JP6327852B2

JP6327852B2 - 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス

Info

Publication number: JP6327852B2
Application number: JP2013509240A
Authority: JP
Inventors: シン，パーミンダー; バイラモフ，ダニル; チェン，グオフア; ウォーシャム，ロバート，ウェイド
Original assignee: コリウムインターナショナル，インコーポレイテッド
Priority date: 2010-05-04
Filing date: 2011-05-04
Publication date: 2018-05-23
Anticipated expiration: 2031-05-04
Also published as: WO2011140274A3; JP6279662B2; AU2011248108B2; US9687641B2; JP2013527853A; EP2566501B1; EP2566501A2; ES2719595T3; AU2011248108A1; EP2566501A4; US20230027289A1; US20200405630A1; JP2017019785A; US20170281535A1; CA2798145C; CA2798145A1; US11419816B2; US20110276028A1; WO2011140274A2

Description

（関連出願への相互参照）
[0001] 本出願は、２０１０年５月４日に出願され参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６１／３３１，２２６号に対する優先権を主張する。

[0002] 本開示は、概して、微小突起のアレイを使用して副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を経皮的に投与する方法及び薬剤送達システム、及びそれに関連する特徴に関する。

[0003] ヒト副甲状腺ホルモン（ｈＰＴＨ）は、副甲状腺によって分泌されるアミノ酸８４個のタンパク質であり、ＰＴＨはカルシウム及びリンのホメオスタシス、及び骨の成長及び密度の制御に関与する。臨床試験で２つの形態の組換え型ｈＰＴＨの評価が行われている。すなわち、ｈＰＴＨ（１−３４）と完全長のアミノ酸８４個のｈＰＴＨ（１−８４）である。ｈＰＴＨ（１−３４）はＰＴＨのＮ末端のフラグメントであり、これはフラグメント１−３８とともにインタクトなタンパク質の完全な生物学的活性を維持する。

[0004] 組換え型でｒＤＮＡ由来の注射可能なｈＰＴＨ（１−３４）（テリパラチド）は、重症の骨粗鬆症の治療用に米国で２００２年に承認され、FORTEO（登録商標）（Eli Lilly）という商標名で販売されており、以降ではこれを皮下注射テリパラチドと呼ぶ。皮下注射テリパラチドは一般的に、骨粗鬆症性骨折の病歴がある女性、骨折に対して複数の危険因子を有する人、又は骨折しているか、又は他の骨粗鬆症治療に不寛容の人に対して処方される。閉経後の女性では、皮下注射テリパラチドは骨塩密度を増加させて、椎骨の骨折及び非椎骨の骨折の危険を低減することが判明している。皮下注射テリパラチドは、原発性又は性腺機能低下性骨粗鬆症で骨折の危険が高い男性の骨質量を増加させるとも述べられている。原発性又は性腺機能低下性骨粗鬆症の男性では、皮下注射テリパラチドは同様に骨塩密度を増加させると報告されている。２００９年に、皮下注射テリパラチドは、長期間の全身性糖質コルチコイド療法を伴う骨折の危険が高い男性及び女性の骨粗鬆症治療に対しても承認された。

[0005] 骨粗鬆症などの骨変性疾患は高齢者人口の相当な部分に生じている。骨粗鬆症は、骨折の主要リスクとなる障害の不均一な群をもたらし、健康保険システムに大きな負担を負わせる。骨粗鬆症の治療に関する医療に、毎年何十億ドルもが費やされている。臨床では、骨粗鬆症は、骨質量の減少、骨塩密度（ＢＭＤ）及び骨塩含量（ＢＭＣ）の低下、及び骨構造の減損を特徴とし、その結果、骨強度が低下し、骨折の危険性が上昇する。

[0006] カルシトニン、ビスホスホネート、エストロゲン、及び選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）などの幾つかの抗吸収剤は、さらなる骨量減少を防止するが、欠損した骨の修復はしない。これは皮下注射テリパラチドとは対照的であり、皮下注射テリパラチドは、骨粗鬆症の治療用にＦＤＡに最初に承認された同化骨形成剤である。ＰＴＨ又はＰＴＨ（１−３４）は、（１）アデニル酸シクラーゼ及びタンパク質キナーゼＡ、及び（２）ホスホリパーゼＣ及びタンパク質キナーゼＡＣを介した２つの細胞内シグナル伝達経路の受容体媒介性活性を通じてその効果を及ぼすと考えられる。ＰＴＨ（１−３４）は、骨折の危険が高い骨粗鬆症患者の骨質量を増大させ、骨構造を修復して、椎骨の骨折及び非椎骨の骨折の危険を低減する（R. Neer、NEJM、３４４：１４３４、２００１年）。

[0007] ペプチド生成物として、ＰＴＨ（１−３４）は毎日皮下注射する必要があるが、これは理想的ではない投与法である。実際、大部分の患者は薬剤の自己注射を嫌悪しており、投与のために診療所又は病院に行く必要があるのは不便であり厄介である。さらに、重症の骨粗鬆症患者はこのような注射を自己投与できないことがあり、したがって上記要素はそれぞれ患者の服薬コンプライアンス不良の原因となり得る。

[0008] 胃への経口送達、経皮送達、及び鼻咽頭吸収などの他の形態の投与が示唆されているが、これらの送達経路のいずれも特に効果的であるとは証明されていないうえ、それぞれに特定の欠点がある。経口送達は、胃腸管内で分解するのでポリペプチド薬剤の生物学的利用能が非常に低く、通常は１％未満である。さらに、胃腸管の上皮内層は大部分のポリペプチドに対して不透過性である。鼻咽頭及び受動経皮送達は酵素分解の問題を回避しているが、通常は効果的な全身性吸収のために浸透増強構造を必要とする。このような浸透増強構造があっても、生物学的利用能は通常、非常に低く、多くの場合、浸透増強構造が望ましくない刺激を引き起こし得る。鼻咽頭投与の場合、浸透増強構造は、多くの場合、鼻上皮を損傷することがあり、常習的な使用は鼻内層の過形成を伴っている。

[0009] 現在、能動的な骨形成を達成するために、ＰＴＨはパルス式の方法で患者に最も効果的に送達されると考えられる。すなわち、ＰＴＨの血漿中濃度が投与後に急速に上昇し（急速立ち上がり）、ピークに到達した後は急速に低下する（急速減少）ことが理想的であり、通常は血漿中濃度曲線にスパイクがある。このように、ＰＴＨの特に望ましい投与方法は、かかる血漿中濃度曲線を達成する方法である。

[0010] 少なくともこれらの理由から、患者が許容可能な副甲状腺ホルモンの代替送達方法を提供することが望ましい。このような方法はいずれも、他にも有利な特徴を有しながらも、皮下注射を回避し、皮膚及び体粘膜への刺激を制限し、上述したような望ましいパルス式送達プロファイルを提供しなければならない。このような方法は、理想的には高レベルのＰＴＨ生物学的利用能を提供し、患者による自己投与が可能であり、最小侵襲性でなければならず、且つ皮下投与時に達成されるのと同様の、又は好ましくはそれより改善された薬物動態学的プロファイルを提供することが理想的である。

[0011] 本開示は、概して、ＰＴＨ類似体、フラグメント、塩などを含むＰＴＨをパルス式で哺乳類の対象に経皮投与するデバイス及び方法を指向しており、その方法は、特に急速な薬物動態学的性質が達成されることに関して、皮下投与されるＰＴＨよりも驚くほど優れた薬物動態学的性質及び関連する送達プロファイルをもたらす。本発明のデバイス及び方法によって達成される追加の有利な特徴については、本明細書にさらに詳細に説明する。

[0012] 第１の態様では、ＰＴＨをパルス式で哺乳類対象に経皮投与する方法が提供される。この方法は、ほぼ平面の基部から延在する複数の微小隆起を有する微小隆起アレイを対象の皮膚部位に適用する工程であって、各微小隆起は、基部から遠い端部及び基部に近い上部を含み、少なくとも端部は水溶性ポリマーマトリックス中に副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を含む工程と、複数の微小隆起の全部又は一部を皮膚に挿入する工程と、アレイを皮膚部位上に１５分以内維持し、それにより複数の微小隆起の端部の少なくとも一部が微小隆起アレイから分離する工程とを含み、それにより上記方法は、約１０分以内という最大ＰＴＨ血漿中濃度（Ｔ_ｍａｘ）の平均時間を達成する。

[0013] 一実施形態では、ＰＴＨはヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）である。

[0014] さらに別の実施形態では、微小隆起アレイは約１５００個〜約３２００個の微小隆起を、より好ましくは約２２００個〜約３２００個の微小隆起を有する。

[0015] さらに他の実施形態では、微小隆起アレイは約８ミリメートル〜約１４ミリメートルの範囲の直径を有する。

[0016] 上記任意の１つ又は複数に関するさらに追加の実施形態では、水溶性マトリックスは追加の任意選択の賦形剤とともにデキストラン及びソルビトールを含む。例えば、他の実施形態では、水溶性マトリックスはヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩をさらに含む。

[0017] 他の実施形態では、微小隆起上のコーティングとして存在するＰＴＨを有するのではなく、微小隆起自体が水溶性ポリマーマトリックス中にＰＴＨを含む。すなわち、ＰＴＨは、各微小突起の少なくとも先端部分を形成する水溶性ポリマーマトリックスと混合される、及び／又はそれに混入される。

[0018] 上記方法のさらに別の実施形態では、水不溶性ポリマーはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）を含む。

[0019] 上記方法の他の実施形態では、微小隆起アレイの基部及び上部は同じ水不溶性ポリマーを含む。

[0020] 上記に関連するさらに別の実施形態では、微小隆起アレイの基部及び上部は同じ材料を含む。

[0021] 他の実施形態では、微小隆起アレイの各微小隆起の端部及び上部は、皮膚への挿入後に溶解又は生物分解する水不溶性ポリマー材料で構成される。

[0022] 別の実施形態では、微小隆起アレイは１回分投与量のＰＴＨを含み、投与量の少なくとも約８０％は、アレイ中の微小隆起の端部に配置される。

[0023] 上記方法の別の実施形態では、アレイは約１０分、あるいは約１０分以内、あるいは１秒以上、１０分以内、又は５秒、１０秒、１５秒から１０分の間だけ皮膚部位上に維持される。

[0024] さらに別の実施形態では、アレイは約５分、あるいは約５分以内だけ皮膚部位上に維持される。

[0025] さらに追加の実施形態では、上記方法は、アレイ中のＰＴＨの総投与量のうち少なくとも約５５パーセントを対象に送達するのに効果的である。別の実施形態では、上記方法は、デバイスの残留物分析に基づいて、アレイ中のＰＴＨの総投与量のうち少なくとも約６０パーセントを、より好ましくはアレイ中の総ＰＴＨ投与量のうち少なくとも約６５パーセントを対象に送達するのに効果的である。

