KR102143435B1 - 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 마이크로니들 장치 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 마이크로니들 장치 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

마이크로니들들의 어레이 및 마이크로니들 상에 또는 마이크로니들 내에 배치된 코팅을 포함하는 의료 장치 및 이러한 장치의 제조 방법이 개시된다. 코팅은 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함한다. 마이크로니들들의 어레이 상에서의 아미노산에 의한 펩티드 치료제의 안정화 방법이 또한 개시된다. 일부의 경우에, 펩티드 치료제 및 아미노산 둘 모두는 순 양전하를 갖거나 또는 이들 둘 모두는 순 음전하를 갖는다. 일부의 경우에, 펩티드 치료제는 히스티딘이다.

Description

펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 마이크로니들 장치 및 이의 제조 및 사용 방법{MICRONEEDLE DEVICE INCLUDING A PEPTIDE THERAPEUTIC AGENT AND AN AMINO ACID AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 미국 특허 출원 제61/565,247호 및 미국 특허 출원 제61/565,227호의 우선권을 주장하는데, 이들 둘 모두는 2011년 11월 30일자로 출원되고, 그 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
경피 패치를 이용하는 것과 같이, 피부를 천공하지 않고서 약물과 같은 치료제를 피부를 통하여 국소 조직 또는 전신 순환계로 경피적으로 전달하는 것이 한정된 수의 치료 분자를 이용하여 성공적으로 사용되어 왔다. 피부를 통한 분자의 수송에 대한 주요 장벽은 피부 각질층(피부의 최외층)이다.
때로 마이크로니들(microneedle) 또는 마이크로핀(micro-pin)으로 칭해지는, 상대적으로 작은 구조체들의 어레이(array)를 포함하는 장치가 피부 및 다른 표면을 통한 치료제 및 다른 물질의 전달과 관련하여 사용하는 것에 대하여 개시되었다. 전형적으로, 상기 장치는 치료제 및 다른 물질이 피부 각질층을 통과하여 그 아래의 조직 내로 들어갈 수 있도록 피부 각질층을 천공하기 위해서 피부에 대하여 눌러지게 된다.
유체 저장소(reservoir) 및 치료 물질을 피부에 전달할 수 있는 도관을 갖는 마이크로니들 장치가 제안되었지만, 유체 유동에 신뢰가능하게 사용될 수 있는 매우 미세한 채널을 만드는 비용 및 능력과 같은, 이러한 시스템에서의 다수의 어려움이 남아 있다.
마이크로니들 어레이의 표면 상에 건조된 코팅을 갖는 마이크로니들 장치가 또한 개발되었다. 일반적으로, 상기 장치는 유체 저장소를 갖는 마이크로니들 장치보다 더욱 간단하며, 마이크로니들 장치에서 매우 미세한 채널을 통한 유체 유동의 신뢰성 있는 제어를 제공할 필요 없이 치료 물질을 피부 내로 직접 도입할 수 있다.
펩티드 치료제, 특히 폴리펩티드 및 단백질의 개발에서의 도전적 과제는 생물 활성의 손실을 야기할 수 있는 물리적 (예를 들어, 흡착, 응집, 변성 또는 침전) 및 화학적 (예를 들어, 가수분해, 산화, 아실화 또는 탈아미드화) 불안정성에 대처하는 것이다. 아미노산의 첨가는 전형적으로 피부-천공 마이크로니들들의 어레이를 갖는 경피 전달 장치 상에 코팅된 펩티드 치료제의 안정성을 향상시킨다는 것이 지금에 와서야 밝혀졌다.
일 태양에서, 본 발명은 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 또는 상기 일부분 내에 코팅이 있는 마이크로니들들의 어레이를 포함하는 의료 장치를 제공한다. 코팅은 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하며, 여기서 펩티드 치료제 및 아미노산 둘 모두는 순 양전하(net positive charge)를 갖거나 또는 이들 둘 모두는 순 음전하(net negative charge)를 갖는다. 코팅에는 소르비톨이 실질적으로 존재하지 않을 수 있다.
