BR112021013455A2 - Dispositivo de dispensação de agente terapêutico, e, sistema - Google Patents
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Abstract
dispositivo de dispensação de agente terapêutico, e, sistema. a presente descrição refere-se a dispositivos e sistemas para uma dispensação alvejada e controlada de um agente terapêutico para um local de tratamento de um olho. particularmente, aspectos são direcionados a um dispositivo de dispensação de agente terapêutico que inclui um substrato polimérico tendo uma região de liberação, uma região de dispensação e uma região receptora; um ou mais reservatórios formados dentro da região de liberação; um agente terapêutico disposto dentro do um ou mais reservatórios; um mecanismo de transmissão controlada ativo, passivo ou uma combinação dos mesmos para liberação do agente terapêutico a partir do um ou mais reservatórios para a região de dispensação; e um circuito formado no substrato polimérico, o circuito tendo uma fonte de corrente, um primeiro eletrodo de iontoforese localizado dentro da região de dispensação para transporte do agente terapêutico a partir da região de dispensação para um tecido alvo via eletromigração, e um segundo eletrodo de iontoforese localizado dentro da região receptora para manter a eletroneutralidade dentro do tecido.
Description
1 / 60 DISPOSITIVO DE DISPENSAÇÃO DE AGENTE TERAPÊUTICO, E,
[001] A presente descrição refere-se à dispensação de um agente terapêutico, e mais particularmente a dispositivos e sistemas para uma dispensação alvejada e controlada de um agente terapêutico para um local de tratamento de um olho.
[002] O tratamento médico muitas vezes requer a administração de um agente terapêutico (por exemplo, medicamento, produtos químicos, fármacos de pequenas moléculas, genes, etc.) a uma área específica do corpo do paciente. Um desafio significativo que a maioria dos agentes terapêuticos enfrenta é sua incapacidade de serem dispensados na área específica de maneira eficaz. Em sistemas tradicionais de dispensação de agente terapêutico, como ingestão oral (por exemplo, formas sólidas ou líquidas), inalantes ou injeção intravascular, o agente terapêutico é distribuído sistemicamente através do corpo através do sistema circulatório, pulmonar ou linfático. Para a maioria dos agentes terapêuticos, apenas uma pequena porção do agente atinge a área específica ou tecido doente a ser afetado, como na quimioterapia, onde uma porção substancial (por exemplo, cerca de 99%) do agente terapêutico administrado a um paciente não atinge o local do tumor.
[003] Em contraste com os sistemas de dispensação sistêmica tradicionais, a dispensação do agente terapêutico direcionado busca concentrar o agente na área ou tecidos de interesse enquanto reduz a concentração relativa do agente nos tecidos restantes. O objetivo de um sistema de dispensação de agente terapêutico alvejado é prolongar, localizar, alvejar e ter uma interação protegida do agente terapêutico com o tecido doente (parte específica do corpo). Algumas doenças, no entanto, são difíceis de tratar com as terapias atualmente disponíveis e/ou requerem a
2 / 60 administração de fármacos em regiões anatômicas de difícil acesso. O olho de um paciente é um excelente exemplo de uma região anatômica de difícil alcance, e muitas doenças oculares, incluindo retinite pigmentosa, degeneração macular relacionada à idade (DMRI), retinopatia diabética e glaucoma, são difíceis de tratar com muitas das terapias atualmente disponíveis.
[004] Ao longo das últimas décadas, várias abordagens envolvendo a formulação de agentes terapêuticos e o desenvolvimento de sistemas de dispensação foram realizadas para tratar dessas doenças oculares. Apesar dos avanços significativos no desenvolvimento de agentes terapêuticos, os dispositivos e sistemas atualmente disponíveis para dispensação dos agentes terapêuticos são limitados a duas vias primárias de administração: 1) colírio tópico e 2) injeção intravítrea com agulha. Ambas as opções de administração, embora eficazes se os regimes forem estritamente mantidos, acabam falhando em prover resultados curativos de longo prazo para os pacientes, principalmente devido a deficiências na manutenção da localização do agente terapêutico no local de tratamento do olho e falta de adesão por parte do paciente na administração do agente terapêutico. Consequentemente, métodos melhorados de dispensação de agente terapêutico ocular são necessários para abordar as deficiências de colírios tópicos e injeções intravítreas.
[005] Em várias modalidades, é provido um dispositivo de dispensação de agente terapêutico que compreende: um substrato polimérico compreendendo uma região de liberação, uma região de dispensação e uma região receptora; um ou mais reservatórios formados dentro da região de liberação do substrato polimérico; um agente terapêutico disposto dentro do um ou mais reservatórios; um mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou uma combinação dos mesmos para liberação do agente terapêutico
3 / 60 a partir do um ou mais reservatórios para a região de dispensação, onde o mecanismo de liberação controlada está localizado dentro da região de liberação, e a região de liberação está em comunicação fluídica com a região de dispensação; e um circuito formado no substrato polimérico, o circuito compreendendo uma fonte de corrente, um primeiro eletrodo de iontoforese localizado dentro da região de dispensação para transporte do agente terapêutico a partir da região de dispensação para um tecido alvo via eletromigração, e um segundo eletrodo de iontoforese localizado dentro da região receptora para manter a eletroneutralidade dentro do tecido.
[006] Em algumas modalidades, o substrato polimérico é formado de poli-imida, polímero de cristal líquido, parileno, poliéter éter cetona, polietileno tereftalato, poli(metacrilato de metila), poliuretano, acrilato de fluorossilicone rígido permeável a gás, um polímero à base de silício, um acrilato de silicone, copolímero de olefina cíclica (COP/COC), hidrogel, ou uma combinação dos mesmos.
[007] Em algumas modalidades, a região de liberação e a região de dispensação pelo menos parcialmente se sobrepõem ou, de outra forma, estão colocalizadas dentro do substrato polimérico. Em outras modalidades, a região de liberação está localizada separadamente da região de dispensação dentro do substrato polimérico. Opcionalmente, pelo menos uma porção da região de dispensação é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico. Opcionalmente, a região receptora está localizada separadamente da região de dispensação dentro do substrato polimérico.
[008] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente uma camada polimérica sobremoldada formada substancialmente em torno de uma totalidade do substrato polimérico. Opcionalmente, a camada polimérica sobremoldada é formada por polimetilmetacrilato, poli-hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação
4 / 60 dos mesmos.
[009] Em algumas modalidades, o primeiro eletrodo de iontoforese está localizado sob o um ou mais reservatórios formados dentro da região de liberação do substrato polimérico. Em certas modalidades, o primeiro eletrodo de iontoforese é um ânodo de prata (Ag) e o segundo eletrodo de iontoforese é um cátodo de cloreto de prata (AgCl).
[0010] Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada é uma camada polimérica. Opcionalmente, a camada polimérica é formada por polimetilmetacrilato, poli-hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada é uma válvula. Opcionalmente, a válvula é uma película fina metálica conectada eletricamente à fonte de corrente.
[0011] Em algumas modalidades, o substrato polimérico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm e um formato de semicírculo. Em outras modalidades, o substrato polimérico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm e um formato de rosca.
[0012] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente um contra-íon disposto no um ou mais reservatórios ou na região de dispensação, onde o agente terapêutico é ionizado e o contra-íon tem uma carga oposta ao agente terapêutico.
[0013] Em várias modalidades, é provido um dispositivo de dispensação de agente terapêutico que compreende: um substrato que compreende uma superfície distal e uma superfície proximal com uma ou mais camadas de polímero dispostas entre as mesmas; um reservatório formado dentro de uma ou mais camadas de polímero, onde o reservatório compreende uma câmara de retenção para um agente terapêutico, um egreeso, e um mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou uma combinação dos mesmos que bloqueia temporariamente a passagem do agente terapêutico
5 / 60 da câmara de retenção através do egresso; uma câmara anódica formada dentro de uma ou mais camadas de polímero e em comunicação fluídica com o reservatório, onde uma porção da câmara anódica é exposta a um ambiente fora do substrato na superfície distal, e a câmara anódica compreende um primeiro eletrodo de iontoforese; uma câmara catódica formada dentro de uma ou mais camadas do polímero, onde uma porção da câmara catódica é exposta ao ambiente fora do substrato na superfície distal, a câmara catódica é espaçada a pelo menos uma distância predeterminada da câmara anódica, e a câmara catódica compreende um segundo eletrodo de iontoforese; e um circuito formado em ou dentro de uma ou mais camadas do polímero, o circuito compreendendo uma fonte de corrente, o primeiro eletrodo de iontoforese e o segundo eletrodo de iontoforese.
[0014] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente: um ou mais processadores formados sobre ou dentro da uma ou mais camadas do polímero e eletricamente conectados à fonte de corrente; uma bateria formada sobre ou dentro da uma ou mais camadas do polímero e eletricamente conectada à fonte de corrente; e uma antena formada sobre ou dentro da uma ou mais camadas do polímero e eletricamente conectada ao um ou mais processadores.
[0015] Em algumas modalidades, o primeiro eletrodo de iontoforese é um ânodo de prata (Ag) e o segundo eletrodo de iontoforese é um cátodo de cloreto de prata (AgCl).
[0016] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente um contra-íon disposto no reservatório ou na câmara anódica, onde o agente terapêutico é ionizado e o contra-íon tem uma carga oposta ao agente terapêutico.
[0017] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente uma camada polimérica sobremoldada formada substancialmente em torno de uma totalidade do
6 / 60 substrato. Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 3 mm. Em algumas modalidades, o substrato tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm.
[0018] Em algumas modalidades, o reservatório e a câmara anódica pelo menos parcialmente se sobrepõem ou estão colocalizados dentro da uma ou mais camadas de polímero. Em outras modalidades, o reservatório está localizado separadamente da câmara anódica dentro de uma ou mais camadas de polímero.
[0019] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente uma pluralidade de eletrodos anódicos dispostos com a câmara anódica, onde o primeiro eletrodo de iontoforese é um dentre a pluralidade de eletrodos anódicos.
[0020] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente: uma pluralidade de reservatórios formados dentro de uma ou mais camadas de polímero, onde o reservatório é um da pluralidade de reservatórios; e uma pluralidade de câmaras anódicas formadas dentro de uma ou mais camadas de polímero, onde a câmara anódica é uma da pluralidade de câmaras anódicas. Opcionalmente, cada câmara anódica da pluralidade de câmaras anódicas pelo menos parcialmente se sobrepõe ou é diferentemente colocalizada com cada reservatório da pluralidade de reservatórios, respectivamente.
[0021] Em algumas modalidades, um primeiro tipo de agente terapêutico está disposto dentro de um primeiro subconjunto da pluralidade de reservatórios, um segundo tipo de agente terapêutico está disposto dentro de um segundo subconjunto da pluralidade de reservatórios, e o agente terapêutico é do primeiro tipo de agentes terapêuticos.
[0022] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente uma pluralidade de câmaras catódicas formadas dentro da uma ou mais camadas do polímero, onde a
7 / 60 câmara catódica é uma da pluralidade de câmaras catódicas, e cada uma da pluralidade de câmaras catódicas está espaçado, pelo menos, a distância predeterminada da câmara anódica.
[0023] Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada é uma camada polimérica, uma válvula ou uma combinação dos mesmos. Opcionalmente, a camada polimérica é formada por polimetilmetacrilato, poli-hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos. Opcionalmente, a válvula é uma película fina metálica conectada eletricamente à fonte de corrente.
[0024] Em várias modalidades, é provido um dispositivo de dispensação de agente terapêutico que compreende: um substrato polimérico que compreende uma região de liberação, uma região de dispensação e uma região receptora, onde a região de liberação está em comunicação fluídica com a região de dispensação; um primeiro conjunto de reservatórios formados dentro de uma primeira porção da região de liberação do substrato polimérico; um primeiro tipo de agente terapêutico disposto dentro do primeiro conjunto de reservatórios; um segundo conjunto de reservatórios formado dentro de uma segunda porção da região de liberação do substrato polimérico; um segundo tipo de agente terapêutico disposto dentro do segundo conjunto de reservatórios; um primeiro mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos para liberação do primeiro tipo de agente terapêutico do primeiro conjunto de reservatórios para uma primeira porção da região de dispensação, onde o primeiro mecanismo de liberação controlada está localizado dentro da primeira porção do região de liberação; um segundo mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos para liberação do segundo tipo de agente terapêutico do segundo conjunto de reservatórios para uma segunda porção da região de dispensação, onde o segundo mecanismo de liberação controlada está localizado dentro da
8 / 60 segunda porção da região de liberação; e um circuito formado no substrato polimérico, o circuito compreendendo uma fonte de corrente, um primeiro conjunto de eletrodos de iontoforese localizado dentro da primeira porção da região de dispensação para o transporte do primeiro tipo de agente terapêutico da primeira porção da região de dispensação para um tecido alvo via eletromigração, um segundo conjunto de eletrodos de iontoforese localizado dentro da segunda porção da região de dispensação para o transporte do segundo tipo de agente terapêutico da segunda porção da região de dispensação para o tecido alvo via eletromigração, e um eletrodo de iontoforese localizado dentro da região receptora para manter a eletroneutralidade dentro do tecido.
[0025] Em algumas modalidades, o substrato polimérico é formado de poli-imida, polímero de cristal líquido, parileno, poliéter éter cetona, polietileno tereftalato, poli(metacrilato de metila), poliuretano, acrilato de fluorossilicone rígido permeável a gás, um polímero à base de silício, um acrilato de silicone, copolímero de olefina cíclica (COP/COC), hidrogel, ou uma combinação dos mesmos.
[0026] Em algumas modalidades, a região de liberação e a região de dispensação pelo menos parcialmente se sobrepõem e estão colocalizadas sobre o substrato polimérico. Em outras modalidades, a região de liberação está localizada separadamente da região de dispensação sobre o substrato polimérico.
[0027] Em algumas modalidades, pelo menos uma porção da região de dispensação é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico. Em algumas modalidades, a região receptora está localizada separadamente da região de dispensação sobre o substrato polimérico.
[0028] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente uma camada polimérica sobremoldada formada substancialmente em torno de uma totalidade do
9 / 60 substrato polimérico. Opcionalmente, a camada polimérica sobremoldada é formada por polimetilmetacrilato, poli-hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos.
[0029] Em algumas modalidades, o primeiro conjunto de eletrodos de iontoforese está localizado sob o primeiro conjunto de reservatórios e o segundo conjunto de eletrodos de iontoforese está localizado sob o segundo conjunto de reservatórios. Em algumas modalidades, o primeiro conjunto de eletrodos de iontoforese e o segundo conjunto de eletrodos de iontoforese são ânodos de prata (Ag) e o eletrodo de iontoforese localizado dentro da região receptora é um cátodo de cloreto de prata (AgCl).
[0030] Em algumas modalidades, o primeiro mecanismo de liberação controlada é uma camada polimérica, uma válvula ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o segundo mecanismo de liberação controlada é uma camada polimérica, uma válvula ou uma combinação dos mesmos. Opcionalmente, a camada polimérica é formada por polimetilmetacrilato, poli-hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos. Opcionalmente, a válvula é uma película fina metálica conectada eletricamente à fonte de corrente.
[0031] Em algumas modalidades, o substrato polimérico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm e um formato de semicírculo. Em algumas modalidades, o substrato polimérico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm e um formato de rosca.
[0032] Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico compreende adicionalmente: um primeiro tipo de contra- íon disposto dentro do primeiro conjunto de reservatórios ou na primeira porção da região de dispensação, onde o primeiro tipo de agente terapêutico é ionizado e o primeiro tipo de contra-íon tem uma carga oposta àquela do
10 / 60 primeiro tipo de agente terapêutico; e um segundo tipo de contra-íon disposto dentro do segundo conjunto de reservatórios ou na segunda porção da região de dispensação, onde o segundo tipo de agente terapêutico é ionizado e o segundo tipo de contra-íon tem uma carga oposta àquela do segundo tipo de agente terapêutico.