[0026] さらに別の実施形態では、微小隆起アレイは対象の腹部に適用される。

[0027] さらに他の実施形態では、上記方法は、皮下投与されるＰＴＨの同じ投与量の消失半減期（ｔ_１／２）よりも少なくとも約１５％、２０％、２２％、２５％又は３０％低いＰＴＨの消失半減期（ｔ_１／２）を達成する。

[0028] 第２の態様では、上記実施形態のうち任意の１つ又は複数に記載された送達パラメータに従って、ｈＰＴＨの送達に使用する微小突起アレイが提供される。

[0029] さらなる第３の態様では、（ｉ）ほぼ平面の基部から延在する複数の微小隆起で構成される微小隆起アレイを有し、各微小隆起は、基部から遠い端部及び基部に近い上部を有し、各微小隆起の端部は水溶性ポリマーマトリックス中にＰＴＨを含み、前記アレイは治療有効量のＰＴＨを含み、さらに、（ｉｉ）微小隆起アレイを挿入可能又は取り付け可能であるアプリケータアセンブリを、又は別の実施形態では（ｉｉ）微小隆起アレイが挿入可能又は取り付け可能であるアプリケータを備えるキットが提供される。

[0030] 一実施形態では、微小隆起アレイは、アプリケータアセンブリに挿入可能であるプランジャーなどの支持又は保持部材に固定されたキット内に設けられる。

[0031] 第３の態様の別の実施形態では、キットは、アレイ支持部材及び微小隆起アレイを配置することができるハウジングと、一実施形態では第１の安定構成と第２の安定構成の間で動作可能であるエネルギー貯蔵部材とを備えるアプリケータアセンブリをさらに備える。

[0032] １つ又は複数の関連する実施形態では、キットは、本明細書で説明するアレイ実施形態のうち１つ又は複数に記載の微小隆起アレイを有する。

[0033] さらに別の実施形態では、アプリケータアセンブリは、組立前にハウジングとエネルギー貯蔵部材とを一時的に接続するファスナをさらに備える。

[0034] キットのさらに特定の実施形態では、アプリケータアセンブリは第１のパッケージ又は保護容器内にパッケージ化される。

[0035] キットのさらに別の実施形態では、微小隆起アレイ及びアレイ支持部材は、第２のパッケージ又は保護容器内に一緒にパッケージ化される。

[0036] 他の実施形態では、キットは、（ｉ）パッケージ化されたアプリケータアセンブリと、（ｉｉ）使用前にアプリケータアセンブリに挿入可能であるパッケージ化された微小隆起アレイ及びアレイ支持部材とを有する。

[0037] 本発明の方法、微小突起アレイ、キットなどの追加の実施形態は、以下の説明、図面、実施例及び特許請求の範囲から明らかになろう。上記及び下記の説明から理解できるように、本明細書に記載するすべての形態はそれぞれ、及びこのような形態の２つ以上のすべての組合せはそれぞれ、このような組合せに含まれる形態が相互に矛盾しない限り、本開示の範囲内に含まれる。さらに、任意の形態又は形態の組合せは、本発明の任意の実施形態から特に除外されることがある。本発明の追加の態様及び利点は、特に添付の実施例及び図面との組合せで考察される場合に、下記の説明及び特許請求の範囲で示される。

[0038] 本発明の上記及び他の目的及び特徴は、下記の詳細な説明と組み合わせて読めばより明白になるだろう。

[0039]完全に組み立てたアプリケータを示す。 [0040]図１のアプリケータの分解図を示す。 [0041]例示的な微小隆起アレイに基づくｈＰＴＨ経皮送達システムについて、実施例１１で詳述されるようにｈＰＴＨ（１−３４）の皮下投与と比較したｈＰＴＨ（１−３４）血漿中濃度（ｐｇ／ｍＬ）対時間のプロットである。図示された治療について最高血漿中濃度とＴ_ｍａｘの値は以下の通りである。（MicroCor（登録商標）という商標名で知られる微小隆起アレイによるｈＰＴＨの経皮送達、３２μｇ：Ｃ_ｍａｘ：１８０ｐｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘ：８．１分；MicroCor（登録商標）６４μｇ：Ｃ_ｍａｘ：３３６ｐｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘ：７．４分；皮下注射されたテリパラチド（Forteo（登録商標））２０μｇ：Ｃ_ｍａｘ：８５ｐｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘ：０．４４分）。 [0042]例示的な微小隆起アレイに基づくｈＰＴＨ経皮送達システムについて、実施例１１で詳述されるようにｈＰＴＨの皮下投与と比較した投与量正規化ＡＵＣ（曲線下面積）の値（ｐｇ^＊分／ｍＬ^＊μｇ）を示す。 [0043]検査した３つの治療法それぞれ、すなわち、実施例１１で詳述されるように皮下投与（Forteo（登録商標）で２０μｇの投与量）と比較した、例示的な微小隆起アレイに基づくｈＰＴＨ経皮送達システム（MicroCor（登録商標）で３２μｇの投与量とMicroCor（登録商標）で６４μｇの投与量）の平均Ｃ_ｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）値を示すグラフである。 [0044]検査した３つの治療法それぞれ、すなわち、実施例１１で詳述されるように皮下投与（Forteo（登録商標）で２０μｇの投与量）と比較した、例示的な微小隆起アレイに基づくｈＰＴＨ経皮送達システム（MicroCor（登録商標）で３２μｇの投与量とMicroCor（登録商標）で６４μｇの投与量）の平均Ｔ_ｍａｘ（分）値を示すグラフである。 [0045]検査した３つの治療法それぞれ、すなわち、実施例１１で詳述されるように皮下投与（Forteo（登録商標）で２０μｇの投与量）と比較した、例示的な微小隆起アレイに基づくｈＰＴＨ経皮送達システム（MicroCor（登録商標）で３２μｇの投与量とMicroCor（登録商標）で６４μｇの投与量）の平均Ｔ_１／２（分）値を示すグラフである。 [0046]検査した３つの治療法それぞれ、すなわち、実施例１１で詳述されるように皮下投与（Forteo（登録商標）で２０μｇの投与量、閉じた円）と比較した、例示的な微小隆起アレイに基づくｈＰＴＨ経皮送達システム（MicroCor（登録商標）で３２μｇの投与量−開いた四角−とMicroCor（登録商標）で６４μｇの投与量−閉じた四角）の正規化した血漿中濃度値対時間（時間）を示すグラフである。 [0047]図９Ａと図９Ｂは、例示的微小突起アレイを断面図で概略的に示す。

[0048] 次に、以下で様々な態様をさらに詳細に説明する。しかし、このような態様は多くの異なる形態で実現することができるので、本明細書に記載する実施形態に限定されると解釈すべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示を完全なものにするためのものであり、その範囲を当業者に完全に伝えるためのものである。

[0049] 本開示の実践には、他に指示されていない限り、当技術分野の技術における化学、生化学、及び薬理学の従来の方法が使用される。このような技術は文献で詳細に説明されている。例えばA.L. LehningerのBiochemistry（Worth Publishers, Inc.、現行版）、Morrison及びBoydのOrganic Chemistry（Allyn and Bacon, Inc.、現行版）、J. MarchのAdvanced Organic Chemistry（McGraw Hill、現行版）、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、A. Gennaro版、第２０版、Goodman & GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics、J. Griffith Hardman、L.L. Limbird、A. Gilman、第１０版を参照されたい。

[0050] ある範囲の値が提供されている場合、その範囲の上限と下限の間にある各介在値、及びその記述された範囲内にある任意の他の記述された値又は介在値は、本開示に含まれるものとする。例えば、１μｍから８μｍの範囲が記述されている場合は、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、及び７μｍも、さらに１μｍ以上の値の範囲、及び８μｍ以下の値の範囲も明示的に開示されるものとする。

定義
[0051] 本明細書で使用する「ある」及び「その」という単数形は、明白に他の記述がない限り複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば「ポリマー」に言及した場合、それは単一のポリマー、さらに２つ以上の同じポリマー又は異なるポリマーを含み、「賦形剤」に言及した場合、それは単一の賦形剤、さらに２つ以上の同じ賦形剤又は異なる賦形剤を含み、以下同様となる。

[0052] 本発明の説明及び特許請求の範囲では、以下で述べる定義に従って以降の用語を使用する。

[0053] 「パルス式送達」すなわちパルス形式での送達は、投与後にＰＴＨなどの薬剤の血漿中濃度が急速に上昇し、その後にＣ_ｍａｘを達成した後に薬剤の血漿中濃度が急速に低下することを指す（すなわち、一般的に濃度プロファイルでの「スパイク」を特徴とする）。

[0054] 「経皮」とは、局所又は全身療法のためにＰＴＨなどの作用物質を皮膚中に、及び／又は皮膚を通して送達することを指す。

[0055] 本明細書で使用する「ＰＴＨ」又はＰＴＨ作用物質、又は「ｈＰＴＨ（１−３４）」に言及した場合、それは無制限にｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩、テリパラチドなどを含むものとし、それは組換え型ｈＰＴＨ（１−３４）、合成ｈＰＴＨ（１−３４）、及びｈＰＴＨ（１−３４）アミドなどのｈＰＴＨ（１−３４）の既知の単純な誘導体を含む。ｈＰＴＨ塩の例は無制限に、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、塩化物、臭化物、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマラート、ジメチロールプロピオン酸塩、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩、ヒドロアクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩及びスルホン酸塩などの対イオンを有する塩を含む。本明細書に記載するＰＴＨ作用物質は、その任意の形態及びすべての形態を含むものとし、遊離塩基及び酸の形態、帯電又は非帯電形態、立方異性体、キラル形態などを含む。

[0056] 「微小隆起」、「微小突起」又は「マイクロニードル」という用語は、本明細書では角質層又は他の生体膜を貫通又は突き刺すように構成された要素を指すために使用される。例えば、例示的微小隆起又は微小突起は、本明細書で提供されるものの他に、米国特許第６，２１９，５７４号及びカナダ特許出願第２，２２６，７１８号に記載されているような微小ブレード、米国特許第６，６５２，４７８号に記載されているような刃付きマイクロニードル、及び米国特許公開ＵＳ２００８／０２６９６８５号に記載されているような微小隆起を含むことがある。

[0057] 「実質的に」又は「基本的に」とは、ほぼ全体的に又はほぼ完全にという意味であり、例えば何らかの所与の量の９５％以上である。

[0058] 「任意選択の」又は「任意選択で」とは、その後に述べる状況が起きる場合も起きない場合もあるという意味であり、したがってこの記述は、その状況が生じる場合と生じない場合とを含む。

[0059] 本明細書に記載するポリマーマトリックスなどの「水溶性」である材料は、材料が皮膚中に、又は皮膚内で溶解するように生理的ｐＨで溶解可能である。

概要
[0060] 上述したように、本明細書では、微小突起のアレイを使用して副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を経皮投与する方法及び薬剤送達システムが提供される。上記方法及び関連する薬剤送達システムは、特に達成される薬物動態学的プロファイルに関して、特にＣ_ｍａｘへのその急速な立ち上がり及びその後の急速な排出に関して、皮下投与より幾つかの予想外の利点を提供し、したがってパルス状送達プロファイルが可能になる。次に、上記方法、例示的な微小突起アレイ、及び関連する形態を以下でさらに詳細に説明する。

