KR102650504B1 - 치료제 방출을 위한 눈 장착형 장치 - Google Patents

치료제 방출을 위한 눈 장착형 장치 Download PDF

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Abstract

본 개시는 눈의 치료 부위에 대한 치료제의 표적화 및 제어된 전달을 위한 장치들 및 시스템들에 관한 것이다. 특히, 양태들은 방출 영역(210), 전달 영역 및 수용 영역을 갖는 중합체 기판(205); 방출 영역(210) 내에 형성된 하나 이상의 저장소들(215); 하나 이상의 저장소들(215) 내에 배치된 치료제; 하나 이상의 저장소들(215)로부터 전달 영역 내로 치료제를 방출하기 위한 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘; 및 중합체 기판(205) 상에 형성된 회로(275)―회로(275)는 전류원, 일렉트로마이그레이션을 통해 전달 영역으로부터 표적 조직 내로 치료제를 이송하기 위해 전달 영역 내에 위치된 제1 이온영동 전극, 및 조직 내에서 전기적 중성을 유지하기 위해 수용 영역 내에 위치된 제2 이온영동 전극을 포함함―;를 포함한다.

Description

치료제 방출을 위한 눈 장착형 장치
[0001] 본 개시는 치료제의 전달에 관한 것이며, 보다 상세하게는 눈의 치료 부위에 대한 치료제의 표적화 및 제어된 전달을 위한 장치들 및 시스템들에 관한 것이다.
[0002] 의학적 치료는 종종 환자 신체의 특정 영역에 대한 치료제(예를 들어, 약제, 화학약품들, 저분자 약물들, 유전자들 등)의 투여를 필요로 한다. 대부분의 치료제들이 직면한 중요한 과제는 효과적인 방식으로 특정 영역에 전달되지 않는다는 것이다. 경구 섭취(예를 들어, 고체 또는 액체 형태들), 흡입제들 또는 혈관내 주사와 같은 전통적인 치료제 전달 시스템들에서, 치료제는 순환계, 폐기관계 또는 림프계를 거쳐서 신체를 통해 전신적으로 분배된다. 대부분의 치료제들의 경우, 환자에게 투여된 치료제의 상당한 부분(예를 들어, 약 99%)이 종양 부위에 도달하지 않는 화학요법과 같이, 치료제의 작은 부분만이 영향을 받을 특정 영역 또는 질병 조직에 도달한다.
[0003] 전통적인 전신 전달 시스템들과 대조적으로, 표적 치료제 전달은 관심 영역 또는 조직들에 치료제를 집중시키면서 나머지 조직들에서의 치료제의 상대적 농도를 감소시키고자 한다. 표적 치료제 전달 시스템의 목표는 질병 조직(신체의 특정 부분)과의 치료제 상호작용을 연장, 국소화, 표적화 및 보호하는 것이다. 그러나, 일부 질병들은 현재 이용 가능한 요법들로 치료하기 어렵고, 그리고/또는 접근하기 어려운 해부학적 영역들에 대한 약물들의 투여를 필요로 한다. 환자의 눈은 도달하기 어려운 해부학적 영역의 주요한 예이며, 망막 색소변성증, 연령-관련 황반변성(age-related macular degeneration; AMD), 당뇨 망막병증 및 녹내장을 포함하는 많은 안구 질병들은 현재 이용 가능한 많은 요법들로 치료하기 어렵다.
[0004] 지난 수십 년에 걸쳐, 치료제 제형 및 전달 시스템 개발 모두를 포함하는 다수의 접근법들이 이들 안구 질병들을 해결하도록 착수되었다. 치료제들의 개발의 상당한 발전들에도 불구하고, 치료제들의 전달을 위한 현재 이용 가능한 장치들 및 시스템들은 두 가지 주요 투여 경로들: 1) 국소 점안들(topical eye drops), 및 2) 유리체내 바늘 주사로 제한된다. 이들 투여 옵션들 모두는, 요법들이 엄격하게 유지되는 경우에 효과적이지만, 주로 눈의 치료 부위에서의 치료제의 국소화를 유지함에 있어서의 결핍들 및 치료제의 투여에 있어서의 환자에 의한 순응도의 결여로 인해, 궁극적으로 환자들에게 장기적인 치료 결과들을 제공하는 데 실패하고 있다. 따라서, 국소 점안들 및 유리체내 주사들의 단점들을 해결하기 위해 개선된 안구 치료제 전달 방법들이 요구된다.
[선행기술문헌]
국제공개공보 WO2007/050645호 (2007.05.03.)
[0005] 다양한 실시예들에서, 치료제 전달 장치로서, 방출 영역, 전달 영역 및 수용 영역을 포함하는 중합체 기판; 중합체 기판의 방출 영역 내에 형성된 하나 이상의 저장소들; 하나 이상의 저장소들 내에 배치된 치료제; 하나 이상의 저장소들로부터 전달 영역 내로 치료제를 방출하기 위한 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘―제어식 방출 메커니즘은 방출 영역 내에 위치되고, 방출 영역은 전달 영역과 유체 연통함―; 및 중합체 기판 상에 형성된 회로―회로는 전류원, 일렉트로마이그레이션을 통해 전달 영역으로부터 표적 조직 내로 치료제를 이송하기 위해 전달 영역 내에 위치된 제1 이온영동 전극, 및 조직 내에서 전기적 중성을 유지하기 위해 수용 영역 내에 위치된 제2 이온영동 전극을 포함함―;를 포함하는, 치료제 전달 장치가 제공된다.
[0006] 일부 실시예들에서, 중합체 기판은 폴리이미드, 액정 중합체, 파릴렌, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리우레탄, 강성 가스 투과성 플루오로실리콘 아크릴레이트, 실리콘계 중합체, 실리콘 아크릴레이트, 고리형 올레핀 중합체 또는 공중합체(COP 또는 COC), 하이드로겔, 또는 이들의 조합으로 형성된다.
[0007] 일부 실시예들에서, 방출 영역 및 전달 영역은 중합체 기판 내에서 적어도 부분적으로 중첩되거나 다른 방식으로 동일한 위치에 배치된다. 다른 실시예들에서, 방출 영역은 중합체 기판 내에서 전달 영역과 별도로 위치된다. 선택적으로, 전달 영역의 적어도 일부는 중합체 기판의 외부 환경에 노출된다. 선택적으로, 수용 영역은 중합체 기판 내에서 전달 영역과 별도로 위치된다.
[0008] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는 중합체 기판의 실질적으로 전체 주위에 형성된 오버몰드 중합체 층을 더 포함한다. 선택적으로, 오버몰드 중합체 층은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성된다.
[0009] 일부 실시예들에서, 제1 이온영동 전극은 중합체 기판의 방출 영역 내에 형성된 하나 이상의 저장소들 아래에 위치된다. 특정 실시예들에서, 제1 이온영동 전극은 은(Ag) 애노드이고, 제2 이온영동 전극은 염화은(AgCl) 캐소드이다.
[0010] 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘은 중합체 층이다. 선택적으로, 중합체 층은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성된다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘은 밸브이다. 선택적으로, 밸브는 전류원과 전기적으로 연결된 얇은 금속 필름이다.
[0011] 일부 실시예들에서, 중합체 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께, 및 반원 형상을 갖는다. 다른 실시예들에서, 중합체 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께, 및 도넛 형상을 갖는다.
[0012] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는 하나 이상의 저장소들 또는 전달 영역 내에 배치된 반대 이온을 더 포함하며, 치료제는 이온화되고 반대 이온은 치료제의 전하와 반대 전하를 갖는다.
[0013] 다양한 실시예들에서, 치료제 전달 장치로서, 하나 이상의 중합체 층들이 사이에 배치된 원위 표면 및 근위 표면을 포함하는 기판; 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 저장소―저장소는 치료제들을 위한 보유 챔버, 출구, 및 보유 챔버로부터 출구를 통한 치료제의 통과를 일시적으로 차단하는 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘을 포함함―; 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성되고 저장소와 유체 연통하는 애노드 챔버―애노드 챔버의 일부는 원위 표면에서 기판의 외부 환경에 노출되고, 애노드 챔버는 제1 이온영동 전극을 포함함―; 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 캐소드 챔버―캐소드 챔버의 일부는 원위 표면에서 기판의 외부 환경에 노출되고, 캐소드 챔버는 애노드 챔버로부터 적어도 사전결정된 거리만큼 이격되고, 캐소드 챔버는 제2 이온영동 전극을 포함함―; 및 하나 이상의 중합체 층들 상에 또는 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 회로―회로는 전류원, 제1 이온영동 전극 및 제2 이온영동 전극을 포함함―;를 포함하는, 치료제 전달 장치가 제공된다.
[0014] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는, 하나 이상의 중합체 층들 상에 또는 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성되고, 전류원에 전기적으로 연결된 하나 이상의 프로세서들; 하나 이상의 중합체 층들 상에 또는 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성되고, 전류원에 전기적으로 연결된 배터리; 및 하나 이상의 중합체 층들 상에 또는 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성되고, 하나 이상의 프로세서들에 전기적으로 연결된 안테나를 더 포함한다.
[0015] 일부 실시예들에서, 제1 이온영동 전극은 은(Ag) 애노드이고, 제2 이온영동 전극은 염화은(AgCl) 캐소드이다.
[0016] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는 저장소 또는 애노드 챔버 내에 배치된 반대 이온을 더 포함하며, 치료제는 이온화되고 반대 이온은 치료제의 전하와 반대 전하를 갖는다.
[0017] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는 기판의 실질적으로 전체 주위에 형성된 오버몰드 중합체 층을 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는 0.01 ㎜ 내지 3 ㎜의 평균 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께를 갖는다.
[0018] 일부 실시예들에서, 저장소 및 애노드 챔버는 하나 이상의 중합체 층들 내에서 적어도 부분적으로 중첩되거나 다른 방식으로 동일한 위치에 배치된다. 다른 실시예들에서, 저장소는 하나 이상의 중합체 층들 내에서 애노드 챔버와 별도로 위치된다.
[0019] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는 애노드 챔버와 함께 배치된 복수의 애노드 전극들을 더 포함하며, 제1 이온영동 전극은 복수의 애노드 전극들 중 하나이다.
[0020] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는, 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 복수의 저장소들―저장소는 복수의 저장소들 중 하나임―; 및 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 복수의 애노드 챔버들―애노드 챔버는 복수의 애노드 챔버들 중 하나임―;을 더 포함한다. 선택적으로, 복수의 애노드 챔버들의 각 애노드 챔버는 복수의 저장소들의 각 저장소와 각각 적어도 부분적으로 중첩되거나 다른 방식으로 동일한 위치에 배치된다.
[0021] 일부 실시예들에서, 제1 유형의 치료제가 복수의 저장소들의 제1 서브세트 내에 배치되고, 제2 유형의 치료제가 복수의 저장소들의 제2 서브세트 내에 배치되며, 치료제는 제1 유형의 치료제이다.
[0022] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 복수의 캐소드 챔버들을 더 포함하며, 캐소드 챔버는 복수의 캐소드 챔버들 중 하나이고, 복수의 캐소드 챔버들 각각은 애노드 챔버로부터 적어도 사전결정된 거리만큼 이격되어 있다.
[0023] 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘은 중합체 층, 밸브, 또는 이들의 조합이다. 선택적으로, 중합체 층은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성된다. 선택적으로, 밸브는 전류원에 전기적으로 연결된 얇은 금속 필름이다.
[0024] 다양한 실시예들에서, 치료제 전달 장치로서, 방출 영역, 전달 영역 및 수용 영역을 포함하는 중합체 기판―방출 영역은 전달 영역과 유체 연통함―; 중합체 기판의 방출 영역의 제1 부분 내에 형성된 제1 세트의 저장소들; 제1 세트의 저장소들 내에 배치된 제1 유형의 치료제; 중합체 기판의 방출 영역의 제2 부분 내에 형성된 제2 세트의 저장소들; 제2 세트의 저장소들 내에 배치된 제2 유형의 치료제; 제1 세트의 저장소들로부터 전달 영역의 제1 부분 내로 제1 유형의 치료제를 방출하기 위한 제1의 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘―제1 제어식 방출 메커니즘은 방출 영역의 제1 부분 내에 위치됨―; 제2 세트의 저장소들로부터 전달 영역의 제2 부분 내로 제2 유형의 치료제를 방출하기 위한 제2의 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘―제2 제어식 방출 메커니즘은 방출 영역의 제2 부분 내에 위치됨―; 및 중합체 기판 상에 형성된 회로―회로는 전류원, 일렉트로마이그레이션을 통해 전달 영역의 제1 부분으로부터 표적 조직 내로 제1 유형의 치료제를 이송하기 위해 전달 영역의 제1 부분 내에 위치된 제1 세트의 이온영동 전극들, 일렉트로마이그레이션을 통해 전달 영역의 제2 부분으로부터 표적 조직 내로 제2 유형의 치료제를 이송하기 위해 전달 영역의 제2 부분 내에 위치된 제2 세트의 이온영동 전극들, 및 조직 내에서 전기적 중성을 유지하기 위해 수용 영역 내에 위치된 이온영동 전극을 포함함―;를 포함하는, 치료제 전달 장치가 제공된다.
[0025] 일부 실시예들에서, 중합체 기판은 폴리이미드, 액정 중합체, 파릴렌, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리우레탄, 강성 가스 투과성 플루오로실리콘 아크릴레이트, 실리콘계 중합체, 실리콘 아크릴레이트, 고리형 올레핀 중합체 또는 공중합체(COP 또는 COC), 하이드로겔, 또는 이들의 조합으로 형성된다.
[0026] 일부 실시예들에서, 방출 영역 및 전달 영역은 중합체 기판 상에서 적어도 부분적으로 중첩되고 동일한 위치에 배치된다. 다른 실시예들에서, 방출 영역은 중합체 기판 상에서 전달 영역과 별도로 위치된다.
[0027] 일부 실시예들에서, 전달 영역의 적어도 일부는 중합체 기판의 외부 환경에 노출된다. 일부 실시예들에서, 수용 영역은 중합체 기판 상에서 전달 영역과 별도로 위치된다.
[0028] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는 중합체 기판의 실질적으로 전체 주위에 형성된 오버몰드 중합체 층을 더 포함한다. 선택적으로, 오버몰드 중합체 층은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성된다.
[0029] 일부 실시예들에서, 제1 세트의 이온영동 전극들은 제1 세트의 저장소들 아래에 위치되고, 제2 세트의 이온영동 전극들은 제2 세트의 저장소들 아래에 위치된다. 일부 실시예들에서, 제1 세트의 이온영동 전극들 및 제2 세트의 이온영동 전극들은 은(Ag) 애노드이고, 수용 영역 내에 위치된 이온영동 전극은 염화은(AgCl) 캐소드이다.
[0030] 일부 실시예들에서, 제1 제어식 방출 메커니즘은 중합체 층, 밸브, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시예들에서, 제2 제어식 방출 메커니즘은 중합체 층, 밸브, 또는 이들의 조합이다. 선택적으로, 중합체 층은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성된다. 선택적으로, 밸브는 전류원에 전기적으로 연결된 얇은 금속 필름이다.
[0031] 일부 실시예들에서, 중합체 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께, 및 반원 형상을 갖는다. 일부 실시예들에서, 중합체 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께, 및 도넛 형상을 갖는다.
[0032] 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치는, 제1 세트의 저장소들 또는 전달 영역의 제1 부분 내에 배치된 제1 유형의 반대 이온―제1 유형의 치료제는 이온화되고, 제1 유형의 반대 이온은 제1 유형의 치료제의 전하와 반대 전하를 가짐―; 및 제2 세트의 저장소들 또는 전달 영역의 제2 부분 내에 배치된 제2 유형의 반대 이온―제2 유형의 치료제는 이온화되고, 제2 유형의 반대 이온은 제2 유형의 치료제의 전하와 반대 전하를 가짐―;을 더 포함한다.
[0033] 다양한 실시예들에서, 시스템으로서, 중합체 기판 상에 형성된 하나 이상의 프로세서들; 및 중합체 기판 상에 형성된 메모리를 포함하며, 메모리는 하나 이상의 프로세서들에 결합되고, 메모리는 하나 이상의 프로세서들에 의해 실행 가능한 복수의 명령들을 저장하고, 복수의 명령들은, 하나 이상의 프로세서들에 의해 실행될 때, 하나 이상의 프로세서들이 프로세싱을 수행하게 하는 명령들을 포함하며, 프로세싱은, 제어식 방출 메커니즘에 의해, 중합체 기판의 방출 영역 내에 형성된 하나 이상의 저장소들로부터 중합체 기판의 전달 영역 내로 치료제를 방출하는 것; 제어기에 의해, 중합체 기판 상에 형성된 회로를 통해 흐르는 전류를 생성하기 위해 회로에 전위를 인가하는 것―회로는 전류원, 전달 영역 내에 위치된 제1 이온영동 전극, 및 중합체 기판의 수용 영역 내에 위치된 제2 이온영동 전극을 포함함―; 제1 이온영동 전극에 의해, 회로를 통해 흐르는 전류에 기초하여 전달 영역으로부터 조직으로 치료제를 일렉트로마이그레이션하는 것; 및 제2 이온영동 전극에 의해, 회로를 통해 흐르는 전류에 기초하여 조직 내에서 전기적 중성을 유지하는 것을 포함하는, 시스템이 제공된다.