[0033] Em várias modalidades, é provido um sistema que compreende: um ou mais processadores formados em um substrato polimérico; e uma memória formada no substrato polimérico, a memória acoplada a um ou mais processadores, a memória armazenando uma pluralidade de instruções executáveis por um ou mais processadores, a pluralidade de instruções compreendendo instruções que quando executadas por um ou mais processadores fazem com que os um ou mais processadores realizem o processamento compreendendo: liberar, por um mecanismo de liberação controlada, um agente terapêutico de um ou mais reservatórios formados dentro de uma região de liberação do substrato polimérico em uma região de dispensação do substrato polimérico; aplicar, por um controlador, um potencial a um circuito formado no substrato polimérico para criar uma corrente que flui através do circuito, onde o circuito compreende uma fonte de corrente, um primeiro eletrodo de iontoforese localizado dentro da região de dispensação, e um segundo eletrodo de iontoforese localizado dentro uma região receptora do substrato polimérico; eletromigrar, pelo primeiro eletrodo de iontoforese, o agente terapêutico da região de dispensação para um tecido com base na corrente que flui através do circuito; e manter, pelo segundo eletrodo de iontoforese, a eletroneutralidade dentro do tecido com base na corrente que flui através do circuito.
[0034] Em algumas modalidades, a liberação compreende aplicar, pelo controlador, outro potencial aos mecanismos de liberação controlada.
[0035] Em algumas modalidades, o processo compreende adicionalmente: liberar, pelo mecanismo de liberação controlada, um agente
11 / 60 terapêutico diferente de um ou mais reservatórios formados dentro da região de liberação do substrato polimérico para a região de dispensação do substrato polimérico; aplicar, pelo controlador, um potencial subsequente ao circuito formado no substrato polimérico para criar uma corrente subsequente que flui através do circuito; eletromigrar, pelo primeiro eletrodo de iontoforese, um agente terapêutico diferente da região de dispensação para o tecido com base na corrente subsequente que flui através do circuito; e manter, pelo segundo eletrodo de iontoforese, a eletroneutralidade dentro do tecido com base na corrente subsequente que flui através do circuito.
[0036] Em algumas modalidades, o processo compreende adicionalmente liberar, pelo mecanismo de liberação controlada, um agente terapêutico diferente a partir do um ou mais reservatórios formados dentro da região de liberação do substrato polimérico para a região de dispensação do substrato polimérico, onde aplicar o potencial ao circuito causa a eletromigração, pelo primeiro eletrodo de iontoforese, do agente terapêutico diferente a partir da região de dispensação para o tecido com base na corrente fluindo através do circuito. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS:
[0037] A presente invenção será mais bem compreendida em vista das seguintes figuras não limitativas, nas quais: a FIG. 1A mostra um diagrama que descreve as modalidades de dispensação de fármaco tópica, de injeção e ativa de acordo com várias modalidades; a FIG. 1B mostra um diagrama que descreve as modalidades de dispensação de fármaco tópica, de injeção e ativa com uma janela terapêutica dinâmica de acordo com várias modalidades; as FIGS. 2A-2E mostram um dispositivo de liberação de agente terapêutico de esclera de acordo com várias modalidades; a FIG. 3 mostra o posicionamento subtarsal de um dispositivo
12 / 60 de liberação de agente terapêutico da esclera com dispensação facilitada de acordo com várias modalidades; a FIG. 4 mostra um sistema de eletrodo iontoforético de acordo com várias modalidades; a FIG. 5 mostra um dispositivo de liberação de agente terapêutico da esclera com dispensação facilitada no tecido do olho de acordo com várias modalidades; as FIGS. 6A-6G mostram o dispositivo de liberação de agente terapêutico da esclera com dispensação facilitada de acordo com várias modalidades; as FIGS. 7A-7D mostram um dispositivo de liberação de agente terapêutico da córnea com dispensação facilitada de acordo com várias modalidades; a FIG. 8 mostra um sistema para liberação e dispensação de agente terapêutico de acordo com várias modalidades; e a FIG. 9 mostra um fluxograma de um processo para liberação e dispensação de agente terapêutico de acordo com várias modalidades.
1. Introdução
[0038] A seguinte descrição descreve dispositivos e sistemas para uma dispensação alvejada e controlada de um agente terapêutico para um local de tratamento de um olho. Conforme usado neste documento, a frase “alvejada” ou “dispensação alvejada” refere-se a uma técnica de dispensação de um agente terapêutico a um indivíduo de uma maneira localizada que aumenta a concentração do agente terapêutico em um local de tratamento do indivíduo em relação a áreas fora do local de tratamento. Conforme usado neste documento, o termo “controlada” ou “dispensação controlada” se refere a uma técnica de dispensação de um agente terapêutico a um indivíduo localmente ou sistemicamente a uma taxa predeterminada por um período de
13 / 60 tempo especificado. Conforme usado neste documento, o termo “agente terapêutico” ou “agente” compreende qualquer agente farmacêutico desejado ou mistura de agentes farmacêuticos individuais ou semelhantes, para a administração de um ou mais agentes ativos a uma região de um paciente. Em várias modalidades, os dispositivos ou sistemas de dispensação de agente terapêutico são projetados para serem colocados em uma superfície (por exemplo, uma superfície da córnea ou esclera) do olho para dispensação alvejada e controlada de um agente terapêutico a um local de tratamento de um olho. Os dispositivos ou sistemas de dispensação de agente terapêutico compreendem reservatório(s) que aloja(m) um agente terapêutico em uma ou mais formas físicas, incluindo aquosa (líquido), gel, seco (pó) ou outras combinações dos mesmos. O(s) reservatório(s) fornece(m) um meio para armazenamento temporário do agente terapêutico antes da liberação e dispensação a um local de tratamento. Em algumas modalidades, a liberação e dispensação do agente terapêutico é ativamente, passivamente ou uma combinação dos mesmos, controlada por um ou mais mecanismos para alcançar regimes de dispensação de agente terapêutico alvejado totalmente personalizáveis que aumentam drasticamente o tempo de residência do agente terapêutico na região de interesse (por exemplo, a esclera, córnea externa, segmento posterior, etc.) de cerca de 30 segundos a mais de 30 minutos em comparação com a administração tópica, como colírio.
[0039] Um problema associado a sistemas e dispositivos convencionais para dispensação de agente terapêutico ocular alvejado (isto é, 1) colírios tópicos e 2) injeção de agulha intravítrea) é a conformidade e perfis de dispensação personalizados. Por exemplo, os sistemas e dispositivos convencionais para a dispensação de agente terapêutico ocular alvejado falham em prover resultados curativos de longo prazo para os pacientes, principalmente devido à falta de conformidade, e são necessárias tecnologias de administração de agente assistencial que ajudem os pacientes a alcançar a
14 / 60 conformidade. Além disso, os sistemas e dispositivos convencionais dependem de procedimentos assistidos pelo paciente (por exemplo, colírio) ou procedimentos ambulatoriais (por exemplo, injeções de agulha) sem controle ativo de dosagem ou dispensação e, portanto, não têm a capacidade de implementar o tratamento específico do paciente. A FIG. 1A mostra um diagrama que descreve as modalidades de dispensação de fármaco tópica, de injeção e ativa. Em comparação com as abordagens convencionais de administração de agente, a dispensação ativa é idealmente adequada para manter concentrações fisiologicamente relevantes na janela terapêutica. A FIG. 1B mostra um diagrama que descreve as modalidades de dispensação de fármaco tópica, de injeção e ativa com uma janela terapêutica dinâmica. Em comparação com as abordagens convencionais de administração de agente, a dispensação ativa é o único método capaz de manter concentrações fisiologicamente relevantes em condições com uma janela terapêutica variável no tempo.
[0040] Para abordar esses problemas, as presentes modalidades são direcionadas a dispositivos ou sistemas de dispensação de agente terapêutico que compreendem um ou mais mecanismos para controlar a liberação e dispensação do agente terapêutico para atingir regimes de dispensação de agente terapêutico alvejado totalmente personalizáveis. Em modalidades ilustrativas, é provido um dispositivo de dispensação de agente terapêutico que compreende: um substrato polimérico compreendendo uma região de liberação, uma região de dispensação e uma região receptora; um ou mais reservatórios formados dentro da região de liberação do substrato polimérico; um agente terapêutico disposto dentro do um ou mais reservatórios; um mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou uma combinação dos mesmos para liberação do agente terapêutico a partir do um ou mais reservatórios para a região de dispensação, onde o mecanismo de liberação controlada está localizado dentro da região de liberação, e a região de
15 / 60 liberação está em comunicação fluídica com a região de dispensação; e um circuito formado no substrato polimérico, o circuito compreendendo uma fonte de corrente, um primeiro eletrodo de iontoforese localizado dentro da região de dispensação para transporte do agente terapêutico a partir da região de dispensação para um tecido alvo via eletromigração, e um segundo eletrodo de iontoforese localizado dentro da região receptora para manter a eletroneutralidade dentro do tecido.
[0041] Vantajosamente, essas abordagens proveem dispositivos ou sistemas de dispensação de agente terapêutico, que não têm partes móveis, aumentam o tempo de residência do agente na região de interesse e melhoram a biodisponibilidade no segmento anterior ou posterior por meio de dispensação transescleral ou transcorneana. Além disso, essas abordagens proveem dispositivos ou sistemas de dispensação de agente terapêutico capazes de alcançar regimes de liberação de fármaco totalmente personalizáveis de perfis de liberação constante de primeira ordem para liberação pulsátil sob demanda, que dispensa concentrações aceitáveis de agente para o tecido intraocular com segurança, enquanto minimiza a exposição sistêmica ao agente. Deve ser entendido que, embora os dispositivos ou sistemas de dispensação de agente terapêutico projetados para o olho sejam providos como exemplos de várias modalidades, essa solução é aplicável a outros tecidos que poderiam se beneficiar da dispensação direcionada e controlada de um agente terapêutico. II. Dispositivos de dispensação de agente terapêutico Dispositivo de liberação de agente terapêutico da esclera
[0042] Em várias modalidades, um dispositivo médico subtarsal montável no olho (sob a pálpebra) é provido para liberação de agente terapêutico escleral sob demanda personalizado. A FIG. 2A mostra a colocação de um dispositivo subtarsal montável no olho 200 para a liberação do agente terapêutico escleral em um olho 202. O dispositivo 200 é projetado
16 / 60 para caber discretamente sob a pálpebra, deixando a superfície da córnea exposta e intocada. Em algumas modalidades, o dispositivo 200 pode ser colocado sob a pálpebra inferior de modo que fique escondido em todos os momentos ao longo do dia, enquanto mantém o contato preferencial com a região escleral além da junção córneo-escleral ou limbo para liberação do agente terapêutico. O dispositivo 200 pode ser usado continuamente, pois a localização episcleral é uma área de baixo risco para neovascularização em comparação com lentes de contato padrão, onde existe risco de hipóxia da córnea. Além disso, a colocação subtarsal dos dispositivos ou sistemas de dispensação de agente terapêutico na esclera é preferível para terapias de tratamento de segmento posterior em relação a outros locais de tratamento, como a córnea, porque a esclera é permeável a moléculas de alto peso molecular que são comuns em agentes terapêuticos (por exemplo, moléculas de até aproximadamente 70 kDa), enquanto a córnea só é permeável a moléculas menores que 1 kDa, restringindo as opções de terapia transcorneana disponíveis para o segmento posterior. O segmento posterior ou cavidade posterior são os dois terços posteriores do olho que incluem a membrana hialoide anterior e todas as estruturas ópticas atrás dela, incluindo: o humor vítreo, retina, coroide e nervo óptico.
[0043] Para agentes terapêuticos liberados pela superfície, o diafragma de íris da lente é a principal barreira física para alcançar os tecidos posteriores do olho, portanto, é preferível contornar essa barreira através da esclera. Além disso, a esclera provê uma grande área de superfície de cerca de 17 cm2, compreendendo 95% da área de superfície do olho humano. Essa grande área provê espaço abundante para a absorção do agente terapêutico transescleral e permite a distribuição de agentes neuroprotetores, antioxidantes, agentes angiostáticos e tratamentos antifator de crescimento endotelial vascular (VEGF) para regiões específicas da retina. Exemplos de doenças do segmento posterior em que esse tipo de dispositivo é de benefício
17 / 60 terapêutico incluem, mas não estão limitados a degeneração macular, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, oclusões da veia retinal, retinopatia falciforme, glaucoma, neovascularização coroidal, neovascularização retinal, edema retinal, isquemia retinal e vitreorretinopatia proliferativa.
[0044] A FIG. 2B mostra o dispositivo 200 para liberação de agente terapêutico escleral de acordo com várias modalidades. O dispositivo 200 inclui um substrato polimérico 205 que compreende uma região(ões) de liberação 210 compreendendo um ou mais reservatórios 215. O substrato polimérico 205 pode ser formado de poli-imida, polímero de cristal líquido, parileno, poliéter éter cetona, tereftalato de polietileno, poli(metacrilato de metila), poliuretano, acrilato de fluorosilicone rígido permeável a gás, um polímero à base de silício, um acrilato de silicone, copolímero de olefina cíclica (COP/COC), um hidrogel ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o substrato polimérico 205 tem uma espessura média (uma espessura ao longo de todo o comprimento do dispositivo) entre 0,01 mm e 2 mm, por exemplo cerca de 1 mm. Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico 200 tem uma espessura média (uma espessura ao longo de todo o comprimento do dispositivo) entre 0,01 mm e 3 mm, por exemplo cerca de 1,5 mm. O substrato polimérico 205 tem uma forma e flexibilidade suficiente para montagem no contorno do tecido, como o olho. Em certas modalidades, o formato é um formato semicircular, como mostrado na FIG. 2A. A flexibilidade do substrato polimérico 205 pode ser caracterizada com base na resistência à flexão ou módulo de flexão da camada de polímero que constitui o substrato polimérico
205. A resistência à flexão de um material é sua capacidade de resistir à deformação sob carga. Para materiais que se deformam significativamente (flexibilidade suficiente), mas não quebram, a carga no escoamento, normalmente medida a 5% de deformação/tensão da superfície externa, é relatada como a resistência à flexão ou resistência ao escoamento à flexão.
18 / 60 Em certas modalidades, o substrato polimérico 205 tem uma resistência à flexão ou resistência ao escoamento à flexão entre 30 MPa e 175 MPa, preferivelmente entre 40 MPa e 130 MPa, por exemplo cerca de 100 MPa, e tem um módulo de flexão entre 0,5 e 7,5 GPa, preferivelmente entre 1,0 GPa e 5,0 GPa, por exemplo cerca de 3 GPa, que é medido usando um teste ASTM D70 ou ISO 178.
