ES2425769T5 - Aparato para la administración de agentes terapéuticos - Google Patents

Description

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DESCRIPCION

Aparato para la administracion de agentes terapeuticos Campo tecnico

En varias realizaciones, la invencion hace referencia a un aparato para la administracion de agentes terapeuticos en el ojo de un paciente.

Antecedentes

El tratamiento medico a menudo requiere la administracion de un agente terapeutico (por ejemplo, un medicamento, farmaco, etc.) a una parte en particular del cuerpo del paciente. La inyeccion intravenosa ha sido un pilar principal en la practica medica para administrar farmacos de manera sistematica. Algunas enfermedades, sin embargo, requieren la administracion de farmacos en regiones anatomicas en las que es mas diflcil lograr el acceso.

El ojo del paciente es un buen ejemplo de region anatomica diflcil de alcanzar. Las patologlas oculares, como la retinopatla diabetica y la degeneration macular, son tratadas normalmente mediante la administracion de farmacos en el humor vltreo, que no tiene comunicacion de fluido con la vasculatura. Dicha administracion no solo suministra el farmaco directamente donde se necesita, sino que tambien minimiza la exposition del resto del cuerpo del paciente al farmaco y, por lo tanto, a sus posibles efectos secundarios.

La inyeccion del farmaco en el cuerpo del paciente (por ejemplo, en el humor vltreo del ojo), pese a que es factible en terminos medicos, suele administrar un bolo de farmaco. Las inyecciones de bolos pueden presentar varios problemas. En primer lugar, su uso en el tratamiento de afecciones oculares cronicas normalmente necesita repetidas inyecciones en el ojo, un procedimiento doloroso que generalmente necesita repetidas y costosas visitas a la consulta del medico, y puede provocar un trauma en el ojo. En segundo lugar, ya que una inyeccion de bolo produce de manera intrlnseca una dependencia del tipo "diente de sierra" a la concentration de farmaco con el tiempo, la dosis de la inyeccion tiende a estar cerca del llmite del umbral de toxicidad. La inyeccion de dichas dosis aumenta comunmente la probabilidad de efectos secundarios sistematicos, como ocurre por ejemplo, con el ranibizumab.

El documento WO2007084765 describe un dispositivo en el que se contiene un primer agente terapeutico en una jeringa, y una formulation de liberation sostenida que comprende un segundo agente terapeutico en una aguja unida a la jeringa.

Existe una necesidad por lo tanto de que el aparato administre de manera apropiada los farmacos terapeuticos elegidos al ojo para que la variation de tiempo de las concentraciones de esos farmacos en el ojo se minimice.

Sumario de la invencion

De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un dispositivo de administracion de farmaco implantable para su implantation en el ojo de un paciente, como se expone en la reivindicacion 1.

En varias realizaciones, la presente invencion hace referencia a un aparato para la administracion de agentes terapeuticos en el ojo de un paciente.

En consecuencia, la invencion presenta el dispositivo de administracion de farmaco de la reivindicacion 1 que incluye un primer deposito para contener un primer llquido con un primer agente terapeutico, un segundo deposito para contener un segundo llquido con un segundo agente terapeutico diferente del primer agente terapeutico, y al menos una canula en comunicacion de fluido con el primer y el segundo depositos (por ejemplo, una primera canula en comunicacion de fluido con el primer deposito y una segunda canula separada en comunicacion de fluido con el segundo deposito). La al menos una canula puede tener una salida para administrar independientemente el primer y el segundo llquido al paciente. En varias realizaciones, el primer deposito incluye de hecho el primer llquido y el segundo deposito incluye el segundo llquido.

En varias realizaciones, cada uno del primer y el segundo agente terapeutico trata el glaucoma y/o la hipertension ocular. En tal caso, el primer y el segundo agente terapeutico pueden seleccionarse cada uno del grupo que consiste en acetazolamida, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brinzolamida, carbidopa, carteolol, dorzolamida, epinefrina, latanoprost, levodopa, levobunolol, levobetaxolol, loratadina, metipranolol, pilocarpina, pseudoefedrina, timolol, travoprost, e isopropil unoprostona. En otra realization, el primer y el segundo agente terapeutico tratan la degeneracion macular relacionada con la edad, el edema macular asociado con la retinopatla diabetica, y/o el edema macular asociado con las enfermedades oclusivas retinovasculares. En este caso, el primer y segundo agentes terapeuticos pueden seleccionarse del grupo que consiste en ranibizumab, pegaptanib, verteporfin, bevacizumab, un esteroide, un farmaco que previene la deposition beta amiloide en la retina, un bloqueador de la activation del complemento antihumano que bloquea la activation del complemento H en el ojo, y las moleculas de

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ARN pequeno de interferencia (ARNip). En otra realizacion adicional, cada uno del primer y el segundo agente terapeutico tratan la retinitis por citomegalovirus, y pueden seleccionarse del grupo que consiste en valganciclovir, vitravene, y cidofovir. En otra realizacion adicional, cada uno del primer y segundo agentes terapeuticos trata el prurito y la conjuntivitis alergica y puede seleccionarse del grupo que consiste en loteprednol etabonato, nafazolina, maleato de feniramina, pemirolast y fumarato de ketotifeno.

En una realizacion alternativa, el primer y segundo agentes terapeuticos se eligen para tratar dos enfermedades diferentes seleccionadas del grupo que consiste en glaucoma, hipertension ocular, degeneracion macular relacionada con la edad, edema macular relacionado con la retinopatla diabetica, edema macular relacionado con las enfermedades oclusivas retinovasculares, baja produccion de lagrima, retinitis por citomegalovirus, conjuntivitis bacteriana, prurito y conjuntivitis alergica, inflamacion ocular post-operatoria, inflamacion de la cornea debido al virus del herpes simplex, inflamacion post-operatoria tras la extraccion de cataratas, ulceras corneales, y el slndrome de Sjogren.

Por lo general, las realizaciones de la invencion presentan un dispositivo de administration de farmaco que incluye un primer deposito que contiene un primer llquido con un primer agente terapeutico, un segundo deposito para contener un segundo llquido con un segundo agente terapeutico diferente del primer agente terapeutico, una memoria para almacenar el regimen de administracion del farmaco, y un microprocesador para controlar la administracion del primer y segundo llquidos a un paciente a traves de al menos una canula basada en una ejecucion del regimen de administracion de farmaco almacenado.

En varias realizaciones, el dispositivo de administracion de farmaco incluye tambien un sensor para recibir una respuesta por parte del paciente y/o un receptor para recibir instrucciones inalambricas (por ejemplo, del medico) que reprograman el regimen de administracion del farmaco. El microprocesador puede tambien modificar el regimen de administracion del farmaco basado en la information de respuesta. La respuesta puede ser, por ejemplo, la presion ocular medida del paciente, la position del paciente, la actividad tomada por el paciente, y/o la cantidad residual medida del primer y segundo agentes terapeuticos en el tejido de paciente. Ademas, la ejecucion del regimen de administracion de farmaco puede verse influida por una variable como el momento del dla, un factor especlfico del paciente, y/o identidades del primer y segundo agentes terapeuticos.

Estos y otros objetivos, junto con las ventajas y caracterlsticas de las realizaciones de la presente invencion, aqul publicados se haran mas evidentes mediante la referencia a la siguiente description, los dibujos adjuntos, y las reivindicaciones. Ademas, debe entenderse que las caracterlsticas de las diferentes realizaciones aqul descritas no son mutuamente exclusivas y pueden existir con varias combinaciones y modificaciones.

Breve descripcion de los dibujos

En los dibujos, los numeros de referencia similares se refieren por lo general a partes similares a traves de diferentes puntos de vista. Ademas, los dibujos no estan necesariamente a escala, el enfasis se centra generalmente en ilustrar los principios de la invencion. En la siguiente descripcion, se describen varias realizaciones de la presente invencion con referencia a los siguientes dibujos, en los que:

la Figura 1A es una vista desmontada de un dispositivo de administracion de farmaco;

la Figura 1B es una vista montada del dispositivo de administracion de farmaco a modo de ejemplo descrito en la Figura 1A;

la Figura 2 ilustra un dispositivo de administracion de farmaco implantado en el ojo del paciente de acuerdo con una realizacion de la invencion;

la Figura 3 es una vista transversal de una parte del dispositivo a modo de ejemplo de administracion de farmaco descrito en la Figura 1B;

las Figuras 4A y 4B son vistas transversales ilustrando el funcionamiento de una valvula para un dispositivo de administracion de farmaco de acuerdo con una realizacion de la invencion; la Figura 5A es una vista superior de otro dispositivo de administracion de farmaco;

la Figura 5B es una vista superior de otro dispositivo adicional de administracion de farmaco de acuerdo con una realizacion de la invencion;

la Figura 6 ilustra un dispositivo de administracion de farmaco que utiliza un bombeo electrolltico de acuerdo con una realizacion de la invencion;

las Figuras 7A y 7B ilustran una vista de section transversal superior y una vista de section transversal lateral, respectivamente, de una micro-bomba de electrolisis;

las Figuras 8A y 8B ilustran vistas de cortes superior y lateral, respectivamente, de una micro-bomba; las Figuras 9A-9D ilustran vistas sucesivas de cortes de un deposito de farmaco y una camara de bomba; la Figura 10 ilustra un sistema de administracion de farmaco con un deposito de farmaco, una canula, una valvula, una bomba, un puerto recargable, y aletas de sutura;

la Figura 11 ilustra la estructura interna de un tipo de puerto de inyeccion en el deposito;

las Figuras 12A-12K ilustran un flujo de procesos para fabricar una mascara de silicio y elaborar una capa moldeada de polidimetilsiloxano (PDMS);

las Figuras 13A-13M ilustran un flujo de proceso para fabricar la capa base de un dispositivo implantable de

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administracion de farmaco que incluye electrodos para un bombeo electrolltico y una canula integral; la Figura 14 ilustra (a) los resultados de las pruebas de caudal para una bomba de electrolisis a modo de ejemplo; (b) resultados de una prueba de caudal muy bajo para la bomba de electrolisis; (c) la eficacia de la bomba segun se calcula con los datos del suministro de flujo; y (d) la recombinacion de gas comun observada en la bomba;

la Figura 15 ilustra un suministro de bolo en dosis de 250 nL utilizando pulsos de corriente en una bomba de electrolisis a modo de ejemplo; y

la Figura 16 ilustra la funcion del flujo de una bomba de electrolisis a modo de ejemplo bajo las contra-presiones fisiologicas comunes.

Descripcion

Por lo general, las realizaciones de la presente invencion pertenecen a un aparato de administracion de agentes terapeuticos en el ojo de un paciente. En ciertas realizaciones, el dispositivo implantable de administracion de farmaco para el ojo combina un tamano pequeno y un deposito recargable. El tamano pequeno minimiza la incomodidad del dispositivo en el ojo del paciente, mientras que el deposito recargable permite recargar el dispositivo in situ, en vez de reemplazarlo. Por lo tanto, un fluido, como una solucion de un farmaco, puede sustituirse en el ojo del paciente durante largos periodos de tiempo.

