CN100553710C - 经皮传送或提取物质的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种通过皮肤的至少一层传送或提取流体的设备。一种装置包括主体，所述主体具有顶面、底面、侧边和至少一个通道。所述底面包括第一表面区域，以及与第一表面区域毗邻并从第一表面区域凹陷第一距离的第二表面区域。所述底面还包括至少一个位于第二表面区域上的上升突起。突起具有起始于第一表面并比第一距离大的高度。至少一个皮肤进入部件配置在突起中，并与所述通道以流体相通，以便传送或提取物质。所述皮肤进入部件从突起延伸至少1mm；一个机构以大约6m/s至大约18m/s的计算速度将所述装置驱动到皮肤上。

Description

经皮传送或提取物质的装置和方法
相关申请的交叉参考
本发明申请涉及和要求以下美国临时专利申请的优先权：2002年2月4日提交的60/353,194号申请；2002年7月22日提交的60/397,038号申请；2002年9月3日提交的60/407,284号申请；2002年10月23日提交的60/420,233号申请；2002年5月6日提交的60/377,649号申请；以及2002年6月20日提交的60/389,881号申请。上述每一件申请都作为参考全部并入本文。
发明背景
发明领域
本发明涉及一种通过动物(包括人)的皮肤传送或提取物质的装置和方法，尤其是涉及一种将诸如药物、蛋白质或疫苗这些物质从受体内取出或传送到受体内的方法和装置。本发明还涉及一种用于加强一个或多个皮肤进入部件的穿透性的装置。
相关技术
皮肤是由多个层构成的，其中上面的复合层是上皮层。皮肤的最外层是角质层，该层具有公知的避免分子和多种物质进入体内以及阻止分析物从体内排出的抗渗性。角质层是厚度大约为10-30微米的致密角质细胞残留物的复合结构。角质层形成用于保护身体免受多种物质的侵袭以及避免多种物质的向外迁移的防水膜。
角质层的天然不渗透性阻止大多数的药剂和其它物质经皮施用。业已提出许多种方法和装置来增强皮肤的渗透性和增大多种物质的经皮扩散性，以便为身体所利用。按照一些方法和装置，通过增大皮肤的渗透性或增大经皮导引物质的力或能量，而增强物质的经皮传送。
经皮取样和传送多种物质的其它方法包括：形成贯穿角质层的微孔和切口。通过刺穿角质层并将物质传送到角质层内或其之下，可有效地施用许多种物质。在一种类似的方式中，通过角质层中形成的切口或孔，能够从体内提取一些物质。用于刺穿角质层的装置一般包括多个具有能够刺穿角质层的长度的微针或刀片。这些装置的实例公开在以下专利中：Godshall等人的U.S.5,879,326；Alchas的U.S.6,494,865；Gross等人的U.S.5,997,501；Cirelli等人的U.S.4,886,499；Eppstein的U.S.6,183,434；Lee等人的U.S.5,250,023；WO 97/48440；Gross等人的U.S.5,527,288；以及Pistor的U.S.3,595,231。上述每一件专利都作为参考全部并入本文。
以上提到的一些装置包括微型针或刀片，并且能够有效地传送或提取样品。然而，许多这些针和刀片都具有几微米至几百微米的长度，一般不能将皮肤刺穿到统一的深度。皮肤的天然弹性和回弹性经常导致皮肤由于针而不是由于刺穿而变形。因此，当将微针阵列压到皮肤上时，最外面的针就刺穿皮肤，而最里面的针并没有刺穿皮肤或者只是刺穿的深度比最外面的针浅。
而且，传统装置在整个高度和使用的轻松性方面存在问题。因此，用于提取和施用物质的已有方法和装置已经表明其成功性很有限。于是，在产业上对将多种物质取样和施用到体内的改进装置的持续需求一直存在。
发明概述
以上这些及其它目的可利用按照本发明的方法和装置来实现。
本发明提供了一种在角质层之下传送或提取物质(一般是流体)的装置。该装置的主体包括顶面、与顶面隔开的底面、以及侧边。通常，在主体内限定出一个通道。底面包括第一表面区域，以及与第一表面区域毗邻并从第一表面区域凹陷的第二表面区域。底面还包括至少一个位于第二表面区域上的上升突起。将至少一个皮肤进入部件配置在每个上升突起中，并与通道以流体相通，以便传送或提取物质。
同样，本发明提供了一种通过受体皮肤的至少一层传送和提取物质的方法。该方法包括一些步骤：提供这样一种装置：该装置具有包括顶面、与顶面隔开的底面、以及侧边的主体，所述主体在其内限定出一个通道，而至少一个皮肤进入部件连接到所述底面并从所述底面向外伸出，而且与通道以流体相通，其中所述底面包括第一表面区域，以及与第一表面区域毗邻并从第一表面区域凹陷的第二表面区域，所述底面还包括至少一个位于第二表面区域上的上升突起，将至少一个皮肤进入部件安装在至少一个上升突起中；将皮肤进入部件定位于受体皮肤的靶位点上；向该装置施加足够的压力，以便使至少一个皮肤进入部件穿透皮肤，并使第一表面区域接触皮肤；以及将物质传送到受体的靶侧或从受体靶侧提取物质。
特别是，本发明提供了一种将物质(例如药物、蛋白质或疫苗)传送到皮肤的角质层内或之下达足够深度的方法和装置，从而使物质能够被身体所吸收和利用。
