivo terapéutico y un aparato inyector extiende una profundidad suficiente en el dispositivo para una o más inyecciones del agente terapéutico o intercambio del agente terapéutico con material dentro del dispositivo terapéutico. La cámara de depósito del dispositivo terapéutico puede implantarse en el ojo de modo que la cámara de depósito se ubique debajo de la esclerótica, entre la conjuntiva y la esclerótica, o debajo de la esclerótica en el humor vítreo, o combinaciones de los mismos.

[0014] En muchas realizaciones, el dispositivo terapéutico está configurado para proporcionar liberación continua de cantidades terapéuticas de al menos un agente terapéutico durante un tiempo prolongado de al menos 3 meses, por ejemplo 6 meses, de modo que la frecuencia de las inyecciones en el dispositivo terapéutico y el riesgo de infección pueden disminuir sustancialmente. En realizaciones adicionales, el dispositivo terapéutico está configurado para proporcionar la liberación continua de cantidades terapéuticas de al menos un agente terapéutico durante un tiempo prolongado de al menos 12 meses, o al menos 2 años o al menos 3 años.

[0015] El dispositivo terapéutico puede configurarse de muchas maneras para liberar el agente terapéutico durante el tiempo prolongado y puede comprender al menos uno de una abertura, una estructura alargada, una estructura porosa o una superficie porosa dimensionada para liberar el agente terapéutico durante el tiempo prolongado. Por ejemplo, el dispositivo terapéutico puede comprender la estructura porosa para liberar el agente terapéutico a través de la estructura porosa durante el período prolongado. La estructura porosa puede comprender un material sinterizado que tiene muchos canales, por ejemplo, canales de interconexión, que se extienden alrededor de muchas partículas adheridas entre sí. La estructura porosa puede comprender un primer lado que comprende una primera pluralidad de aberturas acopladas al depósito y un segundo lado que comprende una segunda pluralidad de aberturas para acoplarse al humor vitreo. Los canales de interconexión pueden extenderse entre cada una de la primera pluralidad de aberturas del primer lado y cada una de la segunda pluralidad de aberturas del segundo lado para mantener la liberación del agente terapéutico a través de la estructura porosa, por ejemplo, cuando al menos algunas de las aberturas están bloqueadas. El dispositivo terapéutico comprende una estructura porosa. La estructura porosa es rígida y puede mantener la liberación del agente terapéutico a través de los canales de interconexión (que puede comprender) cuando el tejido o las células cubren al menos una parte de las aberturas, por ejemplo, cuando la estructura porosa se implanta durante un tiempo prolongado y el depósito del fármaco se vuelve a llenar.

[0016] El dispositivo terapéutico puede comprender una estructura de retención configurada para acoplarse a la esclerótica para colocar el recipiente para la administración del agente terapéutico en el humor vítreo del ojo, de modo que la conjuntiva pueda extenderse sobre la estructura de retención cuando el dispositivo se implanta para inhibir el riesgo de infección del paciente y permitir el acceso al dispositivo con menor riesgo de infección. Por ejemplo, la estructura de retención puede comprender una brida que se extiende hacia afuera para colocarse entre la conjuntiva y la esclerótica y una parte estrecha para encajar dentro de la incisión a través de la esclerótica. La parte estrecha dimensionada para caber en la incisión puede comprender un perfil transversal alargado dimensionado para caber en la incisión. El perfil transversal alargado dimensionado para caber en la incisión puede mejorar el ajuste del dispositivo implantado a la incisión escleral y puede sellar el implante contra la esclerótica a lo largo de la incisión. El perfil transversal alargado de la parte estrecha puede dimensionarse de muchas maneras para adaptarse a la incisión. Por ejemplo, la sección transversal alargada puede comprender una primera dimensión más larga que una segunda dimensión y puede comprender una o más de muchas formas tales como ranura dilatada, hendidura dilatada, lentoide, ovalada, ovoide o elíptica. La forma de hendidura dilatada y la forma de ranura dilatada pueden corresponder a la forma que asume el tejido de esclerótica cuando se corta y dilata. La forma lentoide puede corresponder a una forma de cristalino biconvexo. La sección transversal alargada de la parte estrecha puede comprender una primera curva a lo largo de un primer eje y una segunda curva a lo largo de un segundo eje diferente de la primera curva.

[0017] En muchas realizaciones, el depósito del dispositivo terapéutico es lavable y/o recargable. Esto proporciona el beneficio adicional de que el médico pueda extraer el agente terapéutico del paciente al purgar el agente del depósito del dispositivo terapéutico en lugar de esperar a que el paciente elimine el agente terapéutico. Esta eliminación puede ser ventajosa en los casos en los que el paciente tiene una reacción adversa al fármaco o se beneficia de una pausa en el tratamiento a la que a veces se denomina descanso farmacológico. El volumen del depósito y la tasa de liberación de la estructura porosa pueden ajustarse para recibir un volumen de una formulación comercialmente disponible, de modo que el agente terapéutico se pueda liberar durante un tiempo prolongado. Por ejemplo, el volumen de agente terapéutico comercialmente disponible puede corresponder a una inyección en bolo que tiene una duración de tratamiento, por ejemplo, de un mes, y el volumen del depósito y la tasa de liberación ajustados para recibir el volumen de formulación pueden extender la duración del tratamiento del volumen inyectado por un factor de al menos alrededor de dos, por ejemplo de un mes a dos o más meses.

[0018] También se describe un procedimiento para tratar un ojo que tiene un humor vítreo. Al menos alrededor de 3,5 mg de ranibizumab se inyectan en un dispositivo terapéutico implantado en el ojo, y la cantidad puede estar dentro de un intervalo de alrededor de 3,5 a alrededor de 5,5 mg, por ejemplo alrededor de 4,5 mg. El dispositivo terapéutico tiene un volumen de cámara dimensionado para almacenar no más de alrededor de 1,5 mg de ranibizumab, por ejemplo no más de alrededor de 2,5 mg, de modo que al menos alrededor de 2 mg de ranibizumab se liberen del dispositivo terapéutico al humor vítreo del ojo como una inyección en bolo.

[0019] En ejemplos, al menos alrededor de 4 mg de ranibizumab se inyectan en el dispositivo terapéutico implantado en el ojo, de modo que al menos alrededor de 2 mg de ranibizumab se liberen del dispositivo terapéutico al humor vítreo del ojo como una segunda inyección en bolo.

[0020] También se describe un método para tratar un ojo que tiene un humor vítreo. Se inyecta una primera cantidad de un agente terapéutico en un dispositivo terapéutico implantado en el ojo. Se inyecta una segunda cantidad del agente terapéutico en el dispositivo terapéutico implantado en el ojo. La segunda cantidad puede ser menor que la primera cantidad con base en una parte de la cantidad de agente terapéutico contenida en el dispositivo terapéutico cuando se inyecta la segunda cantidad.

[0021] En ejemplos, la segunda cantidad es menor que la primera cantidad con base en una relación de mezcla de la segunda cantidad con la parte.

[0022] En ejemplos, la segunda cantidad se inyecta al menos alrededor de un mes después de que se inyecta la primera cantidad.

[0023] También se describe un procedimiento para tratar un ojo que tiene un humor vítreo. Se inyecta una primera cantidad de un agente terapéutico en un dispositivo terapéutico implantado en el ojo. La primera cantidad corresponde a un primer volumen de inyección mayor que un volumen de cámara del dispositivo terapéutico, de modo que una primera parte de la primera cantidad se haga pasar a través de la cámara hacia el humor vítreo como una primera inyección en bolo y una segunda parte contenida se contenga en la cámara y se libere durante un tiempo prolongado. Una segunda cantidad del agente terapéutico se inyecta en el dispositivo terapéutico implantado en el ojo, y la segunda cantidad corresponde a un segundo volumen de inyección mayor que el volumen de cámara del dispositivo terapéutico, de modo que una primera parte de la segunda cantidad se pase a través de la cámara al humor vítreo como una segunda inyección en bolo y una segunda parte contenida se contenga en la cámara y se libere durante un tiempo prolongado. La segunda cantidad puede ser menor que la primera cantidad de modo que la segunda inyección en bolo no tenga más agente terapéutico que la primera inyección en bolo.

[0024] También se describe un procedimiento para tratar un ojo que tiene un humor vítreo. Se inyecta una cantidad de agente terapéutico en un depósito de un dispositivo terapéutico. El depósito tiene un volumen sustancialmente fijo acoplado a una estructura porosa. La cantidad puede ser mayor que el volumen sustancialmente fijo, de modo que una primera parte de la cantidad se libere en el humor vítreo del ojo como una inyección en bolo y una segunda parte de la cantidad se retenga en el depósito. La segunda parte puede liberarse de la estructura porosa en cantidades inferiores a las cantidades de la primera parte, de modo que la inyección en bolo corresponda a una concentración máxima del agente terapéutico en el ojo.

[0025] En ejemplos, la concentración máxima comprende no más de una concentración máxima correspondiente a una cantidad de la inyección en bolo.

[0026] También se describe un procedimiento para tratar un ojo que tiene un humor vítreo y una cantidad en bolo segura establecida de un agente terapéutico. Se inyecta una primera cantidad de un agente terapéutico en un dispositivo terapéutico implantado en el ojo. Se inyecta una segunda cantidad del agente terapéutico en el dispositivo terapéutico implantado en el ojo. Una parte de la primera cantidad de agente terapéutico está contenida en el dispositivo terapéutico cuando se inyecta la segunda cantidad de manera que se libere un segundo bolo del dispositivo terapéutico al humor vítreo, el segundo bolo comprende una segunda cantidad del agente terapéutico mayor que la cantidad de bolo segura establecida.

[0027] En ejemplos, la segunda cantidad comprende un aumento incremental en la exposición al agente terapéutico.

[0028] En ejemplos, queda comprendido además inyectar cantidades de bolo adicionales por encima de la segunda cantidad para establecer una segunda cantidad de bolo segura.

[0029] En ejemplos, queda comprendido además extraer el agente terapéutico del dispositivo terapéutico con base en una respuesta negativa a la segunda cantidad del agente terapéutico, donde el agente terapéutico se intercambia con una solución que carece sustancialmente de agente terapéutico.

[0030] Las realizaciones proporcionan un aparato para tratar un ojo con un agente terapéutico que tiene una cantidad segura establecida. Un inyector tiene un volumen de líquido que comprende una cantidad de agente terapéutico. Un dispositivo terapéutico tiene un volumen de cámara de tamaño menor que el volumen del inyector para liberar un bolo del agente terapéutico.

[0031] En otro aspecto, las realizaciones proporcionan una formulación de administración de fármaco sostenida que comprende un agente terapéutico en donde el agente terapéutico está contenido en un depósito del dispositivo como se describió anteriormente, y el agente terapéutico tiene una semivida dentro del depósito cuando se implanta. La semivida dentro del depósito es sustancialmente mayor que una semivida correspondiente del al menos uno del agente terapéutico cuando se inyecta directamente en el vítreo de un ojo.

[0032] En muchas realizaciones, el dispositivo puede configurarse mediante la selección del volumen del depósito y una estructura porosa con un tasa de liberación de índice adecuado para lograr la semivida efectiva deseada.

[0033] En muchas realizaciones, el índice de la tasa de liberación de la estructura porosa es de alrededor de 0,001 a alrededor de 5, por ejemplo, de alrededor de 0,002 a alrededor de 5, y puede ser de alrededor de 0,01 a alrededor de 5.

[0034] En muchas realizaciones, el primer agente terapéutico es un inhibidor de VEGF y el segundo agente terapéutico es un inhibidor de respuesta inflamatoria.

[0035] Los ejemplos proporcionan una formulación de administración de fármaco sostenida para tratar a un paciente de una población. La formulación comprende un agente terapéutico, y el agente terapéutico tiene una semivida dentro del ojo que corresponde a una semivida del agente terapéutico inyectado en un dispositivo implantado en el ojo.

[0036] También se describe un procedimiento para tratar un ojo.

Se inyecta una cantidad de agente terapéutico en un dispositivo terapéutico, y la cantidad dentro de un intervalo de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 50 mg, y el intervalo puede ser de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 30 mg.

[0037] Las realizaciones proporcionan un aparato para tratar un ojo. El aparato comprende una cantidad de formulación correspondiente a una cantidad de agente terapéutico, en la que la cantidad está dentro de un intervalo de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 50 mg, y el intervalo puede ser de alrededor de 0,1 a alrededor de 30 mg. Un dispositivo terapéutico tiene una cámara de depósito y una estructura porosa ajustada para recibir la cantidad de formulación correspondiente a la cantidad de agente terapéutico.

[0038] En muchas realizaciones, la cantidad está dentro de un intervalo de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 30 mg.

[0039] Las realizaciones proporcionan un aparato para tratar un ojo con un agente terapéutico. El aparato comprende un inyector que tiene un volumen de fluido que comprende una cantidad de agente terapéutico. Un dispositivo terapéutico comprende una cámara de depósito, y la cámara de depósito tiene un volumen dimensionado para recibir la cantidad de agente terapéutico. La cantidad de agente terapéutico se coloca en la cámara de depósito.

[0040] En muchas realizaciones, el fluido comprende una concentración de ranibizumab dentro de un intervalo de alrededor de 40 mg/mL a alrededor de 200 mg/mL, por ejemplo dentro de un intervalo de alrededor de 40 mg/mL a alrededor de 100 mg/mL.

[0041] El inyector está configurado para colocar la cantidad sin bolo sustancial.

[0042] En muchas realizaciones, el inyector está configurado para colocar la cantidad con una eficiencia de intercambio de al menos alrededor de 80 %.

[0043] En muchas realizaciones, el inyector comprende un lumen de inyección para inyectar el agente terapéutico y un respiradero para recibir fluido de la cámara, el dispositivo terapéutico comprende una cámara de depósito para liberar el agente terapéutico. La ventilación puede comprender una resistencia al flujo sustancialmente menor que una resistencia al flujo de la estructura porosa del dispositivo terapéutico para inhibir un bolo del agente terapéutico a través de la estructura porosa.

[0044] Las realizaciones proporcionan un aparato para tratar un ojo con un agente terapéutico. Se inyecta un volumen de un fluido que comprende una cantidad de agente terapéutico en un dispositivo terapéutico que comprende una cámara de depósito. La cámara del depósito tiene un volumen dimensionado para recibir la cantidad de agente terapéutico, y la cantidad de agente terapéutico se coloca en la cámara del depósito.

[0045] En muchas realizaciones, el inyector está configurado para colocar la cantidad con una eficiencia de intercambio de al menos alrededor de 80 %.

[0046] En muchas realizaciones, la cantidad se coloca en la cámara de depósito sin un bolo sustancial del fluido que comprende el agente terapéutico a través de la estructura porosa.

[0047] Las realizaciones proporcionan un dispositivo terapéutico expandible y plegable que tiene un volumen sustancialmente fijo. El dispositivo terapéutico puede comprender una primera configuración de perfil estrecho para la colocación, y una segunda configuración de perfil ancho expandido para administrar el fármaco con el depósito cuando se coloca en el ojo. El dispositivo expandido que tiene una o más estructuras de soporte puede plegarse, por ejemplo, comprimirse o extenderse para disminuir el tamaño de la sección transversal, de modo que el dispositivo pueda caber a través de la incisión. Por ejemplo, el dispositivo terapéutico puede comprender un material de barrera flexible acoplado a un soporte, de modo que el material de barrera y el soporte puedan expandirse desde una primera configuración de perfil estrecho a la segunda configuración de perfil expandido, y posteriormente plegarse a la primera configuración de perfil estrecho para su extracción. El soporte puede proporcionar un volumen de depósito sustancialmente constante en la configuración expandida, de modo que el dispositivo se pueda ajustar con la estructura porosa y el depósito expandible para recibir el volumen de formulación del agente terapéutico y para liberar cantidades terapéuticas durante el tiempo prolongado. El dispositivo terapéutico puede comprender una barrera porosa que se extiende alrededor del recipiente con canales dimensionados para pasar el agente terapéutico desde el recipiente a través de este e inhibir la migración de al menos una de una célula bacteriana fuera del recipiente o un macrófago u otra célula inmune hacia el recipiente. Para extraer el dispositivo terapéutico que tiene la barrera flexible acoplada al soporte, el soporte puede plegarse al menos parcialmente para su extracción, por ejemplo, con alargamiento a lo largo de un eje del dispositivo terapéutico de modo que el tamaño de la sección transversal del soporte disminuya para su extracción a través de la incisión. En muchas realizaciones, un extremo proximal del dispositivo terapéutico está acoplado a un aparato de extracción, y una estructura alargada está acoplada a una parte distal del dispositivo terapéutico y se extiende a lo largo de tal manera que la parte distal se impulse distalmente y el tamaño de la sección transversal del soporte disminuya para la extracción a través de la incisión. La estructura alargada puede comprender una o más de una aguja, un eje, un mandril o un alambre, y la parte distal puede comprender un tope acoplado al soporte tal como la estructura porosa o una parte del soporte, de modo que el soporte se extienda a lo largo del eje para su extracción cuando la estructura alargada se hace avanzar distalmente.

[0048] En muchas realizaciones, un aparato de extracción comprende la estructura alargada y mordazas para acoplarse a la estructura de retención y en donde la estructura alargada comprende una o más de una aguja, un eje, un mandril o un alambre.

[0049] En muchas realizaciones, la estructura porosa comprende una estructura porosa rígida fijada a un extremo distal del soporte para liberar el agente terapéutico en un humor vítreo del ojo durante un tiempo prolongado. El soporte flexible y la barrera flexible pueden comprender flexibilidad suficiente para aumentar los aumentos de longitud desde la segunda longitud hasta la primera longitud cuando la estructura alargada entra en contacto con la estructura porosa rígida.

[0050] En muchas realizaciones, el soporte comprende una pluralidad de puntales flexibles que se extienden axialmente desde la estructura de retención a una brida anular dimensionada para soportar la estructura porosa en el extremo distal del dispositivo, y donde los puntales flexibles comprenden un espacio separado cuando el dispositivo comprende la segunda configuración de perfil expandido para definir la cámara que tiene el volumen sustancialmente constante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0051] Las figuras 1 a 6 y 10 a 30 no representan realizaciones de la presente invención.

La figura 1 muestra un ojo adecuado para la incorporación del dispositivo terapéutico, según las realizaciones de la presente invención;

la figura 1A-1 muestra un dispositivo terapéutico implantado al menos parcialmente dentro de la esclerótica del ojo como en la figura 1;

las figuras 1A-1-1 y 1A-1-2 muestran un dispositivo terapéutico implantado debajo de la conjuntiva y que se extiende a través de la esclerótica para liberar un agente terapéutico en el humor vítreo del ojo para tratar la retina; la figura 1A-2 muestra estructuras de un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1;

la figura 1A-2-1 muestra un dispositivo terapéutico cargado en una cánula de inserción, en el que el dispositivo comprende una forma estrecha alargada para la inserción en la esclerótica, y en el que el dispositivo está configurado para expandirse a una segunda forma ancha alargada para la retención al menos parcialmente en la esclerótica;

la figura 1A-2-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un depósito adecuado para cargarse en una cánula;

la figura 1B muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1;

la figura 1C muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en la figura 1A-1 y 1A-1-1.

la figura 1C-A muestra al menos un puerto de salida, según realizaciones de la presente invención;

la figura 1C-1 muestra un procedimiento para eliminar un material de unión;

la figura 1C-2 e insertar el agente terapéutico con un segundo inserto que tiene TA unido a este;

la figura 1C-3 muestra una jeringa que se carga con una formulación comercialmente disponible de agente terapéutico para inyección en el dispositivo terapéutico, según las realizaciones;

la figura 1D muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende una pluralidad de cámaras y canales que conectan las cámaras para linealizar la liberación del agente terapéutico;

la figura 1E muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja ubicado en la parte inferior del dispositivo terapéutico; la figura 1E-1 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja ubicado en la parte inferior del dispositivo terapéutico y la forma del dispositivo fomenta el movimiento del agente terapéutico dentro de la cámara del dispositivo terapéutico;

la figura 1E-2 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja ubicado en el centro del dispositivo terapéutico; la figura 1E-3 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja ubicado en el centro del dispositivo terapéutico y la forma del dispositivo fomenta el movimiento del agente terapéutico dentro de la cámara del dispositivo terapéutico;

la figura 1E-3-1 muestra una vista superior del dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1E-3;

la figura 2 muestra un puerto de acceso adecuado para su incorporación con el dispositivo terapéutico;

la figura 3A muestra un cuello adecuado para su incorporación con el dispositivo terapéutico;

la figura 3B muestra un material biocompatible impregnado con un agente antibacteriano en el dispositivo terapéutico para inhibir el crecimiento bacteriano a lo largo del dispositivo desde la esclerótica al humor vitreo; la figura 4A muestra fragmentos liberados de anticuerpos, y la figura 4B muestra fragmentos de anticuerpo unidos reversiblemente a un sustrato;

la figura 5A muestra un dispositivo terapéutico acoplado a un inyector para insertar un agente terapéutico en el dispositivo;

la figura 5A-1 muestra un dispositivo terapéutico acoplado a un inyector para inyectar y extraer simultáneamente material del dispositivo;

la figura 5B muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal de microbucle;

la figura 5C-1 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal tortuoso;

la figura 5C-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal enrollado;

la figura 5D muestra una estructura expandible y contráctil para retener el agente terapéutico y una cubierta rígida externa para acoplarse a la esclerótica;

las figuras 5E muestran una membrana dispuesta sobre un puerto de salida de un dispositivo terapéutico;

la figura 5F muestra un dispositivo terapéutico que comprende una membrana tubular sujeta al dispositivo terapéutico;

la figura 6A-1 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un recipiente que tiene una barrera penetrable dispuesta en un primer extremo, una estructura porosa dispuesta en un segundo extremo para liberar agente terapéutico durante un período prolongado, y una estructura de retención que comprende una extensión que sobresale hacia afuera desde el recipiente para acoplarse a la esclerótica y la conjuntiva; la figura 6A-2 muestra un dispositivo terapéutico como en la figura 6A que comprende un extremo distal redondeado;

la figura 6B muestra una estructura porosa rígida configurada para la liberación sostenida con un dispositivo como en la figura 6A;

la figura 6B-1 muestra canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en la figura 6B;

la figura 6B-2 muestra una pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las figuras 6B y 6B1;

la figura 6B-3 muestra el bloqueo de las aberturas con una cubierta y la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las figuras 6B y 6B-1;

la figura 6B-4 muestra el bloqueo de las aberturas con partículas y la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las figuras 6B y 6B-1;

la figura 6B-5 muestra un tamaño de sección transversal efectiva y un área correspondiente a la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las figuras 6B y 6B-1;

la figura 6C muestra una estructura porosa rígida como en la figura 6B incorporada en una tachuela escleral; la figura 6D muestra una estructura porosa rígida como en la figura 6B acoplada con un depósito para liberación sostenida;

la figura 6E muestra una estructura porosa rígida como en la figura 6B que comprende un cuerpo hueco o tubo para la liberación sostenida;

la figura 6F muestra una estructura porosa rígida como en la figura 6B que comprende una estructura helicoidal no lineal para una liberación sostenida;

la figura 6G muestra nanoestructuras porosas, según las realizaciones;

la figura 7 muestra un dispositivo terapéutico acoplado a un inyector que extrae material del dispositivo e inyecta agente terapéutico en el dispositivo, según realizaciones;

la figura 7A muestra un dispositivo terapéutico que comprende una estructura porosa y una barrera penetrable como en la figura 6E, con la barrera penetrable acoplada a un inyector para inyectar y extraer material del dispositivo, según realizaciones;

la figura 7A-1 muestra un dispositivo terapéutico acoplado a una aguja inyectora que comprende un tope que coloca el extremo distal de la aguja cerca del extremo proximal del dispositivo para purgar el depósito con la expulsión de formulación líquida a través de la estructura de frita porosa, según realizaciones;

la figura 7A-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende una barrera penetrable acoplada a un inyector para inyectar y extraer material del dispositivo, de modo que el líquido en el depósito se intercambie con la formulación inyectada, según realizaciones;

la figura 7A-3 muestra un indicador visual deformable;

la figura 7 A-4 muestra el indicador visual acoplado a tejido blando, tal como tejido de un ojo, por ejemplo, la conjuntiva colocada sobre la barrera penetrable del dispositivo terapéutico;

la figura 7A-5 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 701 con una o más de fuerza potencialmente insuficiente antes de la inyección o profundidad potencialmente insuficiente;

la figura 7A-6 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 701 con una o más de fuerza potencialmente insuficiente antes de la inyección o profundidad potencialmente insuficiente;

las figuras 7A-7A a la figura 7A-9B muestran el acoplamiento deslizante de una válvula a un émbolo acoplado a un pistón para intercambiar un primer volumen previsto de líquido dentro del depósito con un volumen de formulación de agente terapéutico y cerrar la válvula para inyectar un segundo volumen de líquido a través de la estructura de frita porosa.

La figura 7A-10A y la figura 7A-10B muestran una primera configuración de un inyector para mantener el índice de flujo en el dispositivo dentro de alrededor de /- 50 %, por ejemplo dentro de alrededor de /- 25 %, de modo que el tiempo para inyectar el agente terapéutico en el dispositivo 100 permanezca sustancialmente constante en dispositivos e inyecciones;

la figura 7B-1 muestra una vista en sección transversal lateral de un dispositivo terapéutico que comprende una estructura de retención que tiene una sección transversal dimensionada para caber en una incisión alargada, según realizaciones;

la figura 7B-2 muestra una vista isométrica del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-1;

la figura 7B-3 muestra una vista superior del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-1;

la figura 7B-4 muestra una vista en sección transversal lateral a lo largo del lado corto de la estructura de retención del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-1;

la figura 7B-5 muestra una vista inferior del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-1 implantado en la esclerótica;

la figura 7B-5A muestra una herramienta de corte que comprende una cuchilla que tiene un ancho correspondiente al perímetro de la barrera y el perímetro de la parte de estructura de retención estrecha;

las figuras 7B-6A y 7B-6B muestran una vista en sección transversal distal y una vista en sección transversal proximal, respectivamente, de un dispositivo terapéutico que comprende un tamaño de sección transversal alargado y no circular, según realizaciones;

la figura 7B-6C muestra una vista isométrica del dispositivo terapéutico que tiene una estructura de retención con un tamaño de sección transversal alargado;

la figura 7B-6D muestra una vista de extremo distal del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-6C;

la figura 7B-6E1 muestra una vista lateral del eje corto de la parte de cuello estrecho del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-6C; la figura 7B-6E2 muestra una vista lateral del eje largo de la parte de cuello estrecho del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-6C; la figura 7B-6F muestra una vista proximal del dispositivo terapéutico como en las figuras 7B-6C;

la figura 7B-6G a la figura 7B-6I muestran dibujos de ensamblaje en despiece para el dispositivo terapéutico como en las figuras 7B-6C a 7B-6F;

la figura 7C-1 muestra un dispositivo terapéutico expandible que comprende un material de barrera expandible y soporte en una configuración expandida para la liberación prolongada del agente terapéutico, según realizaciones; la figura 7C-1A muestra la parte de extremo distal del soporte 160S como en la figura 7C-1;

la figura 7C-1B muestra el soporte 160S dispuesto dentro de la barrera 160, según las realizaciones;

la figura 7C-1C muestra el soporte 160S dispuesto a lo largo de la superficie interna de la barrera 160, según realizaciones;

la figura 7C-1D muestra una estructura alargada de un aparato de extracción insertado en el dispositivo de sección transversal expandible y plegable para disminuir el ancho en sección transversal del dispositivo;

la Figura 7C-1E muestra la primera configuración de perfil alargado del soporte 160S que comprende la primera longitud L1 y un primer ancho W1; y

la Figura 7C-1F muestra la segunda configuración de perfil ancho del soporte 160S que comprende una segunda longitud L2 y un segundo ancho W2;

la figura 7C-2 muestra el dispositivo terapéutico expandible como en la figura 7C1 en una configuración de perfil estrecho;

la figura 7C-3 muestra el dispositivo terapéutico expandible como en la figura 7C1 en una configuración de perfil expandido;

las figuras 7C-4A y 7C-4B muestran una estructura de retención expandible, según realizaciones;

la figura 7D muestra un dispositivo terapéutico que comprende una estructura porosa ubicada en un ojo para administrar un agente terapéutico a una ubicación diana en la retina, según realizaciones;

la figura 7E muestra un dispositivo terapéutico que comprende una estructura porosa colocada en el dispositivo para administrar un agente terapéutico a uno o más del cuerpo ciliar o la malla trabecular cuando se coloca en el ojo, según realizaciones;

la figura 7F muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende una estructura porosa 150 orientada para liberar el agente terapéutico lejos del cristalino y hacia la retina;

la figura 7G muestra un kit que comprende un instrumento de colocación, un recipiente y un dispositivo terapéutico dentro del recipiente, según realizaciones;

la figura 8 muestra depósitos con puertos de salida de diámetros definidos fabricados a partir de jeringas de 1 mL con puntas y agujas Luer-Lok™ de diámetro variable, según realizaciones;

la figura 8-1 muestra las agujas unidas a las jeringas como en la figura 8;

la figura 8-2 muestra los depósitos colocados en viales;

la figura 9 muestra la liberación acumulada a través de las agujas de diámetro variable;

la figura 10 muestra la tasa de liberación en función del área;

la figura 11 muestra un depósito con una membrana porosa fabricada cortando la punta de Luer-Lok en una jeringa de 1 mL; la figura 11-1 muestra las tasas de administración de dos réplicas de un depósito como en la figura 11; la figura 12 muestra la liberación acumulada de fluoresceína a través de agujas de corte;

la figura 13 muestra la liberación acumulada de la proteína BSA a través de un cilindro de titanio poroso sinterizado; la figura 13-1 muestra la liberación acumulada medida de BSA de la figura 13 medida a 180 días;

la figura 14 muestra la liberación acumulada de la proteína BSA a través de un cilindro de titanio poroso sinterizado enmascarado en la condición 1, según las realizaciones experimentales;

la figura 15 muestra la liberación acumulada de la proteína BSA a través de un cilindro de titanio poroso sinterizado enmascarado en la condición 2, según las realizaciones experimentales;

la figura 16 muestra la liberación acumulada de proteína BSA a través de un cilindro de titanio poroso sinterizado enmascarado en la condición 3, según realizaciones experimentales;

la figura 17 muestra la liberación acumulada de BSA a través de un cilindro de acero inoxidable poroso sinterizado de grado medio de 0,1;

la figura 18A muestra la liberación acumulada de BSA a través de un cilindro de acero inoxidable poroso sinterizado de grado medio de 0,2;

la figura 18B muestra la liberación acumulada de BSA a través de un cilindro de acero inoxidable poroso sinterizado de grado medio de 0,2 durante 180 días;

la figura 19A compara los perfiles de farmacocinética Lucentis™ calculados con los perfiles de farmacocinética previstos para el dispositivo en el Ejemplo 8;

la figura 19B muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una primera inyección de Lucentis™ de 50 uL en un depósito de 25 uL del dispositivo y una segunda inyección de 50 uL a los 90 días, según realizaciones;

la figura 19C muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una primera inyección de Lucentis™ de 50 uL en un depósito de 32 uL del dispositivo y una segunda inyección de 50 uL a los 90 días, según realizaciones;

la figura 19D muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una primera inyección de Lucentis™ de 50 uL en un depósito de 50 uL del dispositivo y una segunda inyección de 50 uL a los 90 días, según realizaciones;

la figura 19E muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una primera inyección de Lucentis™ de 50 uL en un depósito de 50 uL del dispositivo y una segunda inyección de 50 uL a los 130 días, según realizaciones;

la figura 19F muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 50 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05, según realizaciones;

la figura 19G muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 75 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05, según realizaciones;

la figura 19H muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vitreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 100 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05, según realizaciones;

la figura 19I muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 125 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05, según realizaciones;

la figura 19J muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 150 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05, según realizaciones;

la figura 19K muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 100 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,1, según realizaciones;

la figura 19L muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,105, según realizaciones;

la figura 19M muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,095, según realizaciones;

la figura 19N muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,085, según realizaciones;

la figura 19O muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,075, según realizaciones;

la figura 19P muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,065, según realizaciones;

la figura 19Q muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ concentrada de 10 uL (40 mg/mL) en un dispositivo de 10 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,01 y en el que el ranibizumab tiene una semivida en el humor vítreo de alrededor de nueve días, según realizaciones;

la figura 19R muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ concentrada de 10 uL (40 mg/mL) en un dispositivo de 10 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,01 y en el que el ranibizumab tiene una semivida en el humor vítreo de alrededor de cinco días, según realizaciones;

la figura 19S muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ estándar de 10 uL (10 mg/mL) en un dispositivo de 10 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,01 y en el que el ranibizumab tiene una semivida en el humor vítreo de alrededor de nueve días, según realizaciones;

la figura 19T muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ estándar de 10 uL (10 mg/mL) en un dispositivo de 10 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,01 y en el que el ranibizumab tiene una semivida en el humor vítreo de alrededor de cinco días, según realizaciones;

la figura 20 muestra un perfil de liberación temporal calculado de una suspensión de agente terapéutico en un depósito, según realizaciones.

La figura 21 muestra la liberación acumulada de Avastin™ con dispositivos terapéuticos que comprenden estructuras de frita porosa sustancialmente similares y un depósito de 16 uL y un depósito de 33 uL;

la figura 22A muestra la liberación acumulada para Avastin™ con estructuras de frita porosa que tienen un grosor de 0,12 cm (0,049");

la figura 22B-1 muestra la liberación acumulada para Avastin™ con estructuras de frita porosa que tienen un grosor de 0,07 cm (0,029");

la figura 22B-2 muestra la tasa de liberación para Avastin™ con estructuras de frita porosa que tienen un grosor de 0,07 cm (0,029"); como en la figura 22B-1;

la figura 23A muestra la liberación acumulada de Avastin™ con un volumen de depósito de 20 uL;

la figura 23A-1 muestra una liberación acumulada de alrededor de 90 días para Avastin™ con un volumen de depósito de 20 uL como en la figura 23A;

la figura 23B muestra una tasa de liberación como en la figura 23A.

la figura 23B-1 muestra una tasa de liberación como en la figura 23A-1;

la figura 24A muestra la liberación acumulada de Avastin™ con una estructura de frita porosa de grado medio de 0,1;

la figura 24A-1 muestra la liberación acumulada a alrededor de 90 días de liberación para Avastin™ con una estructura de frita porosa de grado medio de 0,1 como en la figura 24A;

la figura 24B muestra las tasas de liberación de los dispositivos como en la figura 24A;

la figura 24B-1 muestra tasas de liberación de los dispositivos como en la figura 24A-1.

la figura 25A muestra la liberación acumulada de fluoresceína a través de una estructura de frita porosa de grado medio de 0,2;

la figura 25A-1 muestra una liberación acumulada de alrededor de 90 días para fluoresceína a través de una estructura de frita porosa de grado medio de 0,2 como en la figura 25A;

la figura 25B muestra las tasas de liberación de los dispositivos como en la figura 25A;

la figura 25B-1 muestra tasas de liberación de los dispositivos como en la figura 25A-1;

la figura 25C muestra la liberación acumulada de alrededor de treinta días para LucentisTM a través de una estructura de frita porosa de grado medio de 0,2 que tiene un diámetro de 0,97 mm (0,38 pulgadas) y una longitud (grosor) de 0,74 mm (0,029 pulgadas);

la figura 25D muestra tasas de liberación de los dispositivos como en la figura 25C;

la figura 25E muestra una liberación acumulada de alrededor de treinta días para LucentisTM para dispositivos de 30 uL que tienen un RRI de alrededor de 0,015 a alrededor de 0,090;

la figura 25F muestra tasas de liberación de los dispositivos como en la figura 25E;

las figuras 25E1 y 25F1 muestran una actualización de los estudios de liberación del fármaco Lucentis en las figuras 25E y 25F, respectivamente, medidos hasta 6 meses;

las figuras 26A y 26B muestran imágenes de microscopio electrónico de barrido de bordes fracturados de estructuras de frita porosa para mostrar la estructura de la estructura porosa para liberar el agente terapéutico, según realizaciones;

las figuras 27A y 27B muestran imágenes de microscopio electrónico de barrido de superficies de estructuras de frita porosa, según realizaciones;

la figura 28 muestra una prueba de desintegración por presión y un aparato de prueba para su uso con una estructura porosa con el fin de identificar estructuras de frita porosa adecuadas para su uso con dispositivos terapéuticos según realizaciones descritas en esta solicitud.;

la figura 29 muestra una prueba de flujo de presión y un aparato de prueba adecuados para su uso con una estructura porosa para identificar estructuras de frita porosa adecuadas para su uso con dispositivos terapéuticos según las realizaciones descritas en esta solicitud;

la figura 30A-1 muestra un ejemplo de una imagen de OCT de cubo macular de OTC utilizada para identificar una región de interés (flecha negra) y determinar la respuesta al tratamiento;

las figuras 30B-1, 30B-2 y 30B-3 muestran un ejemplo de una serie de imágenes de exploración de TCO en la preinyección, un día después de la inyección y una semana después de la inyección, respectivamente, de secciones de la región de interés;

las figuras 31A y 31B muestran la implantación experimental del dispositivo terapéutico en la región pars plana 25 de un ojo de conejo con visualización del dispositivo que sella la incisión alargada debajo de la brida y visualización de campo oscuro del dispositivo terapéutico implantado;

la figura 32A muestra el perfil de concentración de inyecciones en bolo mensuales de 2 mg de ranibizumab directamente en el humor vítreo en comparación con una inyección en el dispositivo 100 que comprende 4,5 mg de ranibizumab de modo que 2,5 mg de ranibizumab se almacenen en el dispositivo y 2 mg de ranibizumab se inyecten en el ojo a través de la estructura porosa 150;

l

a figura 32B muestra el perfil de concentración de inyecciones en bolo mensuales de 2 mg de ranibizumab directamente en el humor vítreo en comparación con una pluralidad de inyecciones en el dispositivo 100 que comprenden 4,5 mg de ranibizumab de modo que se almacenen 2,5 mg de ranibizumab en el dispositivo y se inyecten 2 mg de ranibizumab en el ojo a través de la estructura porosa 150;

la figura 32C muestra la pluralidad de inyecciones de ranibizumab de 4,5 mg y las inyecciones mensuales en bolo de 2 mg como en la Figura 32B en comparación con las inyecciones mensuales en bolo de 0,5 mg de LucentisTM comercialmente disponible y aprobado;

las figuras 32D y 32E muestran inyecciones con cantidades en el dispositivo 100 e inyecciones en bolo similares a las figuras 32A a 32C, en las que las inyecciones se realizan a los 6 meses;

las figuras 33A y 33A1 muestran una vista en sección transversal lateral y una vista superior, respectivamente, del dispositivo terapéutico 100 para la colocación sustancialmente entre la conjuntiva y la esclerótica;

la figura 33A2 muestra el dispositivo terapéutico 100 implantado con el depósito entre la conjuntiva y la esclerótica, de modo que la estructura alargada 172 se extienda a través de la esclerótica para acoplar la cámara del depósito al humor vítreo;

la figura 33B muestra la estructura porosa 150 del dispositivo terapéutico 100 ubicado en el canal 174 cerca de la abertura a la cámara del recipiente 130;

la figura 33C muestra la estructura porosa 150 ubicada dentro de la cámara del recipiente 150 y acoplada a la primera abertura de la estructura alargada 172 de modo de proporcionar el perfil de tasa de liberación;

la figura 33D muestra una pluralidad de puertos de inyección separados para inyectar e intercambiar el líquido de la cámara del recipiente 130 e inyectar el agente terapéutico en la cámara del depósito del recipiente 130;

la figura 34 muestra la estructura alargada 172 acoplada al recipiente 130 lejos del centro del recipiente 130 y cerca y ubicada cerca de un extremo del recipiente;

la figura 35 muestra datos de estabilidad para una formulación de Lucentis que puede utilizarse para identificar materiales para estructuras de frita porosa, según realizaciones

la figura 36A muestra cantidades de ranibizumab liberadas a alrededor de 90 días para una formulación de 100 mg/mL de Ranibizumab y el volumen de cámara de depósito correspondiente de alrededor de 10 uL a alrededor de 50 uL y el RRI correspondiente de alrededor de 0,01 a alrededor de 0,08;

la figura 36B muestra cantidades de ranibizumab liberadas a alrededor de 180 días para una formulación de 100 mg/mL de Ranibizumab y el volumen de cámara de depósito correspondiente de alrededor de 10 uL a alrededor de 50 uL y el RRI correspondiente de alrededor de 0,01 a alrededor de 0,08;

la figura 36C muestra cantidades de ranibizumab liberadas a alrededor de 90 días para una formulación de 10 mg/mL de Ranibizumab y el volumen de cámara de depósito correspondiente de alrededor de 10 uL a alrededor de 50 uL y el RRI correspondiente de alrededor de 0,01 a alrededor de 0,08;

la figura 36D muestra cantidades de ranibizumab liberadas a alrededor de 180 días para una formulación de 10 mg/mL de Ranibizumab y el volumen de cámara de depósito correspondiente de alrededor de 10 uL a alrededor de 50 uL y el RRI correspondiente de alrededor de 0,01 a alrededor de 0,08;

la figura 37 muestra perfiles de concentración de humor vitreo correspondientes a formulaciones de ranibizumab de 40 mg/mL y 100 mg/mL inyectadas en el dispositivo terapéutico, según realizaciones;

la figura 37A muestra la liberación de formulaciones de Ranibizumab a 180 días de un dispositivo terapéutico que comprende un RRI de 0,02 y un volumen de 25 uL que corresponde a una semivida efectiva del agente terapéutico en el dispositivo de 100 días;

la figura 37B muestra la liberación de ranibizumab a 180 días desde un dispositivo terapéutico que comprende una RRI de 0,008 y un volumen de 25 uL que corresponde a una semivida efectiva del agente terapéutico en el dispositivo de 250 días, según realizaciones; y

la figura 37C muestra la liberación de ranibizumab de una población de dispositivos que reciben inyecciones de formulación de 40 mg/mL y formulación de 100 mg/mL, según realizaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0052] Aunque se hace referencia específica a la administración de macromoléculas que comprenden anticuerpos o fragmentos de anticuerpo al segmento posterior del ojo, las realizaciones de la presente invención pueden usarse para administrar muchos agentes terapéuticos a muchos tejidos del cuerpo. Por ejemplo, las realizaciones de la presente invención pueden utilizarse para administrar un agente terapéutico durante un período de tiempo prolongado a uno o más de los siguientes tejidos: intravascular, intraarticular, intratecal, pericárdico, intraluminal e intestinal.

[0053] A lo largo de la descripción se utilizan las pulgadas y psi de la unidad. 1 pulgada corresponde a 25,4 mm y 10 psi a 0,69 bares.

[0054] Las realizaciones de la presente invención proporcionan una liberación sostenida de un agente terapéutico al segmento posterior del ojo o al segmento anterior del ojo, o combinaciones de estos. Las cantidades terapéuticas de un agente terapéutico se pueden liberar en el humor vítreo del ojo, de modo que el agente terapéutico se puede transportar mediante al menos uno de difusión o convección a la retina u otro tejido ocular, tal como la coroides o el cuerpo ciliar, para un efecto terapéutico.