El dispositivo de administracion de farmaco puede incluir un deposito recargable, una canula, y una valvula. El deposito recargable contiene el fluido a administrar, la canula dirige el fluido al lugar objetivo, y la valvula controla la administracion del fluido y evita el reflujo. El deposito recargable puede tener una capa superior auto-sellable que puede perforarse con una aguja para su recarga, y una capa inferior que resiste las punciones y protege as! el ojo de cualquier lesion accidental durante el proceso de recarga. Por su parte, la canula puede reducirse para facilitar su insercion en el ojo del paciente.

Las Figuras 1A y 1B ilustran esquematicamente una vista desmontada y una vista montada, respectivamente, de un dispositivo de administracion 5. El dispositivo 5 incluye un deposito 100 que se configura para contener un llquido que comprende un agente terapeutico (por ejemplo, un farmaco), y una canula 110 que se encuentra en comunicacion de fluido con el deposito 100. En o cerca de su extremo distal 117, la canula 110, que esta configurada para su insercion en un paciente (por ejemplo, en el ojo del paciente), incluye una salida 115 para administrar el farmaco al paciente. Ademas, segun se describe abajo, el dispositivo de suministro de farmaco 5 puede incluir tambien una valvula 120 situada en o cerca del extremo distal 117 de la canula 110. De manera alternativa, la valvula 120 puede situarse en cualquier otra posicion a lo largo de la canula 110, as! como su extremo proximo al deposito 100.

El deposito 100 puede ser una estructura multi-capa recargable con una primera pared 10 que puede perforarse con una aguja y una segunda pared opuesta 50 que generalmente no puede perforarse con la aguja. Segun se explica en adelante, la aguja se utiliza para recargar el deposito 100 con un llquido que comprende un agente terapeutico, como un farmaco. La primera pared 10 puede incluir una capa flexible de pollmero impermeable al farmaco (por ejemplo, silicona) que no filtre tras haber sido perforada por la aguja, mientras que la segunda pared 50 puede incluir una capa con un material menos flexible y mas mecanicamente robusto (por ejemplo, un material mas rlgido, como un pollmero o un compuesto). De manera alternativa, la segunda pared 50 puede incluir un espesor mayor del mismo material utilizado para fabricar la primera pared 10. Cuando el dispositivo de administracion de farmaco 5 se implanta en o sobre el ojo del paciente, la segunda pared 50 se situa adyacente a la esclerotica del ojo, y una fuerza mecanica mayor a la segunda pared 50 limita el impacto de la aguja utilizada para perforar la primera pared 10 para recargar el deposito 100. De este modo, se protege el ojo de perforaciones accidentales. El deposito 100 puede formarse enlazando la primera pared 10 y la segunda pared 50 cada una a una o mas capas de intervencion 20, como se describe con detalle mas adelante.

El deposito 100 puede incluir estructuras de soporte mecanico integral 60 que reducen el area de contacto posible entre la primera pared 10 y la segunda pared 50 y evitan que el deposito 100 se colapse por completo. Las estructuras de soporte mecanico 60 pueden ser, o incluir, uno o mas salientes (por ejemplo, pilares) que se extienden desde al menos una entre la primera pared 10 y la segunda pared 50. Otras estructuras de soporte mecanico tambien son compatibles con varias realizaciones aqul descritas.

La canula 110 puede incluir una primera porcion alargada 70 y una pared 30 que juntas definen un lumen 72 a traves de la canula 110. La canula 110 puede incluir tambien una o mas estructuras de soporte mecanico 74 en el lumen 72 para evitar que la canula 110 colapse y bloquee el lumen 72. Por ejemplo, las estructuras de soporte mecanico 74 pueden ser, o incluir, uno o mas salientes (por ejemplo, pilares) que se extienden desde una superficie interna de la primera parte 70 de la canula 110 hacia la pared 30 de la canula 110. En ciertas realizaciones, las estructuras de soporte mecanico 74 tienen una altura que se extiende desde la superficie interna de la primera parte 70 a la pared 30 y un ancho que se extiende menos que el ancho total del lumen 72. Otras estructuras de soporte mecanico son tambien compatibles con varias realizaciones aqul descritas.

El extremo 117 de la canula 110 puede estar configurado para insertarse en el ojo del paciente. Por ejemplo, el

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extremo 117 de la canula 110 puede reducirse para facilitar su insertion en el ojo. El extremo 117 puede tener bordes redondos que facilitan su insercion en el ojo. El diametro externo de la canula 110 puede ser menor que o igual al diametro externo de una aguja de calibre 25. El diametro externo de la canula 110 puede ser menor a 1 millmetro (por ejemplo, 0,5 millmetros). Cuando el dispositivo de administration del farmaco 5 es implantable en el ojo, el diametro externo de la canula 110 es suficientemente pequeno para evitar la necesidad de suturas en el lugar de insercion que ayudan a mantener la integridad del ojo.

La canula 110 puede incluir tambien una o mas estructuras del regulador de flujo (por ejemplo, valvulas) para mantener un caudal constante. De este modo, la dosis de farmaco administrada depende del periodo en que el fluido que contiene el farmaco fluye a traves de la canula 110, en lugar de la magnitud de una presion aplicada que active la corriente de fluido a traves de la canula 110. Puede obtenerse un control mas preciso de la dosis administrada de este modo, y la dosificacion se mantiene independiente a la influencia mecanica externa (por ejemplo, si el paciente se rasca el ojo). El lugar de, o ademas de, la estructura o estructuras reguladoras de la corriente de la canula 110, el deposito 100 puede incluir una o mas estructuras reguladoras de flujo.

Ademas, la canula 110 puede incluir una o mas estructuras de aislamiento de corriente del fluido (por ejemplo, valvulas) que alslan el deposito 100 del cuerpo del ojo del paciente durante varias operaciones que envuelven al deposito 100 (por ejemplo, purgar, limpiar, y/o recargar), evitando as! el intercambio de fluido (en cualquier direction) entre el deposito 100 y el ojo del paciente. En lugar de, o ademas de, la estructura o estructuras de aislamiento de la corriente del fluido de la canula 110, el deposito 100 puede incluir una o mas estructuras de aislamiento de corriente del fluido de este tipo.

La Figura 2 ilustra esquematicamente el dispositivo de administracion de farmaco a modo de ejemplo 5 implantado en el ojo de un paciente de acuerdo con una realization de la invention. Segun se muestra, el dispositivo 5 se situa bajo la conjuntiva del ojo, y la canula 110 se inserta a traves de ella hacia la camara posterior del ojo. Segun se describe con mas detalle en adelante, en ciertas realizaciones, el deposito 100 incluye una parte perforable con aguja en la primera pared 10 que sirve como puerto de recarga para el deposito 100. El dispositivo de administracion de farmaco 5 administra fluido a la camara posterior del ojo a traves de la canula 110 y la valvula 120. En otras realizaciones, el dispositivo 5 se utiliza para administrar fluido a la camara anterior del ojo, que esta separada de la camara posterior por la lente.

Como se ha mencionado, en una realizacion, el dispositivo de administracion de farmaco 5 es recargable. Con referencia de nuevo a la Figura 1A, la primera pared 10 del deposito 100 puede perforarse con una aguja (no mostrado), permitiendo as! al deposito 100 recargarse a traves de la aguja. En una realizacion, al menos una parte de la primera pared es autosellante. Por ejemplo, una parte autosellante puede incluir un material plastico blando que puede perforarse con la aguja y que vuelve a sellarse por si mismo tras la extraction de la aguja. En una realizacion, el material autosellante proporciona de manera ventajosa un lugar de recarga de deposito que puede soportar multiples perforaciones, y es biocompatible. Ejemplos de materiales que pueden emplearse para el material autosellante incluyen, sin caracter limitativo, PDMS, parileno C, parileno HT, policarbonatos, poliolefinas, poliuretanos, copollmeros de acrilonitrilo, copollmeros de cloruro de polivinilo, poliamidas, polisulfonas, poliestirenos, fluoruros de polivinilo, alcoholes de polivinilo, esteres de polivinilo, butirato de polivinilo, acetato de polivinilo, cloruros de polivinilideno, fluoruros de polivinilideno, poliamidas, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, polieteres, politetrafluoroetileno, policloroeteres, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, acetato de polivinilo, nylons, celulosa, gelatina, gomas de silicona y gomas porosas. Donde el material autosellante incluye un plastico que es capaz de filtrar o absorber farmacos que entran en contacto con el (por ejemplo, silicona), puede recubrirse con parileno sobre el plastico para conseguir que menos farmaco se exponga al plastico.

Para ilustrar la estabilidad del PDMS como material para la primera pared 10, se insertan tres estilos de aguja diferentes en una lente de PDMS: (i) una aguja estandar de calibre-20 de punta afilada, (ii) una aguja huber de calibre-30, y (iii) una aguja de calibre-30. Los lugares de perforation se observaron despues utilizando un microscopio de escaneo de electrones y un microscopio optico. La aguja estandar de calibre-20 de punta afilada y la aguja huber de calibre-30 permitlan al PDMS sellar por si mismas el orificio de perforacion tras extraer la aguja. Sin embargo, la aguja de calibre-30 dejo un canal en el PDMS tras extraerla. El mecanismo de puncion en las agujas de pequeno diametro tanto del estilo estandar como del estilo huber parecen rasgar y desplazar el material PDMs en vez de eliminar el material, permitiendo as! que el PDMS vuelva a sellar el orificio de puncion. Ademas, la integridad estructural del PDMS fue observada tras multiples punciones con una aguja de calibre-25. La Tabla 1 muestra la relation entre el espesor de la pared 70 y las fisuras en las pruebas llevadas a cabo bajo condiciones atmosfericas con perdidas determinadas mediante su inspection visual.

Tabla I

Grosor de la pared (millmetros)

Numero de punciones hasta el fallo

0,3557

1

0,5080

7

0,4826

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0,4578

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0,5334__________|_____________21

El deposito recargable 100 puede utilizarse con varios fluidos que contienen farmaco, dependiendo del tipo de enfermedad a tratar. Normalmente, los productos farmaceuticos elegidos para el tratamiento de los ojos penetraran las barreras fisiologicas protectoras del ojo como la cornea, la esclerotica, y la barrera hemato-retiniana. Ademas, los productos farmaceuticos se centraran en tejidos intraoculares diflciles de alcanzar como el cuerpo ciliar, la retina y el angulo. Como ejemplos, los fluidos que contienen los siguientes agentes terapeuticos, ya sea solos o en una combinacion adecuada, pueden utilizarse con los dispositivos de administracion de farmaco aqul descritos para el

tratamiento de las siguientes enfermedades:

i) acetazolamida, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brinzolamida, carbidopa, carteolol, dorzolamida, epinefrina, latanoprost, levodopa, levobunolol, levobetaxolol, loratadina, metipranolol, pilocarpina, pseudoefedrina, timolol, travoprost, e isopropil unoprostona para el tratamiento de glaucoma y/o hipertension ocular;

ii) ranibizumab, pegaptanib, verteporfin, bevacizumab (por ejemplo, Avastin®), esteroides (como la fluocinolona y triamcinolona (por ejemplo, Kenalog®), farmacos que previenen la deposicion beta amiloide en la retina (como el tarenflurbil) (por ejemplo, Flurizan®), los bloqueadores de la activacion del complemento antihumano que bloquean la activacion del complemento H en el ojo, y las moleculas de ARNip (el suministro del cual puede ser valorado de manera apropiada) para el tratamiento de la degeneration macular relacionada con la edad y/o el edema macular asociado con la retinopatla diabetica y las enfermedades oclusivas retinovasculares;

iii) una emulsion de ciclosporina oftalmica para el tratamiento de la baja production de lagrimas.

iv) valganciclovir, vitravene, y cidofovir para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus;

v) levofloxacina para el tratamiento de conjuntivitis bacteriana;

vi) loteprednol etabonato, nafazolina, maleato de feniramina, pemirolast, y fumarato de ketotifeno para el tratamiento de prurito y conjuntivitis alergica;

vii) loteprednol etabonato para el tratamiento de la inflamacion ocular post-operatoria.

viii) trifluridina para el tratamiento de la inflamacion de cornea en ninos debido al virus del herpes simplex;

ix) ketorolac trometamina para el tratamiento de la inflamacion post-operatoria despues de una extraction de cataratas;

x) ofloxacino para el tratamiento de ulceras corneales;

xi) pilocarpina para el tratamiento del slndrome de Sjogren, un trastorno auto inmune.