按照本发明一个实施例的装置和方法适用于给受体(优选是哺乳动物，尤其是病人)施用多种物质(包括药剂和生物活性剂)。这些物质具有生物活性，并且能够通过体膜和体表(特别是皮肤)进行传送。这些物质的实例包括(但不限于)抗生素、抗病毒剂、止痛剂、麻醉剂、减食欲剂、抗关节炎药、抗抑郁药、抗组胺药、消炎药、抗肿瘤药、疫苗(包括DNA疫苗等)。可传送到受体内的其它物质包括蛋白质、肽及其片断。这些蛋白质和肽可以是天然生成的、合成的通过重组合制成的。
这种装置和方法还可用于提取物质或监测体内的物质水平。能够进行监测或提取的物质实例包括血液、间隙液或血浆。然后，可分析所提取物质的多种成分或特性。
按照本发明的皮肤进入部件是，刺入受体皮肤达预定空间内的所需靶深度但不透过皮肤的任何部件。在大多数情况下，这种装置刺入皮肤大约0.3-3mm的深度。通常，为了进行真皮内施用可采用该装置，诸如其结构足以使刺入深度达到约1.0-1.7mm。然而，也可利用该装置将物质传送到大约0.3mm或更小的深度和1.7mm-3.0mm或更大的皮下深度。
皮肤进入部件可包括所有公知种类的常规注射针头、导管或微针，可以不常见的形式或多部件阵列的形式来使用这些部件。本文所用的术语“一个皮肤进入部件(dermal-access member)”和“多个皮肤进入部件(dermal-access members)”是指包括所有这样的针样结构。当这样的结构实质上是圆柱形时，皮肤进入部件类包括小于约28规格(一般是约29-50规格)的结构。通常，皮肤进入部件为大约30-36规格。因此，术语“皮肤进入部件”包括的非圆柱形结构具有可比直径，并且包括金字塔形、矩形、八角形、楔形、三角形、六边形、圆柱形、锥形和其它几何形状及布置。例如，皮肤进入部件可以是微管、柳叶刀等。任何适宜的传送机构都可用于将物质传送到被刺皮肤中。
通过利用皮肤进入部件来改变物质的传送靶深度，可使药物或物质的药理和药效(PK/PD)作用适合预期的临床应用(该应用最适合特定病人的状况)。用皮肤进入部件传送物质的靶深度可由医师人工控制，而可以或无需借助于指示何时到达预期深度的指示器机构。然而优选的是，该装置具有用于控制皮肤的预期刺入深度的构造机构。这一点最普遍地是由与皮肤进入部件的轴相联的加宽区域或毂来实现，而皮肤进入部件可采取固定有皮肤进入部件的背衬结构或平台形式。在制造过程中容易改变皮肤进入部件的长度，且常规制造的产品长度小于3mm。皮肤进入部件一般尖锐并且具有非常小的规格，从而当皮肤进入部件进入病人体内时，能够进一步减少疼痛和其它意识。本发明可包括单内腔皮肤进入部件或以线性阵列或二维或三维阵列形式组装或制造的多个皮肤进入部件，从而增大在给定时间段内的传送速率或被传送的物质的量。皮肤进入部件可并入各种装置(诸如也可用来限制刺入深度的夹持器或壳体)中。本发明的皮肤进入部件还可与贮器结合或与贮器以流体相通，从而在传送之前含有物质，或者与泵或其它装置相通，所述泵或其它装置用于在压力下将物质传送到病人体内。或者是，皮肤进入部件可与这些附加的部件在外部相连。
该装置可包括用于连接到流体传送系统(例如注射器、泵或笔)上的路厄(luer)型或其它连接器端口。在这样的实施例中，该装置可采用一定长度的、通过身体上开口馈送较小死体积主体的管子。
可使用任何将流体传送到皮肤进入部件中的适宜机构。例如，将路厄连接器直接固定到该装置上，该装置用于传送来自管子或直接来自固定到路厄连接器上的注射器的流体。而且，可将该装置或该装置的一部分并入以恒定方式(例如以恒定的压力、速度和剂量)将装置施加到病人身上的施加器中。
作为一种任选方式，利用可除去的外壳来保护装置尤其是皮肤进入部件，直到使用为止。
这种装置除了能够刺入皮肤达恰当的深度以及输送精确量的流体之外，还能够在病人体内同时放置多个皮肤进入部件。这种施加对于装置和药物实验应用都是有用的。
当利用该装置将物质传送到病人的真皮内空间时，物质的传送一般导致皮肤上留下一个或多个泡。正如本文所采用的，泡是指物质在皮肤的角质层下(通常在真皮内空间)的任何沉积位点。通常，泡从施用点侧向延伸并向上扩张。泡的直径和高度是传送的滴注体积和速率以及其它因素的函数。第二生理作用(例如刺激或组胺释放)也可改变泡的大小。泡的持续时间是滴注成分的摄取分布率和清除率(各自和组合)的函数。多个泡可以是重叠的或非重叠的。非重叠泡使施用面积增大，但可促成系统内各个施用点的不均衡流动。而重叠泡可促成组织空间的扩张增大，并导致输注压力的较好平衡，但却限制了增大的流体体积的好处。
该装置是为了将受体真皮的几个层刺穿到预期深度而构建的。经常利用被传送或提取的物质以及靶位点来确定刺入的预期深度。以这种方式，物质能够被身体传送、吸收和利用，而对于受体来说基本上没有疼痛或不舒服的感觉。
通过下面的详细描述，本发明的优点和其它突出特性将变得显而易见，该描述结合附图公开了本发明的优选实施例。
附图简述
以下是附图的简要说明。
图1是按照本发明一个实施例的装置的透视图，该装置用于从受体经皮提取物质或将物质经皮传送到受体内。
图2是图1所示装置底面的放大视图。
图3是与受体皮肤连接的图1的装置的侧视图。
图4是施加图3的装置之后所形成的泡图形的视图。
图5是该装置另一实施例的底面视图。
图6是该装置的又一实施例的分解透视图。
图7是图6所示装置的实施例的透视图。
图8是该装置另一实施例的顶面和底面的透视图。
图9是该装置另一实施例的底面的放大透视图。
图10是该装置另一实施例的顶面和底面的透视图。
图11是该装置又一实施例的顶面和底面的透视图。
图12是该装置再一实施例的顶面和底面的透视图。