微小突起アレイ
[0061] 本方法で使用する微小突起アレイの一般的形態は、米国特許公開ＵＳ２００８／０２６９６８５号に詳細に記載されており、その全内容は参照により本明細書に明示的に組み込むものとし、以下でさらに詳細に説明する。特に図３、図４、図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ及び図６を参照されたい。

[0062] 微小突起自体に関して、一般的に、微小突起は、少なくとも約１００μｍ、又は少なくとも約１５０μｍ、又は少なくとも約２００μｍ、又は少なくとも約２５０μｍ、又は少なくとも約３００μｍの高さを有する。一般的に、微小突起は約１ｍｍ以内、約５００μｍ以内、約３００μｍ以内、又は幾つかの場合では約２００μｍ又は１５０μｍ以内の高さを有する。微小突起は少なくとも１０：１、好ましくは少なくとも約５：１、より好ましくは少なくとも約３：１、又は少なくとも約２：１、又は少なくとも約１：１の縦横比（基部で高さ対直径）を有することができる。微小突起の例示的形状は、多角形の底部がある錐状体であり、例えば六角形又は菱形状である。追加の微小突起の形状は、例えば米国特許公開第２００４／００８７９９２号で与えられた形状を含む。アレイ自体は幾つかの形状のうち任意の形状を有することができるが、アレイは通常、約５ミリメートル〜約２５ミリメートル、又は約７〜約２０ミリメートル、又は約８〜約１４ミリメートルの直径を有するようなサイズにされる。例示的直径は５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、及び２５ミリメートルを含む。

[0063] 微小突起は、場合によっては基部に向かって太くなる形状を有することができ、例えばほぼ漏斗の外観を有する微小突起であり、より一般的には、微小突起の直径が微小突起の遠位端までの距離に対して直線よりも速く成長する。このような形状は、例えば薬剤の装填を容易にすることができる。微小突起が基部に向かって太くなる場合、本明細書で「バッキング部」又は「基礎」と、又は「上部」と呼ぶことがある基部に隣接した微小突起部分が皮膚を貫通しないように設計することができる。

[0064] 通常、アレイ中の微小隆起の数は少なくとも約１００個、少なくとも約５００個、少なくとも約１０００個、少なくとも約１４００個、少なくとも約１６００個、又は少なくとも約２０００個であることが好ましい。例えばアレイ中の微小隆起の数は、約１０００個〜約４０００個、又は約２０００個〜約４０００個、又は約２０００個〜約３５００個、又は約２２００個〜約３２００個の範囲とすることができる。微小隆起の面密度は、サイズが小さければ、特に高くなることはないが、例えば１ｃｍ^２当たりの微小隆起の数は少なくとも約５０個、少なくとも約２５０個、少なくとも約５００個、少なくとも約７５０個、少なくとも約１０００個、又は少なくとも約１５００個とすることができる。例示的な微小隆起アレイを、本明細書では実施例９〜１１で説明する。

[0065] 異なる構成を有する様々な微小隆起を形成することの例が、実施例１〜７に提供されている。通常、アレイは、（ａ）微小隆起のネガに対応するキャビティを有する金型を設け、（ｂ）生体適合性ポリマー及び溶媒などの生体適合性材料を含む注型溶液で金型を充填し、（ｃ）溶媒を除去し、（ｄ）金型から結果となるアレイを取り出すことによって調製される。溶液はＰＴＨなどの有効成分を含むことが好ましい。１つ又は複数の実施形態では、ＰＴＨを、金属などの異なる生体適合性材料で作成された微小突起又はマイクロニードル上のコーティングとして存在させるのではなく、微小突起自体が水溶性ポリマーマトリックス中にＰＴＨを含む。

[0066] 金型は、様々な方法及び材料を使用して作成することができる。金型を形成する材料には、セラミック材料、シリコーンゴム、ポリウレタン、及び蝋がある。例示的なシリコーンゴムのシステムは、Dow Corning（ミシガン州ミッドランド）のSylgard（登録商標）システム、例えばSylgard（登録商標）184である。Nusil MED 6215、6210は、NuSil Technology（カリフォルニア州カーピンテリア）から入手可能な代替システムである。

[0067] 金型は、幾つかの方法のいずれかで調製することができ、それはマスタマイクロニードルアレイ上に液体の金型材料を注型して、固化するようにマスタマイクロニードルアレイ上で液体金型材料を硬化することによって、材料を乾燥させて固化し、このような硬化は温度又は他の手段によって影響を受ける、又は溶融するまで金型材料を加熱し、その後に微小アレイ上に溶融した液体を注型し、材料を冷まして固化できるようにするか、又はマスタマイクロニードルアレイを金型材料に押し込むことを含む。金型は、（ニッケル、銅又は金などの）金属をマスタマイクロニードルアレイ上にめっきすることによって作成することもできる。

[0068] 注型される溶液は、溶媒及び有効成分（すなわちＰＴＨ）中に１つ又は複数のポリマーを含むことが好ましい。ポリマーは生体適合性でなければならず、場合によっては生分解性でなければならない。この用語は、ポリマーが、生分解のメカニズムに関係なく、（例えば皮膚に挿入するなどの）インビボ使用の予想される状態で分解することを意味する。生分解の例示的メカニズムは、壊変、分散、溶解、侵食、加水分解、及び酵素分解を含む。生分解の１つの好ましいメカニズムは溶解であり、ポリマーは水溶性である。

[0069] 本発明の微小突起アレイに使用する生体適合性、生分解性、又は生侵食性ポリマーは、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエステルアミド、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ、エチレングリコール−プロピレングリコール−エチレングリコールのコポリマー（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ、商標名Pluronic（登録商標）又はPoloxamer（登録商標））、デキストラン、ヘタスターチ、テトラスターチ、ペンタスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、熱感受性ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリホスファゼン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、他の多糖類、多価アルコール、ゼラチン、アルギン酸塩、キトサン、ヒアルロン酸及びその誘導体、コラーゲン及びその誘導体、ポリウレタン、及びコポリマー及びこれらのポリマーのブレンドを含む。好ましいヒドロキシエチルスターチは、０〜０．９の範囲という置換度を有する。

[0070] 微小突起アレイの生分解性又は溶解性は、糖類を含めることによって促進することができる。例示的な糖類にはブドウ糖、果糖、ガラクトース、麦芽糖、マルツロース、イソマルツロース、マンノース、乳糖、ラクツロース、蔗糖、及びトレハロースが含まれる。例えばラクチトール、マルチトール、ソルビトール、及びマンニトールなどの糖アルコール類も使用することができる。マイクロニードルアレイにはシクロデキストリンも使用できるので有利であり、例えばα、β及びγシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びメチル−β−シクロデキストリンである。糖類及び糖アルコール類は、可塑化様効果を示すことにより、ペプチド及びタンパク質の安定化、及び微小突起の機械的特性の変更にも役立つことができる。

[0071] 微小突起の先端又は端部を充填するために注型溶液を形成するのに効果的な例示的ポリマーは、多糖類、デキストラン（例えばデキストラン１、デキストラン１０、デキストラン２０、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストラン７５、及びこれらの混合物）であり、任意選択で糖アルコール、ソルビトールと化合する。

[0072] 微小突起の端部又は先端を充填するために特に好ましい配合物はｈＰＴＨ（１−３４）、デキストラン、及びソルビトールを含む。好ましい実施形態では、ＰＴＨは水溶性マトリックス中に提供される。水溶性マトリックスは、ＰＴＨ原料物質に含まれる場合、デキストラン、ソルビトール、及びＰＴＨ対イオンを含む。追加の成分には、ヒスチジン及び塩酸ヒスチジンなどの緩衝剤を含めることができる。

[0073] 使用されるポリマー類は、ある範囲の多様な分子量を有することができる。ポリマー類は、例えば少なくとも約１ｋＤ、少なくとも約５ｋＤ、少なくとも約１０ｋＤ、少なくとも約２０ｋＤ、少なくとも約２２ｋＤ、少なくとも約３０ｋＤ、少なくとも約５０ｋＤ、又は少なくとも約１００ｋＤの分子量を有することができる。

[0074] 注型用の例示的溶媒には水、アルコール類（例えばプロパノール及びブタノールのようなＣ₂からＣ₈アルコール類など）、及びアルコールエステル類、又はこれらの混合物が含まれる。このような溶媒は通常、それ自体が水溶性である成分の注型に有用である。他の溶媒にはエステル類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、ラクトン類、アミド類、炭化水素類及びそれらの誘導体、並びにそれらの混合物が含まれる。

[0075] 金型自体、又はその部分は、界面活性剤コーティング、塩コーティング、高周波処理、プラズマ処理などのような幾つかの周知の表面処理のいずれかを使用して処理し、湿潤を改良することができる。

[0076] 溶媒除去中に、注型溶液の体積は当然減少する。溶媒を適切に選択すると、溶媒除去の結果、微小突起の遠位端、すなわち、基部から最も遠い端部をさらに細くすることが可能である。例示的な先端直径には約１０μｍ未満、又は約５μｍ未満、２μｍ未満、約１．５μｍ未満、さらには約１μｍ未満が含まれる。

[0077] 微小隆起アレイは、ＰＴＨに加えて幾つかの様々なポリマー類及び他の添加剤のいずれかを含有するように調製することができる。通常、アレイはほぼ平面の基部、及びそれに取り付けられた複数の微小隆起を有する。アレイは通常、基部の面にほぼ平行に配置された複数の（すなわち２つ以上の）層をさらに含み、複数の層のうち少なくとも２つは異なるポリマー類を含む。複数の層のうち１つの層はＰＴＨを含む。任意選択で、アレイ又はアレイハウジングの少なくとも１つの層がヒトの皮膚に付着する。

[0078] 様々な実施形態は、以下のことを含む。例えば、微小突起アレイの全体的な体積と比較して、微小突起自体の方が多量のＰＴＨを有することができる。特定の場合、微小突起の端部は、上部及び／又は基部より多量のＰＴＨを含む。ＰＴＨを水溶性で可溶性のマトリックス中に注型すると、微小突起の先端又は端部はアレイの他の部分よりも急速に溶解し、それによって薬剤の送達が特に効率的になる。さらに、特定の治療プロトコルでは、アレイを短期間だけ皮膚上に残すことができ、その間には基本的に微小突起のみが相当な程度まで溶解することができる。突起自体に配置するＰＴＨなどの有効成分の量を多くすることの望ましさは、有効成分が高価である場合に特に高い。微小突起自体の先端又は端部で有効成分の量を多くするために効果的であるアレイの構成は、微小突起の先端又は端部に（又は微小突起の相当な部分に）第１の薬剤含有ポリマー層を装填又は配置し、基部の上部又は基部の相当な部分を含むが薬剤（ＰＴＨ）はない第２のポリマー層を装填又は配置することである。