다른 태양에서, 이러한 의료 장치의 제조 방법이 개시된다. 전형적으로 본 방법은
펩티드 치료제, 아미노산 및 완충제를 포함하는 수성 조성물로서, 펩티드 치료제 및 아미노산은 수성 조성물에서 둘 모두가 순 양전하를 갖거나 또는 둘 모두가 순 음전하를 갖는, 상기 수성 조성물을 제공하는 단계;
마이크로니들을 상기 조성물과 접촉시키는 단계; 및
수성 조성물의 일부분을 휘발시켜 적어도 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 코팅을 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 제공하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 또는 상기 일부분 내에 코팅이 있는 마이크로니들들의 어레이를 포함하는 의료 장치를 제공한다. 코팅은 펩티드 치료제 및 히스티딘을 포함한다. 히스티딘:펩티드 치료제의 몰비는 2:1 미만일 수 있다.
다른 태양에서, 이러한 의료 장치의 제조 방법이 개시된다. 전형적으로 본 방법은
펩티드 치료제, 히스티딘 및 완충제를 포함하는 수성 조성물로서, 히스티딘:펩티드 치료제의 몰비가 2:1 미만인, 상기 수성 조성물을 제공하는 단계;
마이크로니들을 상기 조성물과 접촉시키는 단계; 및
수성 조성물의 일부분을 휘발시켜 적어도 펩티드 치료제 및 히스티딘을 포함하는 코팅을 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 제공하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 마이크로니들들의 어레이 상의 또는 상기 어레이 내의 펩티드 치료제의 안정화 방법을 제공하며, 본 방법은 아미노산을 마이크로니들들의 어레이 내에 혼입하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 펩티드 치료제 및 아미노산 둘 모두는 순 양전하를 갖거나 또는 이들 둘 모두는 순 음전하를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 아미노산은 히스티딘이다. 일부 실시 형태에서, 아미노산 (예를 들어, 히스티딘):펩티드 치료제의 몰비는 2:1 미만이다.
본 출원에서, 부정관사("a", "an") 및 정관사("the")와 같은 용어는 오직 단수의 것만을 지칭하고자 하는 것이 아니라, 특정 예가 예시를 위해 사용될 수 있는 일반적인 부류를 포함하고자 하는 것이다. 용어 부정관사("a", "an") 및 정관사("the")는 용어 "적어도 하나"와 상호교환적으로 사용된다. 목록에 선행하는 어구, "~ 중 적어도 하나" 및 "~ 중 적어도 하나를 포함한다"는 목록 중 임의의 하나의 항목 및 목록 중 둘 이상의 항목의 임의의 조합을 지칭한다. 모든 수치 범위는 달리 언급되지 않는다면 그의 종점(endpoint) 및 종점 사이의 정수가 아닌 값을 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 일반적으로 그 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 그의 의미로 이용된다. 예를 들어, "마이크로니들의 적어도 일부분 상의 또는 상기 일부분 내의 코팅"은 코팅이 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 및/또는 상기 일부분 내에 있음을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 특징부의 크기, 양 및 물리적 특성을 표현하는 모든 수는 모든 경우 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 전술한 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 개시된 수치 파라미터는 본 명세서에 개시된 교시 내용을 이용하여 당업자가 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "펩티드"는 펩티드류, 폴리펩티드류 및 단백질류를 말한다. 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본 발명의 맥락에서 상호교환가능하다. 이들 용어는 펩티드 결합을 통하여 연결된 2개 이상의 아미노산을 갖는 분자를 말한다. 상기 용어는 올리고펩티드, 단백질 단편, 유사체, 유도체 (예를 들어, 글리코실화(glycosylated) 유도체 및 페길화(pegylated) 유도체), 및 융합 단백질을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 과학 및 기술 용어는 달리 명시되지 않는 한 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본 명세서에 제공된 정의는 본 명세서에 빈번하게 사용되는 특정 용어들의 이해를 용이하게 하기 위한 것이며 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다.