图13是具有附加组装部件的图12的装置的透视图。
图14是该装置另一实施例的顶面和底面的透视图。
图15是该装置另一实施例的顶面和底面的透视图。
图16是该装置的皮肤进入部件阵列的另一实施例的透视图。
图17是表明本发明一个方面的效果的实验结果图表。
图18是表明本发明一个方面的效果的实验结果图表。
图19是表明本发明一个方面的效果的实验结果图表。
本发明的示范性实施例的详细描述
以下详细论述本发明的优选实施例。虽然本文讨论的是具体的示范性实施例，但是应该理解，这仅仅是为了图示说明目的而做的。相关领域的技术人员将意识到，能够采用其它部件和结构，而不脱离本发明的精髓和范围。
现在参照附图，尤其是图1和2，来描述第一示范性实施例。如本文所述以及所有附图中所示出的，类似或相同的特征用相同的附图标记来表示。
按照本发明的装置10具有主体12和皮肤进入部件14。装置10任选地包括用于将流体传送到装置的主体12或从主体12中除去流体的管子21。
主体12任选地具有低外形，从而平坦地靠在受体的皮肤上。主体12的低外形使得容易固定到皮肤上并很少妨碍受体。通过减小主体12的厚度，能够获得这种低外形。在所示出的实施例中，主体12具有基本上为圆盘的形状，尽管在其它实施例中，主体12可具有非环形或其它更大角度的形状或者是轻微的弓形。作为实例，环形主体12的直径优选地为约1-10cm或更小，虽然也可以采用其它尺寸和形状。可以制造直径为5mm或更小的实施例。
主体12如图2所示，具有环形的外侧边16、顶面20和底面18。外侧边16优选地具有圆形表面。此圆形表面在施加过程中有助于控制装置10和受体上的压力分布。渐细和等高有助于以受控的速率拉紧皮肤，从而用比所要求的要小的力将皮肤进入部件刺入皮肤。
在主体12内提供一个或多个流体通道22。流体通道22具有开放的入口端24。任选地配有连接部件26，用于在开放的入口端24将流体传送机构连接到主体12上。或者是，不配备连接部件，而将流体传送机构直接固定到主体12上。流体通道22的轴任选地基本上平行于主体12的平面而延伸。以这种方式，主体12保持基本平坦的低外形结构。当然，也可采用其它设置的连接部件26和流体通道22。
在图1和2所示的实施例中，主体12的底面18具有第一表面区域28和第二表面区域30。第一表面区域28相对于第二表面区域30从主体12升高。于是，第二表面区域30相对于第一表面区域28在底面18上限定出一个凹陷区域。
在凹陷的第二表面区域30配有上升突起32。作为示范性实施例，每个突起32可以是上升的圆锥形突起。作为另一实施例，也可以采用其它形状例如圆柱形。任选地，上升的圆锥形突起32可具有平坦的上表面，从而形成圆锥坪或更低的平截头圆锥体。作为另一实例，也可采用其它上表面形状和轮廓。
如图1和2所示，凹陷的第二表面区域30包括优选地位于底面18中心的中心凹陷区域34，以及围绕每个突起32、基本上为环形的凹陷区域36。在一个实施例中，包括中心凹陷34和其它凹陷36的凹陷的第二表面区域30相对于周围的第一表面区域28凹陷大约1mm，尽管凹陷的深度可在约0.1mm及更小尺寸至约10mm的范围内变化。作为一个实例，围绕每个突起32的凹陷36具有约5mm的直径，尽管凹陷的直径诸如可改变到大约50mm。凹陷36一般具有用于形成泡的区域。凹陷36和相应的突起32的直径和设置取决于所需的传送特性。其它适当的凹陷设置可根据以下因素来设计：所需的泡的特性、被传送的物质的体积、物质的传送速率等。作为一个任选方式，围绕每个突起32的凹陷36的直径可由本领域普通技术人员根据被施用的流体的体积和速率来计算。
如图2所示，三个突起32和相应的凹陷区域36在底面18上彼此相对间隔120°，尽管设置是可以改变的。其它一些设置在其它实施例中示出并在本文中进行论述。在图示的实施例中，每个突起32的中心与底面18的中心等间距约7.5mm，尽管如上所述，根据所需的传送特性，可采用其它设置。作为实例，突起32在其顶部的直径大约为2mm，并且从顶部到底部具有约10°的牵引。突起32的牵引可在诸如0°-60°的范围内。尽管突起的顶部直径一般在0.5mm(甚至更小尺寸)至约10mm的范围内，但是突起32的形状和尺寸是可变的。突起32的直径和形状是基于诸如皮肤进入部件的就位要求来改变的。
在图示实施例中，将一个皮肤进入部件14配置在每个圆锥形突起32内，尽管可将多个皮肤进入部件14配置在每个圆锥形突起内。因此，在图1和2所示的实施例中，配有三个皮肤进入部件14。
上升圆锥形突起的上表面可比第一表面区域28稍高，并与第一表面区域28齐平，或相对于第一表面区域28稍稍凹陷。应该理解，相应表面的相对高度可根据所需的泡形式、皮肤拉紧特性以及皮肤进入部件的就位要求来改变。作为示范性实施例，第一表面区域28比突起33的顶部稍低(例如低0.25mm)。
在第一表面区域28的外部，装置10斜切到外缘16上，以阻止或减小边缘效应，该效应是在压力施加到装置的外缘时所产生的，其可妨碍装置10的性能或使受体不舒服。
在图示实施例中，每个皮肤进入部件从突起32的顶部伸展大约1mm，在突起32内留有约0.5mm至约2cm的皮肤进入部件。在这个示范性实施例中，该装置采用中空的皮肤进入部件14。皮肤进入部件的尖端成斜角，诸如为大约15-35°的单个斜角，优选地为28°。