Gracias a que el deposito recargable 100 puede utilizarse para varios fluidos que contienen diferentes farmacos, puede ser, en algunos casos, deseable extraer cualquier fluido restante del deposito 100 antes de su recarga. El fluido restante en el deposito 100 puede extraerse de esta insertando, por ejemplo, una aguja o jeringa a traves de la parte autoellante de la primera pared 10 para succionar el fluido del deposito 100. Despues, el deposito 100 puede recargarse con un nuevo fluido que contiene farmaco a traves de otra aguja o jeringa insertada a traves de la parte autosellante de la primera pared 10. La purga, si se desea, puede llevarse a cabo mediante repetidos ciclos de inyeccion y extraccion del fluido de purga.

En una realization, la recarga del deposito 100 permite al dispositivo de administracion de farmaco 5 ser menor de lo que serla ya que el deposito 100 no necesita ser lo bastante grande como para alojar para siempre un suministro de farmaco a ser administrado. Cuanto menor es el tamano del dispositivo de administracion de farmaco 5 mas se reduce de manera ventajosa el efecto agresivo del dispositivo 5 tanto al implantarlo como en su uso diario.

Ademas, la capacidad de recarga del deposito 100 puede permitir de manera ventajosa a un medico confeccionar un regimen terapeutico adaptado a las necesidades cambiantes del paciente o tomar ventaja de los nuevos avances en medicina. En una realizacion, el deposito recargable 100 almacena al menos el suministro de un mes de farmaco (por ejemplo, suministro de seis meses) para reducir el numero de recargas necesarias.

La Figura 3 ilustra esquematicamente una vista de section transversal de una realizacion de la valvula 120 en el extremo distal 117 de la canula 110. La vista de seccion transversal de la Figura 3 se encuentra en el plano indicado por la llnea de puntos de la Figura 1B. La valvula 120 puede incluir un asiento de valvula 80 y un elemento desplazable entre la primera y segunda posiciones. Las Figuras 4A y 4B ilustran de manera esquematica una vista de seccion transversal de la valvula 120 con un elemento desplazable 122 en la primera y segunda posiciones, respectivamente. En una realizacion, una parte flexible de la pared 30 de la canula 110 forma el elemento desplazable 122, y el elemento desplazable 122 presenta un orificio 40 a traves de el. El elemento desplazable 122 puede desplazarse entre la primera position (como se ilustra de manera esquematica en la Figura 4A) en la que la parte de la pared 30 no contacta con el asiento de valvula 80, y la segunda posicion (como se ilustra de manera esquematica en la Figura 4B) en la que la parte de la pared 30 contacta con el asiento de valvula 80 para que el orificio 40 se bloquee. El llquido puede fluir a traves del orificio 40 hacia la salida 115 de la canula 110 cuando el elemento desplazable 122 se encuentra en la primera posicion. Sin embargo, se evita que el llquido fluya a traves del orificio 40 hacia la salida 115 cuando el elemento desplazable 122 se encuentra en la segunda posicion. Por lo tanto, la valvula 120 puede evitar tanto la difusion no deseada del farmaco desde el dispositivo de administracion de farmaco 5 en el organo objetivo como un reflujo no deseado del material desde el cuerpo del paciente hacia la canula 110.

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En una realizacion, el asiento de valvula 80 es un saliente (por ejemplo, un pilar) que se extiende desde una superficie interna de la canula 110 hacia el elemento desplazable 122 (por ejemplo, la parte flexible de la pared 30), como se muestra de manera esquematica en las Figuras 4A y 4B. El saliente puede ser sustancialmente identico a aquella estructura o estructuras de soporte mecanico integral 74 en el lumen 72 de la canula 110 arriba descrita.

En ciertas realizaciones, el elemento desplazable 122 se mueve de la segunda posicion (Figura 4B) a la primera posicion (Figura 4A) como respuesta a la presion aplicada en la parte de la pared 30 por el fluido dentro de la canula 110. Por ejemplo, la presion mecanica (por ejemplo, manual) aplicada sobre una o mas paredes 10, 50 del deposito 100 puede forzar al fluido a traves de la canula 110 para que la presion del fluido abra la valvula 120. En ciertas realizaciones, la valvula 120 se abre solo cuando la presion del fluido dentro de la canula 110 excede un umbral de valor predeterminado mayor que la presion del fluido fuera de la canula 110. La valvula 120 permanece cerrada cuando la presion del fluido dentro de la canula 110 es igual a o menor que la presion del fluido fuera de la canula 110, evitando as! que los fluidos biologicos fluyan de vuelta hacia el dispositivo de administracion de farmaco 5.

La Figura 5A ilustra esquematicamente una vista superior de otra realizacion de un dispositivo de administracion 90. Segun se ilustra, en lugar de presentar un unico deposito 100 con una unica canula 110 en comunicacion de fluido con esta, el dispositivo de administracion de farmaco 90 incluye dos depositos 100A, 100B. Cada deposito 100A, 100B tiene una canula unica, diferente, 110A, 110B en comunicacion de fluido con la misma. En una realizacion, cada deposito 100A, 100B contiene un agente terapeutico diferente en forma llquida. Esto permite una administracion separada de dos farmacos diferentes, por ejemplo, de forma gradual o alterna.

Cada par de deposito/canula del dispositivo de administracion de farmaco 90 se contiene en una bomba separada que presenta uno o todos los elementos descritos anteriormente con referencia al dispositivo de administracion de farmaco 5 representado en las Figuras 1A a 4B, y que opera de manera analoga. Por ejemplo, cada par de deposito/canula del dispositivo de administracion de farmaco 90 puede de hecho implementarse como una bomba electrolltica separada, segun se describe en adelante con referencia al dispositivo de administracion de farmaco 200 representado en las Figuras 6 a 10, y estando controlado de manera individual con la finalidad de administrar al paciente una dosis terapeutica optima de cada uno de los diferentes farmacos.

Mientras que el dispositivo de administracion de farmaco 90 se ilustra solo con dos pares de deposito/canula, puede de hecho elaborarse para tener tres, cuatro o cualquier numero de pares de deposito/canula. Ademas, en lugar de tener una unica canula separada en comunicacion de fluido con cada deposito (como se ilustra en la Figura 5A), una unica canula 110 puede de hecho estar en comunicacion de fluido con dos, tres, cuatro o mas depositos, como se ilustra en la Figura 5B. En tal caso, las valvulas adicionales 112 pueden emplearse opcionalmente, segun se ilustra, en las partes diferentes de la canula 110 que se ramifican hacia cada deposito con la finalidad de evitar la comunicacion de fluido entre los depositos.

En una realizacion, donde el dispositivo de administracion de farmaco 90 incluye dos depositos 100A, 100B, el volumen de cada deposito oscila entre, por ejemplo, 63 pL hasta 105 pL. Por ejemplo, cada deposito 100A, 100B puede tener un ancho w de aproximadamente 3 mm, una profundidad de aproximadamente 7 mm, y una altura que oscila entre 3 mm y 5 mm. En tal realizacion, las dimensiones totales del dispositivo de administracion de farmaco 90 pueden ser 8 mm x 8 mm de planta y una altura de entre 3 mm y 5 mm. Los procesos para elaborar el dispositivo de administracion de farmaco 90 pueden ser como se describe en adelante con referencia a las Figuras 12A-12K y de la 13A-13M para los dispositivos de administracion de farmaco de deposito unico 5 y 200, respectivamente.

Al utilizar dos o mas depositos, pueden emplearse de manera apropiada diferentes combinaciones y/o secuencias de diferentes farmacos para tratar diferentes enfermedades. Por ejemplo, un dispositivo de administracion de farmaco 90 presentando dos, tres, cuatro o mas depositos puede utilizarse para administrar cantidades apropiadas de ranibizumab, pegaptanib, verteporfin, bevacizumab, y/o un esteroide, como la fluocinolona o la triamcinolona, para tratar la degeneracion macular relacionada con la edad y/o el edema macular asociado con la retinopatla diabetica y las enfermedades oclusivas retinovasculares. Ademas, uno o mas depositos en dicho dispositivo 90 pueden emplearse para administrar, en combinacion con uno o mas de esos farmacos, farmacos que previenen la deposicion beta amiloide en la retina (como el tarenflurbil), bloqueadores de la activacion del complemento antihumano que bloquean la activacion del complemento H en el ojo, y las moleculas ARNip. En otra realizacion, dos isoformas diferentes de un factor de crecimiento endotelial anti-vascular (anti-VEGF) se emplean para tratar la degeneracion macular relacionada con la edad. En muchos casos, la degeneracion macular esta provocada por los polimorfismos en los cromosomas 1 y 10. Por consiguiente, las realizaciones de la invention pueden emplearse para personalizar la dosificacion de diferentes cantidades de variantes anti-VEGF con la finalidad de personalizar el tratamiento para un paciente basandose en su configuration genetica.

Como otro ejemplo, un dispositivo de administracion de farmaco 90 que presenta tres depositos puede emplearse para administrar cantidades apropiadas de valganciclovir, vitravene, y cidofovir para tratar la retinitis por citomegalovirus, o un dispositivo de administracion de farmaco 90 presentando dos depositos puede emplearse para administrar cantidades apropiadas de dos de esos farmacos para tratar la retinitis por citomegalovirus. De manera similar, un dispositivo de administracion de farmaco 90 presentando dos, tres o mas depositos puede emplearse para administrar cantidades apropiadas de cualquiera de los farmacos identificados arriba para el tratamiento de

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glaucoma y/o hipertension ocular, o, de manera alternativa, para administrar cantidades apropiadas de cualquiera de los farmacos arriba identificados para el tratamiento del prurito y de la conjuntivitis alergica, en cualquier combinacion considerada apropiada por el medico. Asimismo, dos o mas enfermedades diferentes (por ejemplo, de cualquiera de los tipos arriba descritos) puede tratarse en paralelo por un dispositivo de administracion de farmaco 90 presentando dos, tres, o mas depositos que contienen diferentes farmacos elegidos para el tratamiento de esas enfermedades.