[0055] Tal como se usa en esta invención, el índice de tasa de liberación abarca (PA/FL) donde P comprende la porosidad, A comprende un área eficaz, F comprende un parámetro de ajuste de curva correspondiente a una longitud eficaz y L comprende una longitud o grosor de la estructura porosa. Las unidades del índice de tasa de liberación (RRI) comprenden unidades de mm a menos que se indique lo contrario y pueden ser determinadas por un experto en la materia según las enseñanzas descritas en esta invención.

[0056] Tal como se usa en esta invención, la liberación sostenida comprende la liberación de cantidades eficaces de un principio activo de un agente terapéutico durante un período de tiempo prolongado. La liberación sostenida puede abarcar la liberación en primer orden del principio activo, la liberación en orden cero del principio activo u otra cinética de liberación tal como intermedia a orden cero y primer orden, o combinaciones de los mismos.

[0057] Tal como se usa en esta invención, un agente terapéutico al que se hace referencia con un nombre comercial abarca una o más de la formulación del agente terapéutico disponible comercialmente con el nombre comercial, el principio activo de la formulación disponible comercialmente, el nombre genérico del principio activo o la molécula que comprende el principio activo.

[0058] Tal como se usa en esta invención, números similares indican estructuras y/o etapas similares.

[0059] El agente terapéutico puede estar contenido dentro de una cámara de un recipiente, por ejemplo, dentro de un depósito que comprende el recipiente y la cámara. El agente terapéutico puede comprender una formulación tal como una solución de agente terapéutico, una suspensión de un agente terapéutico o una dispersión de un agente terapéutico, por ejemplo. En esta solicitud, se describen ejemplos de agentes terapéuticos adecuados para su uso según realizaciones del dispositivo terapéutico, por ejemplo con referencia a la Tabla 1A a continuación y en otros lugares.

[0060] El agente terapéutico puede comprender una macromolécula, por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. La macromolécula terapéutica puede comprender un inhibidor de VEGF, por ejemplo Lucentis™ comercialmente disponible. El inhibidor del VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) puede causar la regresión de los vasos sanguíneos anormales y la mejora de la visión cuando se libera en el humor vítreo del ojo. Los ejemplos de inhibidores de VEGF incluyen Lucentis™, Avastin™, Macugen™ y trampa de VEGF.

[0061] El agente terapéutico puede comprender moléculas pequeñas tales como de un corticosteroide y análogos de este. Por ejemplo, el corticosteroide terapéutico puede comprender uno o más de trimacinalona, acetónido de trimacinalona, dexametasona, acetato de dexametasona, fluocinolona, acetato de fluocinolona o análogos de estos. De manera alternativa o en combinación, las moléculas pequeñas del agente terapéutico pueden comprender un inhibidor de tirosina cinasa que comprende uno o más de axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sunitinib, toceranib, vandetanib o vatalanib, por ejemplo.

[0062] El agente terapéutico puede comprender un agente terapéutico anti-VEGF. Las terapias y agentes anti-VEGF se pueden usar en el tratamiento de ciertos cánceres y en la degeneración macular relacionada con la edad. Los ejemplos de agentes terapéuticos anti-VEGF adecuados para su uso según los ejemplos descritos en esta invención incluyen uno o más anticuerpos monoclonales tales como bevacizumab (Avastin™) o derivados de anticuerpos tales como ranibizumab (Lucentis™), o moléculas pequeñas que inhiben las tirosina cinasas estimuladas por VEGF tales como lapatinib (Tykerb™), sunitinib (Sutent™), sorafenib (Nexavar™), axitinib o pazopanib.

[0063] El agente terapéutico puede comprender un agente terapéutico adecuado para el tratamiento de DMAE seca tal como uno o más de Sirolimus™ (rapamicina), Copaxone™ (acetato de glatirámero), Othera™, bloqueador de C5aR del complemento, factor neurotrófico ciliar, fenretinida o reoféresis.

[0064] El agente terapéutico puede comprender un agente terapéutico adecuado para el tratamiento de DMAE húmeda tal como uno o más de REDD14NP (Quark), Sirolimus™ (Rapamicina), ATG003; Regeneran™ (trampa de VEGF) o inhibidor del complemento (POT-4).

[0065] El agente terapéutico puede comprender un inhibidor de cinasa tal como uno o más de bevacizumab (anticuerpo monoclonal), BIBW 2992 (molécula pequeña que se dirige a EGFR/Erb2), cetuximab (anticuerpo monoclonal), imatinib (molécula pequeña), trastuzumab (anticuerpo monoclonal), gefitinib (molécula pequeña), ranibizumab (anticuerpo monoclonal), pegaptanib (molécula pequeña), sorafenib (molécula pequeña), dasatinib (molécula pequeña), sunitinib (molécula pequeña), erlotinib (molécula pequeña), nilotinib (molécula pequeña), lapatinib (molécula pequeña), panitumumab (anticuerpo monoclonal), vandetanib (molécula pequeña) o E7080 (que se dirige a VEGFR2/VEGFR2, molécula pequeña disponible comercialmente de Esai, Co.).

[0066] La cantidad de agente terapéutico dentro del dispositivo terapéutico puede comprender de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 50 mg, por ejemplo, Lucentis™, para proporcionar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo prolongado, por ejemplo, al menos 30 días. El tiempo prolongado puede comprender al menos 90 días o más, por ejemplo, al menos 180 días o, por ejemplo, al menos 1 año, al menos 2 años o al menos 3 años o más. La concentración terapéutica umbral diana de un agente terapéutico tal como Lucentis™ en el vítreo puede comprender al menos una concentración terapéutica de 0,1 ug/mL. Por ejemplo, la concentración umbral diana puede comprender de alrededor de 0,1 ug/mL a alrededor de 5 ug/mL durante el tiempo prolongado, donde el valor superior se basa en cálculos que se muestran en el Ejemplo 9 usando datos publicados. La concentración umbral diana es dependiente del fármaco y, por lo tanto, puede variar para otros agentes terapéuticos.

[0067] El perfil de administración puede configurarse de muchas maneras para obtener un beneficio terapéutico del dispositivo de liberación sostenida. Por ejemplo, se puede insertar una cantidad del agente terapéutico en el recipiente a intervalos mensuales para garantizar que la concentración del dispositivo terapéutico esté por encima de un protocolo de seguridad o un protocolo de eficacia para el agente terapéutico, por ejemplo, con inyecciones mensuales o menos frecuentes en el recipiente. La liberación sostenida puede dar como resultado un perfil de administración mejorado y puede dar como resultado mejores resultados. Por ejemplo, la concentración del agente terapéutico puede permanecer consistentemente por encima de una cantidad umbral, por ejemplo 0,1 ug/mL, durante el tiempo prolongado.

[0068] El procedimiento de inserción puede comprender insertar una dosis en el recipiente del dispositivo terapéutico. Por ejemplo, se puede inyectar una única inyección de Lucentis™ en el dispositivo terapéutico.

[0069] La duración de la administración sostenida del agente terapéutico puede extenderse durante doce semanas o más, por ejemplo, de cuatro a seis meses a partir de una sola inserción del agente terapéutico en el dispositivo cuando el dispositivo se inserta en el ojo del paciente.

[0070] El agente terapéutico puede administrarse de muchas maneras para proporcionar una liberación sostenida durante el tiempo prolongado. Por ejemplo, el dispositivo terapéutico puede comprender un agente terapéutico y un agente de unión. El agente de unión puede comprender partículas pequeñas configuradas para acoplarse de forma liberable o reversible al agente terapéutico, de modo que el agente terapéutico se libera durante el tiempo prolongado después de la inyección en el humor vítreo. Las partículas pueden tener un tamaño tal que las partículas permanezcan en el humor vítreo del ojo durante el tiempo prolongado.

[0071] El agente terapéutico puede administrarse con un dispositivo implantado en el ojo. Por ejemplo, el dispositivo de administración de fármacos puede implantarse al menos parcialmente dentro de la esclerótica del ojo, para acoplar el dispositivo de administración de fármacos a la esclerótica del ojo durante el período prolongado de tiempo. El dispositivo terapéutico puede comprender un fármaco y un agente de unión. El fármaco y el agente de unión se pueden configurar para proporcionar la liberación sostenida durante el tiempo prolongado. Una membrana u otra barrera o mecanismo de difusión puede ser un componente del dispositivo terapéutico para liberar el fármaco durante el tiempo prolongado.

[0072] La vida útil del dispositivo terapéutico y la cantidad de inyecciones se pueden optimizar para el tratamiento del paciente. Por ejemplo, el dispositivo puede permanecer en su lugar durante una vida útil de 30 años, por ejemplo, con pacientes con DMAE de alrededor de 10 a 15 años. Por ejemplo, el dispositivo puede configurarse para una duración de implantación de al menos dos años, con 8 inyecciones (una vez cada tres meses) para la liberación sostenida del agente terapéutico durante la duración de dos años. El dispositivo puede configurarse para la implantación de al menos 10 años con 40 inyecciones (una vez cada tres meses) para la liberación sostenida del agente terapéutico.

[0073] El dispositivo terapéutico puede recargarse de muchas maneras. Por ejemplo, el agente terapéutico puede recargarse en el dispositivo en el consultorio del médico.

[0074] El dispositivo terapéutico puede comprender muchas configuraciones y atributos físicos, por ejemplo, las características físicas del dispositivo terapéutico pueden comprender al menos uno de un dispositivo de administración de fármacos con una sutura, posicionamiento y dimensionamiento, de modo que la visión no se vea afectada, y material biocompatible. El dispositivo puede comprender una capacidad de depósito de alrededor de 0,005 cc a alrededor de 0,2 cc, por ejemplo de alrededor de 0,01 cc a alrededor de 0,1 cc, y un volumen de dispositivo de no más de alrededor de 2 cc. Se puede realizar una vitrectomía para volúmenes de dispositivo superiores a 0,1 cc. La longitud del dispositivo puede no interferir con la visión del paciente y puede depender de la forma del dispositivo, así como de la ubicación del dispositivo implantado con respecto al ojo. La longitud del dispositivo también puede depender del ángulo en el que se inserta el dispositivo. Por ejemplo, una longitud del dispositivo puede comprender de alrededor de 4 a 6 mm. Dado que el diámetro del ojo es de alrededor de 24 mm, un dispositivo que se extiende no más de alrededor de 6 mm desde la esclerótica hacia el vítreo puede tener un efecto mínimo en la visión del paciente.

[0075] Los ejemplos pueden comprender muchas combinaciones de dispositivos de administración de fármacos implantados. El dispositivo terapéutico puede comprender un fármaco y un agente de unión. El dispositivo también puede comprender al menos uno de una membrana, una abertura, una barrera de difusión, un mecanismo de difusión para liberar cantidades terapéuticas de agente terapéutico durante el tiempo prolongado.

[0076] La figura 1 muestra un ojo 10 adecuado para la incorporación del dispositivo terapéutico. El ojo tiene una córnea 12 y un cristalino 22 configurados para formar una imagen en la retina 26. La córnea puede extenderse hasta un limbo del ojo 14 y el limbo puede conectarse a una esclerótica 24 del ojo. Se puede disponer una conjuntiva 16 del ojo sobre la esclerótica. El cristalino puede acomodarse para enfocarse en un objeto visto por el paciente. El ojo tiene un iris 18 que puede expandirse y contraerse en respuesta a la luz. El ojo también comprende una coroides 28 dispuesta entre la esclerótica 24 y la retina 26. La retina comprende la mácula 32. El ojo comprende una pars plana 25, que comprende un ejemplo de una región del ojo adecuada para la colocación y retención, por ejemplo, anclaje, del dispositivo terapéutico 100 como se describe en esta invención. La región pars plana puede comprender esclerótica y conjuntiva dispuestas entre la retina y la córnea. El dispositivo terapéutico se puede posicionar para extenderse desde la región pars plana hacia el humor vítreo 30 para liberar el agente terapéutico. El agente terapéutico se puede liberar en el humor vítreo 30, de modo que el agente terapéutico llegue a la retina y las coroides para el efecto terapéutico sobre la mácula. El humor vítreo del ojo comprende un líquido dispuesto entre el cristalino y la retina. El humor vítreo puede comprender corrientes de convección para administrar el agente terapéutico a la mácula.

[0077] La figura 1A-1 muestra un dispositivo terapéutico 100 implantado al menos parcialmente dentro de la esclerótica 24 del ojo 10 como en la figura 1. El dispositivo terapéutico puede comprender una estructura de retención, por ejemplo, una protuberancia, para acoplar el dispositivo a la esclerótica. El dispositivo terapéutico puede extenderse a través de la esclerótica hacia el humor vítreo 30, de modo que el dispositivo terapéutico puede liberar el agente terapéutico hacia el humor vítreo.

[0078] Las figuras 1A-1-1 y 1A-1-2 muestran un dispositivo terapéutico 100 implantado debajo de la conjuntiva 16 y que se extiende a través de la esclerótica 24 para liberar un agente terapéutico 110 en el humor vítreo 30 del ojo 10 para tratar la retina del ojo. El dispositivo terapéutico 100 puede comprender una estructura de retención 120 tal como una protuberancia lisa configurada para colocarse a lo largo de la esclerótica y debajo de la conjuntiva, de modo que la conjuntiva pueda cubrir el dispositivo terapéutico y proteger el dispositivo terapéutico 100. Cuando el agente terapéutico 110 se inserta en el dispositivo 100, la conjuntiva se puede levantar, incisionar o perforar con una aguja para acceder al dispositivo terapéutico. El ojo puede comprender una inserción del tendón 27 del músculo recto superior para acoplar la esclerótica del ojo al músculo recto superior. El dispositivo 100 se pueden colocar en muchas ubicaciones de la región pars plana, por ejemplo lejos del tendón 27 y uno o más de los posteriores al tendón, posteriores al tendón, debajo del tendón o con la colocación nasal o temporal del dispositivo terapéutico.

[0079] Si bien el implante se puede colocar en el ojo de muchas maneras, el trabajo en relación con los ejemplos sugiere que la colocación en la región pars plana puede liberar agente terapéutico en el vítreo para tratar la retina, por ejemplo, agente terapéutico que comprende un principio activo compuesto por moléculas grandes.

[0080] Los agentes terapéuticos 110 adecuados para su uso con el dispositivo 100 incluyen muchos agentes terapéuticos, por ejemplo, como se enumeran en la Tabla 1A, en esta invención a continuación. El agente terapéutico 110 del dispositivo 100 puede comprender uno o más de un principio activo del agente terapéutico, una formulación del agente terapéutico, una formulación disponible comercialmente del agente terapéutico, una formulación preparada por un médico del agente terapéutico, una formulación preparada por un farmacéutico del agente terapéutico o una formulación disponible comercialmente del agente terapéutico que tiene un excipiente. Se puede hacer referencia al agente terapéutico con un nombre genérico o un nombre comercial, por ejemplo, como se muestra en la Tabla 1A.

[0081] El dispositivo terapéutico 100 se puede implantar en el ojo para tratar el ojo durante el tiempo que sea útil y beneficioso para el paciente. Por ejemplo, el dispositivo se puede implantar durante al menos alrededor de 5 años, tal como de forma permanente durante la vida del paciente. Como alternativa, o en combinación, el dispositivo puede extraerse cuando ya no sea útil o beneficioso para el tratamiento del paciente.

[0082] La figura 1A-2 muestra estructuras del dispositivo terapéutico 100 configuradas para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1, 1A-1-1 y 1A-1-2. El dispositivo puede comprender la estructura de retención 120 para acoplar el dispositivo 100 a la esclerótica, por ejemplo, una protuberancia dispuesta en un extremo proximal del dispositivo. El dispositivo 100 puede comprender un recipiente 130 fijado a la estructura de retención 120. Un principio activo, por ejemplo, un agente terapéutico 110, puede estar contenido dentro de un depósito 140, por ejemplo, una cámara 132 definida por un recipiente 130 del dispositivo. El recipiente 130 puede comprender una estructura porosa 150 que comprende un material poroso 152, por ejemplo, una frita de vidrio porosa 154, y una barrera 160 para inhibir la liberación del agente terapéutico, por ejemplo, membrana no permeable 162. La membrana no permeable 162 puede comprender un material sustancialmente no permeable 164. La membrana no permeable 162 puede comprender una abertura 166 dimensionada para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico 110 durante el tiempo prolongado. La estructura porosa 150 puede comprender un grosor 150T y tamaños de poro configurados junto con la abertura 166 para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo prolongado. El recipiente 130 puede comprender el depósito 140 que tiene una cámara con un volumen 142 dimensionado para contener una cantidad terapéutica del agente terapéutico 110 para su liberación durante el tiempo prolongado. El dispositivo puede comprender un tope de aguja 170. Las proteínas en el humor vítreo pueden entrar en el dispositivo y competir por los sitios de adsorción en la estructura porosa y, por lo tanto, pueden contribuir a la liberación del agente terapéutico. El agente terapéutico 110 contenido en el depósito 140 puede equilibrarse con proteínas en el humor vítreo, de modo que el sistema se conduce hacia el equilibrio y el agente terapéutico 110 se libera en cantidades terapéuticas.

[0083] La membrana no permeable 162, el material poroso 152, el depósito 140 y la estructura de retención 120 pueden comprender muchas configuraciones para administrar el agente terapéutico 110. La membrana no permeable 162 puede comprender un tubo anular unido por un disco que tiene al menos una abertura formada en este para liberar el agente terapéutico. El material poroso 152 puede comprender una frita de vidrio porosa anular 154 y un extremo circular dispuesto sobre este. El depósito 140 puede cambiar de forma para facilitar la inserción, es decir, puede asumir una forma alargada delgada durante la inserción a través de la esclerótica y a continuación asumir una forma extendida con balón, una vez que se carga con agente terapéutico.

[0084] La estructura porosa 150 se puede configurar de muchas maneras para liberar el agente terapéutico según un perfil de liberación previsto. Por ejemplo, la estructura porosa puede comprender una estructura porosa que tiene una pluralidad de aberturas en un primer lado orientado hacia el depósito y una pluralidad de aberturas en un segundo lado orientado hacia el humor vítreo, con una pluralidad de canales de interconexión dispuestos entre ellos para acoplar las aberturas del primer lado con las aberturas del segundo lado, por ejemplo, un material rígido sinterizado. La estructura porosa 150 puede comprender uno o más de una membrana permeable, una membrana semipermeable, un material que tiene al menos un orificio dispuesto en este, nanocanales, nanocanales grabados en un material rígido, nanocanales grabados con láser, un canal capilar, una pluralidad de canales capilares, uno o más canales tortuosos, microcanales tortuosos, nanopartículas sinterizadas, una espuma de célula abierta o un hidrogel tal como un hidrogel de célula abierta.

[0085] La figura 1A-2-1 muestra el dispositivo terapéutico 100 cargado en una cánula de inserción 210 de un aparato de inserción 200, en el que el dispositivo 100 comprende una forma estrecha alargada para la inserción en la esclerótica, y en el que el dispositivo está configurado para expandirse a una segunda forma ancha alargada para la retención al menos parcialmente en la esclerótica; La figura 1A-2-2 muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende el depósito 140 adecuado para cargarse en una cánula, en el que el depósito 140 comprende una configuración expandida.

[0086] La Figura 1B muestra el dispositivo terapéutico 100 configurado para su colocación en un ojo como en la figura 1A-1 y 1A-1-1. El dispositivo comprende la estructura de retención 120 para acoplarse a la esclerótica, por ejemplo, alinearse con la esclerótica, y la barrera 160 comprende un tubo 168. Un principio activo 112 que comprende el agente terapéutico 110 está contenido dentro del tubo 168 que comprende material no permeable 164. Un material poroso 152 está dispuesto en el extremo distal del tubo 168 para proporcionar una liberación sostenida del agente terapéutico a concentraciones terapéuticas durante el período prolongado. El material no permeable 164 puede extenderse distalmente alrededor del material poroso 152 para definir una abertura para acoplar el material poroso 152 al humor vítreo cuando el dispositivo se inserta en el ojo.

[0087] El tubo 168 y la estructura de retención 120 pueden configurarse para recibir una varilla de vidrio, que se trata en la superficie, y la varilla de vidrio puede inyectarse con agente terapéutico. Cuando el agente terapéutico ha terminado la elución durante el tiempo prolongado, la varilla se puede reemplazar con una nueva varilla.

[0088] El dispositivo 100 puede comprender un agente terapéutico y un vehículo, por ejemplo, un medio de unión que comprende un agente de unión para administrar el agente terapéutico. El agente terapéutico puede rodearse con una columna que comprende un soporte sólido que se erosiona.

[0089] La figura 1C muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en la figura 1A-1 y 1A-1-1. Un medio de unión 192 que comprende un agente de unión 190 tal como lana de vidrio puede cargarse con el agente terapéutico 110 antes de la inyección en el dispositivo a través de un puerto de acceso 180. El dispositivo 100 puede comprender funciones de unión, fuga y barrera para administrar el agente terapéutico durante el tiempo prolongado. El medio de unión 192 y el agente terapéutico 110 se pueden aspirar para reemplazar el medio de unión y el agente terapéutico. El medio de unión puede ser al menos uno de enjuagado o reemplazado cuando al menos la mayoría del agente terapéutico se ha liberado, de modo que el agente terapéutico adicional puede administrarse desde un segundo medio de unión inyectado que comprende un agente terapéutico. Se puede colocar una membrana 195 sobre la periferia del dispositivo terapéutico 100. La membrana 195 puede comprender metilcelulosa, celulosa regenerada, acetato de celulosa, nailon, policarbonato, poli(tetrafluoroetileno) (PTFE), polietersulfona y difluoruro de polivinilideno (PVDF). El dispositivo terapéutico puede comprender una barrera 160 con forma tal que la abertura 166 comprenda un puerto de salida. El agente terapéutico puede liberarse a través de al menos uno de un mecanismo de difusión o mecanismo de convección.

La cantidad, el tamaño y la configuración de los puertos de salida pueden determinar la tasa de liberación del agente terapéutico. El puerto de salida puede comprender un puerto de convección, por ejemplo, al menos uno de un puerto de convección accionado osmóticamente o un puerto de convección accionado por resorte. El puerto de salida también puede comprender una trayectoria tubular a la que el agente terapéutico puede unirse temporalmente y a continuación liberarse en determinadas condiciones físicas o químicas.

[0090] La figura 1C-A muestra al menos un puerto de salida 167, el puerto de salida puede disponerse en el dispositivo 100 para permitir que el líquido fluya desde el interior del dispositivo hacia afuera, por ejemplo, cuando se inyecta fluido en un puerto de inyección 182 del dispositivo o cuando se inserta una inserción tal como una frita de vidrio en el dispositivo. El dispositivo terapéutico puede comprender un puerto de acceso 180 para inyección y/o extracción, por ejemplo, un tabique. De manera adicional o alternativa, cuando el dispositivo terapéutico se recarga, el contenido del dispositivo se puede enjuagar en el vítreo del ojo.

[0091] La figura 1C-1 muestra un procedimiento de eliminación de un agente de unión 194. Se puede insertar una aguja 189 acoplada a una jeringa 188 de un inyector 187 en un puerto de acceso 180 del dispositivo terapéutico 100. El agente de unión 194 se puede aspirar con una aguja.

[0092] La figura 1C-2 muestra un procedimiento de inserción del agente terapéutico 110 con un segundo agente de unión 190 que tiene el agente terapéutico 110 unido a este. El agente terapéutico se puede inyectar en un recipiente 130 del dispositivo para una liberación sostenida durante el tiempo prolongado.

[0093] La figura 1C-3 muestra una jeringa que se carga con una formulación de agente terapéutico para inyección en el dispositivo terapéutico. La aguja 189 acoplada a la jeringa 188 del inyector 187 se puede usar para extraer el agente terapéutico 110 de un recipiente 110C. El recipiente 110C puede comprender un recipiente disponible comercialmente, tal como una botella con un tabique, un recipiente de dosis única o un recipiente adecuado para mezclar formulaciones. Una cantidad 110V del agente terapéutico 110 se puede extraer en el inyector 187 para su inyección en el dispositivo terapéutico 100 posicionado dentro del ojo. La cantidad 110V puede comprender una cantidad predeterminada, por ejemplo, basada en el volumen del recipiente del dispositivo terapéutico 110 y una inyección prevista en el humor vítreo. El ejemplo, la cantidad 110V puede exceder el volumen del recipiente para inyectar una primera parte de cantidad 110V en el humor vítreo a través del dispositivo terapéutico y para contener una segunda parte de cantidad 110V dentro del recipiente del dispositivo terapéutico 110. El recipiente 110C puede comprender una formulación 110F del agente terapéutico 110. La formulación 110F puede comprender formulaciones comercialmente disponibles de agente terapéutico, por ejemplo, agentes terapéuticos como se describe en esta invención y con referencia a la Tabla 1A. Los ejemplos no taxativos de formulaciones comercialmente disponibles que pueden ser adecuadas para su uso según los ejemplos descritos en esta invención incluyen Lucentis™ y Triamcinolona, por ejemplo. La formulación 110F puede ser una formulación concentrada o diluida de un agente terapéutico disponible comercialmente, por ejemplo Avastin™. La osmolaridad y tonicidad del humor vítreo pueden estar dentro de un intervalo de alrededor de 290 a alrededor de 320. Por ejemplo, una formulación comercialmente disponible de Avastin™ puede diluirse para comprender una formulación que tiene una osmolaridad y tonicidad sustancialmente similares a la osmolaridad y tonicidad del humor vitreo, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 280 a alrededor de 340, por ejemplo, alrededor de 300 mOsm. Si bien el agente terapéutico 110 puede comprender una osmolaridad y tonicidad sustancialmente similares al humor vítreo, el agente terapéutico 110 puede comprender una solución hiperosmótica con respecto al humor vítreo o una solución hiposmótica con respecto al humor vítreo. Un experto en la materia puede realizar experimentos basados en las enseñanzas descritas en esta invención para determinar empíricamente la formulación y osmolaridad del agente terapéutico para proporcionar la liberación de agente terapéutico durante un tiempo prolongado.

[0094] Por ejemplo, en los Estados Unidos de América, Lucentis™ (principio activo ranibizumab) se suministra como una solución estéril sin conservantes en un vial de vidrio de un solo uso diseñado para administrar 0,05 mL de 10mg/mL de solución acuosa Lucentis™ con 10 mM de histidina HCl, 10% a, a-trehalosa dihidrato, 0,01 % de polisorbato 20, a pH 5,5. En Europa, la formulación Lucentis™ puede ser sustancialmente similar a la formulación de los Estados Unidos.

[0095] Por ejemplo, la formulación de liberación sostenida de Lucentis™ en desarrollo por Genentech y/o Novartis puede comprender el agente terapéutico inyectado en el dispositivo 100. La formulación de liberación sostenida puede comprender partículas que comprenden principio activo.

[0096] Por ejemplo, en los Estados Unidos, Avastin™ (bevacizumab) está aprobado como un fármaco contra el cáncer y en los ensayos clínicos está en curso para la DMAE. Para el cáncer, la solución comercial es una solución de pH 6,2 para perfusión intravenosa. Avastin™ se suministra en viales de un solo uso sin conservantes de 100 mg y 400 mg para administrar 4 ml o 16 ml de Avastin™ (25 mg/mL). El producto de 100 mg se formula en 240 mg de a,atrehalosa dihidrato, 23,2 mg de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 4,8 mg de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 1,6 mg de polisorbato 20 y agua para inyección, USP. El producto de 400 mg se formula en 960 mg de a,atrehalosa dihidrato, 92,8 mg de fosfato de sodio (monobásico, monohidrato), 19,2 mg de fosfato de sodio (dibásico, anhidro), 6,4 mg de polisorbato 20 y agua para inyección, USP. Las formulaciones comerciales se diluyen en 100 mL de cloruro de sodio al 0,9 % antes de la administración y la cantidad de la formulación comercial utilizada varía según el paciente y la indicación. Con base en las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede determinar formulaciones de Avastin™ para inyectar en el dispositivo terapéutico 100. En Europa, la formulación Avastin™ puede ser sustancialmente similar a la formulación de los Estados Unidos.

[0097] Por ejemplo, en los Estados Unidos, hay 2 formas de triamcinolona utilizadas en soluciones inyectables, el acetónido y el hexacetónido. La acetamida está aprobada para inyecciones intravítreas en los EE. UU. La acetamida es el principio activo en TRIVARIS (Allergan), 8 mg de acetónido de triamcinolona en 0,1 mL (8 % de suspensión) en un vehículo que contiene un porcentaje en p/p de hialuronato de sodio al 2,3 %; cloruro de sodio al 0,63 %; fosfato de sodio al 0,3 %, dibásico; fosfato de sodio al 0,04 %, monobásico; y agua, pH 7,0 a 7,4 para inyección. La acetamida también es el principio activo de TriesenceTM (Alcon), una suspensión de 40 mg/ml.

[0098] Un experto en la materia puede determinar la osmolaridad de estas formulaciones. El grado de disociación del principio activo en solución se puede determinar y utilizar para determinar las diferencias de osmolaridad de la molaridad en estas formulaciones. Por ejemplo, considerando que al menos algunas de las formulaciones (o suspensiones) pueden concentrarse, la molaridad puede diferir de la osmolaridad.

[0099] La formulación de agente terapéutico que puede inyectarse en el dispositivo terapéutico 100 puede comprender muchas formulaciones conocidas de agentes terapéuticos, y el agente terapéutico de formulación comprende una osmolaridad adecuada para la liberación durante un tiempo prolongado desde el dispositivo 100. La Tabla 1B muestra ejemplos de osmolaridad (Osm) de solución salina y algunas de las formulaciones comerciales de la Tabla 1A.

Tabla 1B.

[0100] El humor vitreo del ojo comprende una osmolaridad de alrededor de 290 mOsm a alrededor de 320 mOsm. Las formulaciones de agente terapéutico que tiene una osmolaridad de alrededor de 280 mOsm a alrededor de 340 mOsm son sustancialmente isotónicas y sustancialmente isoosmóticas con respecto al humor vítreo del ojo. Aunque las formulaciones enumeradas en la Tabla 1B son sustancialmente isoosmóticas e isotónicas con respecto al vítreo del ojo y adecuadas para inyección en el dispositivo terapéutico, la formulación del agente terapéutico inyectado en el dispositivo terapéutico puede ser hipertónica (hiperosmótica) o hipotónica (hipoosmótica) con respecto a la tonicidad y osmolaridad del vítreo. El trabajo en relación con los ejemplos sugiere que una formulación hiperosmótica puede liberar el principio activo del agente terapéutico en el vítreo algo más rápido inicialmente cuando los solutos de la formulación inyectada se equilibran con la osmolaridad del vítreo, y que una formulación hipoosmótica como Avastin™ puede liberar el principio activo del agente terapéutico en el vítreo algo más lento inicialmente cuando los solutos de la formulación inyectada se equilibran con el ojo. Un experto en la materia puede llevar a cabo experimentos basados en la enseñanza descrita en esta invención para determinar empíricamente el volumen de cámara de depósito y la estructura porosa adecuados para una formulación de agente terapéutico dispuesto en la cámara de depósito, con el fin de liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante un tiempo prolongado y proporcionar concentraciones terapéuticas de agente terapéutico en el vítreo dentro de un intervalo de concentraciones terapéuticas que está por encima de la concentración inhibitoria mínima durante el tiempo prolongado.

[0101] La figura 1D muestra un dispositivo terapéutico 100 configurado para su colocación en un ojo como en la figura 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende una pluralidad de cámaras y canales que conectan las cámaras para linealizar la liberación del agente terapéutico. Una primera cámara 132A puede comprender un depósito que tiene un primer volumen para contener la cantidad terapéutica del agente terapéutico. Por ejemplo, el agente terapéutico comprende el principio activo contenido dentro del depósito. Una segunda cámara 132B puede disponerse distalmente a la primera cámara, con una primera abertura que conecta la primera cámara y la segunda cámara. El agente terapéutico puede difundirse a través de la primera abertura en la segunda cámara. La segunda cámara comprende un segundo volumen, de modo que el agente terapéutico se almacena temporalmente en la segunda cámara para linealizar, por ejemplo hacia el orden cero, la administración del agente terapéutico. Una segunda abertura puede extenderse desde la segunda cámara hacia el humor vítreo. La primera abertura, la segunda abertura y el segundo volumen se pueden dimensionar para linealizar la administración del agente terapéutico para la liberación sostenida a niveles terapéuticos durante el tiempo prolongado. Se puede insertar más de un agente terapéutico en el dispositivo terapéutico. En tal caso, los dos o más agentes terapéuticos pueden mezclarse o inyectarse en cámaras separadas.

[0102] Se pueden colocar cámaras y aberturas adicionales en el dispositivo para linealizar la administración del fármaco. Por ejemplo, una tercera cámara puede disponerse distalmente a la segunda cámara. La segunda abertura puede acoplar la segunda cámara a la tercera cámara. Por ejemplo, una cuarta cámara puede disponerse distalmente a la tercera cámara, una tercera abertura puede conectar la tercera cámara y la cuarta cámara.

[0103] De manera adicional o alternativa, el dispositivo terapéutico puede comprender al menos una puerta para proporcionar una administración sostenida de fármacos. La puerta se puede mover de la posición «cerrada» a la posición «abierta» utilizando magnetismo o aplicando corriente eléctrica. Por ejemplo, las puertas pueden deslizarse o torcerse. Las puertas pueden ser accionadas por resorte y pueden comprender una bomba que se puede recargar. Las puertas pueden comprender una bomba osmótica.

[0104] La figura 1E muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende 100 topes de aguja 170 ubicados en la parte inferior del dispositivo terapéutico. El tope de aguja que se puede incluir en el dispositivo terapéutico para evitar que la aguja de inyección 189 penetre y posiblemente dañe el(los) puerto(s) de salida 166 del dispositivo terapéutico 100. Es deseable que el tope de aguja esté hecho de un material de rigidez suficiente para evitar el avance de la aguja de inyección más allá de un cierto nivel en el dispositivo terapéutico. De manera adicional o alternativa, la longitud de la aguja del inyector puede diseñarse para que no penetre a través de y posiblemente dañe el o los puertos de salida del dispositivo terapéutico.

[0105] Como se muestra en las figuras 1E y 1E-1, el tope de aguja 170 puede colocarse en el extremo posterior del dispositivo terapéutico. Las figuras 1E-2, 1E-3 y 1E-3-1 muestran otras realizaciones que pueden incluir topes de aguja colocados en el centro del dispositivo. El tope de aguja puede diseñarse de tal manera que funcione como un desviador de flujo para el agente terapéutico. La forma del tope de aguja puede alentar la mezcla del agente terapéutico con el resto de los fluidos presentes en la o las cámaras internas del dispositivo terapéutico.

[0106] La figura 1E-1 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja 170 ubicado en la parte inferior del dispositivo terapéutico y la forma del dispositivo fomenta el movimiento del agente terapéutico dentro de la cámara del dispositivo terapéutico 100.

La figura 1E-2 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja 170 ubicado en el centro del dispositivo terapéutico. La figura 1E-3 muestra un dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1A-1 y 1A-1-1, en el que el dispositivo comprende un tope de aguja 170 ubicado en el centro del dispositivo terapéutico y la forma del dispositivo estimula el movimiento del agente terapéutico dentro de la cámara del dispositivo terapéutico. la figura 1E-3-1 muestra una vista superior del dispositivo terapéutico configurado para su colocación en un ojo como en las figuras 1E-3;

La figura 2 muestra un puerto de acceso 180 adecuado para su incorporación con el dispositivo terapéutico 100. El puerto de acceso 180 puede combinarse con los dispositivos terapéuticos descritos en esta invención, por ejemplo con referencia a las figuras 1A-1 a 1D. El puerto de acceso puede estar dispuesto en un extremo proximal del dispositivo. El puerto de acceso 180 puede comprender una abertura formada en la estructura de retención 120 con una barrera penetrable 184 que comprende un tabique 186 dispuesto en este. El puerto de acceso puede configurarse 180 para su colocación bajo la conjuntiva 16 del paciente y por encima de la esclerótica 24.

[0107] La figura 3A muestra un cuello 128 adecuado para su incorporación con el dispositivo terapéutico 100. La estructura de retención 120 configurada para acoplarse a la esclerótica 24 puede comprender el cuello 128. El cuello puede comprender un cuello expandible.

[0108] La figura 3B muestra material biocompatible impregnado con un agente antibacteriano 310 en el dispositivo terapéutico 100 para inhibir el crecimiento bacteriano a lo largo del dispositivo desde la esclerótica hasta el humor vítreo. El material biocompatible puede comprender colágeno, por ejemplo, una esponja de colágeno 312, y el agente antibacteriano puede comprender plata impregnada en el colágeno. El material biocompatible impregnado con el agente bactericida puede extenderse alrededor de al menos una parte de la superficie externa del dispositivo. El agente antibacteriano puede comprender una parte de la estructura de retención 120, de modo que el agente antibacteriano se disponga al menos parcialmente dentro de la esclerótica cuando el dispositivo se inserta en el ojo.

[0109] La figura 4A muestra anticuerpos liberados que comprenden fragmentos de anticuerpo 410 y un sustrato 420 que comprende el agente de unión 190, y la figura 4B muestra un fragmento de anticuerpo 410 unido de forma reversible a un sustrato 420 con el agente de unión 190, según realizaciones de la presente invención. Los fragmentos de anticuerpo pueden unirse de forma reversible al sustrato que comprende el agente de unión, de modo que los fragmentos de anticuerpo unidos están en equilibrio con los fragmentos de anticuerpo no unidos. Un experto en la materia reconocerá muchos sustratos que comprenden un agente de unión para unirse de forma reversible a al menos una parte de un anticuerpo basado en las enseñanzas descritas en esta invención. Los ejemplos de medios de unión pueden incluir particulados utilizados en cromatografía, tales como: soporte para HIC de t-butilo Macro-Prep, soporte de DEAE Macro-Prep, cerámica CHT, hidroxiapatita tipo I, soporte de CM Macro-Prep, soporte para HIC de metilo Macro-Prep, hidroxapatita cerámica tipo II Macro-Prep, soporte de intercambio catiónico UNOsphere S, soporte de intercambio aniónico fuerte UNOsphere Q, soporte Macro-Prep High-S y soporte Macro-Prep High-Q. Los medios adicionales para evaluar la unión incluyen medios de cromatografía de bioafinidad e intercambio iónico basados en un soporte polimérico hidrófilo (GE Healthcare) que se une a proteínas con alta capacidad, y un material de empaque hidrófilo de Harvard Apparatus hecho de poli(alcohol vinílico) que se une más proteína que sílice. Otros candidatos serían conocidos por los expertos en la materia.

[0110] La figura 5A muestra el dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 187 para insertar el agente terapéutico 110 en el recipiente 130 del dispositivo. El inyector 187 puede comprender una aguja 189 acoplada a una jeringa 188.

[0111] La figura 5A-1 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado a un inyector 187 para inyectar y extraer material del dispositivo. El inyector puede comprender una aguja 189 que tiene un primer lumen 189A y un segundo lumen 189B configurados para insertarse en un recipiente del dispositivo. El inyector puede inyectar simultáneamente 510 agente terapéutico en y extraer 520 líquido del dispositivo. El inyector puede comprender una primera válvula unidireccional y una segunda válvula unidireccional acopladas al primer lumen y al segundo lumen, respectivamente.

[0112] La figura 5B muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal de microbucle 530. El canal de microbucle puede extenderse a un primer puerto 530A y un segundo puerto 530B, de modo que el agente terapéutico pueda inyectarse en el primer puerto, por ejemplo, con un agente de unión, y el material fluido, por ejemplo, líquido que comprende un agente de unión, pueda extraerse del canal de microbucle 530.

[0113] La figura 5C-1 muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende un canal tortuoso 540. El canal tortuoso puede comprender extenderse desde un primer puerto 540A a un segundo puerto 540B, de modo que el agente terapéutico pueda inyectarse en el primer puerto y el material fluido, por ejemplo, líquido que comprende el agente de unión, pueda extraerse del segundo canal.

[0114] La figura 5C-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende un canal tortuoso enrollado 550. El canal enrollado 550 puede extenderse a un puerto de salida 552. Se puede insertar una aguja 189 en el puerto 180 para inyectar agente terapéutico en el dispositivo 100.

[0115] La figura 5D muestra una estructura expandible y contractible 562 para retener el agente terapéutico y una carcasa rígida externa 560 para acoplarse a la esclerótica. La estructura expandible 562 puede comprender una membrana, tal como al menos uno de una bolsa, un balón, un depósito flexible, un diafragma o una bolsa. La carcasa rígida externa puede extenderse sustancialmente alrededor de la estructura 562 y puede comprender una abertura para liberar líquido en el humor vítreo cuando la estructura se expande y para extraer humor vítreo dentro de una cámara de la carcasa cuando el material se extrae de la estructura y la estructura entra en contacto.

[0116] Las figuras 5E muestran una membrana 550 dispuesta sobre un puerto de salida 552 del dispositivo terapéutico 100.

[0117] La figura 5F muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende una membrana tubular 572 sujeta al dispositivo terapéutico sobre los puertos laterales 570 del dispositivo 100.

[0118] Cuando las membranas protectoras tienen poros de 0,2 um de diámetro, son 20 o más veces mayores que las proteínas de interés, que pueden comprender un modelo para la administración del agente terapéutico. Por ejemplo, los pesos moleculares y diámetros de modelos de proteínas de interés terapéutico son:

(a) IgG 150 kDa 10,5 nm

BSA (por sus siglas en

(b) _inglés)69 kDa 7,2 nm

(c) Fragmento Fab de IgG 49 kDa diámetro hidrodinámico no notificado

[0119] Por lo tanto, las soluciones de compuestos terapéuticos en el intervalo de tamaño de IgG y BSA deben fluir relativamente con facilidad a través de membranas protectoras de tamaño de poro de 0,2 um utilizadas para detener el paso de células bacterianas y otras células.

[0120] Los materiales/agentes de unión pueden comprender al menos uno de un agente/material de unión química, un agente o material de unión estructural o un agente o material de unión electrostática. Los tipos de agente de unión pueden comprender una clasificación compuesta de material no biodegradable, por ejemplo, en perlas de vidrio, lana de vidrio o una varilla de vidrio. Una superficie puede derivarse con al menos un grupo funcional para impartir al agente o material de unión el potencial de al menos uno de unión iónica, hidrófoba o bioafinidad a al menos un compuesto terapéutico.

[0121] El agente de unión puede comprender un material biodegradable. Por ejemplo, la biodegradación, unión o una combinación de los procedimientos anteriores pueden controlar la tasa de difusión.

[0122] El agente de unión puede comprender intercambio iónico y el intercambio iónico puede comprender al menos uno de un grupo funcional, una unión sensible al pH o una carga positiva o negativa. Por ejemplo, intercambio iónico con al menos uno de los grupos funcionales dietil-aminoetilo o carboximetilo.