[0034] 일부 실시예들에서, 방출하는 것은, 제어기에 의해, 제어식 방출 메커니즘에 다른 전위를 인가하는 것을 포함한다.
[0035] 일부 실시예들에서, 프로세스는, 제어식 방출 메커니즘에 의해, 중합체 기판의 방출 영역 내에 형성된 하나 이상의 저장소들로부터 중합체 기판의 전달 영역 내로 상이한 치료제를 방출하는 것; 제어기에 의해, 중합체 기판 상에 형성된 회로를 통해 흐르는 후속 전류를 생성하기 위해 회로에 후속 전위를 인가하는 것; 제1 이온영동 전극에 의해, 회로를 통해 흐르는 후속 전류에 기초하여 전달 영역으로부터 조직으로 상이한 치료제를 일렉트로마이그레이션하는 것; 및 제2 이온영동 전극에 의해, 회로를 통해 흐르는 후속 전류에 기초하여 조직 내에서 전기적 중성을 유지하는 것을 더 포함한다.
[0036] 일부 실시예들에서, 프로세스는 제어식 방출 메커니즘에 의해, 중합체 기판의 방출 영역 내에 형성된 하나 이상의 저장소들로부터 중합체 기판의 전달 영역 내로 상이한 치료제를 방출하는 것을 더 포함하며, 회로에 전위를 인가하는 것은, 제1 이온영동 전극에 의해, 회로를 통해 흐르는 전류에 기초하여 전달 영역으로부터 조직으로 상이한 치료제를 일렉트로마이그레이션하는 것을 유발한다.
[0037] 본 발명은 하기의 비제한적인 도면들을 고려하여 보다 잘 이해될 것이다:
[0038] 도 1a는 다양한 실시예들에 따른 국소, 주사 및 능동적 약물 전달 양식들을 도시하는 다이어그램을 도시하고;
[0039] 도 1b는 다양한 실시예들에 따른 동적 치료 윈도우를 갖는 국소, 주사 및 능동적 약물 전달 양식들을 도시하는 다이어그램을 도시하고;
[0040] 도 2a 내지 도 2e는 다양한 실시예들에 따른 공막 치료제 방출 장치를 도시하고;
[0041] 도 3은 다양한 실시예들에 따른, 전달을 용이하게 하는 공막 치료제 방출 장치의 검판하 위치결정을 도시하고;
[0042] 도 4는 다양한 실시예들에 따른 이온영동 전극 시스템을 도시한다.
[0043] 도 5는 다양한 실시예들에 따른, 눈의 조직 내로의 전달을 용이하게 하는 공막 치료제 방출 장치를 도시하고;
[0044] 도 6a 내지 도 6g는 다양한 실시예들에 따른, 전달을 용이하게 하는 공막 치료제 방출 장치를 도시하고;
[0045] 도 7a 내지 도 7d는 다양한 실시예들에 따른, 전달을 용이하게 하는 각막 치료제 방출 장치를 도시하고;
[0046] 도 8은 다양한 실시예들에 따른 치료제 방출 및 전달을 위한 시스템을 도시하며;
[0047] 도 9는 다양한 실시예들에 따른 치료제 방출 및 전달을 위한 프로세스의 흐름도를 도시한다.
I. 서론
[0048] 하기 개시는 눈의 치료 부위에 대한 치료제의 표적화 및 제어된 전달을 위한 장치들 및 시스템들을 설명한다. 본원에 사용된 바와 같이, 문구 "표적화된(targeted)" 또는 "표적화된 전달(targeted delivery)"은 치료 부위의 외부 영역들에 비해 대상체(subject)의 치료 부위에서의 치료제의 농도를 증가시키는 국소화된 방식으로 대상체에 치료제를 전달하는 기술을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제어된(controlled)" 또는 "제어된 전달((controlled) delivery)"은 지정된 기간 동안 사전결정된 속도로 대상체에 치료제를 국소적으로 또는 전신적으로 전달하는 기술을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료제(therapeutic agent)" 또는 "작용제(agent)"는 환자의 영역에 하나 이상의 활성제들을 투여하기 위한 임의의 원하는 약제 또는 개별 약제들의 혼합물 등을 포함한다. 다양한 실시예들에서, 치료제 전달 장치들 또는 시스템들은 눈의 치료 부위에 대한 치료제의 표적화 및 제어된 전달을 위해 눈의 표면(예를 들어, 각막 또는 공막 표면) 상에 배치되도록 설계된다. 치료제 전달 장치들 또는 시스템들은 수성 형태(액체), 겔 형태, 건조 형태(분말), 또는 이들의 다른 조합들을 포함하는 하나 이상의 물리적 형태들로 치료제를 수용하는 저장소(들)를 포함한다. 저장소(들)는 치료 부위로의 방출 및 전달 전에 치료제를 일시적으로 저장하기 위한 수단을 제공한다. 일부 실시예들에서, 치료제의 방출 및 전달은 점안들과 같은 국소 투여와 비교할 때 약 30 초 내지 30 분을 초과하는 관심 영역(예를 들어, 공막, 외각막, 후안부(posterior segment) 등)에서의 치료제의 체류 시간을 대폭적으로 증가시키는 완전히 맞춤화 가능한 표적 치료제 전달 방식들을 달성하기 위해 하나 이상의 메커니즘들에 의해 능동적, 수동적 또는 이들의 조합으로 제어된다.
[0049] 표적 안구 치료제 전달(즉, 1) 국소 점안들 및 2) 유리체내 바늘 주사)를 위한 기존 시스템들 및 장치들과 연관된 문제는 순응도 및 맞춤형 전달 프로파일들이다. 예를 들어, 표적 안구 치료제 전달을 위한 기존 시스템들 및 장치들은 주로 순응도의 결여로 인해, 환자들에게 장기적인 치료 결과들을 제공하는 데 궁극적으로 실패하고 있으며, 환자들이 순응도를 달성하는 것을 돕는 보조제 투여 기술들이 요구된다. 더욱이, 기존 시스템들 및 장치들은 투여 또는 전달을 능동적으로 제어하지 않는 환자 보조 절차들(예를 들어, 점안들) 또는 외래 환자 절차들(예를 들어, 바늘 주사들)에 의존하며, 그에 따라 환자-특정 치료를 실행할 수 있는 능력이 결여된다. 도 1a는 국소, 주사 및 능동적 약물 전달 양식들을 나타내는 다이어그램을 도시한다. 기존 작용제 투여 접근법들과 비교하여, 능동적 전달은 치료 윈도우(therapeutic window)에서 생리학적으로 적절한 농도들을 유지하기에 이상적으로 적합하다. 도 1b는 동적 치료 윈도우를 갖는 국소, 주사 및 능동적 약물 전달 양식들을 나타내는 다이어그램을 도시한다. 기존 작용제 투여 접근법들과 비교하여, 능동적 전달은 시변 치료 윈도우를 갖는 조건들에서 생리학적으로 적절한 농도들을 유지할 수 있는 유일한 방법이다.
[0050] 이들 문제들을 해결하기 위해, 본 실시예들은 완전히 맞춤화 가능한 표적 치료제 전달 방식들을 달성하기 위해 치료제의 방출 및 전달을 제어하기 위한 하나 이상의 메커니즘들을 포함하는 치료제 전달 장치들 또는 시스템들에 관한 것이다. 예시적인 실시예들에서, 방출 영역, 전달 영역 및 수용 영역을 포함하는 중합체 기판; 중합체 기판의 방출 영역 내에 형성된 하나 이상의 저장소들; 하나 이상의 저장소들 내에 배치된 치료제; 하나 이상의 저장소들로부터 전달 영역 내로 치료제를 방출하기 위한 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘―제어식 방출 메커니즘은 방출 영역 내에 위치되고, 방출 영역은 전달 영역과 유체 연통함―; 및 중합체 기판 상에 형성된 회로―회로는 전류원, 일렉트로마이그레이션(electromigration)을 통해 전달 영역으로부터 표적 조직 내로 치료제를 이송하기 위해 전달 영역 내에 위치된 제1 이온영동 전극(iontophoresis electrode), 및 조직 내에서 전기적 중성을 유지하기 위해 수용 영역 내에 위치된 제2 이온영동 전극을 포함함―;를 포함하는 치료제 전달 장치가 제공된다.
[0051] 유리하게는, 이들 접근법들은, 가동 부분들을 갖지 않고, 관심 영역에서의 치료제의 체류 시간을 증가시키며, 경공막 또는 경각막 전달을 통해 전안부(anterior segment) 또는 후안부(posterior segment)에서의 생체 이용률을 향상시키는 치료제 전달 장치들 또는 시스템들을 제공한다. 추가적으로, 이들 접근법들은 1차 일정 방출 프로파일들로부터 온디맨드 박동성 방출(on-demand pulsatile release)까지의 완전히 맞춤화 가능한 약물 방출 방식들을 달성할 수 있는 치료제 전달 장치들 또는 시스템들을 제공하여, 치료제에 대한 전신 노출을 최소화하면서 허용 가능한 농도들의 치료제를 안구내 조직에 안전하게 전달한다. 눈을 위해 설계된 치료제 전달 장치들 또는 시스템들이 다양한 실시예들의 예들로서 제공되지만, 이러한 해결책은 치료제의 표적화 및 제어된 전달로부터 이익을 얻을 수 있는 다른 조직들에 적용 가능하다는 것이 이해되어야 한다.
Ⅱ. 치료제 전달 장치들
공막 치료제 방출 장치
[0052] 다양한 실시예들에서, 맞춤형 온디맨드 공막 치료제 방출을 위해 눈 장착가능 검판하(안검(eyelid) 아래) 의료 장치가 제공된다. 도 2a는 눈(202) 상에의 공막 치료제 방출을 위한 눈 장착가능 검판하 장치(200)의 배치를 도시한다. 장치(200)는 각막 표면이 노출 및 비접촉된 채로 안검 아래에 조심스럽게 끼워맞춰지도록 설계된다. 일부 실시예들에서, 장치(200)는 치료제 방출을 위해 각공막 경계부 또는 윤부(limbus)를 넘어서 공막 영역에 대한 우선적인 접촉을 유지하면서 하루 종일 항상 숨겨지도록 하안검 아래에 배치될 수 있다. 장치(200)는 각막 저산소증의 위험이 존재하는 표준 콘택트 렌즈들에 비하여 상공막 국소화가 혈관신생에 대한 위험이 낮은 영역이므로 지속적으로 착용될 수 있다. 더욱이, 공막 상에의 치료제 전달 장치들 또는 시스템들의 검판하 배치는 각막과 같은 다른 치료 부위들보다 후안부 치료 요법들에 바람직하며, 이는 공막이 치료제들에 일반적인 고분자량 분자들(예를 들어, 약 70 kDa까지의 분자들)에 대해 투과성이 있는 반면, 각막이 1 kDa 미만의 분자들에 대해서만 투과성이 있으며, 그에 따라 후안부에 이용 가능한 경각막 치료 옵션들을 제한하기 때문이다. 후안부 또는 후강(posterior therapy)은 전방 유리체막과, 유리체액, 망막, 맥락막 및 시신경을 포함하는 전방 유리체막 뒤에 있는 모든 광학 구조체들을 포함하는 눈의 후방 2/3이다.
[0053] 표면 방출 치료제들의 경우, 수정체-홍채 격막은 눈의 후방 조직들에 도달하는 데 주요 물리적 배리어(barrier)이며, 그러므로 공막을 통해 이러한 배리어를 우회하는 것이 바람직하다. 또한, 공막은 인간 눈의 표면적의 95%를 포함하는 약 17 ㎠의 넓은 표면적을 제공한다. 이러한 넓은 면적은 경공막 치료제 흡수를 위한 풍부한 공간을 제공하고, 망막의 특정 영역들에 신경보호제들, 항산화제들, 혈관신생 억제제들 및 항혈관 내피 성장 인자(anti-vascular endothelial growth factor; VEGF) 치료제들의 전달을 허용한다. 이러한 유형의 장치가 치료 이점을 갖는 후안부 질병들의 예들은 황반변성, 당뇨 망막병증, 망막 색소변성증, 망막 정맥 폐색증들, 겸상 적혈구 망막병증, 녹내장, 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 망막 부종, 망막 허혈 및 증식성 유리체망막병증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[0054] 도 2b는 다양한 실시예들에 따른 공막 치료제 방출을 위한 장치(200)를 도시한다. 장치(200)는 하나 이상의 저장소들(215)을 포함하는 방출 영역(들)(210)을 포함하는 중합체 기판(205)을 포함한다. 중합체 기판(205)은 폴리이미드, 액정 중합체, 파릴렌(parylene), 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리우레탄, 강성 가스 투과성 플루오로실리콘 아크릴레이트, 실리콘계 중합체, 실리콘 아크릴레이트, 고리형 올레핀 중합체 또는 공중합체(COP 또는 COC), 하이드로겔, 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 일부 실시예들에서, 중합체 기판(205)은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜, 예를 들어 약 1 ㎜의 평균 두께(장치의 전체 길이를 따른 두께)를 갖는다. 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치(200)는 0.01 ㎜ 내지 3 ㎜, 예를 들어 약 1.5 ㎜의 평균 두께(장치의 전체 길이를 따른 두께)를 갖는다. 중합체 기판(205)은 눈과 같은 조직의 윤곽에 장착하기에 충분한 가요성 및 형상을 갖는다. 특정 실시예들에서, 형상은 도 2a에 도시된 바와 같은 반원 형상이다. 중합체 기판(205)의 가요성은 중합체 기판(205)을 구성하는 중합체 층의 굴곡 강도 또는 굴곡 모듈러스에 기초하여 특성화될 수 있다. 재료의 굴곡 강도는 하중 하에서 변형에 저항하는 능력이다. 크게 변형되지만(충분한 가요성) 파괴되지 않는 재료들의 경우, 전형적으로 외부 표면의 5% 변형/스트레인(strain)에서 측정된 항복 하중이 굴곡 강도 또는 굴곡 항복 강도로서 보고된다. 특정 실시예들에서, 중합체 기판(205)은 30 MPa 내지 175 MPa, 바람직하게는 40 MPa 내지 130 MPa, 예를 들어 약 100 MPa의 굴곡 강도 또는 굴곡 항복 강도를 가지며, ASTM D70 또는 ISO 178 테스트를 사용하여 측정된 0.5 내지 7.5 GPa, 바람직하게는 1.0 GPa 내지 5.0 GPa, 예를 들어 약 3 GPa의 굴곡 모듈러스를 갖는다.
[0055] 도 2c는 하나 이상의 저장소들(215) 중 2 개를 갖는 장치(200)의 단면을 도시한다. 일부 실시예들에서, 중합체 기판(205)은 하나 이상의 중합체 층들이 사이에 배치된 원위 표면(220) 및 근위 표면(225)을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "근위 표면(proximal surface)"은 기판의 제1 표면을 지칭하는 한편, 용어 "원위 표면(distal surface)"은 제1 표면과 반대측에 있는 제2 표면을 지칭한다. 예를 들어, 원위 표면(220)은 조직(230)의 표면(후방)과 접촉할 수 있고, 근위 표면(225)은 조직(230)의 표면(전방)으로부터 노출되거나 그와 접촉하지 않을 수 있다. 일부 실시예들에서, 치료제 방출은 공막 또는 조직 접촉 표면 상에 우선적으로 표적화되고, 따라서 치료제가 눈물 유출 및 배액으로 인해 소실될 수 있는 근위 표면(225) 또는 전방측에 대해 치료제가 낭비되지 않는다. 이것은 의도치 않은 전신 부작용들을 제거하면서 효과를 보다 크게 한다.