如图2所示，流体通道22在入口24与突起32之间延伸，以便将物质提供给皮肤进入部件14或将从受体中提取的物质导引到适宜的收集容器内。在一个实施例中，主体12的顶面20限定出通道22。任选地，通道22相对于顶面20是开放的。通道22从开放入口24延伸到每个皮肤进入部件14。在图示实施例中，通道22包括从入口24至顶面20的中心的中心通道23，并且通道从中心向外延伸到每个突起32。
装置10还包括用于覆盖通道22的盖部(在图1和2中未示出)。此盖部可利用UV固化粘合剂或其它固定机构粘结到主体17上。
在图示实施例中，管21将流体传送到通道22。将管21固定到主体12的入口端24。可将管21粘结到连接部件26上。任选地，管21包括具有路厄连接器(未示出)的16规格导管。管的另一端连接到供给或接收设备上。供给设备可以是注射器(未示出)、单位剂量传送设备(未示出)、或者以受控速率将物质传送到装置10的适当计量泵或输注设备(未示出)。这种方法还可用来从受体中提取物质。
作为示范性实施例，通道22比馈送通道22的管21小，但比皮肤进入部件14的出口直径大许多，从而不会导致不必要的高压。此管不应该是物质流过装置的限制因素。任选地，皮肤进入部件的尺寸和结构以及凹陷的设置都是控制物质传送的首要因素。将传送装置的主体12优选地设计成可传送约2-5psi并高达200psi(例如50-75psi)的流体。也可将主体12设计成以更高和更低的压力进行传送。主体和该装置的所有配件及部件都刚硬得足以经受住装置上的压力，而不会使液体密封偏转和丧失。
装置10可用带子38进行捆绑，或者在应用期间被固定到受体身上。或者是，将该装置人工把持就位，而无需任何其它固定机构。还可将装置10设计和/或制造成具有作为装置10一部分的带子或其它适宜的固定机构(例如粘合剂)。任选地，可将该装置安装或并入用于将该装置机械施加到使用者身上的施加器设备中。
图3示出了被捆绑到受体40身上的、使用中的图1和2的传送装置。图4示出了由图3所示的应用产生的泡图形。如图4所示，传送装置的这个实施例的应用导致三泡图形。
图5示出了该装置的另一实施例。此实施例与前述实施例类似。然而，图5所示的装置不是图1-3所示的三部件阵列，而是包括具有六个突起32和六个皮肤进入部件14的六部件阵列。
图6示出了该装置的另一实施例。除了以下讨论和附图中示出的差别之外，该实施例与其它实施例类似。此实施例是具有一个突起32和一个皮肤进入部件14的单部件传送装置10。图6示出的装置10与图1-5的装置的不同之处在于，为了施加粘合剂，配有凸缘44。
在图6所示的实例中，主体12任选地具有约3.8cm或更小的直径，例如约1.2cm。在凹陷的第二区域30的底面18的中心上，形成有突起32。在该实施例中，中心凹陷区域和环形凹陷区域是同一区域30，因此仅提供了一个位于中心的突起32。将一个皮肤进入部件安装到突起32内。
斜面42延伸到装置的边缘。斜面42有助于确保将适当的压力施加到皮肤进入部件14上，从而避免传送过程中来自装置的任何不利的边缘效应。
在图示实施例中，凸缘44围绕用于施加粘合环46的边缘45。凸缘44诸如可在装置边缘之外延伸约1cm。该凸缘是刚性或柔性的，并且根据所需的固定水平以及它在受体上的位置，而被设计成在主体12的边缘之外延伸到所需的那么远。凸缘44相对于第一区域28应该稍稍凹陷，以补偿粘合剂46的厚度并使与传送区域的冲突最小或没有。例如，虽然凸缘44凹陷的大小是可变的，但是该凸缘可凹陷1mm。通常，粘合剂46应该与传送位点相隔一定距离而定位，优选的是该距离是实际可行的，从而不会干扰传送特性。
粘合剂46优选地是能够将装置10固定到受体皮肤表面上的压敏粘合剂，并且可优选地直接施加到凸缘44上。粘合剂46是一面粘结到凸缘44上的双面粘合泡沫带。装置10优选地利用在使用前能够瞬间去除的覆盖粘合剂46的释放板来包装。作为一种替换形式，可采用任何用于保持装置与受体的生物界面的适宜装置。
在其它实施例中也配有凸缘44及粘合装置46。
主体12的顶面20限定出用于插入传送流体的管子21的通道22。该特性可存在于其它实施例中，尽管前述附图中没有明显示出。通道22可从主体12的边缘延伸到主体12顶面20的中心，并与皮肤进入部件14以流体相通。在这个示范性实施例中，管子伸入主体，到达通道内的收缩终结端。然而，可将该装置设计成，管子仅延伸到设备的边缘或穿过通道到达皮肤进入部件的所有路径。通道22的直径诸如为约1mm，尽管可根据所需的传送特性(包括传送速率和体积)来修正通道。通道22可象所需的那样窄，以便减小装置内(管子外部)的任何死空间。例如，通道的直径诸如为0.5mm或更小。死空间导致装置中留有不能传送到受体内的浪费物质，以及/或者需要比将物质传送到受体内所需的压力大的压力。主体12的顶面20在顶面20的中心还具有上升区域52。上升区域52具有围绕流体通道22的壁或肋50，以增强通道22的密封性以及在组装过程中避免任何粘合剂芯入流体通道。作为实例，肋50的高度为约0.5mm。