Con la finalidad de controlar (por ejemplo, el tambaleo o alternabilidad) el dispositivo de administracion de farmacos desde los multiples depositos 100, el dispositivo 90 incluye tambien microelectronica, como un microcontrolador o un microprocesador 130, una memoria 132, un sensor 134, y un transceptor 136. Mas especlficamente, la memoria 132 puede almacenar un regimen de administracion de farmaco y el microprocesador 130 puede controlar la administracion de farmacos desde los depositos 100 al paciente a traves de una o mas canulas 110 llevando a cabo el regimen de administracion de farmaco. Durante esta ejecucion del regimen de administracion de farmacos, el microprocesador 130 puede enviar instrucciones para activar mecanicamente, o mediante electrolisis (como se describe abajo), un par de deposito/canula (es decir, una bomba) para liberar farmaco de la misma. El regimen de administracion de farmaco almacenado puede programarse para controlar, por ejemplo, la cantidad, frecuencia, y tipo de farmaco liberado basado en cualquier factor aplicable o variable. Por ejemplo, la cantidad, frecuencia, y tipo de farmaco liberado puede depender del momento del dla (por ejemplo, pueden liberarse mayores cantidades de un tipo de farmaco particular con mas frecuencia por la noche mientras el paciente duerme), o de los factores especlficos del paciente, como la severidad de la enfermedad del paciente, la tolerancia del paciente a algunos tipos de farmaco en particular, el peso corporal del paciente, la configuracion genetica del paciente (que puede determinarse con, por ejemplo, un analisis genetico del paciente), etc. En una realizacion, el regimen de administracion de farmaco almacenado incluye tambien variables programables que identifican los tipos de drogas contenidas en los depositos 110.

En una realizacion, el sensor 134 recoge informacion del paciente. El microprocesador 130 puede despues emplear dicha informacion para modificar el regimen de administracion de farmaco almacenado en la memoria 132. Por ejemplo, el sensor 134 puede medir la presion ocular del paciente y el microprocesador 130 puede aumentar o disminuir despues la cantidad y/o frecuencia a la que uno o mas de los multiples farmacos utilizados en combinacion debe liberarse. Como otro ejemplo, el sensor 134 puede determinar la cantidad residual de un primer farmaco que queda en el tejido del paciente y despues, cuando los residuos del primer farmaco han desaparecido, el microprocesador 130 puede enviar instrucciones para administrar el segundo farmaco al paciente. En una realizacion, el sensor 134 determina la presencia residual del primer farmaco en el tejido del paciente monitorizando los efectos fisiologicos de ese primer farmaco sobre el paciente. Por ejemplo, el sensor 134 puede medir la reaccion del paciente al primer farmaco mediante el muestreo y analisis de la sangre del paciente.

En otra realizacion, el sensor 134 determina la posicion del paciente (por ejemplo, si el paciente se encuentra acostado o de pie), por ejemplo, a traves del uso del dispositivo como un giroscopio. Sin embargo, el sensor 134 puede emplearse para controlar el ritmo cardlaco del paciente para determinar la actividad del paciente (por ejemplo, si el paciente esta haciendo ejercicio o descansando). El microprocesador 130 puede emplear despues dicha informacion recogida para liberar un farmaco o combinaciones de farmacos, al paciente en el momento mas adecuado. Por ejemplo, tras determinar que el paciente se encuentra acostado y descansando, y que el momento del dla es las 3:00 am, el microprocesador 130 puede provocar la administracion de un farmaco al paciente que se administra mejor mientras duerme. Como otro ejemplo, cuando el ritmo cardlaco del paciente indica que esta practicando ejercicio, un farmaco que requiere una mezcla adecuada puede administrarse al paciente.

Las funciones arriba descritas pueden implementarse por completo dentro del dispositivo de administracion de farmaco 90 o, de manera alternativa, la microelectronica puede incluir tambien un transceptor 136 para que, ademas de implementar ciertas funciones de manera local, las funciones tambien puedan implementarse a distancia. En una realizacion, el transceptor 136 permite una comunicacion inalambrica entre las partes locales y remotas. Ademas, el transceptor 136 puede emplearse para permitir al medico reprogramar de manera inalambrica el regimen de administracion de farmaco.

Por lo general, el microprocesador 130 puede ser cualquier circuito logico que responde a y procesa instrucciones enviadas desde la memoria 132. Por ejemplo, el microprocesador 130 puede ser una de las multiples unidades de microprocesador para uso general fabricadas por Intel Corporation en Mountain View, California. Por su parte, la memoria 132 puede proporcionarse con uno o mas chips de memoria capaces de almacenar datos y permitir que cualquier ubicacion de almacenaje pueda accederse directamente con el microprocesador 130. El regimen de administracion almacenado en la memoria 132 puede programarse utilizando cualquier lenguaje o lenguajes de programacion (por ejemplo, C++, C#, java, Visual Basic, LISP, BASIC, PERL, etc.). El transceptor 136 puede ser cualquier dispositivo hardware, o modulo de software con una interfaz de hardware, que sea capaz de recibir y transmitir comunicaciones, incluyendo peticiones, respuestas y ordenes, como por ejemplo, comunicaciones entre procesadores y comunicaciones inalambricas.

La habilidad para personalizar la terapia prescribiendo dos o mas dosis que varlan a tiempo real (por ejemplo, un doctor puede ajustar la dosificacion de manera inalambrica si es necesario) tambien minimiza los efectos

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secundarios incomodos y peligrosos para el paciente. Una combinacion potente para el ojo es la habilidad, utilizando el dispositivo de administracion 90, para administrar una terapia de combinacion en diferentes momentos del dla. Por ejemplo, las empresas ofrecen una terapia combinando timolol y prostaglandina (administradas de manera topica en la misma gota ocular o en gotas separadas durante diferentes momentos del dla), pero estos farmacos no se inyectan tlpica y directamente en el ojo debido a la incomodidad y malestar del paciente. El timolol tiene una accion maxima en el ojo aproximadamente una hora despues de administrar las gotas, mientras que las prostaglandinas en el ojo tienen el efecto maximo aproximadamente cuatro horas despues de su administracion topica. Por lo tanto, de acuerdo con realizaciones aqul descritas, el dispositivo de administracion de farmaco 90 puede escalonar la administracion de farmaco para que encajen los efectos maximos de las dosis aprobadas de terapias de combinacion para enfermedades como el glaucoma de angulo abierto.

En la tecnica anterior, por ejemplo, un paciente puede auto-administrarse a las 7pm una unica gota ocular de FDA aprobada que contiene timolol y prostagladinas para una accion maxima de cada farmaco aproximadamente entre las 8pm y las 11pm, respectivamente. En contraste, el dispositivo de administracion de farmaco 90 puede programarse para bombear cada farmaco respectivo en momentos escalonados para alcanzar el mismo efecto cllnicamente deseado al aplicarlos de manera topica. Debido a que los farmacos tienen normalmente diferentes momentos para transportarse a lo largo de la cornea al administrarse de manera topica, pero no presentan tal reto al inyectarse directamente en el ojo utilizando el dispositivo de administracion de farmaco 90, el dispositivo de administracion de farmaco 90 puede emplearse para encajar los efectos cllnicos optimos con inyecciones intracamerales escalonadas.

Las combinaciones fijas a modo de ejemplo de farmacos que pueden administrarse al paciente utilizando el dispositivo de administracion de farmaco 90 incluyen timolol 0,5 %/dorzolamida 2,0 %, timolol 0,5 %/brimonidina 0,2 %, y combinaciones fijas de prostaglandinas mas timolol 0,5 %, como: timolol 0,5 %/latanoprost 0,005 %, timolol 0,5 %/travoprost 0,005 %, y timolol 0,5 %/bimatoprost 0,03 %.

Las combinaciones fijas de farmacos inyectadas de manera intracameral con el dispositivo de administracion de farmaco 90 ayudan a evitar el desgaste de la medicacion, que puede ocurrir cuando un paciente con multiples farmacos unicos instila su medicacion dentro de un intervalo demasiado corto entre las gotas oculares. De hecho, con multiples gotas oculares para multiples farmacos, puede ocurrir un efecto de desgaste cuando un farmaco provoca que otro farmaco sea ineficaz al aumentar la perdida antes de que se produzca el efecto terapeutico. Ademas, pese a que muchos ensayos cllnicos han mostrado que la combinacion fija de timolol/dorzolamida es equivalente a la combinacion no fija (en la mayorla de puntos), estudios de casos reales han demostrado una disminucion de la presion intraocular mejorada (IOP) para la combinacion fija frente a la combinacion no fija.

Las limitaciones actuales con las terapias de combinacion topica incluyen la inhabilidad para personalizar una terapia individualizada con tanta flexibilidad como con los farmacos componentes que pueden administrarse utilizando el dispositivo de administracion de farmaco 90. La rigidez de la terapia de combinacion fija topica puede evitar la frecuencia de dosificacion optima o la sincronizacion de algunos componentes (por ejemplo, teniendo que usar un beta-bloqueador dos veces al dla cuando una vez al dla puede ser suficiente). En varias realizaciones, las bombas del dispositivo de administracion de farmaco 90 permiten diferentes terapias de combinacion durante el dla (por ejemplo, el farmaco A y B por la manana, el farmaco B por la tarde, y el farmaco A por la noche). Los pacientes, por otra parte, no son capaces normalmente de cumplir esos horarios tan complicados de administracion de dosis. Como resultado, su doctor puede proporcionar una botella con la combinacion de farmacos A y B, y pedirle al paciente que tome esa combinacion dos o tres veces al dla cuando puede no ser necesario, por ejemplo, para algunas dosis de farmaco por la noche. Ademas, los efectos secundarios de los componentes de farmacos pueden ser aditivos, y las interacciones de farmaco se componen a menudo con combinaciones de terapia. Las bombas del dispositivo de administracion de farmaco 90 pueden, sin embargo, conseguir el mismo efecto cllnico sin comprender una de entre la eficacia del farmaco y la sincronizacion deseada.

La Figura 6 ilustra otro dispositivo de administracion de farmaco 200. El dispositivo 200 incluye un deposito 300, que se configura para contener un llquido que comprende un agente terapeutico (por ejemplo, un farmaco), y una canula 310 que estan en comunicacion de fluido con el deposito 300. La canula 30 puede fabricarse con parileno u otro material adecuado. En o cerca de su extremo distal 317, la canula 310 incluye una salida 315 que se configura para estar en comunicacion de fluido con un paciente (por ejemplo, el ojo de un paciente). El dispositivo 200 incluye tambien un primer electrodo 320, un segundo electrodo 330, y un material 340 que esta en comunicacion electrica con el primer y el segundo electrodo 320, 330. Al menos uno de los electrodos 320, 330 es planar. Para asegurar que el material 340 se encuentra en comunicacion electrica con ambos electrodos 320, 330, los electrodos pueden estar interdigitados el uno con el otro. En una realizacion, la potencia aplicada entre el primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 produce gas desde el material 340. El gas producido fuerza que el llquido fluya desde el deposito 300 a traves de la canula 310, hacia la salida 315. En otras palabras, el primer y el segundo electrodo 320, 330 activan una bomba electrolltica que desplaza el llquido desde el deposito 300, a traves de la canula 310, hacia la salida 315.