[0123] El agente de unión puede comprender un agente de unión sensible al pH. Por ejemplo, el agente de unión puede configurarse para eluir el agente terapéutico a un pH de 7 y para unirse al agente terapéutico a un pH de alrededor de 4 a alrededor de 6,5. Un agente de unión de intercambio catiónico se puede configurar, por ejemplo, de modo que a un pH de 7, la carga negativa neta del agente de unión disminuya causando una disminución en la unión del fármaco con carga positiva y la liberación del agente terapéutico. Se puede proporcionar un tampón diana con el agente de unión para acoplar de forma reversible el agente de unión al agente terapéutico. La tasa de liberación puede controlarse, por ejemplo, ralentizar, mediante el uso de insolubilidad del tampón en el vítreo. Alternativamente o en combinación, la elución puede limitarse mediante el uso de una membrana porosa o una propiedad física tal como un tamaño de una abertura.

[0124] El intercambio iónico puede comprender intercambio iónico positivo o negativo.

[0125] El agente de unión puede comprender interacción hidrofóbica. Por ejemplo, el agente de unión puede comprender al menos una unión a bolsas hidrofóbicas, por ejemplo, al menos uno de grupos funcionales metilo, etilo, propilo, butilo, f-butilo o fenilo.

[0126] El agente de unión puede comprender afinidad, por ejemplo, al menos uno de una afinidad macromolecular o una afinidad de quelación metálica. Los ejemplos pueden incluir una hidroxiapatita o metal quelado, por ejemplo zinc. El ácido iminodiacético se puede quelar con zinc.

[0127] El agente de unión puede comprender al menos una de las siguientes funciones: carga, recarga o elución. La carga puede comprender un material poroso inyectado en este para liberar el principio activo. La materia porosa puede tener un área superficial inerte extremadamente grande, cuya área superficial está disponible para la unión. La recarga puede comprender extraer el vehículo agente terapéutico; y añadir un vehículo recién «cargado» + agente terapéutico.

[0128] La elución puede comprender un subproducto, por ejemplo, un agente de unión no unido que se puede extraer. Por ejemplo, difusión (flujo de tapón) del vítreo para cambiar las condiciones, por ejemplo, pH para reducir la interacción del agente terapéutico vehículos.

[0129] De manera adicional o alternativa, un sistema de administración de fármacos sostenida del agente terapéutico puede comprender paquetes de administración de fármacos, por ejemplo, microesferas, que se activan. Los paquetes se pueden activar con al menos uno de activación fotoquímica, activación térmica o biodegradación.

[0130] El dispositivo terapéutico puede comprender al menos una estructura configurada para proporcionar precauciones de seguridad. El dispositivo puede comprender al menos una estructura para prevenir al menos uno de macrófagos u otra célula inmunitaria dentro del cuerpo del depósito; penetración bacteriana; o desprendimiento de retina.

[0131] El dispositivo terapéutico puede configurarse para otras aplicaciones en el cuerpo. Otras vías de administración de fármacos pueden incluir al menos una de intraocular, oral, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, dérmica, intratecal, intravascular, intraarticular, pericárdica, intraluminal en órganos e intestino o similares.

[0132] Las afecciones que se pueden tratar y/o prevenir usando el dispositivo y procedimiento de administración de fármacos descritos en esta invención pueden incluir al menos uno de los siguientes: hemofilia y otros trastornos sanguíneos, trastornos del crecimiento, diabetes, leucemia, hepatitis, insuficiencia renal, infección por VIH, enfermedades hereditarias tales como deficiencia de cerebrosidasa y deficiencia de adenosina desaminasa, hipertensión, choque séptico, enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, trastornos por choque y emaciación, fibrosis quística, intolerancia a la lactosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal u otros cánceres, enfermedades degenerativas, traumatismo, afecciones sistémicas múltiples tales como anemia y enfermedades oculares tales como, por ejemplo, desprendimiento de retina, retinopatía proliferativa, retinopatía diabética proliferativa, enfermedad degenerativa, enfermedades vasculares, oclusiones, infección causada por lesión traumática penetrante, infección endoftalmitis tal como infección endógena/sistémica, infecciones postoperatorias, inflamaciones tales como uveítis posterior, retinitis o coroiditis y tumores tales como neoplasias y retinoblastoma.

[0133] Los ejemplos de agentes terapéuticos 110 que pueden administrarse mediante el dispositivo terapéutico 100 se describen en la Tabla 1A y pueden incluir acetónido de triamcinolona, Bimatoprost (Lumigan), Ranibizumab (Lucentis™), Travoprost (Travatan, Alcon), Timolol (Timoptic, Merck), Levobunalol (Betagan, Allergan), Brimonidina (Alphagan, Allergan), Dorzolamida (Trusopt, Merck), Brinzolamida (Azopt, Alcon). Los ejemplos adicionales de agentes terapéuticos que pueden administrarse mediante el dispositivo terapéutico incluyen antibióticos tales como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol kanamicina, rifampicina, ciprofloxacina, tobramicina, gentamicina, eritromicina y penicilina; antimicóticos tales como anfotericina B y miconazol; antibacterianos tales como sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametizol y sulfisoxazol, nitrofurazona y propionato de sodio; antivirales tales como idoxuridina, trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir e interferón; antialergénicos tales como cromoglicato de sodio, antazolina, metapirilina, clorfeniramina, pirilamina, cetrizina y propenpiridamina; antiinflamatorios tales como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona, dexametasona 21-fosfato, fluocinolona, medrisona, prednisolona, prednisolona 21-fosfato, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona y triamcinolona; antiinflamatorios no esteroideos tales como salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, flurbiprofeno y piroxicam; descongestionantes tales como fenilefrina, nafazolina y tetrahidrazolina; mióticos y anticolinesterasas tales como pilocarpina, salicilato, cloruro de acetilcolina, fisostigmina, eserina, fluorofosfato de diisopropilo, yodo de fosfolina y bromuro de demecario; midriáticos tales como sulfato de atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina; simpatomiméticos tales como epinefrina; antineoplásicos tales como carmustina, cisplatino y fluorouracilo; fármacos inmunológicos tales como vacunas y estimulantes inmunes; agentes hormonales tales como estrógenos, estradiol, progestacional, progesterona, insulina, calcitonina, hormona paratiroidea y péptido y factor liberador de hipotálamo de vasopresina; bloqueantes betaadrenérgicos tales como maleato de timolol, HCl de levobunolol y HCl de betaxolol; factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante beta, somatotrapina y fibronectina; inhibidores de anhidrasa carbónica tales como diclorofenamida, acetazolamida y metazolamida y otros fármacos tales como prostaglandinas, antiprostaglandinas y precursores de prostaglandinas. Otros agentes terapéuticos conocidos por los expertos en la materia que son capaces de liberación controlada y sostenida en el ojo de la manera descrita en esta solicitud también son adecuados para su uso según realizaciones de la presente invención.

[0134] El agente terapéutico 110 puede comprender uno o más de los siguientes: Abarelix, Abatacept, Abciximab, Adalimumab, Aldesleucina, Alefacept, Alemtuzumab, inhibidor de la alfa-1 proteinasa, Alteplasa, Anakinra, Anistreplasa, Factor Antihemofílico, Globulina antitimocítica, Aprotinina, Arcitumomab, Asparaginasa, Basiliximab, Becaplermina, Bevacizumab, Bivalirudina, Toxina Botulínica de Tipo A, Toxina Botulínica de Tipo B, Capromab, Cetrorelix, Cetuximab, Coriogonadotropina alfa, Factor de Coagulación IX, Factor de Coagulación VIIa, Colagenasa, Corticotropina, Cosintropina, Ciclosporina, Daclizumab, Darbepoetina alfa, Defibrotida, Denileucina diftitox, Desmopresina, Dornasa Alfa, Drotrecogina alfa, Eculizumab, Efalizumab, Enfuvirtida, Epoetina alfa, Eptifibatida, Etanercept, Exenatida, Felipresina, Filgrastim, Follitropina beta, Galsulfasa, Gemtuzumab ozogamicina, Acetato de Glatiramero, Glucagón recombinante, Goserelina, Albúmina de suero humano, Hialuronidasa, Ibritumomab, Idursulfasa, Inmunoglobulina, Infliximab, Insulina Glargina recombinante, Insulina Lispro recombinante, Insulina recombinante, Insulina, porcina, Interferón Alfa-2a, Recombinante, Interferón Alfa-2b, Recombinante, Interferón alfacon-1, Interferón alfa-n1, Interferón alfa-n3, Interferón beta-lb, Interferón gamma-lb, Lepirudina, Leuprolida, Lutropina alfa, Mecasermina, Menotropinas, Muromonab, Natalizumab, Nesiritida, Octreotida, Omalizumab, Oprelvekin, lipoproteína OspA, Oxitocina, Palifermina, Palivizumab, Panitumumab, Pegademasa bovina, Pegaptanib, Pegaspargasa, Pegfilgrastim, Peginterferón alfa-2a, Peginterferón alfa-2b, Pegvisomant, Pramlintida, Ranibizumab, Rasburicasa, Reteplasa, Rituximab, Calcitonina de salmón, Sargramostim, Secretina, Sermorelina, Albúmina sérica yodada, Somatropina recombinante, Estreptocinasa, Tenecteplasa, Teriparatida, Tirotropina Alfa, Tositumomab, Trastuzumab, Urofolitropina, Urocinasa o Vasopresina. Los pesos moleculares de las moléculas y las indicaciones de estos agentes terapéuticos se establecen a continuación en la Tabla 1A, a continuación.

[0135] El agente terapéutico 110 puede incluir uno o más compuestos que actúan uniéndose a miembros de la familia de inmunofilinas de proteínas celulares. Dichos compuestos se conocen como «compuestos de unión a inmunofilina». Los compuestos de unión a inmunofilina incluyen, de modo no taxativo, la familia de compuestos «limus». Los ejemplos de compuestos limus que se pueden usar incluyen, pero sin limitarse a, ciclofilinas y proteínas de unión a FK506 (FKBP), que incluyen sirolimus (rapamicina) y su análogo soluble en agua SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus, CCI-779 (Wyeth), AP23841 (Ariad) y A bT-578 (Abbott Laboratories).

[0136] La familia limus de compuestos puede usarse en las composiciones, dispositivos y procedimientos para el tratamiento, prevención, inhibición, retrasar el inicio o causar la regresión de enfermedades y afecciones del ojo mediadas por angiogénesis, incluida la neovascularización coroidea. La familia limus de compuestos se puede usar para prevenir, tratar, inhibir, retrasar el inicio o causar la regresión de la DMAE, incluida la DMAE húmeda. La rapamicina se puede usar para prevenir, tratar, inhibir, retrasar la aparición o causar la regresión de enfermedades y afecciones del ojo mediadas por la angiogénesis, incluida la neovascularización coroidea. La rapamicina se puede usar para prevenir, tratar, inhibir, retrasar el inicio o causar la regresión de la DMAE, incluida la DMAE húmeda.

[0137] El agente terapéutico 110 puede incluir uno o más de: pirrolidina, ditiocarbamato (inhibidor de NF.kappa.B); escualamina; análogo de TPN 470 y fumagilina; inhibidores de la PKC (proteína cinasa C); Inhibidores de la cinasa Tie-1 y Tie-2; inhibidores de la cinasa del receptor de VEGF; inhibidores de proteosomas tales como Velcade.TM. (bortezomib, para inyección; ranibuzumab (Lucentis.TM.) y otros anticuerpos dirigidos a la misma diana; pegaptanib (Macugen.TM.); antagonistas del receptor de vitronectina, tales como antagonistas de péptido cíclico de integrinas de tipo receptor de vitronectina; antagonistas de integrina alfa.-v/beta.-3; antagonistas de integrina alfa.-v/beta.-1; tiazolidindionas tales como rosiglitazona o troglitazona; interferón, incluyendo .interferón gamma o interferón dirigido a CNV mediante el uso de dextrano y coordinación de metales; factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF); endostatina; angiostatina; tumistatina; canstatina; acetato de anecortave; acetónido; triamcinolona; tetratiomolibdato; silenciamiento de ARN o interferencia de ARN (iARN) de factores angiogénicos, incluidas las ribozimas que se dirigen a la expresión de VEGF; Accutane.TM. (ácido 13-cis retinoico); Inhibidores de la ACE, que incluyen, pero sin limitarse a, quinopril, captopril y perindopril; inhibidores de mTOR (diana mamífera de rapamicina); 3-aminotalidomida; pentoxifilina; 2-metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470; inhibidores de la ciclooxigenasa tales como nepafenaco, rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, celecoxib, vioxx y (E)-2-alquil-2(4-metanosulfonilfenil)-1-fenileteno; modulador de t-ARN sintasa; inhibidor de la metaloproteasa 13; inhibidor de la acetilcolinesterasa; bloqueantes de los canales de potasio; endorrepelina; análogo de purina de 6-tioguanina; peróxido cíclico ANO-2; arginina deiminasa (recombinante); epigalocatequina-3-galato; cerivastatina; análogos de la suramina; moléculas de captura de VEGF; agentes inhibidores de la apoptosis; Visudyne.TM., snET2 y otros fotosensibilizantes, que se pueden usar con terapia fotodinámica (PDT); inhibidores del factor de crecimiento de hepatocitos (anticuerpos contra el factor de crecimiento o sus receptores, inhibidores moleculares pequeños de la tirosina cinasa c-met, versiones truncadas de HGF, por ejemplo, NK4).

[0138] El agente terapéutico 110 puede comprender una combinación con otros agentes terapéuticos y terapias, que incluyen, pero sin limitarse a, agentes y terapias útiles para el tratamiento de angiogénesis o neovascularización, particularmente CNV. Ejemplos no limitantes de dichos agentes y terapias adicionales incluyen pirrolidina, ditiocarbamato (inhibidor de NF.kappa.B); escualamina; análogo de TPN 470 y fumagilina; inhibidores de la PKC (proteína cinasa C); Inhibidores de la cinasa Tie-1 y Tie-2; inhibidores de la cinasa del receptor de VEGF; inhibidores de proteosomas tales como Velcade.TM. (bortezomib, para inyección; ranibuzumab (Lucentis.TM.) y otros anticuerpos dirigidos a la misma diana; pegaptanib (Macugen.TM.); antagonistas del receptor de vitronectina, tales como antagonistas de péptido cíclico de integrinas de tipo receptor de vitronectina; antagonistas de integrina alfa.-v/beta.-3; antagonistas de integrina alfa.-v/beta.-1; tiazolidindionas tales como rosiglitazona o troglitazona; interferón, incluyendo .interferón gamma o interferón dirigido a CNV mediante el uso de dextrano y coordinación de metales; factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF); endostatina; angiostatina; tumistatina; canstatina; acetato de anecortave; acetónido; triamcinolona; tetratiomolibdato; silenciamiento de ARN o interferencia de ARN (iARN) de factores angiogénicos, incluidas las ribozimas que se dirigen a la expresión de VEGF; Accutane.TM. (ácido 13-cis retinoico); Inhibidores de la ACE, que incluyen, pero sin limitarse a, quinopril, captopril y perindopril; inhibidores de mTOR (diana mamífera de rapamicina); 3-aminotalidomida; pentoxifilina; 2-metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470; inhibidores de la ciclooxigenasa tales como nepafenaco, rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, celecoxib, vioxx y (E)-2-alquil-2(4-metanosulfonilfenil)-1-fenileteno; modulador de t-ARN sintasa; inhibidor de la metaloproteasa 13; inhibidor de la acetilcolinesterasa; bloqueantes de los canales de potasio; endorrepelina; análogo de purina de 6-tioguanina; peróxido cíclico ANO-2; arginina deiminasa (recombinante); epigalocatequina-3-galato; cerivastatina; análogos de la suramina; moléculas de captura de VEGF; inhibidores del factor de crecimiento de hepatocitos (anticuerpos contra el factor de crecimiento o sus receptores, inhibidores moleculares pequeños de la tirosina cinasa c-met, versiones truncadas de HGF, por ejemplo, NK4); agentes inhibidores de la apoptosis; Visudyne.TM., snET2 y otros fotosensibilizantes con terapia fotodinámica (PDT); y fotocoagulación láser.

[0139] Los agentes terapéuticos se pueden usar junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, sólidos tales como almidón, gelatina, azúcares, gomas naturales tales como acacia, alginato de sodio y carboximetilcelulosa; polímeros tales como caucho de silicona; líquidos tales como agua estéril, solución salina, dextrosa, dextrosa en agua o solución salina; productos de condensación de aceite de ricino y óxido de etileno, triéster glicerílico líquido de un ácido graso de menor peso molecular; alcanoles inferiores; aceites tales como aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de ricino y similares, con emulsionantes tales como monoglicérido o diglicérido de un ácido graso, o un fosfato tal como lecitina, polisorbato 80 y similares; glicoles y polialquilenglicoles; medios acuosos en presencia de un agente de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, hialuronato de sodio, alginato de sodio, poli(vinilpirrolidona) y compuestos similares, ya sea solos o con agentes de dispensado adecuados tales como lecitina, estearato de polioxietileno y similares. El vehículo también puede contener adyuvantes tales como conservantes, estabilizantes, humectantes, agentes emulsionantes u otros materiales relacionados.

[0140] El dispositivo terapéutico puede comprender un recipiente configurado para contener al menos un agente terapéutico, comprendiendo el recipiente una cámara para contener al menos un agente terapéutico con al menos una abertura para liberar el al menos un agente terapéutico al humor vítreo y la estructura porosa 150 colocada dentro de la al menos una abertura. La estructura porosa 150 puede comprender un material poroso tortuoso fijo tal como un metal sinterizado, un vidrio sinterizado o un polímero sinterizado con una porosidad y tortuosidad definidas que controlan la tasa de administración del al menos un agente terapéutico al humor vítreo. Las estructuras porosas rígidas proporcionan ciertas ventajas sobre tubos capilares, polímeros erosionables y membranas como un mecanismo para controlar la liberación de un agente o agentes terapéuticos del dispositivo terapéutico. Estas ventajas incluyen la capacidad de la estructura porosa rígida para comprender un tope de aguja, una fabricación más simple y rentable, una capacidad de lavado para limpiar o desobstruir antes o después de la implantación, filtración de profundidad de alta eficiencia de microorganismos proporcionada por los laberintos de trayectorias irregulares dentro de la estructura y mayor robustez debido a una mayor dureza y grosor de la estructura en comparación con una membrana o matriz de polímero erosionable. Además, cuando la estructura porosa rígida se fabrica a partir de un metal sinterizado, cerámica, vidrio o ciertos plásticos, se puede someter a procedimientos de esterilización y limpieza, tales como esterilización y despirogenación a base de calor o radiación, que podrían dañar el polímero y otras membranas. En determinadas realizaciones, como se ilustra en el ejemplo 9, la estructura porosa rígida puede configurarse para proporcionar una concentración terapéuticamente eficaz del agente terapéutico en el vítreo durante al menos 6 meses. Este perfil de liberación proporcionado por determinadas configuraciones de las estructuras porosas rígidas permite un dispositivo más pequeño que se prefiere en un órgano pequeño tal como el ojo donde los dispositivos más grandes pueden alterar o deteriorar la visión.

[0141] La figura 6A1 muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende un recipiente 130 que tiene una barrera penetrable 184 dispuesta en un primer extremo, una estructura porosa 150 dispuesta en un segundo extremo para liberar agente terapéutico durante un período prolongado, y una estructura de retención 120 que comprende una extensión que sobresale hacia afuera desde el recipiente para acoplarse a la esclerótica y la conjuntiva. La protuberancia de extensión de la estructura de retención puede comprender un diámetro 120D. La estructura de retención puede comprender una hendidura 1201 dimensionada para recibir la esclerótica. El recipiente puede comprender una barrera tubular 160 que define al menos una parte del depósito, y el recipiente puede comprender un ancho, por ejemplo, un diámetro 134. El diámetro 134 puede tener un tamaño dentro de un intervalo, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 0,5 a alrededor de 4 mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 1 a 3 mm y puede ser de alrededor de 2 mm, por ejemplo. El recipiente puede comprender una longitud 136, dimensionada para extenderse desde la conjuntiva al vítreo para liberar el agente terapéutico en el vítreo. La longitud 136 puede tener un tamaño dentro de un intervalo, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 2 a alrededor de 14 mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 4 a 10 mm y puede ser de alrededor de 7 mm, por ejemplo. El volumen del depósito puede estar determinado sustancialmente por un área transversal interna de la estructura tubular y la distancia desde la estructura porosa hasta la barrera penetrable. La estructura de retención puede comprender una extensión anular que tiene un diámetro de estructura de retención mayor que un diámetro del recipiente. La estructura de retención puede comprender una hendidura configurada para recibir la esclerótica cuando la extensión se extiende entre la esclerótica y la conjuntiva. La barrera penetrable puede comprender un tabique dispuesto en un extremo proximal del recipiente, en el que el tabique comprende una barrera que puede penetrarse con un objeto punzante tal como una aguja para inyección del agente terapéutico. La estructura porosa puede comprender un área de sección transversal 150A dimensionada para liberar el agente terapéutico durante el período prolongado.

[0142] La estructura porosa 150 puede comprender un primer lado acoplado al depósito 150 S1 y un segundo lado para acoplarse al vítreo 150S2. El primer lado puede comprender una primera área 150A1 y el segundo lado puede comprender una segunda área 150A2. La estructura porosa puede comprender un grosor 105T. La estructura porosa puede comprender un diámetro 150D.

[0143] El volumen del depósito 140 puede comprender de alrededor de 5 uL a alrededor de 2000 uL de agente terapéutico, o por ejemplo de alrededor de 10 uL a alrededor de 200 uL de agente terapéutico.

[0144] El agente terapéutico almacenado en el depósito del recipiente comprende al menos uno de un sólido que comprende el agente terapéutico, una solución que comprende el agente terapéutico, una suspensión que comprende el agente terapéutico, partículas que comprenden el agente terapéutico adsorbido en este o partículas unidas de forma reversible al agente terapéutico. Por ejemplo, el depósito puede comprender una suspensión de un corticoesteroide tal como acetónido de triamcinolona para tratar la inflamación de la retina. El depósito puede comprender un tampón y una suspensión de un agente terapéutico que comprende solubilidad dentro de un intervalo de alrededor de 1 ug/mL a alrededor de 100 ug/mL, tal como de alrededor de 1 ug/mL a alrededor de 40 ug/mL. Por ejemplo, el agente terapéutico puede comprender una suspensión de acetónido de triamcinolona que tiene una solubilidad de alrededor de 19 ug/mL en el tampón a 37°C cuando se implanta.

[0145] El índice de tasa de liberación puede comprender muchos valores, y el índice de tasa de liberación con la suspensión puede ser algo más alto que para una solución en muchas realizaciones, por ejemplo. El índice de tasa de liberación puede no ser más de alrededor de 5, y puede no ser más de alrededor de 2,0, por ejemplo, no más de alrededor de 1,5, y en muchas realizaciones puede no ser más de alrededor de 1,2, para liberar el agente terapéutico con cantidades terapéuticas durante el tiempo prolongado.

[0146] El dispositivo terapéutico, que incluye, por ejemplo, la estructura de retención y la estructura porosa, puede tener un tamaño para pasar a través de un lumen de un catéter.

[0147] La estructura porosa puede comprender un tope de aguja que limita la penetración de la aguja. La estructura porosa puede comprender una pluralidad de canales configurados para la liberación prolongada del agente terapéutico. La estructura porosa puede comprender un material sinterizado rígido que tiene características adecuadas para la liberación sostenida del material.

[0148] La figura 6A2 muestra un dispositivo terapéutico como en la figura 6A que comprende un extremo distal redondeado.

[0149] La figura 6B muestra una estructura porosa rígida como en la figura 6A. La estructura porosa rígida 158 comprende una pluralidad de canales de interconexión 156. La estructura porosa comprende un material sinterizado compuesto por granos interconectados 155 de material. Los granos interconectados de material definen canales que se extienden a través del material poroso para liberar el agente terapéutico. Los canales pueden extenderse alrededor de los granos sinterizados de material, de modo que los canales comprenden canales de interconexión que se extienden a través del material poroso.

[0150] La estructura porosa rígida se puede configurar para la inyección del agente terapéutico en el recipiente de muchas maneras. Los canales de la estructura porosa rígida pueden comprender canales sustancialmente fijos cuando el agente terapéutico se inyecta en el depósito con presión. La estructura porosa rígida comprende un parámetro de dureza dentro de un intervalo de alrededor de 160 Vickers a alrededor de 500 Vickers. En algunas realizaciones, la estructura porosa rígida se forma a partir de acero inoxidable sinterizado y comprende un parámetro de dureza dentro de un intervalo de alrededor de 200 Vickers a alrededor de 240 Vickers. En algunas realizaciones, se prefiere inhibir la expulsión del agente terapéutico a través de la estructura porosa durante el llenado o rellenado del depósito del dispositivo terapéutico con un fluido. En estos ejemplos, los canales de la estructura porosa rígida comprenden una resistencia al flujo de una solución o suspensión inyectada a través de una aguja de calibre treinta, de modo que la expulsión de dicha solución o suspensión a través de la estructura porosa rígida se inhibe sustancialmente cuando dicha solución o suspensión se inyecta en el depósito del dispositivo terapéutico. Adicionalmente, estas realizaciones pueden comprender opcionalmente un orificio de ventilación de evacuación o un depósito de evacuación al vacío o ambos para facilitar el llenado o rellenado del depósito.

[0151] El depósito y la estructura porosa se pueden configurar para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico de muchas maneras. El depósito y la estructura porosa pueden configurarse para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico que corresponden a una concentración de al menos alrededor de 0,1 ug por ml de humor vítreo durante un período prolongado de al menos alrededor de tres meses. El depósito y la estructura porosa se pueden configurar para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico que corresponden a una concentración de al menos alrededor de 0,1 ug por ml de humor vítreo y no más de alrededor de 10 ug por ml durante un período prolongado de al menos alrededor de tres meses. El agente terapéutico puede comprender al menos un fragmento de un anticuerpo y un peso molecular de al menos alrededor de 10000 Daltons. Por ejemplo, el agente terapéutico puede comprender uno o más de ranibizumab o bevacizumab. Alternativamente o en combinación, el agente terapéutico puede comprender un fármaco de molécula pequeña adecuado para la liberación sostenida. El depósito y la estructura porosa pueden configurarse para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico que corresponden a una concentración de al menos alrededor de 0,1 ug por ml de humor vítreo y no más de alrededor de 10 ug por ml durante un período prolongado de al menos alrededor de 3 meses o al menos alrededor de 6 meses. El depósito y la estructura porosa se pueden configurar para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico correspondientes a una concentración de al menos alrededor de 0,1 ug por ml de humor vítreo y no más de alrededor de I0 ug por ml durante un período prolongado de al menos alrededor de doce meses o al menos alrededor de dos años o al menos alrededor de tres años. El depósito y la estructura porosa también pueden configurarse para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico correspondientes a una concentración de al menos alrededor de 0,01 ug por ml de humor vítreo y no más de alrededor de 300 ug por ml durante un período prolongado de al menos alrededor de 3 meses o 6 meses o 12 meses o 24 meses.

[0152] Los canales de la estructura porosa rígida comprenden un hidrogel configurado para limitar un tamaño de moléculas que pasan a través de los canales de la estructura porosa rígida. Por ejemplo, el hidrogel puede formarse dentro de los canales y puede comprender un gel de acrilamida. El hidrogel comprende un contenido de agua de al menos alrededor de 70 %. Por ejemplo, el hidrogel puede comprender un contenido de agua de no más de alrededor de 90 % para limitar el peso molecular del agente terapéutico a alrededor de 30000 Daltons. El hidrogel comprende un contenido de agua de no más de alrededor de 95 % para limitar el peso molecular del agente terapéutico a alrededor de 100000 Daltons. El hidrogel puede comprender un contenido de agua dentro de un intervalo de alrededor de 90 % a alrededor de 95 %, de modo que los canales del material poroso estén configurados para pasar Lucentis™ y sustancialmente no pasar Avastin™.

[0153] La estructura porosa rígida puede comprender un material poroso compuesto que se puede formar fácilmente en o en un amplio intervalo de diferentes formas y configuraciones. Por ejemplo, el material poroso puede ser un compuesto de un metal, aerogel o espuma cerámica (es decir, una estructura intercelular reticulada en la que las células interiores están interconectadas para proporcionar una multiplicidad de poros que pasan a través del volumen de la estructura, las paredes de las células mismas son sustancialmente continuas y no porosas, y el volumen de las células con respecto al del material que forma las paredes celulares es tal que la densidad total de la estructura intercelular es menor que alrededor de 30 por ciento de densidad teórica) cuyos poros pasantes se impregnan con un polvo sinterizado o aerogel. El grosor, densidad, porosidad y características porosas del material poroso compuesto final pueden variar para ajustarse a la liberación deseada del agente terapéutico.

[0154] Los ejemplos comprenden un procedimiento para hacer una estructura porosa integral (es decir, de un solo componente). El procedimiento puede comprender introducir partículas en un molde que tiene una forma deseada para la estructura porosa. La forma incluye un extremo proximal que define una pluralidad de aberturas de canal poroso proximal para acoplarse al depósito, un extremo distal que define una pluralidad de aberturas de canal de salida para acoplarse al humor vítreo del ojo, una pluralidad de cavidades de entrada ciegas que se extienden hacia el filtro desde las aberturas proximales y una pluralidad de cavidades de salida ciegas que se extienden hacia la estructura porosa desde las aberturas de canal de salida. El procedimiento incluye además aplicar presión al molde, provocando así que las partículas se cohesionen y formen un único componente, y sinterizar el componente para formar la estructura porosa. Las partículas se pueden prensar y cohesionar para formar el componente sin el uso de un aglutinante polimérico, y la estructura porosa se puede formar sustancialmente sin mecanizar.

[0155] El molde se puede orientar verticalmente con el otro extremo abierto dispuesto hacia arriba, y el polvo metálico que tiene un tamaño de partícula de menos de 20 micrómetros se puede introducir en la cavidad a través del extremo abierto del molde mientras vibra el molde para lograr un empaque sustancialmente uniforme del polvo metálico en la cavidad. Se puede colocar una tapa en el otro extremo abierto del molde y se aplica presión al molde y, por lo tanto, al polvo metálico en la cavidad para hacer que el polvo metálico se cohesione y forme una estructura metálica en polvo en forma de copa que tiene una forma correspondiente al molde. La estructura metálica en polvo con forma se puede extraer del molde y sinterizar para obtener una estructura porosa metálica sinterizada porosa.

[0156] La estructura porosa metálica se puede incorporar en el dispositivo mediante un ajuste a presión en una estructura impermeable con una abertura configurada para proporcionar un ajuste apretado con la estructura porosa. Otros medios, tales como soldadura, conocidos por los expertos en la materia se pueden utilizar para incorporar la estructura porosa en el dispositivo. Alternativamente, o en combinación, la estructura de metal en polvo se puede formar en un molde donde una parte del molde permanece con la estructura de metal en polvo con forma y se convierte en parte del dispositivo. Esto puede ser ventajoso para lograr un buen sellado entre la estructura porosa y el dispositivo.

[0157] La tasa de liberación del agente terapéutico a través de un cuerpo poroso, tal como una estructura de metal poroso sinterizado o una estructura de vidrio poroso, se puede describir mediante difusión del agente terapéutico dentro de la estructura porosa con el parámetro de canal, y con un coeficiente de difusión eficaz igual al coeficiente de difusión del agente terapéutico en el líquido que carga el depósito multiplicado por la Porosidad y un parámetro de Canal del cuerpo poroso:

donde:

cr = Concentración en depósito

cV = Concentración fuera del depósito o en el vitreo

D = Coeficiente de difusión del agente terapéutico en la solución de depósito

P = Porosidad de la estructura porosa

F= Parámetro de canal que puede corresponder a un parámetro de tortuosidad de canales de estructura porosa A = Área de estructura porosa

L = Espesor (longitud) de la estructura porosa

Liberación acumulada = 1 - cR/cRO = 1 - exp ((- D PA/FL VR) t)

donde

t = tiempo, Vr= volumen del depósito

[0158] El índice de tasa de liberación (en adelante RRI) puede usarse para determinar la liberación del agente terapéutico. El RRI puede definirse como (PA/FL), y los valores de RRI en esta invención tendrán unidades de mm a menos que se indique lo contrario. Muchas de las estructuras porosas utilizadas en los dispositivos de administración terapéutica descritos en esta invención tienen un RRI de no más de alrededor de 5,0, a menudo no más de alrededor de 2,0, y no puede ser no más de alrededor de 1,2 mm.

[0159] El parámetro de canal puede corresponder a un alargamiento de la trayectoria del agente terapéutico liberado a través de la estructura porosa. La estructura porosa puede comprender muchos canales de interconexión, y el parámetro de canal puede corresponder a una longitud eficaz que el agente terapéutico se desplaza a lo largo de los canales de interconexión de la estructura porosa desde el lado del depósito al lado vítreo cuando se libera. El parámetro de canal multiplicado por el grosor (longitud) de la estructura porosa puede determinar la longitud eficaz que el agente terapéutico se desplaza a lo largo de los canales de interconexión desde el lado del depósito hasta el lado vítreo. Por ejemplo, el parámetro de canal (F) de alrededor de 1,5 corresponde a canales de interconexión que proporcionan un aumento efectivo en la longitud recorrida por el agente terapéutico de alrededor de 50 %, y para una estructura porosa de 1 mm de grosor, la longitud efectiva que el agente terapéutico recorre a lo largo de los canales de interconexión desde el lado del depósito hasta el lado vítreo corresponde a alrededor de 1,5 mm. El parámetro de canal (F) de al menos alrededor de 2 corresponde a canales de interconexión que proporcionan un aumento efectivo en la longitud recorrida por el agente terapéutico de alrededor de 100 %, y para una estructura porosa de 1 mm de grosor, la longitud efectiva que el agente terapéutico recorre a lo largo de los canales de interconexión desde el lado del depósito hasta el lado vítreo corresponde a al menos alrededor de 2,0 mm. Como la estructura porosa comprende muchos canales de interconexión que proporcionan muchas trayectorias alternativas para la liberación del agente terapéutico, el bloqueo de algunos de los canales no proporciona ningún cambio sustancial en la longitud de la trayectoria efectiva a través de la estructura porosa a medida que los canales de interconexión alternativos están disponibles, de modo que el índice de difusión a través de la estructura porosa y la liberación del agente terapéutico se mantienen sustancialmente cuando algunos de los canales están bloqueados.

[0160] Si la solución de depósito es acuosa o tiene una viscosidad similar al agua, se puede usar el valor para el coeficiente de difusión del agente terapéutico (TA) en agua a la temperatura de interés. La siguiente ecuación puede usarse para estimar el coeficiente de difusión a 37 °C a partir del valor medido de Dbsa,20c = 6,1 e-7 cm2/s para albúmina de suero bovino en agua a 20 °C (Molokhia y col., Exp Eye Res 2008):

D t A,37C - D b SA,20C Ol20C / Tl37c) (M W fiSA / M W t a ) 1/3

donde

MW se refiere al peso molecular de BSA o del compuesto de prueba y n es la viscosidad del agua. A continuación se enumeran los coeficientes de difusión de las proteínas de interés.

(continuación)

Las moléculas pequeñas tienen un coeficiente de difusión similar a la fluoresceína (MW = 330, D = 4,8 a 6 e-6 cm2/s de Stay, MS y col. Pharm Res 2003, 20(1), págs. 96-102). Por ejemplo, la molécula pequeña puede comprender un glucocorticoide tal como acetónido de triamcinolona que tiene un peso molecular de alrededor de 435.

[0161] La estructura porosa comprende una porosidad, un grosor, un parámetro de canal y un área superficial configurada para liberar cantidades terapéuticas durante el período prolongado. El material poroso puede comprender una porosidad correspondiente a la fracción de espacio vacío de los canales que se extienden dentro del material. La porosidad comprende un valor dentro de un intervalo de alrededor de 3 % a alrededor de 70 %. En otras realizaciones, la porosidad comprende un valor con un intervalo de alrededor de 5 % a alrededor de 10 % o de alrededor de 10 % a alrededor de 25 %, o por ejemplo de alrededor de 15 % a alrededor de 20 %. La porosidad se puede determinar a partir del peso y el volumen macroscópico o se puede medir mediante adsorción de gas nitrógeno.

[0162] La estructura porosa puede comprender una pluralidad de estructuras porosas, y el área utilizada en la ecuación anterior puede comprender el área combinada de la pluralidad de estructuras porosas.

[0163] El parámetro de canal puede comprender un parámetro de ajuste correspondiente a la tortuosidad de los canales. Para una porosidad, área superficial y grosor conocidos del parámetro de superficie, el parámetro de ajuste de curva F, que puede corresponder a la tortuosidad de los canales, se puede determinar en función de mediciones experimentales. El parámetro PA/FL se puede usar para determinar el perfil de liberación sostenida deseado y los valores de P, A, F y L determinados. La tasa de liberación del agente terapéutico corresponde a una relación de la porosidad con respecto al parámetro de canal, y la relación de la porosidad con respecto al parámetro de canal puede ser menor que alrededor de 0,5, de modo que la estructura porosa libere el agente terapéutico durante el período prolongado. Por ejemplo, la relación de la porosidad con respecto al parámetro del canal es menor que alrededor de 0,1 o, por ejemplo, menor que alrededor de 0,2, de modo que la estructura porosa libera el agente terapéutico durante el período prolongado. El parámetro de canal puede comprender un valor de al menos alrededor de 1, tal como al menos alrededor de 1,2. Por ejemplo, el valor del parámetro de canal puede comprender al menos alrededor de 1,5, por ejemplo al menos alrededor de 2, y puede comprender al menos alrededor de 5. El parámetro de canal puede estar dentro de un intervalo de alrededor de 1,1 a alrededor de 10, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 1,2 a alrededor de 5. Un experto en la materia puede realizar experimentos basados en las enseñanzas descritas en esta invención para determinar empíricamente el parámetro de canal para liberar el agente terapéutico para un perfil de tasa de liberación previsto.

[0164] La superficie del modelo procede de la descripción de la masa transportada en unidades de flujo; es decir, índice de transferencia de masa por unidad de área. Para geometrías simples, tales como un disco poroso montado en un manguito impermeable de igual grosor, el área corresponde a una cara del disco y el grosor, L, es el grosor del disco. Para geometrías más complejas, tales como un cuerpo poroso en forma de cono truncado, el área eficaz es un valor entre el área donde el agente terapéutico entra en el cuerpo poroso y el área donde el agente terapéutico sale del cuerpo poroso.

[0165] Se puede derivar un modelo para describir la tasa de liberación en función del tiempo al relacionar el cambio de concentración en el depósito con la tasa de liberación descrita anteriormente. Este modelo asume una solución de agente terapéutico donde la concentración en el depósito es uniforme. Además, la concentración en el fluido receptor o vítreo se considera insignificante (c^v= 0). Resolver la ecuación diferencial y el reordenamiento produce las siguientes ecuaciones que describen la concentración en el depósito en función del tiempo, t y volumen del depósito, V^r, para la liberación de un agente terapéutico de una solución en un depósito a través de una estructura porosa.

^{Cr =} cR0 exp ^{( ( -} D PA / FL VR) t)

y

Liberación acumulada - 1 - cR/ c R0

[0166] Cuando el depósito contiene una suspensión, la concentración en el depósito, C^r, es la concentración disuelta en equilibrio con el sólido (es decir, la solubilidad del agente terapéutico). En este caso, la concentración en el depósito es constante con el tiempo, la tasa de liberación es de orden cero, y la liberación acumulada aumenta linealmente con el tiempo hasta el momento en que se agota el sólido.

[0167] Las concentraciones terapéuticas para muchos agentes terapéuticos oftálmicos pueden determinarse experimentalmente midiendo las concentraciones en el humor vítreo que provocan un efecto terapéutico. Por lo tanto, es útil extender las predicciones de las tasas de liberación a las predicciones de las concentraciones en el vítreo. Se puede usar un modelo de un compartimento para describir la eliminación del agente terapéutico del tejido ocular.

[0168] La administración intravítrea actual de agentes terapéuticos tales como Lucentis™ implica una inyección en bolo. Una inyección en bolo en el vítreo puede modelarse como un único exponencial con constante de índice, k = 0,693/semivida y un cmáx = dosis/Vv donde Vv es el volumen vítreo. Como ejemplo, la semivida para ranibizumab es de alrededor de 3 días en el conejo y el mono (Gaudreault y col.) y 9 días en humanos (prospecto de Lucentis™). El volumen vítreo es de alrededor de 1,5 ml para el ojo de conejo y mono y 4,5 ml para el ojo humano. El modelo predice una concentración inicial de 333 ug/mL para una inyección en bolo de 0,5 mg de Lucentis™ en el ojo de un mono. Esta concentración decae hasta una concentración vítrea de 0,1 ug/mL después de alrededor de un mes.

[0169] Para dispositivos con liberación prolongada, la concentración en el vítreo cambia lentamente con el tiempo. En esta situación, un modelo puede derivar de un balance de masas que iguala la tasa de liberación del dispositivo (descrito por las ecuaciones anteriores) con la tasa de eliminación del ojo, k c^vVv. La reorganización produce la siguiente ecuación para la concentración en el vítreo:

c V = índice de liberación del dis 1positivo/k V V .

[0170] Dado que la tasa de liberación de un dispositivo con una solución de agente terapéutico disminuye exponencialmente con el tiempo, la concentración en el vítreo disminuye exponencialmente con la misma constante de índice. En otras palabras, la concentración vítrea disminuye con una constante de tasa igual a D PA/FL Vr y, por lo tanto, depende de las propiedades de la estructura porosa y el volumen del depósito.

[0171] Dado que la tasa de liberación es de orden cero de un dispositivo con una suspensión de agente terapéutico, la concentración vítrea también será independiente del tiempo. La tasa de liberación dependerá de las propiedades de la estructura porosa a través de la relación, PA/FL, pero será independiente del volumen del depósito hasta el momento en que se agote el fármaco.

[0172] Los canales de la estructura porosa rígida se pueden dimensionar de muchas maneras para liberar el agente terapéutico previsto. Por ejemplo, los canales de la estructura porosa rígida pueden dimensionarse para pasar el agente terapéutico que comprende moléculas que tienen un peso molecular de al menos alrededor de 100 Daltons o, por ejemplo, al menos alrededor de 50 000 Daltons. Los canales de la estructura porosa rígida pueden dimensionarse para pasar el agente terapéutico que comprende moléculas que comprenden un tamaño de sección transversal de no más de alrededor de 10 nm. Los canales de la estructura porosa rígida comprenden canales de interconexión configurados para pasar el agente terapéutico entre los canales de interconexión. La estructura porosa rígida comprende granos de material rígido y en el que los canales de interconexión se extienden al menos parcialmente alrededor de los granos de material rígido para pasar el agente terapéutico a través del material poroso. Los granos de material rígido se pueden acoplar juntos en un loci de unión y en el que los canales de interconexión se extienden al menos parcialmente alrededor del loci de unión.