[0056] 다양한 실시예들에서, 하나 이상의 저장소들(215)은 하나 이상의 중합체 층들과 통합되거나 그 내부에 형성된다. 하나 이상의 저장소들(215)은 치료제(240)를 위한 보유 챔버(235), 및 보유 챔버(235)로부터 치료제(240)를 방출하기 위한 출구(245)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 저장소들(215)은 수성 형태(액체), 겔 형태, 건조 형태(분말), 또는 이들의 다른 조합들을 포함하는 다양한 물리적 형태들의 치료제들과 양립 가능하다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 저장소들(215)은 하나 이상의 유형들의 치료제들(240)의 임시 저장을 위한 수단을 제공하여 제어된 속도로 프로그래밍된 시간에 치료제의 온디맨드 방출 및 전달을 허용하며, 이에 의해 경공막 흡수를 통해 눈에 대한 치료 효과를 제공한다. 일부 실시예들에서, 각각의 저장소(215)는 단일 유형의 치료제(240)(다른 저장소들과 동일하거나 상이함)를 보유한다. 다른 실시예에서, 각각의 저장소(215)는 다수 유형들의 치료제들(240)(다른 저장소들과 동일하거나 상이함)을 보유한다. 다른 실시예들에서, 제1 유형의 치료제(240)는 복수의 저장소들(215)의 제1 서브세트 내에 배치되고, 제2 유형의 치료제(240)는 복수의 저장소들(215)의 제2 서브세트 내에 배치된다. 하나 이상의 저장소들(215)은 0.01 nL 내지 100 μL, 예를 들어 0.01 nL 내지 10 μL 또는 약 1.0 μL의 체적을 가질 수 있으며, 알려진 양 또는 체적의 치료제를 저장한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어들 "실질적으로", "대략" 및 "약"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 지정된 것의 대부분이지만 반드시 전체는 아닌 것(지정된 것 전체를 포함함)으로 정의된다. 임의의 개시된 실시예에서, 용어 "실질적으로", "대략" 또는 "약"은 지정된 것의 "[백분율] 이내"로 대체될 수 있으며, 이 백분율은 0.1, 1, 5 및 10 퍼센트를 포함한다. 하나 이상의 저장소들(215)은 비활성의 밀폐 절연체, 및 유전체(예를 들어, SiO2, Al2O3)와 같은 불활성 코팅, 또는 다른 승인된 작용제-접촉 재료로 라이닝될 수 있다.
[0057] 도 2b 및 도 2c에 도시된 바와 같이, 장치(200)는 전원(250), 커패시터(capacitor)(255), 통신 장치(265)(예를 들어, WiFi 안테나) 및 전자 모듈(270)(즉, 하드웨어, 소프트웨어 또는 이들의 조합)을 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 전원(250), 커패시터(255), 통신 장치(265) 및 전자 모듈(270)은 하나 이상의 중합체 층들과 통합되거나 그 내부에 형성된다. 다른 실시예들에서, 전원(250), 커패시터(255), 통신 장치(265) 및 전자 모듈(270)은 하나 이상의 중합체 층의 상부 표면 상에 형성되고, 예를 들어 근위 표면(225) 상에 형성된다. 다른 실시예에서, 전원(250), 커패시터(255), 통신 장치(265) 및 전자 모듈(270)은 기판(205)과 통합된 별도의 중합체 기판 상에 형성된다. 또 다른 실시예들에서, 전원(250), 커패시터(255), 통신 장치(265) 및 전자 모듈(270)은 기판(205) 및/또는 별도의 기판과 통합된 하우징 내에 형성된다. 하우징은 티타늄과 같은 금속들, 또는 무선 주파수 투명도를 위한 중합체들, 바이오세라믹들 또는 바이오유리들과 같은 생체 적합성을 갖는 재료들로 구성될 수 있다.
[0058] 전원(250)은 전자 모듈(270)의 구성요소들에 전력을 공급하고 이들을 작동시키도록 전자 모듈(270)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 전원(250)은 하나 이상의 회로들(275)에 전력을 공급하고 전류 흐름을 제공하도록 커패시터(255)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 통신 장치(265)는, 예를 들어 무선 주파수(RF) 원격측정 또는 WiFi를 통해 외부 장치들과의 유선 또는 무선 통신을 위해 전자 모듈(270)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 전자 모듈(270)은 전자 모듈(270)이 하나 이상의 회로들(275)에 연결된 게이트들(gates), 전극들 또는 센서들과 같은 전자 구성요소들에 신호 또는 전류를 인가할 수 있도록 커패시터(255) 및 하나 이상의 회로들(275)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 전자 모듈(270)은, 제어식 방출 메커니즘에 전위를 인가하는 것, 회로에 전위를 인가하는 것, 또는 하나 이상의 전극들에 전위를 인가하는 것과 같은 장치(200)에 기인하는 기능들을 생성할 수 있는 아날로그 및/또는 디지털 회로들을 구현하는 이산 및/또는 집적 전자 회로 구성요소들(예를 들어, 하나 이상의 프로세서들)을 포함할 수 있다. 다양한 실시예들에서, 전자 모듈(270)은 소프트웨어 및/또는 전자 회로 구성요소들, 예컨대 커패시터(255) 또는 하나 이상의 회로들(275)이 전압, 전위, 전류, 광학 신호 또는 초음파 신호를 전자 구성요소들에 전달하게 하는 신호를 생성하는 신호 발생기, 통신 장치(265)를 통해 또는 하나 이상의 회로들(275)에 연결된 전극들 또는 센서들을 통해 외부 장치들로부터 수신된 신호들을 결정하거나 감지하고, 장치(200)의 방출 및 전달 파라미터들을 제어하며, 그리고/또는 하나 이상의 저장소들(215)을 통한 치료제(240)의 방출 및 전달을 유발하는 제어기, 및 치료제들(240)을 방출 또는 전달하기 위한 하나 이상의 프로세스들을 수행하기 위해 신호 발생기 및 제어기에 의해 작동 가능한 프로그램 명령들을 갖는 메모리를 포함할 수 있다.
[0059] 다양한 실시예들에서, 장치(200)는 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(280)을 통해 하나 이상의 저장소들(215)로부터 조직(230)으로의 치료제(240)의 방출을 달성한다(예를 들어, 도 2c 참조). 일부 실시예들에서, 하나 이상의 저장소들(215)은 치료제(240)를 위한 보유 챔버(235), 출구(245), 및 보유 챔버(235)로부터 출구(245)를 통한 치료제(240)의 통과를 일시적으로 차단하는 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(280)을 포함한다. 일부 실시예들에서, 단일의 제어식 방출 메커니즘(280)이 하나 이상의 저장소들 각각에 제공된다(각각의 저장소에 대해 동일하거나 상이한 메커니즘이 제공됨). 다른 실시예들에서, 복수의 제어식 방출 메커니즘들(280)이 하나 이상의 저장소들 각각에 제공된다(각각의 저장소에 대해 동일하거나 상이한 메커니즘들이 제공됨). 다른 실시예들에서, 단일의 제어식 방출 메커니즘(280)이 하나 이상의 저장소들 중 일부 저장소들에 제공되는 한편, 복수의 제어식 방출 메커니즘들(280)이 하나 이상의 저장소들 중 다른 저장소들에 제공된다(각각의 저장소에 대해 동일하거나 상이한 메커니즘(들)이 제공됨). 제어 방출 메커니즘, 저장소들 및 치료제들의 배열이 몇몇 설명된 실시예들과 관련하여 본원에 특히 상세하게 설명되어 있지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 다른 배열들이 고려되고 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 조직 내로의 최적의 치료제 전달이 일어날 수 있는 조직의 표면(예를 들어, 눈의 공막 표면)에 치료제(들)의 방출 및 전달이 시간적으로 및 공간적으로 모두 표적화되도록 제어 방출 메커니즘, 저장소들 및 치료제들의 상이한 배열들이 본원에서 고려된다.
[0060] 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(280)은 수동적이다. 본원에 사용된 바와 같이, "수동적(passive)"은 외부 자극이 치료제의 방출을 위한 메커니즘의 개방/폐쇄를 유발하도록 가해지지 않는다는 것을 의미한다. 특정 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(280)은 수동적 중합체 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치)이다. 예를 들어, 수동적 중합체 장치는 장기간에 걸쳐 일정한 투여량으로의 치료제(240)의 제어된 방출, 주기적인 투여, 및 친수성 및 소수성 치료제들 모두의 조정 가능한 방출을 제공하기 위해 제어 방출 메커니즘의 일부로서 사용될 수 있다. 중합체 장치는 확산-제어식(막 또는 모놀리식(monolithic) 제어식) 장치, 분해성-제어식(침식 또는 화학적 제어식) 장치, 또는 용매-활성화-제어식(팽윤 또는 삼투-제어식) 장치일 수 있다. 저장소 유형의 확산-제어식 장치에서, 치료제는 중합체 멤브레인 뒤에 캡슐화되거나 제공될 수 있다(예를 들어, 중합체 층에 의해 저장소 내에 캡슐화되거나 폐쇄됨). 중합체 멤브레인을 통한 확산은 속도 제한 단계이다. 중합체 멤브레인은 실리콘 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체들, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 모놀리식 유형의 확산-제어식 장치에서, 치료제는 중합체 매트릭스에 분포될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 치료 수명 동안에 분해되지 않는 비팽윤성 또는 완전히 팽윤된 매트릭스에 용해(또는 농도가 중합체의 용해도 한계를 초과하는 경우, 분산)될 수 있다. 중합체 멤브레인을 통한 확산은 속도 제한 단계이다. 더욱이, 눈물 막과 같은 환경 유체는 중합체가 유체에 대해 투과성인 경우 매트릭스로부터 치료제를 침출시킬 수 있다. 가용성 첨가제가 중합체 매트릭스에 혼합되면, 유체는 첨가제를 용해하고 치료제의 방출을 위한 상호연결된 채널들을 형성함으로써 매트릭스에 진입할 수 있다. 중합체 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다.
[0061] 분해성-제어식 장치에서, 치료제는 중합체 멤브레인 뒤에 캡슐화되거나 제공되거나, 또는 중합체 내에 물리적으로 고정되고 중합체의 침식(예를 들어, 중합체의 생분해 또는 화학적 분해)에 의해서만 방출될 수 있다. 이러한 유형의 장치는 저장소 유형 장치 또는 모놀리식 유형 장치로서 구성될 수 있다. 중합체 멤브레인의 분해는 속도 제한 단계이다. 더욱이, 화학약품(예를 들어, 중합체의 분해를 유발하는 작용제)이 중합체에 결합될 수 있고, 중합체로부터 화학약품의 방출/활성화, 예를 들어 결합부의 (예를 들어, 눈물 막의 구성성분들에 의한) 가수 분해 또는 효소 분해는 궁극적으로 중합체의 분해를 유발할 수 있다. 분해성 중합체는 폴리-(비닐 피롤리돈), 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 부분 에스테르화된 공중합체, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리무수물들, 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다.
[0062] 팽윤-제어식 장치에서, 치료제는 임의의 상당한 정도로 확산될 수 없는 중합체 매트릭스 내에 분산되거나 용해될 수 있다. 중합체 매트릭스가 중합체와 열역학적으로 양립 가능한 환경 유체(예를 들어, 눈물 막)에 배치되는 경우, 유체가 중합체 내로 흡수되어 중합체를 팽윤시킨다. 그러면, 팽윤된 부분의 치료제가 장치로부터 확산될 수 있다. 팽윤성 중합체는 하이드로겔, 아크릴아미드, 폴리-(에틸렌 글리콜), 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 삼투-제어식 장치에서, 치료제는 삼투압을 구동력으로 이용함으로써 적어도 하나의 출구 또는 오리피스에 의해 반투과성 멤브레인 뒤에 있거나 캡슐화되어 있는 것으로부터 방출된다. 수성 환경(예를 들어, 눈물 막과의 접촉)에서, 물과 같은 유체는 투과에 의해 캡슐 내로 또는 반투과성 멤브레인 뒤로 이송된다. 비-발포성 중합체는 정수압의 축적을 촉진하고, 치료제와 유체의 용액이 출구 또는 오리피스로부터 펌핑된다. 비-발포성 중합체는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다.
[0063] 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(280)은 능동적이다. 본원에 사용된 바와 같이, "능동적(active)"은 외부 자극이 치료제의 방출을 위한 메커니즘의 개방/폐쇄를 유발하도록 가해진다는 것을 의미한다. 예를 들어, 장치(200)는 장치(200) 내의 하나 이상의 저장소(215)에 물리적으로 결합된 적어도 하나의 밸브(제어식 방출 메커니즘(280))의 전자 제어를 통해 온디맨드 약물 방출을 달성할 수 있다. 특정 실시예에서, 회로(예를 들어, 하나 이상의 회로들(275))가 중합체 기판(205) 상에 형성되고, 회로는 전류원(예를 들어, 전원(250) 및 커패시터(255)) 및 적어도 하나의 밸브(제어식 방출 메커니즘(280))를 포함하며, 그에 따라 자극이 적어도 하나의 밸브를 개방/폐쇄하도록 가해질 수 있다. 단일 저장소는 공막 표면으로의 확산에 이용 가능한 유효 표면적을 증가시키기 위해 선택된 시간들에서 활성화될 수 있는 몇 개의 "밸브들"을 포함할 수 있다. 이것은 주어진 시간에 제공된 유효 투여량을 증가시킨다. 대안적으로, 밸브들은 시간 경과에 따라 활성화되어, 이에 의해 시간 경과에 따라 일정한 유효 치료 투여량 레벨을 유지할 수 있다. 대안적으로, 밸브들을 갖는 다수의 개별 저장소들이 개별화된 볼루스 전달(bolus delivery)을 위한 개별 체적의 약물을 각각 갖도록 구현될 수 있다.
[0064] 밸브들은 일회용일 수 있고, 저장소 내의 치료제가 밸브 개구를 통해 조직, 예를 들어 공막 표면을 향해 통과할 수 있게 하도록 전자적으로 온디맨드 개방될 수 있다. 대안적으로, 밸브들은 다회용일 수 있고, 저장소 내의 치료제가 밸브 개구를 통해 조직, 예를 들어 공막 표면을 향해 통과할 수 있게 하도록 전자적으로 온디맨드 개방/폐쇄될 수 있다. 밸브 개방 동작은 장치와 공막 사이에 위치된 장치 이후의 얇은 눈물 막 내로의 치료제 방출을 개시한다. 밸브 개구와 공막 사이의 거리는 눈물 막(< 20 ㎛)에 의해 충전되어, 치료제가 공막 표면으로 확산되는 짧은 거리를 제공한다. 얇은 눈물 막, 검판하 장치 배치 및 공막 표면으로의 우선적인 치료제 방출의 조합은 치료제 체류 시간의 증가(국소 투여의 경우 ~30 초에 비해 > 30 분) 및 공막 표면에서 치료제의 보다 큰 이용 가능성을 촉진하는 준정적 환경(quasi-static environment)을 제공하여, 그에 따라 경공막 흡수 및 후안부 생체 이용률을 최대화한다.
[0065] 특정 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(280)은 능동적 중합체 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치)이다. 예를 들어, 능동적 중합체 장치는 1차 일정 방출 프로파일들 또는 온디맨드 박동성 신호들/명령들에 따라 장기간에 걸쳐 일정한 투여량으로의 치료제(240)의 제어된 방출을 제공하기 위해 제어 방출 메커니즘의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 치료제는 중합체 멤브레인 뒤에 캡슐화되거나 제공될 수 있다(예를 들어, 밸브로서 작용하는 중합체 층에 의해 저장소 내에 캡슐화되거나 폐쇄됨). 중합체 멤브레인은 외부 자극에 응답하여 물리적 또는 화학적 거동 변화를 겪는 능력을 갖는 환경-제어식 장치일 수 있다. 예를 들어, 온도 또는 pH 변화는 중합체의 거동 변화를 트리거(trigger)하는 데 사용될 수 있지만, 초음파, 이온 강도, 산화환원 전위, 전자기 방사선 및 화학적 또는 생화학적 작용제들과 같은 다른 자극들이 사용될 수 있다. 거동 변화의 유형들은 용해도, 친수성-소수성 밸런스 및 입체구조(conformation)의 변화들을 포함할 수 있다. 자극들을 수용하여 거동 변화를 겪을 때, 환경-제어식 장치는 저장소(들)로부터 치료제를 방출할 수 있다. 환경-제어식 장치를 위한 중합체는 하이드로겔들, 마이셀들(micelles), 폴리플렉스들(polyplexes), 중합체-약물 접합체들, 또는 이들의 조합들을 포함할 수 있다. 하이드로겔들은 다량의 물 또는 생물학적 유체들을 흡수할 수 있는 친수성 (공)중합체 네트워크들이다. 물리적 또는 공유적 가교결합들은 하이드로겔들을 물에 용해되지 않게 할 수 있다. 다양한 하이드로겔들은 본 발명의 양태들에 따라 많은 자극들에 응답하도록 조작될 수 있다.