[0045] A FIG. 2C mostra uma seção transversal do dispositivo 200 com dois de um ou mais reservatórios 215. Em algumas modalidades, o substrato polimérico 205 compreende uma superfície distal 220 e uma superfície proximal 225 com uma ou mais camadas de polímero dispostas entre as mesmas. Conforme usado neste documento, o termo “superfície proximal” se refere a uma primeira superfície do substrato, enquanto o termo “superfície distal” se refere a uma segunda superfície oposta à primeira superfície. Por exemplo, a superfície distal 220 pode estar em contato com uma superfície do tecido 230 (posterior) e a superfície proximal 225 pode ser exposta ou não em contato com a superfície do tecido 230 (anterior). Em algumas modalidades, a liberação do agente terapêutico é preferivelmente alvejada na superfície escleral ou de contato com o tecido, portanto, nenhum agente é desperdiçado na superfície proximal 225 ou no lado anterior, onde o agente pode ser perdido para o efluxo de lágrima e drenagem. Isso resulta em maior eficácia enquanto elimina efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0046] Em várias modalidades, um ou mais reservatórios 215 são integrados ou formados dentro de uma ou mais camadas do polímero. O um ou mais reservatórios 215 podem compreender uma câmara de retenção 235 para um agente terapêutico 240 e um egresso 245 para liberação do agente terapêutico 240 da câmara de retenção 235. O um ou mais reservatórios 215 são compatíveis com várias formas físicas de agentes terapêuticos, incluindo aquoso (líquido), gel, seco (pó) ou outras combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais reservatórios 215 proveem um meio para
19 / 60 armazenamento temporário de um ou mais tipos de agentes terapêuticos 240 para permitir a liberação sob demanda e dispensação dos agentes terapêuticos em um tempo programado com uma taxa controlada, provendo assim um efeito terapêutico no olho através da absorção transescleral. Em algumas modalidades, cada reservatório 215 contém um único tipo de agente terapêutico 240 (igual ou diferente de outros reservatórios). Em outras modalidades, cada reservatório 215 contém vários tipos de agentes terapêuticos 240 (iguais ou diferentes de outros reservatórios). Em outras modalidades, um primeiro tipo de agente terapêutico 240 é disposto dentro de um primeiro subconjunto da pluralidade de reservatórios 215 e um segundo tipo de agente terapêutico 240 é disposto dentro de um segundo subconjunto da pluralidade de reservatórios 215. O um ou mais reservatórios 215 podem ter um volume de 0,01 nL a 100 µL, por exemplo, de 0,01 nL a 10 µL ou cerca de 1,0 µL, e armazenam uma quantidade ou volume conhecido de agente terapêutico. Conforme usado neste documento, os termos “substancialmente”, “aproximadamente” e “cerca de” são definidos como sendo em grande parte, mas não necessariamente totalmente o que é especificado (e incluem totalmente o que é especificado), conforme entendido por alguém versado na técnica. Em qualquer modalidade descrita, o termo “substancialmente”, “aproximadamente” ou “cerca de” pode ser substituído por “dentro de [uma porcentagem] de” o que é especificado, onde a porcentagem inclui 0,1, 1, 5 e 10 por cento. O um ou mais reservatórios 215 podem ser revestidos com um revestimento passivo, hermético, isolante e/ou inerte, tal como um material dielétrico (por exemplo, SiO2, Al2O3) ou outro material de contato com o agente aprovado.
[0047] Como mostrado nas FIGS. 2B e 2C, o dispositivo 200 pode incluir adicionalmente uma fonte de energia 250, um capacitor 255, um dispositivo de comunicação 265 (por exemplo, uma antena WiFi) e um módulo eletrônico 270 (ou seja, hardware, software ou uma combinação dos
20 / 60 mesmos). Em algumas modalidades, a fonte de energia 250, o capacitor 255, o dispositivo de comunicação 265 e o módulo eletrônico 270 são integrados com ou formados dentro de uma ou mais camadas do polímero. Em outras modalidades, a fonte de energia 250, o capacitor 255, o dispositivo de comunicação 265 e o módulo eletrônico 270 são formados em uma superfície superior de uma ou mais camadas do polímero, por exemplo, formados na superfície proximal 225. Em outras modalidades, a fonte de energia 250, o capacitor 255, o dispositivo de comunicação 265 e o módulo eletrônico 270 são formados em um substrato polimérico separado integrado com o substrato
205. Em ainda outras modalidades, a fonte de energia 250, o capacitor 255, o dispositivo de comunicação 265 e o módulo eletrônico 270 são formados dentro de um alojamento integrado com o substrato 205 e/ou um substrato separado. O alojamento pode ser composto de materiais biocompatíveis, como polímeros, biocerâmicas ou biovidros para transparência de radiofrequência, ou metais, como titânio.
[0048] A fonte de energia 250 pode ser conectada (por exemplo, eletricamente conectada) ao módulo eletrônico 270 para alimentar e operar os componentes do módulo eletrônico 270. A fonte de energia 250 pode ser conectada (por exemplo, eletricamente conectada) ao capacitor 255 para alimentar e prover fluxo de corrente para um ou mais circuitos 275. O dispositivo de comunicação 265 pode ser conectado (por exemplo, eletricamente conectado) ao módulo eletrônico 270 para comunicação com ou sem fio com dispositivos externos via, por exemplo, telemetria de radiofrequência (RF) ou WiFi. O módulo eletrônico 270 pode ser conectado (por exemplo, eletricamente conectado) ao capacitor 255 e um ou mais circuitos 275 de modo que o módulo eletrônico 270 seja capaz de aplicar um sinal ou corrente elétrica a componentes eletrônicos, como portas, eletrodos ou sensores conectado a um ou mais circuitos 275. O módulo eletrônico 270 pode incluir componentes de circuito eletrônico discretos e/ou integrados (por
21 / 60 exemplo, um ou mais processadores) que implementam circuitos analógicos e/ou digitais capazes de produzir as funções atribuídas ao dispositivo 200, como a aplicação de um potencial a um mecanismo de liberação controlada, aplicando um potencial a um circuito ou aplicando um potencial a um ou mais eletrodos. Em várias modalidades, o módulo eletrônico 270 pode incluir software e/ou componentes de circuito eletrônico, como um gerador de sinal que gera um sinal fazendo com que o capacitor 255 ou um ou mais circuitos 275 dispensem uma tensão, potencial, corrente, sinal óptico ou sinal ultrassônico para componentes eletrônicos, um controlador que determina ou detecta sinais recebidos de dispositivos externos por meio do dispositivo de comunicação 265 ou por meio de eletrodos ou sensores conectados a um ou mais circuitos 275, controla os parâmetros de liberação e dispensação do dispositivo 200 e/ou provoca a liberação e dispensação do agente terapêutico 240 por meio de um ou mais reservatórios 215 e uma memória com instruções de programa operáveis pelo gerador de sinal e o controlador para realizar um ou mais processos para a liberação ou dispensação dos agentes terapêuticos
240.
[0049] Em várias modalidades, o dispositivo 200 consegue a liberação do agente terapêutico 240 de um ou mais reservatórios 215 para o tecido 230 por meio de um mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 280 (ver, por exemplo, FIG. 2C). Em algumas modalidades, um ou mais reservatórios 215 compreendem a câmara de retenção 235 para o agente terapêutico 240, o egresso 245 e o mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 280 que bloqueia temporariamente a passagem do agente terapêutico 240 da câmara de retenção 235 através do egresso 245. Em algumas modalidades, um único mecanismo de liberação controlada 280 é provido para cada um dos um ou mais reservatórios (mecanismo igual ou diferente provido para cada reservatório). Em outras modalidades, uma pluralidade de mecanismo de
22 / 60 liberação controlada 280 é provida para cada um dos um ou mais reservatórios (mecanismos iguais ou diferentes providos para cada reservatório). Em outras modalidades, um único mecanismo de liberação controlada 280 é provido para alguns dos um ou mais reservatórios, enquanto uma pluralidade de mecanismos de liberação controlada 280 é provida para outros de um ou mais reservatórios (mecanismo(s) igual(is) ou diferente(s) provido(s) para cada reservatório). Embora o arranjo do mecanismo de liberação de controle, reservatórios e agentes terapêuticos sejam descritos neste documento em detalhes particulares em relação a várias modalidades descritas, deve ser entendido que outros arranjos foram contemplados sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção. Por exemplo, diferentes arranjos do mecanismo de controle de liberação, reservatórios e agentes terapêuticos são contemplados neste documento, de modo que a liberação e dispensação de um agente(s) terapêutico(s) sejam alvejadas tanto temporalmente quanto espacialmente para uma superfície do tecido (por exemplo, a superfície escleral do olho) onde pode ocorrer a transferência ideal do agente terapêutico para o tecido.
[0050] Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 280 é passivo. Conforme usado neste documento, “passivo” significa que um estímulo externo não está sendo aplicado para causar a abertura/fechamento do mecanismo de liberação do agente terapêutico. Em certas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 280 é um dispositivo de polímero passivo (ou dispositivo construído de um material similar). Por exemplo, um dispositivo de polímero passivo pode ser usado como parte do mecanismo de liberação de controle para prover a liberação controlada do agente terapêutico 240 em doses constantes durante longos períodos, dosagem cíclica e liberação ajustável de agentes terapêuticos hidrofílicos e hidrofóbicos. O dispositivo de polímero pode ser um dispositivo controlado por difusão (controlado por membrana ou monolítico), um
23 / 60 dispositivo degradável controlado (controlado por erosão ou quimicamente) ou um dispositivo controlado por solvente ativado (controlado por intumescimento ou osmoticamente) em um dispositivo controlado por difusão do tipo reservatório, o agente terapêutico pode ser encapsulado ou provido atrás de uma membrana de polímero (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada de polímero). A difusão através da membrana do polímero é a etapa de limitação da taxa. A membrana de polímero pode ser formada por copolímeros de silicone etileno-acetato de vinila, poliuretano, polietileno, polimetilmetacrilato, poli- hidroxietilmetacrilato, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos. Em um dispositivo controlado por difusão de tipo monolítico, o agente terapêutico pode ser distribuído em uma matriz de polímero. Por exemplo, o agente terapêutico pode ser dissolvido (ou disperso se a concentração exceder o limite de solubilidade do polímero) em uma matriz não intumescível ou totalmente intumescida que não se degrada durante sua vida terapêutica. A difusão através da membrana do polímero é a etapa de limitação da taxa. Além disso, um fluido ambiental, como filme lacrimal, pode lixiviar o agente terapêutico para fora da matriz se o polímero for permeável ao fluido. Se um aditivo solúvel for misturado na matriz polimérica, o fluido pode entrar na matriz dissolvendo o aditivo e formando canais interconectados para liberação do agente terapêutico. A matriz de polímero pode ser formada de polimetilmetacrilato, poli- hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos.
[0051] Em um dispositivo controlado degradável, o agente terapêutico pode ser encapsulado ou provido atrás de uma membrana de polímero ou fisicamente imobilizado no polímero e apenas liberado por erosão do polímero (por exemplo, biodegradação ou degradação química do polímero). Esse tipo de dispositivo pode ser construído como um dispositivo do tipo
24 / 60 reservatório ou um dispositivo do tipo monolítico. A degradação da membrana polimérica é a etapa de limitação da taxa. Além disso, um produto químico (por exemplo, um agente que causa a degradação do polímero) pode ser ligado ao polímero e liberação/ativação do produto químico do polímero, por exemplo, clivagem hidrolítica ou enzimática de uma ligação (por exemplo, por constituintes no filme lacrimal) pode causar degradação do polímero. O polímero degradável pode ser formado de poli-(vinilpirrolidona), copolímeros parcialmente esterificados de éter metilvinílico e anidrido maleico, copolímeros de ácido láctico e glicólico, polianidridos ou uma combinação dos mesmos.
[0052] Em um dispositivo controlado por intumescimento, o agente terapêutico pode ser disperso ou dissolvido em uma matriz de polímero na qual é incapaz de se difundir em qualquer extensão significativa. Quando a matriz de polímero é colocada em um fluido ambiental (por exemplo, filme lacrimal) que é termodinamicamente compatível com o polímero, o fluido é absorvido pelo polímero fazendo com que ele intumesça. O agente terapêutico na parte intumescida pode então se difundir para fora do dispositivo. O polímero intumescível pode ser formado por um hidrogel, acrilamida, poli(etilenoglicóis) ou uma combinação dos mesmos. Em um dispositivo controlado osmótico, o agente terapêutico é liberado de ser encapsulado ou atrás da membrana semipermeável com pelo menos um egresso ou orifício, utilizando a pressão osmótica como a força motriz. Em um ambiente aquoso (por exemplo, contato com um filme lacrimal), um fluido como a água é transportado para o encapsulamento ou atrás da membrana semipermeável por permeação. Um polímero não extensível facilita o aumento da pressão hidrostática e uma solução do agente terapêutico e o fluido são bombeados para fora do egresso ou orifício. O polímero não extensível pode ser formado de polimetilmetacrilato, poli-hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos.
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[0053] Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 280 está ativo. Conforme usado neste documento, “ativo” significa que um estímulo externo está sendo aplicado para causar a abertura/fechamento do mecanismo de liberação do agente terapêutico. Por exemplo, o dispositivo 200 pode alcançar a liberação de fármaco sob demanda através do controle eletrônico de pelo menos uma válvula (mecanismo de liberação controlada 280) que está fisicamente acoplada a um ou mais reservatórios 215 dentro do dispositivo 200. Em certas modalidades, um circuito (por exemplo, um ou mais circuitos 275) é formado no substrato polimérico 205 e o circuito compreende uma fonte de corrente (por exemplo, a fonte de energia 250 e o capacitor 255) e pelo menos uma válvula (o mecanismo de liberação controlado 280) de modo que um estímulo possa ser aplicado para abrir/fechar a pelo menos uma válvula. Um único reservatório pode conter várias “válvulas” que podem ser ativadas em momentos selecionados para aumentar a área de superfície efetiva disponível para difusão para a superfície escleral. Isso aumenta a dose eficaz provida em um determinado momento. Alternativamente, as válvulas podem ser ativadas ao longo do tempo, mantendo assim um nível de dosagem terapêutica eficaz constante ao longo do tempo. Alternativamente, múltiplos reservatórios discretos com válvulas podem ser implementados, cada um com um volume discreto de fármaco para administração de bolus discretizada.
[0054] As válvulas podem ser de uso único e abertas sob demanda eletronicamente para permitir que o agente terapêutico dentro do reservatório passe através da abertura da válvula em direção ao tecido, por exemplo, a superfície escleral. Alternativamente, as válvulas podem ser multiuso e abertas/fechadas sob demanda eletronicamente para permitir que o agente terapêutico dentro do reservatório passe através da abertura da válvula em direção ao tecido, por exemplo, a superfície escleral. A ação de abertura da válvula inicia a liberação do agente terapêutico no fino filme lacrimal pós-
26 / 60 dispositivo localizado entre o dispositivo e a esclera. A distância entre a abertura da válvula e a esclera é preenchida pelo filme lacrimal (<20 µm), provendo uma curta distância para o agente terapêutico se difundir para a superfície escleral. A combinação de um filme lacrimal fino, colocação de dispositivo subtarsal e liberação de agente terapêutico preferencial para a superfície escleral provê um ambiente quase estático que promove um aumento do tempo de residência do agente terapêutico (> 30 minutos vs ~30 segundos para administração tópica) e maior disponibilidade de agente terapêutico na superfície escleral, maximizando assim a absorção transescleral e a biodisponibilidade do segmento posterior.
[0055] Em certas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 280 é um dispositivo de polímero ativo (ou dispositivo construído de um material similar). Por exemplo, um dispositivo de polímero ativo pode ser usado como parte do mecanismo de liberação de controle para prover a liberação controlada do agente terapêutico 240 em doses constantes durante longos períodos, de acordo com perfis de liberação constante de primeira ordem, ou de acordo com sinais/comandos pulsáteis sob demanda. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser encapsulado ou provido atrás de uma membrana de polímero (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada de polímero que atua como uma válvula). A membrana de polímero pode ser um dispositivo ambientalmente controlado com a capacidade de sofrer uma mudança comportamental física ou química em resposta a um estímulo externo. Por exemplo, uma mudança de temperatura ou pH pode ser usada para desencadear a mudança comportamental do polímero, mas outros estímulos, como ultrassom, força iônica, potencial redox, radiação eletromagnética e agentes químicos ou bioquímicos, podem ser usados. Tipos de mudança comportamental podem incluir transições na solubilidade, equilíbrio hidrofílico-hidrofóbico e conformação. Ao receber os estímulos e sofrer a mudança comportamental, o
27 / 60 dispositivo ambientalmente controlado pode liberar o agente terapêutico do(s) reservatório(s). O polímero para o dispositivo ambientalmente controlado pode incluir hidrogéis, micelas, poliplexos, conjugados polímero-fármaco ou combinações dos mesmos. Os hidrogéis são redes hidrofílicas (co)poliméricas capazes de absorver grandes quantidades de água ou fluidos biológicos. As reticulações físicas ou covalentes podem tornar os hidrogéis insolúveis em água. Vários hidrogéis podem ser projetados de acordo com aspectos da presente invenção para responder a vários estímulos.