중량%가 고형물의 총 중량을 기준으로 하는 실시 형태에서, 고형물은 휘발성이 아닌 성분이다. 예를 들어, 고형물의 총 중량은 휘발가능한 담체 (예를 들어, 물 또는 휘발성 공용매)를 포함하지 않는다.
본 발명의 상기의 발명의 내용은 본 발명의 각각의 개시된 실시 형태 또는 모든 구현 형태를 설명하고자 하는 것은 아니다. 이하의 기재는 더 구체적으로 예시적인 실시 형태를 예증한다. 본 출원에서, 실시예 목록을 통해 지침이 제공되며, 이들 실시예는 다양한 조합으로 이용될 수 있다. 각각의 경우에, 열거된 목록은 단지 대표적인 군으로서의 역할을 하며, 배타적인 목록으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 첨부 도면과 관련하여 본 발명의 다양한 실시 형태의 하기 상세한 설명을 고려하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다.
<도 1>
도 1은 코팅되지 않은 마이크로니들 어레이의 개략적 단면도.
<도 2>
도 2는 패치 형태의 마이크로니들 장치의 개략적 사시도.
<도 3>
도 3은 코팅된 마이크로니들 어레이의 개략적 단면도.
<도 4>
도 4는 마이크로니들 어레이 내의 코팅된 마이크로니들의 광학 현미경 사진.
도면은 반드시 축척대로 도시된 것은 아니다. 도면에 사용된 유사한 도면 부호는 유사한 구성요소를 지칭한다. 그러나, 주어진 도면에서 구성요소를 지칭하기 위한 도면 부호의 사용은 다른 도면에서 동일한 도면 부호로 표시된 그 구성요소를 제한하려는 것이 아님이 이해될 것이다.
이하의 설명에서, 명세서의 일부를 이루고 몇몇 특정 실시 형태들이 예시로서 도시되는 첨부 도면을 참조한다. 본 발명의 범주 또는 사상으로부터 벗어남이 없이 다른 실시 형태가 고려되고 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 하기의 상세한 설명은 제한적인 의미로 취해져서는 안 된다.
재조합 DNA 기술의 발전에 의해, 다수의 펩티드 치료제가 치료적 사용용으로 이용가능해지게 되었다. 이들 제제(agent)는 옥트레오타이드, 류프롤리드, 부갑상선 호르몬, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 인슐린, 혈관 내피 성장 인자, 및 많은 다른 것을 포함한다. 펩티드 치료제의 개발에서의 하나의 도전적 과제는 생물 활성의 손실을 야기할 수 있는 물리적 (예를 들어, 흡착, 응집, 변성 또는 침전) 및 화학적 (예를 들어, 가수분해, 산화, 아실화 또는 탈아미드화) 불안정성에 대처하는 것이다.
산화는 펩티드 치료제의 주요한 화학적 열화 경로이다. 단백질에 있어서 His, Met, Cys, Trp 및 Tyr 잔기의 측쇄는 잠재적인 산화 부위이다. 일부 단백질은 제조 및 보관 동안 광에 대하여 매우 민감하며, 이것도 분자를 변경시킬 수 있다. 산소 내용물 및 광 노출 둘 모두는 산화를 야기하고 산화 속도에 영향을 주고 응집 또는 다른 열화 경로를 촉진할 수 있다. 산화는 단백질의 물리화학적 특성을 변경시켜서 응집 또는 단편화에 이르게 될 수 있으며, 이는 효력 및 면역원성에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 아실화는 펩티드 치료제의 불안정성의 다른 경로이다. N-말단 또는 라이신 측쇄에서와 같은 친핵성 1차 아민은 카르복실레이트 기와 반응하여 아실화된 펩티드 부가물을 형성할 수 있다. 펩티드 아실화는 활성의 손실, 수용체 특이성 또는 면역원성의 변화를 야기할 수 있다. 단백질 응집은 물리적 불안정성의 예이며, 응집체 형성은 생물 활성의 손실, 용해성의 손실, 및 증가된 면역원성에 이르게 될 수 있다.