[0066] 특정 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(280)은 능동적 금속 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치)이다. 예를 들어, 능동적 금속 장치는 1차 일정 방출 프로파일 또는 온디맨드 박동성 신호들/명령들에 따라 장기간에 걸쳐 일정한 투여량으로의 치료제(240)의 제어된 방출을 제공하기 위해 제어 방출 메커니즘의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 치료제는 금속 필름 뒤에 캡슐화되거나 제공될 수 있다(예를 들어, 밸브로서 작용하는 금속 층에 의해 저장소 내에 캡슐화되거나 폐쇄됨). 치료제 방출은 밸브를 포함하는 얇은 금속 필름에 대한 전위 또는 저레벨의 전압 자극의 인가를 통해 전자적으로 활성화될 수 있다. 일부 실시예들에서, 얇은 필름은 조직에 대해 위치결정될 수 있는 저장소의 측면 상에 시일을 형성한다(예를 들어, 도 2c 참조). 금속 필름은 환경 유체(285)(예를 들어, 눈물 막)의 존재 하에서 전위가 인가될 때 전기용해를 겪는다. 방출 메커니즘은 하기의 평형 방정식들을 통해 설명될 수 있으며, 속도 제한 단계가 표면으로부터 금 착물의 활성화된 탈착이다: 및 .
[0067] 일부 실시예들에서, 금은 용이하게 퇴적 및 패터닝되고 다른 물질들과의 낮은 반응성을 가지며 전체 pH 범위에 걸쳐 많은 용액들에서 자발적 부식에 저항하기 때문에 금속 필름 재료로 사용된다. 금은 또한 생체 적합성 재료인 것으로 알려져 있다. 그러나, 누액(tear fluid)에서 자연적으로 발견되는 소량의 염화 이온의 존재는 가용성 염화금 착물들의 형성을 선호하는 전위 영역을 생성한다. 이러한 부식 영역에서의 애노드 전위(anode potential)를 0.8 내지 1.2 V, 예를 들어 약 1.0 V로 유지하는 것은 약 50 ㎚ 내지 약 500 ㎚의 두께를 갖는 필름들의 재현 가능한 금 용해를 가능하게 한다. 이러한 영역보다 낮은 전위들은 주목할만한 부식을 일으키기에는 너무 낮은 반면, 이러한 영역보다 높은 전위들은 부식이 느리거나 정지되게 하는 부동태화 금 산화물 층의 형성 및 가스 발생을 야기한다. 구리 또는 티타늄과 같은 다른 금속들은 이들 조건들 하에서 자발적으로 용해되는 경향이 있거나, 전위의 인가 시에 가용성 재료들을 형성하지 않는다. 일부 실시예들에서는 금이 사용되지만, 유사한 전기용해-매개 작용제 방출을 달성하기 위해 다른 재료들이 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
[0068] 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(280)은 하나 이상의 수동적 장치들과 하나 이상의 능동적 장치들의 조합이다. 특정 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(280)은 수동적 중합체 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치) 및 능동적 중합체 또는 금속 장치이다. 예를 들어, 능동적 중합체 또는 금속 장치는 하나 이상의 저장소들(215)로부터의 치료제(240)의 제어된 방출을 제공하기 위해 제어 방출 메커니즘의 일부로서 사용될 수 있다. 치료제(240)는 중합체 또는 금속 층 뒤에 캡슐화되거나 제공될 수 있다(예를 들어, 밸브로서 작용하는 중합체 또는 금속 층에 의해 저장소 내에 캡슐화되거나 폐쇄됨). 능동적 중합체 또는 금속 장치가 외부 자극을 통해 개방되면, 치료제(240)는 보유 챔버(235)로부터 출구(245)를 통해, 중합체 매트릭스 또는 하이드로겔과 같은 수동적 중합체 장치 내로 방출될 수 있다. 치료제(240)가 (예를 들어, 확산 또는 삼투 펌프를 통해) 수동적 중합체 장치를 통과하면, 치료제(240)는 표적 조직(230)의 표면(예를 들어, 공막 표면)으로 방출 및 전달될 수 있다. 대안적으로, 수동적 중합체 장치는 하나 이상의 저장소들(215)로부터의 치료제(240)의 제어된 방출을 제공하기 위해 제어 방출 메커니즘의 일부로서 사용될 수 있다. 치료제(240)는 중합체 층 뒤에 캡슐화되거나 제공될 수 있다(예를 들어, 밸브로서 작용하는 중합체 층에 의해 저장소 내에 캡슐화되거나 폐쇄됨). 치료제(240)가 (예를 들어, 확산 또는 삼투 펌프를 통해) 수동적 중합체 장치를 통과하면, 치료제(240)는 보유 챔버(235)로부터 출구(245)를 통해, 중합체 또는 금속 층 뒤에 캡슐화되거나 제공된 것과 같은 능동적 중합체 또는 금속 장치 내로 방출될 수 있다. 능동적 중합체 또는 금속 장치가 외부 자극을 통해 개방되면, 치료제(240)는 표적 조직(230)의 표면(예를 들어, 공막 표면)으로 방출 및 전달될 수 있다.
[0069] 도 2d 및 도 2e에 도시된 바와 같이, 장치(200)는 중합체 기판(205)의 실질적으로 전체 주위에 형성된 오버몰드 중합체 층(overmold polymeric layer)(290)을 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 중합체 기판(205)은 오버몰드 중합체 층(290)에 의해 완전히 캡슐화된다(예를 들어, 도 2d 참조). 오버몰드 중합체 층(290)은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 특정 실시예들에서, 오버몰드 중합체 층(290)은 30% 내지 50%의 수분 함량, 예를 들어 약 45%의 수분 함량을 갖는다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(280)은 얇은 금속 필름(295)과 오버몰드 중합체 층(290)(수동적 중합체 장치)의 조합이다. 치료제(240)는 얇은 금속 필름(295) 뒤에 캡슐화되거나 제공될 수 있다(예를 들어, 밸브로서 작용하는 금속 층에 의해 저장소 내에 캡슐화되거나 폐쇄됨). 얇은 금속 필름(295)이 외부 자극 및 용해를 통해 개방되면, 치료제(240)는 도 2d에 도시된 바와 같이 저장소(215)의 보유 챔버(235)로부터 출구(245)를 통해 오버몰드 중합체 층 내로 방출될 수 있다. 치료제(240)가 (예를 들어, 확산 또는 삼투 펌프를 통해) 수동적 중합체 장치를 통과하면, 치료제(240)는 표적 조직(230)의 표면(예를 들어, 공막 표면)으로 방출 및 전달될 수 있다. 비록 완전히 프로그래밍 가능하고 맞춤화 가능한 능동적 방출을 개시하더라도, 수동적 로딩-및-방출 약물-용출 접근법들과 유사한 치료제 방출 동역학을 달성하기 위해 치료제의 방출을 위한 이러한 메커니즘이 사용될 수 있다.
[0070] 다른 실시예들에서, 장치(200)는 하나 이상의 저장소들(215)의 표면을 노출시키는 오버몰드 중합체 층(290)(예를 들어, 하이드로겔)의 노출된 접근 지점들 또는 개구들(297)을 포함한다(예를 들어, 도 2e 참조). 이들 실시예들에서, 장치 이후의 눈물 막 또는 조직(230)은 제어식 방출 메커니즘(280) 또는 저장소(215)의 출구(245)와 직접 접촉한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "직접" 또는 "직접적으로"는 그 사이에 어떤 것도 없는 것으로 정의될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간접" 또는 "간접적으로"는 그 사이에 어떤 것을 갖는 것으로 정의될 수 있다. 챔버(235)로부터의 치료제(240)의 방출 시에, 치료제(240)는 장치 이후의 눈물 막 또는 조직(230) 내로 직접적으로 침투한다. 점안액들의 국소 인가와 유사한 완전히 프로그래밍 가능하고 맞춤화 가능한 능동적 방출을 갖지만 대폭적으로 증가된 체류 시간들, 증가된 생체 이용률 및 최소 약물 손실의 이점을 갖는 대안적인 방출 동역학을 달성하기 위해 이러한 방출 메커니즘이 사용될 수 있다. 보다 일반적으로, 장치(200)는 현재 국소 점안들 또는 유리체내 바늘 주사에 의해 이용할 수 없는 맞춤형 전달 프로파일들을 가능하게 한다. 유리하게는, 치료 윈도우가 변경되거나 (예를 들어, 녹내장에서와 같은 일주기 리듬으로 인해) 주기적인 경우, 장치(200)는 완전 맞춤형 방식으로 이들 변화들을 충족시킬 수 있다.
[0071] 다양한 실시예들이 눈 장착가능 검판하(안검 아래) 치료제 방출 장치와 관련하여 본원에 개시되어 있지만, 이것은 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 맞춤형 온디맨드 공막 치료제 방출을 제공하는 것에 부가하여, 본원에 개시된 교시들은 다른 조직들을 위한 다른 치료제 방출 장치들에도 적용될 수 있다. 예를 들어, 치료제 전달 장치는, 장치가 어떤 방식으로든 시력을 차단하거나 시력에 영향을 미치지 않으며, 눈의 전안부에 치료제를 전달하기 위해 각막에 대한 우선적인 접촉을 유지하면서 표준 콘택트 렌즈 재료들과 양립 가능하도록 각막 표면의 적어도 일부에 조심스럽게 끼워맞춰지도록 설계될 수 있다. 전안부 또는 전강(anterior cavity)은 유리체액 전방의 구조체들: 각막, 홍채, 모양체 및 수정체를 포함하는 눈의 전방 1/3이다. 이러한 유형의 장치 또는 시스템이 치료 이점을 갖는 전안부 질병들의 예들은 각막염, 찰과상, 각막 혈관신생, 푹스 이상증(fuch's dystrophy), 원추각막, 건성각결막염, 홍채염 및 포도막염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
전달을 용이하게 하는 공막 치료제 방출 장치
[0072] 다양한 실시예들에서, 맞춤형 온디맨드 이온영동 치료제 전달을 위해 눈 장착가능 검판하(안검 아래) 의료 장치가 제공된다. 도 3은 눈(305)에 대한 공막 치료제 방출 및 전달을 위한 눈 장착가능 검판하 장치(300)의 배치를 도시한다. 장치(300)는 각막 표면이 노출 및 접촉되지 않은 채로 안검 아래에 조심스럽게 끼워맞춰지도록 설계된다. 일부 실시예들에서, 장치(300)는 치료제 방출을 위해 각공막 경계부 또는 윤부를 넘어서 공막 영역에 대한 우선적인 접촉을 유지하면서 하루 종일 항상 숨겨지도록 하안검 아래에 배치될 수 있다. 이러한 넓은 면적은 경공막 치료제 흡수를 위한 풍부한 공간을 제공하고, 망막의 특정 영역들에 신경보호제들, 항산화제들, 혈관신생 억제제들 및 항혈관 내피 성장 인자(VEGF) 치료제들의 전달을 허용한다. 또한, 공막을 가로지르는 약물 침투는 외부 에너지원, 특히 이온영동에 의한 수동적 확산을 넘어서 크게 증가될 수도 있다. 이러한 유형의 장치가 치료 이점을 갖는 후안부 질병들의 예들은 황반변성, 당뇨 망막병증, 망막 색소변성증, 망막 정맥 폐색증들, 겸상 적혈구 망막병증, 녹내장, 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 망막 부종, 망막 허혈 및 증식성 유리체망막병증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[0073] 이온영동은 전기장을 인가하여 조직 내로의 이온화된 치료제의 침투를 향상시키는 국소 비침습적 기술이다. 전기장에 사용되는 전류 밀도들은 0.5 mA/㎠ 내지 50 mA/㎠의 범위, 예를 들어 약 5.0 mA/㎠이다. 치료제는 치료제와 동일한 전하를 띠는 전극에 의해 가해질 수 있고, 반대 전하를 갖는 접지 전극은 회로를 완성하기 위해 다른 곳에서 비활성 종들과 접촉한다. 치료제는 조직을 통한 전류의 전도체로서의 역할을 한다. 도 4에 도시된 바와 같이, 이온영동은 일반적으로 세 가지 메커니즘들: 전기영동(electrophoresis), 전기삼투(electroosmosis) 및 전기천공(electroporation)에 의해 치료제 전달을 향상시킨다. 전기영동은 인가된 전기장에 의해 이온 종들의 이동을 용이하게 하는 것이다. 전기삼투는 전기장에 의해 유도된 대류 용매 유동에 의해 중성 및 하전 종들의 이송을 지원(또는 지연)한다. 전기천공은 멤브레인의 고유 투과성을 증가시키는 배리어 변경을 말한다. 이온화된 물질들은 애노드(anode)(양성 작용제의 경우) 또는 캐소드(cathode)(음전하 작용제의 경우)에서 전기반발에 의해 조직 내로 유입된다. 네른스트-플랑크(Nernst-Planck) 효과로 알려진 이러한 이온-전기장 상호 작용은 작은 이온들에 대한 플럭스 증강에 가장 큰 기여를 하지만 유일한 것은 아니다. 전기삼투 유동은 전압차가 대전된 멤브레인을 가로질러 가해질 때 발생하는 벌크 유체 유동이다. 인간의 멤브레인들은 pH 4 초과에서 음으로 대전되기 때문에, 양이온 반대 이온들의 유동으로서 전기삼투 유동이 애노드로부터 캐소드로 발생한다. 큰 1가 이온들의 경우, 전기삼투 유동이 주요한 유동 메커니즘이다.
[0074] 다양한 실시예들에서, Ag-Ag/Cl 전극 시스템과 같은 전극 시스템(400)은 국부적인 pH 레벨들을 유지하고 가용성 벌크 전극 종들을 제거하는 능력을 위해 사용된다. 그러나, 전극 시스템(400)은 다른 전극 재료들, 예컨대 백금, 백금/이리듐(PtIr) 및 이들의 합금들, 탄소, 아연/염화아연, 금, 주어진 pH 범위에 걸쳐 용액에서 전기용해에 저항하는 다른 적합한 불용성 및 불활성 금속들, 및 이들의 조합들을 포함할 수 있다. 애노드 챔버(405)는 반대 이온 A- 및 NaCl(눈물 막)과 함께 이온화제 D+를 수용한다. 전위의 인가는 전류가 회로(410)를 통해 흐르게 한다. 전극 용액 계면(415)에서, Ag+와 Cl-가 반응하여 전극 표면(420) 상에 퇴적되는 불용성 AgCl을 형성한다. 일렉트로마이그레이션은 이온화제 D+를 포함하는 양이온들을 애노드 격실(405)로부터 조직(425) 내로 이송한다. 동시에, 내인성 음이온들(endogenous anions), 주로 Cl-는 애노드 격실(405) 내로 이동한다. 캐소드 챔버(430)에서, Cl- 이온들은 전극 표면(435)으로부터 방출되고, 전기적 중성은 음이온이 캐소드 챔버(430)로부터 손실되거나 양이온이 조직(425)으로부터 캐소드 챔버(430)로 진입하는 것을 요구한다. 이온영동 전달의 범위와 침투 깊이는 전기장 및 인가 지속시간과 관련이 있다.
[0075] 일부 실시예들에서, 전극 시스템(400)은 정밀 미세전극 기하형상, 낮은 전류 밀도 및 긴 지속시간(예를 들어, 수 시간 내지 수 일)의 조합을 갖는 완전히 보행 가능한 웨어러블 시스템(fully ambulatory wearable system)이며, 이는 테더링된 임상 환경들(tethered clinical settings)에서 현재 가능하지 않은 치료제 전달 패러다임들을 용이하게 한다. 특정 실시예들에서, 전하 제어식 이온영동(CCI)이 사용되고, 이에 의해 전극 계면에서 전류 밀도 및 전하의 정밀한 조절을 제공하기 위해 변화하는 조직 임피던스에 따라 전압이 자동으로 변조된다. 예를 들어, 리소그래피로 한정된 100 x 100 ㎜ 애노드 전극을 통한 1 uA의 인가는 공막 이온영동에 안전하고 효과적인 것으로 나타난 레벨인 10 mA/㎠의 전류 밀도를 생성한다. 일부 실시예들에서, 전극 시스템(400)은 단일 애노드 및 단일 캐소드를 이용하여 적절한 전기장을 생성한다. 다른 실시예들에서, 적절한 전기장을 생성하기 위해 다수의 미세전극들(애노드들 및/또는 캐소드들)이 사용된다. 얇은 눈물 막, 검판하 장치 배치 및 공막 표면으로의 우선적인 치료제 방출의 조합은 치료제 체류 시간의 증가(국소 투여의 경우 ~30 초에 비해 > 30 분) 및 공막 표면에서 치료제의 보다 큰 이용 가능성을 촉진하는 준정적 환경을 제공하여, 그에 따라 경공막 흡수 및 후안부 생체 이용률을 최대화한다.