配备盖部47，是用来密封流体通道22的。盖部47具有内面和外面(未示出)。优选的是，盖部47为环形，在内侧面上有凹口49，该凹口容纳主体12顶面20上的上升区域(在图6和7中未示出)。作为实例，盖部47可具有对应于装置10的主体12的直径。凹口49深得足以容纳主体的相应上升区域。主体的凹口49和上升区域52所起的作用是，有助于盖部的定位。盖部47的内部还限定出与主体12顶面20上的肋50匹配的槽(未示出)。优选的是，该槽比肋50浅，从而可避免粘合剂的任何芯漏。顶面20上的肋50使得盖部47定位和对齐。还可将盖部47和上升区域52设计成，采用粘合剂将盖部粘结到主体12上。盖部47限定出流体通道22的匹配半部，以便阻碍管子24的自由插入。盖部47的厚度足以在加压时有助于减小盖部的偏转。作为任选方式，不应该将盖部47设置在凸缘44上，而是设置在主体上，如上所述，这是避免偏转的刚性设计。
配置防护罩48，是为了在使用前保护皮肤进入部件14。如图6所示，防护罩48具有带三个狭缝的环扣盖，以使其被压合在粘合环的直径内。或者是，防护罩48可具有在使用前保护皮肤进入部件的任何适当设计。
图7示出了来自图6的组装装置。
图8示出了本发明的另一实施例。该实施例与图6所示的实施例类似。主体的底面18具有六个突起32和六个皮肤进入部件14的六部件阵列。底面18具有上升的第一表面区域28和凹陷的第二表面区域30。将突起32配置在第二表面区域30上。底面18还具有从第一表面28延伸到边缘43的斜切表面42。配备凸缘44，是为了施加粘合剂。图8还示出了主体12的顶面20。所示出的流体通道22从主体边缘处的入口24延伸到主体12的中心。流体通道22还从设备的中心延伸到每个突起32，以便将流体传送到皮肤进入部件14。配备盖部(未示出)，是为了封闭开放的通道。
图9是另一实施例底面的放大透视图。图9的实施例中所示出的主体12的底面18与图7所示的装置类似。图9的实施例是具有一个突起32的单部件阵列。突起32不是圆锥形突起，而具有彼此以120°延伸的臂。图9的装置具有三部分第一表面区域28和斜切到凸缘44上的边缘16。
正如图9表示的另一突起所示出的，任何实施例的突起都可以具有能够获得最佳效果的任何合适形状和设置。例如，这些突起可具有圆柱形、金字塔形和其它几何结构。作为另一种替换形式，将突起设置成一种套筒形式，用于支撑皮肤进入部件，该皮肤进入部件在施加后会缩回。可将突起设置在柔性枢纽区域上(例如柔性膜或温度敏感聚合物)，在施加时也可在纵向上缩回。此外，突起的上表面可以是平的、凹的或凸的。或者是，直接将皮肤进入部件支撑在无任何突起或具有提供最小支撑的一个突起的第二表面区域上。
图10是本发明另一实施例的顶面20和底面18的透视图。图10所示的装置是具有三个突起的三部件阵列。图10的实施例不具有在主体顶面上限定出的、从装置边缘延伸到皮肤进入部件的纵向通道，而是具有与皮肤进入部件(在图10中未示出)以流体相通的单个通道25。在图示实施例中，各个通道25从顶面20直接垂直延伸到突起32和皮肤进入部件。可利用任何适宜的机构例如注射器或泵传送或从各个通道25吸取流体。各个通道22在将不同流体传送到受体内或以不同压力传送流体时是有用的。例如，如图10所示，三个分开的传送装置可将流体传送到装置中。
图11是本发明另一实施例的顶面20和底面18的透视图。图11所示的装置是具有三个突起32的三点阵列。图11的实施例不具有在主体顶面上限定出的、从装置边缘延伸到皮肤进入部件的纵向通道，而是具有在顶面20上限定出的贮器23。将流体从相当短的纵向通道引入贮器32内。流体从贮器32连通到皮肤进入部件(在图11中未示出)。
图12-15示出了该设备的又一实施例。通常，图12-15所示的实施例比图1-3和5-11中所示的小。
图12和13所示的装置10是具有带三个突起32和一个凸缘44的底面18的三部件阵列。如图12所示，还没有安装皮肤进入部件。顶面20具有上升部分54，该部分至少部分限定出通向突起并构成用于容纳帽组件53的流路。图13中示出了帽组件53和用于在使用期间将流体传送给病人的管子21。
作为实例，图12和13所示的装置10具有约5mm的厚度和约18mm的直径，并带有凸缘44。主体以45°斜切到凸缘44上。突起32稍稍在上升的第一表面区域28之上延伸，例如在第一表面区域28之上约0.2-0.3mm。每个突起32的顶面具有约2mm的直径。突起32围绕顶面20的中心等距间隔，并且从突起32的中心至装置10的中心距离为2.5mm。
图14所示的装置10是具有底面18的单个皮肤进入部件装置，其中底面18在突起32中安装有单个皮肤进入部件。顶面20具有上升部分54，该部分至少部分限定出通向突起并构造成用于容纳帽组件(未示出)的流路。
借助于实例，图14所示的装置10的厚度约为5mm，直径约为18mm，并具有凸缘44。突起32稍稍在上升的第一表面区域28之上延伸，例如在第一表面区域28之上约0.2-0.3mm。突起32的顶面具有约2mm的直径。
图15所示的装置10是具有底面18的三个皮肤进入部件线性阵列，其中底面18带有三个突起32。顶面20具有上升部分54，该部分至少部分限定出通向突起并构成用于容纳帽组件(未示出)的流路。在图15中还没有安装皮肤进入部件。装置10和主体12都是椭圆形的。
借助于实例，图15所示的装置10的椭圆形实施例具有约5mm的厚度、约19.5mm的长度和约23mm的宽度。主体12具有约15mm的长度和约9mm的宽度。突起32稍稍在上升的第一表面区域28之上延伸，例如在第一表面区域28之上约0.2-0.3mm。突起32的顶面具有约2mm的直径，并且一个突起的中心与邻近突起相隔约3mm。