[0079] 図９Ａ〜図９Ｂは、本明細書で説明する方法に使用するのに適した２つの例示的微小突起アレイを断面図で概略的に示す。図９Ａに示す第１の微小突起アレイでは、微小突起アレイ５０は基部５８、及び代表的な微小突起５６のような複数の微小突起を有する。微小突起アレイは２つの層、すなわち、第１の層５２及び第２の層５４（陰影部）を有する。この実施例では第１の層５２の近位皮膚接触側によって画定された平面の表面から延在するアレイの一部と見なされる微小突起は、第１の層５２を製造する材料で構成される。この実施形態では、第２の層５４と第１の層５２は包括的に微小突起アレイの基部を画定し、基部は微小突起が延在する元となる平面の表面を有する。層５２から延在する微小突起は、層５２を製作する材料で構成される。すなわち、微小突起は第１の材料から製作され、基部の全部又は一部は同じ材料から製作される。別の実施形態では、微小突起は第１の材料から製作され、基部の一部は異なる材料から製作される。

[0080] 図９Ｂに示す微小突起アレイ６０の別の実施形態では、代表的な微小突起６６のような複数の微小突起もある。アレイの各微小突起は、角質層に接触して（力を加えると）貫通する端部又は遠位先端６２、及び平面基部６４に近い上部を有する。この実施形態では、各微小隆起の基部部材及び上部は、図の陰影部によって示された第１の材料で構成される。各微小隆起の端部は異なる材料から製作される。一実施形態では、基部及び上部を製作する材料は水不溶性ポリマーであり、各微小隆起の端部は、水溶性又は溶解性材料である第２の又は異なる材料から製作される。ＰＴＨは、各微小隆起の端部にのみ組み込むことができるし（すなわち、幾つかの実施例で説明するような「ドラッグ・イン・チップ」）、又は各微小隆起の端部及び上部に組み込むことができる。言うまでもなく、ＰＴＨは基部にも組み込むことができるが、通常は製品の費用及び／又は安全性の理由から組み込まない。別の実施形態では、各微小隆起の基部及び上部を形成する第１の材料と、各微小隆起の端部を形成する材料とは、同じポリマー材料、好ましくは溶解性又は生分解性の水溶性ポリマーであり、異なるのは、端部を形成する材料がＰＴＨのような有効作用物質を含有し、基部及び上部を形成する材料は有効作用物質を含有しない、又は端部とは異なる有効作用物質を含有することだけである。一実施形態では、微小隆起アレイのＰＴＨの投与量の少なくとも約８０％が、各微小隆起の端部（先端）に限定され、ここで「先端」とは、角質層を貫通するように意図された微小隆起部分とする。他の実施形態では、微小隆起アレイのＰＴＨの投与量の少なくとも約８５％及び少なくとも約９０％又は９５％又は９８％が、各微小隆起の端部（先端）に限定される。

[0081] 一実施形態では、本明細書で提供されるようなＰＴＨ含有微小アレイを調製するために、ＰＴＨを含む溶液が金型の空隙を満たすように、それを注型する。次にこの溶液を乾燥させる。次に有効成分の濃度がこれより低いか、又はゼロであり、第２の層を構成するさらなる溶液を、ＰＴＨを含む溶液又は層上に注型する。第１の層に使用されるポリマー類は、第２の層に使用される溶媒中で可溶性でないことが好ましい。第２の層は、第１の層に使用されるものとは異なる１つ又は複数のポリマーを使用することが好ましい。この手順は、２つの層を有し、微小突起中の有効成分の濃度を高めたアレイを生成することができる。このようなアレイでは、有効成分が第２の層中に実質的に拡散しないと予想される。

[0082] 第２の層は幾つかのポリマー類のいずれかを含むことができる。例えば酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、硝酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリスチレン、ポリアクリレート（アクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマー、Dermacryl（登録商標）97など）、ポリメタクリレート（Eudragit（登録商標）Ｅ、ＲＬ、ＲＳ、Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ１００−５５など）又はポリ（ヒドロキシアルカン酸塩）である。第２の層は、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン及びそのコポリマーのような生体適合性で生分解性の１つ又は複数のポリマーを含むことが好ましい。特に好ましいポリマーは水不溶性ポリマーＰＬＧＡである。

[0083] 第１の層が水性溶媒中に注型される場合、微小突起の上部、及び特定の場合は基部を有する第２の層は、有機溶媒に注型することが好ましい。第２の層の調製及び注型にとって好ましい溶媒には例えばイソプロピルアルコール及びエタノールなどのアルコール類、及び例えば酢酸エチル、ヘプタン、又は酢酸プロピルなどのエステル類、又はアセトニトリル、ジメチルスルホン（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はグリコフロールのような他の溶媒が含まれる。

[0084] 上述したように、アレイの微小突起は、皮膚に挿入した後にアレイから分離することが好ましい。一実施形態では、各微小突起の先端部分のみが微小アレイから分離する。一実施形態では、微小突起全部、又は各微小突起の一部のみの分離は、微小突起又は微小突起のその部分を製造する材料を分解又は溶解することによって達成される。この形態に関連する利点には、鋭利な材料の廃棄要件がなくなること、及び針の刺し傷がなくなることなどが含まれる。

[0085] 分離可能な微小突起は、幾つかの方法を使用して調製することができる。例えば層状の方法を使用することができ、これはアレイが複数の層で構成され、微小突起をアレイに取り付ける区域を有する層が、他の層より容易に分解又は溶解可能であり、したがって作動すると、特定の構成に応じて、微小突起の薬剤含有先端が微小突起の上部から、又は基部から分離する。例えば、取り付け区域を有する層は、他の層より迅速に水和することができる。

[0086] アレイは、特定の水分範囲内で、水分が多いほど接着強度が高くなる生物接着性を有するポリマー又はポリマーブレンドも含むことができる。一実施形態では、多層アレイとは、１つ又は複数の層でマイクロニードルが主に生物接着性を有するアレイである。

[0087] 生物接着性がある例示的ポリマーには、適切に可塑化したポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンが含まれる。生物接着性ポリマーブレンドのクラスに関する広範囲の検討が、米国特許第６，５７６，７１２号及び米国公開特許出願第２００３／０１７０３０８号及び第２００５／０２１５７２７号に見られ、これらは生物接着性ポリマーブレンド及び接着試験の教示に関して参照により組み込むものとする。好ましい生物接着性ポリマー類は、１次ポリマーの鎖間の水素結合架橋を有するものである。これらの架橋は、２つの１次ポリマー鎖への水素結合を形成する比較的小さい分子を含むことができる。特定の糖類は、この方法でポリビニルアルコール、デキストラン及びテトラスターチのような特定の１次ポリマーとの小分子架橋剤として作用できると考えられる。

[0088] 微小突起アレイは、微生物の成長を抑制又は減少させる１つ又は複数の添加剤又は措置も含むことができる。例えば、微小突起アレイは、密封された低酸素環境内にパッケージ化して、好気性微生物を抑制し、最終的にその生存力を破壊することができる。アレイは、低水分環境内にパッケージ化して、微生物を脱水することもできる。あるいは、配合物又はパッケージング中に製薬学的に許容可能な抗菌剤も含めることができる。このような薬剤の例は塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メタクレゾール、ヒドロキシ安息香酸のエステル類、フェノール、チメロサール、及び銀又は銀塩である。さらなる代替物として、界面活性剤又は洗浄剤を注型配合物に添加して、潜在的な微生物の細胞膜を分裂させる、あるいは乾燥剤をパッケージングに添加することができる。

[0089] また、例えば酸化防止剤を配合物に添加して、ＰＴＨを酸化から保護することもできる。例示的な酸化防止剤にはメチオニン、システイン、Ｄ−アルファ酢酸トコフェロール、ＤＬ−アルファトコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチルヒドロキシトルエン、ケファリン、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、プロピルヒドロキシ安息香酸塩、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジ−tert−ブチルフェノール、ビタミンＥ、レシチン、及びエタノールアミンが含まれる。例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤も配合物に添加して、ＰＴＨを酸化から保護することができる。

配合物
[0090] 本発明の微小隆起アレイの調製に使用されるＰＴＨ含有配合物は、以上で全体的に説明されている。本明細書でドラッグ・イン・チップ又はＤＩＴ配合物と呼ぶこともある薬剤含有配合物は、最終的な微小突起アレイ製品に治療有効量を提供するのに十分な量のＰＴＨを含有する。一般的に、ＰＴＨの量は投与量単位につき約１０〜５００μｇ、又は投与量単位につき約１０〜２５０μｇ、又は投与量単位につき約１０〜１００μｇの範囲である。

[0091] ＰＴＨは水溶性ポリマーマトリックス中に含まれる。マトリックスは１つ又は複数の水溶性ポリマー類を含むことが好ましい。１つの好ましい水溶性ポリマーは、例示的な多糖類であるデキストランなどの多糖類である。デキストランは約１〜約１５０キロダルトン、又は約４０〜約１００キロダルトンの範囲の分子量を有することが好ましい。代表的なデキストランは以下の分子量のそれぞれを有する。すなわち、１キロダルトン、１０キロダルトン、２０キロダルトン、４０キロダルトン、７０キロダルトン、及び７５キロダルトンである。一般的に、デキストランは最終的な微小突起の端部に、他の成分のいずれよりも多くの量で存在する。通常、デキストラン７０などの多糖類の量は、乾燥重量（すなわち、溶媒除去後の層）に基づいてＤＩＴ配合物の約１重量パーセント〜約９０重量パーセント、より好ましくは約２０重量パーセント〜約７０重量パーセント、より好ましくは約３５重量パーセント〜約７０重量パーセントの範囲である。層に含まれるＰＴＨの量は、言うまでもなく投与量単位につき投与ＰＴＨ量に基づいて変化する。一般的に、最終的な端部に含まれる量は約１乾燥重量パーセント〜約５０乾燥重量パーセント、より好ましくは約５乾燥重量パーセント〜約２５乾燥重量パーセント、より好ましくは約７．５乾燥重量パーセント〜約１０乾燥重量パーセントの範囲である。ＤＩＴ層の他の主要な成分は糖アルコールであるソルビトールである。ソルビトールは通常、デキストランより少ない量で存在する。ソルビトール含有率の例示的範囲は配合物の約１重量パーセント〜約５０重量パーセント、又は約１０重量パーセント〜約３５重量パーセントである。このように、水溶性ポリマーマトリックスを形成する主要な成分はＰＴＨ、デキストラン、及びソルビトールである。これより少ない追加の成分には、緩衝剤のヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩、さらに適宜、任意のＰＴＨ対イオンが含まれる。

[0092] 一般的に、最終的なＤＩＴ層への注型溶液又は前駆溶液は、約１％固形物〜約５０％固形物、又は１５％固形物〜約４５％固形物の範囲の全固形分を有するように調製され、ここで代表的な固形分には５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５０％固形物が含まれる。