이들 및 다른 열화 경로는 활성의 손실로 이어질 수 있다. 따라서 화학적 및 물리적 안정성이 향상된 그리고 최대 보관 수명을 나타내는 펩티드 치료제의 제형화 및 전달 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 아미노산이 복수의 피부-천공 마이크로니들을 갖는 의료 장치 상에 및/또는 상기 의료 장치 내에 코팅된 펩티드 치료제를 안정화시키는 데 유용함이 지금에 와서야 밝혀졌다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 아미노산의 첨가는 펩티드 제형의 산화, 광-산화, 아실화, 및 응집을 실질적으로 감소시킨다고 믿어진다.
다수의 펩티드 치료제가 본 발명에 따른 및/또는 본 발명에 따라 제조된 의료 장치 내에 유용하게 혼입될 수 있다. 예시적인 펩티드 치료제에는 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 라이소자임, 인슐린, 글라티라머 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 소마토스타틴, 옥트레오타이드, 류프롤리드, 바소프레신, 사이모신 알파-1, 심방 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), 엔돌핀, 성장 인자 (예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 에리트로포이에틴 (EPO), 골형성 단백질 (BMP), 및 표피 성장 인자 (EFG), 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식 세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 혈소판-유래된 성장 인자 방출 인자, 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH), 인터페론 (예를 들어, 인터페론 알파, 인터페론 베타 및 인터페론 감마), 항미생물 펩티드, 도나아제(dornase) 알파, 조직 플라스미노겐 활성제, 유로키나아제, ANP 제거 저해제, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), 멜라닌 세포 자극 호르몬 (알파 및 베타 MSH), 뇌하수체 호르몬 (hGH), 부신 피질 자극 호르몬 (ACTH), 인간 융모성 성선 자극 호르몬, 스트렙토키나아제(streptokinase), 인터류킨, 메노트로핀(menotropin) (유로폴리트로핀(urofollitropin) (FSH) 및 LH)), 단백질 C, 단백질 S, 안지오텐신(angiotensin), 안지오제닌(angiogenin), 엔도텔린(Endothelin), 펜티게티드(pentigetide), 뇌 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP), 신경펩티드 Y, 췌도 아밀로이드 폴리펩티드 (IAPP), 혈관 작용 장 펩티드 (VIP), 히루딘(hirudin), 글루카곤, 인슐린, 인슐리노트로핀 유사체(insulinotropin analog) 및 전술한 펩티드 치료제들 중 임의의 것의 유도체, 융합 단백질, 및 펩티드 백신이 포함된다. 펩티드 백신은 상기에 정의된 바와 같이 펩티드 형태의 항원을 갖는 것을 포함한다. 예시적인 펩티드 백신에는 치료용 암 백신, 탄저 백신, 독감 백신, 라임병(Lyme disease) 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, A형 간염 백신, B형 간염 백신, C형 간염 백신, 백일해 백신, 풍진 백신, 디프테리아 백신, 뇌염 백신, 일본 뇌염 백신, 호흡기 세포융합 바이러스 백신, 황열병 백신, 폴리오 백신, 헤르페스 백신, 인간 유두종 바이러스 백신, 로타바이러스(rotavirus) 백신, 폐렴구균 백신, 수막염 백신, 백일해 백신, 파상풍 백신, 장티푸스백신, 콜레라 백신, 결핵 백신, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 백신, HSV-1 백신, HSV-2 백신, HIV 백신 및 이들의 조합이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 펩티드 백신은 인플루엔자 백신, 폴리오 백신, A형 간염 백신, 및 암 백신 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 펩티드 치료제는 부갑상선 호르몬-관련 단백질이다. 일부 실시 형태에서, 펩티드 치료제는 화학식 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2로 표시되는 부갑상선 호르몬-관련 단백질 (PTHrP) 유사체이다. 이 펩티드 치료제는 골다공증 치료에 유용하며, 국제특허 공개 WO 2008/063279호 (데이(Dey) 등)에 기재되어 있다. 이들 실시 형태에서, 의료 장치에 소르비톨이 존재하지 않을 필요는 없다. 더욱이, 이들 실시 형태에서, 펩티드 치료제에 대한 히스티딘의 몰비는 한정될 필요가 없다. 예를 들어, 히스티딘:펩티드 치료제의 몰비는 2:1 미만일 필요가 없으며, 2:1 초과일 수 있다.