Con mas detalle, las bombas electrollticas utilizan gases generados de manera electroqulmica para generar una presion que dispense fluido (por ejemplo, un llquido que contiene farmaco) desde una ubicacion a la otra. Por

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ejemplo, la aplicacion de una potencia adecuada a traves de dos electrodos (normalmente, oro, paladio, o platino) inmersos en un electrolito acuoso produce gases de oxlgeno y de hidrogeno que pueden utilizarse para aplicar presion a un piston, una membrana, u otro transductor. La electrolisis del agua ocurre de manera rapida y reversible en la presencia de un catalizador como el platino, que en ausencia de una potencia aplicada cataliza la recombination del hidrogeno y oxlgeno para volver a la formation de agua. Segun se describe, en ciertas realizaciones, el dispositivo de administration de farmaco 200 utiliza un gas generado de manera electrolltica para bombear el farmaco desde el deposito 300 a traves de la canula 310 hacia el paciente. Una valvula de retention (no mostrada) en el extremo distal 317 de la canula 310 puede emplearse para evitar la corriente de avance del farmaco hasta que se genera suficiente presion mediante el aparato de bombeo. Dicho bombeo electrolltico puede facilitar el control electronico de la administracion de farmaco.

Las bombas electrollticas ofrecen varias ventajas para la administracion de farmacos. Su baja temperatura, baja tension, y baja potencia de funcionamiento favorece una operation in vivo a largo plazo. Para aplicaciones oculares, las bombas electrollticas producen un calor insignificante y puede tambien conseguir relaciones de alta tension- deformacion. Ademas, se prestan facilmente para utilizar la microelectronica para controlar la potencia aplicada a la bomba (y por lo tanto el patron temporal de generation de presion), que permite el funcionamiento del dispositivo 200 ya sea en bolos y/o en un modo de dosis continuo. La transmision y reception de radiofrecuencia (RF) puede tambien utilizarse para proporcionar energla inalambrica y un control del circuito microelectronico que activa la bomba.

La electrolisis en una camara en comunicacion de fluido con su exterior genera gases que empujan al fluido en funcionamiento fuera de la camara. Invertir la polaridad de la potencia aplicada puede invertir el proceso, devolviendo as! la camara a su estado original. Debido a que una carga por goteo puede evitar este proceso inverso, el dispositivo de administracion de farmaco 200 puede mantenerse en su lugar con poca potencia (es decir, el dispositivo 200 se puede agarrar).

Con referencia todavla a la Figura 6, el dispositivo de administracion de farmaco 200 puede construirse con una primera portion 250 y una segunda parte 260 montada encima. Segun se ilustra, la primera portion 250 puede incluir la canula 310, el primer electrodo 320, y el segundo electrodo 330. Montando la segunda parte 260 sobre la primera porcion 250, el deposito 300 se forma entre ellas. En ciertas realizaciones, la segunda parte 260 incluye un material impermeable al llquido- y al gas- (por ejemplo, silicona) que auto-sella las repetidas perforaciones, como se describe arriba.

Las Figuras 7A y 7B ilustran esquematicamente una vista superior de section transversal y una vista lateral de section transversal, respectivamente, de la primera porcion 250 del dispositivo de administracion de farmaco 200. Segun se ilustra, la primera porcion 250 incluye una capa de soporte 305, el primer electrodo 320, y el segundo electrodo 330. El primer y segundo electrodo 320, 330 se situan sobre la capa de soporte 305, y al menos uno de entre el primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 es planar.

La capa de soporte 305 puede ser impermeable al llquido- y al gas- y puede ser tambien aislante de electricidad para que, al no haber ningun material conductor sobre la capa de soporte 305, el primer electrodo 320 y el segundo 330 esten aislados de manera electrica el uno del otro. El primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 estan configurados para estar en comunicacion electrica con una fuente de energla (no mostrada) que aplica una diferencia de tension a lo largo del primer electrodo 320, y el segundo electrodo 330.

Segun se ilustra en las Figuras 7A y 7B el primer y segundo electrodos 320, 330 son co-planares el uno con el otro. Al menos un primer y un segundo electrodo 320, 330 se puede disenar para tener elongaciones o dedos dentro del plano definido por el electrodo. Por ejemplo, segun se ilustra en la Figura 7A, el primer electrodo 320 puede ser alargado y extenderse a lo largo de un perlmetro generalmente circularmente con elongaciones radiales 322 que se extienden hacia el centro del perlmetro circular. Por su parte, el segundo electrodo 330 puede tener una parte central alargada 332 con elongaciones perpendiculares 334 que se extienden desde el mismo. Las elongaciones 334 pueden definir un perlmetro generalmente circular dentro de un perlmetro generalmente circular del primer electrodo 320, como se ilustra en la Figura 7A. Otras formas y configuraciones del primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 pueden tambien ser compatibles con realizaciones del dispositivo de administracion de farmaco 200 aqul descrito.

La primera porcion 250 puede incluir tambien una pared externa 360 que es impermeable al llquido-y al gas. Segun se describe con mas detalle abajo, la pared externa 360 esta configurada para unirse a la pared correspondiente de la segunda parte 260 del dispositivo 200.

La primera porcion 250 del dispositivo de administracion de farmaco 200 puede incluir tambien una primera estructura 370 entre el primer electrodo 320, y el segundo electrodo 330. Segun se ilustra en las Figuras 7A y 7B, la primera estructura 370 puede ser generalmente una pared circular que se extiende de manera general y perpendicular desde la capa de soporte 305. La primera estructura 370 puede incluir uno o mas conductos 372 a traves de los cuales un llquido puede fluir entre una primera region 380 encima del primer electrodo 320 y una segunda region 385 encima del segundo electrodo 330, segun se describe por completo mas adelante. La primera

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estructura 370 incluye tambien una barrera permeable al llquido pero impermeable al gas entre la primera y la segunda region 380, 385.

La primera porcion 250 puede incluir tambien una segunda estructura 374 por encima del primer electrodo 320 y una tercera estructura 376 por encima del segundo electrodo 330. La segunda estructura 374 puede estar acoplada de manera mecanica a la primera estructura 370 y a la pared externa 360, segun se ilustra en la Figura 7B, como la capa de sujecion 305, la pared externa 360, la primera estructura 370, y la segunda estructura 374 definen la primera region 380 que contiene el primer electrodo 320. Ademas, la tercera estructura 376 puede estar acoplada de manera mecanica a la primera estructura 370, segun se ilustra en la Figura 7B, como la capa de soporte 305, la primera estructura 370, y la tercera estructura 376 definen la segunda region 385 conteniendo el segundo electrodo 330.

La segunda estructura 374 y/o la tercera estructura 376 pueden ser flexibles e impermeables al llquido-y al gas. Por ejemplo, la segunda estructura 374 y/o la tercera estructura 376 pueden incluir una membrana flexible (por ejemplo, una pellcula de parileno corrugado). La segunda estructura 374 y/o la tercera estructura 376 pueden configurarse para expandirse y contraerse con el aumento y la disminucion de presion en la primera region correspondiente 380 y/o en la segunda region 385. En algunos estos realizaciones, tanto la segunda como la tercera estructura 372, 374 incluyen o representan partes de la misma membrana flexible, segun se ilustra en la Figura 7B.

Las Figuras 8A y 8B ilustran de manera esquematica una vista superior y una vista lateral de seccion transversal, respectivamente, de un dispositivo de administration de farmaco 300 incluyendo la primera y segunda porcion 250, 260. La segunda parte 260 incluye una pared impermeable al llquido configurada para unirse a la primera porcion 250 del dispositivo 200.} Segun se ilustra, en las Figuras 8A y 8B, la segunda parte 260 puede estar unida a la pared externa 360 de la primera porcion 250 para que la segunda parte 260, la segunda estructura 374, y la tercera estructura 376 definan el deposito 300 configurado para contener un farmaco.

La primera region 380 y la segunda region 385 contienen un material 340 que emite gas cuando se aplica suficiente tension al material 340. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el material 340 incluye agua que se separa de manera electrolltica por una tension aplicada al gas hidrogeno y al gas oxlgeno. Segun se ilustra en la Figura 8B, tanto la segunda como la tercera estructura 374, 376 pueden incluir membranas flexibles impermeables al llquido y al gas. El gas generado en el primer electrodo 320 aumenta la presion en la primera region 380, flexionando as! la segunda estructura 374 hacia el deposito 300. Ademas, el gas generado en el segundo electrodo 330 aumenta la presion en la segunda region 385, flexionando as! la tercera estructura 376 hacia el deposito 300. La flexion de la segunda estructura 374 y/o de la tercera estructura 376 fuerza al llquido (p. ej., conteniendo un agente terapeutico, como un farmaco) para que fluya desde el deposito 300, a traves de la canula 310, hacia una o mas salidas 315.

El dispositivo 200 puede evitar que el gas producido en el primer electrodo 320 se mezcle con el gas producido en el segundo electrodo 330. Por ejemplo, segun se ilustra en la Figura 8B, cuando el material 340 comprende agua, el gas hidrogeno producido en el primer electrodo 320 esta generalmente limitado a la primera region 380 y el gas hidrogeno producido en el segundo electrodo 330 esta generalmente limitado a la segunda region 385.

Las Figuras 9A-9D ilustran de manera esquematica varias vistas del dispositivo de administracion de farmaco 200 de las Figuras 8A y 8B. La Figura 9A ilustra de manera esquematica una vista superior del dispositivo 200 con el primer electrodo 320, el segundo electrodo 330, la segunda parte 260, y la canula 310. La Figura 9B ilustra de manera esquematica una vista superior parcial en seccion que muestra el primer electrodo 320, el segundo electrodo 330, la segunda parte 260, la canula 310, la segunda estructura 374, y la tercera estructura 376. Segun se ilustra en la Figura 9B, la segunda estructura 374 y la tercera estructura 376 son partes de una membrana que se extiende a traves de la primera porcion 250 del dispositivo 200. La Figura 9C muestra una parte de la primera region 380, el primer electrodo 320 en la primera region 380, la segunda region 385, el segundo electrodo 330 dentro de la segunda region 385, la segunda estructura 374, la tercera estructura 376, la segunda parte 260, y la canula 310. El dispositivo 200 mostrado en la Figura 9D no contiene ni el material 340 ni el farmaco, pero corresponde de otro modo al dispositivo lleno 200 mostrado en la Figura 8B.

La Figura 10 ilustra de manera esquematica varias vistas del dispositivo de administracion de farmaco 200 que incluye un puerto de inyeccion 410 configurado para recibir una aguja de inyeccion 420. En una realization, el puerto de inyeccion 410 es parte de la primera porcion 250 del dispositivo 200, mientras que en otra realizacion el puerto de inyeccion 410 es parte de la segunda parte 260 del dispositivo 200. El puerto de inyeccion 410 esta en comunicacion de fluido con el deposito 300 del dispositivo 200 para facilitar la recarga del dispositivo 200 a la vez que se implanta el dispositivo 200. Ademas, segun se ilustra en la Figura 10, el dispositivo 200 puede incluir aletas de sutura 400 para fijar el dispositivo 200 a la superficie del ojo del paciente.