[0093] 微小突起及び基部の上部又は層は通常、アレイの上部及び基部と比較してＰＴＨの濃度が高い微小突起を有するアレイを提供するために、少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含み、ＰＴＨは実質的にない。１つの好ましいタイプの水不溶性ポリマーはＰＬＧＡであり、特に７５／２５というラクチドとグリコリドの比率を有するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である。５０：５０、６５：３５、８５：１５のようにＤＬ−ラクチドとグリコリドの他の比率を有する材料、又はＰＬＡのみを使用することもできる。ＰＬＧＡはエステルが末端にあることが好ましい。このようなポリマー類はDurect（カリフォルニア州クパチーノ）から入手可能である。

[0094] 上述したような例示的ＰＴＨ配合物について、実施例９で説明する。

経皮送達デバイス
[0095] １つ又は複数の実施形態では、微小突起アレイが最終的な経皮送達システム又は製品の一部を形成する。製品は通常、本明細書で提供される実施形態のうち任意の１つ又は複数の実施形態による微小隆起アレイ、及びアレイ支持部材（本明細書では微小突起保持部材とも呼ぶ）を有する。アレイ支持部材（又は微小突起保持部材）は通常、微小隆起の反対側の表面で微小隆起アレイの基部に取り付けられるか、又は取り付け可能である。このような例示的微小突起保持部材の１つは、実施例１０で説明するようなプランジャーである。

[0096] 製品は、ハウジングと、デバイスを作動させるのに効果的なエネルギー貯蔵部材とを有するアプリケータアセンブリをさらに備える。実施例１０とともに例えば図１及び図２を参照されたい。

[0097] 上述したように、使用するのに適切なこのようなアプリケータが図１及び図２に示され、ここでアプリケータ１８０は図１では完全に組み立てられた状態で、図２では分解図で示されている。外部ハウジング１８２は、エネルギー貯蔵部材１８３と、微小突起アレイ（これらの図には図示せず）を保持する微小突起保持部材１８４とを封じ込めるような寸法にされる。保管時及び使用前に、微小突起保持部材１８４は、プラットフォーム１９６などのハウジング１８２内の２つのプラットフォームによって所定の位置に保持され、これに対して部材１８４内の部材１８５、１８７のような突起部材が係合する。デバイスを作動させることが望ましい場合、使用者は、部材１８４がもはやプラットフォーム上になく、それによって抑制されていないように、それを（例えば突起部材１８５、１８７を把持する親指と人差し指で）捻る。捻ると、エネルギー貯蔵部材１８３が下降して微小突起保持部材を下方向に圧迫し、微小突起アレイを皮膚と接触させる。

[0098] 図１及び図２のアプリケータには、皮膚に適合させるための任意選択の一組の構成要素、この場合はアダプタ１９０、スナップリング１８６、及びエクステンダ１８８をさらに設ける。さらに、図１は任意選択の接着材１９２及び任意選択の剥離ライナー１９４を示す。アプリケータの誤作動又は偶発的な作動を防止する任意選択の安全機能も設けることができる。一実施形態では、使用前に微小突起保持部材１８４の空隙を通してピン１９７を着脱式に挿入する。アプリケータは、簡略化して、部品数を低減するように構成することができる。アプリケータを作動可能にするために、使用者は図１に示すような保持位置からピン１９７を引っ張り、上述した捻り動作によって使用者がアプリケータを作動できるようにする。本明細書で提供される方法によりＰＴＨを投与するのに適切な微小突起アレイに基づく経皮送達システムの様々な構成、構成要素、及び実施形態が、２０１０年５月４日出願の共同所有の米国仮特許出願第６０／３３１，１７５号に記載され、その全内容は参照により本明細書に明示的に組み込むものとする。本明細書に記載されたアプリケータは例示に過ぎず、使用者の皮膚への微小突起の貫通を達成する任意のアプリケータは、特許請求の範囲にある方法で使用するように想定されることが理解される。

[0099] 製品の構成要素は任意選択で、例えば作動及び使用前に組み立てるか、あるいは組み立てた形態で、キットの部品として提供することができる。例えば図１を参照されたい。例えば、このようなキットの１つは、アレイ支持部材とともに微小突起アレイを含むことができ、アレイ支持部材は、微小隆起の反対側の表面で微小隆起アレイの基部に取り付け可能であるか、又は取り付けられる。

[0100] キットは任意選択で、アレイ支持部材及び微小隆起アレイを内部に配置することができるハウジングを、第１の構成と第２の構成（例えば休止位置と、上述したように微小突起保持部材が下方向に延在し、微小突起アレイを皮膚に接触させる位置）の間で動作可能であるエネルギー貯蔵部材と組み合わせてさらに備えることができる。１つの特定の実施形態では、エネルギー貯蔵部材はバネである。任意選択で、アプリケータアセンブリは、ハウジングとエネルギー貯蔵部材を一時的に一緒に保持するファスナを備える。

[0101] キットは、使用前に組み立てるために上述したような最終製品の様々な構成要素も含み、個々の構成要素又は構成要素の組合せのいずれも、１次パッケージング内に設け、任意選択で２次パッケージング内にさらに含めることができる。

薬物動態学
[0102] 本明細書で説明する微小突起アレイを使用して、健康な被験者にｈＰＴＨ（１−３４）を経皮的に投与した。比較対照として、健康な被験者グループへのｈＰＴＨ（１−３４）の皮下投与も実施した。この研究の詳細を実施例１１に提供し、その結果のデータを図３〜図８及び表１に提示し、次に説明する。

[0103] この研究では、微小突起アレイを実施例９で詳述するように調製し、実施例１０で説明するようにアプリケータとアレイのアセンブリに挿入して、経皮送達システムを形成した。実施例９及び１０で説明するシステムは、本明細書及び図面では「MicroCor（登録商標）ｈＰＴＨ（１−３４）」、又はより簡単に「MicroCor（登録商標）」と呼ぶ。送達システムは、アプリケータを作動させると、皮膚の角質層バリア層を横切って全身投与量のｈＰＴＨ（１−３４）を送達し、微小構造のアレイを展開して、微小構造のアレイをして角質層を貫通させるように設計された。この研究では、経皮送達システムによって２投与量レベル、すなわち、３２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）及び６４μｇのｈＰＴＨ（１−３４）（３２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）×２）を投与した。被験者は、アレイのマイクロニードルの遠位先端に指示された量のｈＰＴＨを封じ込めた経皮マイクロニードル送達システムMicroCor（登録商標）デバイスを腹部の部位に適用し、デバイスを所定の位置に５分間残すことによって、これらの投与量を受けた。比較対照の治療（Forteo（登録商標）として知られる市販のｈＰＴＨ製品）を、２０μｇの投与量で腹壁に注入することによって皮下投与した。血液サンプルを指定された時間に抜き取り、ｈＰＴＨ濃度を分析した。薬物動態学的データが図３〜図８及び表１に要約されている。

[0104] 図３は、３２μｇ（開いた四角）及び６４μｇ（開いたダイヤモンド形）の投与量で（商標MicroCor（登録商標）の）経皮マイクロニードル送達システムによって、又は２０μｇ（開いた三角形）の投与量で皮下注射（Forteo（登録商標））を介して投与されたｈＴＰＴＨで治療した被験者についての、ｈＰＴＨ（１−３４）の平均血漿中濃度（ｐｇ／ｍＬ）対時間（時間）のプロットである。微小突起又は少なくとも各微小突起の先端を製作する溶解性ポリマーマトリックスにＰＴＨが含有された微小突起送達システムからＰＴＨを投与すると、最大血漿中濃度までの急速な立ち上がりが達成された。特に、及び図５、図６を参照すると、システムを皮膚に適用した後、３２μｇの投与量の場合は約８分で最大血漿中濃度（１８０ｐｇ／ｍＬ）に到達し、６４μｇの投与量の場合は７．４分で最大血漿中濃度（３３６ｐｇ／ｍＬ）に到達した。対照的に、２０μｇというＰＴＨ投与量を皮下注射すると、注射から２６分後に最大濃度（８５ｐｇ／ｍＬ）に到達した。

[0105] したがって一実施形態では、１回分投与量のＰＴＨを含有する微小隆起アレイに被験者の皮膚を接触させ、微小隆起の全部又は一部、好ましくは大部分が角質層を貫通するようにすることによって、ＰＴＨを被験者に投与する方法が提供される。微小隆起が皮膚に入ると、被験者へのＰＴＨの送達が達成され、ここで最大血漿中濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約２０分未満であり、より好ましくはＴ_ｍａｘは約１５分以内で、より好ましくは約１２分未満で、より好ましくは約１０分未満で、より好ましくは約９分未満で達成される。

[0106] 引き続き図３を、及びさらに図７を参照すると、本明細書で説明する微小突起送達システムからＰＴＨを投与すると、最大血漿中濃度までの急速な（例えば約１０分以内の）立ち上がりに加えて、急速な排出速度も達成される。当技術分野の標準的な式及び方法に従って計算し、一般的に、血漿中濃度が元の値の半分まで低下する時間を反映する消失半減期（Ｔ_１／２）は、経皮マイクロニードル送達システムによって投与された３２μｇ投与量のｈＰＴＨの場合、３７分であった。皮下注射により投与された２０μｇ投与量のｈＰＴＨの場合、消失半減期は５２分であった。

[0107] したがって一実施形態では、１回分投与量のＰＴＨを含有する微小隆起アレイに被験者の皮膚を接触させ、微小隆起の全部又は一部、好ましくは大部分が角質層を貫通するようにすることによって、ＰＴＨを被験者に投与する方法が提供される。微小隆起が皮膚に入ると、被験者へのＰＴＨの送達が達成され、ここでＰＴＨの消失半減期は約４５分未満であり、より好ましくは４０分未満以内である。一実施形態では、本明細書で説明するマイクロニードル送達システムによって投与し、ＰＴＨがアレイの各微小突起の少なくとも先端部分にある水溶性ポリマーマトリックスに含まれる場合、ＰＴＨは、最大血漿中濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）が約２０分未満、さらに約１５分、１２分、１０分又は９分以内になり、消失半減期が約４５分未満、より好ましくは４４分、４３分、４２分、４１分又は４０分以内になる。

[0108] 別の実施形態では、本明細書で説明する微小隆起アレイに従って投与されたＰＴＨは、最大血漿中濃度が３２μｇの投与量のＰＴＨでは、約２０分、約１５分、約１２分、約１０分又は約９分未満で約１００ｐｇ／ｍＬより高く、より好ましくは１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０又は１７５ｐｇ／ｍＬより高く、消失半減期は約４５分未満、より好ましくは４４分、４３分、４２分、４１分又は４０分以内である。