[0173] La estructura porosa y el depósito pueden configurarse para liberar el glucocorticoide durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de seis meses con una cantidad terapéutica de glucocorticoide correspondiente a una concentración in situ dentro de un intervalo de alrededor de 0,05 ug/mL a alrededor de 4 ug/mL, por ejemplo, de 0,1 ug/mL a alrededor de 4 ug/mL, para suprimir la inflamación en la retina-coroides.

[0174] La estructura porosa comprende un material sinterizado. El material sinterizado puede comprender granos de material en los que los granos comprenden un tamaño promedio de no más de alrededor de 20 um. Por ejemplo, el material sinterizado puede comprender granos de material en los que los granos comprenden un tamaño promedio de no más de alrededor de 10 um, un tamaño promedio de no más de alrededor de 5 um o un tamaño promedio de no más de alrededor de 1 um. Los canales se dimensionan para pasar cantidades terapéuticas del agente terapéutico a través del material sinterizado durante un tiempo prolongado en función del tamaño de grano del material sinterizado y parámetros de procesamiento tales como fuerza de compactación y tiempo y temperatura en el horno. Los canales se pueden dimensionar para inhibir la penetración de microbios incluyendo bacterias y esporas fúngicas a través del material sinterizado.

[0175] El material sinterizado comprende un material humectable para inhibir las burbujas dentro de los canales del material.

[0176] El material sinterizado comprende al menos uno de un metal, una cerámica, un vidrio o un plástico. El material sinterizado puede comprender un material compuesto sinterizado, y el material compuesto comprende dos o más del metal, la cerámica, el vidrio o el plástico. El metal comprende al menos uno de Ni, Ti, nitinol, acero inoxidable que incluye aleaciones tales como 304, 304L, 316 o 316L, cromo cobalto, elgiloy, hastealloy, aleación c-276 o aleación de níquel 200. El material sinterizado puede comprender una cerámica. El material sinterizado puede comprender un vidrio. El plástico puede comprender un recubrimiento humectable para inhibir la formación de burbujas en los canales, y el plástico puede comprender al menos uno de poliéter éter cetona (PEEK), polietileno, polipropileno, poliimida, poliestireno, policarbonato, poliacrilato, polimetacrilato o poliamida.

[0177] La estructura porosa rígida puede comprender una pluralidad de estructuras porosas rígidas acopladas al depósito y configuradas para liberar el agente terapéutico durante el período prolongado. Por ejemplo, se puede colocar una estructura porosa rígida adicional a lo largo del recipiente, por ejemplo, el extremo del recipiente puede comprender la estructura porosa, y se puede colocar una estructura porosa adicional a lo largo de una parte distal del recipiente, por ejemplo, a lo largo de una pared lateral tubular del recipiente.

[0178] El dispositivo terapéutico se puede ajustar para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico por encima de la concentración inhibitoria mínima durante un tiempo prolongado en función de las inyecciones en bolo del agente terapéutico. Por ejemplo, el volumen de la cámara del depósito puede dimensionarse con la tasa de liberación de la estructura porosa en función del volumen de la inyección en bolo. Se puede proporcionar una formulación de un agente terapéutico, por ejemplo, una formulación de inyección intravítrea conocida. El agente terapéutico puede ser capaz de tratar el ojo con inyecciones en bolo, de modo que la formulación tenga un período correspondiente entre cada una de las inyecciones en bolo para tratar el ojo. Por ejemplo, las inyecciones en bolo pueden comprender inyecciones mensuales. Cada una de las inyecciones en bolo comprende un volumen de la formulación, por ejemplo 50 uL. Cada una de las inyecciones en bolo del agente terapéutico puede corresponder a un intervalo de concentraciones terapéuticas del agente terapéutico dentro del humor vítreo durante el transcurso del tiempo entre inyecciones, y el dispositivo puede ajustarse para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico, de modo que las concentraciones vítreas del agente terapéutico liberado desde el dispositivo estén dentro del intervalo de concentraciones terapéuticas de las inyecciones en bolo correspondientes. Por ejemplo, el agente terapéutico puede comprender una concentración inhibitoria mínima para tratar el ojo, por ejemplo, al menos alrededor de 3 ug/mL, y los valores del intervalo de concentraciones terapéuticas pueden ser al menos alrededor de 3 ug/mL. El dispositivo terapéutico se puede configurar para tratar el ojo con una inyección del volumen mensual de la formulación en el dispositivo, por ejemplo, a través de la barrera penetrable. El depósito del recipiente tiene una cámara para contener un volumen del agente terapéutico, por ejemplo 35 uL, y un mecanismo para liberar el agente terapéutico de la cámara al humor vítreo.

[0179] El volumen del recipiente y el mecanismo de liberación se pueden ajustar para tratar el ojo con el agente terapéutico con concentraciones vítreas dentro del intervalo terapéutico durante un tiempo prolongado con cada inyección de la cantidad correspondiente a la inyección en bolo, de modo que la concentración del agente terapéutico dentro del humor vítreo permanezca dentro del intervalo de concentraciones terapéuticas y comprenda al menos la concentración inhibitoria mínima. El tiempo prolongado puede comprender al menos alrededor del doble del período correspondiente de las inyecciones en bolo. El mecanismo de liberación comprende uno o más de un frita porosa, una frita porosa sinterizada, una membrana permeable, una membrana semipermeable, un tubo capilar o un canal tortuoso, nanoestructuras, nanocanales o nanopartículas sinterizadas. Por ejemplo, la frita porosa puede comprender una porosidad, un área de sección transversal y un grosor para liberar el agente terapéutico durante el tiempo prolongado. El volumen del depósito del recipiente puede dimensionarse de muchas maneras en relación con el volumen de la formulación inyectada y puede ser mayor que el volumen de la formulación inyectada, menor que el volumen de la formulación inyectada o sustancialmente el mismo que el volumen de la formulación inyectada. Por ejemplo, el volumen del recipiente puede comprender no más que el volumen de la formulación, de modo que al menos una parte de la formulación inyectada en el depósito pase a través del depósito y comprenda una inyección en bolo para tratar al paciente inmediatamente. A medida que aumenta el volumen del depósito, la cantidad de formulación liberada al ojo a través de la estructura porosa a continuación de la inyección puede disminuir junto con la concentración del principio activo del agente terapéutico dentro del depósito, y el índice de tasa de liberación puede aumentarse adecuadamente para proporcionar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo prolongado. Por ejemplo, el volumen del depósito del recipiente puede ser mayor que el volumen correspondiente a la inyección en bolo, para proporcionar cantidades terapéuticas durante al menos alrededor de cinco meses, por ejemplo 6 meses, con un volumen de inyección correspondiente a una inyección mensual de Lucentis™. Por ejemplo, la formulación puede comprender Lucentis™ comercialmente disponible, 50 uL, y el depósito puede comprender un volumen de alrededor de 100 uL y proporcionar concentraciones vítreas terapéuticas de al menos alrededor de 3 ug/mL durante seis meses con 50 uL de Lucentis™ inyectado en el depósito.

[0180] La cámara puede comprender un volumen sustancialmente fijo y el mecanismo de tasa de liberación comprende una estructura sustancialmente rígida para mantener la liberación del agente terapéutico por encima de la concentración inhibitoria mínima durante el tiempo prolongado con cada inyección de una pluralidad de inyecciones.

[0181] Una primera parte de la inyección puede pasar a través del mecanismo de liberación y tratar al paciente cuando se inyecta la formulación, y una segunda parte de la formulación puede contenerse en la cámara cuando se inyecta la formulación.

[0182] La figura 6B-1 muestra canales de interconexión 156 que se extienden desde el primer lado 150S1 al segundo lado 150S2 de la estructura porosa como en la figura 6B. Los canales de interconexión 156 se extienden a una primera abertura 158A1, una segunda abertura 158A2 y una Na abertura 158AN en el primer lado 150S1. Los canales de interconexión 156 se extienden a una primera abertura 158B1, una segunda abertura 158B2 y una Na abertura 158BN en el segundo lado 150S2. Cada una de las aberturas de la pluralidad de canales en el primer lado está conectada a cada una de las aberturas de la pluralidad de canales en el segundo lado, de modo que la longitud efectiva recorrida a lo largo de los canales es mayor que el grosor 150T. El parámetro de canal puede estar dentro de un intervalo de alrededor de 1,1 a alrededor de 10, de modo que la longitud efectiva esté dentro de un intervalo de alrededor de 1,1 a 10 veces el grosor 150T. Por ejemplo, el parámetro de canal puede ser de alrededor de 1 y la porosidad de alrededor de 0,2, de modo que la longitud efectiva corresponda a al menos alrededor de 5 veces el grosor 150T.

[0183] La figura 6B-2 muestra una pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado 150S1 a un segundo lado 150S2 de la estructura porosa como en las figuras 6B y 6B-1. La pluralidad de trayectorias comprende una primera trayectoria 156P1 que se extiende desde el primer lado al segundo lado, una segunda trayectoria 156P2 que se extiende desde el primer lado al segundo lado y una tercera trayectoria 156P3 que se extiende desde el primer lado al segundo lado, y muchas trayectorias adicionales. La longitud del efecto de cada una de la primera trayectoria P1, la segunda trayectoria P2 y la tercera trayectoria P3 es sustancialmente similar, de modo que cada abertura en el primer lado puede liberar el agente terapéutico a cada abertura interconectada en el segundo lado. La longitud de trayectoria sustancialmente similar puede estar relacionada con los granos sinterizados de material y los canales que se extienden alrededor del material sinterizado. La estructura porosa puede comprender granos de material conectados y orientados aleatoriamente, perlas de material empaquetadas o combinaciones de estos. El parámetro del canal puede estar relacionado con la estructura de los granos sinterizados del material y los canales de interconexión correspondientes, la porosidad del material y el umbral de percolación. El trabajo en relación con las realizaciones muestra que el umbral de percolación de los granos sinterizados puede estar por debajo de la porosidad de la estructura de frita porosa, de modo que los canales estén altamente interconectados. Los granos sinterizados de material pueden proporcionar canales interconectados, y los granos pueden seleccionarse para proporcionar la porosidad deseada y los parámetros de canal y RRI como se describe en esta invención.

[0184] El parámetro de canal y la longitud efectiva desde el primer lado al segundo lado se pueden configurar de muchas maneras. El parámetro de canal puede ser mayor que 1 y dentro de un intervalo de alrededor de 1,2 a alrededor de 5,0, de modo que la longitud efectiva esté dentro de un intervalo de alrededor de 1,2 a 5,0 veces el grosor 150T, aunque el parámetro de canal puede ser mayor que 5, por ejemplo dentro de un intervalo de alrededor de 1,2 a 10. Por ejemplo, el parámetro de canal puede ser de alrededor de 1,3 a alrededor de 2,0, de modo que la longitud efectiva sea de alrededor de 1,3 a 2,0 veces el grosor 150T. Por ejemplo, las pruebas experimentales han demostrado que el parámetro de canal puede ser de alrededor de 1,4 a alrededor de 1,8, de modo que la longitud efectiva es de alrededor de 1,4 a 1,8 veces el grosor 150T, por ejemplo, alrededor de 1,6 veces el grosor. Estos valores corresponden a las trayectorias de los canales alrededor de los granos sinterizados de material, y pueden corresponder, por ejemplo, a las trayectorias de los canales alrededor de perlas de material empaquetadas.

[0185] La figura 6B-3 muestra el bloqueo de las aberturas con una cubierta 156B y la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las figuras 6B y 6B-1. Una pluralidad de trayectorias 156PR se extienden desde el primer lado al segundo lado, acoplando el primer lado al segundo lado donde uno de los lados está cubierto, de modo que el índice de flujo se mantenga cuando uno de los lados está parcialmente cubierto.

[0186] La figura 6B-4 muestra el bloqueo de las aberturas con partículas 156PB y la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las figuras 6B y 6B-1. La pluralidad de trayectorias 156PR se extienden desde el primer lado al segundo lado, acoplando el primer lado al segundo lado donde uno de los lados está cubierto, de modo que el índice de flujo se mantenga cuando uno de los lados está parcialmente cubierto.

[0187] La figura 6B-5 muestra un tamaño de sección transversal eficaz 150DE y un área 150EFF correspondiente a la pluralidad de trayectorias del agente terapéutico a lo largo de los canales de interconexión que se extienden desde un primer lado a un segundo lado de la estructura porosa como en las figuras 6B y 6B-1. El área de sección transversal eficaz de los canales de interconexión corresponde al área de sección transversal interna de la estructura porosa dispuesta entre las aberturas del primer lado y las aberturas del segundo lado, de modo que la tasa de liberación puede mantenerse sustancialmente cuando los canales están bloqueados en el primer lado y el segundo lado.

[0188] La estructura porosa rígida se puede moldear de muchas maneras, por ejemplo, con formas tubulares, formas cónicas, discos y formas hemisféricas. La estructura porosa rígida puede comprender una estructura porosa rígida moldeada. La estructura porosa rígida moldeada puede comprender al menos uno de un disco, una hélice o un tubo acoplado al depósito y configurado para liberar el agente terapéutico durante el período prolongado.

[0189] La figura 6C muestra una estructura porosa rígida como en la figura 6B incorporada en una adherencia escleral 601 como se describe en la patente estadounidense N.° 5.466.233. La tachuela escleral comprende un cabezal 602, una parte central 603 y un poste 604. El poste puede comprender el depósito 605 y la estructura porosa rígida 606 como se describió anteriormente. La estructura porosa puede comprender una estructura cónica moldeada que tiene una punta afilada configurada para su inserción en el paciente. Alternativamente o en combinación, la punta puede redondearse.

[0190] La figura 6E, muestra una pluralidad de estructuras porosas rígidas como en la figura 6B incorporadas con un dispositivo de administración de fármacos para liberación sostenida como se describe en la patente estadounidense N.° 5.972.369. El dispositivo terapéutico comprende un depósito 613 para contener el agente terapéutico y una superficie externa impermeable y no porosa 614. El depósito está acoplado a una estructura porosa rígida 615 que se extiende a un extremo distal 617. La estructura porosa rígida comprende un área expuesta 616 en el extremo distal para liberar el agente terapéutico, y la superficie externa impermeable y no porosa puede extenderse al extremo distal.

[0191] La figura 6D muestra una estructura porosa rígida como en la figura 6B incorporada con un dispositivo de administración de fármacos para liberación sostenida como se describe en la patente estadounidense Pub.

2003/0014036 A1. El dispositivo de administración de fármacos comprende un puerto de entrada 608 en el extremo proximal y un cuerpo hueco 609 acoplado al puerto de entrada. El cuerpo hueco comprende muchas aberturas 612 que permiten que una solución inyectada en el puerto de entrada pase desde el cuerpo hueco hacia un balón 610. El balón comprende un extremo distal 611 dispuesto de forma opuesta al puerto de inyección. El balón comprende una pluralidad de las estructuras porosas rígidas 607, tal como se describió anteriormente. Cada una de la pluralidad de estructuras rígidas porosas comprende una primera superficie expuesta al interior del balón y una segunda superficie configurada para entrar en contacto con el vítreo. El área calculada puede ser el área combinada de la pluralidad de estructuras rígidas porosas como se indicó anteriormente.

[0192] La figura 6F muestra una estructura porosa rígida como en la figura 6B incorporada con un miembro de cuerpo no lineal 618 para una liberación sostenida como se describe en la patente estadounidense N.° 6.719.750. El miembro no lineal puede comprender una forma helicoidal. El miembro no lineal puede acoplarse a una tapa 619 en el extremo proximal 620. El miembro no lineal puede comprender un lumen 621 recargado con agente terapéutico para comprender un depósito 622. La estructura porosa 623 puede disponerse en un extremo distal 624 del miembro no lineal para liberar el agente terapéutico. La estructura porosa puede ubicarse en ubicaciones adicionales o alternativas del miembro no lineal. Por ejemplo, se puede disponer una pluralidad de estructuras porosas a lo largo del miembro no lineal en ubicaciones dispuestas entre la tapa y el extremo distal para liberar agente terapéutico en el humor vítreo cuando la tapa se coloca contra la esclerótica.

[0193] La figura 6G muestra nanoestructuras porosas, según las realizaciones. La estructura porosa 150 puede comprender una pluralidad de nanocanales alargados 156NC que se extienden desde un primer lado 150S1 de la estructura porosa a un segundo lado 150S2 de la estructura porosa. La estructura porosa 150 puede comprender un material rígido que tiene los orificios formados en este, y los orificios pueden comprender una dimensión máxima a través de dicho diámetro. El diámetro de los nanocanales puede comprender una dimensión a través, por ejemplo, de alrededor de 10 nm de ancho, a alrededor de 1000 nm de ancho o más grande. Los canales se pueden formar con grabado del material, por ejemplo, grabado litográfico del material. Los canales pueden comprender canales sustancialmente rectos de modo que el parámetro de canal F comprenda alrededor de 1, y el área de parámetros A, y el grosor o longitud L corresponden al área transversal combinada de los canales y el grosor o longitud de la estructura porosa.

[0194] La estructura porosa 150 puede comprender nanocanales de interconexión, por ejemplo, formados con un nanomaterial sinterizado. El nanomaterial sinterizado puede comprender nanopartículas sinterizadas para formar una pluralidad de canales de interconexión como se describe en esta solicitud, y se puede hacer de un tamaño adecuado para proporcionar un RRI como se describe en esta solicitud. Por ejemplo, la estructura porosa 150 que comprende interconectar nanocanales puede comprender un área en sección transversal disminuida para proporcionar un RRI bajo como se describe en esta solicitud, tal como un RRI de alrededor de 0,001 o más, por ejemplo, un RRI de 0,002. Puede aumentarse el área y disminuirse el grosor de la estructura porosa 150 que comprende canales de interconexión para proporcionar un RRI aumentado, por ejemplo, de alrededor de 5. El RRI de la estructura porosa 150 que comprende la pluralidad de canales de interconexión puede comprender un valor dentro de un intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de 5, por ejemplo de alrededor de 0,002 a alrededor de 5, por ejemplo un material poroso sinterizado basado en las enseñanzas descritas en esta solicitud.

[0195] La inyección de agente terapéutico en el dispositivo 100 como se describe en esta invención se puede realizar antes de la implantación en el ojo o alternativamente cuando el dispositivo terapéutico se implanta en el ojo.

[0196] La figura 7 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado a un inyector 701 que extrae material del dispositivo e inyecta agente terapéutico 702 en el dispositivo. El inyector recoge el medio gastado 703 y recarga el inyector con un agente terapéutico fresco. El agente terapéutico se inyecta en el dispositivo terapéutico. El medio gastado se introduce en el inyector. El inyector puede comprender un mecanismo de tope 704.

[0197] El inyector 701 puede comprender un primer recipiente 702C para contener una formulación del agente terapéutico 702 y un segundo recipiente 703C para recibir el medio gastado 703. El trabajo en relación con las realizaciones sugiere que la eliminación del medio gastado 703 que comprende material del depósito del recipiente del dispositivo terapéutico puede eliminar partículas del dispositivo terapéutico, por ejemplo, partículas que comprenden un agente terapéutico agregado tal como proteína. La aguja 189 puede comprender una aguja de doble lumen con un primer lumen acoplado al primer recipiente y un segundo lumen acoplado al segundo recipiente, de modo que el medio gastado 703 pase del depósito del recipiente del dispositivo 100 al inyector. Una válvula 703V, por ejemplo, un orificio de ventilación, se puede colocar entre el segundo lumen y el segundo recipiente. Cuando la válvula está abierta y se inyecta el agente terapéutico, el medio gastado 703 del depósito del recipiente del dispositivo terapéutico 100 pasa al segundo recipiente del inyector, de modo que al menos una parte del medio gastado dentro del dispositivo terapéutico se intercambia con la formulación. Cuando la válvula se cierra y se inyecta el agente terapéutico, una parte del agente terapéutico pasa del depósito del dispositivo terapéutico al ojo. Por ejemplo, una primera parte de formulación de agente terapéutico puede inyectarse en el dispositivo terapéutico 100 cuando la válvula está abierta, de modo que la primera parte de la formulación se intercambia con material dispuesto dentro del depósito; la válvula se cierra a continuación y una segunda parte de la formulación se inyecta en el dispositivo terapéutico 100, de modo que al menos una parte de la primera parte pase a través de la estructura porosa hacia el ojo. Alternativamente o en combinación, una parte de la segunda parte de la formulación inyectada puede pasar a través de la estructura porosa cuando la segunda parte se inyecta en el ojo. La segunda parte de formulación inyectada cuando la válvula está cerrada puede corresponder a un volumen de formulación que pasa a través de la estructura porosa hacia el humor vítreo para tratar al paciente inmediatamente.

[0198] La aguja 189 puede comprender una aguja de doble lumen, por ejemplo, como se describe con referencia a la figura 77A2 que se muestra a continuación.

[0199] La figura 7A muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado a un inyector 701 para inyectar y extraer material del dispositivo. El inyector puede comprender un sistema de dos agujas configurado para insertarse en un recipiente del dispositivo. El inyector puede inyectar simultáneamente agente terapéutico a través de la primera aguja 705 (la aguja de inyección) mientras extrae líquido del dispositivo a través de la segunda aguja 706 (la aguja de orificio de ventilación). La aguja de inyección puede ser más larga y/o tener un diámetro menor que la aguja de orificio de ventilación para facilitar la eliminación del material anterior del dispositivo. La aguja de orificio de ventilación también se puede unir a un vacío para facilitar la eliminación del material anterior del dispositivo.

[0200] La figura 7A-1 muestra un dispositivo terapéutico 100 que comprende una barrera penetrable acoplada a una aguja inyectora 189 que comprende un tope 189S que coloca el extremo distal de la aguja cerca del extremo proximal del depósito 130 del dispositivo para purgar el depósito con la expulsión de formulación líquida a través de la estructura de frita porosa, según realizaciones. Por ejemplo, la aguja inyectora puede comprender una aguja de un solo lumen que tiene un bisel que se extiende alrededor de 0,5 mm a lo largo del eje de la aguja desde la punta de la aguja hasta la parte anular de la aguja. El tope se puede dimensionar y posicionar a lo largo de un eje de la aguja, de modo que la punta de la aguja se extienda a una distancia de tope 189SD en el depósito tal como se define por la longitud de la aguja desde el tope hasta la punta y el grosor de la barrera penetrable, en la que la distancia de tope está dentro de un intervalo de alrededor de 0,5 a alrededor de 2 mm. El depósito puede extenderse a lo largo de un eje de la distancia del dispositivo terapéutico dentro de un intervalo de alrededor de 4 a 8 mm. Un volumen que comprende una cantidad de formulación líquida dentro de un intervalo de alrededor de 20 a alrededor de 200 uL, por ejemplo, alrededor de 50 uL se puede inyectar en el dispositivo terapéutico con la punta de aguja dispuesta en el extremo distal. El volumen del depósito puede ser menor que el volumen de inyección de la formulación del agente terapéutico, de modo que el líquido se enjuague a través de la estructura porosa 150. Por ejemplo, el depósito puede comprender un volumen dentro de un intervalo de alrededor de 20 a 40 uL, y el volumen de inyección de la formulación líquida del agente terapéutico puede comprender alrededor de 40 a 100 uL, por ejemplo, alrededor de 50 uL.

[0201] La figura 7A-2 muestra un dispositivo terapéutico que comprende una barrera penetrable acoplada a una aguja 189 de un inyector 701 para inyectar y extraer material del dispositivo, de modo que el líquido en el depósito 130 se intercambie con la formulación inyectada. La aguja comprende al menos un lumen y puede comprender una aguja concéntrica de doble lumen 189DL con un extremo distal acoplado al lumen interno para inyectar la formulación del agente terapéutico en el dispositivo terapéutico y un orificio de ventilación proximal 189V para recibir líquido en la aguja cuando se inyecta la formulación. De manera alternativa, el orificio de ventilación puede corresponder a una abertura en el extremo distal del lumen interno de la aguja y el lumen externo puede comprender una abertura proximal para inyectar la formulación de agente terapéutico en una parte proximal del depósito del recipiente.

[0202] El trabajo en relación con las realizaciones de inyectores indica que se puede lograr una eficiencia de llenado de al menos alrededor de 80 %, por ejemplo 90 % o más con el aparato inyector y las agujas como se describió anteriormente.

[0203] El respiradero 189V puede comprender una resistencia al flujo de la formulación inyectada, y la estructura porosa 150 puede comprender una resistencia al flujo. La resistencia al flujo de la ventilación 189V puede ser menor que la resistencia al flujo de la estructura porosa 150 para inhibir la liberación de un bolo cuando la formulación terapéutica se coloca en la cámara de depósito. Alternativamente, el inyector puede inyectar un bolo como se describe en esta solicitud.

[0204] La figura 7 A-3 muestra un indicador visual deformable 189DS. El indicador visual deformable puede acoplarse a un soporte, por ejemplo, tope 189S, de modo que el indicador visual puede deformarse para indicar cuándo la aguja se coloca a una profundidad adecuada 1189SD. El indicador visual se puede usar con un inyector tal como una jeringa y se puede usar para inyecciones en uno o más de muchos tejidos tales como tejidos dentales internos durante la cirugía y tejidos oculares tales como la conjuntiva del ojo. La aguja 189 puede comprender una aguja de silicio, por ejemplo, una aguja 25 GA o más, por ejemplo, una aguja 30 GA.

[0205] El indicador visual 189DS puede comprender un color brillante y puede comprender un material deformable blando tal como silicona, y puede tener una dureza Shore A de alrededor de 5 a alrededor de 30, por ejemplo. El tope 189S puede comprender un color oscuro, de modo que el indicador deformable se hace visible cuando se acopla al tejido. Antes del contacto con el tejido, el indicador deformable 189DS tiene un primer ancho 189DSW1.

[0206] La figura 7 A-4 muestra el indicador visual 189DS acoplado a tejido blando, tal como tejido de un ojo, por ejemplo, la conjuntiva colocada sobre la barrera penetrable del dispositivo terapéutico 100. El indicador visual se ha deformado y comprende un segundo ancho 189DSW2 que es mayor que el primer ancho, de modo que el indicador deformable es visible cuando se observa tras acoplarse a la superficie de tejido. Dicha indicación visual de acoplamiento puede ser útil para garantizar que el proveedor de atención médica aplique la cantidad correcta de presión y también para que las puntas de la aguja se ubiquen a una distancia deseada debajo de la superficie del tejido.

[0207] La figura 7A-5 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 701 con una o más de fuerza potencialmente insuficiente antes de la inyección o profundidad potencialmente insuficiente. Tal como se señaló anteriormente, el dispositivo terapéutico puede proporcionar al menos cierta resistencia al flujo, y el indicador visual 189DS puede indicar el momento en que el operador ha aplicado suficiente fuerza para contrarrestar la fuerza reactiva de la inyección. Además, el porcentaje de mezcla puede estar relacionado con la precisión de la inyección, por ejemplo, con una inyección en bolo a través del dispositivo terapéutico, y la colocación de la punta de la aguja a la profundidad 189SD con una precisión mejor que alrededor de 1 mm o menos puede garantizar que la mezcla y/o las inyecciones de cantidad de intercambio sean consistentes, de modo que la dosificación del agente terapéutico pueda administrarse con precisión.

[0208] La figura 7A-6 muestra un dispositivo terapéutico 100 acoplado al inyector 701 con una o más de fuerza potencialmente insuficiente antes de la inyección o profundidad potencialmente insuficiente.

[0209] Las figuras 7A-7A a la figura 7A-9B muestran el acoplamiento deslizante de una válvula a un émbolo acoplado a un pistón para intercambiar un primer volumen previsto de líquido dentro del depósito con un volumen de formulación de agente terapéutico y cerrar la válvula para inyectar un segundo volumen de líquido a través de la estructura de frita porosa. La figura 7A-7A, la figura 7A-8A y la figura7A-9A muestran una primera configuración con el inyector 701 acoplado a una aguja de doble lumen 189l , de modo que un primer lumen 189A inyecta agente terapéutico 110 desde una cámara 702C en el dispositivo 100. Un segundo recipiente 703C está acoplado a un segundo lumen 189A que se extiende a la cámara del recipiente de depósito y recibe líquido del dispositivo 100, de modo que se intercambie líquido del dispositivo 100. Una válvula de conmutación 703V comprende un primer componente móvil, por ejemplo, un componente deslizante, y un segundo componente que comprende una abertura que puede bloquearse, por ejemplo, cubrirse, con el componente móvil. Un pistón 701P se mueve hacia el dispositivo 100 con un émbolo, y el componente deslizante de la válvula de conmutación 703V está acoplado al émbolo y al pistón. Cuando el pistón ha avanzado para intercambiar una cantidad deseada de líquido y una cantidad deseada de la formulación, el agente terapéutico 110 permanece en la cámara 702C, el componente deslizante de la válvula 703 cubre y bloquea el componente de abertura de la válvula 703V. Con la válvula 703 cerrada, se inyecta una cantidad deseada de agente terapéutico en el dispositivo 100, por ejemplo, de modo que se pueda inyectar una cantidad en bolo de agente terapéutico desde el dispositivo 100. Una parte de la formulación del agente terapéutico inyectado en el dispositivo 100 se puede retener en el dispositivo 100 para su liberación durante un tiempo prolongado.

[0210] El componente móvil de la válvula puede comprender uno o más de muchos componentes tales como una válvula de bola, un manguito, una junta, un pistón con orificios o una válvula de presión unidireccional, un solenoide o un servo, por ejemplo.

[0211] La figura 7A-10A y la figura 7A-10B muestran una primera configuración de un inyector para mantener el índice de flujo en el dispositivo dentro de alrededor de /- 50 %, por ejemplo dentro de alrededor de /- 25 %, de modo que el tiempo para inyectar el agente terapéutico en el dispositivo 100 permanezca sustancialmente en dispositivos e inyecciones de cantidad constante. Por ejemplo, dado que el índice de tasa de liberación puede ser menor que alrededor de 0,5, por ejemplo menor que alrededor de 0,1, por ejemplo menor que alrededor de 0,05, y la cantidad de tiempo para inyectar completamente un volumen sustancialmente fijo del dispositivo terapéutico puede estar inversamente relacionada con el índice de tasa de liberación.

[0212] El inyector 701 comprende un mecanismo para mantener el índice de flujo en el dispositivo y limitar una cantidad máxima de flujo, por ejemplo, con un resorte. El mecanismo puede comprender uno o más de un mecanismo mecánico, un mecanismo eléctrico, un mecanismo neumático o un mecanismo hidráulico, o combinaciones de estos. Aunque se muestra un mecanismo mecánico, los mecanismos descritos anteriormente pueden proporcionar resultados similares.

[0213] El indicador visible 189DS se puede utilizar para indicar al operador que el inyector está acoplado al dispositivo terapéutico implantado en el ojo a una profundidad para inyección. El operador puede entonces presionar el émbolo.

[0214] El émbolo comprende una junta telescópica y un resorte, de modo que la junta pueda deslizarse entre sí, de modo que el émbolo se empuje hacia abajo para entrar en contacto con el tope. Cuando el émbolo se empuja hacia abajo, el resorte se comprime cuando los extremos de la junta telescópica se unen. El resorte comprimido impulsa el pistón hacia el dispositivo terapéutico, de modo que la formulación del agente terapéutico se inyecte en el dispositivo terapéutico con la fuerza del resorte. La válvula 703V puede cerrarse como se describió anteriormente. La segunda parte de la inyección correspondiente a la inyección en bolo se inyecta en el dispositivo terapéutico 100 y a través de la estructura porosa 150.

[0215] La figura 7B-1 muestra una vista en sección transversal lateral del dispositivo terapéutico 100 que comprende una estructura de retención que tiene una sección transversal dimensionada para caber en una incisión alargada. La sección transversal dimensionada para caber en la incisión alargada puede comprender una parte estrecha 120N de la estructura de retención 120 que tiene un tamaño menor que la brida 122. La parte estrecha 120N dimensionada para caber en la incisión alargada puede comprender una sección transversal alargada 120NE dimensionada para caber en la incisión. La parte estrecha 120N puede comprender una sección transversal que tiene una primera distancia de sección transversal a través de, o un primer ancho dimensional, y una segunda distancia de sección transversal a través de, o un segundo ancho dimensional, en la que la primera distancia de sección transversal a través de es mayor que la segunda distancia de sección transversal a través de, de tal manera que la parte estrecha 120N comprende un perfil de sección transversal alargada.

[0216] La sección transversal alargada 120NE de la parte estrecha 120N se puede dimensionar de muchas maneras para adaptarse a la incisión. La sección transversal alargada 120NE comprende una primera dimensión más larga que una segunda dimensión y puede comprender una o más de muchas formas tales como ranura dilatada, hendidura dilatada, lentoide, ovalada, ovoide o elíptica. La forma de hendidura dilatada y la forma de ranura dilatada pueden corresponder a la forma que asume el tejido de esclerótica cuando se corta y dilata. La forma lentoide puede corresponder a una forma de cristalino biconvexo. La sección transversal alargada de la parte estrecha puede comprender una primera curva a lo largo de un primer eje y una segunda curva a lo largo de un segundo eje diferente de la primera curva.

[0217] De manera similar a la parte estrecha 120N de la estructura de retención, el depósito del recipiente puede comprender un perfil transversal.

[0218] La figura 7B-2 muestra una vista isométrica del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-1.

[0219] La figura 7B-3 muestra una vista desde arriba del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-1.

[0220] La figura 7B-4 muestra una vista de sección transversal lateral a lo largo del lado corto de la estructura de retención del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-1.

[0221] La figura 7B-5 muestra una vista inferior del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-1 implantado en la esclerótica.

[0222] La figura 7B-5A muestra una herramienta de corte 710 que comprende una hoja 714 que tiene un ancho 712 correspondiente al perímetro 160P de la barrera 160 y el perímetro 160Np de la parte estrecha. La herramienta de corte se puede dimensionar a la parte estrecha 120N para sellar la incisión con la parte estrecha cuando la parte estrecha se coloca contra la esclerótica. Por ejemplo, el ancho 712 puede comprender alrededor de la mitad del perímetro 160P de la barrera 160 y alrededor de la mitad del perímetro 160NP de la parte estrecha 160N. Por ejemplo, el diámetro exterior del tubo de la barrera 160 puede comprender alrededor de 3 mm, de modo que el perímetro de 160P comprenda alrededor de 6 mm, y la parte estrecha del perímetro 160NP puede comprender alrededor de 6 mm. El ancho 712 de la hoja 710 puede comprender alrededor de 3 mm, de modo que la incisión comprenda una abertura que tenga un perímetro de alrededor de 6 mm para sellar la incisión con la parte estrecha 160P. Alternativamente, el perímetro 160P de la barrera 160 puede comprender un tamaño ligeramente mayor que la incisión y el perímetro de la parte estrecha.

[0223] La estructura de retención comprende una sección estrecha 120N que tiene una distancia corta 120NS y una distancia larga 120NL para encajar en una incisión alargada a lo largo de la pars plana del ojo. La estructura de retención comprende una extensión 122. La extensión de la estructura de retención 120E comprende una distancia corta a través de 122S y una distancia larga a través de 122S, alineada con la distancia corta 122NS y la distancia larga 122NL de la parte estrecha 120N de la estructura de retención 120. La parte estrecha 120 puede comprender una hendidura 1201 dimensionada para recibir la esclerótica.

[0224] Las figuras 7B-6A y 7B-6B muestran una vista de sección transversal distal y una vista de sección transversal proximal, respectivamente, del dispositivo terapéutico 100 que comprende un tamaño de sección transversal no circular. La estructura porosa 150 puede estar ubicada en una parte de extremo distal del dispositivo terapéutico, y la estructura de retención 120 puede estar ubicada en una parte proximal del dispositivo terapéutico 100. La barrera 160 define un tamaño del depósito 130. La barrera 160 y el depósito 130 pueden comprender cada uno un tamaño de sección transversal elíptica u ovalada, por ejemplo. La barrera 160 comprende una primera distancia de sección transversal a través del depósito 130, y una segunda distancia de sección transversal a través del depósito 130, y la primera distancia a través puede extenderse a través de un eje largo (mayor) de una elipse y la segunda distancia a través puede extenderse a través de un eje corto (menor) de la elipse. Esta elongación del dispositivo a lo largo de una dirección puede permitir un aumento del fármaco en el depósito con una disminución de la interferencia en la visión, por ejemplo, ya que el eje mayor de la elipse puede alinearse sustancialmente con la circunferencia de la región pars plana del ojo que se extiende sustancialmente alrededor de la córnea del ojo, y el eje menor de la elipse puede alinearse radialmente con el ojo para disminuir la interferencia con la visión a medida que el eje corto de la elipse se extiende hacia el eje óptico del ojo correspondiente a la línea de visión del paciente a través de la pupila. Aunque se hace referencia a una sección transversal elíptica u ovalada, se pueden utilizar muchos tamaños y formas de sección transversal, tales como rectangular con una dimensión corta que se extiende hacia la pupila del ojo y la dimensión larga que se extiende a lo largo de la pars plana del ojo.

[0225] La estructura de retención 120 puede comprender estructuras correspondientes a la estructura del área de sección transversal. Por ejemplo, la extensión 122 puede comprender una primera distancia a través y una segunda distancia a través, con la primera distancia a través mayor que la segunda distancia a través. La extensión puede comprender muchas formas, tales como rectangular, ovalada o elíptica, y la larga distancia a través puede corresponder a la larga distancia del depósito y la barrera. La estructura de retención 120 puede comprender la parte estrecha 120N que tiene una hendidura 1201 que se extiende alrededor de un puerto de acceso al dispositivo terapéutico, como se describió anteriormente. La hendidura 1201 y la extensión 122 pueden comprender cada una un perfil elíptico u ovalado con un primer eje largo (mayor) de la elipse que se extiende en la primera dirección y un segundo eje corto (menor) de la elipse que se extiende en la segunda dirección. El eje largo se puede alinear para extenderse circunferencialmente a lo largo de la pars plana del ojo, y el eje corto se puede alinear para extenderse hacia la pupila del ojo, de modo que la orientación del dispositivo 100 se pueda determinar con el examen visual realizado por el médico tratante.

[0226] La figura 7B-6C muestra una vista isométrica del dispositivo terapéutico que tiene una estructura de retención que comprende una parte estrecha 120N con un tamaño de sección transversal alargado 120NE.

[0227] La figura 7B-6D muestra una vista de extremo distal del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-6C.

[0228] La figura 7B-6E1 muestra una vista lateral de la distancia corta 120NS de la parte estrecha 120N del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-6C.

[0229] La figura 7B-6E2 muestra una vista lateral de la larga distancia 120NL de la parte estrecha 120N del dispositivo terapéutico 100 como en la figura 7B-6C.

[0230] La figura 7B-6F muestra una vista proximal del dispositivo terapéutico como en la figura 7B-6C.

[0231] La figura 7B-6G a la figura 7B-6I muestran dibujos de ensamblaje en despiece para el dispositivo terapéutico 100 como en las figuras 7B-6C a 7B-6F. Los dibujos de ensamblaje de las figuras 7B-6G, 7B-6H y 7B-6I muestran vistas isométricas y de perfiles laterales delgados, respectivamente, de la parte alargada 120NE de la parte estrecha de la estructura de retención 120N. El dispositivo terapéutico 100 tiene un eje alargado 100A.

[0232] La barrera penetrable 184, por ejemplo, el tabique, se puede insertar en el puerto de acceso 180. La barrera penetrable puede comprender un material elástico dimensionado de modo que la barrera penetrable pueda insertarse en el puerto de acceso 180. La barrera penetrable puede comprender uno o más materiales elásticos tales como siloxano o caucho. La barrera penetrable puede comprender lengüetas 184T para retener la barrera penetrable en el puerto de acceso. La barrera penetrable 184 puede comprender un borde superior biselado 184R dimensionado para sellar el puerto de acceso 180. El puerto de acceso 180 del contenedor de depósito 130 puede comprender una superficie superior biselada para acoplarse al borde biselado y sellar la barrera penetrable contra el puerto de acceso 180 cuando las lengüetas 184T se acoplan a un canal anular interno o alargado del puerto de acceso. La barrera penetrable 184 puede comprender un material opaco, por ejemplo, un material gris, por ejemplo silicona, de modo que el paciente y el médico tratante puedan visualizar la barrera penetrable.

[0233] El recipiente de depósito 130 del dispositivo puede comprender un material biocompatible rígido que se extiende al menos desde la estructura de retención a la estructura porosa rígida, de modo que el depósito comprenda un volumen sustancialmente constante cuando el agente terapéutico se libera con la estructura porosa rígida para mantener un perfil de tasa de liberación estable, por ejemplo, cuando el paciente se mueve. Alternativamente o en combinación, el recipiente de depósito 130 puede comprender un material ópticamente transmisor de modo que el recipiente de depósito 130 pueda ser translúcido, por ejemplo transparente, de modo que la cámara del depósito 140 pueda visualizarse cuando el dispositivo está cargado con agente terapéutico fuera del paciente antes de la implantación, por ejemplo, cuando se inyecta con una formulación de agente terapéutico antes de la implantación en el consultorio médico. Esta visualización del depósito 140 puede ser útil para asegurar que el médico o asistente tratante llene adecuadamente el depósito 140 con agente terapéutico antes de la implantación. El recipiente de depósito puede comprender uno o más de muchos materiales biocompatibles tales como acrilatos, polimetilmetacrilato, siloxanos, metales, acero inoxidable de titanio, policarbonato, polieteretercetona (PEEK), polietileno, tereftalato de polietileno (PET), poliimida, poliamida-imida, polipropileno, polisulfona, poliuretano, fluoruro de polivinilideno o PTFE. El material biocompatible del recipiente de depósito puede comprender un material ópticamente transmisor tal como uno o más de acrilato, poliacrilato, metacrilato, polimetilmetacrilato (PMMA), poliacarbonato o siloxano. El recipiente de depósito 130 puede mecanizarse a partir de una pieza de material, o moldearse por inyección, para formar la estructura de retención 120 que comprende la brida 122 y la parte estrecha alargada 120NE. La brida 122 puede comprender un material translúcido de modo que el médico pueda visualizar el tejido debajo de la brida para evaluar al paciente y disminuir la apariencia del dispositivo 100 cuando se implanta. El recipiente de depósito 130 puede comprender un canal que se extiende a lo largo del eje 100A desde el puerto de acceso 180 hasta la estructura porosa 150, de modo que la formulación inyectada en el dispositivo 100 pueda liberarse según el volumen del depósito y la tasa de liberación de la estructura porosa 150 como se describe en esta invención. La estructura porosa 150 se puede fijar al extremo distal del dispositivo terapéutico 100, por ejemplo, con pegamento. Alternativamente o en combinación, el extremo distal del recipiente de depósito 130 puede comprender un diámetro interno dimensionado para recibir la estructura porosa 150, y el recipiente de depósito 130 puede comprender un tope para colocar la estructura porosa 150 en una ubicación predeterminada en el extremo distal para definir un tamaño predeterminado del depósito 140.