[0076] 상이한 경공막 침투 경로들 및 배리어들을 생성할 수 있는 눈의 해부학적 구조로 인해 전극들 사이의 물리적 거리가 이온영동 전달에 영향을 미치기 때문에 기판 또는 장치 상에의 애노드 및 캐소드 전극 배치도 중요하다. 네른스트-플랑크 이론에 따르면, 이온영동 동안의 분자의 총 플럭스는 J IONTO = J P + J EM + J EO 에 의해 주어지며, 여기서 J P 는 수동적 플럭스이고, J EM 은 일렉트로마이그레이션(전기영동) 기여를 나타내며, J EO 는 전기삼투 기여들을 나타낸다. 주목할만한 전하의 이온들의 경우, 이며, 여기서 D는 멤브레인을 가로지르는 용질의 확산 계수이고, z는 용질의 전하이고, C는 용질의 농도이고, F는 패러데이 상수이고, R은 기체 상수이며, T는 절대 온도이다. 실질적으로 중성인 분자들의 경우, J EM 은 0이고, J EO (uL㎝-2h-1), 즉 조직을 가로지르는 전류 유도 물 유동은 J IONTO 와 실질적으로 동일하다. 따라서, 일부 실시예들에서, 복수의 캐소드 챔버들 및/또는 캐소드들 각각은 복수의 애노드 챔버들 및/또는 애노드들 각각으로부터 적어도 사전결정된 거리만큼 이격되어 있다. 특정 실시예들에서, 사전결정된 거리는 1.0 ㎜ 초과, 예를 들어 1.5 ㎜ 내지 8 ㎜, 또는 약 2.0 ㎜이다. 안구 치료제 전달을 위한 이온영동의 이점은 전신 약물 노출을 최소화하면서 높은 안구내 치료제 조직 농도들을 안전하게 제공한다는 것이다. 이러한 기술에 의해 치료제를 반복적으로 전달할 가능성은 외상(망막 박리, 내안구염 및 안구 천공), 감염, 염증 및 출혈을 포함하는 유리체내 주사와 연관된 위험들을 최소화하면서 만성 및 장기적 안구내 질병들에 대해 이러한 치료 양식을 매우 유용하게 한다.
[0077] 도 5는 다양한 실시예들에 따른 검판하 이온영동 치료제 전달을 위한 장치(500)를 도시한다. 일부 실시예들에서, 장치(500)는 편평부 영역(pars-plana area) 위에서 결막 상에 이상적으로 배치되어, 망막에 대한 전류-기반 손상을 회피하고 이러한 영역의 보다 얇은 맥락막으로 인한 혈관 흡수를 최소화한다. 도 2a 내지 도 2d와 관련하여 논의된 바와 같이, 치료제는 능동적으로 방출될 수 있으며, 즉 치료제가 이온영동적으로 전달(505)될 수 있는 장치의 전달 영역 내로 저장소로부터 전자적으로 온디맨드 방출될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 치료제는 예를 들어 중합체-매트릭스 또는 겔로부터 수동적으로 방출된 후에 이온영동적으로 전달(505)될 수 있다. 하나 이상의 치료제들의 능동적 및 수동적 치료제 방출을 포함하는 이들의 조합은 장치(500)에 의해 실행될 수 있고, 이온영동 작용(505)을 통한 능동적 경공막 전달과 조합하여 사용될 수 있다.
[0078] 도 6a에 도시된 바와 같이, 치료제 전달 장치(600)(예를 들어, 도 5와 관련하여 논의된 검판하 이온영동 치료제 전달 장치)는 방출 영역(610), 전달 영역(615) 및 수용 영역(620)을 포함하는 중합체 기판(605)을 포함할 수 있다. 방출 영역(610)은 하나 이상의 저장소들(625), 하나 이상의 저장소들(625) 내에 배치된 치료제(630), 및 하나 이상의 저장소들(625)로부터 전달 영역(615) 내로 치료제(630)를 방출하기 위한 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(635)을 지지하는 장치(600)의 하나 이상의 영역들을 포함한다. 전달 영역(615)은 일렉트로마이그레이션을 통해 전달 영역(615)으로부터 표적 조직(632)(예를 들어, 유리체액) 내로 치료제(630)를 이송하기 위한 제1 이온영동 전극(640)(예를 들어, 애노드)을 포함하는 챔버 또는 격실(예를 들어, 애노드 챔버)을 지지하는 장치(600)의 하나 이상의 영역들을 포함한다. 수용 영역(620)은 조직(632)(예를 들어, 공막) 내에서 전기적 중성을 유지하기 위한 제2 이온영동 전극(645)(예를 들어, 캐소드)을 포함하는 챔버 또는 격실(예를 들어, 캐소드 챔버)을 지지하는 장치(600)의 하나 이상의 영역들을 포함한다. 장치(600)의 많은 특징부들(예를 들어, 중합체 기판(605), 방출 영역(610), 하나 이상의 저장소들(625), 치료제(630), 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(635))이 도 2a 내지 도 2d의 장치(200)와 관련하여 설명된 특징부들과 동일하므로, 그러한 특징부들의 상세한 설명은 간결화를 위해 여기서는 반복되지 않고, 대신에 본 섹션은 치료제(630)를 조직(632) 내로 전달하기 위한 외부 에너지원을 제공하는 특징부들(예를 들어, 전달 영역(615), 수용 영역(620), 제1 이온영동 전극(640) 및 제2 이온영동 전극(645))에 초점을 맞춘다.
[0079] 도 6b는 중합체 기판(605) 내에서 적어도 부분적으로 중첩되거나 다른 방식으로 동일한 위치에 배치되는 방출 영역(610) 및 전달 영역(615)을 갖는 장치(600)의 단면도를 도시한다. 수용 영역(620)은 전달 영역(615)을 갖는 단부와 반대측에 있는 장치(605)의 단부 상에 배치된다. 일부 실시예들에서, 중합체 기판(205)은 하나 이상의 중합체 층들이 사이에 배치된 원위 표면(650) 및 근위 표면(655)을 포함한다. 예를 들어, 원위 표면(650)은 조직(632)의 표면(후방)과 접촉할 수 있고, 근위 표면(655)은 조직(632)의 표면(전방)으로부터 노출되거나 그와 접촉하지 않을 수 있다. 일부 실시예들에서, 치료제 방출은 공막 또는 조직 접촉 표면 상에 우선적으로 표적화되고, 따라서 치료제가 눈물 유출 및 배액으로 인해 소실될 수 있는 근위 표면(655) 또는 전방측에 대해 치료제가 낭비되지 않는다. 이것은 의도치 않은 전신 부작용들을 제거하면서 효과를 보다 크게 한다.
[0080] 다양한 실시예들에서, 하나 이상의 저장소들(625)은 하나 이상의 중합체 층들과 통합되거나 그 내부에 형성된다. 하나 이상의 저장소들(625)은 치료제(630)를 위한 보유 챔버, 및 보유 챔버로부터 치료제(630)를 방출하기 위한 출구를 포함할 수 있다. 하나 이상의 저장소들(625)은 수성 형태(액체), 겔 형태, 건조 형태(분말), 또는 이들의 다른 조합들을 포함하는 다양한 물리적 형태들의 치료제들과 양립 가능하다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 저장소들(625)은 하나 이상의 유형들의 치료제들의 임시 저장을 위한 수단을 제공하여 제어된 속도로 프로그래밍된 시간에 치료제의 온디맨드 방출 및 전달을 허용하며, 이에 의해 경공막 전달을 통해 눈에 대한 치료 효과를 제공한다. 일부 실시예들에서, 각각의 저장소는 단일 유형의 치료제(다른 저장소들과 동일하거나 상이함)를 보유하고, 다른 실시예에서, 각각의 저장소는 다수 유형의 치료제들(다른 저장소들과 동일하거나 상이함)을 보유한다. 하나 이상의 저장소들(625)은 0.01 nL 내지 100 μL, 예를 들어 0.01 nL 내지 10.0 μL 또는 약 1.0 μL의 체적을 가질 수 있으며, 알려진 양 또는 체적의 치료제를 저장한다. 하나 이상의 저장소들(625)은 비활성의 밀폐 절연체, 및 유전체(예를 들어, SiO2, Al2O3)와 같은 불활성 코팅, 또는 다른 승인된 작용제-접촉 재료로 라이닝될 수 있다.
[0081] 도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이, 장치(600)는 전원(660), 커패시터(662), 통신 장치(665)(예를 들어, WiFi 안테나) 및 전자 모듈(667)(즉, 하드웨어, 소프트웨어 또는 이들의 조합)을 더 포함할 수 있다. 전원(660)은 전자 모듈(667)의 구성요소들에 전력을 공급하고 이들을 작동시키도록 전자 모듈(667)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 전원(660)은 하나 이상의 회로들(670)에 전력을 공급하고 전류 흐름을 제공하도록 커패시터(662)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 통신 장치(665)는, 예를 들어 무선 주파수(RF) 원격측정 또는 WiFi를 통해 외부 장치들과의 유선 또는 무선 통신을 위해 전자 모듈(667)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 전자 모듈(667)은 전자 모듈(667)이 하나 이상의 회로들(670)에 연결된 게이트들, 전극들 또는 센서들과 같은 전자 구성요소들에 신호 또는 전류를 인가할 수 있도록 커패시터(662) 및 하나 이상의 회로들(670)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 회로들(670)은 전류원(예를 들어, 전원(660) 및 커패시터(662)), 일렉트로마이그레이션을 통해 전달 영역(615)으로부터 표적 조직(632) 내로 치료제(630)를 이송하기 위해 전달 영역(615) 내에 위치된 제1 이온영동 전극(640), 및 조직(632) 내에서 전기적 중성을 유지하기 위해 수용 영역(620) 내에 위치된 제2 이온영동 전극(645)을 포함한다.
[0082] 다양한 실시예들에서, 장치(600)는 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(635)을 통해 하나 이상의 저장소들(625)로부터 전달 영역(615) 또는 조직(632)과의 계면으로의 치료제(630)의 방출을 달성한다(예를 들어, 도 6b 참조). 일부 실시예들에서, 하나 이상의 저장소들(625)은 치료제(630)를 위한 보유 챔버, 출구, 및 보유 챔버로부터 출구를 통한 치료제(630)의 통과를 일시적으로 차단하는 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(635)을 포함한다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(635)은 수동적 중합체 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치)이다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(635)은 능동적 중합체 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치)이다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(635)은 능동적 금속 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치)이다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(635)은 하나 이상의 수동적 장치들과 하나 이상의 능동적 장치들의 조합이다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(635)은 수동적 중합체 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치) 및 능동적 중합체 또는 금속 장치이다.
[0083] 일부 실시예들에서, 방출 영역(610) 및 전달 영역(615)은 유체 연통한다. 본원에 사용된 바와 같이, "유체 연통(fluidic communication)"은 치료제와 같은 유체가 서로 연통하거나 연결된 영역들 사이에서 유동할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료제(630)가 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(635)을 통해 하나 이상의 저장소들(625)로부터 방출되면, 치료제(630)는 전달 영역(615) 또는 조직(632)과의 계면 내로 유동할 수 있다. 특정 실시예들에서, 전달 영역(615)의 적어도 일부는 중합체 기판(605)의 외부 환경에 노출된다. 외부 환경은 중합체 기판(605)과 눈물 막 또는 공막 표면 사이의 계면과 같은 조직 계면일 수 있다. 일부 실시예들에서, 애노드 챔버와 같은 하나 이상의 제1 전극 챔버들은 하나 이상의 중합체 층들 내에(예를 들어, 전달 영역(615) 내에) 형성되고, 하나 이상의 저장소들(625)과 유체 연통한다. 하나 이상의 제1 전극 챔버들은 제1 이온영동 전극(640)을 포함한다. 특정 실시예들에서, 제1 이온영동 전극(640)은 중합체 기판(605)의 방출 영역(610) 내에 형성된 하나 이상의 저장소들(625) 아래에 위치된다. 더욱이, 하나 이상의 제1 전극 챔버들의 적어도 일부는 원위 표면(650)에서 중합체 기판(605)의 외부 환경에 노출된다. 하나 이상의 제1 전극 챔버들은 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(635)을 통한 치료제(630)의 방출 시에 저장소로부터 치료제(630)를 수용할 수 있다. 치료제(630)는 이온화 가능할 수 있고, 반대 이온(반대 이온은 치료제(630)의 전하와 반대 전하를 가짐)은 하나 이상의 저장소들(625) 또는 하나 이상의 제1 전극 챔버들 내에(예를 들어, 전달 영역(615) 내에) 배치될 수 있다. 다수 유형들의 치료제들이 사용되는 실시예들에서, 다수 유형들의 반대 이온들도 사용될 수 있다(예를 들어, 제1 유형의 치료제는 이온화될 수 있고, 제1 유형의 반대 이온은 제1 유형의 치료제의 전하와 반대 전하를 가지며, 제2 유형의 치료제는 이온화될 수 있고, 제2 유형의 반대 이온은 제2 유형의 치료제의 전하와 반대 전하를 가짐). 일부 실시예들에서, 캐소드 챔버와 같은 제2 전극 챔버는 하나 이상의 중합체 층들 내에(예를 들어, 수용 영역(620) 내에) 형성되고, 제2 전극 챔버의 적어도 일부는 원위 표면(650)에서 중합체 기판(605)의 외부 환경에 노출된다. 제2 전극 챔버는 제2 이온영동 전극(645)을 포함한다.
[0084] 도 6c에 도시된 바와 같이, 장치(600)는 이온영동 전달 영역(615)과 별도로 위치된 단일 저장소(625)를 포함할 수 있다. 저장소(625)는 제어식 방출 메커니즘(635)을 통해 이온영동 전달 영역(615) 내로 치료제(630)를 방출할 수 있고, 여기서 치료제(630)는 조직(632) 내로 유입될 수 있다. 전달 영역(615)은 적어도 하나의 제1 이온영동 전극(640)(예를 들어, 단일의 애노드 전극 또는 다수의 애노드 전극들)을 갖는 제1 전극 챔버를 포함한다. 저장소(625)로부터의 방출은 능동적, 수동적 또는 이들의 조합일 수 있다. 수용 영역(620)은 전달 영역(615)으로부터 조직 내로의 치료제(630)의 외향 일렉트로마이그레이션을 보장하기 위해 장치(600)의 반대측 단부 상에 위치된다. 수용 영역(620)은 적어도 하나의 제2 이온영동 전극(645)(예를 들어, 단일의 캐소드 전극 또는 다수의 캐소드 전극들)을 갖는 제2 전극 챔버를 포함한다.
[0085] 도 6d 및 도 6e에 도시된 바와 같이, 장치(600)는 장치(600)의 중앙에 위치된 단일 저장소(625)를 포함할 수 있다. 저장소(625)는 제어식 방출 메커니즘(635)을 통해 이온영동 전달 영역(615) 내로 치료제(630)를 방출할 수 있고, 여기서 치료제(630)는 조직(632) 내로 유입될 수 있다. 전달 영역(615)은 또한 장치(600)의 중앙에 위치되고, 적어도 하나의 제1 이온영동 전극(640)(예를 들어, 단일의 애노드 전극 또는 다수의 애노드 전극들)을 갖는 제1 전극 챔버를 포함한다. 저장소(625)로부터의 방출은 능동적, 수동적 또는 이들의 조합일 수 있다. 적어도 2개의 수용 영역들(620)은 전달 영역(615)으로부터 조직 내로의 치료제(630)의 외향 일렉트로마이그레이션을 보장하기 위해 장치(600)의 반대측 단부 상에 위치된다. 적어도 2개의 수용 영역들(620) 각각은 적어도 하나의 제2 이온영동 전극(645)(예를 들어, 단일의 캐소드 전극 또는 다수의 캐소드 전극들)을 갖는 제2 전극 챔버를 포함한다.
[0086] 도 6f에 도시된 바와 같이, 장치(600)는 이온영동 전달 영역(615)과 적어도 부분적으로 중첩되거나 다른 방식으로 동일한 위치에 배치되는 단일 저장소(625)를 포함할 수 있다. 저장소(625)는 제어식 방출 메커니즘(635)을 통해 이온영동 전달 영역(615) 내로 치료제(630)를 방출할 수 있고, 여기서 치료제(630)는 조직(632) 내로 유입될 수 있다. 전달 영역(615)은 다수의 제1 이온영동 전극들(640)(예를 들어, 다수의 애노드 전극들)을 갖는 제1 전극 챔버를 포함한다. 저장소(625)로부터의 방출은 능동적, 수동적 또는 이들의 조합일 수 있다. 수용 영역(620)은 전달 영역(615)으로부터 조직 내로의 치료제(630)의 외향 일렉트로마이그레이션을 보장하기 위해 장치(600)의 반대측 단부 상에 위치된다. 수용 영역(620)은 적어도 하나의 제2 이온영동 전극(645)(예를 들어, 단일의 캐소드 전극 또는 다수의 캐소드 전극들)을 갖는 제2 전극 챔버를 포함한다.