La Figura 11 ilustra de manera esquematica la estructura interna de un puerto de inyeccion 410. La aguja de inyeccion 420 perfora una superficie 500 del puerto de inyeccion 410 a traves de una gula de inyeccion de aguja 510, y as! gana acceso al portal de inyeccion 52. La inyeccion del fluido desde la aguja 420 hacia el puerto 520 fuerza el llquido a traves de la valvula del puerto de inyeccion 530 hacia el deposito 540.

El dispositivo 200 se puede potenciar con una baterla interna (no mostrada), o el dispositivo 200 se puede potenciar

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con una fuente externa (no mostrada). De manera alternativa, pueden utilizarse tanto una baterla como una fuente externa. Por ejemplo, pese a que la energla puede recargarse de manera inalambrica, una baterla mas pequena puede utilizarse para almacenar la energla durante una semana, manteniendo as! de manera beneficiosa el dispositivo pequeno y mlnimamente invasivo.

La fuente externa puede estar acoplada de manera electrica al dispositivo 200 utilizando medios con cables o inalambricos (por ejemplo, utilizando transmisores y receptores RF). Utilizando una fuente externa y evitando el uso de una baterla interna, el dispositivo 200 puede fabricarse incluso mas pequeno, y por lo tanto menos invasivo de manera beneficiosa Ademas, controlando de manera inalambrica el funcionamiento del dispositivo 200 (por ejemplo, al encender y apagar), puede programarse un transmisor portatil para enviar una senal que comunica con el dispositivo para potenciar el dispositivo cuando sea necesario. Por ejemplo, en los momentos en que se necesita menos farmaco, se transmite menos potencia, y se bombea menos farmaco. Puede tambien haber algun umbral llmite en el aplicador de energla externo que limite el implante para que no bombee demasiado farmaco. La energla inalambrica puede tambien impartirse de manera inductiva a traves del uso de bobinas establecidas en el implante y en el transmisor externo.

El dispositivo 200 puede incluir un circuito integrado para controlar el funcionamiento del dispositivo 200. Los ejemplos de circuitos integrados compatibles con las realizaciones de los dispositivos de administracion de farmaco aqul descritos incluyen, pero no se limitan a, circuitos integrados para aplicaciones especlficas (ASICs) de chip unico y productos estandar para una aplicacion especlfica (ASSPs) que se han vuelto comunes para las aplicaciones medicas implantables. En algunas realizaciones, tales circuitos consumen tan poca energla como sea posible, por ejemplo, extienden la vida util de la baterla y as! alargan el tiempo entre los procedimientos invasivos de reemplazo. Ademas, el dispositivo 200 puede incluir microelectronica para controlar la dosificacion y la liberacion, sensores para el control de informacion de respuesta, estructuras de anclaje para mantener el dispositivo en su lugar, sujeciones para evitar que el deposito se colapse al vaciarse, estructuras de filtrado, valvulas adicionales para un control de corriente mas preciso, un regulador de corriente para eliminar los efectos adversos de la presion sobre la administracion del farmaco, y una interfaz de telemetrla programable.

Segun se ilustra en las Figuras 1A y 1B, el dispositivo de administracion de farmaco 5 incluye tres capas individuales de estructura 10, 20, 50. Una, dos o las tres capas 10, 20, 50 pueden elaborarse con un pollmero biocompatible, como el PDMS o el parileno. En una realizacion, al menos una capa estructural 10, 20, 50 se forma utilizando un proceso litografico (por ejemplo, litografla suave). Las Figuras 12A-12K ilustran de manera esquematica un proceso litrografico de ejemplo. Segun se ilustra en la Figura 12A, se proporciona un sustrato (por ejemplo, una oblea de silicio). Una capa fotosensible puede formarse despues sobre el sustrato (por ejemplo, revistiendo mediante rotacion el sustrato con un llquido sensible a la luz), como se muestra en la Figura 12B. Los materiales fotosensibles adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la tecnica e incluyen, pero no se limitan a, diazonaftoquinona, resina fenol-formaldehldo, y varios pollmeros basados en epoxi, como el pollmero conocido como SU-8. Segun se ilustra en la Figura 12C, la capa fotosensible puede despues disenarse para cubrir una primera parte del sustrato y para no cubrir una segunda parte del sustrato. Por ejemplo, la luz ultravioleta puede brillar a traves de una mascara sobre la oblea cubierta con el material fotosensible, transfiriendo as! el diseno de la mascara a la capa fotosensible. El tratamiento de la oblea mediante tecnicas desarrolladas fotosensibles puede utilizarse para eliminar las partes de la capa fotosensible que se expusieron a la luz ultravioleta. Las personas expertas en las tecnicas litograficas son capaces de seleccionar materiales apropiados y pasos del proceso para formar la capa fotosensible disenada.

Segun se ilustra en la Figura 12D, la parte del sustrato que no esta cubierta por la capa fotosensible disenada puede estar grabado (por ejemplo, mediante el grabado profundo con ion reactivo), manteniendo as! sin cambios las partes de la oblea de silicio protegida por la capa fotosensible. Segun se ilustra en la Figura 12E, la capa fotosensible puede eliminarse despues. Por ejemplo, tras limpiarla con un solvente, como la acetona, se elimina la capa fotosensible y la oblea entera puede limpiarse mediante el uso de plasma de oxlgeno para eliminar cualquier resto fotosensible. Segun se ilustra en la Figura 12F, una pellcula para desprendimiento del molde (por ejemplo, parileno, un pollmero de p-xileno ampliamente utilizado) puede formarse en el sustrato para facilitar la extraccion de la capa de PDMS de la oblea de silicio. Pueden utilizarse otros materiales como la pellcula para desprendimiento del molde en otras realizaciones. Segun se ilustra en la Figura 12G, una capa estructural (por ejemplo, silicona PDMS) puede formarse sobre la pellcula para desprendimiento del molde. Por ejemplo, el PDMS puede verterse sobre la oblea de silicio y permitir que seque ya sea a temperatura ambiente o calentandolo para acelerar el proceso (por ejemplo, a 75 °C durante 45 minutos). Segun se ilustra en la Figura 12H, la capa estructural puede eliminarse despues del sustrato, proporcionando as! la capa estructural ilustrada en la Figura 12I. En ciertas realizaciones, la capa moldeada de PDMS contiene multiples copias de la capa estructural, y cada copia de la capa estructural se separa de las otras. El exceso de material puede eliminarse de la capa estructural, segun se ilustra en la Figura 12J, proporcionando as! la capa estructural ilustrada en la Figura 12K, que esta lista para unirse al resto de capas estructurales.

Las capas estructurales individuales pueden unirse y pegarse en ciertas realizaciones tratando la superficie de una o mas de las capas estructurales con plasma de oxlgeno durante aproximadamente un minuto, pese a que el tiempo no es crltico. El plasma de oxlgeno cambia la superficie del PDMS de hidrofoba a hidrofila.

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Con referenda de nuevo a la Figura 1A, la capa inferior 50 y la capa media 20 se pueden situar en una camara de plasma con los laterales vinculados frente al plasma. Una vez que las superficies han sido tratadas, las dos piezas 20, 50 pueden alinearse con la ayuda de un llquido polar (por ejemplo, etanol, agua, etc.). El llquido conserva la superficie hidrofila reactiva proporcionando mas tiempo para alinear las dos capas. Tambien hace que las dos piezas 20, 50 sean mas faciles de manipular para su alineamiento ya que lubrica las superficies, que de otro modo serlan adherentes. El ensamblaje de dos capas puede situarse de nuevo en la camara a lo largo de la capa superior 10 y puede repetirse el proceso de tratamiento y alineamiento. El ensamblaje completo puede cocerse (por ejemplo, a 100 °C durante 45 minutos) para reforzar los vlnculos. En la practica, la silicona vinculada aparece homogenea mediante su analisis con un microscopio electronico y su observation optica. Las pruebas con n2 presurizado mostraron que el ensamblaje de silicona vinculada resistio presiones de al menos 25 psi.

Con referencia a las Figuras 1A y 1B, el orificio 40 se puede realizar insertando una aguja de menor diametro en una lamina de goma de silicona que mas tarde forma la superficie superior de la canula 110. Pueden tambien utilizarse otros metodos para generar esta caracterlstica. La aguja extrae material para crear el orificio 40. El asiento de valvula 80 puede ser un poste que sobresale del fondo de la canula 110 y se extiende a lo largo de la altura del canal 72 para alcanzar la parte superior de la canula 110. Durante el ensamblaje, el orificio 40 se centra sobre el asiento de valvula 80 y descansa sobre el para formar la valvula 120. En esta configuration, se dice que la valvula 120 esta "normalmente cerrada" y el fluido no pasa a traves de ella. La presion del fluido en la canula 110 que excede un cierto valor (es decir, la presion de rotura) abre la valvula 120 y permite al fluido salir del dispositivo de administration de farmaco 5 a traves del espacio entre el asiento de valvula 80 y el elemento desplazable 122, segun se ilustra en la Figura 4A.

Las Figuras 13A-13M ilustran de manera esquematica un proceso de ejemplo para formar un dispositivo de administracion de farmaco que incluye el bombeo electrolltico, como el dispositivo de administracion de farmaco 200 ilustrado en la Figura 6, pese a que pueden tambien utilizarse otros procesos al formar el dispositivo de administracion de farmaco.

Segun se ilustra en la Figura 13A, puede proporcionarse un sustrato de silicio al descubierto y, segun se ilustra en la Figura 13B, una capa dielectrica (por ejemplo, una capa termica de dioxido de silicio de unos 4000 A de espesor) puede situarse sobre el sustrato de silicio. Esta capa de oxido de silicio alsla de manera electrica el sustrato y los electrodos de electrolisis.

Segun se ilustra en la Figura 13C, los electrodos de electrolisis (por ejemplo, hechos con Ti/Pt, 200 A y 2000 A de espesor, respectivamente) pueden formarse despues sobre la capa dielectrica (por ejemplo, depositada y disenada de manera litografica). La capa dielectrica puede disenarse y grabarse levemente con XeF2 para eliminar una parte de la capa dielectrica, exponiendo as! una parte del sustrato. Este proceso puede tambien endurecer la superficie de silicio expuesta, segun se ilustra en la Figura 13D. Una primera capa sacrificial fotosensible (por ejemplo, de 5 pm de espesor) puede hilarse y disenarse sobre el sustrato, segun se ilustra en la Figura 13E. La primera capa fotosensible sacrificial facilita la liberation de la canula desde el sustrato de sujecion de silicio al final del proceso de fabrication. Una primera capa estructural (por ejemplo, una capa de parileno de 7,5 pm de espesor) puede depositarse y disenarse despues sobre la primera capa sacrificial, segun se ilustra en la Figura 13F. La primera capa estructural se convertira en la pared inferior de la canula de administracion de farmaco. Segun se ilustra en la Figura 13G, una segunda capa sacrificial (por ejemplo, una capa fotosensible de 25 pm de espesor, centrifugada y disenada) puede formarse sobre la primera capa estructural. Segun se ilustra en la Figura 13H, una segunda capa estructural (por ejemplo, una capa de parileno de 7,5 pm de espesor) puede despues depositarse sobre la segunda capa sacrificial. La segunda capa estructural sera la pared superior y lateral de la canula. La primera y segunda capas estructurales pueden disenarse despues, segun se ilustra en las Figuras 13I y 13J. Por ejemplo, una capa de mascara grabada Cr/Au para eliminar el parileno no deseado (200 A y 2000 A de espesor, respectivamente) puede depositarse y disenarse sobre el sustrato, segun se ilustra en la Figura 13I. El parileno puede disenarse en un plasma de oxlgeno mediante el uso de la capa de mascara Cr/Au, segun se ilustra de manera esquematica en la Figura 13J. Una tercera capa estructural (por ejemplo, una capa fotosensible de SU-8 de 70 pm de espesor) puede girarse y disenarse sobre el sustrato, segun se ilustra en la Figura 13K. La capa SU-8 puede sujetar la canula y evitar que colapse cuando se une un deposito de farmaco a la capa base. Las capas fotosensibles sacrificiales se eliminan despues al disolverlas en acetona, segun se ilustra en la Figura 13L. La canula puede despues separarse de la superficie del sustrato de silicio endurecido y partirse del sustrato de silicio directamente bajo la canula para formar una canula independiente, segun se ilustra en la Figura 13M.