[0056] Em certas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 280 é um dispositivo de metal ativo (ou dispositivo construído de um material similar). Por exemplo, um dispositivo de metal ativo pode ser usado como parte do mecanismo de liberação de controle para prover a liberação controlada do agente terapêutico 240 em doses constantes durante longos períodos, de acordo com perfis de liberação constante de primeira ordem, ou de acordo com sinais/comandos pulsáteis sob demanda. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser encapsulado ou provido atrás de um filme metálico (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada de metal que atua como uma válvula). A liberação do agente terapêutico pode ser ativada eletronicamente através da aplicação de um estímulo de tensão potencial ou de baixo nível a um filme fino metálico que compreende a válvula. Em algumas modalidades, o filme fino forma uma vedação em um lado do reservatório, que pode ser posicionado contra o tecido (ver, por exemplo, FIG. 2C). O filme metálico sofre eletrodissolução quando um potencial é aplicado sob a presença do fluido ambiental 285 (por exemplo, um filme lacrimal). O mecanismo de liberação pode ser descrito através das seguintes equações de equilíbrio (1) Au + 2Cl- ⇄ (AuCl2-)ads + e e (2) (AuCl2-)ads → AuCl2- (soln) com a etapa de limitação de taxa sendo a dessorção ativada do complexo de ouro da superfície.
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[0057] Em algumas modalidades, o ouro é usado como o material de filme metálico porque é facilmente depositado e padronizado, tem uma baixa reatividade com outras substâncias e resiste à corrosão espontânea em muitas soluções em toda a faixa de pH. O ouro também demonstrou ser um material biocompatível. No entanto, a presença de uma pequena quantidade de íon cloreto, como é naturalmente encontrada no fluido lacrimal, cria uma região de potencial elétrico que favorece a formação de complexos solúveis de cloreto de ouro. Manter o potencial anódico nesta região de corrosão entre 0,8 e 1,2 V, por exemplo a cerca de 1,0 V, permite a dissolução de ouro reproduzível de filmes com uma espessura entre cerca de 50 nm e cerca de 500 nm. Os potenciais abaixo dessa região são muito baixos para causar corrosão apreciável, enquanto os potenciais acima dessa região resultam na evolução de gás e na formação de uma camada de óxido de ouro passivante que faz com que a corrosão diminua ou pare. Outros metais, como cobre ou titânio, tendem a se dissolver espontaneamente nessas condições ou não formam materiais solúveis na aplicação de um potencial elétrico. Embora o ouro seja usado em algumas modalidades, deve-se entender que outros materiais podem ser usados para obter liberação de agente mediada por eletrodissolução semelhante.
[0058] Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 280 é uma combinação de um ou mais dispositivos passivos e um ou mais dispositivos ativos. Em certas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 280 é um dispositivo de polímero passivo (ou dispositivo construído de um material semelhante) e um polímero ativo ou dispositivo de metal. Por exemplo, um polímero ativo ou dispositivo de metal pode ser usado como parte do mecanismo de liberação de controle para prover liberação controlada do agente terapêutico 240 a partir de um ou mais reservatórios 215. O agente terapêutico 240 pode ser encapsulado ou provido atrás de uma camada polimérica ou metálica (por exemplo, encapsulado ou
29 / 60 fechado dentro do reservatório por uma camada polimérica ou metálica que atua como uma válvula). Uma vez que o polímero ativo ou dispositivo de metal é aberto por meio de estímulo externo, o agente terapêutico 240 pode ser liberado para fora da câmara de retenção 235 através da saída 245 para um dispositivo de polímero passivo, tal como uma matriz polimérica ou hidrogel. Uma vez que o agente terapêutico 240 passa através do dispositivo de polímero passivo (por exemplo, via difusão ou bomba osmótica), o agente terapêutico 240 pode ser liberado e dispensado a uma superfície de um tecido alvo 230 (por exemplo, a superfície escleral). Alternativamente, um dispositivo de polímero passivo pode ser usado como parte do mecanismo de liberação de controle para prover liberação controlada do agente terapêutico 240 a partir de um ou mais reservatórios 215. O agente terapêutico 240 pode ser encapsulado ou provido atrás de uma camada polimérica (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada polimérica que atua como uma válvula). Uma vez que o agente terapêutico 240 passa através do dispositivo de polímero passivo (por exemplo, via difusão ou bomba osmótica), o agente terapêutico 240 pode ser liberado para fora da câmara de retenção 235 através do egresso 245 em um polímero ativo ou dispositivo de metal, tal como encapsulado ou provido atrás de uma camada polimérica ou metálica. Uma vez que o polímero ativo ou dispositivo de metal é aberto por meio de estímulo externo, o agente terapêutico 240 pode ser liberado e dispensado a uma superfície de um tecido alvo 230 (por exemplo, a superfície escleral).
[0059] Como mostrado nas FIGS. 2D e 2E, o dispositivo 200 pode incluir adicionalmente uma camada polimérica sobremoldada 290 formada em torno de substancialmente uma totalidade do substrato polimérico 205. Em algumas modalidades, o substrato polimérico 205 é totalmente encapsulado pela camada polimérica sobremoldada 290 (ver, por exemplo, a FIG. 2D). A camada polimérica sobremoldada pode ser formada de
30 / 60 polimetilmetacrilato, poli-hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a camada polimérica sobremoldada 290 tem um teor de água entre 30% e 50%, por exemplo, cerca de 45% de teor de água. Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 280 é uma combinação de um filme fino metálico 295 e a camada de polímero sobremoldada 290 (um dispositivo passivo polimérico). O agente terapêutico 240 pode ser encapsulado ou provido atrás do filme fino metálico 295 (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada metálica que atua como uma válvula). Uma vez que o filme fino metálico 295 é aberto via estímulo externo e dissolução, o agente terapêutico 240 pode ser liberado para fora da câmara de retenção 235 do reservatório 215 através da saída 245 para a camada polimérica sobremoldada, como mostrado na FIG. 2D. Uma vez que o agente terapêutico 240 passa através do dispositivo de polímero passivo (por exemplo, via difusão ou bomba osmótica), o agente terapêutico 240 pode ser liberado e dispensado a uma superfície de um tecido alvo 230 (por exemplo, a superfície escleral). Esse mecanismo para a liberação do agente terapêutico pode ser usado para atingir a cinética de liberação do agente semelhante às abordagens de eluição de fármaco de carga e liberação passiva, embora com uma iniciação de liberação ativa totalmente programável e personalizável.
[0060] Em outras modalidades, o dispositivo 200 inclui pontos de acesso expostos ou aberturas 297 na camada polimérica sobremoldada 290 (por exemplo, hidrogel), que expõem uma superfície de um ou mais reservatórios 215 (ver, por exemplo, FIG. 2E). Nessas modalidades, o filme lacrimal ou tecido pós-dispositivo 230 está em contato direto com o mecanismo de liberação controlada 280 ou o egresso 245 do reservatório 215. O termo “direto” ou “diretamente”, conforme usado neste documento, pode ser definido como sendo sem algo no meio. O termo “indireto” ou
31 / 60 “indiretamente”, conforme usado neste documento, pode ser definido como tendo algo intermediário. Após a liberação do agente terapêutico 240 da câmara 235, o agente terapêutico 240 permeia diretamente no filme lacrimal ou tecido pós-dispositivo 230. Esse mecanismo de liberação pode ser usado para atingir uma cinética de liberação alternativa com liberação ativa totalmente programável e personalizável semelhante à aplicação tópica de colírios, no entanto, com o benefício de tempos de residência drasticamente aumentados, maior biodisponibilidade e perda mínima de fármaco. Mais geralmente, o dispositivo 200 permite perfis de distribuição personalizados que não estão atualmente disponíveis com colírios tópicos ou injeção intravítrea com agulha. Vantajosamente, onde a janela terapêutica muda ou é cíclica (por exemplo, devido ao ritmo circadiano, como no glaucoma), o dispositivo 200 é capaz de atender a essas mudanças de uma maneira totalmente personalizada.
[0061] Embora várias modalidades sejam descritas neste documento com relação a um dispositivo de liberação de agente terapêutico subtarsal montável no olho (sob a pálpebra), isso não pretende ser restritivo. Além de prover liberação de agente terapêutico escleral sob demanda personalizado, os ensinamentos aqui descritos também podem ser aplicados a outros dispositivos de liberação de agente terapêutico para outros tecidos. Por exemplo, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico pode ser projetado para se ajustar discretamente sobre pelo menos uma porção da superfície da córnea, de modo que o dispositivo não bloqueie ou afete a visão de qualquer forma e seja compatível com materiais de lentes de contato padrão, enquanto mantém contato preferencial com a córnea para dispensação de agente terapêutico ao segmento anterior do olho. O segmento anterior ou cavidade anterior é o terço frontal do olho que inclui as estruturas na frente do humor vítreo: córnea, íris, corpo ciliar e cristalino. Exemplos de doenças do segmento anterior em que esse tipo de dispositivo ou sistema é de benefício
32 / 60 terapêutico incluem, mas não estão limitados a ceratite, abrasão, neovascularização da córnea, distrofia de fuch, ceratocone, ceratoconjuntivite seca, irite e uveíte. Dispositivo de liberação de agente terapêutico da esclera com dispensação facilitada
[0062] Em várias modalidades, um dispositivo médico subtarsal montável no olho (sob a pálpebra) é provido para dispensação de agente terapêutico iontoforético sob demanda personalizado. A FIG. 3 mostra a colocação de um dispositivo subtarsal montável no olho 300 para a liberação e dispensação do agente terapêutico escleral em um olho 305. O dispositivo 300 é projetado para caber discretamente sob a pálpebra, deixando a superfície da córnea exposta e intocada. Em algumas modalidades, o dispositivo 300 pode ser colocado sob a pálpebra inferior de modo que fique escondido em todos os momentos ao longo do dia, enquanto mantém o contato preferencial com a região escleral além da junção córneo-escleral ou limbo para liberação do agente terapêutico. Essa grande área provê espaço abundante para a absorção do agente terapêutico transescleral e permite a distribuição de agentes neuroprotetores, antioxidantes, agentes angiostáticos e tratamentos antifator de crescimento endotelial vascular (VEGF) para regiões específicas da retina. Além disso, a penetração do fármaco através da esclera também pode ser bastante aumentada além da difusão passiva por meio de uma fonte de energia externa, em particular por iontoforese. Exemplos de doenças do segmento posterior em que esse tipo de dispositivo é de benefício terapêutico incluem, mas não estão limitados a degeneração macular, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, oclusões da veia retinal, retinopatia falciforme, glaucoma, neovascularização coroidal, neovascularização retinal, edema retinal, isquemia retinal e vitreorretinopatia proliferativa.
[0063] A iontoforese é uma técnica local não invasiva na qual um campo elétrico é aplicado para aumentar a penetração do agente terapêutico
33 / 60 ionizado no tecido. As densidades de corrente usadas para o campo elétrico variam entre 0,5 mA/cm2 e 50 mA/cm2, por exemplo cerca de 5,0 mA/cm2. O agente terapêutico pode ser aplicado com um eletrodo carregando a mesma carga do agente terapêutico, e o eletrodo terra, que é de carga oposta, está em contato com espécies não ativas em outro lugar para completar o circuito. O agente terapêutico atua como um condutor da corrente através do tecido. Como mostrado na FIG. 4, a iontoforese geralmente aumenta a distribuição do agente terapêutico por três mecanismos: eletroforese, eletro-osmose e eletroporação. A eletroforese é a facilitação do movimento de espécies iônicas pelo campo elétrico aplicado. A eletro-osmose auxilia (ou retarda) o transporte de espécies neutras e carregadas por fluxo de solvente convectivo induzido por campo elétrico. A eletroporação descreve a alteração da barreira que aumenta a permeabilidade intrínseca da membrana. As substâncias ionizadas são conduzidas para o tecido por eletrorrepulsão no ânodo (para o agente positivo) ou no cátodo (para o agente carregado negativamente). Essa interação de campo elétrico iônico, conhecida como efeito Nernst-Planck, é a maior contribuidora para o aumento do fluxo de íons pequenos, mas não a única. O fluxo eletro-osmótico é o fluxo de fluido em massa que ocorre quando uma diferença de voltagem é imposta através de uma membrana carregada. Como as membranas humanas são carregadas negativamente acima de pH 4, o fluxo eletro-osmótico ocorre de ânodo para cátodo, como o fluxo dos contra-íons catiônicos. Para grandes íons monovalentes, o fluxo eletro-osmótico é o mecanismo de fluxo dominante.
[0064] Em várias modalidades, um sistema de eletrodo 400, como um sistema de eletrodo Ag-Ag/Cl, é usado por sua capacidade de manter os níveis de pH locais e eliminar espécies de eletrodo solúveis em massa. No entanto, o sistema de eletrodo 400 pode compreender outros materiais de eletrodo, como platina, platina/irídio (PtIr) e ligas dos mesmos, carbono, cloreto de zinco/zinco, ouro, outros metais insolúveis e inertes adequados que resistem à
34 / 60 eletrodissolução em solução ao longo de uma determinada faixa de pH, e combinações dos mesmos. A câmara anódica 405 contém um agente ionizável D+ com seu contra-íon A- e NaCl (filme lacrimal). A aplicação de um potencial elétrico faz com que uma corrente flua através do circuito 410. Na interface de solução de eletrodo 415, o Ag+ e Cl- reagem para formar AgCl insolúvel que é depositado na superfície do eletrodo 420. A eletromigração transporta os cátions, incluindo o agente ionizável D+, do compartimento anódico 405 para o tecido 425. Ao mesmo tempo, os ânions endógenos, principalmente Cl-, movem-se para o compartimento anódico 405. Na câmara catódica 430, os íons Cl- são liberados da superfície do eletrodo 435 e a eletroneutralidade requer que um ânion seja perdido da câmara catódica 430 ou que um cátion entre na câmara catódica 430 do tecido 425. A extensão e a profundidade de penetração da aplicação iontoforética estão relacionadas ao campo elétrico e à duração da aplicação.
[0065] Em algumas modalidades, o sistema de eletrodo 400 é um sistema totalmente ambulatorial portátil com uma combinação de geometria de microeletrodo de precisão, baixa densidade de corrente e longa duração (por exemplo, horas - dias), o que facilita paradigmas de administração de agente terapêutico que não são atualmente possíveis em configurações clínicas amarradas. Em certas modalidades, a iontoforese controlada por carga (CCI) é usada, em que a voltagem é modulada automaticamente de acordo com a alteração da impedância do tecido, a fim de prover uma regulação precisa da densidade de corrente e carga na interface do eletrodo. Por exemplo, a aplicação de 1uA através de um eletrodo anódico definido litograficamente de 100 x 100 µm produz uma densidade de corrente de 10 mA/cm2, um nível que se mostrou seguro e eficaz para iontoforese escleral. Em algumas modalidades, o sistema de eletrodo 400 utiliza um único ânodo e um único cátodo para gerar um campo elétrico apropriado. Em outras modalidades, múltiplos microeletrodos (ânodos e/ou cátodos) são usados para
35 / 60 gerar um campo elétrico apropriado. A combinação de um filme lacrimal fino, colocação de dispositivo subtarsal e liberação de agente terapêutico preferencial para a superfície escleral provê um ambiente quase estático que promove um aumento do tempo de residência do agente terapêutico (> 30 minutos vs ~30 segundos para administração tópica) e maior disponibilidade de agente terapêutico na superfície escleral, maximizando assim a absorção transescleral e a biodisponibilidade do segmento posterior.