图16中示出了皮肤进入部件阵列的另一实施例。它包括具有歧管33的线性皮肤进入部件阵列，其中歧管33用于保持突起32和具有矩形面并且大体为平行管形状的皮肤进入部件14。一般将图16所示的实施例整合到装置10内。除去突起之外，图16的实施例还具有平面。该平面的长度约为4.8mm，宽度约为11mm。这些突起具有线性设置，并且彼此间隔3mm。这些圆锥形突起的直径相当小，例如大约为0.95mm或更小。
可修正皮肤进入部件、凹陷和突起的设置及相对高度，以便获得或突出本发明的任何数目的预期的有益特征。具体地说，根据被施用的药剂或为了施用特殊药剂或生物活性剂而要求将皮肤刺穿最佳深度，可改变皮肤进入部件的长度、宽度和间隔。本发明的装置使皮肤进入部件至靶深度的有效刺入最大。该装置能够控制泡的大小。在具有多个皮肤进入部件的装置中，操纵该装置，以便控制各个泡的滴注图形以及彼此的关系。各个皮肤进入部件之间的不相通对于宽广生物空间内的大体积沉积或多种流体的沉积，或皮肤进入部件的压力参数的设计是有意义的。可将该装置设计成，提供足够的流路，以便容纳待滴注的流体的预期速度和速率，并使无效体积的量最小。还可将该装置设计为预期泡图形的函数，并在特定位点施加特定流体，以便使应用面积最小。
通常，可将皮肤进入部件的图形设计成能够获得预期特性。一般利用最少数目的皮肤进入部件，来减小疼痛或受体感觉的疼痛、制造的复杂性或成本、潜在的无用点的数目、装置的流体动力学的复杂性、以及该装置或系统内无效体积的剂量丧失。可增多皮肤进入部件的数目，以减小封闭流路的可能性、增大滴注流体的分布面积以容纳更大的体积或传送速率、以及潜在地增加摄取。
将流体传送到皮肤进入部件中的其它设置包括(但不限于)：多个贮器；歧管设置，在该设置中，流体从贮器通过各个通道连通到皮肤进入部件；以及单独的通道。此外，这些通道可配有单独的或组合的阀门或用于控制流体流率的其它装置。
如上所述，每个实施例中的皮肤进入部件和突起的数目及设置都取决于预期范围的流体传送体积。而且，基于预期范围的流体传送体积，来设置围绕每个突起的凹陷式第二表面区域。例如，传送100μl流体的三部件阵列围绕每个皮肤进入部件可具有约5mm直径的凹陷。相反，传送100μl流体的单部件阵列围绕单个皮肤进入部件可具有约10mm直径的凹陷。如上所述，这些凹陷的大小和设置取决于预期的流动特性(包括物质的传送体积和速率)。
本发明还提供了一种用于经皮传送或提取物质的方法。将该装置定位在受体皮肤表面上的靶位点上。用足以使皮肤进入部件刺入皮肤层的压力，将主体向下按压到皮肤上。刺入深度取决于皮肤进入部件的长度、皮肤进入部件的间隔以及主体的尺寸，包括突起的高度、施加到装置上的压力以及由主体导致的皮肤的拉紧程度。
受体的皮肤具有阻止皮肤进入部件刺入的弹性。皮肤可由上升的第一表面区域拉伸，直到在皮肤进入部件刺入皮肤之前皮肤被拉紧为止。将刺穿压力施加到该装置上，直到第一表面区域接触皮肤为止。这可促进每个皮肤进入部件对皮肤的均匀刺穿。因此，当利用人工施加或粘合剂将装置固定到皮肤上时，就将压力恒定地施加到皮肤进入部件14上。
将物质提供给装置并馈送到皮肤进入部件中，以便传送给受体。在其它实施例中，以类似的方式从受体中提取物质。
对于丸剂型注射，传送点的间隔不象那么重要了，因为压力更高并且传送几乎同时在每个皮肤进入部件发生。丸剂型注射中皮肤进入部件的间隔可确定单个泡或多个泡是否形成。
对于更低速率的传递，有益的是，确保传递点距离足够近，从而产生单个泡。当传送在多皮肤进入部件装置中的特定皮肤进入部件开始时，该特定皮肤进入部件处的压力就减小了。在相当低的传送压力下，如果皮肤进入部件相距太远，形成泡的第一皮肤进入部件将是有益的路径，因为被传送的物质将固有地跟随阻力最小的路径。于是，通过使所有点都馈送同一泡，没有通过特定皮肤进入部件或传送点的优选流动出现，因为贯穿皮肤进入部件的压力是均等的。
本发明的装置可与皮肤保持足够的接触时间，以便从受体内提取所需的物质或将该所需的物质传送给受体。要求装置附着或与受体皮肤相通的时间长短经常取决于被传送或提取的物质、物质的体积、皮肤上的靶面积、刺入深度、以及皮肤进入部件的数目和间隔。将装置固定到皮肤上的时间量可减少传送流体之后从皮肤渗漏的量。
在设计本发明装置时的许多考虑因素涉及到皮肤进入部件的合适定位，包括将皮肤进入部件定位在适当的深度处。具体地说，通过在角质层之下的特定部位施用药物，可改善某些类药物的药物动力学(PK)。
通常，在真皮内组织的沉积导致药物在系统摄取和生物有效性方面的动力学更快发作，并且使一些药物的生物有效性增大。然而，真皮内传送的局限性在于真皮内组织空间高度致密，并且在能够施用的体积总量、这些流体的施用速率以及施用这些量所需的压力方面具有局限性。通常，毛细管不能较好地灌注皮下层。因此，吸收更慢，并且在一些情况下还减小了生物有效性。
于是，皮肤进入部件的PK结果是专门针对被施用流体的沉积深度和图形的，并且通过设计本发明的装置，可机械控制这样的沉积。已经表明，将药物传送到两个不同的深度(例如向浅皮下区域和真皮内区域传送)可增大PK的益处。
本发明可包括一种将药物传送到两个不同深度(具体地说，是传送到两个不同的生理组织腔，例如浅皮下和真皮内)的装置。诸如通过利用不同长度的皮肤进入部件可实现这一点。为了将流体传送到不同的深度，也可设计其它几何形状或机械机构。该装置还可配有限流器，以便将不同量的流体传送到不同的区域。