En una realization, el dispositivo de administracion de farmaco 5, 90, 200 se implanta al unir el cuerpo principal del dispositivo 5, 90, 200 a la parte superior del ojo el paciente al insertar la canula 110, 310 en el segmento anterior o posterior ojo. El dispositivo 5, 90, 200 puede adherirse al ojo mediante el uso de tecnicas oculares actuales como las suturas o los puntos oculares. En un segundo realizacion, una forma de utilizar el dispositivo 200 incluye aplicar una primera tension entre el primer y el segundo electrodo 320, 330 para producir gas a partir del material 340 en comunicacion electrica con los electrodos. El gas fuerza que el llquido salga del deposito 300 a traves de la canula 310, hacia la salida 315 del dispositivo 200. En ciertas realizaciones, el metodo incluye tambien aplicar una segunda tension entre el primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 para producir el material 340 a partir del gas. De

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este modo, el dispositivo 200 se utiliza de una manera reversible en la que el material 340 se regenera a partir de los gases, evitando asf tener que recargar el dispositivo 200 con el material 340. En ciertas realizaciones, el material 340 comprende agua y el gas comprende gas hidrogeno y gas oxigeno. En ciertas realizaciones, la primera tension y la segunda tension tienen valores opuestos.

Ejemplo

Un dispositivo con una canula transescleral de parlieno flexible permite el suministro espedfico a los tejidos en los segmentos tanto anterior como posterior del ojo del paciente segun se describe abajo. Se demostro que este dispositivo de administracion de farmaco activado de manera electroqmmica proporciona caudales adecuados para la terapia ocular (i.e., de pL/min a pL/min). Tanto el modo de administracion de farmaco continuo como el de bolo se llevaron a cabo para conseguir el suministro preciso de un volumen deseado de 250 nL. Una tecnica de envasado por encapsulacion se desarrollo para estudios quirurgicos graves y se llevaron a cabo experimentos preliminares de administracion de farmaco ex vivo en ojos porcinos.

La electrolisis del agua resulta en la fase de transformacion del liquido en gas y proporciona el impulso utilizado para activar el suministro de farmaco en este dispositivo de ejemplo. El resultado neto de la electrolisis es la produccion de gas oxfgeno e hidrogeno que contribuye a una expansion del volumen de aproximadamente mil veces mayor que el del agua utilizada en la reaccion. Este proceso de evolucion de gas continua incluso en un ambiente presurizado (por ejemplo, a 200 MPa).

Para activar la generacion de gas y por lo tanto su bombeo, el control de corriente es util debido a su correlacion directa con el ritmo de bombeo y el volumen. Si se utiliza la corriente para activar la reaccion, el ritmo de bombeo teorico (qteorico en m3/s) a una presion atmosferica se da mediante:

CJteorico 0,75 {]/F)Vmi

donde I es la corriente en amperios, F es la constante Faraday, y Vm es el volumen de gas molar a 25 °C y a presion atmosferica. El volumen o dosis de gas generado teoricamente (Vteorico en m3) puede determinarse mediante:

Qteorico

Qteoricot,

donde t es la duracion (en segundos) a la que se aplica la corriente. El rendimiento (q) de un activador de electrolisis como una bomba puede definirse como:

^1 ” Vexpenmental ' Vteorico,

donde Vexperimental es el volumen actual de los gases de hidrogeno y los gases de oxigeno generados.. El rendimiento en los sistemas electroqmmicos se ve afectado por un numero de parametros incluyendo parametros de electrodo (por ejemplo, material, area de superficie, geometria, y condiciones de superficie), parametros de transferencia de masa (por ejemplo, modo de transporte, concentracion de superficie, y adsorcion), parametros externos (por ejemplo, temperatura, presion, y tiempo), parametros de solucion (por ejemplo, concentracion de volumen de las especies electroactivas, concentracion de otras especies y solventes), y parametros electricos (por ejemplo, potencia, corriente, y cantidad de electricidad).

La bomba de electrolisis inclda dos electrodos de platino interdigitados inmersos en un electrolito. Esta geometria de electrodo mejora la eficacia de bombeo al reducir el trayecto de corriente a traves de la solucion, que sirve para disminuir la generacion de calor. Los gases generados dieron como resultado un aumento de presion interna en el deposito sellado, lo que provoco que el farmaco se administrara a traves de la canula y hacia el ojo del paciente. La electrolisis es un proceso reversible y cesa cuando la serial aplicada se apaga, permitiendo asi la recombinacion gradual del hidrogeno y oxfgeno en agua.

El farmaco bombeado entro en la canula transescleral flexible a traves de un pequerio puerto conectado a la bomba, mientras que los gases generados se mantuvieron atrapados en el interior del deposito. Se selecciono el parileno como material para la canula por su fuerza mecanica, biocompatibilidad, y facil integracion. Es un material USP de clase VI adecuado para la construccion de implantes y es reconocido como un material MEMS. La porcion de bomba/canula se fabrico utilizando silicio micromaquinado y la porcion de deposito mediante la colada de goma de silicona contra el molde maestro.

Mas espedficamente, el proceso de fabricacion de la bomba y el chip de canula con un sustrato de silicio oxidizado de manera termica (5000 A). LOR 3B (MicroChem Corporation, Newton, Massachusetts) se centrifugo a 3 krpm seguido por AZ 1518 (AZ Electronic Materials, Branchburg, New Jersey) a 3 krpm. Ti-Pt (200/2000 A) era un haz de

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electrones evaporado y disenado mediante la separacion vertical en un decapante de material fotosensible ST-22 (ATMI, Danbury, Connecticut) para definir los electrodos interdigitados. Un segundo paso en la litografla se llevo a cabo (AZ 1518 a 3 krpm) para definir la planta de la canula. La capa de oxido se grabo utilizando acido HF tamponado para exponer el Si abajo. El material fotosensible se decapo y despues el Si expuesto se endurecio mediante dos ciclos de grabado XeF2. La primera capa sacrificial de material fotosensible (AZ 4620 centrifugado a 2,75 krpm y horneado para producir una capa de 5 micrones de espesor) se aplico para facilitar la liberacion de la canula desde el sustrato. La primera capa de parileno C (7,5 micrones) formando el fondo de la canula se deposito seguido por la evaporacion termica de una mascara de grabado Cr de 2000 A de espesor. Siguiendo a la litografla (AZ 4620 a 500 rpm), el Cr se grabo en Cr-7 (Cyanteck, Fremont, California) y se decapo el material fotosensible. La capa de parileno se diseno despues en un plasma de oxlgeno y la mascara grabada Cr se elimino utilizando Cr-7. Una segunda capa sacrificial fotorresistente se deposito (AZ 4620 centrifugado a 450 rpm y horneado para producir una capa de 25 micrones de espesor) para definir la altura del canal. Una segunda capa de parileno de 7,5 micrones se deposito para completar la canula. Para definir la canula del sandwich parileno/material fotorresistente/parileno, Ti/Au (200/2000 A) se deposito una mascara de grabado. La mascara de grabado se diseno (AZ 4620 centrifugado a 425 rpm) y se grabo primero con un grabador Au TFA (Transene Company, Inc., Danvers, Massachusetts) y despues 10 % HF. Finalmente, el sandwich se grabo en plasma de oxlgeno y la capa de mascara se decapo (Au grabado TFA y 10 % HF). Siguiendo el grabado, toda la oblea se limpio mediante un bano qulmico de 5 % HF mediante su exposicion a plasma de oxlgeno. El SU-8 2200 (MicroChem Corporation, Newton, Massachusetts) se centrifugo a 2200 rpm resultando en una capa de 70 micrones de espesor tras la post-coccion. El material fotosensible sacrificial se elimino al disolverlo a 40 °C en solucion de acetona durante un dla. Las canulas individuales se liberaron de manera manual separandolas del sustrato. Finalmente, los moldes individuales se separaron y el silicio restante bajo cada canula se elimino recortando y rompiendola.

El chip de bomba que contiene un activador de electrolisis y una canula se combino con el deposito de farmaco y el cableado electrico. Los cables electricos se unieron a las planchas de contacto del electrodo utilizando un epoxi conductivo OHMEX-AG (Transene Company, Inc., Danvers, Massachusetts). El epoxi se seco a 150 °C durante 15 horas bajo horno en vaclo. El chip de bomba y el deposito se unieron utilizando una tecnica de encapsulacion basada en litografla de silicona suave segun se describe arriba.

Para darle forma al paquete para ajustar de manera comoda sobre el contorno curvado del ojo, un separador de silicona (SYLGARD 184, Dow Corning, Midland, Michigan) se moldeo en una esfera de acero inoxidable de 17,5 mm de diametro. Esta capa de silicona parcialmente curada (10:1 proporcion base para el agente de curado) se seco a 65 °C durante 20 minutos. La esfera se extrajo y el crater resultante se relleno con cera. Un deposito de silicona se preparo moldeando un molde acrllico convencionalmente elaborado, parcialmente secado a 65 °C durante 20 minutos. El molde produjo un deposito con dimensiones internas de 6 mm x 6 mm x 1,5 mm. El deposito de silicona se alineo al chip y al separador y la canula se sumergio en agua desionizada, que sirve como una mascara para evitar cubrirse con goma de silicona durante el paso de encapsulacion, explotando as! la hidrofobicidad de la goma de silicona. Se sumergio el bloque en un prepollmero de silicona y se seco a una temperatura ambiente durante 24 horas. El material de silicona externo se elimino del dispositivo para completar el proceso de ensamblaje.