[0066] A colocação do ânodo e do eletrodo do cátodo no substrato ou dispositivo também é importante, pois a distância física entre os eletrodos afeta a distribuição iontoforética devido à anatomia do olho, que pode produzir diferentes vias de penetração transescleral e barreiras. De acordo com a teoria de Nernst-Planck, o fluxo total de uma molécula durante a iontoforese é dado por JIONTO = JP + JEM + JEO , onde JP é o fluxo passivo, JEM representa a contribuição da eletromigração (eletroforese) e JEO representa as contribuições eletro-osmóticas. Para íons de carga apreciável, JEM=D onde D é o coeficiente de difusão do soluto através da membrana, z é a carga do soluto, C é a concentração do soluto, F é a constante de Faraday, R é a constante do gás e T é a temperatura absoluta. Para moléculas que são substancialmente neutras, JEM é igual a zero e o JEO (uLcm−2 h−1), isto é, o fluxo de água induzido pela corrente através do tecido é substancialmente igual a JIONTO. Por conseguinte, em algumas modalidades, cada uma da pluralidade de câmaras catódicas e/ou cátodos são espaçadas pelo menos uma distância predeterminada de cada uma da pluralidade de câmaras anódicas e/ou ânodos. Em certas modalidades, a distância predeterminada é maior do que 1,0 mm, por exemplo, entre 1,5 mm e 8 mm, ou cerca de 2,0 mm. A vantagem da iontoforese para dispensação de agente terapêutico ocular é que ela provê com segurança altas concentrações de agente terapêutico intraocular no tecido, enquanto minimiza a exposição sistêmica ao fármaco. A possibilidade de dispensar repetidamente o agente
36 / 60 terapêutico por essa técnica torna essa modalidade de tratamento muito útil para doenças intraoculares crônicas e de longo prazo, minimizando os riscos associados à injeção intravítrea, incluindo trauma (descolamento de retina, endoftalmite e perfuração do globo), infecção, inflamação e hemorragia.
[0067] A FIG. 5 mostra um dispositivo 500 para dispensação de agente terapêutico iontoforético subtarsal de acordo com várias modalidades. Em algumas modalidades, o dispositivo 500 é colocado idealmente na conjuntiva, sobre a área pars-plana para evitar danos à retina com base na corrente e minimizar a absorção vascular devido à coroide mais fina nesta região. Conforme discutido em relação às FIGS. 2A-2D, um agente terapêutico pode ser liberado ativamente, isto é, liberado sob demanda eletronicamente do reservatório para uma região de dispensação do dispositivo onde o agente terapêutico pode ser dispensado iontoforeticamente
505. Adicionalmente ou alternativamente, o agente terapêutico pode ser liberado passivamente, a partir de uma matriz de polímero ou gel, por exemplo, e então administrado iontoforeticamente 505. Uma combinação dos mesmos incluindo liberação de agente terapêutico ativo e passivo de um ou mais agentes terapêuticos pode ser executada pelo dispositivo 500 e usada em combinação com dispensação transescleral ativa por meio de ação iontoforética 505.
[0068] Como mostrado na FIG. 6A, um dispositivo de dispensação de agente terapêutico 600 (por exemplo, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico iontársico subtarsal discutido em relação à FIG. 5) pode incluir um substrato polimérico 605 compreendendo uma região de liberação 610, uma região de dispensação 615 e uma região de recepção 620. A região de liberação 610 inclui uma ou mais áreas do dispositivo 600 que suportam um ou mais reservatórios 625, o agente terapêutico 630 disposto dentro de um ou mais reservatórios 625 e um mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 635 para liberação do agente terapêutico
37 / 60 630 de um ou mais reservatórios 625 para a região de dispensação 615. A região de dispensação 615 inclui uma ou mais áreas do dispositivo 600 que suportam uma câmara ou compartimento (por exemplo, uma câmara anódica) que compreende um primeiro eletrodo de iontoforese 640 (por exemplo, um ânodo) para o transporte do agente terapêutico 630 da região de dispensação 615 em um tecido alvo 632 (por exemplo, o humor vítreo) por meio de eletromigração. A região receptora 620 inclui uma ou mais áreas do dispositivo 600 que suportam uma câmara ou compartimento (por exemplo, uma câmara catódica) que compreende um segundo eletrodo de iontoforese 645 (por exemplo, um cátodo) para manter a eletroneutralidade dentro do tecido 632 (por exemplo, a esclera). Como muitas das características (por exemplo, o substrato polimérico 605, a região de liberação 610, o um ou mais reservatórios 625, o agente terapêutico 630, o mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 635) do dispositivo 600 são as mesmas que as características descritas em relação ao dispositivo 200 nas FIGS. 2A-2D, a descrição detalhada de tais características não é repetida aqui por questões de brevidade e, em vez disso, essa seção se concentra nas características (por exemplo, região de dispensação 615, região de recepção 620, o primeiro eletrodo de iontoforese 640 e o segundo eletrodo de iontoforese 645) que proveem uma fonte de energia externa para dispensação do agente terapêutico 630 no tecido 632.
[0069] A FIG. 6B mostra uma seção transversal do dispositivo 600 com a região de liberação 610 e a região de dispensação 615 pelo menos parcialmente sobreposta, ou de outra forma sendo colocalizada dentro do substrato polimérico 605. A região de recepção 620 está disposta em uma extremidade do dispositivo 605 que está oposta à extremidade que tem a região de dispensação 615. Em algumas modalidades, o substrato polimérico 205 compreende uma superfície distal 650 e uma superfície proximal 655 com uma ou mais camadas de polímero dispostas entre as mesmas. Por
38 / 60 exemplo, a superfície distal 650 pode estar em contato com uma superfície do tecido 632 (posterior) e a superfície proximal 655 pode ser exposta ou não em contato com a superfície do tecido 632 (anterior). Em algumas modalidades, a liberação do agente terapêutico é preferivelmente alvejada na superfície escleral ou de contato com o tecido, portanto, nenhum agente é desperdiçado na superfície proximal 655 ou no lado anterior, onde o agente pode ser perdido para o efluxo de lágrima e drenagem. Isso resulta em maior eficácia enquanto elimina efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0070] Em várias modalidades, um ou mais reservatórios 625 são integrados ou formados dentro de uma ou mais camadas do polímero. O um ou mais reservatórios 625 podem compreender uma câmara de retenção para o agente terapêutico 630 e um egresso para liberação do agente terapêutico 630 da câmara de retenção. O um ou mais reservatórios 625 são compatíveis com várias formas físicas de agentes terapêuticos, incluindo aquoso (líquido), gel, seco (pó) ou outras combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais reservatórios 625 proveem um meio para armazenamento temporário de um ou mais tipos de agentes terapêuticos para permitir a liberação sob demanda e dispensação dos agentes terapêuticos em um tempo programado com uma taxa controlada, provendo assim um efeito terapêutico no olho através da dispensação transescleral. Em algumas modalidades, cada reservatório contém um único tipo de agente terapêutico (igual ou diferente de outros reservatórios). Em outras modalidades, cada reservatório contém vários tipos de agentes terapêuticos (iguais ou diferentes de outros reservatórios). O um ou mais reservatórios 625 podem ter um volume de 0,01 nL a 100 µL, por exemplo, de 0,01 nL a 10,0 µL ou cerca de 1,0 µL, e armazenam uma quantidade ou volume conhecido de agente terapêutico. O um ou mais reservatórios 625 podem ser revestidos com um revestimento passivo, hermético, isolante e/ou inerte, tal como um material dielétrico (por exemplo, SiO2, Al2O3) ou outro material de contato com o agente aprovado.
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[0071] Como mostrado nas FIGS. 6A e 6B, o dispositivo 600 pode incluir adicionalmente uma fonte de energia 660, um capacitor 662, um dispositivo de comunicação 665 (por exemplo, uma antena WiFi) e um módulo eletrônico 667 (ou seja, hardware, software ou uma combinação dos mesmos). A fonte de energia 660 pode ser conectada (por exemplo, eletricamente conectada) ao módulo eletrônico 667 para alimentar e operar os componentes do módulo eletrônico 667. A fonte de energia 660 pode ser conectada (por exemplo, eletricamente conectada) ao capacitor 662 para alimentar e prover fluxo de corrente para um ou mais circuitos 670. O dispositivo de comunicação 665 pode ser conectado (por exemplo, eletricamente conectado) ao módulo eletrônico 667 para comunicação com ou sem fio com dispositivos externos via, por exemplo, telemetria de radiofrequência (RF) ou WiFi. O módulo eletrônico 667 pode ser conectado (por exemplo, eletricamente conectado) ao capacitor 662 e um ou mais circuitos 670 de modo que o módulo eletrônico 667 seja capaz de aplicar um sinal ou corrente elétrica a componentes eletrônicos, como portas, eletrodos ou sensores conectado a um ou mais circuitos 670. Em algumas modalidades, um ou mais circuitos 670 incluem uma fonte de corrente (por exemplo, a fonte de energia 660 e o capacitor 662), o primeiro eletrodo de iontoforese 640 localizado dentro da região de dispensação 615 para o transporte do agente terapêutico 630 da região de dispensação 615 em um tecido alvo 632 via eletromigração, e um segundo eletrodo de iontoforese 645 localizado dentro da região receptora 620 para manter a eletroneutralidade dentro do tecido 632.
[0072] Em várias modalidades, o dispositivo 600 consegue a liberação do agente terapêutico 630 de um ou mais reservatórios 625 para a região de dispensação 615 ou uma interface com o tecido 632 por meio do mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 635 (ver, por exemplo, FIG. 6B). Em algumas modalidades, um ou mais reservatórios
40 / 60 625 compreendem a câmara de retenção para o agente terapêutico 630, o egresso e o mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 635 que bloqueia temporariamente a passagem do agente terapêutico 630 da câmara de retenção através do egresso. Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 635 é um dispositivo de polímero passivo (ou dispositivo construído de um material similar). Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 635 é um dispositivo de polímero ativo (ou dispositivo construído de um material similar). Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 635 é um dispositivo de metal ativo (ou dispositivo construído de um material similar). Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 635 é uma combinação de um ou mais dispositivos passivos e um ou mais dispositivos ativos. Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 635 é um dispositivo de polímero passivo (ou dispositivo construído de um material semelhante) e um polímero ativo ou dispositivo de metal.
[0073] Em algumas modalidades, a região de liberação 610 e a região de dispensação 615 estão em comunicação fluídica. Conforme usado neste documento, “comunicação fluídica” significa que um fluido, como o agente terapêutico, é capaz de fluir entre as regiões que estão em comunicação ou conectadas umas às outras. Por exemplo, uma vez que o agente terapêutico 630 é liberado de um ou mais reservatórios 625 por meio do mecanismo de liberação controlada 635 ativo, passivo ou combinação dos mesmos, o agente terapêutico 630 é capaz de fluir para a região de dispensação 615 ou uma interface com o tecido 632. Em certas modalidades, pelo menos uma porção da região de dispensação 615 é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico 605. O ambiente externo pode ser uma interface de tecido, como uma interface entre o substrato polimérico 605 e o filme lacrimal ou superfície escleral. Em algumas modalidades, uma ou mais primeiras câmaras
41 / 60 de eletrodo, como uma câmara anódica, são formadas dentro de uma ou mais camadas de polímero (por exemplo, dentro de uma região de dispensação 615) e em comunicação fluídica com um ou mais reservatórios 625. A uma ou mais primeiras câmaras de eletrodo compreendem o primeiro eletrodo de iontoforese 640. Em certas modalidades, o primeiro eletrodo de iontoforese 640 está localizado sob o um ou mais reservatórios 625 formados dentro da região de liberação 610 do substrato polimérico 605. Além disso, pelo menos uma porção de uma ou mais primeiras câmaras de eletrodo é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico 605 na superfície distal 650. As uma ou mais primeiras câmaras de eletrodo são capazes de receber o agente terapêutico 630 do reservatório mediante a liberação do agente terapêutico 630 por meio do mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 635. O agente terapêutico 630 pode ser ionizável e um contra-íon (o contra-íon tem uma carga oposta à do agente terapêutico 630) pode ser disposto dentro de um ou mais reservatórios 625 ou uma ou mais primeiras câmaras de eletrodo (por exemplo, dentro de uma região de dispensação 615). Em modalidades em que vários tipos de agentes terapêuticos são usados, vários tipos de contra-íons também podem ser usados (por exemplo, um primeiro tipo de agente terapêutico pode ser ionizado e um primeiro tipo de contra-íon tem uma carga oposta à do primeiro tipo de agente terapêutico e um segundo tipo de agente terapêutico podem ser ionizados e o segundo tipo de contra-íon tem uma carga oposta à do segundo tipo de agente terapêutico. Em algumas modalidades, uma segunda câmara de eletrodo, como a câmara catódica, é formada dentro de uma ou mais camadas de polímero (por exemplo, dentro de uma região receptora 620) e pelo menos uma porção da segunda câmara de eletrodo é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico 605 na superfície distal 650. A segunda câmara de eletrodo compreende o segundo eletrodo de iontoforese 645.
[0074] Como mostrado na FIG. 6C, o dispositivo 600 pode
42 / 60 compreender um único reservatório 625 localizado separadamente da região de dispensação iontoforética 615. O reservatório 625 pode liberar o agente terapêutico 630 através do mecanismo de liberação controlada 635 para a região de dispensação iontoforética 615, onde o agente terapêutico 630 pode ser conduzido para o tecido 632. A região de dispensação 615 compreende uma primeira câmara de eletrodo com pelo menos um primeiro eletrodo iontoforético 640 (por exemplo, um único eletrodo anódico ou múltiplos eletrodos anódicos). A liberação do reservatório 625 pode ser ativa, passiva ou uma combinação das mesmas. A região receptora 620 está localizada em uma extremidade oposta do dispositivo 600 para garantir a eletromigração para fora do agente terapêutico 630 da região de dispensação 615 para o tecido. A região receptora 620 compreende uma segunda câmara de eletrodo com pelo menos um segundo eletrodo iontoforético 645 (por exemplo, um único eletrodo catódico ou múltiplos eletrodos catódicos).
[0075] Como mostrado nas FIGS. 6D e 6E, o dispositivo 600 pode compreender um único reservatório 625 localizado em um centro do dispositivo 600. O reservatório 625 pode liberar o agente terapêutico 630 através do mecanismo de liberação controlada 635 para a região de dispensação iontoforética 615, onde o agente terapêutico 630 pode ser conduzido para o tecido 632. A região de dispensação 615 também é localizada em um centro do dispositivo 600 e compreende uma primeira câmara de eletrodo com pelo menos um primeiro eletrodo iontoforético 640 (por exemplo, um único eletrodo anódico ou múltiplos eletrodos anódicos). A liberação do reservatório 625 pode ser ativa, passiva ou uma combinação das mesmas. Pelo menos duas regiões receptoras 620 estão localizadas em extremidades opostas do dispositivo 600 para garantir a eletromigração para fora do agente terapêutico 630 da região de dispensação 615 para o tecido. Cada uma das duas regiões receptoras 620 compreende uma segunda câmara de eletrodo com pelo menos um segundo eletrodo iontoforético 645 (por
43 / 60 exemplo, um único eletrodo catódico ou múltiplos eletrodos catódicos).