[0087] 도 6g에 도시된 바와 같이, 장치(600)는 중합체 기판(605)의 실질적으로 전체 주위에 형성된 오버몰드 중합체 층(675)을 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 중합체 기판(605)은 오버몰드 중합체 층(675)에 의해 완전히 캡슐화된다. 다른 실시예들에서, 장치(600)는 하나 이상의 저장소들(625)의 표면을 노출시키는 오버몰드 중합체 층(675)(예를 들어, 하이드로겔)에 노출된 접근 지점들 또는 개구들을 포함한다(도 6g에는 도시되어 있지 않지만, 예를 들어 도 2e 참조). 오버몰드 중합체 층(675)은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 특정 실시예들에서, 오버몰드 중합체 층(675)은 30% 내지 50%의 수분 함량, 예를 들어 약 45%의 수분 함량을 갖는다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(635)은 얇은 금속 필름(680)과 오버몰드 중합체 층(675)(수동적 중합체 장치)의 조합이다. 치료제(630)는 얇은 금속 필름(685) 뒤에 캡슐화되거나 제공될 수 있다(예를 들어, 밸브로서 작용하는 금속 층에 의해 저장소 내에 캡슐화되거나 폐쇄됨). 얇은 금속 필름(680)이 외부 자극 및 용해를 통해 개방되면, 치료제(630)는 도 6g에 도시된 바와 같이 저장소(625)의 보유 챔버로부터 오버몰드 중합체 층(675)으로의 출구를 통해 방출될 수 있다. 치료제(630)가 (예를 들어, 확산 또는 삼투 펌프를 통해) 오버몰드 중합체 층(675)을 통과하면, 치료제(630)는 전달 영역(615)으로 방출될 수 있다. 전달 영역(615)은 다수의 제1 이온영동 전극들(640)(예를 들어, 다수의 애노드 전극들)을 갖는 제1 전극 챔버를 포함한다. 수용 영역(620)은 전달 영역(615)으로부터 조직 내로의 치료제(630)의 외향 일렉트로마이그레이션을 보장하기 위해 장치(600)의 반대측 단부 상에 위치된다. 수용 영역(620)은 적어도 하나의 제2 이온영동 전극(645)(예를 들어, 단일의 캐소드 전극 또는 다수의 캐소드 전극들)을 갖는 제2 전극 챔버를 포함한다.
[0088] 다양한 실시예들이 전달을 용이하게 하는 눈 장착가능 검판하(안검 아래) 치료제 방출 장치와 관련하여 본원에 개시되어 있지만, 이것은 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 맞춤형 온디맨드 공막 치료제 방출 및 전달을 제공하는 것에 부가하여, 본원에 개시된 교시들은 다른 조직들을 위한 다른 치료제 방출 및 전달 장치들에도 적용될 수 있다. 예를 들어, 치료제 전달 장치는, 장치가 어떤 방식으로든 시력을 차단하거나 시력에 영향을 미치지 않으며, 눈의 후안부에 치료제를 전달하기 위해 각막에 대한 우선적인 접촉을 유지하면서 표준 콘택트 렌즈 재료들과 양립 가능하도록 각막 표면의 적어도 일부에 조심스럽게 끼워맞춰지도록 설계될 수 있다. 이러한 유형의 장치가 치료 이점을 갖는 후안부 질병들의 예들은 황반변성, 당뇨 망막병증, 망막 색소변성증, 망막 정맥 폐색증들, 겸상 적혈구 망막병증, 녹내장, 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 망막 부종, 망막 허혈 및 증식성 유리체망막병증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
전달을 용이하게 하는 각막 치료제 방출 장치
[0089] 각막은 친유성 상피와 친수성 기질로 이루어진 효과적인 배리어이다. 이에 의해, 각막은 임의의 분자 치료제들이 완전히 각막을 통해 수동적으로 침투하여 후안부로 치료제를 전달하는 것을 매우 어렵게 하며; 예를 들어, 친유성 상피가 치료제를 차단하지 않으면, 친수성 기질이 치료제를 차단할 것이다. 약물이 각막을 수동적으로 통과할 때 작은 분자량 및 형태를 (친유성으로부터 친수성으로) 변화시키는 능력을 가짐으로써 이러한 장애를 극복하는 전구약물들(prodrugs)로 불리는 치료제들이 개발되었다. 이것은 황반변성, 당뇨 망막병증, 망막 색소변성증, 망막 정맥 폐색증들, 겸상 적혈구 망막병증, 녹내장, 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 망막 부종, 망막 허혈 및 증식성 유리체망막병증과 같은 질병들의 치료를 위해 상당한 농도들의 약물이 안방수(aqueous humor) 내로 느리게 방출되게 한다. 그러나, 비-전구약물 또는 큰 분자 요법들이 필요한 상황들에서, 각막은 여전히 효과적인 치료에 대한 상당한 배리어가 된다. 따라서, 다양한 실시예들에서, 맞춤형 온디맨드 이온영동 치료제 전달을 위해 눈 장착가능 각막(콘택트 렌즈와 유사한 각막 위) 의료 장치가 제공된다.
[0090] 도 7a에 도시된 바와 같이, 치료제 전달 장치(700)(예를 들어, 각막 이온영동 치료제 전달 장치)는 방출 영역(710), 전달 영역(715) 및 수용 영역(720)을 포함하는 중합체 기판(705)을 포함할 수 있다. 중합체 기판(705)은 폴리이미드, 액정 중합체, 파릴렌(parylene), 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리우레탄, 강성 가스 투과성 플루오로실리콘 아크릴레이트, 실리콘계 중합체, 실리콘 아크릴레이트, 고리형 올레핀 중합체 또는 공중합체(COP 또는 COC), 하이드로겔, 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 일부 실시예들에서, 중합체 기판(705)은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜, 예를 들어 약 1 ㎜의 평균 두께(장치의 전체 길이 또는 직경을 따른 두께)를 갖는다. 일부 실시예들에서, 치료제 전달 장치(200)는 0.01 ㎜ 내지 3 ㎜, 예를 들어 약 1.5 ㎜의 평균 두께(장치의 전체 길이 또는 직경을 따른 두께)를 갖는다. 중합체 기판(705)은 눈과 같은 조직의 윤곽에 장착하기에 충분한 가요성 및 형상을 갖는다. 특정 실시예들에서, 형상은 도 7a에 도시된 바와 같은 도넛 형상이다.
[0091] 방출 영역(710)은 복수의 저장소들(725), 저장소들(725) 중 하나 이상의 저장소들 내에 배치된 치료제(730), 및 저장소들(725) 중 하나 이상의 저장소들 각각으로부터 전달 영역(715) 내로 치료제(730)를 방출하기 위한 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(735)을 지지하는 장치(700)의 하나 이상의 영역들을 포함한다. 전달 영역(715)은 일렉트로마이그레이션을 통해 전달 영역(715)으로부터 표적 조직(732)(예를 들어, 유리체액) 내로 치료제(730)를 이송하기 위한 하나 이상의 제1 이온영동 전극들(740)(예를 들어, 애노드들)을 포함하는 하나 이상의 챔버들 또는 격실들(예를 들어, 애노드 챔버들)을 지지하는 장치(700)의 하나 이상의 영역들을 포함한다. 수용 영역(720)은 조직(732)(예를 들어, 공막) 내에서 전기적 중성을 유지하기 위한 하나 이상의 제2 이온영동 전극들(745)(예를 들어, 캐소드들)을 포함하는 하나 이상의 챔버들 또는 격실들(예를 들어, 캐소드 챔버들)을 지지하는 장치(700)의 하나 이상의 영역들을 포함한다. 장치(700)의 많은 특징부들(예를 들어, 중합체 기판(705), 방출 영역(710), 하나 이상의 저장소들(725), 치료제(730), 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(735), 전달 영역(715), 수용 영역(720), 제1 이온영동 전극(740) 및 제2 이온영동 전극(745))이 각각 도 2a 내지 도 2d 및 도 6a 내지 도 6g의 장치(200 및 600)와 관련하여 설명된 특징부들과 동일하므로, 그러한 특징부들의 상세한 설명은 간결화를 위해 여기서는 반복되지 않는다.
[0092] 도 7b는 중합체 기판(705) 내에서 적어도 부분적으로 중첩되거나 다른 방식으로 동일한 위치에 배치되는 방출 영역(710) 및 전달 영역(715)을 갖는 장치(700)의 단면도를 도시한다. 방출 영역(710) 및 전달 영역(715)은 장치(700)의 외주부 주위에 위치되는 한편, 수용 영역(720)은 방출 영역(710) 및 전달 영역(715)이 둘러싸고 있는 외주부 내부에 중심에서 벗어나서 배치된다. 일부 실시예들에서, 중합체 기판(705)은 하나 이상의 중합체 층들이 사이에 배치된 원위 표면(750) 및 근위 표면(755)을 포함한다. 예를 들어, 원위 표면(750)은 조직(732)의 표면(후방)과 접촉할 수 있고, 근위 표면(755)은 조직(732)의 표면(전방)으로부터 노출되거나 그와 접촉하지 않을 수 있다. 일부 실시예들에서, 치료제 방출은 각막 또는 조직 접촉 표면 상에 우선적으로 표적화되고, 따라서 치료제가 눈물 유출 및 배액으로 인해 소실될 수 있는 근위 표면(755) 또는 전방측에 대해 치료제가 낭비되지 않는다. 이것은 의도치 않은 전신 부작용들을 제거하면서 효과를 보다 크게 한다.
[0093] 다양한 실시예들에서, 하나 이상의 저장소들(725)은 하나 이상의 중합체 층들과 통합되거나 그 내부에 형성된다. 하나 이상의 저장소들(725)은 치료제(730)를 위한 보유 챔버, 및 보유 챔버로부터 치료제(730)를 방출하기 위한 출구를 포함할 수 있다. 하나 이상의 저장소들(725)은 수성 형태(액체), 겔 형태, 건조 형태(분말), 또는 이들의 다른 조합들을 포함하는 다양한 물리적 형태들의 치료제들과 양립 가능하다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 저장소들(725)은 하나 이상의 유형들의 치료제들의 임시 저장을 위한 수단을 제공하여 제어된 속도로 프로그래밍된 시간에 치료제의 온디맨드 방출 및 전달을 허용하며, 이에 의해 경공막 전달을 통해 눈에 대한 치료 효과를 제공한다. 도 7a는 전안부 질병(예를 들어, 녹내장)의 관리에서 2개의 상이한 단일-요법들 또는 유형들의 치료제들로 구성된 장치(700)를 도시한다. 제1 유형의 치료제(장치(700)의 좌측에 도시됨) 및 제2 유형의 치료제(장치(700)의 우측에 도시됨)는 기판(705) 내에 위치된 마이크로저장소들 내에 패키징 및 저장될 수 있다. 예를 들어, 제1 유형의 치료제(730)는 복수의 저장소들(725)의 제1 서브세트 내에 배치될 수 있고, 제2 유형의 치료제(730)는 복수의 저장소들(725)의 제2 서브세트 내에 배치될 수 있다. 원하는 치료제(제1 또는 제2 치료제)는 프로그래밍된 시간들에서 개별 저장소들로부터 방출되고 이온영동을 통해 각막(도시된 애노드 및 캐소드 위치들) 내로 유입될 수 있다. 일부 실시예들에서, 각각의 저장소는 단일 유형의 치료제(다른 저장소들과 동일하거나 상이함)를 보유하고, 다른 실시예에서, 각각의 저장소는 다수 유형의 치료제들(다른 저장소들과 동일하거나 상이함)을 보유한다. 하나 이상의 저장소들(725)은 0.01 nL 내지 100 μL, 예를 들어 0.01 nL 내지 10.0 μL 또는 약 1.0 μL의 체적을 가질 수 있으며, 알려진 양 또는 체적의 치료제를 저장한다. 하나 이상의 저장소들(725)은 비활성의 밀폐 절연체, 및 유전체(예를 들어, SiO2, Al2O3)와 같은 불활성 코팅, 또는 다른 승인된 작용제-접촉 재료로 라이닝될 수 있다.
[0094] 도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이, 장치(700)는 전원(760), 커패시터(762), 통신 장치(765)(예를 들어, WiFi 안테나) 및 전자 모듈(767)(즉, 하드웨어, 소프트웨어 또는 이들의 조합)을 더 포함할 수 있다. 전원(760)은 전자 모듈(767)의 구성요소들에 전력을 공급하고 이들을 작동시키도록 전자 모듈(767)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 전원(760)은 하나 이상의 회로들(770)에 전력을 공급하고 전류 흐름을 제공하도록 커패시터(762)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 통신 장치(765)는, 예를 들어 무선 주파수(RF) 원격측정 또는 WiFi를 통해 외부 장치들과의 유선 또는 무선 통신을 위해 전자 모듈(767)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 전자 모듈(767)은 전자 모듈(767)이 하나 이상의 회로들(770)에 연결된 게이트들, 전극들 또는 센서들과 같은 전자 구성요소들에 신호 또는 전류를 인가할 수 있도록 커패시터(762) 및 하나 이상의 회로들(770)에 연결(예를 들어, 전기적으로 연결)될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 회로들(770)은 전류원(예를 들어, 전원(760) 및 커패시터(762)), 일렉트로마이그레이션을 통해 전달 영역(715)으로부터 표적 조직(732) 내로 치료제(730)를 이송하기 위해 전달 영역(615) 내에 위치된 제1 이온영동 전극들(740), 및 조직(732) 내에서 전기적 중성을 유지하기 위해 수용 영역(720) 내에 위치된 제2 이온영동 전극(745)을 포함한다.
[0095] 다양한 실시예들에서, 장치(700)는 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(735)을 통해 하나 이상의 저장소들(725)로부터 전달 영역(715) 또는 조직(732)과의 계면으로의 치료제(730)의 방출을 달성한다(예를 들어, 도 7b 참조). 일부 실시예들에서, 하나 이상의 저장소들(725)은 치료제(730)를 위한 보유 챔버, 출구, 및 보유 챔버로부터 출구를 통한 치료제(730)의 통과를 일시적으로 차단하는 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(735)을 포함한다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(735)은 수동적 중합체 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치)이다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(735)은 능동적 중합체 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치)이다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(735)은 능동적 금속 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치)이다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(735)은 하나 이상의 수동적 장치들과 하나 이상의 능동적 장치들의 조합이다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(735)은 수동적 중합체 장치(또는 유사한 재료로 구성된 장치) 및 능동적 중합체 또는 금속 장치이다.
[0096] 일부 실시예들에서, 방출 영역(710) 및 전달 영역(715)은 유체 연통한다. 예를 들어, 치료제(730)가 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(735)을 통해 하나 이상의 저장소들(725)로부터 방출되면, 치료제(730)는 전달 영역(715) 또는 조직(732)과의 계면 내로 유동할 수 있다. 특정 실시예들에서, 전달 영역(715)의 적어도 일부는 중합체 기판(705)의 외부 환경에 노출된다. 외부 환경은 중합체 기판(705)과 눈물 막 또는 각막 표면 사이의 계면과 같은 조직 계면일 수 있다. 일부 실시예들에서, 애노드 챔버와 같은 하나 이상의 제1 전극 챔버들은 하나 이상의 중합체 층들 내에(예를 들어, 전달 영역(715) 내에) 형성되고, 하나 이상의 저장소들(725)과 유체 연통한다. 하나 이상의 제1 전극 챔버들은 제1 이온영동 전극(740)을 포함한다. 특정 실시예들에서, 제1 이온영동 전극(740)은 중합체 기판(705)의 방출 영역(710) 내에 형성된 하나 이상의 저장소들(725) 아래에 위치된다. 더욱이, 하나 이상의 제1 전극 챔버들의 적어도 일부는 원위 표면(750)에서 중합체 기판(705)의 외부 환경에 노출된다. 하나 이상의 제1 전극 챔버들은 능동적, 수동적 또는 이들의 조합 제어식 방출 메커니즘(735)을 통한 치료제(730)의 방출 시에 저장소로부터 치료제(730)를 수용할 수 있다. 치료제(730)는 이온화 가능할 수 있고, 반대 이온(반대 이온은 치료제(730)의 전하와 반대 전하를 가짐)은 하나 이상의 저장소들(725) 또는 하나 이상의 제1 전극 챔버들 내에(예를 들어, 전달 영역(715) 내에) 배치될 수 있다. 일부 실시예들에서, 캐소드 챔버와 같은 제2 전극 챔버는 하나 이상의 중합체 층들 내에(예를 들어, 수용 영역(720) 내에) 형성되고, 제2 전극 챔버의 적어도 일부는 원위 표면(750)에서 중합체 기판(705)의 외부 환경에 노출된다. 제2 전극 챔버는 제2 이온영동 전극(745)을 포함한다.