对于本文所述的每个实施例，该装置任选地对辐射是稳定的，从而能够进行消毒(如果使用辐射的话)。任选地，主体应该是透明或半透明的，从而允许光线穿透并固化支撑皮肤进入部件固定的UV粘合剂。作为另一种任选方式，主体是不透明的，并利用环氧来固定皮肤进入部件。注意，具有透明主体能够使使用者或其他人管理该装置，从而通过确保装置内没有过量的空气而适当地填装该装置。而且，主体和盖部材料足够硬，因此在正常的使用状况下不会偏转，并且能够承受大约2-5psi至大约200psi范围内的内部流体压力，而不会发生故障或渗漏。然而，凸缘及粘合剂应象所必需的那样尽量柔软，以便舒适地固定到受体身上。主体和盖部材料的选择不受药物的影响并且对要使用的药物候选人不起作用。主体和盖部材料还应该是低变应原的。
本发明的装置任选地可用作一次性的，单次使用的装置。可对该装置进行消毒并贮存在合适的消毒包内。
适当的皮肤进入部件的就位是本发明的一个重要方面。将成功的皮肤进入部件的就位定义为，使皮肤进入部件就位于皮肤内，以便使通过一个皮肤进入部件或多个皮肤进入部件传送的流体不从皮肤中渗漏。
通常，有四个因素影响预期的皮肤进入部件的就位：皮肤进入部件的长度、皮肤进入部件的突起的几何形状、皮肤进入部件的超行程以及皮肤进入部件的就位速度。将超行程定义为，突起的上面在该装置的粘合剂或其它固定机构之外(即，装置的最底面)延伸的程度。图12所示的实施例具有大约1mm的超行程，尽管为了确保合适的皮肤进入部件的就位，更大或更小的超行程量(例如大约0.5mm)是合适的。当然，避免主体面上的任何障碍也是重要的。
上面已经讨论了本装置的几何形状总体的以及皮肤进入部件歧管的示范性实施例。
实验表明，更小的突起直径可增大皮肤进入部件就位的效率。据信，对给定力，由突起的较小表面施加的较高局部压力影响有益的皮肤进入部件的就位。还据信，突起面的较小表面区域对泡的发展具有较小的局部作用。
在一个这样的实验中，将装置施加到猪实验受体上，以确定较小直径的突起与较大直径的突起相比的效果。在15psi的恒定传送压力下，采用50μL的空气团，以及用针作为皮肤进入部件，来实施实验。突起是具有平顶表面的圆锥形突起。皮肤进入部件在突起的顶面上延伸1mm。虽然该表面在此实验中是平坦的(如上所述)，但是突起的顶面也可是凹的或凸的。如果顶面是凹的，就从顶面的外边至皮肤进入部件的顶部，来测量皮肤进入部件的长度。如果顶面是凸的，就从表面的最上部切线至皮肤进入部件的顶部，来测量皮肤进入部件的长度。
在上述实验中，较小直径的突起具有大约1mm(0.0375”)的直径，较大直径的突起具有大约2mm(0.075”)的直径。该实验还验证不同量的超行程。结果如图17所示。栏“超(over)”记载了以千分之一英寸为单位的超行程的量。栏“渗漏器(leaker)”说明试验是否渗漏。栏“泡型(bleb type)”描述了数目和颗粒(如果需要的话)。栏“平均速率(average rate)”描述了以μL/min计算的平均稳态流动速率。渗漏试验的平均速率为0。栏“如果没有渗漏(if no leaks)”表明适当就位的试验的平均速率。
正如从图17中所看到的，较小直径的突起提供了较好的针就位。此外，已经表明，超行程是影响针就位的一个因素。该实验暗示，超行程大大阻止了渗漏。
令人感兴趣的是，超行程似乎对灌注速率没有消极影响。如果考虑到利用过度驱动或超行程针进行的已有实验情况，这在某种程度上是令人惊奇的。当采用将导管按压在皮肤上的、安装在导管内的1mm针时，常规实验显著影响在恒定压力系统内以给定速率进行灌注所需的压力。然而，产生该效果所必需的超行程的量可能大于该实验中看到的0.040”的最大超行程。这暗示，可从进一步的实验中目睹最佳的超行程量。
还已经表明，增大皮肤进入部件施加中的速度，可增大就位的效率。
将本装置机械施加到病人身上的施加器能够控制皮肤进入部件的速度。例如，为了以所需速度将装置施加到使用者身上，可修正施加器例如Minimed SOF-SERTERTM插入装置或BD INJECT-EASETM装置。利用施加器内包含的弹簧将该装置向皮肤驱动，并导致皮肤进入部件在受体皮肤内就位。在其它因素中，弹簧的强度决定皮肤进入部件的速度。
实验表明，具有连续的速度范围，在该范围内，可用速度(对于给定的皮肤类型)、歧管质量和针的尖度，来改善皮肤进入部件的就位。
对Yorkshire猪进行的初始就位实验采用大约5lbf/in的单弹簧速率。这允许以约6.3m/s的速度推进1.7克的歧管。以这个速度，大部分1mm和3mm的皮肤进入部件可无渗漏地就位。然而，大量歧管具有的能量不足以使皮肤进入部件就位到所需的深度。来自凹槽设计的较重歧管试验具有约3m/s的速度。以这个速度，大多数1mm的皮肤进入部件渗漏。同样，大多数3mm的皮肤进入部件产生非常浅的泡。一个歧管设置采用具有3.2lb/in弹簧恒量的两个弹簧，并且比其它歧管轻。这种歧管设置使歧管速度为约12m/s或更大。利用这种设置，将近100％的皮肤进入部件适当就位了。因此，已经表明，对于这种设置，约6m/s至18m/s的速度是理想的，任选地为6m/s至25m/s。然而，注意，利用基于已知初始力的能量守恒公式来计算这些合成计算速度，该速度并不考虑施加器内的任何摩擦或皮肤进入部件通过皮肤的摩擦。该实验中的实际速度小得多，例如小于50％。