[0076] Como mostrado na FIG. 6F, o dispositivo 600 pode compreender um único reservatório 625 que se sobrepõe ao menos parcialmente ou está, de outra forma, colocalizado com a região de dispensação iontoforética 615. O reservatório 625 pode liberar o agente terapêutico 630 através do mecanismo de liberação controlada 635 para a região de dispensação iontoforética 615, onde o agente terapêutico 630 pode ser conduzido para o tecido 632. A região de dispensação 615 compreende uma primeira câmara de eletrodo com múltiplos eletrodos iontoforéticos 640 (por exemplo, múltiplos eletrodos anódicos). A liberação do reservatório 625 pode ser ativa, passiva ou uma combinação das mesmas. A região receptora 620 está localizada em uma extremidade oposta do dispositivo 600 para garantir a eletromigração para fora do agente terapêutico 630 da região de dispensação 615 para o tecido. A região receptora 620 compreende uma segunda câmara de eletrodo com pelo menos um segundo eletrodo iontoforético 645 (por exemplo, um único eletrodo catódico ou múltiplos eletrodos catódicos).
[0077] Como mostrado na FIG. 6G, o dispositivo 600 pode incluir adicionalmente uma camada polimérica sobremoldada 675 formada em torno de substancialmente uma totalidade do substrato polimérico 605. Em algumas modalidades, o substrato polimérico 605 é totalmente encapsulado pela camada polimérica sobremoldada 675. Em outras modalidades, o dispositivo 600 inclui pontos de acesso expostos ou aberturas na camada polimérica sobremoldada 675 (por exemplo, hidrogel), que expõem uma superfície de um ou mais reservatórios 625 (não mostrados na FIG. 6G, mas ver, por exemplo, FIG. 2E). A camada polimérica sobremoldada 675 pode ser formada de polimetilmetacrilato, poli-hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a camada polimérica sobremoldada 675 tem um teor
44 / 60 de água entre 30% e 50%, por exemplo, cerca de 45% de teor de água. Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 635 é uma combinação de um filme fino metálico 680 e a camada de polímero sobremoldada 675 (um dispositivo passivo polimérico). O agente terapêutico 630 pode ser encapsulado ou provido atrás do filme fino metálico 685 (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada metálica que atua como uma válvula). Uma vez que o filme fino metálico 680 é aberto via estímulo externo e dissolução, o agente terapêutico 630 pode ser liberado para fora da câmara de retenção do reservatório 625 através da saída para a camada polimérica sobremoldada 675, como mostrado na FIG. 6G. Uma vez que o agente terapêutico 630 passa através da camada polimérica sobremoldada 675 (por exemplo, via difusão ou bomba osmótica), o agente terapêutico 630 pode ser liberado para uma região de dispensação 615. A região de dispensação 615 compreende uma primeira câmara de eletrodo com múltiplos eletrodos iontoforéticos 640 (por exemplo, múltiplos eletrodos anódicos). A região receptora 620 está localizada em uma extremidade oposta do dispositivo 600 para garantir a eletromigração para fora do agente terapêutico 630 da região de dispensação 615 para o tecido. A região receptora 620 compreende uma segunda câmara de eletrodo com pelo menos um segundo eletrodo iontoforético 645 (por exemplo, um único eletrodo catódico ou múltiplos eletrodos catódicos).
[0078] Embora várias modalidades sejam descritas neste documento com relação a um dispositivo de liberação de agente terapêutico subtarsal montável no olho (sob a pálpebra) com dispensação facilitada, isso não pretende ser restritivo. Além de prover liberação e dispensação de agente terapêutico escleral sob demanda personalizado, os ensinamentos aqui descritos também podem ser aplicados a outros dispositivos de liberação e dispensação de agente terapêutico para outros tecidos. Por exemplo, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico pode ser projetado para se
45 / 60 ajustar discretamente sobre pelo menos uma porção da superfície da córnea, de modo que o dispositivo não bloqueie ou afete a visão de qualquer forma e seja compatível com materiais de lentes de contato padrão, enquanto mantém contato preferencial com a córnea para dispensação de agente terapêutico ao segmento posterior do olho. Exemplos de doenças do segmento posterior em que esse tipo de dispositivo é de benefício terapêutico incluem, mas não estão limitados a degeneração macular, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, oclusões da veia retinal, retinopatia falciforme, glaucoma, neovascularização coroidal, neovascularização retinal, edema retinal, isquemia retinal e vitreorretinopatia proliferativa. Dispositivo de liberação de agente terapêutico corneano com dispensação facilitada
[0079] A córnea é uma barreira eficaz composta por um epitélio lipofílico e um estroma hidrofílico. Isso torna a córnea muito difícil para que qualquer molécula de agente terapêutico a penetre passivamente para dispensação do agente ao segmento posterior; por exemplo, se o epitélio lipofílico não bloquear o agente terapêutico, o estroma hidrofílico bloqueará o agente terapêutico. Foram desenvolvidos agentes terapêuticos chamados pró- fármacos para superar esse obstáculo por terem um peso molecular pequeno e a capacidade de mudar de forma (de lipofílico para hidrofílico) à medida que o fármaco passa passivamente pela córnea. Isso resulta na liberação lenta de concentrações significativas de fármaco no humor aquoso para o tratamento de doenças como degeneração macular, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, oclusões da veia retinal, retinopatia falciforme, glaucoma, neovascularização coroidal, neovascularização retinal, edema retinal, isquemia retinal e vitreorretinopatia proliferativa. No entanto, em situações onde são necessárias terapias não pró-fármaco ou de moléculas grandes, a córnea ainda apresenta uma barreira substancial para o tratamento eficaz. Consequentemente, em várias modalidades, um dispositivo médico corneano
46 / 60 montável no olho (sobre a córnea, semelhante a uma lente de contato) é provido para dispensação de agente terapêutico iontoforético sob demanda personalizado.
[0080] Como mostrado na FIG. 7A, um dispositivo de dispensação de agente terapêutico 700 (por exemplo, um dispositivo de dispensação de agente terapêutico iontoforético da córnea) pode incluir um substrato polimérico 705 compreendendo uma região de liberação 710, uma região de dispensação 715 e uma região receptora 720. O substrato polimérico 705 pode ser formado de poli-imida, polímero de cristal líquido, parileno, poliéter éter cetona, tereftalato de polietileno, poli(metacrilato de metila), poliuretano, acrilato de fluorosilicone rígido permeável a gás, um polímero à base de silício, um acrilato de silicone, copolímero de olefina cíclica (COP/COC), um hidrogel ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o substrato polimérico 705 tem uma espessura média (uma espessura ao longo de todo o comprimento ou diâmetro do dispositivo) entre 0,01 mm e 2 mm, por exemplo cerca de 1 mm. Em algumas modalidades, o dispositivo de dispensação de agente terapêutico 200 tem uma espessura média (uma espessura ao longo de todo o comprimento ou diâmetro do dispositivo) entre 0,01 mm e 3 mm, por exemplo cerca de 1,5 mm. O substrato polimérico 705 tem uma forma e flexibilidade suficiente para montagem no contorno do tecido, como o olho. Em certas modalidades, o formato é um formato de rosca, como mostrado na FIG. 7A.
[0081] A região de liberação 710 inclui uma ou mais áreas do dispositivo 700 que suportam uma pluralidade de reservatórios 725, um agente terapêutico 730 disposto dentro dos um ou mais reservatórios 725 e um mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 735 para liberação do agente terapêutico 730 de cada um dos um ou mais reservatórios 725 para a região de dispensação 715. A região de dispensação 715 inclui uma ou mais áreas do dispositivo 700 que suportam uma ou mais
47 / 60 câmaras ou compartimentos (por exemplo, câmaras anódicas) que compreendem um ou mais primeiros eletrodos de iontoforese 740 (por exemplo, ânodos) para o transporte do agente terapêutico 730 da região de dispensação 715 em um tecido alvo 732 (por exemplo, o humor vítreo) por meio de eletromigração. A região receptora 720 inclui uma ou mais áreas do dispositivo 700 que suportam uma ou mais câmaras ou compartimentos (por exemplo, câmaras catódicas) que compreendem um ou mais segundos eletrodos de iontoforese 745 (por exemplo, cátodos) para manter a eletroneutralidade dentro do tecido 732 (por exemplo, a esclera). Como muitas das características (por exemplo, o substrato polimérico 705, a região de liberação 710, o um ou mais reservatórios 725, o agente terapêutico 730, o mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 735, a região de dispensação 715, a região receptora 720, o primeiro eletrodo de iontoforese 740 e o segundo eletrodo de iontoforese 745) do dispositivo 700 são as mesmas que as características descritas em relação ao dispositivo 200 e 600 nas FIGS. 2A-2D e 6A-6G, respectivamente, a descrição detalhada de tais características não é repetida aqui por questões de brevidade.
[0082] A FIG. 7B mostra uma seção transversal do dispositivo 700 com a região de liberação 710 e a região de dispensação 715 pelo menos parcialmente sobreposta, ou de outra forma sendo colocalizada dentro do substrato polimérico 705. A região de liberação 710 e a região de dispensação 715 estão localizadas em torno de um perímetro externo do dispositivo 700, enquanto a região receptora 720 está disposta fora do centro dentro do perímetro externo abrangendo a região de liberação 710 e a região de dispensação 715. Em algumas modalidades, o substrato polimérico 705 compreende uma superfície distal 750 e uma superfície proximal 755 com uma ou mais camadas de polímero dispostas entre as mesmas. Por exemplo, a superfície distal 750 pode estar em contato com uma superfície do tecido 732 (posterior) e a superfície proximal 755 pode ser exposta ou não em contato
48 / 60 com a superfície do tecido 732 (anterior). Em algumas modalidades, a liberação do agente terapêutico é preferivelmente alvejada na córnea ou superfície de contato com o tecido, portanto, nenhum agente é desperdiçado na superfície proximal 755 ou no lado anterior, onde o agente pode ser perdido para o efluxo de lágrima e drenagem. Isso resulta em maior eficácia enquanto elimina efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0083] Em várias modalidades, um ou mais reservatórios 725 são integrados ou formados dentro de uma ou mais camadas do polímero. O um ou mais reservatórios 725 podem compreender uma câmara de retenção para o agente terapêutico 730 e um egresso para liberação do agente terapêutico 730 da câmara de retenção. O um ou mais reservatórios 725 são compatíveis com várias formas físicas de agentes terapêuticos, incluindo aquoso (líquido), gel, seco (pó) ou outras combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais reservatórios 725 proveem um meio para armazenamento temporário de um ou mais tipos de agentes terapêuticos para permitir a liberação sob demanda e dispensação dos agentes terapêuticos em um tempo programado com uma taxa controlada, provendo assim um efeito terapêutico no olho através da dispensação transescleral. A FIG. 7A mostra o dispositivo 700 configurado com duas monoterapias ou tipos de agentes terapêuticos diferentes no manejo da doença do segmento anterior (por exemplo, glaucoma). O primeiro tipo de agente terapêutico (mostrado no lado esquerdo do dispositivo 700) e o segundo tipo de agente terapêutico (mostrado no lado direito do dispositivo 700) podem ser embalados e armazenados em microrreservatórios situados dentro do substrato 705. Por exemplo, um primeiro tipo de agente terapêutico 730 pode ser disposto dentro de um primeiro subconjunto da pluralidade de reservatórios 725 e um segundo tipo de agente terapêutico 730 pode ser disposto dentro de um segundo subconjunto da pluralidade de reservatórios 725. O agente terapêutico desejado (primeiro ou segundo) pode ser liberado dos reservatórios
49 / 60 individuais em tempos programados e conduzido para a córnea por meio de iontoforese (locais de ânodo e cátodo mostrados). Em algumas modalidades, cada reservatório contém um único tipo de agente terapêutico (igual ou diferente de outros reservatórios). Em outras modalidades, cada reservatório contém vários tipos de agentes terapêuticos (iguais ou diferentes de outros reservatórios). O um ou mais reservatórios 725 podem ter um volume de 0,01 nL a 100 µL, por exemplo, de 0,01 nL a 10,0 µL ou cerca de 1,0 µL, e armazenam uma quantidade ou volume conhecido de agente terapêutico. O um ou mais reservatórios 725 podem ser revestidos com um revestimento passivo, hermético, isolante e/ou inerte, tal como um material dielétrico (por exemplo, SiO2, Al2O3) ou outro material de contato com o agente aprovado.
[0084] Como mostrado nas FIGS. 7A e 7B, o dispositivo 700 pode incluir adicionalmente uma fonte de energia 760, um capacitor 762, um dispositivo de comunicação 765 (por exemplo, uma antena WiFi) e um módulo eletrônico 767 (ou seja, hardware, software ou uma combinação dos mesmos). A fonte de energia 760 pode ser conectada (por exemplo, eletricamente conectada) ao módulo eletrônico 767 para alimentar e operar os componentes do módulo eletrônico 767. A fonte de energia 760 pode ser conectada (por exemplo, eletricamente conectada) ao capacitor 762 para alimentar e prover fluxo de corrente para um ou mais circuitos 770. O dispositivo de comunicação 765 pode ser conectado (por exemplo, eletricamente conectado) ao módulo eletrônico 767 para comunicação com ou sem fio com dispositivos externos via, por exemplo, telemetria de radiofrequência (RF) ou WiFi. O módulo eletrônico 767 pode ser conectado (por exemplo, eletricamente conectado) ao capacitor 762 e um ou mais circuitos 770 de modo que o módulo eletrônico 767 seja capaz de aplicar um sinal ou corrente elétrica a componentes eletrônicos, como portas, eletrodos ou sensores conectado a um ou mais circuitos 770. Em algumas modalidades, um ou mais circuitos 770 incluem uma fonte de corrente (por exemplo, a
50 / 60 fonte de energia 760 e o capacitor 762), os primeiros eletrodos de iontoforese 740 localizados dentro da região de dispensação 715 para o transporte do agente terapêutico 730 da região de dispensação 615 em um tecido alvo 732 via eletromigração, e um segundo eletrodo de iontoforese 745 localizado dentro da região receptora 720 para manter a eletroneutralidade dentro do tecido 732.
[0085] Em várias modalidades, o dispositivo 700 consegue a liberação do agente terapêutico 730 de um ou mais reservatórios 725 para a região de dispensação 715 ou uma interface com o tecido 732 por meio do mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 735 (ver, por exemplo, FIG. 7B). Em algumas modalidades, um ou mais reservatórios 725 compreendem a câmara de retenção para o agente terapêutico 730, o egresso e o mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 735 que bloqueia temporariamente a passagem do agente terapêutico 730 da câmara de retenção através do egresso. Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 735 é um dispositivo de polímero passivo (ou dispositivo construído de um material similar). Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 735 é um dispositivo de polímero ativo (ou dispositivo construído de um material similar). Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 735 é um dispositivo de metal ativo (ou dispositivo construído de um material similar). Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 735 é uma combinação de um ou mais dispositivos passivos e um ou mais dispositivos ativos. Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 735 é um dispositivo de polímero passivo (ou dispositivo construído de um material semelhante) e um polímero ativo ou dispositivo de metal.
[0086] Em algumas modalidades, a região de liberação 710 e a região de dispensação 715 estão em comunicação fluídica. Por exemplo, uma vez
51 / 60 que o agente terapêutico 730 é liberado de um ou mais reservatórios 725 por meio do mecanismo de liberação controlada 735 ativo, passivo ou combinação dos mesmos, o agente terapêutico 730 é capaz de fluir para a região de dispensação 715 ou uma interface com o tecido 732. Em certas modalidades, pelo menos uma porção da região de dispensação 715 é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico 705. O ambiente externo pode ser uma interface de tecido, como uma interface entre o substrato polimérico 705 e o filme lacrimal ou superfície corneana.