[0097] 도 7c에 도시된 바와 같이, 장치(700)는 하나 이상의 이온영동 전달 영역들(715)과 별도로 위치된 하나 이상의 저장소들(725)에 치료제(730)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 저장소들(725)은 제어식 방출 메커니즘(735)을 통해 하나 이상의 이온영동 전달 영역들(715) 내로 치료제(730)를 방출할 수 있고, 여기서 치료제(730)가 조직(732) 내로 유입될 수 있다. 전달 영역들(715) 각각은 적어도 하나의 제1 이온영동 전극(740)(예를 들어, 단일의 애노드 전극 또는 다수의 애노드 전극들)을 갖는 제1 전극 챔버를 포함한다. 하나 이상의 저장소(725)로부터의 방출은 능동적, 수동적 또는 이들의 조합일 수 있다. 수용 영역(720)은 하나 이상의 전달 영역들(715)로부터 조직 내로 치료제(730)의 외향 일렉트로마이그레이션을 보장하기 위해 장치(700)의 중심에서 벗어나서 위치된다. 수용 영역(720)은 적어도 하나의 제2 이온영동 전극(745)(예를 들어, 단일의 캐소드 전극 또는 다수의 캐소드 전극들)을 갖는 제2 전극 챔버를 포함한다.
[0098] 도 7d에 도시된 바와 같이, 장치(700)는 중합체 기판(705)의 실질적으로 전체 주위에 형성된 오버몰드 중합체 층(775)을 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 중합체 기판(705)은 오버몰드 중합체 층(775)에 의해 완전히 캡슐화된다. 다른 실시예들에서, 장치(700)는 하나 이상의 저장소들(725)의 표면을 노출시키는 오버몰드 중합체 층(775)(예를 들어, 하이드로겔)에 노출된 접근 지점들 또는 개구들을 포함한다(도 7d에는 도시되어 있지 않지만, 예를 들어 도 2e 참조). 오버몰드 중합체 층(775)은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 특정 실시예들에서, 오버몰드 중합체 층(775)은 30% 내지 50%의 수분 함량, 예를 들어 약 45%의 수분 함량을 갖는다. 일부 실시예들에서, 제어식 방출 메커니즘(635)은 얇은 금속 필름(780)과 오버몰드 중합체 층(775)(수동적 중합체 장치)의 조합이다. 치료제(730)는 얇은 금속 필름(785) 뒤에 캡슐화되거나 제공될 수 있다(예를 들어, 밸브로서 작용하는 금속 층에 의해 저장소 내에 캡슐화되거나 폐쇄됨). 얇은 금속 필름(780)이 외부 자극 및 용해를 통해 개방되면, 치료제(730)는 도 7d에 도시된 바와 같이 저장소(725)의 보유 챔버로부터 오버몰드 중합체 층(775)으로의 출구를 통해 방출될 수 있다. 치료제(730)가 (예를 들어, 확산 또는 삼투 펌프를 통해) 오버몰드 중합체 층(775)을 통과하면, 치료제(730)는 전달 영역(715)으로 방출될 수 있다. 전달 영역(715)은 다수의 제1 이온영동 전극들(740)(예를 들어, 다수의 애노드 전극들)을 갖는 제1 전극 챔버를 포함한다. 수용 영역(720)은 전달 영역(715)으로부터 조직 내로의 치료제(730)의 외향 일렉트로마이그레이션을 보장하기 위해 장치(700)의 중심에서 벗어나서 위치된다. 수용 영역(720)은 적어도 하나의 제2 이온영동 전극(745)(예를 들어, 단일의 캐소드 전극 또는 다수의 캐소드 전극들)을 갖는 제2 전극 챔버를 포함한다.
III. 치료제 방출 및 전달을 위한 시스템
[0099] 도 8은 다양한 실시예들에 따른 치료제 방출 및 전달 시스템(800)을 도시한다. 일부 실시예들에서, 치료제 방출 및 전달 시스템(800)은 하나 이상의 전달 장치들(805)(예를 들어, 도 2a 내지 도 2e, 도 6a 내지 도 6g, 및 도 7a 내지 도 7d와 관련하여 각각 설명된 장치(200/600/700)), 선택적인 캡슐화 층(810)(예를 들어, 도 2a 내지 도 2e, 도 6a 내지 도 6g, 및 도 7a 내지 도 7d와 관련하여 각각 설명된 오버몰드 중합체 층(290/675/775)), 및 기판(815)(예를 들어, 도 2a 내지 도 2e, 도 6a 내지 도 6g, 및 도 7a 내지 도 7d와 관련하여 각각 설명된 중합체 기판(205/605/705))을 포함한다. 특정 실시예들에서, 치료제 방출 및 전달 시스템(800)은 환자의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈들 상에 배치된다. 기판(815)은 능동적 또는 맞춤형 온디맨드 이온영동 경공막 또는 경각막 치료제 전달을 제공하는 소프트웨어 및/또는 전자 회로 구성요소들을 포함한다. 소프트웨어 및/또는 전자 회로 구성요소들은 전원(820)(예를 들어, 도 2a 내지 도 2e, 도 6a 내지 도 6g, 및 도 7a 내지 도 7d와 관련하여 각각 설명된 전원(250//660/760)), 제어기(825)(예를 들어, 도 2a 내지 도 2e, 도 6a 내지 도 6g, 및 도 7a 내지 도 7d와 관련하여 각각 설명된 전자 모듈(270/667/767)), 하나 이상의 저장소들(830)(예를 들어, 도 2a 내지 도 2e, 도 6a 내지 도 6g, 및 도 7a 내지 도 7d와 관련하여 각각 설명된 저장소들(215/625/725)), 이온영동 전극 전달 시스템(835)(예를 들어, 도 2a 내지 도 2e, 도 6a 내지 도 6g, 및 도 7a 내지 도 7d와 관련하여 각각 설명된 전극 전달 시스템), 하나 이상 투여량 센서들(840), 및 통신 장치(845)(예를 들어, 도 2a 내지 도 2e, 도 6a 내지 도 6g, 및 도 7a 내지 도 7d와 관련하여 각각 설명된 통신 장치(265//665/765))를 포함한다.
[0100] 특정 실시예들에서, 제어기(825)는 본 실시예들의 기능, 단계들 및/또는 성능을 구현하기 위한 장치(805)의 다양한 다른 구성요소들 중 하나 이상의 작동 및 성능을 제어하기 위한 프로그램 명령들과 같은 컴퓨터 판독가능 프로그램 명령들을 해석 및 실행하도록 작동하는 프로세싱 회로를 포함하는 하나 이상의 기존 프로세서들, 마이크로프로세서들, 또는 특수 전용 프로세서들을 포함한다. 특정 실시예들에서, 제어기(825)는 컴퓨터 판독가능 프로그램 명령들에 의해 작동적으로 구현될 수 있는 본 발명의 프로세스들, 단계들, 기능들 및/또는 작동들을 해석 및 실행한다. 예를 들어, 제어기(825)는 제어 로직(845), 투여 로직(850), 변조 로직(855) 및 하나 이상의 회로들(865)을 통해 하나 이상의 저장소들(830), 이온영동 전극 전달 시스템(835), 하나 이상의 투여량 센서들(840) 및 통신 장치(845)와 대화식으로 통신하는 통신 로직(860)을 포함한다. 일부 실시예들에서, 제어기(825)에 의해 획득되거나 생성된 정보, 예를 들어 작용제 전달의 상태, 작용제 투여량, 치료 윈도우에서의 시간적 위치 등이 저장 장치(870)에 저장될 수 있다.
[0101] 저장 장치(870)는 착탈식/비착탈식, 휘발성/비휘발성 컴퓨터 판독가능 매체들, 예를 들지만 이에 제한되지 않는 비일시적 기계 판독가능 저장 매체, 예컨대 자기 및/또는 광학 기록 매체들 및 이들의 대응하는 드라이브들을 포함할 수 있다. 드라이브들 및 그와 연관된 컴퓨터 판독가능 매체들은 본 발명의 상이한 양태들에 따른 제어기(825)의 작동을 위한 컴퓨터 판독가능 프로그램 명령들, 데이터 구조들, 프로그램 모듈들 및 다른 데이터의 저장을 제공한다. 일부 실시예들에서, 저장 장치(870)는 운영 체제, 애플리케이션 프로그램들 및 프로그램 데이터를 저장한다.
[0102] 시스템 메모리(875)는, 예를 들어 플래시 메모리와 같은 비일시적 기계 판독가능 저장 매체, 판독 전용 메모리("ROM")와 같은 영구 메모리, 랜덤 액세스 메모리("RAM"), 임의의 다른 적합한 유형의 비일시적 저장 구성요소, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 반영구 메모리를 포함하는 하나 이상의 저장 매체들을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 예컨대 시동 동안에, 장치(805)의 다양한 다른 구성요소들 사이에서 정보를 전송하는 것을 돕는 기본 루틴들을 포함하는 입력/출력 시스템(BIOS)이 ROM에 저장될 수 있다. 추가적으로, 하나 이상의 프로세서들에 액세스 가능하고, 그리고/또는 하나 이상의 프로세서들에 의해 현재 작동중인 운영 체제의 적어도 일부, 프로그램 모듈들, 애플리케이션 프로그램들 및/또는 프로그램 데이터들과 같은 데이터 및/또는 프로그램 모듈들이 RAM에 격납될 수 있다. 실시예들에서, 프로그램 모듈들 및/또는 애플리케이션 프로그램들은 예를 들어 제어 로직(845), 투여 로직(850), 변조 로직(855), 및 하나 이상의 프로세서들의 실행을 위한 명령들을 제공하는 통신 로직(860)을 포함할 수 있다.
[0103] 통신 장치(845)는 장치(805)가 모바일 장치, 또는 예를 들어 네트워크 환경, 예를 들어 클라우드 환경에서의 서버와 같은 다른 컴퓨팅 장치들과 같은 원격 장치들 또는 시스템들과 통신할 수 있게 하는 임의의 송수신기-유사 메커니즘(예를 들어, 네트워크 인터페이스, 네트워크 어댑터, 모뎀, 또는 이들의 조합들)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 장치(805)는 통신 장치(845)를 사용하여 하나 이상의 근거리 네트워크들(LAN) 및/또는 하나 이상의 광역 네트워크들(WAN)을 통해 원격 장치들 또는 시스템들에 연결될 수 있다.
[0104] 제어기(825)는 이식 후에 외부 컴퓨팅 장치와 같은 외부 프로그래머 또는 판독기(845)를 통해 원격으로 액세스될 수 있다. 예를 들어, 외부 프로그래머 또는 판독기(845)는 환자에게 분배하기 이전 또는 이후에(예를 들어, 환자가 장치(805)를 착용하는 동안에) 제어기(825)를 확인 및 프로그래밍하고, 전달 프로세스 동안에 방출 및 전달 파라미터들을 조정하고, 예를 들어 방출 및 전달 파라미터들의 초기 세트를 제공하며, 투여 요법 동안에 또는 이후에 장치의 투여량, 전달 및 순응도에 관한 임의의 데이터를 판독하기 위해 의료 전문가들에 의해 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 외부 프로그래머 또는 판독기(845)는 메모리(850)(예를 들어, 저장 장치 또는 시스템 메모리), 하나 이상의 프로세서들(855), 및 WiFi 안테나와 같은 통신 장치를 포함한다. 외부 프로그래머 또는 판독기(845)는 예를 들어 무선 무선주파수 전송과 같은 유선 또는 무선 통신 방법들을 통해 제어기(825)와 통신할 수 있다.
[0105] 본원에서 논의된 바와 같이, 시스템(800)은 하나 이상의 저장소들로부터 전달 영역 내로의 치료제의 방출을 제어하고, 전달 영역으로부터 조직으로의 치료제의 일렉트로마이그레이션을 유발하는 회로를 통해 흐르는 전류를 생성하기 위해 회로에 대한 전위의 인가를 제어하도록 구성될 수 있다. 특히, 장치(800)는 제어기(825)가 시스템 메모리(875)와 같은 비일시적 기계 판독가능 저장 매체에 격납된 프로그램 명령들을 실행하는 것에 응답하여 태스크들(tasks)(예를 들어, 프로세스, 단계들, 방법들 및/또는 기능)을 수행할 수 있다. 프로그램 명령들은 데이터 저장 장치(870)와 같은 다른 컴퓨터 판독가능 매체(예를 들어, 비일시적 기계 판독가능 저장 매체)로부터, 또는 통신 장치(845), 또는 클라우드 환경 내부 또는 외부의 서버를 통해 외부 프로그래머 또는 판독기(845)와 같은 다른 장치로부터 시스템 메모리(875) 내로 판독될 수 있다. 일부 실시예들에서, 오퍼레이터는 하나 이상의 입력 장치들 및/또는 하나 이상의 출력 장치들을 통해 외부 프로그래머 또는 판독기(845)와 상호 작용하여, 본원에 설명된 다양한 양태들에 따른 태스크들의 수행을 용이하게 하고, 그리고/또는 그러한 태스크들의 최종 결과들을 실현할 수 있다. 추가적인 또는 대안적인 실시예들에서, 하드와이어드 회로(hardwired circuitry)는 상이한 양태들과 일치하는 태스크들, 예를 들어 단계들, 방법들 및/또는 기능을 구현하기 위해 프로그램 명령들 대신에 또는 이들과 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 단계들, 방법들 및/또는 기능은 하드웨어 회로 및 소프트웨어의 임의의 조합으로 구현될 수 있다.
[0106] 도 9는 다양한 실시예들에 따른 치료제의 방출 및 전달을 위해 수행되는 프로세싱을 도시하는 단순화된 흐름도를 도시한다. 도 9의 단계들은 도 2a 내지 도 2e, 도 6a 내지 도 6g, 도 7a 내지 도 7d, 및 도 8의 장치 및 시스템 환경들에서 구현될 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 도 9의 흐름도는 본 발명의 다양한 실시예들에 따른 시스템들, 방법들 및 컴퓨터 프로그램 제품들의 가능한 구현예들의 아키텍처(architecture), 기능 및 작동을 도시한다. 이와 관련하여, 흐름도 또는 블록 다이어그램들의 각 블록은 지정된 논리 기능들을 구현하기 위한 하나 이상의 실행 가능한 명령들을 포함하는 코드의 모듈, 세그먼트 또는 부분을 나타낼 수 있다. 또한, 일부 대안적인 구현예들에서, 블록에 언급된 기능들은 도면들에 언급된 순서와 다르게 일어날 수 있다는 점에 주목해야 한다. 예를 들어, 연속적으로 도시된 2 개의 블록들은 실제로는 실질적으로 동시에 실행될 수 있거나, 블록들은 관련된 기능에 따라 때때로 역순으로 실행될 수 있다. 또한, 블록 다이어그램들 및/또는 흐름도 도면의 각 블록과, 블록 다이어그램들 및/또는 흐름도 도면의 블록들의 조합은 지정된 기능들 또는 동작들, 또는 특수 목적 하드웨어와 컴퓨터 명령들의 조합들을 수행하는 특수 목적 하드웨어-기반 시스템들에 의해 구현될 수 있다는 점에 주목해야 한다.
[0107] 도 9를 참조하면, 단계 905에서, 치료제가 중합체 기판의 방출 영역 내에 형성된 하나 이상의 저장소들로부터 중합체 기판의 전달 영역 내로 방출된다. 일부 실시예들에서, 제어기가 제어식 방출 메커니즘 또는 밸브를 개방되도록 활성화시킴으로써 방출이 유발된다. 예를 들어, 방출하는 것은 제어기에 의해 제어식 방출 메커니즘에 전위를 인가하는 것을 포함할 수 있다. 단계 910에서, 전위(저장소들로부터 치료제의 방출을 유발하는 전위와는 상이함)는 회로를 통해 흐르는 전류를 생성하기 위해 중합체 기판 상에 형성된 회로에 인가될 수 있으며, 회로는 전류원, 전달 영역 내에 위치된 제1 이온영동 전극, 및 중합체 기판의 수용 구역 내에 위치한 제2 이온영동 전극을 포함한다. 단계 915에서, 치료제는, 제1 이온영동 전극에 의해, 회로를 통해 흐르는 전류에 기초하여 전달 영역으로부터 조직으로의 일렉트로마이그레이션을 겪을 수 있다. 예를 들어, 전위의 인가는 전류가 회로를 통해 흐르게 한다. 전극 용액 계면에서, Ag+ 및 Cl-와 같은 이온들이 반응하여, 전극 표면 상에 퇴적되는 불용성 AgCl을 형성한다. 일렉트로마이크레이션은 치료제를 포함하는 양이온들을 애노드 격실로부터 조직 내로 이송한다. 단계 920에서, 제2 이온영동 전극에 의해, 회로를 통해 흐르는 전류에 기초하여 조직 내에서 전기적 중성이 유지될 수 있다. 예를 들어, 캐소드 챔버에서, Cl- 이온들과 같은 이온들이 제2 이온영동 전극으로부터 방출되고, 전기적 중성은 음이온이 캐소드 챔버로부터 손실되거나 양이온이 조직으로부터 챔버로 진입하는 것을 요구한다. 이온영동 전달의 범위 및 침투 깊이는 전위의 전기장 및 인가 지속시간과 관련이 있다. 단계 905 내지 920은 정적 또는 시변 치료 윈도우를 갖는 조건들에서 생리학적으로 적절한 농도들을 유지하기 위한 하나 이상의 치료제들의 능동적 방출 및 전달에 필요한 만큼 반복될 수 있다.