[0109] 別の実施形態では、１回分投与量のＰＴＨを含有する微小隆起アレイに被験者の皮膚を接触させ、微小隆起の全部又は一部、好ましくは大部分が角質層を貫通するようにすることによって、ＰＴＨを被験者に投与する方法が提供される。微小隆起が皮膚に入ると、被験者へのＰＴＨの送達が達成され、ここで最大血漿中濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）は、皮下注射により送達される同じ投与量、又はこれより少ない投与量のＰＴＨで達成される最大血漿中濃度までの時間より、５０％低い（短い）、より好ましくは５５％、６０％、６５％又は７０％少ない。別の実施形態では、本明細書の説明に従って経皮微細針アレイによるＰＴＨ投与の方法は、消失半減期が、皮下注射により送達される同じ投与量、又はこれより少ない投与量のＰＴＨで達成される消失半減期より少なくとも１５％、２０％、２２％又は２５％短い。

[0110] ｐｇ^＊分／ｍＬ^＊μｇ単位の曲線値より下の投与量を正規化した区域は、血漿中濃度データから計算したもので、図４に提示されている。例示的な微小隆起アレイに基づくｈＰＴＨ経皮送達システムのＡＵＣ値は、注射で皮下投与したｈＰＴＨのＡＵＣ値より約４８％低かった。マイクロニードルを介して経皮投与した場合に薬剤のＡＵＣが低下することは、消失半減期が速いことを示し、この送達方法が所望のパルス式送達プロファイルを達成できることの裏付けとなるが、それは最大血中濃度までの立ち上がりが急速で、薬剤の消失半減期が速い状態で薬剤のパルスがシステムに提供される。

[0111] 表１に要約されたデータから分かるように、皮下注射したＰＴＨに対して、微小突起のアレイによる皮下送達は、Ｔ_ｍａｘが短くなる、Ｃ_ｍａｘが高くなる、消失半減期Ｔ_１／２が短くなるなどの迅速な薬物動態学的特性を示す。ｈＰＴＨ（１−３４）の吸収は、療法の微小隆起経皮送達（MicroCor（登録商標））治療について、投与量を正規化したＣ_ｍａｘ値が高くなり、Ｔ_ｍａｘ値が小さくなることによって示されるように、皮下送達（Forteo（登録商標））よりも微小突起経皮送達の方が迅速に生じる。

[0112] 図８は、実施例１１の研究で得られる薬物動態学的データを異なる方法で提示し、本明細書で説明するマイクロニードルアレイ送達システムで達成されるパルス式送達プロファイルを示す。図８では、各時点における血漿中濃度の値を、３つの治療法、すなわち、微小隆起アレイによって送達される３２マイクログラム及び６４マイクログラムの投与量のＰＴＨ、及び皮下注射で送達される２０マイクログラムの投与量のそれぞれで達成された最大濃度値で正規化した。Ｃ_ｍａｘ正規化血漿中濃度データを時間単位の時間に対してプロットする。皮下投与した場合にＣ_ｍａｘに到達する時間が３０分を超えることと比較して、ＰＴＨをマイクロニードルアレイから経皮送達する場合にＣ_ｍａｘを達成する時間が３０分を十分下回ることは明白である。図８に示すようなデータが提示された場合、排出相中の、すなわち、Ｃ_ｍａｘ後の時間の線の傾斜を比較することにより、マイクロニードルアレイから経皮送達した場合の方が、Ｃ_ｍａｘに到達後の薬剤の排出が速いことも容易に分かる。

[0113] 要するに、皮下投与に対して、本明細書で説明する例示的微小突起アレイに基づくＰＴＨ製品は、迅速な薬物動態学的特性を示す。このような（皮下注射に対する）特性には、Ｔ_ｍａｘが短くなること、Ｃ_ｍａｘが高くなること、及び消失半減期Ｔ_１／２が短くなることが含まれる。理想としては、微小突起アレイに基づくＰＴＨ製品を使用した投与は、好ましくは正規化したＣ_ｍａｘ値に基づいて、同じＰＴＨ部分の皮下注射投与で達成されるよりも少なくとも１／２、又は少なくとも１／３、又は少なくとも１／４、又は１／５、又は１／６、又は１／７であるＴ_ｍａｘ値を達成するのに効果的である。ｈＰＴＨ（１−３４）の吸収は、多い投与量と低い投与量の微小突起アレイに基づく治療の両方について、投与量で正規化したＣ_ｍａｘ値が高くなり、Ｔ_ｍａｘ値が速くなることによって示されるように、皮下注射（すなわち、ｈＰＴＨ製品のForteo（登録商標））による送達と比較すると、微小突起アレイに基づく送達システムで送達する場合の方が迅速になる。微小突起アレイに基づくＰＴＨ治療による消失半減期も、皮下投与したＰＴＨ（Forteo（登録商標））より短い。さらに、微小突起アレイに基づく治療は、図３及び図８に見られるように、ＰＴＨの所望のパルス式送達プロファイル（すなわち、迅速な立ち上がり及びＣ_ｍａｘ到達後の迅速なオフセット）を達成するのにより効果的である。

[0114] 使用後に微小突起アレイ経皮送達システムを分析して、微小突起アレイ中の残留ＰＴＨ含有率を評価した。薬剤を送達するために被験者に適用した後でアレイ中の残留ＰＴＨを分析すると、平均して薬剤の約８５％が微小突起アレイデバイスから投与されたことが判明した（すなわち、８５％の薬剤送達効率、データは図示せず）。したがって一実施形態では、上記方法は、この方法で使用するために、所望の時間だけ患者の皮膚に適用した場合にアレイ中の合計ＰＴＨ投与量の少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％を送達することができる微小突起アレイを提供することを含む。以上で実施した研究では、微小アレイは皮膚に５分間接触していたが、微小突起アレイ送達システムは、本研究で使用する５分間以外の時間だけ皮膚の部位に適用できることが理解される。一実施形態では、システムは皮膚上に１５分以内、又は１０分以内、又は５分以内しか維持されない。すなわち、微小突起アレイは皮膚上に約１５分以内、又は１４分、又は１３分、又は１２分、又は１１分、又は１０分、又は９分、又は８分、又は７分、又は６分、又は５分以内しか維持されない。大腿部、腕のようにＰＴＨの適用には幾つかの皮膚の部位のいずれかを使用することができるが、１つの好ましい皮膚の部位は腹部である。

[0115] 使用後の微小突起アレイの残留物分析に基づく送達効率は、デバイスを特徴付ける１つの尺度にすぎないことも当業者には理解されよう。微小突起アレイは、微小突起アレイによって送達される合計投与量のパーセンテージによって特徴付けることもでき、これは例えば薬物動態学的パラメータ及び微小突起アレイに装填される薬剤の総量に基づいて求められる。この値は残留物分析とは異なることがある。何故なら、送達される薬剤の一部が皮膚の酵素によって分解されることがあるか、又は他の理由で体循環に到達しないことがあるからである。一実施形態では、ＰＴＨを被験者に投与する方法は、１回分投与量のＰＴＨを含有する微小隆起アレイに被験者の皮膚を接触させることと、微小隆起の全部又は一部、好ましくは大部分に角質層を貫通させることとを含む。アレイ中の微小隆起は、ある期間にわたって皮膚に接触させたままにする。この方法に従ってデバイスを皮膚に適用すると、別の方法で微小隆起アレイ中の合計ＰＴＨ投与量の少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％又は６０％が被験者の体循環に送達され、微小突起アレイの送達効率は、薬物動態学的パラメータを、特にＡＵＣを皮下注射した投与量のＰＴＨで達成される薬物動態学的パラメータと比較することに基づいて求められる。

使用方法
[0116] 本明細書で説明する方法、キット、微小突起アレイ及び関連するデバイスは、ＰＴＨでの治療に対して受容的な任意の症状の治療に使用することができる。例えば、ＰＴＨを含有する微小突起アレイを使用して、骨粗鬆症、オステオペニア、歯周病、及び特に歯槽骨の喪失に伴う歯周病の治療にＰＴＨを送達することができる。ＰＴＨを含有する微小突起アレイは、骨折の治癒、骨折の治癒速度の改善に、及び危険性がある人の骨折の危険を低減するために使用することも想定される。

[0117] より特段には、本明細書で説明する方法、キット、微小突起アレイ及び関連するデバイスは、（ｉ）骨粗鬆症で骨折の危険が高い閉経後の女性を治療する、（ｉｉ）原発性又は性腺機能低下性骨粗鬆症で骨折の危険が高い男性の骨質量を増加させる、（ｉｉｉ）長期間の糖質コルチコイド療法を伴う骨粗鬆症を有する骨折の危険が高い男性及び女性の骨粗鬆症を治療する、及び（ｉｖ）骨折しているか、又は利用可能な他の骨粗鬆症治療に不寛容の骨粗鬆患者を治療するために使用することができる。

[0118] 本発明をその好ましい特定の実施形態に関して説明してきたが、上記説明は例示的であり、本発明の範囲を制限するものではないことを理解されたい。本発明の当業者には、本発明の範囲に入る他の態様、利点、及び変更は明白であろう。

[0119] 本明細書で言及したすべての特許、特許出願、及び公開は、参照により全体を本明細書に組み込むものとする。しかし、明示的定義を含む特許、特許出願、又は公開が参照により組み込まれた場合、これらの明示的定義は、組み込まれてそれが見られる特許、特許出願、又は公開にも適用されるが、本出願の本文、特に本出願の特許請求の範囲には必ずしも適用されず、その場合は本明細書で提供される定義が取って代わるものとすると理解されたい。

[0120] 以下の実施例は、本発明の実施方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するように述べられており、本発明者がその発明と見なすものの範囲を制限するものではない。数字（例えば量、温度など）に関して正確さを確保するように努力してきたが、何らかの誤差及び偏差があることも考慮されたい。他に指示していない限り、部分は重量に基づき、温度は℃単位であり、圧力は気圧であるか、又はそれに近い値である。

実施例１
アレイ注型の全体的プロセス
[0121] 金型ホルダに清浄な金型を入れる。次に金型をペトリ皿に入れ、少量、例えば２００μＬの配合物を金型に載せる。本明細書で説明するような例示的配合物を適用する。先端をトリミングした全量ピペットを使用して、配合物を金型上に手作業で広げる。次に、市販の振動機器を使用して配合物に例えば５秒間にわたって渦を発生させる。配合物を含む金型を、１気圧で約１分間、圧力容器に入れる。圧力を解放し、金型を３２℃で約１時間、保温器に入れる。次に、例えば両面接着テープを使用してアレイを金型から取り出し、任意選択でバッキング部に取り付ける。

実施例２
２層アレイを注型する全体的プロセス
[0122] 実施例１の乾燥工程の後、同様の手順を使用して金型上に追加の層を注型する。例示的な組成物、例えばエタノールとイソプロピルアルコールとの３：１の混合物中に２０重量％のEudragit（登録商標）ＥＰＯを７５μＬ含む組成物を金型に注型する。追加の層は、例えばガラスのスライドを使用して広げることができる。追加の層を含む金型を圧力容器に入れ、１気圧で２分間加圧する。圧力を解放し、さらに５分間、妨害せずに圧力容器内で金型を乾燥させる。再び金型を保温器内で１時間、３２℃で乾燥させ、次に金型から取り出す。