Em algumas modalidades, uma ou mais primeiras câmaras de eletrodo, como câmara anódica, são formadas dentro de uma ou mais camadas de polímero (por exemplo, dentro de uma região de dispensação 715) e em comunicação fluídica com um ou mais reservatórios 725. A uma ou mais primeiras câmaras de eletrodo compreendem o primeiro eletrodo de iontoforese 740. Em certas modalidades, o primeiro eletrodo de iontoforese 740 está localizado sob o um ou mais reservatórios 725 formados dentro da região de liberação 710 do substrato polimérico 705. Além disso, pelo menos uma porção de uma ou mais primeiras câmaras de eletrodo é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico 705 na superfície distal 750. As uma ou mais primeiras câmaras de eletrodo são capazes de receber o agente terapêutico 730 do reservatório mediante a liberação do agente terapêutico 730 por meio do mecanismo de liberação controlada ativo, passivo ou combinação dos mesmos 735. O agente terapêutico 730 pode ser ionizável e um contra-íon (o contra-íon tem uma carga oposta à do agente terapêutico 730) pode ser disposto dentro de um ou mais reservatórios 725 ou uma ou mais primeiras câmaras de eletrodo (por exemplo, dentro de uma região de dispensação 715). Em algumas modalidades, uma segunda câmara de eletrodo, como a câmara catódica, é formada dentro de uma ou mais camadas de polímero (por exemplo, dentro de uma região receptora 720) e pelo menos uma porção da segunda câmara de eletrodo é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico 705 na
52 / 60 superfície distal 750. A segunda câmara de eletrodo compreende o segundo eletrodo de iontoforese 745.
[0087] Como mostrado na FIG. 7C, o dispositivo 700 pode compreender armazenamento de agente terapêutico 730 em um ou mais reservatórios 725 localizados separadamente de uma ou mais regiões de dispensação iontoforética 715. Os um ou mais reservatórios 725 podem liberar o agente terapêutico 730 através do mecanismo de liberação controlada 735 para a uma ou mais regiões de dispensação iontoforética 715, onde o agente terapêutico 730 pode ser conduzido para o tecido 732. Cada uma das regiões de dispensação 715 compreende uma primeira câmara de eletrodo com pelo menos um primeiro eletrodo iontoforético 740 (por exemplo, um único eletrodo anódico ou múltiplos eletrodos anódicos). A liberação dos um ou mais reservatórios 725 pode ser ativa, passiva ou uma combinação das mesmas. A região receptora 720 está localizada fora do centro do dispositivo 700 para garantir a eletromigração para fora do agente terapêutico 730 das uma ou mais regiões de dispensação 715 para o tecido. A região receptora 720 compreende uma segunda câmara de eletrodo com pelo menos um segundo eletrodo iontoforético 745 (por exemplo, um único eletrodo catódico ou múltiplos eletrodos catódicos).
[0088] Como mostrado na FIG. 7D, o dispositivo 700 pode incluir adicionalmente uma camada polimérica sobremoldada 775 formada em torno de substancialmente uma totalidade do substrato polimérico 705. Em algumas modalidades, o substrato polimérico 705 é totalmente encapsulado pela camada polimérica sobremoldada 775. Em outras modalidades, o dispositivo 700 inclui pontos de acesso expostos ou aberturas na camada polimérica sobremoldada 775 (por exemplo, hidrogel), que expõem uma superfície de um ou mais reservatórios 725 (não mostrados na FIG. 7D, mas ver, por exemplo, FIG. 2E). A camada polimérica sobremoldada 775 pode ser formada de polimetilmetacrilato, poli-hidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à
53 / 60 base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a camada polimérica sobremoldada 775 tem um teor de água entre 30% e 50%, por exemplo, cerca de 45% de teor de água. Em algumas modalidades, o mecanismo de liberação controlada 635 é uma combinação de um filme fino metálico 780 e a camada de polímero sobremoldada 775 (um dispositivo passivo polimérico). O agente terapêutico 730 pode ser encapsulado ou provido atrás do filme fino metálico 785 (por exemplo, encapsulado ou fechado dentro do reservatório por uma camada metálica que atua como uma válvula). Uma vez que o filme fino metálico 780 é aberto via estímulo externo e dissolução, o agente terapêutico 730 pode ser liberado para fora da câmara de retenção do reservatório 725 através da saída para a camada polimérica sobremoldada 775, como mostrado na FIG. 7D. Uma vez que o agente terapêutico 730 passa através da camada polimérica sobremoldada 775 (por exemplo, via difusão ou bomba osmótica), o agente terapêutico 730 pode ser liberado para uma região de dispensação 715. A região de dispensação 715 compreende uma primeira câmara de eletrodo com múltiplos eletrodos iontoforéticos 740 (por exemplo, múltiplos eletrodos anódicos). A região receptora 720 está localizada fora do centro do dispositivo 700 para garantir a eletromigração para fora do agente terapêutico 730 da região de dispensação 715 para o tecido. A região receptora 720 compreende uma segunda câmara de eletrodo com pelo menos um segundo eletrodo iontoforético 745 (por exemplo, um único eletrodo catódico ou múltiplos eletrodos catódicos). III. Sistemas para liberação e dispensação de agente terapêutico
[0089] A FIG. 8 mostra um sistema de liberação e dispensação de agente terapêutico 800 de acordo com várias modalidades. Em algumas modalidades, o sistema de liberação e dispensação de agente terapêutico 800 incluem um ou mais dispositivos de dispensação 805 (por exemplo, dispositivo 200/600/700 descrito em relação às FIGS. 2A-2E, 6A-6G e 7A-
54 / 60 7D, respectivamente), uma camada de encapsulamento opcional 810 (por exemplo, a camada polimérica sobremoldada 290/675/775 descrita em relação às FIGS. 2A-2E, 6A-6G e 7A-7D, respectivamente) e um substrato 815 (por exemplo, o substrato polimérico 205/605/705 descrito em relação às FIGS. 2A-2E, 6A-6G e 7A-7D, respectivamente. Em certas modalidades, o sistema de liberação e dispensação do agente terapêutico 800 está disposto em um ou em ambos os olhos de um paciente. O substrato 815 inclui software e/ou componentes de circuito eletrônico que proveem dispensação de agente terapêutico iontoforético sob demanda, transescleral ou transcorneana, ativa ou sob demanda. Os componentes de software e/ou circuito eletrônico incluem uma fonte de energia 820 (por exemplo, fonte de energia 250//660/760 descrita em relação às FIGS. 2A-2E, 6A-6G e 7A-7D, respectivamente), um controlador 825 (por exemplo, módulo eletrônico 270/667/767 descrito em relação às FIGS. 2A-2E, 6A-6G e 7A-7D, respectivamente), o um ou mais reservatórios 830 (por exemplo, os reservatórios 215/625/725 descritos em relação às FIGS. 2A-2E, 6A-6G e 7A- 7D, respectivamente), o sistema de dispensação de eletrodo de iontoforese 835 (por exemplo, o sistema de dispensação de eletrodo descrito em relação a 6A-6G e 7A-7D, respectivamente), um ou mais sensores de dosagem 840, e o dispositivo de comunicação 845 (por exemplo, dispositivo de comunicação 265//665/765 descrito em relação às FIGS. 2A-2E, 6A-6G e 7A-7D, respectivamente).
[0090] Em certas modalidades, o controlador 825 inclui um ou mais processadores convencionais, microprocessadores ou processadores dedicados especializados que incluem conjunto de circuitos de processamento operativo para interpretar e executar instruções de programa legíveis por computador, tais como instruções de programa para controlar a operação e desempenho de um ou mais dos vários outros componentes do dispositivo 805 para implementar a funcionalidade, etapas e/ou desempenho das presentes
55 / 60 modalidades. Em certas modalidades, o controlador 825 interpreta e executa os processos, etapas, funções e/ou operações da presente invenção, que podem ser operacionalmente implementados pelas instruções de programa legíveis por computador. Por exemplo, o controlador 825 inclui lógica de controle 845, lógica de dosagem 850, lógica de modulação 855 e lógica de comunicação 860 que se comunicam interativamente por meio de um ou mais circuitos 865 com um ou mais reservatórios 830, o sistema de dispensação de eletrodo de iontoforese 835, aquele ou mais sensores de dosagem 840 e o dispositivo de comunicação 845. Em algumas modalidades, as informações obtidas ou geradas pelo controlador 825, por exemplo, o estado de dispensação do agente, dosagens do agente, localização temporal na janela terapêutica, etc., podem ser armazenadas no dispositivo de armazenamento
870.
[0091] O dispositivo de armazenamento 870 pode incluir meio legível por computador removível/não removível, volátil/não volátil, tal como, mas não se limitando a meio de armazenamento legível por máquina não transitório, como meio de gravação magnético e/ou óptico e suas unidades correspondentes. As unidades e seus meios legíveis por computador associados proveem armazenamento de instruções de programa legíveis por computador, estruturas de dados, módulos de programa e outros dados para operação do controlador 825 de acordo com os diferentes aspectos da presente invenção. Em algumas modalidades, o dispositivo de armazenamento 870 armazena um sistema operacional, programas de aplicativos e dados de programa.
[0092] Uma memória de sistema 875 pode incluir um ou mais meios de armazenamento, incluindo, por exemplo, meio de armazenamento legível por máquina não transitório, como memória flash, memória permanente, como memória somente de leitura (“ROM”), memória semipermanente, como memória de acesso aleatório (“RAM”), qualquer outro tipo adequado de
56 / 60 componente de armazenamento não transitório ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um sistema de entrada/saída (BIOS) incluindo as rotinas básicas que ajudam a transferir informações entre os vários outros componentes do dispositivo 805, como durante a inicialização, pode ser armazenado no ROM. Além disso, os dados e/ou módulos de programa, como pelo menos uma porção do sistema operacional, módulos de programa, programas de aplicativo e/ou dados de programa, que são acessíveis e/ou atualmente sendo operados por um ou mais processadores, podem estar contidos na RAM. Em modalidades, os módulos de programa e/ou programas de aplicativo podem compreender, por exemplo, lógica de controle 845, lógica de dosagem 850, lógica de modulação 855 e lógica de comunicação 860, que provê as instruções para execução de um ou mais processadores.
[0093] O dispositivo de comunicação 845 pode incluir qualquer mecanismo semelhante a um transceptor (por exemplo, uma interface de rede, um adaptador de rede, um modem ou combinações dos mesmos) que permite que o dispositivo 805 se comunique com dispositivos ou sistemas remotos, como um dispositivo móvel ou outros dispositivos de computação como, por exemplo, um servidor em um ambiente de rede, por exemplo, ambiente de nuvem. Por exemplo, o dispositivo 805 pode ser conectado a dispositivos ou sistemas remotos por meio de uma ou mais redes de área local (LAN) e/ou uma ou mais redes de área ampla (WAN) usando o dispositivo de comunicação 845.
[0094] O controlador 825 pode ser acessado remotamente após o implante por meio de um programador ou leitor externo 845, como um dispositivo de computação externo. Por exemplo, o programador ou leitor externo 845 pode ser usado por profissionais de saúde para verificar e programar o controlador 825 antes ou depois da distribuição a um paciente (por exemplo, enquanto o paciente está usando o dispositivo 805), ajustar os
57 / 60 parâmetros de liberação e dispensação durante um processo de dispensação, por exemplo, prover um conjunto inicial dos parâmetros de liberação e dispensação, e ler quaisquer dados relativos à dosagem, dispensação e conformidade do dispositivo durante ou após um regime de dosagem. Em algumas modalidades, o programador ou leitor externo 845 compreende uma memória 850 (por exemplo, um dispositivo de armazenamento ou memória do sistema), um ou mais processadores 855 e um dispositivo de comunicação, como uma antena WiFi. O programador ou leitor externo 845 pode se comunicar com o controlador 825 por meio de métodos de comunicação com ou sem fio, como, por exemplo, transmissão de radiofrequência sem fio.
[0095] Conforme discutido neste documento, o sistema 800 pode ser configurado para controlar a liberação de um agente terapêutico de um ou mais reservatórios para uma região de dispensação e controlar a aplicação de um potencial a um circuito para criar uma corrente fluindo através do circuito que causa a eletromigração do agente terapêutico agente da região de dispensação a um tecido. Em particular, o dispositivo 800 pode executar tarefas (por exemplo, processo, etapas, métodos e/ou funcionalidade) em resposta ao controlador 825 executando instruções de programa contidas em meio de armazenamento legível por máquina não transitório, como a memória do sistema 875. As instruções do programa podem ser lidas na memória do sistema 875 a partir de outro meio legível por computador (por exemplo, meio de armazenamento legível por máquina não transitório), como dispositivo de armazenamento de dados 870, ou a partir de outro dispositivo, como programador ou leitor externo 845 através do dispositivo de comunicação 845 ou servidor dentro ou fora de um ambiente de nuvem. Em algumas modalidades, um operador pode interagir com o programador ou leitor externo 845 por meio de um ou mais dispositivos de entrada e/ou um ou mais dispositivos de saída para facilitar o desempenho das tarefas e/ou realizar os resultados finais de tais tarefas de acordo com vários aspectos aqui descritos.
58 / 60 Em modalidades adicionais ou alternativas, o conjunto de circuitos com fio pode ser usado no lugar ou em combinação com as instruções do programa para implementar as tarefas, por exemplo, etapas, métodos e/ou funcionalidade, consistentes com os diferentes aspectos. Assim, as etapas, métodos e/ou funcionalidade descritos neste documento podem ser implementados em qualquer combinação de conjunto de circuitos de hardware e software.
[0096] A FIG. 9 representa um fluxograma simplificado que descreve o processamento realizado para a liberação e dispensação de um agente terapêutico de acordo com várias modalidades. As etapas da FIG. 9 pode ser implementado nos ambientes de dispositivo e sistema das FIGS. 2A-2E, 6A- 6G, 7A-7D e 8, por exemplo. Conforme observado neste documento, o fluxograma da FIG. 9 ilustra a arquitetura, funcionalidade e operação de possíveis implementações de sistemas, métodos e produtos de programa de computador de acordo com várias modalidades da presente invenção. A este respeito, cada bloco no fluxograma ou diagramas de bloco pode representar um módulo, segmento ou parte do código, que compreende uma ou mais instruções executáveis para implementar as funções lógicas especificadas. Também deve ser observado que, em algumas implementações alternativas, as funções observadas no bloco podem ocorrer fora da ordem observada nas figuras. Por exemplo, dois blocos mostrados em sucessão podem, de fato, ser executados substancialmente simultaneamente, ou os blocos podem, às vezes, ser executados na ordem inversa, dependendo da funcionalidade envolvida. Também será notado que cada bloco dos diagramas de bloco e/ou ilustração do fluxograma, e combinação de blocos nos diagramas de bloco e/ou ilustração do fluxograma podem ser implementados por sistemas baseados em hardware para fins especiais que executam as funções ou atos especificados, ou combinações de hardware para fins especiais e instruções de computador.
[0097] Com referência à FIG. 9, na etapa 905, um agente terapêutico
59 / 60 é liberado de um ou mais reservatórios formados dentro de uma região de liberação do substrato polimérico para uma região de dispensação do substrato polimérico.
Em algumas modalidades, a liberação é causada pelo controlador ativando um mecanismo de liberação controlada ou válvula para abrir.
Por exemplo, a liberação pode compreender a aplicação, pelo controlador, de um potencial ao mecanismo de liberação controlada.
Na etapa 910, um potencial (diferente do potencial que causa a liberação do agente dos reservatórios) pode ser aplicado a um circuito formado no substrato polimérico para criar uma corrente fluindo através do circuito, onde o circuito compreende uma fonte de corrente, um primeiro eletrodo de iontoforese localizado dentro da região de dispensação, e um segundo eletrodo de iontoforese localizado dentro de uma região receptora do substrato polimérico.
Na etapa 915, o agente terapêutico pode sofrer eletromigração, pelo primeiro eletrodo de iontoforese, da região de dispensação para um tecido com base na corrente que flui através do circuito.
Por exemplo, a aplicação do potencial elétrico faz com que uma corrente flua através do circuito.
Em uma interface de solução de eletrodo, os íons como Ag+ e Cl- reagem para formar AgCl insolúvel que é depositado na superfície do eletrodo.
A eletromigração transporta os cátions, incluindo o agente terapêutico, do compartimento anódico para o tecido.
Na etapa 920, a eletroneutralidade pode ser mantida, pelo segundo eletrodo de iontoforese, dentro do tecido com base na corrente que flui através do circuito.