[0108] 본 발명이 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 변형들이 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 본 발명의 양태들 및 상기에 기재되고 그리고/또는 첨부된 청구범위에 기재된 다양한 실시예들 및 다양한 특징들의 일부분들이 전체적으로 또는 부분적으로 조합되거나 상호 교환될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 다양한 실시예들에 대한 전술한 설명들에서, 다른 실시예를 참조하는 해당 실시예들은 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 또 다른 실시예들과 적절하게 조합될 수 있다. 또한, 당업자는 전술한 설명이 단지 예시일 뿐이며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다.

Claims (54)

  1. 치료제 전달 장치(therapeutic agent delivery device)로서,
    방출 영역, 전달 영역 및 수용 영역을 포함하는 중합체 기판(polymeric substrate);
    상기 중합체 기판의 방출 영역 내에 형성된 하나 이상의 저장소들(reservoirs);
    상기 하나 이상의 저장소들 내에 배치된 치료제;
    상기 하나 이상의 저장소들로부터 상기 중합체 기판의 상기 전달 영역의 일부 내로 상기 치료제를 방출을 제어하기 위한 제어식 방출 메커니즘(controlled release mechanism)―상기 제어식 방출 메커니즘은 상기 하나 이상의 저장소들의 출구의 적어도 일부를 커버하며 상기 방출 영역 내에 위치되고, 상기 방출 영역은 상기 전달 영역과 유체 연통함―; 및
    상기 중합체 기판 상에 형성된 회로를 포함하며, 상기 회로는 전류원, 일렉트로마이그레이션(electromigration)을 통해 상기 전달 영역으로부터 표적 조직 내로 상기 치료제를 이송하기 위해 상기 표적 조직과 부분적으로 또는 전체적으로 접촉하도록 구성되고 상기 전달 영역 내에 위치된 제1 이온영동 전극(iontophoresis electrode), 및 상기 조직 내에서 전기적 중성을 유지하기 위해 상기 수용 영역 내에 위치되고 상기 중합체 기판에 의해 완전히 캡슐화된 제2 이온영동 전극을 포함하는,
    치료제 전달 장치.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 중합체 기판은 폴리이미드, 액정 중합체, 파릴렌, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리우레탄, 강성 가스 투과성 플루오로실리콘 아크릴레이트, 실리콘계 중합체, 실리콘 아크릴레이트, 고리형 올레핀 중합체 또는 공중합체(COP 또는 COC), 하이드로겔, 또는 이들의 조합으로 형성되는,
    치료제 전달 장치.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 방출 영역 및 상기 전달 영역은 상기 중합체 기판 내에서 중첩되는,
    치료제 전달 장치.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 방출 영역은 상기 중합체 기판 내에서 상기 전달 영역과 별도로 위치되는,
    치료제 전달 장치.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 전달 영역의 적어도 일부는 상기 중합체 기판의 외부 환경에 노출되는,
    치료제 전달 장치.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 수용 영역은 상기 중합체 기판 내에서 상기 전달 영역과 별도로 위치되는,
    치료제 전달 장치.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 중합체 기판의 전체 주위에 형성된 오버몰드 중합체 층(overmold polymeric layer)을 더 포함하는,
    치료제 전달 장치.
  8. 제7 항에 있어서,
    상기 오버몰드 중합체 층은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성되는,
    치료제 전달 장치.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 이온영동 전극은 상기 중합체 기판의 방출 영역 내에 형성된 상기 하나 이상의 저장소들 아래에 위치되는,
    치료제 전달 장치.
  10. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 이온영동 전극은 은(Ag) 애노드이고, 상기 제2 이온영동 전극은 염화은(AgCl) 캐소드인,
    치료제 전달 장치.
  11. 제1 항에 있어서,
    상기 제어식 방출 메커니즘은 중합체 층인,
    치료제 전달 장치.
  12. 제11 항에 있어서,
    상기 제어식 방출 메커니즘의 상기 중합체 층은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성되는,
    치료제 전달 장치.
  13. 제1 항에 있어서,
    상기 제어식 방출 메커니즘은 밸브인,
    치료제 전달 장치.
  14. 제13 항에 있어서,
    상기 밸브는 상기 전류원과 전기적으로 연결된 얇은 금속 필름이고,
    상기 얇은 금속 필름은 상기 치료제를 방출하기 위해 상기 전류원으로부터 전류를 인가함으로써 전기용해되는,
    치료제 전달 장치.
  15. 제1 항에 있어서,
    상기 중합체 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께, 및 반원 형상을 갖는,
    치료제 전달 장치.
  16. 제1 항에 있어서,
    상기 중합체 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께, 및 도넛 형상을 갖는,
    치료제 전달 장치.
  17. 제1 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 저장소들 또는 상기 전달 영역 내에 배치된 반대 이온을 더 포함하며, 상기 치료제는 이온화되고 상기 반대 이온은 상기 치료제의 전하와 반대 전하를 갖는,
    치료제 전달 장치.
  18. 치료제 전달 장치로서,
    하나 이상의 중합체 층들이 사이에 배치된 원위 표면 및 근위 표면을 포함하는 기판;
    상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 저장소―상기 저장소는 치료제를 위한 보유 챔버, 출구, 및 상기 저장소의 상기 출구를 통한 상기 치료제의 방출을 제어하도록 구성되는 제어식 방출 메커니즘을 포함함―;
    상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성되고 상기 저장소와 유체 연통하는 애노드 챔버―상기 애노드 챔버는 상기 출구 반대쪽의 상기 저장소의 일부와 접촉하고 상기 치료제가 상기 출구를 통해 방출될 때 표적 조직과 유체 연통하도록 구성되는 애노드(anode)를 포함함―;
    상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 캐소드 챔버―상기 캐소드 챔버는 상기 애노드 챔버로부터 적어도 사전결정된 거리만큼 이격되고, 상기 캐소드 챔버는 상기 기판에 의해 완전히 캡슐화되는 캐소드(cathode)를 포함함―; 및
    상기 하나 이상의 중합체 층들 상에 또는 상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 회로를 포함하며, 상기 회로는 전류원, 상기 애노드, 및 상기 캐소드를 포함하고, 상기 회로에서 상기 애노드로부터 상기 캐소드로 흐르는 전류는 상기 치료제가 상기 보유 챔버로부터 방출된 후 상기 치료제를 상기 표적 조직에 이온영동적으로 전달하는,
    치료제 전달 장치.
  19. 제18 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중합체 층들 상에 또는 상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성되고, 상기 전류원에 전기적으로 연결된 하나 이상의 프로세서들;
    상기 하나 이상의 중합체 층들 상에 또는 상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성되고, 상기 전류원에 전기적으로 연결된 배터리; 및
    상기 하나 이상의 중합체 층들 상에 또는 상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성되고, 상기 하나 이상의 프로세서들에 전기적으로 연결된 안테나를 더 포함하는,
    치료제 전달 장치.
  20. 제18 항에 있어서,
    상기 애노드는 은(Ag)을 포함하고, 상기 캐소드는 염화은(AgCl)을 포함하는,
    치료제 전달 장치.
  21. 제18 항에 있어서,
    상기 저장소 또는 상기 애노드 챔버 내에 배치된 반대 이온(counter ion)을 더 포함하며, 상기 치료제는 이온화되고 상기 반대 이온은 상기 치료제의 전하와 반대 전하를 갖는,
    치료제 전달 장치.
  22. 제18 항에 있어서,
    상기 기판의 전체 주위에 형성된 오버몰드 중합체 층을 더 포함하는,
    치료제 전달 장치.
  23. 제18 항에 있어서,
    상기 치료제 전달 장치는 0.01 ㎜ 내지 3 ㎜의 평균 두께를 갖는,
    치료제 전달 장치.
  24. 제18 항에 있어서,
    상기 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께를 갖는,
    치료제 전달 장치.
  25. 제18 항에 있어서,
    상기 저장소 및 상기 애노드 챔버는 상기 하나 이상의 중합체 층들 내에서 중첩되는,
    치료제 전달 장치.
  26. 제18 항에 있어서,
    상기 저장소는 상기 하나 이상의 중합체 층들 내에서 상기 애노드 챔버와 별도로 위치되는,
    치료제 전달 장치.
  27. 제18 항에 있어서,
    상기 애노드는 복수의 애노드들 중 하나이고, 상기 복수의 애노드들은 상기 애노드 챔버와 함께 배치되는,
    치료제 전달 장치.
  28. 제18 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 복수의 저장소들―상기 저장소는 상기 복수의 저장소들 중 하나임―; 및
    상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성되고 각각 적어도 하나의 애노드를 포함하는 복수의 애노드 챔버들을 더 포함하며, 상기 애노드 챔버는 상기 복수의 애노드 챔버들 중 하나이고,
    상기 복수의 애노드 챔버들의 각 애노드 챔버는 상기 복수의 저장소들의 각 저장소와 각각 중첩되며,
    상기 적어도 하나의 애노드 각각은 상기 출구 반대편에 있는 상기 복수의 저장소들의 각 저장소의 일부와 접촉하고, 상기 제어식 방출 메커니즘이 상기 출구를 각각 차단하지 않을 때 상기 조직과 유체 연통하도록 구성되는,
    치료제 전달 장치.
  29. 제28 항에 있어서,
    상기 치료제는 제1 유형의 치료제이고, 상기 제1 유형의 치료제는 상기 복수의 저장소들의 제1 서브세트 내에 배치되고, 제2 유형의 치료제가 상기 복수의 저장소들의 제2 서브세트 내에 배치되는,
    치료제 전달 장치.
  30. 제18 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중합체 층들 내에 형성된 복수의 캐소드 챔버들을 더 포함하며, 상기 캐소드 챔버는 상기 복수의 캐소드 챔버들 중 하나이고, 상기 복수의 캐소드 챔버들 각각은 상기 애노드 챔버로부터 적어도 사전결정된 거리만큼 이격되어 있는,
    치료제 전달 장치.
  31. 제18 항에 있어서,
    상기 제어식 방출 메커니즘은 중합체 층, 밸브, 또는 이들의 조합인,
    치료제 전달 장치.
  32. 제31 항에 있어서,
    상기 중합체 층은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성되는,
    치료제 전달 장치.
  33. 제31 항 또는 제32 항에 있어서,
    상기 밸브는 상기 전류원에 전기적으로 연결된 얇은 금속 필름이고, 상기 전류원으로부터 전류의 인가에 의해 능동적으로 방출되는,
    치료제 전달 장치.
  34. 치료제 전달 장치로서,
    방출 영역, 전달 영역 및 수용 영역을 포함하는 중합체 기판―상기 방출 영역은 상기 전달 영역과 유체 연통함―;
    상기 중합체 기판의 방출 영역의 제1 부분 내에 형성된 제1 세트의 저장소들;
    상기 제1 세트의 저장소들 내에 배치된 제1 유형의 치료제;
    상기 중합체 기판의 방출 영역의 제2 부분 내에 형성된 제2 세트의 저장소들;
    상기 제2 세트의 저장소들 내에 배치된 제2 유형의 치료제;
    상기 제1 세트의 저장소들로부터 상기 전달 영역의 제1 부분 내로 상기 제1 유형의 치료제를 방출하기 위한 제1 제어식 방출 메커니즘―상기 제1 제어식 방출 메커니즘은 상기 방출 영역의 제1 부분 내에 위치됨―;
    상기 제2 세트의 저장소들로부터 상기 전달 영역의 제2 부분 내로 상기 제2 유형의 치료제를 방출하기 위한 제2 제어식 방출 메커니즘―상기 제2 제어식 방출 메커니즘은 상기 방출 영역의 제2 부분 내에 위치됨―; 및
    상기 중합체 기판 상에 형성된 회로를 포함하며, 상기 회로는 전류원, 일렉트로마이그레이션을 통해 상기 전달 영역의 제1 부분으로부터 표적 조직 내로 상기 제1 유형의 치료제를 이송하기 위해 상기 전달 영역의 제1 부분 내에 위치된 제1 세트의 이온영동 전극들, 일렉트로마이그레이션을 통해 상기 전달 영역의 제2 부분으로부터 상기 표적 조직 내로 상기 제2 유형의 치료제를 이송하기 위해 상기 전달 영역의 제2 부분 내에 위치된 제2 세트의 이온영동 전극들, 및 상기 조직 내에서 전기적 중성을 유지하기 위해 상기 수용 영역 내에 위치된 이온영동 전극을 포함하는,
    치료제 전달 장치.
  35. 제34 항에 있어서,
    상기 중합체 기판은 폴리이미드, 액정 중합체, 파릴렌, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리우레탄, 강성 가스 투과성 플루오로실리콘 아크릴레이트, 실리콘계 중합체, 실리콘 아크릴레이트, 고리형 올레핀 중합체 또는 공중합체(COP 또는 COC), 하이드로겔, 또는 이들의 조합으로 형성되는,
    치료제 전달 장치.
  36. 제34 항 또는 제35 항에 있어서,
    상기 방출 영역 및 상기 전달 영역은 상기 중합체 기판 상에서 중첩되는,
    치료제 전달 장치.
  37. 제34 항 또는 제35 항에 있어서,
    상기 방출 영역은 상기 중합체 기판 상에서 상기 전달 영역과 별도로 위치되는,
    치료제 전달 장치.
  38. 제34 항에 있어서,
    상기 전달 영역의 적어도 일부는 상기 중합체 기판의 외부 환경에 노출되는,
    치료제 전달 장치.
  39. 제34 항에 있어서,
    상기 수용 영역은 상기 중합체 기판 상에서 상기 전달 영역과 별도로 위치되는,
    치료제 전달 장치.
  40. 제34 항에 있어서,
    상기 중합체 기판의 전체 주위에 형성된 오버몰드 중합체 층을 더 포함하는,
    치료제 전달 장치.
  41. 제40 항에 있어서,
    상기 오버몰드 중합체 층은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 하이드로겔, 실리콘계 중합체, 실리콘 탄성중합체, 또는 이들의 조합으로 형성되는,
    치료제 전달 장치.
  42. 제34 항에 있어서,
    상기 제1 세트의 이온영동 전극들은 상기 제1 세트의 저장소들 아래에 위치되고, 상기 제2 세트의 이온영동 전극들은 상기 제2 세트의 저장소들 아래에 위치되는,
    치료제 전달 장치.
  43. 제34 항에 있어서,
    상기 제1 세트의 이온영동 전극들 및 상기 제2 세트의 이온영동 전극들은 은(Ag) 애노드이고, 상기 수용 영역 내에 위치된 상기 이온영동 전극은 염화은(AgCl) 캐소드인,
    치료제 전달 장치.
  44. 제34 항에 있어서,
    상기 제1 제어식 방출 메커니즘은 중합체 층, 밸브, 또는 이들의 조합인,
    치료제 전달 장치.
  45. 제34 항에 있어서,
    상기 제2 제어식 방출 메커니즘은 중합체 층, 밸브, 또는 이들의 조합인,
    치료제 전달 장치.
  46. 삭제
  47. 제44 항 또는 제45 항에 있어서,
    상기 밸브는 상기 전류원에 전기적으로 연결된 얇은 금속 필름인,
    치료제 전달 장치.
  48. 제34 항에 있어서,
    상기 중합체 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께, 및 반원 형상을 갖는,
    치료제 전달 장치.
  49. 제34 항에 있어서,
    상기 중합체 기판은 0.01 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 두께, 및 도넛 형상을 갖는,
    치료제 전달 장치.
  50. 제34 항에 있어서,
    상기 제1 세트의 저장소들 또는 상기 전달 영역의 제1 부분 내에 배치된 제1 유형의 반대 이온―상기 제1 유형의 치료제는 이온화되고, 상기 제1 유형의 반대 이온은 상기 제1 유형의 치료제의 전하와 반대 전하를 가짐―; 및
    상기 제2 세트의 저장소들 또는 상기 전달 영역의 제2 부분 내에 배치된 제2 유형의 반대 이온을 더 포함하며, 상기 제2 유형의 치료제는 이온화되고, 상기 제2 유형의 반대 이온은 상기 제2 유형의 치료제의 전하와 반대 전하를 가지는,
    치료제 전달 장치.
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