[0234] La figura 7C-1 muestra un dispositivo terapéutico expandible 790 que comprende material de barrera expandible 160 y soporte 160S en una configuración expandida para la liberación prolongada del agente terapéutico. La configuración expandida puede almacenar una mayor cantidad de agente terapéutico, por ejemplo, de alrededor de 30 uL a alrededor de 100 uL. El dispositivo expandible comprende una estructura de retención 120, un depósito expandible 140. El soporte 160S puede comprender un material elástico configurado para la compresión, por ejemplo, metal elástico o termoplástico. De manera alternativa, el soporte expandible puede doblarse cuando se expande. El dispositivo expandible comprende la estructura porosa 150 dispuesta en un extremo distal y fijada al soporte expandible. El dispositivo expandible puede comprender un puerto de acceso 180, por ejemplo, con una barrera penetrable 184. En la configuración expandida, el dispositivo es sustancialmente transparente a partir de la mayoría de la trayectoria óptica OP del paciente.

[0235] El soporte 160S de la barrera 160 puede proporcionar un volumen sustancialmente constante del depósito en la configuración expandida. El volumen sustancialmente constante, por ejemplo /25 %, puede combinarse con el índice de tasa de liberación de la estructura porosa 150 para ajustar el depósito expandido y la estructura porosa al volumen de agente terapéutico que se inyectará en el dispositivo terapéutico como se describe en esta invención. La barrera 160 puede comprender un material delgado compatible, por ejemplo, una membrana, y el soporte 160S puede impulsar la barrera 160 a una configuración expandida para definir la cámara de depósito que tiene el volumen sustancialmente constante.

[0236] La figura 7C-1A muestra la parte de extremo distal del soporte 160S. El soporte 160S puede comprender apoyos que se extienden hasta una brida anular 160SF que soporta la estructura porosa 150 en el extremo distal del dispositivo 100.

[0237] La figura 7C-1B muestra el soporte 160S dispuesto dentro de la barrera 160 para proporcionar el volumen expandido sustancialmente constante de la cámara de depósito.

[0238] La figura 7C-1C muestra el soporte 160S dispuesto a lo largo de la superficie interna de la barrera 160 para proporcionar el volumen expandido sustancialmente constante de la cámara de depósito. El soporte 160 se puede unir a la barrera 160 de muchas maneras, por ejemplo, con un agente de unión tal como pegamento o resina, o con unión térmica. El soporte 160S se puede colocar en el exterior de la barrera 160.

DISPOSITIVO TERAPÉUTICO EXPANDIBLE QUE TIENE UN VOLUMEN DE CÁMARA DE DEPÓSITO SUSTANCIALMENTE CONSTANTE CONFIGURADO PARA DISMINUIR EL TAMAÑO EN SECCIÓN TRANSVERSAL PARA SU EXTRACCIÓN

[0239] El dispositivo terapéutico 100 puede comprender un dispositivo expandible que puede ser plegable en sección transversal para su extracción y comprende un volumen de depósito sustancialmente constante y un índice de tasa de liberación sustancialmente constante cuando se expande de modo que el dispositivo se pueda ajustar para recibir una cantidad de formulación del agente terapéutico. El dispositivo expandible puede comprender un dispositivo terapéutico expandible que comprende la estructura de retención para acoplarse a la esclerótica, una barrera penetrable y un soporte flexible acoplado a una barrera flexible. El soporte flexible puede expandirse desde una primera configuración de perfil estrecho alargado que tiene una primera longitud y un primer tamaño en sección transversal hasta una segunda configuración de perfil ancho que tiene una segunda longitud y un segundo tamaño en sección transversal. La segunda configuración de perfil ancho puede definir una cámara que tiene un volumen sustancialmente constante cuando se coloca en el ojo, en la que la primera longitud mayor que la segunda longitud, y el primer tamaño en sección transversal es menor que el segundo tamaño en sección transversal. El soporte flexible y la barrera flexible tienen suficiente flexibilidad como para aumentar la longitud desde la segunda longitud hasta la primera longitud y disminuir el tamaño en sección transversal desde el segundo tamaño hasta el primer tamaño cuando se hace avanzar una estructura alargada a través de la barrera penetrable.

[0240] El dispositivo terapéutico puede comprender un recipiente expandible y plegable configurado con una estructura de soporte, colocado lejos de la vía visual para aumentar el volumen del depósito de la cámara sin inhibir la visión. El dispositivo terapéutico puede comprender una sección transversal plegable para su extracción. El dispositivo terapéutico puede comprender un volumen expandido sustancialmente fijo, de modo que el volumen sustancialmente fijo se ajuste para recibir una inyección de agente terapéutico. El volumen sustancialmente fijo puede comprender un volumen fijo dentro de /- 50 %, por ejemplo dentro de /- 25 %. El dispositivo terapéutico puede comprender un tamaño de sección transversal plegada de 1 mm o menos para la inserción y el tamaño de inserción, pero puede ser de hasta 2 mm.

[0241] El dispositivo terapéutico puede comprender un volumen dimensionado para recibir una inyección de alrededor de 1 uL a alrededor de 100 uL (la mayoría de las formulaciones son inyección de 50 uL), por ejemplo, un depósito de cámara de 100 uL en la configuración de volumen sustancialmente fijo expandido.

[0242] El marco de soporte expandible puede incluir uno o más de los siguientes: un marco de soporte que comprende alambre, nitinol, termoplástico, etc.; el acoplamiento a una barrera flexible que comprende uno o más de un globo, lámina, membrana o membrana define la forma de la cámara con el soporte y la barrera; el marco de soporte puede estar en el interior, exterior o dentro de material de barrera flexible autoexpandible o accionado, o combinaciones de los mismos; expandible para incisión de inserción pequeña, por ejemplo, cuando la longitud del dispositivo disminuye para expandir el tamaño en sección transversal para definir la cámara que tiene un volumen sustancialmente constante, plegable para su extracción a través de la incisión, por ejemplo, cuando la longitud del dispositivo aumenta para disminuir el tamaño de la sección transversal para su extracción, una o más configuraciones de soporte, soporte trenzado (alargado/delgado para colocar el dispositivo expandible, por ejemplo, con el mandril). El volumen de expansión del depósito puede limitarse a no más de 0,2 mL, de modo que IOP no aumente sustancialmente cuando el dispositivo se expande a la configuración de perfil ancho de volumen sustancialmente constante.

[0243] La Figura 7C-1D muestra una estructura alargada de un aparato de extracción insertado en el dispositivo en sección transversal expandible y plegable para disminuir el ancho en sección transversal del dispositivo. El aparato de extracción puede comprender una estructura de guía y acoplamiento. La estructura de acoplamiento puede comprender una o más de una brida en forma de U, dientes, mordazas, abrazaderas, para acoplarse a la estructura de retención. La guía puede comprender uno o más de un canal, bucle, orificio u otra estructura acoplada a la estructura de acoplamiento para alinear la estructura alargada con el dispositivo terapéutico para hacer avanzar la estructura alargada a través de la barrera penetrable y a lo largo del eje 100A a la parte distal que comprende el tope. El tope puede comprender la estructura porosa rígida 150 u otra estructura acoplada al soporte 160S.

[0244] La figura 7C-1E muestra la primera configuración de perfil alargado del soporte 160S que comprende la primera longitud L1 y el primer ancho W1.

[0245] La Figura 7C-1F muestra la segunda configuración de perfil de ancho del soporte 160S que comprende una segunda longitud L2 y un segundo ancho W2.

[0246] El soporte 160S puede comprender una primera parte anular proximal 160SA, por ejemplo, una estructura de anillo, una segunda parte anular distal 160SB, por ejemplo, una estructura de anillo, y puntales 160SS que se extienden axialmente entre estos. Los puntales 160SS pueden extenderse axialmente desde la primera parte anular proximal 160SA que comprende la primera estructura de anillo hasta la segunda estructura de anillo. La primera parte proximal 160SA puede sostener la barrera penetrable 184 y dimensionarse para recibir la estructura alargada. La segunda parte anular distal 160B puede acoplar a la estructura porosa rígida 150, por ejemplo, con la brida, de modo que la estructura alargada pueda impulsar la estructura porosa 150 axialmente a lo largo del eje 100A para aumentar la longitud desde la segunda longitud L2 a la primera longitud L1 para extraer el dispositivo terapéutico.

[0247] El soporte 160 puede comprender un material flexible, por ejemplo, un material de memoria de forma o metal o plástico flexible, de modo que los puntales 160SS que se extienden desde la estructura anular proximal a la estructura anular distal se puedan comprimir cuando se colocan en la cánula como se describió anteriormente y a continuación separarse para definir la cámara cuando se pasa a través de la cánula hacia el ojo para definir la cámara de depósito que tiene el volumen sustancialmente constante. Cuando la estructura alargada empuja la estructura porosa rígida lejos del extremo proximal acoplado al acoplamiento para aumentar la longitud del dispositivo 790, el ancho de la sección transversal disminuye para extraer el dispositivo terapéutico expandible 790.

[0248] La figura 7C-2 muestra el dispositivo terapéutico expandible 790 como en la figura 7C-1 en una configuración de perfil estrecho adecuada para su uso en un lumen de inyección.

[0249] La figura 7C-3 muestra el dispositivo terapéutico expandible como en la figura 7C-1 en una configuración de perfil expandido, adecuada para la retención, por ejemplo con la esclerótica.

[0250] Las figuras 7C-4A y 7C-4B muestran una estructura de retención expandible 792. La estructura de retención expandible 792 se puede usar con el dispositivo terapéutico expandible 790, o con un depósito sustancialmente fijo y un dispositivo de depósito como se describió anteriormente. La estructura de retención expandible 792 comprende muchos materiales compresibles o expandibles o elásticos o combinaciones de los mismos. La estructura de retención expandible 792 comprende una extensión 120E que puede expandirse desde la configuración de perfil estrecho a la configuración expandida, por ejemplo, con lengüetas y bridas que comprenden material elástico. La parte superior puede estar inclinada proximalmente y la parte distal puede estar inclinada distalmente, de modo que la estructura de retención se expanda para acoplarse a lados opuestos de la esclerótica. El material elástico puede comprender un material termoplástico, un metal elástico, un material de memoria de forma y combinaciones de estos.

[0251] La figura 7D muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende una estructura porosa 150 posicionada en un ojo 10 para administrar un agente terapéutico a una ubicación diana en o cerca de la retina 26, por ejemplo, neovasculaturización coroidea de una lesión en o cerca de la retina. Por ejemplo, la lesión puede comprender uno o más pandeo, plegamiento, flexión o separación de la retina de la coroides relacionada con la neovascularización del tejido vascular correspondiente asociado con el suministro de sangre a la retina, y el tejido neovascular correspondiente a la lesión de la retina puede orientarse. El trabajo en relación con las realizaciones indica que el humor vítreo 30 del ojo puede comprender flujos de corriente convectivos que se extienden a lo largo de las trayectorias de flujo 799. Las trayectorias de flujo convectivo pueden comprender canales de flujo. Aunque las moléculas pequeñas pueden administrarse a una ubicación diana de la retina 26 según las trayectorias de flujo, el agente terapéutico que comprende moléculas grandes, por ejemplo, con fragmentos de anticuerpo o anticuerpos, puede administrarse sustancialmente con las trayectorias de flujo convectivo, ya que la difusión molecular de moléculas grandes en el humor vítreo puede ser algo menor que las moléculas pequeñas.

[0252] El dispositivo terapéutico puede tener un tamaño tal que la estructura porosa 150 se coloque a lo largo de una trayectoria de flujo que se extiende hacia una ubicación diana de la retina. El agente terapéutico puede liberarse a lo largo de la trayectoria de flujo, de modo que el flujo de humor vítreo transporte el agente terapéutico a la retina. La estructura porosa puede disponerse en una parte distal del dispositivo terapéutico, por ejemplo, en un extremo distal, y el depósito 130 puede dimensionarse para su administración durante el tiempo prolongado. La estructura de retención 120 puede ubicarse en el proximal. El dispositivo terapéutico 100 puede tener un tamaño tal que la estructura porosa se coloque en el parche de flujo correspondiente a la región diana. El cirujano puede identificar una región diana 798 de la retina, por ejemplo, correspondiente a una lesión, y el dispositivo terapéutico 100 puede colocarse a lo largo de la pars plana u otra ubicación de modo que el agente terapéutico se libere a la región diana.

[0253] La figura 7E muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende la estructura porosa 150 ubicada en una parte proximal del dispositivo para administrar un agente terapéutico a uno o más del cuerpo ciliar o la malla trabecular cuando se implanta en el ojo. La estructura porosa 150 puede ubicarse cerca de la estructura de retención 120 de modo que la estructura porosa esté posicionada en el vítreo sustancialmente lejos de las trayectorias de flujo que se extienden a la retina, como se indicó anteriormente. La estructura porosa puede ubicarse en un lado del dispositivo terapéutico para liberar el agente terapéutico hacia un tejido diana. Si bien se pueden usar muchos agentes terapéuticos, el agente terapéutico puede comprender una prostaglandina o análogo, tal como bimatoprost o latanoprost, de modo que el agente terapéutico pueda liberarse hacia uno o más del cuerpo ciliar o malla trabecular cuando se implanta en el humor vítreo con la estructura de retención acoplada a la esclerótica.

[0254] La figura 7F muestra el dispositivo terapéutico 100 que comprende la estructura porosa 150 orientada a liberar el agente terapéutico 110 lejos del cristalino y hacia la retina. Por ejemplo, el agente terapéutico 110 puede comprender un esteroide y el esteroide puede liberarse de la estructura porosa 150 lejos del cristalino y hacia la retina. Por ejemplo, la estructura porosa puede orientarse con respecto a un eje 100A del dispositivo terapéutico. El lado externo de la estructura porosa 150 puede orientarse al menos parcialmente hacia la retina y alejarse del cristalino, por ejemplo a lo largo de una trayectoria de flujo como se describió anteriormente para tratar una región diana de la retina. La barrera 160 puede extenderse entre la estructura porosa 160 y el cristalino del ojo cuando se implanta de modo que la liberación de agente terapéutico hacia el cristalino pueda inhibirse con la barrera 160. La estructura de retención 120 puede comprender una distancia larga a través y una distancia corta a través como se describió anteriormente. La estructura porosa puede orientarse en relación con las distancias cortas y largas de las extensiones 122, de modo que el lado exterior de la estructura porosa 150 esté orientado al menos parcialmente hacia la retina y a lo largo de la trayectoria de flujo cuando la distancia larga de la estructura de retención se extiende a lo largo de la pars plana y la distancia corta se extiende hacia la pupila.

[0255] La figura 7G muestra un kit 789 que comprende un instrumento de colocación 750, un recipiente 780 y un dispositivo terapéutico 100 dispuesto dentro del recipiente. El depósito del dispositivo terapéutico 100 dispuesto en el recipiente puede comprender una solución no terapéutica, por ejemplo solución salina, de modo que los canales de la estructura porosa comprendan agua líquida para inhibir la formación de burbujas cuando la formulación del agente terapéutico se inyecta en el dispositivo 100. El kit también puede comprender la jeringa 188, la aguja 189 y el tope 189S para insertar la punta de la aguja a una distancia de tope máxima dentro del depósito como se describió anteriormente. El kit puede contener instrucciones de uso 7891 y puede contener un recipiente 110C que comprende una formulación de agente terapéutico.

AJUSTE DEL DISPOSITIVO TERAPÉUTICO PARA LA LIBERACIÓN SOSTENIDA BASADO EN UNA INYECCIÓN DE UNA FORMULACIÓN

[0256] El dispositivo terapéutico 100 se puede ajustar para proporcionar un perfil de concentración terapéutica diana basado en el volumen de formulación inyectado en el dispositivo. El volumen inyectado puede comprender un volumen sustancialmente fijo, por ejemplo, dentro de alrededor de /-30 % de un volumen diana predeterminado previsto. El volumen del depósito puede dimensionarse con el índice de tasa de liberación para liberar el agente terapéutico durante un tiempo prolongado sustancialmente mayor que el tiempo de tratamiento de una inyección en bolo correspondiente. El dispositivo también se puede ajustar para liberar el agente terapéutico en función de la semivida del agente terapéutico en el ojo. El volumen del dispositivo y el índice de tasa de liberación comprenden parámetros que se pueden ajustar juntos en función del volumen de formulación inyectado y la semivida del agente terapéutico en el ojo. Las siguientes ecuaciones se pueden usar para determinar los parámetros del dispositivo terapéutico adecuados para ajustar el dispositivo.

Tasa = Vr(dCr/dt) - -D(PA/TL)Cr

donde Tasa = Tasa de liberación del agente terapéutico desde el dispositivo

Cr = concentración de agente terapéutico en el depósito

Vr = volumen del depósito

D = Constante de difusión

PA/TL = RRI P = porosidad A = área

T = tortuosidad = F = parámetro de canal.

Para una inyección de volumen sustancialmente fijo,

CrO = (V o lu m e n d e in y e c c ió n ) ( C o n c e n t r a c ió n d e la form u la c ió n ) /V r

Donde Cr0 = concentración inicial en el depósito después de la inyección de la formulación

Para volumen de inyección = 50 uL

CrO = (0.05 mL)(10 mg/mL)/Vr (1000 ug/ I mg) = 500 ug / Vr

Tasa = x(500 ug)exp(-xt)

donde t = tiempo

x = (D/Vr)(PA/TL)

Con un balance de masa en el vitreo

Vv(dCv/dt) = Tasa desde el dispositivo = kVvCv

donde Vv = volumen de vitreo (alrededor de 4,5 ml)

Cv = concentración de agente terapéutico en el vitreo

k = tasa de fármaco a partir del vitreo (proporcional a 1/semivida del fármaco en el vitreo)

Para la situación apropiada para las realizaciones descritas en esta solicitud, donde Cv permanece sustancialmente constante y cambia lentamente con el tiempo (es decir, dCv/dt es alrededor de 0),

Cv = (tasa desde el dispositivo)/(kVv)

Dado que kVv es sustancialmente constante, el valor máximo de Cv corresponderá a condiciones que maximicen la Tasa desde el dispositivo. En un momento dado desde la inyección en el dispositivo (por ejemplo, 180 días), el Cv máximo se encuentra en el valor de x que proporciona la tasa máxima. El valor óptimo de x satisface

d(Tasa)/dx = 0 en un momento dado.

Tasa = ^{500 ( \ ) e . \ p ( - . \ t ) = f ( x ) g ( x )}donde ^{f ( x )= 50 U x}y ^{g ( x )}= ^{e x p ( -x t )}

d(Tasa)/dx = f (x)g(x) f(x)g’(x) = 500( 1 -xt)exp(-xt)

Para un tiempo dado, t, d(Tasa)/dx = 0 cuando 1-xt = 0 y xt = 1

La tasa es máxima cuando (D/Vr)(PA/TL)t = 1.

Para un volumen dado, PA/TL óptimo = RRI óptimo = Vr/(Dt)

Por lo tanto, el Cv más alto en un momento dado, t, ocurre para el RRI óptimo = (PA/FL) para un Vr dado.

Además, la relación (Vr)/(RRI) = (Vr)/(PA/TL) = Dt determinará la tasa óptima en ese momento.

[0257] Las ecuaciones anteriores proporcionan valores optimizados aproximados que, cuando se combinan con simulaciones numéricas, pueden proporcionar valores óptimos de Vr y PA/TL. El valor óptimo final puede depender de parámetros adicionales, como la eficiencia de llenado.

[0258] Los parámetros anteriores se pueden usar para determinar el RRI óptimo, y el dispositivo terapéutico se puede ajustar al volumen de formulación inyectado en el dispositivo con un volumen del depósito del dispositivo y un índice de tasa de liberación dentro de alrededor de /- 50 % de los valores óptimos, por ejemplo /- 30 % de los valores óptimos. Por ejemplo, para un índice de tasa de liberación óptima de la estructura porosa y un volumen de depósito óptimo dimensionado para recibir una cantidad predeterminada de agente terapéutico, por ejemplo, 50 uL, con el fin de lograr concentraciones terapéuticas por encima de una concentración inhibitoria mínima durante un tiempo prolongado predeterminado tal como 90 días, el volumen máximo del depósito puede limitarse a no más de alrededor del doble del volumen óptimo. Este ajuste del volumen del depósito y la estructura porosa con el volumen inyectado de la formulación comercialmente disponible puede aumentar el tiempo de liberación de cantidades terapéuticas del dispositivo en comparación con un volumen de depósito mucho mayor que recibe el mismo volumen de formulación inyectable comercialmente disponible. Aunque muchos ejemplos como se describen en esta invención muestran una estructura de frita porosa y un volumen de depósito ajustados juntos para recibir una cantidad de formulación y proporcionar liberación durante un tiempo prolongado, la estructura porosa ajustada con el depósito puede comprender una o más de un frita porosa, una membrana permeable, una membrana semipermeable, un tubo capilar o un canal tortuoso, nanoestructuras, nanocanales o nanopartículas sinterizadas, y un experto en la materia puede determinar las características de tasa de liberación, por ejemplo, un índice de tasa de liberación, para ajustar la una o más estructuras porosas y el volumen para recibir la cantidad de la formulación y liberar cantidades terapéuticas durante un tiempo prolongado.

[0259] A modo de ejemplo, el RRI óptimo a 180 días puede determinarse para un volumen de depósito de alrededor de 125 uL. Con base en las ecuaciones anteriores (Vr/Dt) = RRI óptimo, de modo que el RRI óptimo a 180 días es de alrededor de 0,085 para el volumen de formulación de 50 uL inyectado en el dispositivo. El Cv correspondiente es de alrededor de 3,19 ug/mL a 180 días en función de la Tasa de fármaco liberado del dispositivo a 180 días y el índice del fármaco del vítreo (k correspondiente a una semivida de alrededor de 9 días). Un dispositivo con un volumen de depósito del recipiente de 63 uL y RRI de 0,044 también proporcionará el Cv óptimo a 180 días, ya que la relación de Vr a PA/TL también es óptima. Aunque se puede determinar un valor óptimo, el dispositivo terapéutico se puede ajustar para proporcionar cantidades terapéuticas de fármaco en un tiempo diana, por ejemplo 180 días, con muchos valores del volumen del depósito y muchos valores del índice de tasa de liberación cerca de los valores óptimos, por ejemplo, dentro de alrededor de /- 50 % de los valores óptimos. Aunque el volumen del depósito puede fijarse sustancialmente, el volumen del depósito puede variar, por ejemplo, dentro de alrededor de /- 50 % como con un depósito expandible tal como un depósito de balón.

[0260] La semivida del fármaco en el humor vítreo del ojo se puede determinar en función del agente terapéutico y el tipo de ojo, por ejemplo, humano, conejo o mono, de modo que la semivida se puede determinar en función de la especie del ojo, por ejemplo. Con al menos algunos modelos animales, la semivida del agente terapéutico en el humor vítreo puede ser más corta que para los ojos humanos, por ejemplo, por un factor de alrededor de dos en al menos algunos casos. Por ejemplo, la semivida del agente terapéutico Lucentis™ (ranibizumab) puede ser de alrededor de nueve días en el ojo humano y de alrededor de dos a cuatro días en los modelos animales de conejo y mono. Para las moléculas pequeñas, la semivida en el humor vítreo del ojo humano puede ser de alrededor de dos a tres horas y puede ser de alrededor de una hora en los modelos animales mono y conejo. El dispositivo terapéutico se puede ajustar para recibir el volumen de formulación basado en la semivida del agente terapéutico en el humor vítreo humano, o un humor vítreo animal, o combinaciones de estos. Con base en las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede determinar empíricamente la semivida del agente terapéutico en el ojo con base en el tipo de ojo y el agente terapéutico, de modo que el depósito y la estructura porosa puedan ajustarse para recibir el volumen de formulación y proporcionar cantidades terapéuticas durante el tiempo prolongado.

PARTE EXPERIMENTAL

Ejemplo 1

[0261] La figura 8 muestra depósitos con puertos de salida de diámetros definidos fabricados a partir de jeringas de 1 mL con puntas Luer-Lok™ y agujas de diámetro variable. Las agujas se recortaron hasta una longitud total de 8 mm, donde 2 mm se extendieron más allá del cono de la aguja. Las rebabas metálicas se extrajeron bajo un microscopio. La figura 8-1 muestra las agujas unidas a las jeringas que a continuación se llenaron con una solución de 2,4 mg/mL de fluoresceína sódica, peso molecular 376 Da, en tampón de fosfato (Spectrum Chemicals, B-210.). Se eliminaron las burbujas y se ajustaron las jeringas para poder dispensar 0,05 mL. La forma del depósito resultante se muestra en la figura 8-1. La primera región expandida se define por el interior del conector de la aguja y la punta de la jeringa. La segunda región expandida se encuentra dentro de la jeringa. El volumen total del depósito es 0,14 mL.

[0262] Una vez llenado, el exterior de los depósitos se enjuagó con exceso de fluoresceína sumergiéndolo en PBS.

[0263] La figura 8-2 muestra los depósitos colocados en viales de 4 mL que contienen 1,5 mL de tampón a temperatura ambiente. Se colocaron cuellos cortados de tubos de goma alrededor de los barriles de la jeringa para colocar la parte superior del depósito para que coincida con la altura del tampón en el vial para evitar cualquier diferencial de presión. Las partes superiores de los viales se sellaron con parafilm para evitar la evaporación. A intervalos periódicos, los depósitos se trasladaron a nuevos viales que contenían tampón. La cantidad de fluoresceína transportada desde el depósito a través del puerto de salida se determinó midiendo la cantidad de fluoresceína en los viales a través de la absorción de luz visible (492 nm).

T l 1 Li r i n fl r ín r l r li

[0264] La tasa de liberación inicial (promediada en 0,5-4 días) es proporcional al área de apertura del puerto de salida.

[0265] La cantidad acumulada liberada en los viales se muestra en la figura 9. La cantidad liberada en una semana oscilaba entre el 2 y el 20 %. Se determinó una tasa de administración media a partir de la pendiente para los datos recopilados entre 0,5 y 4,5 días y se informa en la Tabla 1C. La figura 10 muestra que la tasa de liberación inicial es aproximadamente proporcional al área de la abertura del puerto de salida.

Ejemplo 2

[0266] La figura 11 muestra depósitos con una membrana porosa fabricada cortando la punta Luer-Lok en jeringas de 1 mL. El extremo de la jeringa se alisó y biseló. Se colocó una membrana de nailon con un tamaño de poro de 0,2 m sobre el extremo de la jeringa y se aseguró con una pieza de tubo de silicona. El diámetro interno de la jeringa fue de 4,54 mm, produciendo un área de membrana expuesta de 16 mm2. El pistón se extrajo para que se pudieran añadir alrededor de 100 mL de 300 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA, Sigma A7906-100G) en PBS. El pistón fue reemplazado y movido para extraer el aire y empujar una pequeña cantidad del líquido a través de la membrana. El exterior de la membrana y la jeringa se enjuagó sumergiéndolo brevemente en agua. A continuación, los depósitos se colocaron en viales de 15 mL que contenían 5 mL de PBS. Las partes superiores de los viales se sellaron con parafilm para evitar la evaporación. A intervalos periódicos de 0,5-1 día, los depósitos se trasladaron a nuevos viales que contenían PBS. La difusión a través de la membrana se determinó midiendo la cantidad de BSA que se acumulaba en los viales a través de la absorción de luz visible (280 nm). Los índices de administración de dos réplicas se muestran en la figura 11-1. Estos datos sugieren que los agentes terapéuticos de interés con un peso molecular del orden de 100 kDa se transportarán fácilmente a través de membranas porosas con tamaños de poro de 0,2 um.

Ejemplo 3

[0267] Se realizó un experimento para analizar los medios cromatográficos (Bio-Rad) para unión a IgG humana (Jackson ImmunoResearch, ChromPure). Las columnas se empaquetaron con los diez medios enumerados a continuación y se equilibraron en tampón de acetato 20 mM pH 4,5.

Tabla 2.

[0268] A continuación, las alícuotas de 0,5 mL de 1 mg/mL de anticuerpo en tampón de acetato 20 mM pH 4,5 se impulsaron por gravedad a través de la columna y la solución recolectada se evaluó cualitativamente para el cambio de color usando un kit de ensayo de proteína BCA™ (Pierce). De los medios probados, soporte para Macro-Prep CM, soporte para Macro-Prep High S e hidroxiapatita de cerámica Macro-Prep de Tipo II 40 um, cada uno unió exitosamente IgG. Posteriormente, se lavó PBS a través de las columnas y se liberó la IgG de los tres medios.

Futuros estudios de puerto de salida

[0269] Los experimentos descritos en los Ejemplos 1-3 se pueden repetir con agitación para explorar el impacto de la mezcla inducida por el movimiento ocular. Además, los experimentos pueden realizarse a temperatura corporal donde se cabría esperar que las tasa de administración fueran más altas en función de las tasas de difusión más rápidas a mayor temperatura.

[0270] Las tasas de difusión de BSA (MW 69 kDa) deben ser representativas de las tasas de difusión de Lucentis™ y Avastin™, proteínas globulares con MW de 49 y 150 kDa, respectivamente. Los experimentos seleccionados podrían repetirse para confirmar las tasas de administración individuales de estos agentes terapéuticos.

[0271] Los prototipos de dispositivo más cercanos a las realizaciones descritas en el cuerpo de la patente podrían fabricarse a partir de metales (por ejemplo, titanio o acero inoxidable) o polímeros (por ejemplo, silicona o poliuretano). Los puertos de salida de áreas definidas pueden crearse a través de técnicas de ablación o fotograbado. En el caso de los polímeros, los puertos de salida también pueden crearse moldeando el material con un alambre fino en su lugar, seguido por la eliminación del alambre después de que el polímero se cura. Los puertos de acceso pueden crearse utilizando membranas de silicona o poliuretano. Los topes de aguja y los desviadores de flujo pueden fabricarse de metal o un plástico rígido.

[0272] Los prototipos de dispositivo pueden probarse con procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1. Los índices de administración de fármacos se pueden medir para dispositivos prístinos, así como para dispositivos que se han vuelto a llenar. Los procedimientos tales como absorbancia y fluorescencia pueden usarse para cuantificar la cantidad de agente terapéutico que se ha administrado en función del tiempo. Los ensayos de inmunoadsorción enzimática (ELISA) pueden usarse para monitorizar la estabilidad del agente terapéutico biológico en las formulaciones a 37°C y pueden usarse para determinar la concentración del agente terapéutico biológicamente activo administrado en función del tiempo.

Futuros estudios de membrana

[0273] Los experimentos podrían realizarse con una gama de candidatos para identificar membranas que 1) serían una barrera para bacterias y células sin mucha resistencia durante el relleno; 2) podrían contribuir a controlar la tasa de administración del agente terapéutico; y 3) serían biocompatibles. Las membranas candidatas tendrían tamaños de poro de 0,2 mm o menores, acercándose al tamaño de los agentes terapéuticos. Puede usarse una variedad de accesorios para asegurar una membrana entre una solución donante y una solución receptora para medir las tasas de permeación. Además, el rendimiento de las membranas puede probarse en prototipos de dispositivos utilizando procedimientos similares a lo que se hizo en el Ejemplo 3.

[0274] Las membranas porosas podrían incluir acetato de celulosa, nailon, policarbonato y poli(tetrafluoroetileno) (PTFE), además de celulosa regenerada, polietersulfona, fluoruro de polivinilideno (PVDF).

Desarrollo de formulaciones y condiciones vinculantes

[0275] Una vez que los medios y las condiciones se han analizado a través de los procedimientos de lote o flujo continuo, pueden fabricarse dispositivos que contengan los medios de unión en su lugar o con medios de unión inyectados junto con el agente terapéutico. Las formulaciones pueden prepararse con los excipientes deseados, y los índices de administración del agente terapéutico pueden monitorearse de manera similar al procedimiento utilizado en el Ejemplo 1.

[0276] Los medios adicionales para evaluar la unión incluyen medios de cromatografía de bioafinidad e intercambio iónico basados en un soporte polimérico hidrófilo (GE Healthcare) que se une a proteínas con alta capacidad, y un material de empaque hidrófilo de Harvard Apparatus hecho de poli(alcohol vinílico) que se une más proteína que sílice. Otros candidatos serían conocidos por los expertos en la materia.

[0277] Un cambio en el pH podría modular la unión del anticuerpo al medio. Por ejemplo, se esperaría la unión del anticuerpo en una formulación con medio de intercambio catiónico a un pH ácido. A medida que el pH se vuelve más neutro, el anticuerpo puede liberarse del medio. Podrían analizarse las formulaciones que proporcionan pH ácido durante duraciones finitas (es decir, unos pocos meses). Una vez que el pH se ha vuelto neutro, la liberación del anticuerpo del medio de unión podría conducir a una mayor tasa de liberación, lo que da como resultado un perfil de tasa de liberación más constante.

[0278] El medio de unión en sí puede tener cierta capacidad tamponante que podría dominar hasta que el tampón fisiológico se difunda en el dispositivo.

[0279] Alternativamente, la formulación podría incluir un tampón con una capacidad tamponante seleccionada para dominar durante los primeros meses. Con el tiempo, el tampón de formulación se difundirá fuera del dispositivo y el tampón fisiológico se difundirá en el dispositivo, lo que dará como resultado un cambio de pH hacia el pH fisiológico (es decir, neutro). La cinética de este cambio puede modularse mediante el uso de un tampón polimérico, con un tampón de mayor peso molecular que permanece en el dispositivo durante períodos de tiempo más largos. Los polipéptidos son atractivos como tampones poliméricos biocompatibles porque se degradan a aminoácidos. Los tampones son óptimos cerca de su pKa. La siguiente tabla enumera el pKa de las cadenas laterales de aminoácidos de interés.

Tabla 3.

[0280] La formulación podría incluir un poliéster, tal como PLGA, u otros polímeros biodegradables tales como policaprolactona o poli-3-hidroxibutirato, para generar iones hidrógeno durante una cantidad finita de tiempo. La tasa de degradación podría modularse, por ejemplo, cambiando la composición o el peso molecular del PLGA, de modo que la degradación se complete en unos pocos meses, contribuyendo a alcanzar un pH neutro en los últimos meses de la administración.

[0281] El pH también podría modularse electroquímicamente. Los materiales de electrodo adecuados incluyen materiales inertes o no consumibles, como platino o acero inoxidable. La hidrólisis del agua ocurre en las interfaces de los electrodos y los productos de la hidrólisis son iones de hidronio en el ánodo e iones de hidroxilo en el cátodo.

Fundamentos de la longitud del d ispositivo

[0282] Al menos algunos diseños de dispositivos no se extienden más de alrededor de 6 mm en el vítreo para minimizar la interferencia con la visión. Además, puede ser beneficioso que el dispositivo se extienda dentro del vítreo, ya que el fármaco puede liberarse a una distancia de las paredes del globo. Las macromoléculas, como los anticuerpos, se eliminan principalmente del vítreo mediante un proceso de convección en lugar de un proceso de difusión. (Véase Computer Simulation of Convective and Diffusive Transport of Controlled-Release Drugs in the vitreous Humor, por Stay, MS; Xu, J, Randolph, TW; y VH Barocas, Pharm Res 2003, 20(1), págs. 96-102). La convección puede ser impulsada por la presión generada por la secreción de humor acuoso por el cuerpo ciliar, con flujo en el vítreo dirigido hacia la retina. Con los puertos de salida que se extienden hacia el interior del vítreo, puede ser más probable que el fármaco se convoque hacia la parte posterior del ojo y la retina central, a diferencia de un dispositivo con puertos enrasados con el globo que probablemente suministre más del agente terapéutico a la retina periférica.

Ejemplo 4: Comparación de tasas de liberación previstas frente a las medidas para un depósito con un orificio

[0283] El estudio de liberación descrito en el Ejemplo 1 usando agujas de calibre 23 y 30 se continuó durante diez semanas. Los resultados se comparan con un modelo que relaciona el cambio de concentración en el depósito con la tasa de liberación del depósito con base en la Ley de difusión de Fick. Este modelo simple asume que la concentración en el depósito es uniforme y la concentración en el fluido receptor o vítreo es insignificante. La resolución de la ecuación diferencial produce la siguiente liberación acumulada de un agente terapéutico de un depósito con un orificio:

L ib e r a c ió n a c u m u la d a = 1 - c R /c R O = I - e x p ( ( - D A / L V R ) t) .

donde:

cR = Concentración en depósito

Vr = Volumen del depósito

D = Coeficiente de difusión

A = Área del orificio

L = Espesor del orificio

t = Tiempo

[0284] La figura 12 muestra la cantidad acumulada liberada en los viales durante 10 semanas y la liberación de la cantidad acumulada prevista. Estos datos muestran que la liberación de los dispositivos modelo generalmente guarda conformidad con la tendencia prevista por este modelo sin parámetros de ajuste ajustables.

Ejemplo 5: Liberación de proteína a través de un cilindro de titanio poroso sinterizado cilíndrico

[0285] Los depósitos se fabricaron a partir de jeringas y cilindros de titanio poroso sinterizado (disponibles en Applied Porous Technologies, Inc., Mott Corporation o Chand Eisenmann Metallurgical). Estos eran cilindros porosos sinterizados con un diámetro de 0,062 pulgadas y un grosor de 0,039 pulgadas preparados a partir de partículas de titanio. La porosidad es de 0,17 con tamaños de poros medios del orden de 3 a 5 micrómetros. El cilindro poroso se caracteriza por ser de 0,2 grados medios según las mediciones del punto de burbuja. Los cilindros porosos se colocaron a presión en mangas mecanizadas de Delrin. Las mangas expusieron una cara plana completa a la solución en el depósito y la otra cara plana completa a la solución receptora en los viales, correspondiente a un área de 1,9 milímetros cuadrados. Las puntas se cortaron de jeringas de polipropileno de 1 mL y se mecanizaron para aceptar un manguito de polímero con un diámetro externo ligeramente mayor que el diámetro interno de la jeringa. El cilindro / manguito poroso se ajustó a presión en la jeringa modificada.

[0286] Se preparó una solución que contenía 300 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA, Sigma, A2153-00G) en solución salina tamponada con fosfato (PBS, Sigma, P3813). La solución se introdujo en las jeringas extrayendo el pistón y dispensando alrededor de 200 microlitros en el cilindro de la jeringa. Las burbujas se golpeaban hasta la parte superior y el aire se extraía a través del cilindro poroso. A continuación, la solución de BSA se extrajo a través del cilindro poroso hasta que la jeringa contuvo 100 uL como lo indican las marcas en la jeringa. La solución de BSA extraída se limpió y a continuación se enjuagó mediante inmersión en PBS. A continuación, los depósitos se colocaron en viales de 4 mL que contenían 2 mL de PBS a temperatura ambiente. Los cuellos cortados de tubos de silicona se colocaron alrededor de los barriles de jeringa para colocar la parte superior del depósito para que coincida con la altura de PBS. El tubo de silicona se encaja dentro de los viales y también sirve como tope para evitar la evaporación. A intervalos periódicos, los depósitos se trasladaron a nuevos viales que contenían PBS. La cantidad de BSA transportada desde el depósito a través del cilindro poroso se determinó midiendo la cantidad de BSA en los viales utilizando un kit de ensayo de proteínas BCA™ (Pierce, 23227).

[0287] La figura 13 muestra la liberación acumulada medida de BSA a través de un disco de titanio poroso sinterizado y una predicción del modelo que describe la liberación a través de un cuerpo poroso. El parámetro de canal de 1,7 se determinó mediante un ajuste de mínimos cuadrados entre los datos medidos y el modelo (MicroSoft Excel). Dado que el cilindro poroso tiene áreas iguales expuestas al depósito y a la solución receptora, el parámetro de canal sugiere una tortuosidad de 1,7 para los cilindros de titanio poroso preparados a partir de 0,2 grado medio.

[0288] La figura 13-1 muestra la liberación acumulada medida de BSA de la figura 13 medida a 180 días. El parámetro de canal de 1,6 se determinó mediante un ajuste de mínimos cuadrados entre los datos medidos y el modelo (MicroSoft Excel). Esto corresponde a un Índice de Tasa de Liberación de 0,21 mm. Dado que el cilindro poroso tiene áreas iguales expuestas al depósito y a la solución receptora, el parámetro de canal corresponde a un parámetro de canal de longitud de trayectoria efectiva de 1,6 y sugiere una tortuosidad de 1,6 para cilindros de titanio poroso preparados a partir de 0,2 grados medios.

Ejemplo 6: Liberación de proteína a través de cilindros de titanio porosos sinterizados enmascarados

[0289] Los depósitos se fabricaron a partir de jeringas y cilindros de titanio sinterizado poroso similares a los descritos en el Ejemplo 5. Los cilindros de titanio sinterizado poroso (disponibles en Applied Porous Technologies, Inc., Mott Corporation o Chand Eisenmann Metallurgical) tenían un diámetro de 0,082 pulgadas, un grosor de 0,039 pulgadas, un grado medio de 0,2 y se prepararon a partir de partículas de titanio. La porosidad es de 0,17 con tamaños de poros medios del orden de 3 a 5 micrómetros. El cilindro poroso se caracteriza por ser de 0,2 grados medios según las mediciones del punto de burbuja. Los cilindros porosos se encajaban a presión en mangas mecanizadas de Delrin. Las mangas expusieron una cara plana completa a la solución en el depósito y la otra cara plana completa a la solución receptora en los viales, correspondiente a un área de 3,4 milímetros cuadrados. Se cortaron las puntas de jeringas de policarbonato de 1 mL y se mecanizaron para aceptar un manguito de polímero con un diámetro externo ligeramente mayor que el diámetro interno de la jeringa. El cilindro/manguito poroso se ajustó a presión en la jeringa modificada. Se fijó una película de kapton con adhesivo a la superficie expuesta a la solución receptora para crear una máscara y disminuir el área expuesta. En el primer caso, el diámetro de la máscara fue de 0,062 pulgadas, lo que expone un área de 1,9 milímetros cuadrados a la solución receptora. En un segundo caso, el diámetro de la máscara fue de 0,027 pulgadas, lo que expone un área de 0,37 milímetros cuadrados.

[0290] Se realizaron tres condiciones en este estudio: 1) máscara de 0,062 pulgadas de diámetro, volumen donante de 100 uL, a temperatura ambiente para comparar con depósitos con cilindros porosos no enmascarados en el Ejemplo 5; 2) Máscara de 0,062 pulgadas de diámetro, volumen donante de 60 uL, a 37 ° C; y 3) máscara de 0,027 pulgadas de diámetro, volumen donante de 60 uL, a 37 ° C. Las jeringas se llenaron con una solución que contenía 300 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA, Sigma, A2153-00G) en solución salina tamponada con fosfato (Sigma, P3813), similar al Ejemplo 5. Además, se agregó 0,02% en peso de azida de sodio (Sigma, 438456-5G) como conservante tanto a la solución de BSA colocada en los depósitos como a la PBS colocada en los viales receptores y ambas soluciones se filtraron a través de un filtro de 0,2 micrones. Esta vez, se pesó la cantidad de solución de BSA dispensada en la jeringa y se determinó la cantidad expresada a través del cilindro poroso enjuagando y midiendo la cantidad de BSA en el enjuague. Asumiendo la densidad unitaria para la solución de BSA, la cantidad dispensada fue 113 /- 2 uL (Condición 1) y 66 /- 3 uL (Condición 2). La resta de la cantidad en el enjuague produjo un volumen de depósito final de 103 /- 5 uL (Condición 1) y 58 /- 2 uL (Condición 2). A continuación, los depósitos se colocaron en viales de 5 mL que contenían 1 mL de p Bs a 37 °C en un bloque de calentamiento. A intervalos periódicos, los depósitos se trasladaron a viales nuevos que contenían PBS y las concentraciones de BSA se determinaron en las soluciones receptoras usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.