Por exemplo, na câmara catódica, íons como os íons Cl- são liberados do segundo eletrodo de iontoforese e a eletroneutralidade requer que um ânion seja perdido da câmara catódica ou que um cátion entre na câmara vindo do tecido.
A extensão e a profundidade de penetração da dispensação iontoforética estão relacionadas ao campo elétrico e à duração da aplicação do potencial.
As etapas 905-920 podem ser repetidas conforme necessário para a liberação e dispensação ativa de um ou mais agentes terapêuticos para manter
60 / 60 concentrações fisiologicamente relevantes em condições com uma janela terapêutica estática ou variável no tempo.
[0098] Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes, modificações dentro do espírito e escopo da invenção serão prontamente aparentes para o versado na técnica. Deve ser entendido que os aspectos da invenção e porções de várias modalidades e várias características recitadas acima e/ou nas reivindicações anexas podem ser combinados ou trocados no todo ou em parte. Nas descrições anteriores das várias modalidades, aquelas modalidades que se referem a outra modalidade podem ser apropriadamente combinadas com outras modalidades, como será apreciado pelo versado na técnica. Além disso, o versado na técnica apreciará que a descrição anterior é apenas a título de exemplo e não se destina a limitar a invenção.
Claims (54)
1. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico, caracterizado pelo fato de que compreende: um substrato polimérico compreendendo uma região de liberação, uma região de dispensação, e uma região receptora; um ou mais reservatórios formados dentro da região de liberação do substrato polimérico; um agente terapêutico disposto dentro do um ou mais reservatórios; um mecanismo de liberação controlada ativo, passivo, ou uma combinação dos mesmos para liberação do agente terapêutico a partir do um ou mais reservatórios para a região de dispensação, em que o mecanismos de liberação controlada está localizado dentro da região de liberação, e a região de liberação está em comunicação fluídica com a região de dispensação; e um circuito formado no substrato polimérico, o circuito compreendendo uma fonte de corrente, um primeiro eletrodo de iontoforese localizado dentro da região de dispensação para transporte do agente terapêutico a partir da região de dispensação para um tecido alvo via eletromigração, e um segundo eletrodo de iontoforese localizado dentro da região receptora para manter a eletroneutralidade dentro do tecido.
2. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o substrato polimérico é formado de poliimida, polímero de cristal líquido, parileno, poliéter éter cetona, polietileno tereftalato, poli (metacrilato de metila), poliuretano, acrilato de fluorosilicone rígido permeável a gás, um polímero à base de silício, um acrilato de silicone, copolímero de olefina cíclica (COP/COC) hidrogel, ou uma combinação dos mesmos.
3. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a região de
2 / 13 liberação e a região de dispensação pelo menos parcialmente se sobrepõem ou, de outra forma, estão colocalizadas dentro do substrato polimérico.
4. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a região de liberação está localizada separadamente da região de dispensação dentro do substrato polimérico.
5. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma parte da região de dispensação é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico.
6. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a região receptora é localizada separadamente da região de dispensação dentro do substrato polimérico.
7. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um camada polimérica sobremoldada formada substancialmente em torno de uma totalidade do substrato polimérico.
8. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica sobremoldada é formada por polimetilmetacrilato, polihidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos.
9. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o primeiro eletrodo de iontoforese está localizado sob o um ou mais reservatórios formados dentro da região de liberação do substrato polimérico.
10. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o
3 / 13 primeiro eletrodo de iontoforese é um ânodo de prata (Ag) e o segundo eletrodo de iontoforese é um cátodo de cloreto de prata (AgCl).
11. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o mecanismo de liberação controlada é uma camada polimérica.
12. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica é formada de polimetilmetacrilato, polihidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos.
13. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o mecanismo de liberação controlada é uma válvula.
14. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a válvula é uma película metálica fina eletricamente conectada à fonte de corrente.
15. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o substrato polimérico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm, e um formato de semicírculo.
16. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o substrato polimérico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm, e um formato de rosca.
17. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um contra-íon disposto no um ou mais reservatórios ou na região de dispensação, em que o agente terapêutico é ionizado e o contra-íon tem uma carga oposta ao agente terapêutico.
4 / 13
18. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico, caracterizado pelo fato de que compreende: um substrato que compreende uma superfície distal e uma superfície proximal com uma ou mais camadas de polímero dispostas entre as mesmas; um reservatório formado dentro da uma ou mais camadas de polímero, em que o reservatório compreende uma câmara de retenção para um agente terapêutico, um egresso, e um mecanismo de liberação controlada ativo, passivo, ou combinação dos mesmos que temporariamente bloqueia a passagem do agente terapêutico da câmara de retenção através do egresso; uma câmara anódica formada dentro da uma ou mais camadas de polímero e em comunicação fluídica com o reservatório, em que uma porção da câmara anódica é exposta a um ambiente fora do substrato na superfície distal, e a câmara anódica compreende um primeiro eletrodo de iontoforese; uma câmara catódica formada dentro da uma ou mais camadas do polímero, em que uma porção da câmara catódica é exposta ao ambiente fora do substrato na superfície distal, a câmara catódica é espaçada pelo menos uma distância predeterminada da câmara anódica, e a câmara do cátodo compreende um segundo eletrodo de iontoforese; e um circuito formado sobre ou dentro da uma ou mais camadas do polímero, o circuito compreendendo uma fonte de corrente, o primeiro eletrodo de iontoforese, e o segundo eletrodo de iontoforese.
19. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: um ou mais processadores formados sobre ou dentro da uma ou mais camadas do polímero e eletricamente conectados à fonte de corrente; uma bateria formada sobre ou dentro da uma ou mais camadas
5 / 13 do polímero e eletricamente conectados à fonte de corrente; e uma antena formada sobre ou dentro da uma ou mais camadas do polímero e eletricamente conectada ao um ou mais processadores.
20. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o primeiro eletrodo de iontoforese é um ânodo de prata (Ag) e o segundo eletrodo de iontoforese é um cátodo de cloreto de prata (AgCl).
21. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um contra-íon disposto dentro do reservatório ou da câmara anódica, onde o agente terapêutico é ionizado e o contra-íon tem carga oposta à do agente terapêutico.
22. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma camada polimérica sobremoldada formada em torno de substancialmente a totalidade do substrato.
23. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de dispensação de agente terapêutico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 3 mm.
24. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 23, caracterizado pelo fato de que o substrato tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm.
25. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 24, caracterizado pelo fato de que o reservatório e a câmara anódica pelo menos parcialmente se sobrepõem ou estão colocalizados dentro da uma ou mais camadas de polímero.
26. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 24, caracterizado pelo fato de que
6 / 13 o reservatório é localizado separadamente da câmara anódica dentro da uma ou mais camadas de polímero.
27. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 26, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma pluralidade de eletrodos anódicos dispostos com a câmara anódica, em que o primeiro eletrodo de iontoforese é um dentre a pluralidade de eletrodos anódicos.
28. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 24, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: uma pluralidade de reservatórios formados dentro da uma ou mais camadas de polímero, em que o reservatório é um da pluralidade de reservatórios; e uma pluralidade de câmaras anódicas formadas dentro da uma ou mais camadas de polímero, em que a câmara anódica é uma da pluralidade de câmaras anódicas, em que cada câmara anódica da pluralidade de câmaras anódicas pelo menos parcialmente se sobrepõe ou é diferentemente colocalizada com cada reservatório da pluralidade de reservatórios, respectivamente.
29. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que um primeiro tipo de agente terapêutico está disposto dentro de um primeiro subconjunto da pluralidade de reservatórios, um segundo tipo de agente terapêutico está disposto dentro de um segundo subconjunto da pluralidade de reservatórios, e o agente terapêutico é do primeiro tipo de agentes terapêuticos.
30. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 25, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma pluralidade de câmaras catódicas formadas
7 / 13 dentro da uma ou mais camadas do polímero, em que a câmara catódica é uma da pluralidade de câmaras catódicas, e cada uma da pluralidade de câmaras catódicas está espaçado, pelo menos, a distância predeterminada da câmara anódica.
31. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 30, caracterizado pelo fato de que o mecanismo de liberação controlada é uma camada polimérica, uma válvula ou uma combinação das mesmas.
32. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica é formada de polimetilmetacrilato, polihidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos.
33. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que a válvula é uma película metálica fina eletricamente conectada à fonte de corrente.
34. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico, caracterizado pelo fato de que compreende: um substrato polimérico compreendendo uma região de liberação, uma região de dispensação, e uma região receptora, em que a região de liberação está em comunicação fluídica com a região de dispensação; um primeiro conjunto de reservatórios formados dentro de uma primeiro parte da região de liberação do substrato polimérico; um primeiro tipo de agente terapêutico disposto dentro do primeiro conjunto de reservatórios; um segundo conjunto de reservatórios formado dentro da uma segunda parte da região de liberação do substrato polimérico; um segundo tipo de agente terapêutico disposto dentro do
8 / 13 segundo conjunto de reservatórios; um primeiro mecanismo de liberação controlada ativo, passivo, ou uma combinação dos mesmos, para liberação do primeiro tipo de agente terapêutico a partir do primeiro conjunto de reservatórios para uma primeira parte da região de dispensação, em que o primeiro mecanismo de liberação controlada está localizado dentro da primeira parte da região de liberação; um segundo mecanismo de liberação controlada ativo, passivo, ou uma combinação dos mesmos, para liberação do segundo tipo de agente terapêutico a partir do segundo conjunto de reservatórios para uma segunda parte da região de dispensação, em que o segundo mecanismo de liberação controlada está localizado dentro da segunda parte da região de liberação; e um circuito formado no substrato polimérico, o circuito compreendendo uma fonte de corrente, um primeiro conjunto de eletrodos de iontoforese localizada dentro da primeira parte da região de dispensação para transporte do primeiro tipo de agente terapêutico a partir da primeira parte da região de dispensação para um tecido alvo via eletromigração, um segundo conjunto de eletrodos de iontoforese localizados dentro da segunda parte da região de dispensação para transporte do segundo tipo de agente terapêutico a partir da segunda parte da região de dispensação para o tecido alvo via eletromigração, e um eletrodo de iontoforese localizado dentro da região receptora para manter a eletroneutralidade dentro do tecido.
35. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o substrato polimérico é formado de poliimida, polímero de cristal líquido, parileno, poliéter éter cetona, polietileno tereftalato, poli (metacrilato de metila), poliuretano, acrilato de fluorosilicone rígido permeável a gás, um polímero à base de silício, um acrilato de silicone, copolímero de olefina cíclica (COP/COC) hidrogel, ou uma combinação dos mesmos.
9 / 13
36. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que a região de liberação e a região de dispensação pelo menos parcialmente se sobrepõem e são colocalizadas no substrato polimérico.
37. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que a região de liberação está localizada separadamente da região de dispensação no substrato polimérico.
38. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma parte da região de dispensação é exposta a um ambiente externo ao substrato polimérico.
39. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 38, caracterizado pelo fato de que a região receptora é localizada separadamente da região de dispensação no substrato polimérico.
40. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 39, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um camada polimérica sobremoldada formada substancialmente em torno de uma totalidade do substrato polimérico.
41. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica sobremoldada é formada por polimetilmetacrilato, polihidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos.
42. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 41, caracterizado pelo fato de que o primeiro conjunto de eletrodos de iontoforese está localizado sob o primeiro conjunto de reservatórios e o segundo conjunto de eletrodos de iontoforese
10 / 13 está localizado sob o segundo conjunto de reservatórios.
43. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 42, caracterizado pelo fato de que o primeiro conjunto de eletrodos de iontoforese e o segundo conjunto de eletrodos de iontoforese são ânodos de prata (Ag) e o eletrodo de iontoforese localizado dentro da região receptora é um cátodo de cloreto de prata (AgCl).
44. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 43, caracterizado pelo fato de que o primeiro mecanismo de liberação controlada é uma camada polimérica, uma válvula ou uma combinação das mesmas.
45. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 44, caracterizado pelo fato de que o segundo mecanismo de liberação controlada é uma camada polimérica, uma válvula ou uma combinação das mesmas.
46. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizado pelo fato de que a camada polimérica é formada de polimetilmetacrilato, polihidroxietilmetacrilato, um hidrogel, um polímero à base de silício, um elastômero de silicone ou uma combinação dos mesmos.
47. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizado pelo fato de que a válvula é uma película metálica fina eletricamente conectada à fonte de corrente.
48. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 47, caracterizado pelo fato de que o substrato polimérico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm, e um formato de semicírculo.
49. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 47, caracterizado pelo fato de que
11 / 13 o substrato polimérico tem uma espessura média entre 0,01 mm e 2 mm, e um formato de rosca.
50. Dispositivo de dispensação de agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 49, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: um primeiro tipo de contra-íon disposto dentro do primeiro conjunto de reservatórios ou da primeira parte da região de dispensação, em que o primeiro tipo de agente terapêutico é ionizado e o primeiro tipo de contra-íon tem uma carga oposta à do primeiro tipo de agente terapêutico; e um segundo tipo de contra-íon disposto dentro do segundo conjunto de reservatórios ou da segunda parte da região de dispensação, em que o segundo tipo de agente terapêutico é ionizado e o segundo tipo de contra-íon tem uma carga oposta à do segundo tipo de agente terapêutico. e
51. Sistema, caracterizado pelo fato de que compreende: um ou mais processadores formados em um substrato polimérico; e uma memória formada no substrato polimérico, a memória acoplada ao um ou mais processadores, a memória armazenando uma pluralidade de instruções executáveis pelo um ou mais processadores, a pluralidade de instruções compreendendo instruções que, quando executadas pelo um ou mais processadores, fazem com que o um ou mais processadores realizem processamento compreendendo: liberar, por um mecanismo de liberação controlada, um agente terapêutico do um ou mais reservatórios formado(s) dentro de uma região de liberação do substrato polimérico para uma região de dispensação do substrato polimérico; aplicar, por um controlador, um potencial para um circuito formado sem substrato polimérico para criar uma corrente fluindo através do circuito, em que o circuito compreende uma fonte de corrente, um primeiro
12 / 13 eletrodo de iontoforese localizado dentro da região de dispensação e um segundo eletrodo de iontoforese localizado dentro de um receptor da região do substrato polimérico; eletromigrar, pelo primeiro eletrodo de iontoforese, o agente terapêutico a partir da região de dispensação para um tecido com base na corrente fluindo através do circuito; e manter, pelo segundo eletrodo de iontoforese, a eletroneutralidade dentro do tecido com base na corrente fluindo através do circuito.
52. Sistema de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a liberação compreende aplicar, pelo controlador, outro potencial aos mecanismos de liberação controlada.
53. Sistema de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: liberar, pelo mecanismo de liberação controlada, um agente terapêutico diferente do um ou mais reservatórios formado(s) dentro da região de liberação do substrato polimérico para a região de dispensação do substrato polimérico; aplicar, pelo controlador, um potencial subsequente ao circuito formado no substrato polimérico para criar uma corrente subsequente fluindo através do circuito; eletromigrar, pelo primeiro eletrodo de iontoforese, um agente terapêutico diferente a partir da região de dispensação para o tecido com base na corrente subsequente fluindo através do circuito; e manter, pelo segundo eletrodo de iontoforese, a eletroneutralidade dentro do tecido com base na corrente subsequente fluindo através do circuito.
54. Sistema de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente liberar, pelo
13 / 13 mecanismo de liberação controlada, um agente terapêutico diferente a partir do um ou mais reservatórios formados dentro da região de liberação do substrato polimérico para a região de dispensação do substrato polimérico, em que aplicar o potencial ao circuito causa a eletromigração, pelo primeiro eletrodo de iontoforese, do agente terapêutico diferente a partir da região de dispensação para o tecido com base na corrente fluindo através do circuito.
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