実施例３
２層アレイの注型
[0123] ２層ある微小突起アレイは通常、下記の工程で調製される。

[0124] 工程１．有効作用物質、ポリマー、及び場合によっては他の成分を含む溶液を金型に注型する。清浄な金型を金型ホルダに入れる。小滴として少量の、例えば７５μＬの配合物を、金型の表面全体に液体を広げるのに役立つように小滴の頂部にカバーガラスを配置することによって金型上に分配する。例示的な湿潤配合物は、ヒスチジン緩衝溶媒中に例えば１５％のヒト副甲状腺ホルモン１−３４フラグメント（ｈＰＴＨ１−３４）、６５％のデキストラン７０及び２０％のソルビトールを含有し、金型に適用した状態で固形物の総含有率は３０％である。装填した（すなわち、薬剤配合物を含む）金型を約５０ｐｓｉで約３０秒間、圧力容器に入れる。次に圧力を除去する。余分な配合物は、ワイパの縁部と金型表面との干渉が約１〜１０ミルの状態で、シリコーン又は金属のワイパにて拭き取る。金型を３２℃の温度で保温器に約３０分間入れる。培養後、乾燥配合物は５％のヒト副甲状腺ホルモン１−３４フラグメント（ｈＰＴＨ１−３４）、２１％のデキストラン７０及び７％のソルビトールを含有し、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩も存在する。

[0125] 工程２．金型中の第１の層の頂部に追加の層を注型する。薬剤を含有する層が注型された金型を乾燥炉から取り出し、金型の基部に残った乾燥配合物の残留物があればすべて、３Ｍの１５１６片面接着材を使用したテープ細片によって除去する。アセトニトリル中にポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含有し、Ｌ／Ｇの比率が７５／２５である約１５０μＬの「バッキング」又は上層／基部溶液を、金型上に（第１の薬剤を含有する配合物の上に）配置する。ワイパの縁部と金型表面との間のクリアランスが約１０〜２０ミルの状態でワイパを使用し、薄膜を注型する。次に、通気を制御した状態で１０〜３０ｐｓｉの圧力容器に約５分間、金型を入れる。金型を室温で約３０分間、さらに乾燥させる。これで、例えば両面接着テープを使用してアレイを金型から取り出し、任意選択でバッキング部としてポリエチレンテレフタレート薄膜に取り付けることができる。

実施例４
溶媒を注型したｈＰＴＨ（１−３４）を含有する微小突起アレイ
[0126] 微小突起アレイは、上述した一般的手順に従い調製した。下表は、水溶性マトリックス成分と有効作用物質との相対量、さらに結果となる例示的注型溶液の固形物含有率を提供する。

[0127] 以上に基づき、皮膚を通してｈＰＴＨを送達する微小突起アレイの形成に使用するために多種多様な配合物を調製できることが分かる。

実施例５
マイクロニードルアレイの「バッキング」又は上層を注型するためのポリマー溶液
[0128] 微小隆起の上部を、又はアレイの基部に近い層を有し、水不溶性ポリマー／ｈＰＴＨ先端層上に配置されたアレイには、異なるポリマー配合物を使用した。バッキング層（この実施形態では、基部に近い微小隆起の上部、及び基部自体を有する）は、１つ又は複数の水不溶性ポリマーを含む。ポリマー溶液は通常、約１５〜３０重量％のポリマー濃度範囲でポリマーを室温にて溶媒又は溶媒混合物に溶解させることによって調製した。

[0129] マイクロニードルアレイのバッキング層の注型に使用する例示的ポリマー溶液の詳細が下表に要約されている。

[0130] 上表では、次の略語を使用した、すなわち、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）（Ｌ／Ｇ比率７５／２５、６５／３５）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。

実施例６
３層あるマイクロニードルアレイの注型
[0131] ３層あるマイクロニードルアレイは以下のように調製する。

[0132] １）薬剤を含まない先端層（基部から遠い端部）を金型に注型する。清浄な金型を金型ホルダに入れる。薬剤を含まない少量（２００μＬ）の配合物の溶液を、小滴として金型上に分配する。１つのこのような例示的配合物は、配合物が適用した状態で例えば３０％の固形物含有率を有するように、ヒスチジン緩衝溶媒中に例えば２３％のデキストラン７０、１０％のソルビトールを含有する。配合物を含む金型を約５０ｐｓｉで圧力容器に約３０秒間入れる。次に圧力を解放する。余分な配合物があればすべて、ワイパの縁部と金型表面との間の干渉が約１〜１０ミルの状態でシリコーン又は金属ワイパにて拭き取る。金型を３２℃の温度の保温器に約３０分間入れる。

[0133] ２）薬剤を含む層を金型に注型する。上記の工程１）の後、小滴として少量の、例えば７５μＬの配合物を金型上に分配する。カバーガラスを小滴の頂部に配置して、液体を金型の表面全体に広げるのに役立てる。１つのこのような例示的配合物は、例えば乾燥重量ベースで５重量％のヒト副甲状腺ホルモン１−３４フラグメント（ｈＰＴＨ（１−３４））、２１重量％のデキストラン７０、７重量％のソルビトールを含有することができる。注型用の湿潤配合物は、配合物が適用した状態で３０％の固形物含有率を有するように、溶媒としてヒスチジン緩衝剤を使用する。次に、含む金型を約５０ｐｓｉで圧力容器に約３０秒間入れる。次に圧力を解放する。余分な配合物は、ワイパの縁部と金型表面との間の干渉が約１〜１０ミルの状態でシリコーン又は金属ワイパにて拭き取る。金型を３２℃の温度の保温器に約３０分間入れる。

[0134] ３）薬剤を含む層の頂部にバッキング層を注型する。上記の工程２）の後、アセトニトリル中にＬ／Ｇの比率が７５／２５の状態でポリ（乳酸−コ−グリコール酸）を含む約１５０μＬのバッキング溶液（上層部）を、金型上に（薬剤を含む層の頂部に）配置する。ワイパの縁部と金型表面との間のクリアランスが約１０〜２０ミルの状態でワイパを使用し、薄膜を注型する。次に、通気を制御した状態で１０〜３０ｐｓｉの圧力容器に約５分間金型を入れる。金型を室温で約３０分間さらに乾燥させる。次に、例えば両面接着テープを使用してアレイを金型から取り出し、任意選択でバッキング部としてポリエチレンテレフタレート薄膜に取り付ける。

実施例７
アレイから薬剤物質を徐放するためのアレイの注型
[0135] アレイから薬剤物質を徐放するマイクロニードルアレイは、下記の工程で調製される。

[0136] １）薬剤物質を徐放するために薬剤を含む層を注型する。清浄な金型を金型ホルダに入れる。例えばｈＰＴＨ（１−３４）、ポリエチレングリコール−コ−ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）コポリマーなどのポリマーマトリックスの成分、及び蔗糖又はソルビトールなどの賦形剤を含有する少量（例えば７５μＬ）の水溶液を金型中に分配する。ポリマーマトリックスは一般的に両親媒性の性質であり、ポリマーの１つ又は複数の疎水性セグメントは薬剤物質の解放の制御に効果的である。このタイプの例示的配合物が下表に記載されている。液体配合物をカバーガラスで金型の表面に手作業で広げる。配合物を装填した金型を約５０ｐｓｉの圧力容器に約３０秒間入れる。次に圧力を解放する。余分な配合物は、ワイパの縁部と金型表面との間の干渉が約１〜１０ミルの状態で、シリコーン又は金属ワイパにて拭き取る。金型を室温で約３０分間保温器に入れる。

[0137] 下表は、薬剤物質ｈＰＴＨ、ポリマーマトリックス、及び賦形剤を含むこのタイプのマイクロニードルアレイを形成するために使用する代表的な水溶液の詳細を提供する。

[0138] 上表では、ＰＥＧ−ＰＬＧＡはポリエチレングリコールとポリ（乳酸−コ−グリコール酸）とのブレンドを指す。

[0139] ２）金型中で薬剤を含む層の頂部に溶解性層を注型する。上記の工程１）の後、少量、例えば２５μＬの配合物を小滴として金型に載せ、小滴の頂部にカバーガラスを配置して、液体を金型の表面全体に広げる。例えば、例示的湿潤配合物は、適用した状態で配合物が例えば３０％の固形物含有率を含むように、ヒスチジン緩衝溶媒中に７０％のデキストラン７０及び３０％のソルビトールを含有する。薬物ポリマーマトリックスを装填した金型を約５０ｐｓｉの圧力容器に約３０秒間入れる。次に圧力を解放する。余分な配合物は、ワイパの縁部と金型表面との間の干渉が約１〜８ミルの状態で、シリコーン又は金属ワイパにて拭き取る。金型を３２℃の温度で約３０分間保温器に入れる。

[0140] ３）金型中で溶解性層の頂部にバッキング層を注型する。上記の工程２）の後、アセトニトリル中にＬ／Ｇの比率が７５／２５の状態でポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む約１５０μＬのバッキング溶液（上部層）を、金型上に（溶解性層の頂部に）配置し、ワイパの縁部と金型表面との間のクリアランスが約１０〜２０ミルの状態でワイパを使用し、薄膜を注型する。次に、通気を制御した状態で１０〜３０ｐｓｉの圧力容器に約５分間金型を入れる。金型を室温で約３０分間さらに乾燥させる。例えば両面接着テープを使用してアレイを金型から取り出し、任意選択でバッキング部としてポリエチレンテレフタレート薄膜に取り付ける。

実施例８
マイクロニードル注型配合物で作成した乾燥膜中のｈＰＴＨ（１−３４）の安定性
[0141] 乾燥形態のｈＰＴＨ（１−３４フラグメント）の安定性を評価するために、マイクロニードルアレイを注型するものと同様のプロセス条件を使用して、マイクロニードル注型配合物の乾燥膜を調製した。約２００μＬの液体配合物をエッペンドルフ型試験管に入れた。試験管の内壁に配合物を広げて薄膜にし、次に３２℃で３０分間乾燥してから、真空、室温でさらに一晩乾燥させた。エッペンドルフ型試験管内の乾燥膜を多弁型の袋にパッケージ化し、様々な温度で様々な期間保存した。逆相ＨＰＬＣ（ｒｐ−ＨＰＬＣ）とサイズ排除ＨＰＬＣ（ｓｅｃ−ＨＰＬＣ）の両方でｈＰＴＨ（１−３４）の純度を分析した。配合物の詳細が以下の表８−１に示されている。

[0142] 下表は、有効作用物質としてｈＰＴＨを含む乾燥膜の形成に使用する配合物の詳細を提供する。

[0143] 以下の表８−２は、３つの異なる温度での保存時間の関数として、様々な配合物中のｈＰＴＨ（１−３４）のｒｐ−ＨＰＬＣによって求めた化学的純度を示す。以下の表８−３は、３つの異なる温度での保存時間の関数として、様々な配合物中のｈＰＴＨ（１−３４）のｓｅｃ−ＨＰＬＣによって求めたモノマー含有率を示す。試験したすべての配合物で、ｈＰＴＨ（１−３４）は高温でも１カ月までは保存中に安定しているようである。（配合物Ｆ３は室温又は４０℃で１週間の時点でサンプリングしなかった。）