确定皮肤进入部件的速度的一个实验采用机械施加器，在该施加器内装载具有三皮肤进入部件歧管的装置。在该实验中，采用34规格的皮肤进入部件。将圈簧定位在歧管的后部，以便拉紧施加器内的歧管。路厄和线性设置以恒定的压力将流体提供给歧管。将施加器就位于猪身上，启动施加器，以释放弹簧，从而将具有皮肤进入部件的歧管驱动到皮肤内，并将流体传送到受体内。在该实验中，歧管被驱动大约5mm。考虑以下参数：
弹簧力：无；
低：1lb的初始弹簧力，0.5lb的最终力；或
高：2lb的初始弹簧力，1lb的最终力
装置：中心或侧面
粘合剂：完全或没有(安全)
隔膜：有或无
部件长度：1mm或3mm
结果如图18所示。正如所看到的，针的就位随速度而增大。
以下是对验证皮肤进入部件的速度重要性的进一步实验的描述。实施该实验，以确定侧按微注入器与凹槽注入器之间的皮肤进入部件的就位设置更有效。凹槽歧管(“重”)的重量约为7.8克，而侧按歧管的重量约为0.4-0.6克。因此，对于用来驱动歧管的给定弹簧或弹簧设置，凹槽设计将使其初始速度比侧按设计至少慢10倍。对于该实验，将重量约1.7克的歧管用作“轻”歧管。结果如图19所示。对于3mm的皮肤进入部件，轻歧管具有大约3倍重歧管的平均流动速率。这表明，对于3mm的针，重歧管比轻歧管使针就位的深度浅得多。这是因为已知较浅的灌注比较深的灌注具有更高的背压。在1mm皮肤进入部件中显示的这些差别甚至更大，并且较重的1mm歧管没有成功就位的。
装置面上障碍的缺乏也已经显示，可增大有效的皮肤进入部件的就位。例如，图16所示的示范性实施例具有单表面，即没有前述实施例中所述的上升或凹陷的第一或第二表面区域。无障碍装置面的针就位的效率在进一步的实验中表明。将图16的装置并入机械施加器内，该施加器以恒定的压力、恒定体积、恒定的皮肤进入部件长度和恒定的超行程量，将装置施加到受体身上。将这些试验的渗漏速率与采用以下装置的那些试验进行比较：该装置与图16所示的一样，只是它的壁围绕装置底面的四周延伸，与平行管形状的壁齐平，并且在与突起顶部相同的高度处。具有壁的装置比无壁的装置渗漏得多。因此确定，装置上壁的存在肯定只是对灌注的可靠性不利。据信，该壁限制装置的超行程量，并进一步阻止突起极近端的皮肤包裹突起。这与图17所示的实验结果相符并且在上面已经论述过。
虽然已经选择多种不同的实施例来阐述本发明，但是本领域的技术人员应该理解，可对本发明进行多种添加和修改，而不脱离如后面所附的权利要求书定义的本发明范围。例如，可将装置的主体制成一体化一片单元。在其它实施例中，主体可由分开的模制部分或片制成并组装到一起。利用粘合剂、通过焊接或通过利用机械紧固器，来组装这些模制部分。此外，可将任何数目的皮肤进入部件配置在本装置上。

Claims (9)

1.一种通过受体皮肤的至少一层传送或提取流体的设备，所述设备包括：
(1)包括主体的装置：所述主体具有顶面、与所述顶面隔开的底面、以及侧边，所述主体限定出一个通道，其中所述底面包括第一表面区域，以及与所述第一表面区域毗邻并从所述第一表面区域凹陷第一距离的第二表面区域，所述底面还包括位于所述第二表面区域上的至少一个上升突起，所述至少一个上升突起具有从所述第一表面起始的高度，所述高度大于所述第一距离；
(2)至少一个皮肤进入部件，所述至少一个皮肤进入部件配置在所述至少一个上升突起中，并与所述通道以流体相通，以便传送或提取物质，所述至少一个皮肤进入部件从所述至少一个上升突起延伸至少1mm；以及
(3)以6m/s至18m/s的计算速度将所述包括主体的装置驱动到皮肤上的驱动装置。
2.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述至少一个上升突起是具有直径小于2mm的平坦上表面的圆锥形突起。
3.如权利要求2所述的设备，其特征在于，所述的平坦上表面具有1mm的直径。
4.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述至少一个皮肤进入部件从所述至少一个上升突起延伸3mm。
5.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述驱动装置以12m/s的计算速度将所述包括主体的装置驱动到皮肤上。
6.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述高度比所述第一距离至少长0.5mm。
7.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述高度比所述第一距离至少长1mm。
8.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述驱动装置包括圈簧。
9.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述包括主体的装置包括多个突起，每个突起中配有一个皮肤进入部件，并且
其中相应突起的皮肤进入部件与另一突起的皮肤进入部件长度不同，所述每个突起中配有的一个皮肤进入部件长得足以将流体传送到皮肤的皮下层和真皮内层，或从皮肤的皮下层和真皮内层提取流体。
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