[0291] La Figura 14 muestra que la liberación acumulada de proteína BSA a través de un disco de titanio poroso sinterizado enmascarado en la Condición 1 (máscara de 0,062 pulgadas de diámetro, volumen donante de 100 uL, a temperatura ambiente) es más rápida que la liberación a través de un cilindro poroso no enmascarado con la misma área expuesta (datos del Ejemplo 5). Las predicciones también se muestran utilizando el parámetro de canal de 1,7 determinado en el Ejemplo 5, el coeficiente de difusión de BSA a 20 ° C (6,1e-7 cm2/s), el volumen del depósito de 100 uL y el área del cilindro poroso expuesta a la solución receptora (A=1,9 mm2) o el área del cilindro poroso expuesta al depósito (A=3,4 mm2). Los datos para el cilindro poroso enmascarado coinciden más estrechamente con el área más grande expuesta al depósito. Por lo tanto, esta máscara con un ancho de 0,7 mm no es suficiente para reducir el área efectiva del cilindro poroso para las dimensiones de este cilindro poroso.

[0292] La figura 15 muestra la liberación acumulada de la proteína BSA a través de un cilindro de titanio poroso sinterizado enmascarado en la condición 2 (máscara de 0,062 pulgadas de diámetro, volumen donante de 60 uL, a 37 °C). La figura también muestra predicciones utilizando el parámetro de canal de 1,7 determinado en el Ejemplo 5, el coeficiente de difusión de BSA a 37°C (9,1e-7 cm2/s), el volumen del depósito de 58 uL y el área del cilindro poroso expuesto a la solución receptora (A=1,9 mm2) o el área del cilindro poroso expuesta al depósito (A=3,4 mm2). Nuevamente, los datos para este cilindro poroso enmascarado coinciden más estrechamente con el área más grande expuesta al depósito. La consistencia de los datos con el modelo a dos temperaturas soporta cómo el modelo incorpora el efecto de la temperatura.

[0293] La figura 16 muestra la liberación acumulada de la proteína BSA a través de un cilindro de titanio poroso sinterizado enmascarado en la condición 3 (máscara de 0,027 pulgadas de diámetro, volumen donante de 60 uL, a 37 °C). La figura también muestra predicciones utilizando el parámetro de canal de 1,7 determinado en el Ejemplo 5, el coeficiente de difusión de BSA a 37°C (9,1e-7 cm2/s), el volumen del depósito de 58 uL y el área del cilindro poroso expuesto a la solución receptora (A=0,37 mm2) o el área del cilindro poroso expuesta al depósito (A=3,4 mm2). Esta máscara logra una tasa de liberación correspondiente a un área efectiva entre el área expuesta al depósito y el área expuesta a la solución receptora. Una combinación de los resultados en las Figuras 15 y 16 demuestra que se logra una liberación más lenta usando una máscara que expone un área más pequeña a la solución receptora.

[0294] Las figuras 13-16 muestran un resultado inesperado. El enmascaramiento del área de la estructura de frita porosa para disminuir el área expuesta de la estructura porosa disminuyó la tasa de liberación menos que el cambio correspondiente en el área. La tasa de liberación a través de la estructura porosa corresponde sustancialmente a los canales de interconexión de la estructura de frita porosa dispuesta entre el primer lado expuesto al depósito y el segundo lado expuesto a la solución receptora, de modo que la tasa de liberación se mantenga cuando se cubre una parte de la estructura de frita porosa. La tasa de liberación de los canales de interconexión corresponde sustancialmente a un área efectiva de la estructura de frita porosa, y el área efectiva puede corresponder a un área efectiva de los canales de interconexión dentro de la estructura porosa como se muestra anteriormente.

Como la tasa de liberación depende de los canales de interconexión, la tasa de liberación puede mantenerse cuando al menos algunos de los canales están bloqueados, por ejemplo, con la cobertura de una parte de la estructura porosa 0 el bloqueo de una parte de los canales de interconexión con partículas.

Ejemplo 7: Liberación de proteína a través de cilindro de acero inoxidable poroso sinterizado (grado medio de 0,1)

[0295] Los dispositivos prototípicos se fabricaron a partir de tubos y cilindros de acero inoxidable porosos sinterizados (disponibles de Applied Porous Technologies, Inc., Mott Corporation o Chand Eisenmann Metallurgical) que son cilíndricos con un diámetro de 0,155 pulgadas y un grosor de 0,188 pulgadas preparados a partir de partículas de acero inoxidable 316L. El cilindro poroso se caracteriza por ser de grado medio de 0,1 según las mediciones del punto de burbuja. Este estudio se realizó con estos cilindros porosos grandes y listos para usar con un área de 12 mm2 para caracterizar las propiedades resistivas del acero inoxidable de grado medio de 0,1.

[0296] Estos dispositivos se prepararon usando tubería termorretráctil de Teflón-FEP (Zeus, #37950) y una pistola de aire caliente para encogerse alrededor de los cilindros porosos en un extremo y un tabique preparado a medida en el otro extremo (silicona Nusil MED1 4013 moldeada a 0,145 pulgadas de diámetro). El volumen del depósito (46 /- 2 uL) se determinó a partir de la diferencia de peso entre los sistemas vacíos y los sistemas cargados con PBS. El PBS se cargó sumergiendo los sistemas en PBS y dibujando un vacío. A continuación, los sistemas se esterilizaron calentando a 250 °F, 15 psi durante 15 minutos, se sumergieron en PBS en tubos de microcentrífuga colocados en una olla a presión (Deni, 9760). Se insertaron dos agujas de 30G en el tabique para desplazar el PBS con solución de BSA. Una se usó para inyectar la solución de BSA y la otra se dobló y se usó como un respiradero para la PBS desplazada. Se inyectó suficiente solución de BSA para llenar el cono de la aguja del respiradero hasta alrededor de % de lleno. De manera similar al Ejemplo 6, la BSA y la PBS contenían azida de sodio y la concentración nominal era 300 mg/mL de BSA. Los dispositivos se colocaron en tubos de microcentrífuga de 1,5 mL que contenían 1 mL de PBS y se mantuvieron a 37 °C en un bloque de calentamiento. Se utilizaron piezas de tubería de silicona (ajuste apretado con el interior del tubo, orificio para el tabique) para suspender los dispositivos en la PBS con la parte inferior del tabique aproximadamente a la misma altura que la PBS. Las concentraciones en los primeros tubos contenían BSA del proceso de llenado y se descartaron. A intervalos periódicos, los dispositivos se movieron a nuevos tubos que contenían PBS y las concentraciones de BSA se determinaron en las soluciones receptoras usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.

[0297] La figura 17 muestra la liberación acumulada medida de BSA a través de los discos de titanio sinterizado de acero inoxidable de grado medio de 0,1. Dado que la Porosidad, P, no es comercializada por el proveedor en este momento, un solo parámetro de Porosidad dividido por el Parámetro de Canal se determinó por el ajuste de mínimos cuadrados del modelo a los datos. Dado que la estructura porosa sinterizada es cilíndrica, el parámetro de canal se puede interpretar como la tortuosidad, T, y se determinó que P/T es igual a 0,07.

Ejemplo 8: Liberación de proteína a través de un cilindro de acero inoxidable poroso sinterizado (grado medio de 0,2)

[0298] Los dispositivos prototípicos se fabricaron a partir de tubos y cilindros de acero inoxidable porosos sinterizados (comercializados por Applied Porous Technologies, Inc., Mott Corporation o Chand Eisenmann Metallurgical) que son cilíndricos con un diámetro de 0,031 pulgadas y un grosor de 0,049 pulgadas preparados a partir de partículas de acero inoxidable 316L. El cilindro poroso se caracteriza por ser de grado medio de 0,2 según las mediciones del punto de burbuja. Este cilindro poroso se obtuvo como una orden personalizada con propiedades determinadas a partir de un estudio previo con un cilindro de acero inoxidable poroso de grado medo de 0,2 de diámetro grande (datos no mostrados) y predicciones basadas en el modelo descrito en esta solicitud. El área de cada cara de este cilindro poroso es de 0,5 mm2.

[0299] Estos dispositivos se prepararon usando tubería termorretráctil Teflon-FEP (Zeus, 0,125 pulgadas de diámetro exterior) y una pistola de aire caliente para encogerse alrededor del cilindro poroso en un extremo y un tabique preparado a medida en el otro extremo (silicona Nusil MED1 4013 moldeada a razón de 0,113 pulgadas de diámetro). El volumen del depósito (17 /-1 uL) se determinó a partir de la diferencia de peso entre los sistemas vacíos y los sistemas llenos de PBS. El PBS se cargó sumergiendo los sistemas en PBS y dibujando un vacío. Los dispositivos secos se sumergieron en PBS en tubos de microcentrífuga y se esterilizaron mediante calentamiento a 250°F, 15 psi durante 15 minutos en una olla a presión (Deni, 9760). Se insertaron dos agujas de 30G en el tabique para llenar los dispositivos con PBS. Una se usó para inyectar el PBS y la otra se dobló y se usó como respiradero. Después de pesar los dispositivos llenos de PBS, se insertaron dos nuevas agujas a través del tabique y se inyectó suficiente solución de BSA para llenar el cono de la aguja del respiradero hasta alrededor de % lleno. Los detalles restantes del experimento son los mismos que los del Ejemplo 7.

[0300] La figura 18A muestra la liberación acumulada medida de BSA a través del cilindro de acero inoxidable sinterizado de grado medio de 0,2. Se determinó que un único parámetro de porosidad dividido por parámetro de canal era 0,12 por el ajuste de mínimos cuadrados del modelo a los datos. Dado que la estructura porosa sinterizada es cilíndrica, el parámetro de canal puede interpretarse como longitud efectiva de los canales de interconexión que pueden corresponder a la tortuosidad, T. Usando la porosidad de 0,17 determinada por el proveedor, se determinó que la longitud efectiva del canal que puede corresponder a la tortuosidad es 1,4. Además, esto corresponde a una relación PA/FL (Índice de Tasa de Liberación) de 0,0475 mm.

[0301] La figura 18B muestra la liberación acumulada medida de BSA a través del cilindro de acero inoxidable poroso sinterizado de grado medio de 0,2 durante 180 días. Se determinó que un único parámetro de porosidad dividido por parámetro de canal era 0,10 por el ajuste de mínimos cuadrados del modelo a los datos. Dado que la estructura porosa sinterizada es cilíndrica, el parámetro de canal puede interpretarse como una longitud efectiva de los canales de interconexión que puede corresponder a la Tortuosidad, T. Usando la Porosidad de 0,17 determinada por el proveedor, se determinó que la longitud efectiva del canal de los canales de interconexión que puede corresponder a la Tortuosidad es 1,7. Además, esto corresponde a una relación PA/FL (Índice de Tasa de Liberación) de 0,038 mm.

Ejemplo 9: Cálculos de las concentraciones de Lucentis™ en el vitreo

[0302] Las concentraciones vítreas de un agente terapéutico pueden predecirse en función de las ecuaciones descritas en esta solicitud. En la Tabla 4, se muestran los valores de los parámetros aplicados para cada una de la simulación 1, simulación 2, simulación 3, simulación 4 y simulación 5. La semivida y el volumen vítreo corresponden a un modelo de mono (J. Gaudreault y col., Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab (rhuFabV2) after a Single Intravitreal Administration, Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 726-733) (Z. Yao y col., Prevention of Laser Photocoagulation Induced Choroidal Neovascularization Lesions by Intravitreal Doses of Ranibizumab in Cynomolgus Monkeys, ARVO 2009 abstract D906). El parámetro PA/FL puede variarse para determinar el perfil de la tasa de liberación. Por ejemplo, el valor de A puede ser de alrededor de 1 mm2, la porosidad puede ser de alrededor de 0,1 (PA=0,1 mm2) y la longitud de alrededor de 1 mm y el parámetro de ajuste de canal que puede corresponder a tortuosidad puede ser de alrededor de 2 (FL=2 mm), de modo que PA/TL sea de alrededor de 0,05 mm. Un experto en la materia puede determinar empíricamente el área, la porosidad, la longitud y el parámetro de ajuste del canal para la liberación prolongada del agente terapéutico durante el período prolongado en función de las indicaciones descritas en esta solicitud.

Tabla 4A.

(continuación)

[0303] La Tabla 4B muestra las concentraciones vitreas calculadas para una inyección en bolo de 0,5 mg de Lucentis™ inyectado en el ojo de un mono usando ecuaciones descritas en esta solicitud y la semivida medida para el mono enumerado en la Tabla 4A. La primera columna usó la Cmáx medida (Gaudreault y col.), mientras que la segunda usó una Cmáx calculada basada en la dosis y el volumen del vítreo. La concentración media de Lucentis™ es de alrededor de 46 ug/ml. La concentración terapéutica mínima de Lucentis™ es de alrededor de 0,1 ug/mL, que puede corresponder a alrededor de 100 % de inhibición de VGEF (Gaudreault y col.). La Tabla 4B indica que una inyección en bolo de 0,5 mg de Lucentis™ mantiene una concentración vítrea por encima de 0,1 ug/mL durante alrededor de un mes, ya sea utilizando la Cmáx medida o calculada. Esto es coherente con la dosificación mensual que se ha demostrado que es terapéutica en los estudios clínicos.

Tabla 4B.

(continuación)

[0304] Las Tablas 4C1, 4C2, 4C34C4 y 4C5 muestran la concentración calculada de Lucentis™ en el humor vitreo para la Simulación 1, la Simulación 2, la Simulación 3, la Simulación 4 y la Simulación 5, respectivamente. Estos resultados indican que las concentraciones vítreas de Lucentis™ pueden mantenerse por encima del nivel terapéutico mínimo durante alrededor de un año o más cuando se liberan de un dispositivo con estructura porosa caracterizada por PA/FL < 0,0225 mm y un volumen de depósito > 10 uL.

[0305] La simulación 5 corresponde a los dispositivos utilizados en el experimento descrito en el Ejemplo 8. Este dispositivo tenía un volumen de depósito de 17 uL y una estructura porosa caracterizada por PA/FL = 0,047 mm. Cuando este dispositivo se carga con Lucentis™, la dosis de carga corresponde a 1/3 de los 50 uL actualmente inyectados de forma mensual. Los cálculos que predicen las concentraciones vitreas indican que este dispositivo con un tercio de la dosis mensual puede mantener las concentraciones terapéuticas de Lucentis™ durante alrededor de 6 meses. Mientras que la mitad de la dosis se administra en el primer mes y más del 98 % se administra a los 6 meses, los niveles terapéuticos aún pueden mantenerse durante 6 meses.

[0306] La capacidad del dispositivo para liberar el agente terapéutico durante un tiempo prolongado puede describirse mediante una semivida efectiva del dispositivo. Para el dispositivo en el Ejemplo 8, la semivida efectiva del dispositivo es de 29 días para la administración de Lucentis™. El dispositivo puede configurarse mediante la selección del volumen del depósito y una estructura porosa con un PA/FL adecuado para lograr la semivida efectiva deseada.

Tabla 4C1

(continuación)

Tabla 4C2

(continuación)

Tabla 4C3

(continuación)

Tabla 4C4

(continuación)

Tabla 4C5

(continuación)

[0307] Z. Yao y col. (Prevention of Laser Photocoagulation Induced Choroidal Neovascularization Lesions by Intravitreal Doses of Ranibizumab in Cynomolgus Monkeys, ARVO 2009 abstract D906) han realizado un estudio preclínico para determinar la dosis más baja efectiva de Lucentis™ en monos cynomolgus que conduce a una prevención del 100 % de lesiones de neovascularización coroidea (CNV) inducidas por tratamiento de fotocoagulación láser de grado IV. ™ Se ha demostrado que este modelo es relevante para AMD. La inyección intravítrea de Lucentis™ en todas las dosis probadas inhibió completamente el desarrollo de lesiones de CNV de grado IV. La Tabla 4D muestra predicciones de concentraciones vítreas de Lucentis™ para la cantidad total más baja de Lucentis™ investigada (inyección intravítrea de 5 ug en los días 1, 6, 11, 16, 21 y 26), utilizando las ecuaciones descritas en esta invención y los parámetros farmacocinéticos enumerados en la Tabla 4A. Estos datos indican que no es necesario alcanzar la Cmáx. alta de una inyección en bolo único de 0,5 mg para ser terapéutico.

[0308] La figura 19A compara este perfil previsto con el que se prevé para el dispositivo en el Ejemplo 8. Estos datos respaldan además que el perfil de liberación de un dispositivo según las realizaciones de la presente invención puede ser terapéutico durante al menos alrededor de 6 meses. La inyección única de 500 ug corresponde a una inyección en bolo de 50 uL de Lucentis™ que se puede administrar a intervalos mensuales, y el intervalo de concentraciones terapéuticas de Lucentis™ (ranibizumab) en el vítreo se extiende de alrededor de 100 ug/mL a la concentración inhibitoria mínima (terapéutica) de alrededor de 0,1 ug/mL a alrededor de 1 mes, por ejemplo. La concentración inhibitoria mínima correspondiente al extremo inferior del intervalo de concentraciones terapéuticas en el humor vítreo puede ser determinada empíricamente por un experto en la materia según los ejemplos descritos en esta solicitud. Por ejemplo, puede administrarse un estudio de dosis baja de una serie de seis inyecciones de Lucentis™, 5 ug cada una, para proporcionar una concentración en el vítreo de al menos alrededor de 1 ug/mL, y el beneficio terapéutico de las inyecciones evaluadas como se describe en esta solicitud.

Tabla 4D

(continuación)

[0309] Los perfiles de concentración de un agente terapéutico que comprende Lucentis™ se determinaron como se muestra a continuación con base en las indicaciones descritas en esta solicitud y con una semivida del fármaco de nueve días para Lucentis™ en el ojo humano. Los ejemplos que se muestran a continuación para inyecciones de la formulación comercialmente disponible Lucentis™ y la semivida de nueve días muestran resultados inesperados, y que un volumen de formulación correspondiente a una inyección en bolo mensual en el dispositivo como se describe en esta solicitud puede proporcionar un beneficio terapéutico durante al menos alrededor de dos meses. El volumen del dispositivo y la estructura porosa pueden ajustarse para recibir el volumen predeterminado de formulación y proporcionar liberación sostenida durante un tiempo prolongado. La sintonización adicional del dispositivo puede incluir la semivida del agente terapéutico en el ojo, por ejemplo, nueve días para Lucentis™, y la concentración inhibitoria mínima del agente terapéutico según se determina en función de las indicaciones como se describe en esta solicitud.

[0310] La figura 19B muestra concentraciones determinadas de Lucentis™ en el humor vítreo para una primera inyección de 50 uL en un dispositivo de 25 uL y una segunda inyección de 50 uL a los 90 días. Los cálculos muestran que la dosis de 50 uL de la inyección mensual en bolo aprobada por la FDA puede usarse para tratar el ojo durante alrededor de 90 días, y que las inyecciones pueden repetirse para tratar el ojo, por ejemplo, a intervalos de alrededor de 90 días. El Lucentis™ puede comprender una cantidad predeterminada de la formulación comercialmente disponible inyectada en el dispositivo. La formulación comercialmente disponible de Lucentis™ tiene una concentración de ranibizumab de 10 mg/mL, aunque pueden usarse otras concentraciones, por ejemplo, como se describe a continuación en esta solicitud con referencia a una solución de 40 mg/mL de ranibizumab inyectado. La cantidad predeterminada corresponde a la cantidad de la inyección en bolo mensual, por ejemplo 50 uL. El dispositivo terapéutico puede comprender un depósito de recipiente de volumen sustancialmente fijo que tiene un volumen de 25 uL, de modo que una primera parte de 25 uL de la inyección de 50 uL esté contenida en el depósito para una liberación sostenida y/o controlada y una segunda parte de 25 uL de la inyección de 50 uL se hace pasar a través de la estructura porosa y se libera en el vítreo con un bolo de 25 uL. La eficiencia de llenado de la inyección en el dispositivo puede comprender menos del 100 %, y el volumen del depósito y el volumen de inyección pueden ajustarse en función de la eficiencia de llenado según las enseñanzas descritas en esta solicitud. Por ejemplo, la eficiencia de llenado puede comprender alrededor de 90 %, de modo que la primera parte comprenda alrededor de 22,5 uL contenidos en la cámara del depósito del recipiente y la segunda parte comprenda alrededor de 27,5 uL pasados través del dispositivo para los 50 uL inyectados en el dispositivo terapéutico. La concentración inicial de Lucentis™ en el humor vítreo corresponde a alrededor de 60 ug/mL inmediatamente después de la inyección en el dispositivo de depósito. La concentración de Lucentis™ en el humor vítreo disminuye a alrededor de 3,2 ug/mL a los 90 días. Una segunda inyección de 50 uL de Lucentis™ alrededor de 90 días después de la primera inyección aumenta la concentración a alrededor de 63 ug/mL. La concentración de Lucentis™ en el humor vítreo disminuye a alrededor de 3,2 ug/mL a los 180 días después de la primera inyección y 90 días después de la segunda inyección. Estos cálculos muestran que la concentración de Lucentis™ puede mantenerse continuamente por encima de una concentración inhibitoria mínima de alrededor de 3 ug por ml con la inyección de 50 uL en el dispositivo. Pueden realizarse inyecciones adicionales, por ejemplo, cada 90 días durante varios años para administrar el agente terapéutico para tratar al paciente.

[0311] La figura 19C muestra concentraciones determinadas de Lucentis™ en el humor vítreo para una primera inyección de 50 uL en un dispositivo de 32 uL y una segunda inyección de 50 uL en un período mayor a 90 días. Los cálculos muestran que la dosis de 50 uL de la inyección mensual en bolo aprobada por la FDA puede usarse para tratar el ojo durante alrededor de 90 días, y que las inyecciones pueden repetirse para tratar el ojo, por ejemplo, a intervalos de alrededor de 90 días. El Lucentis™ puede comprender una cantidad predeterminada de la formulación comercialmente disponible inyectada en el dispositivo. La cantidad predeterminada corresponde a la cantidad de la inyección en bolo mensual, por ejemplo 50 uL. El dispositivo terapéutico puede comprender un depósito de recipiente de volumen sustancialmente fijo que tiene un volumen de 32 uL, de modo que una primera parte de 32 uL de la inyección de 50 uL esté contenida en el depósito para una liberación sostenida y/o controlada y una segunda parte de 18 uL de la inyección de 50 uL se haga pasar a través de la estructura porosa y se libere en el vítreo con un bolo de 18 uL. La eficiencia de llenado de la inyección en el dispositivo puede comprender menos del 100 %, y el volumen del depósito y el volumen de inyección se pueden ajustar en función de la eficiencia de llenado según las indicaciones descritas en esta solicitud. Por ejemplo, la eficiencia de llenado puede comprender alrededor de 90 %, de modo que la primera parte comprenda alrededor de 29 uL contenido en la cámara del recipiente de depósito y la segunda parte comprenda alrededor de 21 uL pasado a través del dispositivo para los 50 uL de Lucentis™ inyectados en el dispositivo terapéutico. La concentración inicial de Lucentis™ en el humor vítreo corresponde a alrededor de 45 ug/mL inmediatamente después de la inyección en el dispositivo de depósito. La concentración de Lucentis™ en el humor vitreo disminuye a alrededor de 4 ug/mL a los 90 días. Una segunda inyección de 50 uL de Lucentis™ alrededor de 90 días después de la primera inyección aumenta la concentración a alrededor de 50 ug/ mL. La concentración de Lucentis™ en el humor vítreo disminuye a alrededor de 4 ug/mL a los 180 días después de la primera inyección y 90 días después de la segunda inyección. Estos cálculos muestran que la concentración de Lucentis™ se puede mantener continuamente por encima de una concentración inhibitoria mínima de alrededor de 4 ug por ml con la inyección de 50 uL en el dispositivo. Se pueden realizar inyecciones adicionales cada 120 días durante varios años para administrar el agente terapéutico para tratar al paciente. Las inyecciones pueden realizarse con mayor o menor frecuencia, dependiendo de la concentración inhibitoria mínima, el perfil de tasa de liberación y la discreción del médico tratante.

[0312] La figura 19D muestra concentraciones determinadas de Lucentis™ en el humor vítreo para una primera inyección de 50 uL en un dispositivo de 50 uL y una segunda inyección de 50 uL a los 90 días. Los cálculos muestran que la dosis de 50 uL de la inyección mensual en bolo aprobada por la FDA puede usarse para tratar el ojo durante alrededor de 90 días, y que las inyecciones pueden repetirse para tratar el ojo, por ejemplo, a intervalos de alrededor de 90 días. El Lucentis™ puede comprender una cantidad predeterminada de la formulación comercialmente disponible inyectada en el dispositivo. La eficiencia de llenado de la inyección en el dispositivo puede comprender menos del 100 %, y el volumen del depósito y el volumen de inyección se pueden ajustar en función de la eficiencia de llenado según las indicaciones descritas en esta solicitud. Por ejemplo, la eficiencia de llenado puede comprender alrededor de 90 %, de modo que la primera parte comprenda alrededor de 45 uL contenido en la cámara del recipiente de depósito y la segunda parte comprenda alrededor de 5 uL pasado a través del dispositivo para los 50 uL de Lucentis™ inyectados en el dispositivo terapéutico. La concentración inicial de Lucentis™ en el humor vítreo corresponde a alrededor de 11 ug/mL inmediatamente después de la inyección en el dispositivo de depósito. La concentración de Lucentis™ en el humor vítreo disminuye a alrededor de 5,8 ug/mL a los 90 días. Una segunda inyección de 50 uL de Lucentis™ alrededor de 90 días después de la primera inyección aumenta la concentración a alrededor de 17 ug/ mL. La concentración de Lucentis™ en el humor vítreo disminuye a alrededor de 5,8 ug/mL a los 180 días después de la primera inyección y 90 días después de la segunda inyección. Estos cálculos muestran que la concentración de Lucentis™ se puede mantener continuamente por encima de una concentración inhibitoria mínima de alrededor de 5 ug por ml con la inyección de 50 uL en el dispositivo. Pueden realizarse inyecciones adicionales, por ejemplo, cada 90 días durante varios años para administrar el agente terapéutico para tratar al paciente.

[0313] La figura 19E muestra concentraciones determinadas de Lucentis™ en el humor vítreo para una primera inyección de 50 uL en un dispositivo de 50 uL y una segunda inyección de 50 uL a los 90 días. Los cálculos muestran que la dosis de 50 uL de la inyección en bolo aprobada por la FDA mensual puede usarse para tratar el ojo durante alrededor de 130 días, y que las inyecciones pueden repetirse para tratar el ojo, por ejemplo, a intervalos de alrededor de 120 días. El Lucentis™ puede comprender una cantidad predeterminada de la formulación comercialmente disponible inyectada en el dispositivo. La eficiencia de llenado de la inyección en el dispositivo puede comprender menos del 100 %, y el volumen del depósito y el volumen de inyección se pueden ajustar en función de la eficiencia de llenado según las indicaciones descritas en esta solicitud. Por ejemplo, la eficiencia de llenado puede comprender alrededor de 90 %, de modo que la primera parte comprenda alrededor de 45 uL contenido en la cámara del recipiente de depósito y la segunda parte comprenda alrededor de 5 uL pasado a través del dispositivo para los 50 uL de Lucentis™ inyectados en el dispositivo terapéutico. La concentración inicial de Lucentis™ en el humor vítreo corresponde a alrededor de 11 ug/mL inmediatamente después de la inyección en el dispositivo de depósito. La concentración de Lucentis™ en el humor vítreo disminuye a alrededor de 4 ug/mL a los 133 días. Una segunda inyección de 50 uL de Lucentis™ alrededor de 130 días después de la primera inyección aumenta la concentración a alrededor de 15 ug/ mL. Con base en estos cálculos, la concentración de Lucentis™ en el humor vítreo disminuye a alrededor de 4 ug/mL a los 266 días de la primera inyección y 90 días de la segunda inyección. Estos cálculos muestran que la concentración de Lucentis™ se puede mantener continuamente por encima de una concentración inhibitoria mínima de alrededor de 4 ug por ml con la inyección de 50 uL en el dispositivo. Pueden realizarse inyecciones adicionales, por ejemplo, cada 90 días durante varios años para administrar el agente terapéutico para tratar al paciente.

[0314] Aunque las Figuras 19B a 19P hacen referencia a inyecciones de formulaciones comercialmente disponibles de Lucentis™, el dispositivo terapéutico 100 puede configurarse de manera similar para liberar muchas formulaciones de los agentes terapéuticos como se describe en esta solicitud, por ejemplo con referencia a la Tabla 1A y el Libro Naranja de formulaciones aprobadas por la FDA y libros similares de fármacos aprobados en muchos países, uniones y jurisdicciones tales como la Unión Europea. Por ejemplo, en función de las enseñanzas descritas en esta solicitud, pueden determinarse empíricamente los parámetros del dispositivo terapéutico 100 para sintonizar el dispositivo para recibir una inyección de una formulación comercialmente disponible correspondiente a una inyección en bolo mensual y liberar el agente terapéutico inyectado con cantidades superiores a la concentración inhibitoria mínima durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de dos meses, por ejemplo, al menos alrededor de tres meses, por ejemplo, o alrededor de cuatro meses, por ejemplo.

[0315] La figura 19F muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 50 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05. La concentración de ranibizumab en el humor vitreo alcanza un pico a alrededor de 9 ug/mL y es igual o superior a 4 ug/mL durante alrededor de 145 días. La concentración permanece por encima de alrededor de 1 ug/mL durante alrededor de 300 días. La concentración es de alrededor de 0,6 ug/mL a los 360 días, y puede ser adecuada para el tratamiento con una única inyección hasta un año, con base en una concentración inhibitoria mínima de alrededor de 0,5. La concentración inhibitoria mínima puede ser determinada empíricamente por un experto en la materia en función de las enseñanzas descritas en esta solicitud.

[0316] La figura 19G muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 75 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05. La concentración de ranibizumab en el humor vítreo alcanza un pico a alrededor de 6,5 ug/mL y es igual o superior a 4 ug/mL durante alrededor de 140 días. La concentración permanece por encima de alrededor de 1 ug/mL durante alrededor de 360 días.

[0317] La figura 19H muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 100 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05. La concentración de ranibizumab en el humor vítreo alcanza un pico a alrededor de 5 ug/mL y es igual o superior a 4 ug/mL durante alrededor de 116 días. La concentración permanece por encima de alrededor de 1 ug/mL durante más de 360 días y es de alrededor de 1,5 ug/mL a los 360 días.

[0318] La figura 19I muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 125 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05. La concentración de ranibizumab en el humor vítreo alcanza un pico de alrededor de 4,3 ug/mL y no es igual o superior a 4 ug/mL. La concentración permanece por encima de alrededor de 1 ug/mL durante más de 360 días y es de alrededor de 1,5 ug/mL a los 360 días.

[0319] La figura 19J muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 150 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,05. La concentración de ranibizumab en el humor vítreo alcanza un pico a alrededor de 3,5 ug/mL y no es igual o superior a 4 ug/mL. La concentración permanece por encima de alrededor de 1 ug/mL durante más de 360 días y es de alrededor de 1,5 ug/mL a los 360 días.

[0320] La figura 19K muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de 100 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,1. Estas concentraciones determinadas son similares a las concentraciones determinadas de la figura 19F, y muestran que el índice de tasa de liberación de la estructura porosa se puede ajustar con el volumen del dispositivo para proporcionar un perfil de concentración terapéutica durante un tiempo prolongado. Por ejemplo, al duplicar el volumen del depósito de manera que alcance la mitad de la concentración del agente terapéutico en el vítreo, el índice de tasa de liberación se puede duplicar para proporcionar un perfil de concentración terapéutica similar. La concentración de ranibizumab en el humor vítreo alcanza un pico a alrededor de 9 ug/mL y es igual o superior a 4 ug/mL durante alrededor de 145 días. La concentración permanece por encima de alrededor de 1 ug/mL durante alrededor de 300 días. La concentración es de alrededor de 0,6 ug/mL a los 360 días.

[0321] Las figuras 19L a 19P muestran ejemplos de perfiles de tasa de liberación con dispositivos de depósito de 125 uL que tienen el RRI que varía de alrededor de 0,065 a alrededor de 0,105, de modo que estos dispositivos se ajusten para recibir la inyección de 50 uL de Lucentis™ y proporcionen una liberación sostenida por encima de una concentración inhibitoria mínima durante al menos alrededor de 180 días. Estos cálculos utilizaron una semivida del fármaco en el vítreo de 9 días para determinar los perfiles y el 100 % de eficiencia de la inyección.

[0322] La figura 19L muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,105. La concentración de ranibizumab en el vítreo a los 180 días es de alrededor de 3,128 ug/mL.

[0323] La figura 19M muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de velocidad de liberación de 0,095. La concentración de ranibizumab en el vítreo a los 180 días es de alrededor de 3,174 ug/mL.

[0324] La figura 19N muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,085. La concentración de ranibizumab en el vítreo a los 180 días es de alrededor de 3,185 ug/mL.

[0325] La figura 19O muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de velocidad de liberación de 0,075. La concentración de ranibizumab en el vítreo a los 180 días es de alrededor de 3,152 ug/mL.

[0326] La figura 19P muestra perfiles de concentración determinados de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección Lucentis™ de 50 uL en un dispositivo de depósito de 125 uL que tiene un índice de velocidad de liberación de 0,065. La concentración de ranibizumab en el vítreo a los 180 días es de alrededor de 3,065 ug/mL.

[0327] El RRI óptimo para la concentración de ranibizumab a 180 días para un volumen de depósito de 125 uL y una inyección de 50 uL de Lucentis™ puede calcularse con base en las ecuaciones descritas en esta solicitud y es de alrededor de 0,085. Aunque el valor óptimo es 0,085, las gráficas anteriores muestran que el índice de tasa de liberación y depósito puede ajustarse para proporcionar cantidades terapéuticas de ranibizumab por encima de una concentración inhibitoria mínima de 3 ug/mL con muchos valores del RRI y volumen del depósito, por ejemplo, valores dentro de alrededor de /-30 % a /-50 % de los valores óptimos para la cantidad predeterminada de formulación Lucentis™.

[0328] La Tabla 4E muestra los valores de los parámetros utilizados para determinar los perfiles de concentración de ranibizumab como en las Figuras 19K a 19P.

Tabla 4E

[0329] Los perfiles de concentración terapéutica de los ejemplos de las Figuras 19B a 19P se determinaron con una semivida de nueve días del fármaco en el humor vítreo del ojo humano. Los perfiles de concentración terapéutica pueden escalarse según la semivida del agente terapéutico en el ojo. Por ejemplo, con una semivida de dieciocho días, la concentración en estos ejemplos será alrededor del doble de los valores mostrados en el gráfico en los tiempos prolongados, y con una semivida de 4,5 días, las concentraciones serán alrededor de la mitad de los valores mostrados con los tiempos prolongados. A modo de ejemplo, una semivida del fármaco de dieciocho días en lugar de nueve días corresponderá a una concentración de alrededor de 1,4 ug/mL a 360 días en lugar de alrededor de 0,6 ug/mL como se muestra en las Figuras 19F y 19K. Este escalado del perfil de concentración basado en la semivida del fármaco en el vítreo puede usarse para ajustar el volumen y las estructuras de liberación sostenida del dispositivo terapéutico, por ejemplo, en combinación con la concentración inhibitoria mínima. Aunque los ejemplos anteriores se calcularon para Lucentis™, se pueden realizar cálculos similares para agentes terapéuticos y formulaciones como se describe en esta solicitud, por ejemplo, como se describe en esta solicitud con referencia a la Tabla 1A.

[0330] En función de las enseñanzas descritas en esta solicitud, un experto en la materia puede determinar el índice de tasa de liberación y el volumen del agente terapéutico en función del volumen de formulación inyectado en el dispositivo y la concentración inhibitoria mínima. Esta sintonización del volumen del dispositivo y el índice de tasa de liberación basado en el volumen de formulación inyectado puede producir resultados inesperados. Por ejemplo, con una concentración inhibitoria mínima clínicamente beneficiosa de alrededor de 4 ug/mL, una única inyección en bolo correspondiente a una inyección de un mes puede proporcionar un beneficio terapéutico durante tres o más meses inesperados, tal como cuatro meses. Además, para una concentración inhibitoria mínima clínicamente beneficiosa de al menos alrededor de 1,5 ug/mL, una única inyección en bolo correspondiente a una inyección de un mes puede proporcionar un beneficio terapéutico durante doce meses inesperados o más. La concentración inhibitoria mínima clínicamente beneficiosa puede determinarse empíricamente con base en estudios clínicos como se describe en esta solicitud.

[0331] Aunque los ejemplos de las Figuras 19F a 19K asumieron una eficiencia de llenado del cien por ciento, un experto en la materia basado en las enseñanzas descritas en esta solicitud puede determinar los perfiles de tasa de liberación para eficiencias de llenado inferiores al 100 %, por ejemplo, con una eficiencia de llenado del 90 % como se muestra anteriormente. Tales eficiencias de llenado se pueden lograr con el aparato inyector y las agujas como se describe en esta solicitud, por ejemplo con referencia a las figuras 7, 7A, 7A1 y 7A2.

[0332] La figura 19Q muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de 10 uL de Lucentis™ concentrado (40 mg/mL) en un dispositivo de 10 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,01 y en el que el ranibizumab tiene una semivida en el humor vítreo de alrededor de nueve días. Estos datos muestran que una inyección de 10 uL de Lucentis™ concentrado (40 mg/mL) en un dispositivo de depósito de 10 uL puede mantener la concentración de Lucentis™ por encima de al menos alrededor de 2 ug/mL durante al menos alrededor de 180 días cuando la semivida de Lucentis™ en el vítreo es de al menos alrededor de nueve días, y que el dispositivo puede proporcionar concentraciones terapéuticas durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de 180 días cuando la concentración inhibitoria mínima comprende no más de alrededor de 2 ug/mL.

[0333] La figura 19R muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de 10 uL de Lucentis™ concentrado (40 mg/mL) en un dispositivo de 10 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,01 y en el que el ranibizumab tiene una semivida en el humor vítreo de alrededor de cinco días. Estos datos muestran que una inyección de 10 uL de Lucentis™ concentrado (40 mg/mL) en un dispositivo de depósito de 10 uL puede mantener la concentración de Lucentis™ por encima de al menos alrededor de 1 ug/mL durante al menos alrededor de 180 días cuando la semivida de Lucentis™ en el vítreo es de al menos alrededor de cinco días, y que el dispositivo puede proporcionar concentraciones terapéuticas durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de 180 días cuando la concentración inhibitoria mínima comprende no más de alrededor de 1 ug/mL.

[0334] La figura 19S muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ estándar de 10 uL (10 mg/mL) en un dispositivo de 10 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,01 y en el que el ranibizumab tiene una semivida en el humor vítreo de alrededor de nueve días. Estos datos muestran que una inyección de 10 uL de Lucentis™ estándar disponible en el mercado (10 mg/mL) en un dispositivo de depósito de 10 uL puede mantener la concentración de Lucentis™ por encima de al menos alrededor de 0,5 ug/mL durante al menos alrededor de 180 días cuando la semivida de Lucentis™ en el vítreo es de al menos alrededor de nueve días, y que el dispositivo puede proporcionar concentraciones terapéuticas durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de 180 días cuando la concentración inhibitoria mínima comprende no más de alrededor de 0,5 ug/mL.

[0335] La figura 19T muestra concentraciones determinadas de ranibizumab en el humor vítreo para una inyección de Lucentis™ estándar de 10 uL (10 mg/mL) en un dispositivo de 10 uL que tiene un índice de tasa de liberación de 0,01 y en el que el ranibizumab tiene una semivida en el humor vítreo de alrededor de cinco días. Estos datos muestran que una inyección de 10 uL de Lucentis™ estándar disponible en el mercado (10 mg/mL) en un dispositivo de depósito de 10 uL puede mantener la concentración de Lucentis™ por encima de al menos alrededor de 0,25 ug/mL durante al menos alrededor de 180 días cuando la semivida de Lucentis™ en el vítreo es de al menos alrededor de cinco días, y que el dispositivo puede proporcionar concentraciones terapéuticas durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de 180 días cuando la concentración inhibitoria mínima comprende no más de alrededor de 0,25 ug/mL.

Ejemplo 10: Cálculos de las características del d ispositivo objetivo para un dispositivo que libera fármaco de una suspensión

[0336] El acetónido de triamcinolona es un corticosteroide que se usa para tratar la uveítis y otras enfermedades que involucran inflamación ocular. Se puede administrar una inyección intravítrea de 4 mg de una suspensión de acetonida de triamcinolona a pacientes que no responden a los corticosteroides tópicos. Los cálculos tal como se describen en esta solicitud se realizaron para determinar las características de un dispositivo que liberaría cantidades terapéuticas durante un período prolongado de tiempo.

[0337] Considere un dispositivo con un volumen de depósito de 10 uL cargado con 0,4 mg que utiliza un producto farmacéutico comercial (40 mg/ml de acetónido de triamcinolona). Los cálculos se realizaron utilizando un valor de 19 ug/mL para la solubilidad del acetónido de triamcinolona medido a 37 °C en cloruro de potasio 0,2 M y un coeficiente de difusión de 5 e-6 cm2/s representativo de una molécula pequeña. La tasa de liberación objetivo es de 1 ug/día según los datos clínicos publicados. Como ejemplo, considere el acero inoxidable de grado medio de 0,2 caracterizado en el Ejemplo 8 con P/F = 0,12 y un grosor de 0,5 mm. Utilizando estos valores, los cálculos sugieren que las tasas de liberación terapéutica podrían lograrse con un dispositivo que contenga un cilindro poroso con un área de 5 mm2. Esto podría lograrse con un dispositivo cilíndrico que tenga un diámetro interno de 2 mm y una longitud de tubería porosa de 1 mm. Alternativamente, el extremo del dispositivo podría ser una taza porosa con una altura de 0,8 mm (cara porosa de 0,5 mm de grosor más 0,3 mm de longitud) de tubería porosa.

[0338] Suponiendo un valor típico de 3 horas para la semivida de una molécula pequeña en el vítreo, estos cálculos sugieren que el dispositivo logrará una concentración vítrea de acetónido de triamcinolona en estado estacionario de 0,12 ug/mL.