実施例９
ヒト副甲状腺ホルモン（ｈＰＴＨ（１−３４））を含む２層微小突起アレイの調製
[0145] 以下のような第Ｉ相臨床試験に使用するために、治療有効量のｈＰＴＨ（１−３４）（３２μｇ）を含む微小突起アレイを以下のように調製した。

[0146] 最初に、微小突起アレイの特徴を概略説明する際に、アレイの微小隆起は一般に、ＤＩＴ（ドラッグ・イン・チップ）層及び「バッキング」層を含むものと特徴付けることができる。ＤＩＴ層は水溶性マトリックス中にｈＰＴＨ（１−３４）を含む。使用するｈＰＴＨ（１−３４）の順序は以下の通りである。
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH（配列番号：１）

[0147] 微小突起の先端は、本明細書では先端又は微小隆起の最底部分にある（すなわち、皮膚に載せた場合に皮膚に近い）層とも呼ばれ、また本明細書では（アレイの基部から遠い）「端部」とも呼ばれる。これらの実施例のうち幾つかで言及される「バッキング」層は、アレイの基部に近い微小隆起の上部、さらに基部自体の両方を含み、基部はアレイのうち先端を支持する部分である。バッキング層は生体適合性で非水溶性のマトリックスを含む。本発明のアレイデバイスでは、微小隆起の上部の材料は基部の材料自体と同じであり、したがってＤＩＴ層の頂部で金型を充填するために単層として非水溶性マトリックス配合物が適用される。

[0148] 微小構造アレイのＤＩＴ層は皮膚中に溶解し、表９−１に提供された成分を含む。酢酸塩はｈＰＴＨ（１−３４）薬剤物質中の対イオンである。

[0149] アレイのバッキング部又は層は、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）７５：２５で構成され、エステルが末端であった（商標：LACTEL（登録商標））。

[0150] 配合物（すなわち、ＤＩＴ配合物）の先端部分を形成する成分を、ドラッグ・イン・チップ（ＤＩＴ）構造を形成するために微小構造空隙を含むシリコーン金型内で水に溶解させ、注型し、乾燥させた。水不溶性で生体適合性のポリマーであるポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）７５：２５をアセトニトリルに溶解させて、バッキング配合物を提供し、次にこれをシリコーン金型内でＤＩＴ層の頂部にコーティングしてから乾燥させた。処理中に溶媒をバッキング部（基部に近い上部、及び基部）から除去し、ＩＣＨ残留溶媒のガイドラインで推奨されている量より低いレベルに制限した。

実施例１０
ヒト副甲状腺ホルモン（ＨＰＴＨ（１−３４））を含む微小突起アレイを含む送達デバイスの調製
[0151] アプリケータアレイアセンブリとも呼ばれ、実施例９により調製された微小突起アレイ、及び図１〜図２に関して説明したようなアプリケータを備える送達システムは、以下のように組み立てられた。微小突起アレイ（実施例９）がある微小突起保持部材を調製して、パッケージ化し、別個にアプリケータアセンブリ（すなわち、微小突起保持部材がない図１〜図２のようなアプリケータ）をパッケージ化した。患者に使用する前にアプリケータアレイアセンブリを組み立てるために、２つの別個のパッケージを１つの箱入りユニットにして各臨床現場に提供した（臨床データについては以下の実施例１１を参照）。

[0152] 含まれる微小突起アレイは直径１１ミリメートルで、六角形のパターンに約２７００個の微小突起が配置された。接着ラミネートを使用して、微小突起アレイを微小突起保持部材（図２の要素１８４）に装着した。微小突起保持部材／微小突起アレイを保護容器内にパッケージ化し、乾燥窒素環境中でパウチに入れた。

[0153] アプリケータアセンブリは、皮膚と接触する接着部及び剥離ライナー（図２のそれぞれ１９２、１９４）がある外部ハウジング（図２の要素１８２）と、エネルギー貯蔵部材（この場合は金属の波形バネ）と、これらの品目を一緒に保持する要素とで構成された。このアプリケータアセンブリを保護容器内でパッケージ化し、パウチに入れた。

[0154] システムを使用する前に、微小突起保持部材／微小突起アレイをアプリケータアセンブリに挿入し、ばねを圧縮してから微小突起保持部材を捻ることによってシステムを作動させ、圧縮したバネをアプリケータ内の所定の位置にロックして保持した。ｈＰＴＨ投与量の送達を開始するには、使用者が微小突起保持部材を捻ってロック解除するか、又は外部カバーから外し、これによりバネが保存エネルギーを解放して、微小突起保持部材及び取り付けられた微小突起アレイの動作を加速させ、皮膚と接触させる。皮膚と接触すると、微小構造が角質層を貫通し、ｈＰＴＨが皮膚中に迅速に溶解する。バネを作動させてｈＰＴＨを送達した後、システムを取り外して廃棄する。

実施例１１
インビボ検査：微小突起アレイデバイスによる健康な被験者へのヒト副甲状腺ホルモンｈＰＴＨ（１−３４）の投与
[0155] １６人の健康な女性ボランティアで、オープンラベルで１回分投与の無作為化シーケンスの3way cross-over studyを実施し、皮下投与した(SC)FORTEO（テリパラチド）２０μｇに対して、実施例９及び１０で説明したＴＤＳ（「MicroCor（登録商標）」）を使用して送達した３２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）及び６４μｇのｈＰＴＨ（１−３４）（３２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）×２）の薬物動態学を（追加の二次終点とともに）明らかにした。実施例９及び１０で説明したシステムは、この実施例では一般的に「MicroCor（登録商標）ｈＰＴＨ（１−３４）」と、又は簡略化のために本明細書では「MicroCor（登録商標）」と呼ぶ。

[0156] 被験者は、MicroCor（登録商標）デバイスを腹部部位に５分間適用することにより、１回分投与の３２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）又は６４μｇのｈＰＴＨ（１−３４）（３２μｇ×２）を受けた。Forteo（登録商標）として知られる市販のｈＰＴＨ製品での処置は、皮下注射で腹壁に投与することによって遂行した。処置は４８時間という洗浄期間で分けた。血漿のサンプリングスケジュールは以下の通りであった。すなわち、処置前５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４０分、５０分、６０分、７５分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分、３６０分、及び処置後２４時間である。バイタルサインは、処置前に、及び処置後１５分及び３０分、及び１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間及び２４時間にモニタした。試験の最初から最後まで、有害事象をモニタした。追加の評価項目には（ｉ）最初の処置前、及び最終処置の２週間後に抗ＰＴＨ抗体の測定、（ｉｉ）処置前、及び処置後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間及び２４時間での血清カルシウム、リン、アルブミン、及びタンパク質の測定、さらに（ｉｉｉ）MicroCor（登録商標）システムの接着が含まれた。

[0157] 微小アレイによるｈＰＴＨの経皮投与（MicroCor（登録商標）での処置）は、良好な皮膚の耐性を実証した。皮膚効果は一過性で十分に耐容性があり、軽度から中程度の紅斑が観察された。全体的安全性に関して、すべての治療法は十分に耐容性があった。重大な有害事象も予想外の有害事象も発生しなかった。実際、MicroCor（登録商標）とForteo（登録商標）とに基づく処置には、全体的な処置に関連する有害事象に違いがなかった。血清カルシウム中に有意の変化は観察されず、抗ＰＴＨ抗体も検出されず、このことも被験者でMicroCor（登録商標）に基づく処置の全体的安全性をさらに実証した。データは上記の図３〜図８及び表１に提示されている。

Claims

１回分投与量の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を哺乳類の対象に経皮投与するための微小隆起アレイであって、
前記微小隆起アレイは、ほぼ平面の基部から延在する複数の微小隆起を有し、各微小隆起は、前記基部から遠い端部及び前記基部に近い上部を含み、少なくとも前記端部は水溶性ポリマーマトリックス中にＰＴＨを含み、
前記水溶性ポリマーマトリックスが
７．５〜１２．８乾燥重量パーセントのＰＴＨ；
２０〜７０乾燥重量パーセントの少なくとも１つのデキストランポリマー；及び
１０〜３５乾燥重量パーセントの少なくとも１つの糖又は糖アルコール、
を含み、
前記上部は少なくとも１つの水不溶性ポリマーから構成され、
前記複数の微小隆起の前記端部の少なくとも一部は、皮膚に挿入されてから１５分以内に前記微小隆起アレイから分離し、
それにより約１０分以内という最大ＰＴＨ血漿中濃度（Ｔ_ｍａｘ）までの平均時間を達成する、アレイ。
前記ＰＴＨは、ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）である、請求項１に記載のアレイ。
前記少なくとも１つのデキストランポリマーがデキストラン１、デキストラン１０、デキストラン２０、デキストラン４０、デキストラン７０及びデキストラン７５から選択される、請求項１又は２に記載のアレイ。
前記水溶性ポリマーマトリックスが３５〜７０乾燥重量パーセントの前記少なくとも１つのデキストランポリマーを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアレイ。
前記少なくとも１つの糖又は糖アルコールは、スクロース及びソルビトールから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のアレイ。
前記水溶性ポリマーマトリックスは、ヒスチジン及びヒスチジン塩酸塩から選択される緩衝剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアレイ。
前記基部は、水不溶性ポリマーで構成される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のアレイ。
各微小隆起の前記基部及び前記上部は、同じ水不溶性ポリマーで構成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のアレイ。
ＰＴＨの前記投与量の少なくとも約８０％は、前記複数の微小隆起の各微小隆起の前記端部にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載のアレイ。
前記アレイが１０〜１００μｇの総投与量のＰＴＨを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のアレイ。
前記アレイが３２μｇの総投与量のＰＴＨを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のアレイ。
前記アレイが６４μｇの総投与量のＰＴＨを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のアレイ。
前記投与は、腹部の皮膚部位に投与する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のアレイ。
前記アレイは、約４５分未満という消失半減期を達成するのに効果的である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のアレイ。
前記アレイは、皮下注射により送達される同じ投与量又はより低い投与量のＰＴＨで達成される消失半減期より少なくとも約２０％短い消失半減期を達成するのに効果的である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のアレイ。
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の微小隆起アレイを備え、さらに、
前記微小隆起アレイを挿入可能又は取り付け可能であるアプリケータアセンブリを備える、キット。
前記微小隆起アレイは、前記アプリケータアセンブリに挿入可能な保持部材に固定される、請求項１６に記載のキット。
前記保持部材に固定された前記微小隆起アレイは、前記キットの第１のパッケージに含まれ、前記アプリケータアセンブリは、前記キットの第２のパッケージに含まれる、請求項１７に記載のキット。
前記アプリケータは、前記微小隆起アレイを挿入することができるハウジングと、エネルギー貯蔵要素とをさらに備える、請求項１７〜１８のいずれか１項に記載のキット。