Para investigar la produccion de bomba de electrolisis, se llevaron a cabo experimentos que examinaron la administracion continua, la administracion de bolo, la eficacia de bomba, la recombinacion de gas, y la resistencia. Para estas pruebas, un aparato de pruebas personalizadas fue mecanizado con laser (Mini/Helix 8000, Epilog, Golden, Colorado) en acrllico. La disposicion experimental inclula una camara controlada por ordenador CCD (PL- A662, PixeLINK, Ottawa, Ontario, Canada) para recoger los datos de la corriente a partir de una micro-pipeta calibrada (Accu-Fill 90, Becton, Dickinson and Company) unida al puerto de salida de la instalacion de prueba. La prueba se llevo a cabo utilizando agua desionizada como electrolito. La electrolisis se inicio bajo condiciones de corriente constante (50 mA to 1,25 mA) para un funcionamiento de administracion continua. Se estudio la relacion entre eficacia y recombinacion de hidrogeno y oxlgeno en agua.

La administracion de bolo se examino tambien. Un impulso de corriente constante (0,5, 1,0 y 1,5 mA) se aplico durante 1, 2 y 3 segundos. Se llevaron a cabo repetidas pruebas (n=4) para obtener un volumen de dosis medio. La presion intraocular (IOP) normal oscila entre 5-22 mmHg 5-22 mmHg (15,5 ±2.6 mmHg (significa ±6SD)). Los valores fuera de este intervalo corresponden con una presion intraocular (IOP) anormal que es caracterlstica del glaucoma (>22 mmHg). Por tanto, es util caracterizar el funcionamiento de la bomba bajo estas condiciones fisiologicamente relevantes. La instalacion experimental se modifico para incluir una columna de agua unida a la salida de la micro- pipeta. Se aplico resistencia al dispositivo de administracion de farmaco ajustando la altura de la columna de agua. Los datos se recogieron para la resistencia que corresponde a la presion intraocular normal (20 mmHg) y a la presion intraocular anormal (0 y 70 mmHg).

Los dispositivos prototipo de administracion de farmaco se implantaron en ojos porcinos enucleados. La planificacion quirurgica preliminar ex vivo en ojos porcinos enucleados es util para preparar la demostracion del dispositivo in vivo. El funcionamiento de cada dispositivo quirurgico se probo antes del experimento quirurgico para comprobar los obstaculos y la integridad de las conexiones electricas. El deposito de farmaco se lleno con agua tintada desionizada y as! los depositos se oprimieron manualmente lo que genera una presion suficiente para expulsar el fluido del deposito. Se llevo a cabo una segunda prueba para comprobar el funcionamiento de la bomba de electrolisis

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conectandola a una fuente de alimentacion externa y dirigiendo el fluido desde el deposito mediante el bombeo de electrolisis. Un ojo porcino enucleado se preparo para el estudio quirurgico y se realizo una incision limbal (entre la cornea y la esclerotica). La canula se implanto mediante la incision en la camara anterior. El ojo porcino enucleado se presurizo a 15 mmHg utilizando una llnea de infusion. Se aplico una corriente constante (0,5 mA) durante 1 minuto. El dispositivo se extrajo de manera quirurgica tras el experimento.

La bomba de electrolisis se activo con un caudal en el intervalo de pL/min a pL/min activando corrientes de 5 mA a 1,25 mA (Figuras 14A y 14B). El intervalo mas alto fue 7 pL/min para 1,25 mA y el mas bajo 438 pL/min con 5 mA. Ambos conjuntos de datos se corrigen para compensar la evaporacion del fluido durante las pruebas. Los caudales por debajo de 2 pL/min son preferibles para la administracion ocular del farmaco. Esto es compatible con los caudales que fluyen de manera natural en el ojo; el cuerpo ciliar del ojo produce humor acuoso a 2,4 ±0,6 pL/min en adultos. A medida que disminula la corriente, se observo que la eficacia de bombeo, que oscila entre 24-49 %, tambien disminula (Figura 14C). La eficacia de bombeo activado con electrolisis se ve afectada por la competitiva recombinacion de los gases de hidrogeno y oxlgeno en agua. Este efecto se mejora mediante la exposicion a los electrodos de electrolisis de platino que sirven para catalizar la reaccion de recombinacion. En la Figura 14D, se muestra una curva comun de volumen acumulado que ilustra el efecto de la recombinacion tras cesar la aplicacion de corriente. La tasa de recombinacion medida fue 62 nL/min.

El modo de administracion de bolo tambien se evaluo (Figura 15). Si el regimen de dosificacion deseado es de 120 nL por dosis, este volumen puede obtenerse activando la bomba durante un periodo corto que se determina mediante la magnitud de la corriente aplicada. Por ejemplo, una corriente de activacion de 1,0 mA dosificara 250 nL en 2,36 segundos. Para una corriente de 1,5 mA, el tiempo de impulso puede establecerse en 1,75 segundos. Bajo una operacion normal en el ojo, el dispositivo de administracion de farmaco experimental una resistencia equivalente a la presion intraocular del ojo. Los experimentos de mesa indican que la bomba fue capaz de administrar suficiente corriente de farmaco sobre el intervalo de las resistencias equivalentes de presion intraocular normal y anormal (Figura 16). Los caudales variaban un 30 % en comparacion con la presion intraocular normal sobre el intervalo de resistencia probado.

Los resultados quirurgicos iniciales mostraron resultados prometedores en ojos porcinos enucleados. Siguiendo la extraccion del dispositivo tras el experimento quirurgico, se llevo a cabo la examinacion post quirurgica de la cornea que revelo un pequeno punto azul sobre el iris cerca de la posicion de la punta de la canula indicando se habla suministrado tinte al ojo.

Pueden encontrarse detalles adicionales en algunos dispositivos de administracion de farmaco descritos aqul en la solicitud de patente de Estados Unidos n.°11/686.310 titulada "MEMS Device and Method for Delivery of Therapeutic Agents", publicada como el documento WO 2007106557.

Habiendo descrito ciertas realizaciones de la invention, sera evidente para aquellos expertos en la tecnica que otras realizaciones incorporando los conceptos aqul publicados pueden utilizarse sin alejarse del alcance y el objetivo de la invencion. Por consiguiente, las realizaciones descritas deben considerarse en todos los aspectos unicamente ilustrativos y nunca con caracter limitativo.

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   REIVINDICACIONES

   1. Un dispositivo implantable de administracion de farmaco (90) para su implantacion en el ojo de un paciente, comprendiendo el dispositivo de administracion de farmaco (90):

   una primera bomba con un primer deposito (100A) para contener un primer llquido que comprende o consiste en esencialmente un primer agente terapeutico; una segunda bomba con un segundo deposito (100B) para contener un segundo llquido que comprende o consiste esencialmente en un segundo agente terapeutico diferente del primer agente terapeutico;

   al menos una canula, en comunicacion de fluido con el primer y el segundo depositos, para administrar por separado un primer y un segundo llquidos a un paciente, y

   elementos microelectronicos que comprenden un microprocesador (130) para enviar instrucciones para activar la primera bomba de manera independiente a la segunda bomba.
2. 2. El dispositivo de administracion de farmaco de la reivindicacion 1, en el que el primer deposito comprende el primer llquido y en el que el segundo deposito comprende el segundo llquido.
3. 3. El dispositivo de administracion de farmaco de la reivindicacion 2, en el que cada uno del primer y del segundo agentes terapeuticos son agentes para tratar al menos uno de glaucoma o de hipertension ocular.
4. 4. El dispositivo de administracion de farmaco de la reivindicacion 2, en el que el primer y el segundo llquidos son agentes terapeuticos, cada uno seleccionado del grupo que consiste en acetazolamida, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brinzolamida, carbidopa, carteolol, dorzolamida, epinefrina, latanoprost, levodopa, levobunolol, levobetaxolol, loratadina, metipranolol, pilocarpina, pseudoefedrina, timolol, travoprost e isopropil unoprostona.
5. 5. El dispositivo de administracion de farmaco de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que cada uno del primer y del segundo agentes terapeuticos son agentes para tratar al menos uno de degeneracion macular relacionada con la edad, edema macular asociado a retinopatla diabetica o edema macular asociado a enfermedades oclusivas retinovasculares.
6. 6. El dispositivo de administracion de farmaco de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el primer y el segundo llquido son agentes terapeuticos seleccionados del grupo que consiste en ranibizumab, pegaptanib, verteporfin, bevacizumab, un esteroide, un farmaco que previene la deposicion beta amiloide en la retina, un bloqueador de la activacion del complemento antihumano que bloquea la activacion del complemento H en el ojo, y moleculas ARNip.
7. 7. El dispositivo de administracion de farmaco de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que cada uno del primer y del segundo agentes terapeuticos son agentes para tratar cualquiera de entre: a) retinitis por citomegalovirus; b) prurito y conjuntivitis alergica: o c) al menos de entre un glioma maligno recurrente o tumores cerebrales malignos.
8. 8. El dispositivo de administracion de farmaco de la reivindicacion 2, en el que el primer y el segundo llquidos son agentes terapeuticos seleccionados entre cualquiera de: a) el grupo que consiste en valganciclovir, vitravene y cidofovir; b) el grupo que consiste en etabonato de loteprednol, nafazolina, maleato de feniramina, pemirolast y fumarato de ketotifeno; o c) el grupo que consiste en bevacizumab, irinotecan y un esteroide.
9. 9. El dispositivo de administracion de farmaco de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que cada uno del primer y del segundo agentes terapeuticos suprime una reaccion inflamatoria.
10. 10. El dispositivo de administracion de farmaco de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el primer agente terapeutico es un esteroide y el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en un farmaco no- esteroideo y un farmaco anti-cancerlgeno.
11. 11. El dispositivo de administracion de farmaco de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que cada uno del primer y del segundo agentes terapeuticos son agentes para proporcionar neuroproteccion para al menos una enfermedad retiniana, glaucoma o un trastorno cerebral.
12. 12. El dispositivo de administracion de farmaco de la reivindicacion 2, en el que el primer llquido y el segundo llquido son agentes terapeuticos seleccionados del grupo que consiste en un factor de crecimiento de origen cerebral, un factor neurotrofico ciliar, un factor de crecimiento fibroblastico basico, un factor de crecimiento nervioso y un inhibidor del factor de crecimiento de necrosis tumoral.
13. 13. El dispositivo de administracion de farmaco de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el primer y el segundo agentes terapeuticos son agentes para tratar dos enfermedades diferentes seleccionadas del grupo que consiste en glaucoma, hipertension ocular, degeneracion macular relacionada con la edad, edema macular relacionado con retinopatla diabetica, edema macular relacionado con enfermedades oclusivas retinovasculares, baja produccion de lagrima, retinitis por citomegalovirus, conjuntivitis bacteriana, prurito y conjuntivitis alergica, inflamacion ocular post-

    operatoria, inflamacion de la cornea debido al virus del herpes simplex, inflamacion post-operatoria despues de la extraccion de cataratas, ulceras corneales y slndrome de Sjogren.
14. 14. El dispositivo de administracion de farmaco de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el primer y el segundo 5 agentes terapeuticos son agentes para tratar dos enfermedades diferentes seleccionadas del grupo que consiste en

    glioma maligno recurrente, un tumor cerebral maligno, alzheimer, edema cerebral y una reaccion inflamatoria.
15. 15. El dispositivo de administracion de farmaco de la reivindicacion 1, en el que al menos una canula comprende una primera canula en comunicacion de fluido con el primer deposito y una segunda canula separada en comunicacion

    10 de fluido con el segundo deposito.