Ejemplo 11: Cálculo del perfil de tasa de liberación para una suspensión de agente terapéutico dispuesta en el depósito y liberada a través de la estructura de frita porosa

[0339] La figura 20 muestra un perfil de liberación temporal calculado de una suspensión de agente terapéutico en un depósito como en el ejemplo 10. Se determinaron las concentraciones de acetónido de triamcinolona en el vítreo humano para un dispositivo de 10 uL con RRI de 1,2 mm y se mostraron. Los cálculos se basaron en las ecuaciones mostradas anteriormente para la suspensión. El perfil se generó con simulación numérica. Suponiendo una tasa de administración constante de 1 ug/día comenzando instantáneamente en T=0, la concentración en el vítreo de un ojo humano puede alcanzar dentro del 99 % del valor del estado estacionario en 1 día. En el otro extremo del perfil de liberación del fármaco, la simulación muestra la concentración vítrea cuando prácticamente todo el fármaco sólido ha desaparecido; más del 99 % del fármaco disuelto se administra en un día.

[0340] Suponiendo un valor típico de 3 horas para la semivida de una molécula pequeña en el vítreo, estos cálculos indican que el dispositivo logrará una concentración vítrea de acetónido de triamcinolona en estado sustancialmente estable de 0,12 ug/mL en el conejo o mono (volumen vítreo de 1,5 mL) o 0,04 ug/mL en el ojo humano (volumen vítreo de 4,5 mL). La concentración vítrea en estado estacionario se mantiene hasta que ya no haya acetónido de triamcinolona sólida de la suspensión en el depósito. Como se muestra en la figura 20, un dispositivo con un volumen de depósito de 10 uL y un índice de tasa de liberación de 1,2 mm puede producir cantidades sustancialmente constantes de concentración de fármaco en el vítreo humano durante alrededor de 400 días. Se pueden realizar estudios clínicos y experimentales adicionales basados en las enseñanzas descritas en esta solicitud para determinar el perfil de tasa de liberación in situ en pacientes humanos, y el volumen del depósito de fármaco y el índice de tasa de liberación configurados adecuadamente para beneficio terapéutico durante un tiempo objetivo de liberación del fármaco. Las cantidades de concentración de fármaco sustancialmente constantes pueden proporcionar tratamiento sustancial y disminuir los efectos secundarios. Pueden realizarse estudios similares con muchas suspensiones de muchos agentes terapéuticos como se describe en esta solicitud, por ejemplo, suspensiones de corticosteroides y análogos de estos como se describe en esta solicitud.

Ejemplo 12: Medición de perfiles de tasa de liberación para Avastin™ a través de las estructuras de frita porosa acopladas a depósitos de diferentes tamaños y dependencia del perfil de tasa de liberación del tamaño del depósito.

[0341] La figura 21 muestra perfiles de tasa de liberación de dispositivos terapéuticos que comprenden estructuras de frita porosa sustancialmente similares y un depósito de 16 uL y un depósito de 33 uL. El índice de tasa de liberación de cada frita fue de alrededor de 0,02. Se muestra la tasa de liberación para dos dispositivos terapéuticos que comprenden cada uno un depósito de 16 uL y dos dispositivos terapéuticos que comprenden cada uno un depósito de 33 uL. El dispositivo que comprende el depósito de 33 uL liberó el Avastin™ a aproximadamente el doble de la tasa del dispositivo que comprende el depósito de 16 uL. Estos datos medidos muestran que el índice de tasa de liberación y el tamaño del depósito pueden determinar el perfil de tasa de liberación, de modo que el índice de tasa de liberación y el depósito se puedan configurar para liberar el agente terapéutico durante un tiempo prolongado.

[0342] Primer estudio: los datos se midieron con un depósito de volumen de 16 uL de la siguiente manera: 25 mg/ml de Avastin™; Frita núm. 2 (0,031 x 0,049", grado medio de 0,2 um, 316L SS, Mott Corporation); Materiales sustancialmente similares al Ejemplo 8 anterior (tubo termorretráctil de teflón y tabique de silicona); 37C; Los datos se truncan cuando una de dos réplicas formó una burbuja. Véanse los datos en la Tabla 5A a continuación.

[0343] Segundo estudio: los datos se midieron con un depósito de 33 uL de la siguiente manera: 25 mg/ml de Avastin™; Frita núm. 2 (0,031 x 0,049", grado medio 0,2 um, 316L SS, Mott Corporation); Mecanizados a partir de cuentas sólidas, cerradas con una varilla de metal; 37C; Los datos se truncan cuando una de dos réplicas formó una burbuja.

Tabla 5A. Liberación medida de Avastin™ RRI.

[0344] SS es la media de la diferencia al cuadrado entre las tasas previstas y medidas, y %CV se refiere al coeficiente de variación, un parámetro estadístico conocido.

Ejemplo 13: Perfiles de tasa de liberación medidos para Avastin™ a través de las estructuras de frita porosa.

[0345] La figura 22A muestra la liberación acumulada para Avastin™ con estructuras de frita porosa que tienen un grosor de 0,12 cm (0,049"). Los experimentos utilizados: 25 mg/ml de Avastin™; Frita núm. 2 (0,031 x 0,049", grado medio 0,2 um, 316L SS, Mott Corporation); Sustituto de policarbonato mecanizado con tornillo; Volumen del depósito 37 uL;37C. El número de dispositivo y los RRI correspondientes para cada dispositivo probado se enumeran en la Tabla 5B a continuación. El RRI determinado basado en mediciones es 0,02, coherente con el modelo para la liberación del agente terapéutico como se describe en esta solicitud. Aunque se observa cierta variabilidad con respecto al RRI medido para cada dispositivo de prueba, el RRI para cada dispositivo puede utilizarse para determinar la liberación del agente terapéutico, y la estructura porosa se puede caracterizar adicionalmente con el flujo de gas como se describe en esta solicitud. para determinar el RRI antes de la colocación en el paciente.

Tabla 1a 5B

[0346] La figura 22B1 muestra la liberación acumulada para Avastin™ con estructuras de frita porosa que tienen un grosor de 0,07 cm (0,029"). Los experimentos utilizados: 25 mg/ml de Avastin™; Frita núm. 3 (0,038 x 0,029", grado medio de 0,2 um, 316L SS, Mott Corporation); Sustituto de policarbonato mecanizado con tornillo; Volumen del depósito: 37 ul 37C. El número de dispositivo y los RRI correspondientes para cada dispositivo probado se enumeran en la Tabla 5C a continuación. El RRI determinado basado en mediciones es 0,034, coherente con el modelo para la liberación del agente terapéutico como se describe en esta solicitud. Aunque se observa cierta variabilidad con respecto al RRI medido para cada dispositivo de prueba, el RRI para cada dispositivo puede utilizarse para determinar la liberación del agente terapéutico, y la estructura porosa se puede caracterizar adicionalmente con el flujo de gas como se describe en esta solicitud. para determinar el RRI antes de la colocación en el paciente.

Tabla 5C

[0347] La Tabla 5D muestra una actualización de la Tabla 5B que muestra los resultados experimentales durante hasta 130 días. Del mismo modo, la Tabla 5E es una actualización de la Tabla 5C. En ambos casos, el RRI se determinó ajustando los datos de frecuencia de cada dispositivo. Para el análisis de datos de hasta 130 días, el primer punto de datos se excluye del ajuste porque el modelo asume que el índice de entrega máxima se produce en el tiempo cero mientras hay algún tiempo de inicio a menudo asociado con los perfiles de liberación medidos. El tiempo de arranque puede estar relacionado con el tiempo que se tarda en desplazar todo el aire en la frita. El uso de diferentes técnicas para desplazar el aire en la frita puede reducir el tiempo de arranque.

[0348] Estos primeros datos tienen algún ruido que parece estar relacionado con problemas experimentales, como la contaminación por exceso de proteína que está presente en el tornillo por haber llenado el dispositivo y no haberse enjuagado completamente al comienzo del experimento. La contaminación parece ocurrir al azar, ya que el líquido receptor puede enjuagar la proteína mientras transfiere el dispositivo de vial a vial en algunos momentos, pero no en otros. Puede obtenerse una evaluación más precisa de RRI mediante el uso de dispositivos que tenían menos o ningún valor atípico, como lo indican los valores bajos de SS. Cuando esto se hace, los RRI de la Tabla 5D y 5E son 0,014 y 0,030 mm, respectivamente. Se obtienen valores similares para RRI a partir de datos de hasta 45 días y datos de hasta 130 días, lo que respalda la validez del modelo.

Tabla 5D

Tabla 5E

[0349] La figura 22B2 muestra la tasa de liberación para Avastin™ con estructuras de frita porosa que tienen un grosor de 0,029" como en la figura 22B1. La tasa de liberación puede determinarse a partir de las mediciones y la liberación acumulada. Los valores atípicos en estos datos pueden estar relacionados con el error de medición, tal como la contaminación que proporciona una señal en el ensayo de proteína mBCA.

[0350] La figura 23A muestra la liberación acumulada de Avastin™ con un volumen de depósito de 20 uL. El experimento utilizado: 25 mg/ml de Avastin™; Frita núm. 6 (0,038 x 0,029", grado medio de 0,2 um, 316L SS, Mott Corporation); Sustituto de policarbonato mecanizado con tornillo; 37C. El RRI determinado basado en mediciones es 0,05 mm, coherente con el modelo para la liberación del agente terapéutico como se describe en esta solicitud.

[0351] La figura 23A-1 muestra una liberación acumulada de alrededor de 90 días para Avastin™ con un volumen de depósito de 20 uL como en la figura 23A. El RRI de 0,053 mm corresponde sustancialmente al RRI de 0,05 de la figura 23 y demuestra estabilidad de la liberación del agente terapéutico a través de la estructura porosa.

[0352] La figura 23B muestra una estructura porosa rígida como en la figura 23A. Los datos de tasa de liberación muestran una tasa de liberación de alrededor de 5 ug por día a alrededor de 8 ug por día. Aunque la tasa de liberación inicial en el primer día es ligeramente menor que los índices posteriores, la tasa de liberación es lo suficientemente alta como para proporcionar un efecto terapéutico según el modelo de liberación del fármaco. Aunque puede haber un período inicial de unos pocos días para que se desarrolle el perfil de tasa de liberación, posiblemente relacionado con la humectación de los canales de interconexión de la estructura porosa, el perfil de tasa de liberación corresponde sustancialmente al índice de tasa de liberación (RRI) de 0,05. Con base en las enseñanzas descritas en esta solicitud, un experto en la materia podría determinar el perfil de tasa de liberación con datos adicionales durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de un mes, por ejemplo, al menos alrededor de tres meses, seis meses o más, para determinar el perfil de tasa de liberación durante un tiempo prolongado.

[0353] La figura 23B-1 muestra la tasa de liberación como en la figura 23A-1.

[0354] La figura 24A muestra la liberación acumulada de Avastin™ con una estructura de frita porosa de grado medio de 0,1. Este experimento utilizó: 25 mg/ml de Avastin™; frita núm. 5 (0,038 x 0,029", grado medio de 0,1 um, 316L SS, Mott Corporation); sustituto de policarbonato mecanizado con tornillo; volumen del depósito: 20 ul 37C. El RRI determinado basado en mediciones es 0,03, coherente con el modelo para la liberación del agente terapéutico como se describe en esta solicitud.

[0355] La figura 24A-1 muestra una liberación acumulada de alrededor de 90 días para Avastin™ con una estructura de frita porosa de grado medio de 0,1 como en la figura 24A. La tasa de liberación de 0,038 mm corresponde sustancialmente a la tasa de liberación de 0,03 de la figura 24A y demuestra la estabilidad de liberación del agente terapéutico a través de la estructura porosa.

[0356] La figura 24B muestra una estructura porosa rígida como en la figura 24A. Los datos de tasa de liberación muestran una tasa de liberación de alrededor de 2 ug por día a alrededor de 6 ug por día. Aunque la tasa de liberación inicial en el primer día es ligeramente menor que los índices posteriores, la tasa de liberación es lo suficientemente alta como para proporcionar un efecto terapéutico según el modelo de liberación del fármaco. Aunque puede haber un período inicial de unos pocos días para que se desarrolle el perfil de tasa de liberación, posiblemente relacionado con la humectación de los canales de interconexión de la estructura porosa, el perfil de tasa de liberación corresponde sustancialmente al índice de tasa de liberación (RRI) de 0,03. Con base en las enseñanzas descritas en esta solicitud, un experto en la materia podría determinar el perfil de tasa de liberación con datos adicionales durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de un mes, por ejemplo, al menos alrededor de tres meses, seis meses o más, para determinar el perfil de tasa de liberación durante un tiempo prolongado.

[0357] La figura 24B-1 muestra la tasa de liberación como en la figura 24A-1.

Ejemplo 14: Determinación del tamaño y la vida útil del d ispositivo terapéutico en función de la concentración inhibitoria mínima in vivo del agente terapéutico

[0358] Se realizaron cálculos numéricos para determinar los tamaños de los dispositivos terapéuticos, los perfiles de la tasa de liberación y la concentración esperada del agente terapéutico en el depósito. La concentración en el depósito puede corresponder a la vida útil del dispositivo, o al tiempo entre inyecciones de agente terapéutico en el depósito u otro reemplazo del agente terapéutico.

[0359] La Tabla 6A muestra la cantidad de días de agente terapéutico que se libera del dispositivo con cantidades de concentración en o por encima de la CIM. Estos días corresponden a una vida útil efectiva del dispositivo o al tiempo efectivo entre inyecciones en el dispositivo. Los cálculos muestran la cantidad de días de la liberación prolongada en función del r Ri y la MIC para un volumen de depósito de 20 uL que tiene una concentración de fármaco dispuesta en este de 10 mg/ml. El RRI varió de 0,01 a 0,1 y el CMI varió de 0,1 a 10, y se puede determinar con estudios clínicos y experimentales según se describe en esta solicitud. La semivida del agente terapéutico en el vítreo se modeló como 9 días, con base en datos humanos. La Cmáx indica la concentración máxima del agente terapéutico en el humor vítreo, por ejemplo, a los pocos días de la colocación o mantenimiento de la concentración del agente terapéutico durante alrededor de 756 días, 385 días, 224 días y 62 días para la CIM de 0,1, 0,5, 1, 2 y 4 ug/ml, respectivamente. Por ejemplo, el agente terapéutico puede comprender Lucentis™ que tiene una CIM de alrededor de 0,5 y el dispositivo puede mantener las concentraciones terapéuticas del agente durante un año. Estos datos numéricos también muestran una concentración de agente terapéutico liberado del dispositivo dentro de un intervalo de las inyecciones de bolo clínicas actuales. Por ejemplo, la Cmáx varía de 2,1 a 11,9 con base en el RRI de 0,01 a 0,1 respectivamente, de modo que la liberación máxima del agente terapéutico tal como Lucentis™ esté dentro de un intervalo seguro para el paciente.

[0360] Un experto en la materia puede realizar experimentos para determinar la estabilidad del agente terapéutico tal como Lucentis™ en el depósito, y ajustar el tamaño del depósito, el tiempo entre inyecciones o eliminación. El agente terapéutico puede seleccionarse y formularse para que comprenda una estabilidad adecuada para su uso en el dispositivo terapéutico.

Tabla 6A. Cálculos para el tiempo (días) por encima de la CIM (volumen del depósito de 20mL, T1/2 = 9 días, concentración del fármaco en el de ósito = 10 m /ml

[0361] Tabla 6B. Muestra cálculos para el tiempo (días) por encima de la CIM para un dispositivo terapéutico que comprende un volumen de 20 mL, T1/2 vítreo = 9 días y Conc. del fármaco en depósito = 40 mg/ml. Las realizaciones de la Tabla 6B incluyen componentes similares a las realizaciones de la Tabla 6A y el tiempo mejorado por encima de la CIM lograda con una concentración de 40 mg/ml. Por ejemplo, el tiempo por encima de la CIM puede ser 1079, 706, 546, 385, 225, 95, para CIM de 0,1, 0,5, 1, 2, 4 y 7 ug/ml, respectivamente. Por ejemplo, el agente terapéutico puede comprender Lucentis™ que tiene una CIM de alrededor de 0,5 y el dispositivo puede mantener las concentraciones terapéuticas del agente terapéutico durante alrededor de 2 años. Estos datos numéricos también muestran una concentración de agente terapéutico liberado del dispositivo dentro de un intervalo de las inyecciones de bolo clínicas actuales. Por ejemplo, la Cmáx. varía de 8,4 a 47,6 con base en el RRI de 0,01 a 0,1 respectivamente, de modo que la liberación máxima del agente terapéutico tal como Lucentis™ esté dentro de un intervalo seguro para el paciente.

[0362] Un experto en la materia puede realizar experimentos para determinar la estabilidad del agente terapéutico tal como Lucentis™ en el depósito, y ajustar el tamaño del depósito, el tiempo entre inyecciones o eliminación. El agente terapéutico puede seleccionarse y formularse para que comprenda una estabilidad adecuada para su uso en el dispositivo terapéutico.

Tabla 6B. Cálculos para tiempo (días) por encima de CIM (volumen de 20mL, T1/2 = 9 días, concentración de fármaco en de ósito = 40 m /ml

[0363] Tabla 6C Muestra cálculos para el tiempo (días) por encima de la CIM para un dispositivo terapéutico que comprende un volumen de 50 mL, T1/2 vítreo = 9 días y Conc. del fármaco en depósito = 40 mg/ml. Las realizaciones de la Tabla 6B incluyen componentes similares a las realizaciones de la Tabla 6A y el tiempo mejorado por encima de la CIM lograda con una concentración de 40 mg/ml. Por ejemplo, el tiempo por encima de la CIM puede ser 2706, 1737, 1347, 944, 542 y 218, para CIM de 0,1, 0,5, 1,2, 4 y 7 ug/ml, respectivamente. Por ejemplo, el agente terapéutico puede comprender Lucentis™ que tiene una CIM de alrededor de 0,5 y el dispositivo puede mantener las concentraciones terapéuticas del agente terapéutico durante más de alrededor de 2 años. Estos datos numéricos también muestran una concentración de agente terapéutico liberado del dispositivo dentro de un intervalo de las inyecciones de bolo clínicas actuales. Por ejemplo, la Cmáx. varía de 9,1 a 64,7 ug/ml con base en el RRI de 0,01 a 0,1 respectivamente, de modo que la liberación máxima del agente terapéutico tal como Lucentis™ esté dentro de un intervalo seguro para el paciente.

[0364] Un experto en la materia puede realizar experimentos para determinar la estabilidad del agente terapéutico tal como Lucentis™ en el depósito, y ajustar el tamaño del depósito, el tiempo entre inyecciones o eliminación. El agente terapéutico puede seleccionarse y formularse para que comprenda una estabilidad adecuada para su uso en el dispositivo terapéutico.

Tabla 6C Cálculos para tiempo (días) por encima de CIM (volumen de 50mL, T1/2 = 9 días, concentración de fármaco en de ósito = 40 m /ml

[0365] Los ejemplos mostrados en las Tablas 6A a 6C pueden ser modificados por un experto en la materia de muchas maneras basadas en las enseñanzas descritas en esta solicitud.. Por ejemplo, el depósito de 50 uL puede comprender una configuración expandida del depósito después de la inyección del dispositivo terapéutico. El depósito y/o la cantidad de agente terapéutico pueden ajustarse para proporcionar la liberación durante un tiempo prolongado deseado.

[0366] La estructura de frita porosa como se describe en esta solicitud puede utilizarse con muchos agentes terapéuticos, y puede limitar la liberación del agente terapéutico que se ha degradado para formar una partícula, por ejemplo. El trabajo en relación con las realizaciones sugiere que al menos algunos agentes terapéuticos pueden degradarse para formar un particulado y que el particulado que comprende el agente terapéutico degradado puede tener un efecto no deseado en el paciente, y la estructura de frita porosa como se describe en esta solicitud puede filtrar al menos parcialmente tal particulado para inhibir los posibles efectos secundarios del agente terapéutico degradado.

[0367] La Tabla 6D muestra ejemplos de tamaños de dispositivos terapéuticos que pueden construirse según las indicaciones descritas en esta solicitud, para proporcionar un volumen adecuado del depósito de fármaco dentro del recipiente y tales dispositivos pueden comprender muchas longitudes, anchos y estructuras como se describe en esta solicitud. Por ejemplo, el diámetro exterior de la frita (en adelante "OD") puede configurarse de muchas maneras y puede comprender alrededor de 1 mm, por ejemplo, o alrededor de 0,5 mm. La longitud de la frita (grosor) puede comprender alrededor de 1 mm. El volumen de la frita puede ser, por ejemplo, de alrededor de 0,785 uL o alrededor de 0,196 uL, por ejemplo. El volumen del depósito puede ser de alrededor de 0,4 uL a alrededor de 160 uL, por ejemplo. El volumen del dispositivo terapéutico puede ser de alrededor de 0,6 uL a alrededor de 157 uL, y puede colocarse de muchas maneras, por ejemplo, con un lumen y puede comprender un depósito de volumen sustancialmente fijo o un depósito expandible. El ancho de sección transversal del dispositivo puede corresponder a muchos tamaños, por ejemplo, muchos radios, y el radio puede estar dentro de un intervalo de alrededor de 0,3 mm a alrededor de 3,5 mm, por ejemplo. El ancho de la sección transversal y los diámetros correspondientes del dispositivo pueden estar dentro de un intervalo de alrededor de 0,6 mm a alrededor de 7 mm. La longitud del dispositivo, que incluye la estructura porosa, el recipiente y la estructura de retención puede ser de muchos tamaños y puede estar dentro de un intervalo de alrededor de 2 mm a alrededor de 4 mm, por ejemplo. El dispositivo puede comprender un diámetro sustancialmente fijo, o alternativamente puede ser expandible, y puede comprender estructuras de retención fijas o expandibles, como se describe en esta solicitud.

Ejemplo 15A: Cálculo y medición de perfiles de tasa de liberación pequeña como modelo para un agente terapéutico liberado a través de la estructura de frita porosa

[0368] Se realizaron estudios de la liberación de fluoresceína de los depósitos a través de estructuras de frita porosa para determinar la liberación de fármacos de molécula pequeña a través de la estructura de frita porosa. El modelo de fluoresceína muestra que las estructuras y depósitos de frita porosa como se describe en esta solicitud son adecuados para su uso con administración de fármaco de molécula pequeña. Los perfiles de liberación de Avastin™, Lucentis™ y BSA junto con los datos de fluoresceína muestran que las estructuras y depósitos de frita porosa pueden usarse para la liberación sostenida de muchos fármacos, moléculas y agentes terapéuticos de muchos pesos y tamaños moleculares.

[0369] La figura 25A muestra la liberación acumulada de fluoresceína a través de una estructura de frita porosa de grado medio de 0,2. El experimento utilizado: 2 mg/ml de fluoresceína sódica; frita núm. 2 (0,031 x 0,049", grado medio de 0,2 um, 316L SS, Mott Corporation); sustituto de policarbonato mecanizado con tornillo; 37C. Las muestras de fluoresceína se ensayaron mediante absorbancia UV a 492 nm con un lector de placas. El RRI determinado basado en mediciones es 0,02, coherente con el modelo para la liberación de los agentes terapéuticos como se describe en esta solicitud.

[0370] La figura 25A-1 muestra una liberación acumulada de alrededor de 90 días para fluoresceína a través de una estructura de frita porosa de grado medio de 0,2 grados medios como en la figura 25A. El RRI medio basado en los primeros cuatro puntos de datos fue de 0,02 mm. El RRI medio que liberar durante 90 días (excluido el primer punto) es de 0,026 mm. Estos datos muestran la estabilidad de la tasa de liberación y que la estructura de frita porosa puede utilizarse para el suministro de moléculas pequeñas o el suministro de moléculas grandes, o combinaciones de las mismas.

[0371] La figura 25B muestra una estructura porosa rígida como en la figura 25A. Los datos de tasa de liberación muestran una tasa de liberación de alrededor de 1,0 ug por día a alrededor de 1,8 ug por día. Aunque la tasa de liberación inicial en el primer día es ligeramente menor que los índices posteriores, la tasa de liberación es lo suficientemente alta como para proporcionar un efecto terapéutico según el modelo de liberación del fármaco. Aunque puede haber un período inicial de alrededor de un día para que se desarrolle el perfil de tasa de liberación, posiblemente relacionado con la humectación de los canales de interconexión de la estructura porosa, el perfil de tasa de liberación corresponde sustancialmente al índice de tasa de liberación (RRI) de 0,02. Con base en las enseñanzas descritas en esta solicitud, un experto en la materia podría determinar el perfil de tasa de liberación con datos adicionales durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de un mes, por ejemplo, al menos alrededor de tres meses, seis meses o más, para determinar el perfil de tasa de liberación durante un tiempo prolongado.

[0372] La figura 25B-1 muestra la tasa de liberación como en la figura 25A-1.

Ejemplo 15B: Perfiles de tasa de liberación medidos para Lucentis™ a través de las estructuras de frita porosa.

[0373] Los experimentos utilizados: 10 mg/ml de LucentisTM; Sustituto de poli(metacrilato de metilo) mecanizado con tornillo; y un volumen de depósito de 30 uL; 37C. Todas las estructuras de frita porosa son 316L SS, Mott Corporation. Los datos mostrados son datos medidos de todos los dispositivos, excepto algunas muestras que mostraron crecimiento de burbujas o bajo volumen del receptor.

[0374] La Tabla 6E muestra los resultados de 39 de los 48 dispositivos incluidos en la tabla y las gráficas que se muestran a continuación. Los datos de los estudios in vitro mostrados en la Tabla 6E muestran que LucentisTM puede administrarse con el dispositivo que tiene una estructura de frita porosa. El diámetro oscilaba entre 0,08 cm y 0,096 cm, y la longitud oscilaba entre 0,07 cm y 0,12 cm (0,031"y 0,038", y la longitud oscilaba entre 0,029"y 0,049").

[0375] El grado medio varió de 0,1 a 0,3, y el RRI varió de 0,014 a 0,090. Los datos muestran una variabilidad muy baja adecuada en el tratamiento humano in vivo, con el %CV por debajo del 10 % en todos los casos, y menos del 3 % para cuatro de las cinco configuraciones de dispositivo medidas.

[0376] Aunque se excluyeron algunas de las mediciones, esta exclusión es apropiada y está asociada con condiciones de prueba in vitro que difieren sustancialmente del modelo in vivo. Cinco dispositivos fueron excluidos debido al crecimiento de burbujas (10 %), y cuatro fueron excluidos debido a problemas de volumen del receptor en un punto temporal para ese dispositivo (8 %). Este último puede ser un error experimental asociado con el volumen del receptor por debajo del valor asumido debido a la evaporación de viales sellados inadecuadamente o debido a un error de pipeteo. En algunos casos, el aparato de prueba experimental in vitro puede ser sensible a la formación de burbujas que puede diferir sustancialmente del modelo in vivo, ya que el ojo vivo puede reabsorber oxígeno de los dispositivos terapéuticos. Las burbujas pueden formarse a medida que el fluido receptor se calienta a 37 °C y las concentraciones de gas son mayores que sus solubilidades a 37 °C. Para minimizar la aparición de formación de burbujas, las soluciones del receptor se desgasificaron antes de la inserción de los dispositivos. Estos estudios experimentales in vitro sugieren que la desgasificación de las muestras puede ser útil con los ensayos in vitro.

Tabla 6E

[0377] La figura 25C muestra la liberación acumulada de alrededor de treinta días para LucentisTM a través de una estructura de frita porosa de grado medio de 0,2 que tiene un diámetro de 0,096 cm (0,038") y una longitud (grosor) de 0,07 cm (0,029"), que corresponde a una tasa de liberación de 0,061 como se muestra en la segunda fila de la tabla 6E.

[0378] La figura 25D muestra una vista proximal del dispositivo terapéutico como en la figura 25C.

[0379] La figura 25E muestra una liberación acumulada de alrededor de treinta días para LucentisTM para dispositivos de 30 uL que tienen un RRI de alrededor de 0,090 a alrededor de 0,015.

[0380] La figura 25F muestra una vista proximal del dispositivo terapéutico como en la figura 25E.

[0381] La figura 25E1 y 25F1 muestran una actualización de los estudios de liberación del fármaco Lucentis en las figuras 25E y 25F, respectivamente, medidos hasta 6 meses. Los datos para dos dispositivos que tienen los RCE de liberación más rápida finalizan antes de los 6 meses cuando el agente terapéutico se ha agotado sustancialmente.

[0382] Estos datos medidos experimentalmente anteriores muestran la liberación estable de LucentisTM durante 30 días para un amplio intervalo de diámetros de frita, grosores y grados medios coherentes con el modelo de tasa de liberación de la estructura porosa y el depósito como se describe en esta solicitud. Por ejemplo, el grado medio, grosor, diámetro y volumen del depósito del medio pueden ajustarse para proporcionar una liberación sostenida durante un período de tiempo predeterminado por encima de una concentración inhibitoria mínima objetivo predeterminada. Cuando se combinan con los datos de AvastinTM y Fluoresceína, estos datos muestran que puede lograrse una liberación estable durante tiempos prolongados para muchos agentes terapéuticos coherente con el modelo de liberación tal como se describe en esta solicitud.

Ejemplo 16: Escaneo de micrografías de electrones de estructuras de frita porosa

[0383] Las figuras 26A y 26B muestran imágenes de microscopio electrónico de barrido de bordes fracturados de estructuras de frita porosa de material poroso de grado medio de 0,2 y grado medio de 0,5, respectivamente. Las muestras comercialmente disponibles se obtuvieron de Mott Corporation y comprendían acero inoxidable 316L. Las muestras se fracturaron mecánicamente para mostrar la estructura porosa y los canales de interconexión dentro del material para liberar el agente terapéutico. Las imágenes de micrografía muestran una pluralidad de canales de interconexión dispuestos entre aberturas de la primera superficie y aberturas de la segunda superficie.

[0384] Las figuras 27A y 27B muestran imágenes de microscopio electrónico de barrido de superficies de estructuras de frita porosa de grado de medio de 0,2 y 0,5, respectivamente, de las muestras de las figuras 26A y 26B. Las imágenes muestran una pluralidad de aberturas en la superficie conectada con canales de interconexión como en las figuras 26A y 26B.

Ejemplo 17: Prueba de flu jo mecánico de estructura de frita porosa para identificar estructuras de frita porosa adecuadas para su uso con dispositivos de administración de agentes terapéuticos

[0385] Las características relativas de los elementos de muestra pueden determinarse sometiendo la frita a una serie de pruebas mecánicas, que incluyen pero no se limitan a la disminución de la presión y el flujo. Estas pruebas pueden combinarse con información de la tasa de liberación del fármaco, por ejemplo, el RRI, para determinar el perfil de liberación de los dispositivos. Estas pruebas pueden utilizarse con la estructura porosa colocada en el dispositivo terapéutico, para cuantificar el flujo a través de la estructura porosa del dispositivo y determinar la estructura porosa adecuada. Pueden usarse pruebas similares para cuantificar la estructura porosa antes del montaje en el dispositivo terapéutico. Al menos algunos de los dispositivos terapéuticos pueden evaluarse con el flujo de gas de la estructura porosa montada en un dispositivo terapéutico parcialmente ensamblado, por ejemplo, como una verificación de control de calidad. En algunas realizaciones, la prueba de flujo puede realizarse en el dispositivo terapéutico parcialmente ensamblado o sustancialmente ensamblado antes de la inserción del agente terapéutico en el depósito y antes de la inserción en el paciente, para asegurar que la estructura porosa sea adecuada para la liberación del agente terapéutico y se fije al dispositivo, por ejemplo, un soporte del dispositivo terapéutico.

[0386] Estas pruebas pueden utilizar una variedad de fluidos de trabajo, pero muy probablemente usarán un gas fácilmente disponible, como aire o nitrógeno. Hasta la fecha, se han utilizado pruebas de caída de flujo y presión para identificar diferentes características de material sinterizado que pueden estar correlacionadas con otros resultados de prueba, como el rendimiento químico o farmacológico.

Acondicionam iento

[0387] Cada uno de los procedimientos de prueba anteriores puede usar una conexión mecánica de la muestra de prueba al hardware de prueba y se han explorado y empleado una serie de técnicas. Estos accesorios incluyen tanto un medio para asegurar de forma fiable la muestra (como tubería de recuperación de calor, tubería elástica, ajustes por presión en componentes relativamente rígidos, etc.) como un medio de acoplamiento (como un Luer, accesorio con púas, acoplamiento de conexión rápida, etc.) que permiten un acoplamiento conveniente y repetible al hardware de prueba.

Hardware de prueba

[0388] Cada una de las pruebas deseadas se puede desarrollar utilizando soluciones disponibles comercialmente, o ensamblando instrumentación fácilmente disponible para crear una disposición de prueba personalizada. Una vez más, se han evaluado ambos enfoques. Un sistema de trabajo consistirá en un medio para conectar una muestra de prueba, una fuente controlable (generalmente, pero no limitada a la presión), un manómetro (u otro dispositivo de medición de presión) y uno o más transductores (presión, flujo, etc.) utilizados para medir las condiciones de prueba y/o recopilar datos para un análisis adicional.

Ejemplo 17A. Prueba de caída de presión para identificar estructuras porosas adecuadas para su uso con d ispositivos terapéuticos de administración de fármacos.

[0389] La figura 28 muestra un aparato de prueba y prueba de caída de presión para su uso con una estructura porosa con el fin de identificar estructuras de frita porosa adecuadas para su uso con dispositivos terapéuticos según realizaciones descritas en esta solicitud.

[0390] Se realiza un procedimiento de prueba de desintegración de presión con el hardware que se muestra esquemáticamente en la figura 28. Una fuente externa, como una jeringa, aire comprimido, nitrógeno comprimido, etc., aplica una presión inicial al sistema. El manómetro puede configurarse para mostrar simplemente la presión manométrica fuente o la presión diferencial real a través de la muestra. Un lado de la muestra fija está normalmente abierto a la atmósfera, creando una presión que decaerá a una tasa determinada por las propiedades de la frita que se está probando. La presión instantánea puede medirse mediante un transductor de presión que convierte y suministra una señal a un módulo de adquisición de datos (DAQ) que transfiere datos a un ordenador. A continuación, se registra el índice de caída de presión y puede utilizarse para la comparación con el rendimiento de otras fritas o un requisito/especificación de aceptabilidad. Esta comparación puede hacerse comparando macroscópicamente la presión en un momento dado, o comparando directamente las curvas de caída de la presión de salida.

[0391] Un procedimiento de prueba ejemplar presurizaría el sistema demasiado poco más de 400 mmHg como se muestra en el manómetro. El ordenador y el DAQ están configurados para comenzar la adquisición de datos a medida que la presión cae por debajo de 400 mmHg, y se toma un punto de datos alrededor de cada ,109 segundos. Si bien el ensayo puede detenerse en cualquier momento, es probable que se seleccionen puntos discretos estándar a lo largo del curso de los datos de caída de presión para permitir la comparación directa del rendimiento del flujo de frita (por ejemplo, el tiempo para la caída de 400 mmHg a 300 mmHg, y de 400 mmHg a 200 mmHg).

Ejemplo 17B. Prueba de caída de presión para identificar estructuras porosas adecuadas para su uso con dispositivos terapéuticos de administración de fármacos.

[0392] La figura 29 muestra una prueba de flujo de presión y un aparato de prueba adecuados para su uso con una estructura porosa para identificar estructuras de frita porosa adecuadas para su uso con dispositivos terapéuticos según las realizaciones descritas en esta solicitud.

[0393] Usando una configuración de hardware similar, también puede caracterizarse el flujo a través de la muestra de prueba. En esta prueba, la presión de la fuente se regula constantemente a una presión conocida y se permite que el flujo de un fluido de trabajo fluya a través de un medidor de flujo másico y a continuación a través de la frita de prueba incluida como accesorio. Al igual que en la prueba de caída de presión, las características específicas de la frita determinan la tasa a la que fluirá el fluido de trabajo a través del sistema. Para una precisión adicional, la presión en el extremo abierto de la frita de prueba incluida como accesorio puede regularse para controlar la contrapresión y, por lo tanto, la caída de presión a través de la muestra.

[0394] Las pruebas de flujo pueden tener ventajas sobre las pruebas de desintegración por presión debido a la naturaleza instantánea del procedimiento. En lugar de esperar a que baje la presión, el flujo a través de una muestra debe estabilizarse rápidamente, lo que permite realizar pruebas de un gran número de muestras de manera rápida.

[0395] En un procedimiento de prueba ejemplar, un cilindro comprimido regulado suministraría al sistema una presión de fuente constante de 30 psig y una contrapresión constante de 1 psig. El fluido de prueba fluiría a través de la frita de prueba a una tasa característica (que depende de la presión, pero se espera que esté en el intervalo de 10 500 sccm) según lo medido por el medidor de flujo másico.

Ejemplo 17C: Determinación de la tasa de liberación terapéutica basada en el flu jo de gas

[0396] La Tabla 7 muestra una tabla que puede usarse para determinar la liberación de un agente terapéutico, por ejemplo, el RRI, en función del flujo de un gas tal como oxígeno o nitrógeno a través de la estructura porosa. El flujo a través de la estructura porosa puede medirse con un tiempo de caída de la presión de gas, por ejemplo, con el índice de flujo a través de la estructura porosa con una caída de presión a través de la estructura de frita porosa, como se describe en esta solicitud. La tasa de flujo y RRI pueden determinarse en función del grado medio del material, por ejemplo, como material de grado medio comercialmente disponible de Mott Corp. El agente terapéutico puede medirse a través de la estructura porosa, o una molécula de prueba similar. Las mediciones iniciales midieron el RRI para Avastin™ con las estructuras de frita porosa mostradas. Con base en las enseñanzas descritas en esta solicitud, un experto en la materia puede realizar experimentos para determinar empíricamente la correspondencia de la tasa de flujo con un gas con la tasa de liberación del agente terapéutico.

Tabla 7.

[0397] La tabla anterior parcialmente rellenada muestra la cantidad y la naturaleza de los datos de la frita que se pueden recopilar. Se contempla el uso de algún tipo de prueba no destructiva (es decir, sin pruebas de liberación de fármacos) para permitir:

a) Control de calidad recibe pruebas de inspección de fritas

b) Prueba de ensamblaje del dispositivo final para control de calidad

[0398] Un experto en la materia puede demostrar una correlación entre una o más pruebas de "flujo" y la prueba de liberación de fármaco real que se basa en la difusión en lugar del flujo de gas forzado. Los datos sugieren que las pruebas de flujo de las fritas pueden ser repetibles y caen en línea con las expectativas.

[0399] Las pruebas preliminares también indican que la prueba para la frita sola puede ser sustancialmente similar a la frita como un dispositivo ensamblado.

Ejemplo 18: Determinación de la concentración mínima inhibitoria in vivo de Lucentis™ en humanos [0400] Aunque la administración de la dosis estándar de Lucentis™ (500 mg) mediante inyección intravítrea directa ha demostrado ser efectiva para reducir los síntomas de los pacientes que sufren de DMAE húmeda, los siguientes estudios clínicos indican que se puede usar una concentración más baja para tratar la DMAE húmeda. Un dispositivo tal como se describe en esta solicitud puede utilizarse para tratar la DMAe con una concentración inhibitoria mínima in vivo en pacientes humanos (en lo sucesivo, "CIM") con una cantidad menor que la correspondiente a la inyección de bolo mensual de 500 mg. Por ejemplo, pueden administrarse inyecciones de 5 ug de Lucentis™ para obtener perfiles de concentración in situ en humanos según la Tabla 4D y la Figura 19A anterior.

[0401] El estudio fue diseñado para detectar rápidamente una respuesta positiva al tratamiento con Lucentis™. Una reducción del grosor de la retina es un indicador de respuesta positiva al tratamiento con Lucentis™ y un marcador del efecto del fármaco que puede usarse para identificar rápidamente un efecto positivo del tratamiento con fármacos.

La reducción del grosor de la retina corresponde a una mejora posterior de la visión. Por lo tanto, el estudio de la CIM de dosis baja evaluó la condición del grosor de la retina tanto antes como después de la exposición del paciente a la administración de bolo de dosis baja de Lucentis™, para determinar la CIM.

[0402] Se utilizaron imágenes de TCO (tomografía de coherencia óptica) para evaluar el estado de la región de la mácula en la superficie posterior del ojo tratado. La técnica de TCO se basa en la medición de ciertas propiedades de la luz (por ejemplo, tiempo de eco, intensidad de reflexión) que se ha dirigido al área de estudio y puede medir cantidades muy pequeñas de luz reflejada. Debido a que estas características celulares son esencialmente transparentes, es posible utilizar la metodología de TCO para generar representaciones tridimensionales del área.

[0403] La región anatómica de los pacientes que sufren de DMAE húmeda en general implica alteraciones en la composición estructural de las diversas capas celulares de la superficie posterior del ojo, incluidas especialmente áreas de engrosamiento de la retina que a menudo involucran acumulaciones de fluido subretiniano. En etapas más avanzadas, estas áreas de acumulación de fluido a menudo involucran formaciones similares a quistes que se evalúan fácilmente a través de TCO.

[0404] Las imágenes de TCO generadas en el estudio permitieron realizar diversos tipos de evaluaciones sobre la condición de la región anatómica de interés. Un tipo de imagen de TCO comprende un mapa topográfico de toda la región de la mácula. Este tipo de imagen se conoce como el "cubo macular". Las imágenes de TCO del cubo macular se muestran en general como imágenes en color y, en el caso del cubo macular, la imagen proporciona una indicación de la topografía general de la ubicación de la enfermedad/lesión. Estas imágenes maculares cúbicas se utilizaron para identificar regiones de la mácula de interés.

[0405] Las regiones de interés se analizaron con una representación bidimensional de la sección transversal de la pared retiniana en una ubicación de exploración longitudinal de la imagen de TCO. En estas imágenes de "exploración de TCO" es posible interrogar más específicamente áreas de interés muy locales. Las exploraciones de TCO se seleccionaron cuidadosamente para comparar directamente el grosor y la estructura anatómica de sitios específicos dentro de una lesión, antes y después del tratamiento, con el fin de evaluar el efecto del fármaco inyectado, incluida una reducción en el fluido subretiniano.

[0406] Las imágenes del cubo macular y las imágenes de la TCO se midieron antes y después del tratamiento con Lucentis™ para cada paciente inscrito en el estudio. Las imágenes de TCO se midieron el día después de la inyección y a los 2-3 días después de la inyección. Un oftalmólogo revisó las imágenes de TCO de los pacientes inscritos en el estudio, y se consideró que los pacientes respondieron al tratamiento con Lucentis™ cuando las exploraciones de TCO mostraron una disminución en el tamaño de la lesión de uno o más de los exámenes posteriores a la inyección.

[0407] La figura 30A-1 muestra un ejemplo de una imagen de TCO de cubo macular de TCO utilizada para identificar una región de interés (flecha negra) y determinar la respuesta al tratamiento.

[0408] Las figuras 30B-1, 30B-2 y 30B-3 muestran un ejemplo de una serie de imágenes de gammagrafía de TCO medidas antes de la inyección, un día después de la inyección y una semana después de la inyección, respectivamente, de secciones de la región de interés.

[0409] La Tabla 8 muestra los resultados de 9 pacientes inscritos en el estudio. Los pacientes recibieron dosis de 5 a 20 ug, correspondientes a las concentraciones iniciales de Lucentis™ en el vítreo de 1 a 4 ug/ml. Con base en los criterios anteriores, se identificó una respuesta positiva en los 9 pacientes. En al menos algunos casos con la inyección de 5 um, la disminución en el tamaño de la lesión se observó alrededor de 2-4 días después de la operación, y la disminución se atenuó sustancialmente una semana después de la operación, lo que es coherente con la semivida in vivo de alrededor de 9 días de Lucentis™. Estos datos indicaron que la CIM para un dispositivo de liberación sostenida puede ser de alrededor de 1 ug por ml o menos. Dado que el agente terapéutico puede tener un efecto acumulativo, la CIM puede ser menor para una liberación sostenida como se describe en esta solicitud que la inyección en bolo descrita con referencia al estudio CIM. Un experto en la materia puede realizar estudios adicionales basados en las enseñanzas descritas en esta solicitud para determinar empíricamente la CIM para un dispositivo de liberación sostenida y el efecto acumulativo del fármaco durante el tiempo de liberación.

Tabla XX

[0410] Las figuras 31A y 31B muestran la implantación experimental de dispositivos terapéuticos en la región pars plana 25 de un ojo de conejo. Se implantaron alrededor de 4 prototipos del dispositivo como se muestra en las figuras 7A a 7B-6F en el ojo de conejo. La estructura de retención de cada dispositivo comprendía una brida ovalada 122 sustancialmente clara y transparente colocada en la esclerótica debajo de la conjuntiva. La brida 122 clara y transparente permite la visualización de la interfaz de la incisión escleral y la parte estrecha 120N de la estructura de retención, de modo que se pueda evaluar el sellado de la estructura de retención a la esclerótica. La estructura de retención de cada dispositivo también comprende un puerto de acceso 180 que tiene una barrera penetrable sustancialmente clara 184 para permitir la visualización en campo oscuro de la ubicación del dispositivo implantado. La parte estrecha 120N de la estructura de retención está dispuesta debajo de la brida transparente, y la barrera 160 tiene la forma ovalada para definir la parte estrecha de la estructura de retención.

[0411] Estos estudios mostraron que la estructura de retención que comprende la brida ovalada y la parte estrecha ovalada puede sellar la incisión formada en la esclerótica y permitir la visualización del campo oscuro del dispositivo implantado. El dispositivo puede implantarse temporalmente en el paciente, por ejemplo, superior/temporalmente o inferior/temporalmente de modo que el implante se pueda colocar temporalmente y debajo del párpado para tener un efecto mínimo en la visión y apariencia del paciente.

[0412] La figura 32A muestra el perfil de concentración de inyecciones en bolo mensuales de 2 mg de ranibizumab directamente en el humor vítreo en comparación con una inyección en el dispositivo 100 que comprende 4,5 mg de ranibizumab de modo que 2,5 mg de ranibizumab se almacenan en el dispositivo y 2 mg de ranibizumab se inyectan en el ojo a través de la estructura porosa 150. Muchas concentraciones de agente terapéutico pueden combinarse con muchos volúmenes de depósito y muchos RRI para proporcionar los 2,0 mg inyectados a través del dispositivo y los 2,5 mg retenidos en el dispositivo, en función de las enseñanzas descritas en esta solicitud. Los parámetros del dispositivo corresponden a un volumen de cámara de depósito sustancialmente constante de 25 uL del recipiente del dispositivo 100 y una RRI de alrededor de 0,02 como se describió anteriormente. El modelado se basa en el lavado del dispositivo con el inyector en el humor vítreo del ojo como se describió anteriormente. Las constantes de difusión y la semivida de Lucentis en el humor vítreo corresponden a las descritas anteriormente, tales como la semivida en el vítreo de alrededor de nueve días y un volumen vítreo de alrededor de 4,5 ml.

[0413] Las inyecciones mensuales en bolo de 2 mg corresponden a inyecciones de 50 uL de 40 mg/ml de ranibizumab como se describió anteriormente y como en el estudio clínico aprobado por la FDA de Genentech. Las inyecciones mensuales en bolo proporcionan una concentración vítrea inicial de alrededor de 440 ug/ml que disminuye a alrededor de 40 ug/ml. La segunda inyección mensual en bolo proporciona una concentración vítrea inicial de alrededor de 480 ug/ml basada en la combinación del ranibizumab en el vítreo antes de la segunda inyección y la cantidad de 440 ug proporcionada con la inyección en bolo.

[0414] La inyección de 4,5 mg en el dispositivo proporciona una concentración inicial de alrededor de 440 ug/ml basada en los 2,0 mg inyectados a través del dispositivo 100 y los 2,5 mg retenidos en el recipiente de depósito del dispositivo 100. Muchas concentraciones de agente terapéutico pueden combinarse con muchos volúmenes de depósito y muchos RRI para proporcionar los 2,0 mg inyectados a través del dispositivo y los 2,5 mg retenidos en el dispositivo, en función de las enseñanzas descritas en esta solicitud. Con base en la semivida de ranibizumab en el humor vítreo del ojo y la concentración inicial de 440 ug/ml, ranibizumab se elimina del ojo con cantidades mayores que la tasa de liberación del dispositivo terapéutico 100, de modo que la concentración vítrea inicial de 440 ug/ml proporcionada por la inyección en bolo a través del dispositivo 100 corresponde a una concentración pico del perfil de concentración de ranibizumab. Este resultado inesperado puede permitir que una inyección en bolo en el dispositivo terapéutico hasta una concentración máxima de seguridad establecida se combine con la inyección en el dispositivo terapéutico sin exceder la concentración máxima de seguridad establecida cuando se proporciona la liberación de cantidades terapéuticas durante un tiempo prolongado.

[0415] La Figura 32B muestra el perfil de concentración de inyecciones en bolo mensuales de 2 mg de ranibizumab directamente en el humor vítreo en comparación con una pluralidad de inyecciones en el dispositivo 100 que comprenden 4,5 mg de ranibizumab de modo que 2,5 mg de ranibizumab se almacenen en el dispositivo y 2 mg de ranibizumab se inyecten en el ojo a través de la estructura porosa 150. Muchas concentraciones de agente terapéutico pueden combinarse con muchos volúmenes de depósito y muchos RRI para proporcionar los 2,0 mg inyectados a través del dispositivo y los 2,5 mg retenidos en el dispositivo, en función de las enseñanzas descritas en esta solicitud. Las inyecciones en bolo directamente en el vítreo corresponden sustancialmente a las mostradas anteriormente. La primera inyección en el momento 0 en el dispositivo 100 corresponde sustancialmente a la inyección mostrada en la figura 32A. La segunda inyección de la pluralidad muestra la cantidad de agente terapéutico 110 que comprende ranibizumab para proporcionar una concentración máxima de alrededor de 600 ug/ml. La concentración adicional puede comprender ranibizumab de la primera inyección almacenada en el dispositivo terapéutico 100 cuando la segunda inyección de 4,5 mg en el dispositivo se realiza de modo que la cantidad almacenada se pase a través de la estructura porosa. La tercera de la pluralidad de inyecciones muestra un pico similar. Estos cálculos suponían que no se mezclaría la segunda inyección con la primera inyección, y una eficiencia de llenado del 100 %. En función de las enseñanzas descritas en esta solicitud, un experto en la materia puede ajustar la segunda cantidad inyectada en función de una o más de la cantidad del agente terapéutico 110 que comprende ranibizumab en el dispositivo 100 desde la primera inyección cuando se realiza la segunda inyección, la eficiencia de llenado, el porcentaje de mezcla o la eficiencia de intercambio cuando se usa.

[0416] La Figura 32C muestra la pluralidad de inyecciones de ranibizumab de 4,5 mg y las inyecciones mensuales en bolo de 2 mg como en la Figura 32B en comparación con las inyecciones mensuales en bolo de 0,5 mg de LucentisTM comercialmente disponible y aprobado. Muchas concentraciones de agente terapéutico pueden combinarse con muchos volúmenes de depósito y muchos RRI para proporcionar los 2,0 mg inyectados a través del dispositivo y los 2,5 mg retenidos en el dispositivo, en función de las enseñanzas descritas en esta solicitud. Estos datos muestran que el perfil de concentración vítrea de ranibizumab del dispositivo 100 puede mantenerse dentro de la ventana terapéutica de las inyecciones en bolo y proporcionar liberación prolongada durante al menos alrededor de 30 días, por ejemplo, al menos alrededor de 120 días.

[0417] Las Figuras 32D y 32E muestran inyecciones con cantidades en el dispositivo 100 e inyecciones en bolo similares a las Figuras 32A a 32c , en las que las inyecciones se realizan a los 6 meses. Muchas concentraciones de agente terapéutico pueden combinarse con muchos volúmenes de depósito y muchos RRI para proporcionar los 2,0 mg inyectados a través del dispositivo y los 2,5 mg retenidos en el dispositivo, en función de las enseñanzas descritas en esta solicitud. Estos datos muestran que el perfil de concentración vítrea de ranibizumab del dispositivo 100 puede mantenerse dentro de la ventana terapéutica de las inyecciones en bolo y proporcionar liberación prolongada durante al menos alrededor de 30 días, por ejemplo, al menos alrededor de 180 días. Pueden realizarse ajustes similares a la segunda inyección en el dispositivo terapéutico, e inyecciones posteriores, como se describió anteriormente para mantener el perfil de concentración vítreo dentro del perfil de pico de la inyección.

[0418] Las figuras 33A y A1 muestran una vista en sección transversal lateral y una vista superior, respectivamente, del dispositivo terapéutico 100 para colocación sustancialmente entre la conjuntiva y la esclerótica. El agente terapéutico 110 como se describe en esta solicitud puede inyectarse cuando se implanta el dispositivo 100. El dispositivo terapéutico 100 comprende un recipiente 130 como se describe en esta invención que tiene una barrera penetrable 184 como se describe en esta invención dispuesta en una superficie superior para su colocación contra la conjuntiva. Una estructura alargada 172 está acoplada al recipiente 130. La estructura alargada 172 comprende un canal 174 que se extiende desde una primera abertura acoplada a la cámara del recipiente a una segunda abertura 176 en un extremo distal de la estructura alargada. La estructura porosa 150, tal como se describe en esta invención, está ubicada en la estructura alargada 172 y acoplada al recipiente 130 para liberar agente terapéutico durante un período prolongado, y una estructura de retención 120 que comprende una extensión que sobresale hacia afuera del recipiente 130 para acoplarse a la esclerótica y la conjuntiva. El recipiente puede comprender la barrera 160 como se describe en esta solicitud que define al menos una parte del depósito, y el recipiente puede comprender un ancho, por ejemplo, un diámetro. La barrera 160 puede comprender un material rígido, por ejemplo silicona rígida o caucho rígido, u otro material como se describe en esta invención, de modo que el volumen de la cámara del recipiente 130 comprende un volumen sustancialmente constante como se describe en esta invención. Alternativamente o en combinación, la barrera 160 puede comprender un material blando, por ejemplo, cuando el tamaño de la cámara disminuye de modo que el volumen puede ser sustancialmente constante con el tamaño de la cámara disminuido. Un material de barrera blando se puede combinar con un material rígido, por ejemplo, un material de soporte. El diámetro puede tener un tamaño dentro de un intervalo, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 8 mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 2 a 6 mm y puede ser de alrededor de 3 mm, por ejemplo.

[0419] El recipiente puede acoplarse a una estructura alargada 172 dimensionada, y la estructura alargada tiene una longitud dimensionada para extenderse desde la conjuntiva al vítreo para liberar el agente terapéutico en el vítreo. La longitud puede tener un tamaño dentro de un intervalo, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 2 a alrededor de 14 mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 4 a 10 mm y puede ser de alrededor de 7 mm, por ejemplo. La barrera penetrable puede comprender un tabique dispuesto en un extremo proximal del recipiente, en el que el tabique comprende una barrera que puede penetrarse con un objeto punzante tal como una aguja para inyección del agente terapéutico. La estructura porosa puede comprender un área de sección transversal dimensionada para liberar el agente terapéutico durante el período prolongado. La estructura alargada 172 puede estar ubicada cerca de un centro del recipiente 130, o puede ser excéntrica al centro.

[0420] La estructura alargada 172 se puede insertar en la esclerótica en la región pars plana como se describe en esta invención.

[0421] La barrera 160 puede tener un perfil de forma para la colocación entre la conjuntiva y la esclerótica. La superficie inferior puede formarse para entrar en contacto con la esclerótica y puede comprender una forma cóncava tal como una superficie esférica o tórica cóncava. La superficie superior puede formarse para entrar en contacto con las conjuntivas y puede comprender una forma convexa tal como una superficie esférica o tórica convexa. La barrera 160 puede comprender una forma ovalada, elíptica o circular cuando se implanta y se observa desde arriba, y la estructura alargada 172 puede estar centrada o excéntrica con respecto a la elipse. Cuando se implanta, la dimensión larga del óvalo se puede alinear para extenderse a lo largo de una circunferencia de la pars plana.

[0422] El diámetro de la sección transversal de la estructura alargada 172 puede dimensionarse para disminuir la invasividad del dispositivo 100, y puede comprender un diámetro de no más de alrededor de 1 mm, por ejemplo, no más de alrededor de 0,5 mm, por ejemplo, no más de alrededor de 0,25 mm, de modo que la esclerótica penetrada se selle sustancialmente cuando se extrae la estructura alargada 172 y el ojo pueda sellarse por sí mismo tras la extracción de la estructura alargada 172. La estructura alargada 172 puede comprender una aguja, y el canal 174 puede comprender un lumen de la aguja, por ejemplo, una aguja de calibre 30.

[0423] La estructura porosa 150 puede comprender un primer lado descrito en esta invención acoplado al depósito y un segundo lado para acoplarse al vítreo. El primer lado puede comprender una primera área 150 como se describe en esta invención y el segundo lado puede comprender una segunda área. La estructura porosa puede comprender un grosor tal como se describe en esta invención. La estructura porosa puede comprender un diámetro. La estructura porosa puede comprender un índice de tasa de liberación, y la cámara del recipiente 130 que define el volumen del depósito 140 puede dimensionarse, de modo que la estructura porosa y el volumen se ajusten para recibir y la cantidad de agente terapéutico se inyecte con un volumen de formulación de agente terapéutico y se ajuste para liberar cantidades terapéuticas durante un tiempo prolongado. Muchos mecanismos de tasa de liberación como se describe en esta invención se pueden usar para ajustar la tasa de liberación y el volumen a la cantidad de agente terapéutico inyectado como se describe en esta invención.

[0424] El volumen del depósito 140 definido por la cámara del recipiente puede comprender de alrededor de 5 uL a alrededor de 2000 uL de agente terapéutico, o por ejemplo de alrededor de 10 uL a alrededor de 200 uL de agente terapéutico.

[0425] La estructura porosa puede comprender un tope de aguja que limita la penetración de la aguja. La estructura porosa puede comprender una pluralidad de canales configurados para la liberación prolongada del agente terapéutico. La estructura porosa puede comprender un material sinterizado rígido que tiene características adecuadas para la liberación sostenida del material.

[0426] La figura 33A2 muestra el dispositivo terapéutico 100 implantado con el depósito entre la conjuntiva y la esclerótica, de modo que la estructura alargada 172 se extienda a través de la esclerótica para acoplar la cámara del depósito al humor vítreo. Cuando se implanta, la estructura porosa 150 puede estar ubicada en el humor vítreo, o ubicada entre la conjuntiva y la esclerótica, o puede extenderse a través de la esclerótica, o combinaciones de estos.

[0427] La figura 33B muestra la estructura porosa 150 del dispositivo terapéutico 100 ubicado en el canal 174 cerca de la abertura a la cámara del recipiente 130. La estructura porosa puede extenderse sustancialmente a lo largo de la longitud de la estructura alargada 172.

[0428] La figura 33C muestra la estructura porosa 150 ubicada dentro de la cámara del recipiente 150 y acoplada a la primera abertura de la estructura alargada 172 para proporcionar el perfil de tasa de liberación. La estructura porosa puede cubrir la abertura de la estructura alargada 172 de modo que se liberen cantidades terapéuticas durante el tiempo prolongado como se describe en esta invención.

[0429] La figura 33D muestra una pluralidad de puertos de inyección separados para inyectar e intercambiar el líquido de la cámara del recipiente 130 e inyectar el agente terapéutico en la cámara del depósito del recipiente 130. La barrera penetrable 184 puede comprender una primera barrera penetrable ubicada en un primer puerto de acceso formado en la barrera 160 y una segunda barrera penetrable ubicada en un segundo puerto de acceso formado en la barrera 160, y la primera barrera puede separarse de la segunda barrera por al menos alrededor de 1 mm.

[0430] El inyector 701 tal como se describe anteriormente puede configurarse para acoplarse al depósito colocado entre la conjuntiva y la esclerótica como se describe en esta invención. El inyector 701 puede acoplarse a una aguja de doble lumen 189L de modo que un segundo lumen 189B inyecte agente terapéutico 110 desde una cámara 702C en el dispositivo 100, y el primer lumen puede estar separado del segundo lumen con la distancia que se extiende entre estos dimensionada para colocar el primer lumen en el primer tabique como se describió anteriormente y el segundo lumen en el segundo tabique como se describió anteriormente. El segundo recipiente 703C puede acoplarse a un primer lumen 189A que se extiende a la cámara del recipiente de depósito y recibe líquido del dispositivo 100, de modo que el líquido del dispositivo 100 se intercambia cuando la cámara del recipiente de depósito se coloca entre la conjuntiva y la esclerótica. La válvula de conmutación 703V para intercambiar una cantidad deseada de líquido y una cantidad deseada de la formulación del agente terapéutico 110, e inyectar una cantidad deseada de agente terapéutico inyectado en el dispositivo 100, por ejemplo, de modo que se pueda inyectar una cantidad en bolo de agente terapéutico desde el dispositivo 100 como se describió anteriormente. Una parte de la formulación del agente terapéutico inyectado en el dispositivo 100 se puede retener en el dispositivo 100 para su liberación durante un tiempo prolongado.

[0431] La figura 34 muestra la estructura alargada 172 acoplada al recipiente 130 lejos del centro del recipiente 130 y cerca y ubicada cerca de un extremo del recipiente.

MATERIALES PARA ESTRUCTURAS Y CARCASAS POROSAS

[0432] El material del alojamiento y la estructura porosa puede comprender un material que tiene una interacción disminuida con el agente terapéutico tal como ranibizumab.

[0433] La Figura 35 muestra datos de estabilidad para una formulación de Lucentis que puede usarse para identificar materiales para estructuras de frita porosa. Estos datos muestran la estabilidad de Lucentis a lo largo del tiempo para envases que tienen materiales como acero inoxidable, Ti, PMMA y silicona. Estos datos se midieron con cromatografía de intercambio iónico y pueden medirse según referencias publicadas que describen patrones Mab en la columna SCX-10. Los datos se midieron según las referencias en el sitio web de Dionex, como:

Datos de desarrollo por el fabricante Dionex Corp.

Título: Columna MAbPac SCX-10 para el análisis de variantes de anticuerpos monoclonales http://www.dionex.com/en-us/webdocs/87008-DS-MAbPac-SCX-10-Column-20Aug2010-LPN2567-03.pdf

[0434] La Tabla VV muestra la recuperación y estabilidad de Lucentis con materiales que pueden utilizarse para la estructura porosa 150 como se describe en esta solicitud.. Se pueden realizar pruebas adicionales de materiales adicionales, por ejemplo, con uno o más materiales cerámicos. La Tabla VV muestra la cromatografía de intercambio iónico de Lucentis con componentes del dispositivo en estabilidad acelerada para Lucentis 1 mg/mL pH 7,3 (PBS) durante 35 días. Se corrigió la recuperación para el agua evaporada perdida durante la estabilidad (8,0 %). Los datos eran muy repetibles. 3 inyecciones, integración de área dentro de DER del 8 % .

TABLA VV. RECUPERACIÓN Y ESTABILIDAD DE LUCENTIS CON MATERIALES PARA ESTRUCTURAS

POROSAS

[0435] Los datos anteriores indican que el titanio (Ti), el polímero de acrilato tal como PMMA o el siloxano tal como silicona pueden proporcionar una mayor estabilidad en comparación con el acero inoxidable en al menos algunos casos. Pueden realizarse pruebas similares en materiales adicionales como se describe en esta solicitud, por ejemplo, con uno o más materiales cerámicos.

[0436] Con base en las enseñanzas descritas en esta solicitud, un experto en la materia puede realizar experimentos para determinar empíricamente el índice de tasa de liberación de la estructura porosa 150 para el material identificado, tal como titanio. Por ejemplo, los datos de flujo de gas medidos como se describe en esta solicitud han demostrado que para un material dado, tal como acero inoxidable, grado medio y porosidad, los datos de flujo de gas, tal como índice de flujo o tiempo de desintegración, pueden correlacionarse con el índice de tasa de liberación, de modo que se pueda identificar una estructura porosa 150 en función del material, datos de flujo de gas, grado medio y porosidad. La correlación entre los datos de flujo de gas y el índice de tasa de liberación para una estructura porosa sinterizada que tiene un material, grado medio y porosidad conocidos puede usarse para determinar el índice de tasa de liberación de la estructura porosa.

[0437] La estructura porosa 150 puede combinarse con cantidades de agente terapéutico, por ejemplo ranibizumab, para proporcionar liberación prolongada con una pluralidad de inyecciones durante un tiempo prolongado después de cada inyección.

CANTIDADES DE RANIBIZUMAB

[0438] Con base en las enseñanzas descritas en esta solicitud, pueden inyectarse cantidades de ranibizumab en el dispositivo 100 de muchas maneras para proporcionar una cantidad prevista de agente terapéutico en o por encima de una cantidad objetivo durante un tiempo prolongado, tal como 3 meses o 6 meses, por ejemplo. El dispositivo 100 puede comprender el dispositivo subconjuntival, por ejemplo, o puede comprender un dispositivo que tiene el depósito ubicado sustancialmente en el vítreo. Con base en las enseñanzas descritas en esta solicitud, la cantidad objetivo de liberación en un tiempo prolongado después de la inyección, por ejemplo 3 meses o 6 meses, puede usarse para determinar la cantidad de agente terapéutico. El depósito puede dimensionarse en función de la concentración de formulación y la cantidad de agente terapéutico, y el RRI se determina en función de la cantidad liberada en el tiempo prolongado posterior a la inyección y la concentración de formulación.

[0439] La Tabla WW proporciona ejemplos de cantidades de agentes terapéuticos que pueden inyectarse en un depósito del dispositivo terapéutico y cantidades del agente terapéutico ranibizumab que pueden liberarse cuando el depósito y la estructura porosa se afinan para recibir la cantidad de agente terapéutico. La Tabla WW muestra cantidades de agente terapéutico ranibizumab de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 30 mg. Estas cantidades pueden combinarse con sobreinyección por encima de la cantidad de capacidad del depósito para liberar un bolo y con intercambio como se describe en esta solicitud, por ejemplo, cuando la cantidad de la Tabla WW corresponde a la capacidad del depósito del dispositivo terapéutico 100.

Tabla WW. Cantidades de agente terapéutico ranibizumab liberadas a los 90 y 180 días con RRI ajustado al l m n l i l n n r i n l n r i

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[0440] La Tabla WW anterior muestra ejemplos de cantidades de agente terapéutico que pueden colocarse en el dispositivo terapéutico 100 para su liberación, y las cantidades pueden corresponder a intervalos de una cantidad. Por ejemplo, la cantidad puede estar dentro de un intervalo de dos o más valores de la Tabla WW, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 6 a alrededor de 9 mg de ranibizumab. La cantidad del agente terapéutico tal como ranibizumab puede ser mayor o menor que las cantidades mostradas en la Tabla WW.

CONCENTRACIONES, VOLÚMENES DEL CONTENEDOR DEL DEPÓSITO Y CANTIDADES DE RANIBIZUMAB

[0441] Con base en las enseñanzas descritas en esta solicitud, pueden inyectarse cantidades de ranibizumab en el dispositivo 100 de muchas maneras para proporcionar una cantidad prevista de agente terapéutico en o por encima de una cantidad objetivo durante un tiempo prolongado, tal como 3 meses o 6 meses, por ejemplo. La estructura porosa del dispositivo 150 puede comprender un material poroso sinterizado que tiene estabilidad mejorada, por ejemplo, como se describe con referencia a la Tabla VV.

[0442] Se puede proporcionar ranibizumab para inyección en el dispositivo terapéutico en función de un polvo liofilizado que puede mezclarse y diluirse hasta una concentración deseada. La Tabla X muestra las concentraciones de las formulaciones de ranibizumab. Pueden proporcionarse formulaciones similares con muchos agentes terapéuticos como se describe en esta solicitud. Pueden usarse concentraciones intermedias a los valores mostrados en la Tabla X, y también valores por encima y por debajo de los valores mostrados en la Tabla X. La aprobación europea de ranibizumab indica que se utilizó inicialmente una forma liofilizada, y este ranibizumab liofilizado puede diluirse a muchas concentraciones apropiadas como se describe en esta solicitud. La aprobación europea indica que el principio activo congelado puede diluirse para fabricar el producto farmacéutico final, de modo que las concentraciones del fármaco superiores a las del producto europeo aprobado actual puedan lograrse según las enseñanzas descritas en esta solicitud. (Véase Agencia Europea de Medicamentos, Debate Científico; recuperable de Internet; <http://www.ema.eu- ropa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Scientific_Discussion/huma n/000715/WC500043550.pdf>, EMEA 2007, 54 páginas en total.)

[0443] La concentración de ranibizumab diluido puede estar dentro de un intervalo de alrededor de 10 mg/mL a alrededor de 600 mg/mL, por ejemplo. Y la concentración puede estar dentro de un intervalo correspondiente a un primer valor de la Tabla X y un segundo valor de la Tabla X, por ejemplo, dentro de un intervalo de alrededor de 230 a alrededor de 260 mg/mL como se muestra en la Tabla X. Un experto en la materia puede realizar experimentos para determinar el valor en función de las enseñanzas descritas en esta solicitud.

Tabl X n n r i n r ni iz m r in ión.

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[0444] Con base en las enseñanzas descritas en esta solicitud, muchas cantidades de agente terapéutico pueden liberarse por encima de una cantidad objetivo deseada durante un tiempo prolongado previsto, y pueden usarse muchas cantidades de Lucentis para proporcionar la cantidad deseada.

[0445] La Tabla YY muestra ejemplos de formulaciones y RRI de modo que las cantidades de ranibizumab puedan liberarse a los 90 y 180 días para proporcionar una tasa de liberación continuamente por encima de una cantidad objetivo desde el momento de la inyección hasta el momento que se muestra en la Tabla YY. Estas cantidades pueden combinarse con sobreinyección por encima de la cantidad de capacidad del depósito para liberar un bolo y con intercambio como se describe en esta solicitud, por ejemplo.

Tabla YY. Cantidades de liberación de ranibizumab a los 90 y 180 días para cantidades de dispositivo de alrededor dê 01 m a alrededor de 3Ó m de ranibizumab.

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[0446] La figura 36A muestra cantidades de ranibizumab liberadas a alrededor de 90 días para una formulación de 100 mg/mL de Ranibizumab y el volumen de cámara de depósito correspondiente de alrededor de 10 uL a alrededor de 50 uL y el RRI correspondiente de alrededor de 0,01 a alrededor de 0,08;

Los datos anteriores muestran que RRI más pequeños pueden proporcionar tasas de liberación óptimas ajustadas a medida que se disminuye el volumen del dispositivo, por ejemplo, ajustado a una cantidad objetivo liberada por día y como se puede ver con referencia a las figuras 36A y 36B. La tasa de liberación puede ser directamente proporcional a la concentración cargada en el dispositivo, por ejemplo, como se ve con referencia a las Figuras 36B y 36D.

[0447] La figura 37 muestra perfiles de concentración de humor vitreo correspondientes a formulaciones de ranibizumab de 40 mg/ml y 100 mg/ml inyectadas en el dispositivo terapéutico. Estos perfiles de concentración se determinaron con modelado y cálculos como se describe en esta solicitud. Estos valores se muestran para un RRI = 0,02, un volumen del dispositivo = 25 uL y una eficiencia de intercambio de relleno del 100 %. Los otros parámetros tales como el coeficiente de difusión se describen en esta solicitud. La concentración para las inyecciones de 100 mg/mL varía de alrededor de 40 ug/mL a alrededor de 25 ug/mL, y las concentraciones para las inyecciones de 40 mg/mL varían de alrededor de 15 ug/mL a alrededor de 10 ug/mL. Para las concentraciones intermedias de la formulación inyectada, los valores pueden estar entre los que se muestran para 40 mg/mL y 100 mg/mL. Las inyecciones secuenciales pueden proporcionar tratamiento durante un tiempo prolongado, por ejemplo, un año.

EJEMPLO A: Perfiles de tasa de liberación medidos para formulaciones de Ranibizumab (Lucentis™) de 40 y 100 mg/mL de dispositivos terapéuticos y estructuras de frita de titanio porosas correspondientes a una semivida del dispositivo de 100 días

[0448] La semivida efectiva del dispositivo con Ranibizumab= 100 días. El volumen del depósito del dispositivo en este ejemplo fue de 25 uL, y el RRI fue de alrededor de 0,02 para un coeficiente de difusión de Ranibizumab de 1 x 10-6 cm2/s.

[0449] Los estudios de liberación de fármacos se realizaron utilizando formulaciones de ranibizumab de 40 o 100 mg/ml. El ranibizumab se formuló en histidina, con trehalosa deshidratada y polisorbato 20, según la solicitud de patente estadounidense 12/554194, Pub. N.° 2010/0015157, titulada «Antibody Formulations».

[0450] Los dispositivos se fabricaron usando el siguiente procedimiento. Se elaboró un recipiente a partir de dos subensamblajes y una estructura de frita porosa como se describe en esta solicitud. La estructura de frita porosa tenía un grosor de alrededor de 0,04 pulg., y un diámetro externo de alrededor de 0,03 pulg. El RRI previsto fue de alrededor de 0,02 en función de las mediciones del flujo de gas y la fabricación como se describe en esta solicitud. Los dispositivos implantables se fabricaron según las indicaciones descritas en esta solicitud.

[0451] Los dispositivos se llenaron con formulación usando una aguja de 33 G (TSK) y una jeringa estándar de tuberculina de 1 cc (Bd ). El exceso de líquido que había salido de la estructura de frita sinterizada porosa durante el llenado se extrajo mediante el uso de un tejido de laboratorio y se sumergió en solución salina tamponada con fosfato (PBS, Sigma) y azida de sodio al 0,02 % como conservante. Cada dispositivo se suspendió en el centro de un tubo de microcentrífuga de 1,5 mL mediante el uso de un accesorio. El tubo se llenó con 0,5 mL de fluido receptor; es decir, PBS que se había desgasificado para minimizar la formación de burbujas. En momentos seleccionados, el dispositivo se extrajo del fluido receptor y se colocó en un tubo nuevo que contenía fluido receptor nuevo. Para los primeros puntos temporales que se recolectaron en intervalos de tiempo cortos, la concentración de ranibizumab en el fluido receptor se determinó utilizando un kit de ensayo de proteína Micro BCA™ (Pierce) y un lector de microplacas (dispositivos moleculares). Para los puntos de tiempo posteriores, las concentraciones de la muestra fueron más altas y la concentración se determinó por UV (Perkin Elmer Lambda 35). Los índices de liberación del fármaco se calcularon a partir de la concentración medida, el volumen del fluido receptor y la duración del intervalo de recolección. Los perfiles de tasa de liberación del fármaco se graficaron en el tiempo medio transcurrido para cada intervalo de recolección. El RRI se determinó mediante un ajuste de mínimos cuadrados al modelo.

[0452] Cada formulación se llenó en diez dispositivos. Algunos dispositivos se detuvieron a los 3 y 4 meses (n=3 cada uno), dejando cuatro que se sometieron a pruebas de liberación de fármacos durante 180 días.

[0453] La Tabla Z1 muestra el RRI medido y las desviaciones máximas, mínimas y estándar correspondientes para los dispositivos que reciben formulaciones de 40 y 100 mg/mL. El RRI medio medido para las formulaciones de 40 y 100 mg/mL fue de 0,02, con una desviación estándar de 0,002 y 0,001 para las formulaciones de 40 y 100 mg/mL, respectivamente. El RRI medio de 0,02 y las tasas de liberación muestran que el dispositivo terapéutico 100 puede proporcionar la semivida del dispositivo de agente terapéutico de alrededor de 100 días.

Tabla Z1

[0454] La Figura 37A muestra la liberación de formulaciones de Ranibizumab a 180 días de un dispositivo terapéutico que comprende un RRI de 0,02 y un volumen de 25 uL que corresponde a una semivida efectiva del agente terapéutico en el dispositivo de 100 días. La inyección de 40 mg/ml al dispositivo de 25 uL corresponde a 1 mg de ranibizumab inyectado en la cámara de depósito del dispositivo y 100 mg/ml corresponde a 2,5 mg de ranibizumab inyectado en la cámara de depósito del dispositivo.

EJEMPLO B: Perfiles de tasa de liberación medidos para formulaciones de Ranibizumab (Lucentis™) de 100 mg/mL de dispositivos terapéuticos y estructuras de material sinterizado de titanio poroso correspondientes a una semivida del dispositivo de 250 días

[0455] Los dispositivos se fabricaron como se describió anteriormente con referencia al Ejemplo A. Las estructuras de frita porosa de titanio tenían un grosor de 0,031 pulg. y un diámetro externo de 0,031. El RRI previsto fue de alrededor de 0,008 en función de las mediciones de flujo de gas y la fabricación como se describe en esta solicitud. El volumen del depósito del dispositivo terapéutico fue de alrededor de 25 uL. La semivida efectiva de estos dispositivos fue de unos 250 días.

[0456] La formulación se llenó en cinco dispositivos y todos se sometieron a pruebas de liberación de fármaco durante 180 días.

[0457] La Tabla Z2 muestra el RRI medido y las desviaciones máximas, mínimas y estándar correspondientes para los dispositivos que reciben las formulaciones de 100 mg/mL. El RRI medio de 0,008 y las tasas de liberación muestran que el dispositivo terapéutico 100 puede proporcionar la semivida del dispositivo de agente terapéutico de alrededor de 250 días.

Tabla Z2 RRI medido de dis ositivos tera éuticos

[0458] La Tabla Z3A muestra la liberación de Ranibizumab a los 90 y 180 días para los dispositivos terapéuticos que tienen la semivida de 100 días. Estos datos corresponden al volumen de depósito sintonizado y a la tasa de liberación de la estructura porosa tal como se describe en esta solicitud, por ejemplo con referencia a las tasas de liberación a los 90 y 180 días de las figuras 36A y 36B, respectivamente.

Tabla Z3A Tasas de liberación de ranibizumab

[0459] La figura 37B muestra la liberación de ranibizumab a 180 días de un dispositivo terapéutico que comprende un RRI de 0,008 y un volumen de 25 uL correspondiente a una semivida efectiva del agente terapéutico en el dispositivo de 250 días.

Tabla Z3B Liberación de ranibizumab a los 90 y 175 días para los dispositivos terapéuticos que tienen la semivida de 250 días.

[0460] Los datos de la figura 37B y la tabla Z3B muestran que pueden liberarse cantidades terapéuticas de al menos alrededor de 4 a 5 ug/día durante al menos alrededor de 180 días, por ejemplo, 5,6 ug/día y 4,5 ug/día a 90 y 180 días, respectivamente. Si bien los dispositivos correspondientes a la figura 37A se ajustaron para proporcionar tasas de administración máximas a los 4-6 meses, los dispositivos correspondientes a la figura 37B se ajustaron para proporcionar tasas de administración máximas a alrededor de 1 año.

Ejemplo C: Perfiles de tasa de liberación medidos para formulaciones de Ranibizumab (Lucentis™) de 40 y 100 mg/mL de dispositivos terapéuticos y estructuras de frita de titanio porosas correspondientes a una semivida del dispositivo de 100 días

[0461] Los dispositivos terapéuticos que tienen estructuras y formulaciones de frita porosa de acero inoxidable se prepararon según los Ejemplos A y B. Los dispositivos tenían volúmenes de 25 uL y un RRI de 0,02.

[0462] Las pruebas de desintegración por presión de las estructuras de frita porosa ensambladas se realizaron como se describe en esta solicitud.

[0463] Se inyectaron dieciocho dispositivos con la formulación de 100 mg/mL y se inyectaron 18 dispositivos con la formulación de 40 mg/mL. Sin embargo, las mediciones de algunos dispositivos se detuvieron para otros ensayos cada 4 meses, por lo que solo 6 dispositivos para cada formulación tienen datos de liberación durante 180 días. La tasa de liberación se midió durante 16 semanas y se determinó la cantidad de liberación después de cada intervalo de 2 semanas. Estos datos muestran la liberación prolongada de cantidades terapéuticas a 16 semanas para cada una de las formulaciones de 100 mg/mL y 40 mg/mL. Los datos indican una tasa medida de 3,5 y 8,1 ug/día a las 15 semanas, para las inyecciones de formulación de 40 y 100 mg/mL, respectivamente.

[0464] La figura 37C muestra la liberación de ranibizumab de una población de dispositivos que reciben inyecciones de 40 mg/mL de formulación y 100 mg/mL de formulación.

[0465] Los datos de las figuras 37A a 37C muestran que el agente terapéutico que comprende ranibizumab se puede liberar de los dispositivos terapéuticos según las indicaciones tal como se describen en esta solicitud, por ejemplo con referencia a las Figuras 32A-32D, 36A-36D y las Tablas WW, X, YY, por ejemplo.

[0466] Tal como se usa en esta solicitud, los identificadores similares denotan elementos estructurales y/o etapas similares.

[0467] Cualquier estructura o combinación de estructuras o etapas del procedimiento o componentes o combinaciones de estos como se describe en esta solicitud puede combinarse según realizaciones como se describe en esta solicitud, con base en el conocimiento de un experto en la materia y las enseñanzas descritas en esta solicitud. Además, cualquier estructura o combinación de estructuras o etapas de procedimientos o componentes o combinaciones de estos como se describe en esta solicitud puede excluirse específicamente de cualquier modalidad, con base en el conocimiento de un experto en la materia y las enseñanzas descritas en esta solicitud..

[0468] Si bien las realizaciones ejemplares se han descrito con cierto detalle, a modo de ejemplo y para mayor claridad de comprensión, los expertos en la técnica reconocerán que se pueden emplear una diversidad de modificaciones, adaptaciones y cambios. Por lo tanto, el alcance de la presente invención debe limitarse únicamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

T l 1A Li n r i

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un aparato para tratar un ojo (10) con un agente terapéutico (702, 110), comprendiendo el aparato:

un dispositivo terapéutico (100) configurado para implantarse en el ojo (10), comprendiendo el dispositivo terapéutico (100):

una cámara de depósito (130,140) que tiene un volumen de depósito que se extiende entre un extremo proximal y un extremo distal de la cámara de depósito (130, 140); y

una estructura porosa rígida (150) acoplada al extremo distal de la cámara de depósito (130, 140); y

un inyector (701) configurado para llenar la cámara de depósito (130, 140) con una cantidad del agente terapéutico (702, 110) mientras que el dispositivo terapéutico (100) se implanta al menos parcialmente en el ojo (10) que comprende:

una aguja (189, 189L) que tiene un lumen de inyección (705, 189B) y un lumen de ventilación (706, 189A); una cámara de inyección (702C) configurada para estar en comunicación fluida con la cámara de depósito (130, 140) a través del lumen de inyección (705, 189B);

una cámara de ventilación (703C) configurada para estar en comunicación fluida con la cámara de depósito (130, 140) a través del lumen de ventilación (706, 189A); y un pistón (701P) móvil dentro de la primera cámara de inyección (702C);

en el que el inyector (701) está configurado para colocar la cantidad del agente terapéutico (702, 110) en la cámara del depósito (130, 140) sin suministrar un bolo sustancial desde la cámara del depósito (130, 140) en el ojo (10).

2. El aparato según la reivindicación 1, en el que la cámara de ventilación (703C) comprende una resistencia al flujo sustancialmente menor que una resistencia al flujo a través de la estructura porosa rígida (150).

3. El aparato según la reivindicación 1, en el que el inyector (701) está configurado además para extraer fluido de la cámara de depósito (130, 140) a través del lumen de ventilación (706, 189A) hacia la cámara de ventilación (703C).

4. El aparato según la reivindicación 3, en el que una primera cantidad de fluido (703) contenida en la cámara de depósito (130, 140) fluye desde la cámara de depósito (130, 140) hacia la cámara de ventilación (703C) a través del lumen de ventilación (706, 189A) tras la inyección de una segunda cantidad de fluido contenido en la cámara de inyección (702C) hacia la cámara de depósito (130, 140) a través del lumen de inyección (705, 189B).

5. El aparato según la reivindicación 1, en el que el inyector (701) está configurado para colocar la cantidad del agente terapéutico (702, 110) en la cámara del depósito (130, 140) con una eficiencia de intercambio de al menos alrededor del 80 %.

6. El aparato según la reivindicación 1, en el que el inyector (701) está configurado para colocar la cantidad del agente terapéutico (702, 110) en la cámara del depósito (130, 140) sin suministrar el bolo sustancial desde la cámara del depósito (130, 140) debido a un respiradero que tiene una resistencia al flujo sustancialmente menor que una resistencia al flujo de la estructura porosa rígida (150), en el que el aparato está configurado para administrar una inyección en bolo del agente terapéutico (702, 110) a través del dispositivo terapéutico (100) utilizando el inyector (701) cuando la resistencia al flujo del respiradero es mayor que la resistencia al flujo de la estructura porosa rígida (150).

7. El aparato según la reivindicación 6, en el que la ventilación es una válvula (703V) dispuesta entre el lumen de ventilación (706, 189A) y la cámara de ventilación (703C), y en el que una primera parte de la cantidad del agente terapéutico (702) se suministra a través de la estructura porosa rígida (150) tras el avance del pistón (701P) a través de la cámara de inyección (702C) cuando la válvula está cerrada.

8. El aparato según la reivindicación 7, en el que una segunda parte de la cantidad del agente terapéutico (702, 110) se retiene en la cámara del depósito (130, 140) para su liberación durante un tiempo prolongado.

9. El aparato según la reivindicación 1, en el que el volumen del depósito es menor que un volumen de la cámara de inyección (702C).

10. El aparato según la reivindicación 1, en el que el volumen del depósito de la cámara del depósito (13) está dentro de un intervalo de alrededor de 10 uL a alrededor de 50 uL, o de alrededor de 10 uL a alrededor de 200 uL.

11. El aparato de la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico (702) es ranibizumab.

12. El aparato de la reivindicación 11, en el que el ranibizumab se encuentra en una concentración dentro de un intervalo de 40 mg/mL a alrededor de 200 mg/mL.

13. El aparato según la reivindicación 1, en el que la cámara de depósito (130, 140) es un depósito expandible (140) que tiene una primera configuración de perfil estrecho para la colocación y una segunda configuración de perfil expandido después de la implantación en el ojo.

14. El aparato de la reivindicación 13, en el que el dispositivo terapéutico (100) comprende un material de barrera flexible (160) acoplado a un soporte (160S), en el que la barrera (160) y el soporte (160S) son expandibles desde la primera configuración de perfil estrecho hasta la segunda configuración de perfil expandido.