다수의 아미노산이 본 발명에 따른 및/또는 본 발명에 따라 제조된 의료 장치 내에 유용하게 혼입될 수 있다. 유용한 아미노산은 순 양전하 또는 순 음전하를 가질 수 있는 자연 발생 아미노산 및 합성 아미노산을 포함한다. 전형적으로, 유용한 아미노산은 3 내지 11의 pH 범위에서 순 양전하 또는 순 음전하를 가질 수 있다. 아미노산은 L- 또는 D- 피셔 배열(Fischer configuration) 중 어느 하나를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아미노산은 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 아스파르트산, 또는 글루탐산이다. 일부 실시 형태에서, 아미노산은 히스티딘, 라이신, 또는 아르기닌이다. 일부 실시 형태에서, 이러한 아미노산은 순 양전하를 갖는 펩티드 치료제에서 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아미노산은 아스파르트산 또는 글루탐산이다. 일부 실시 형태에서, 이러한 아미노산은 순 음전하를 갖는 펩티드 치료제에서 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아미노산은 히스티딘이다. 수성 조성물일 수 있는 코팅 제형 또는 본 발명에 개시된 코팅에서, 아미노산은 염 형태로 존재할 수 있다.
많은 실시 형태에서, 펩티드 치료제 및 아미노산은 이들 둘 모두가 순 양전하를 갖거나 또는 이들 둘 모두가 순 음전하를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 펩티드 치료제 및 아미노산 각각은 순 양전하를 갖는다. 예를 들어, 펩티드 치료제는 부갑상선 호르몬, 라이소자임, 또는 연어 칼시토닌일 수 있으며, 아미노산은 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 펩티드 치료제 및 아미노산 각각은 순 음전하를 갖는다. 예를 들어, 펩티드 치료제는 인슐린일 수 있으며, 아미노산은 아스파르트산 또는 글루탐산일 수 있다. 펩티드 치료제 및 아미노산 각각이 순 양전하를 갖는 실시 형태 및 펩티드 치료제 및 아미노산 각각이 순 음전하를 갖는 실시 형태에서, 펩티드 치료제 및 아미노산은 동일한 전하 또는 매칭된 전하를 갖는다고 할 수 있다. 즉, 펩티드 치료제 및 아미노산 상의 전하는, 전하의 크기와 상관 없이 전하가 동일한 방향으로 존재할 경우, 동일하거나 또는 매칭된 것으로 간주될 수 있다. 순 음전하 또는 순 양전하를 갖는 아미노산은 쯔비터이온(즉 중성)이라고 할 수 없다.
전형적으로 펩티드 치료제 및 아미노산의 순전하는 이하에 개시된 방법에서 마이크로니들들의 어레이를 코팅하는 데 사용되는 제형에서 확립된다. 전형적으로, 펩티드 치료제 및 아미노산은 확립된 pH에서 용매 중에 용해되거나 또는 분산된다. 예를 들어, pH는 3 내지 11, 4 내지 10, 6 내지 8, 또는 5.5 내지 8.5의 범위일 수 있다. 아미노산이 히스티딘인 일부 실시 형태에서, pH는 3 내지 6, 3 내지 5, 또는 4 내지 5위 범위일 수 있다. 제형은 특정한 제형 pH에서 완충되는 수성 조성물일 수 있다. 수성 조성물의 일부분이, 이 조성물을 이용한 마이크로니들들의 어레이의 코팅 후 휘발될 때, 펩티드 치료제 및 아미노산은 그들의 순전하를 유지하며 코팅 내로 혼입된다.
순전하를 갖는 아미노산은 실질적으로 하전된 형태로 존재한다고 할 수 있으며, 그 이유는 하전된 화학종과 중성 화학종 사이에는 일반적으로 평형이 존재하기 때문이다. 일부 실시 형태에서, 존재할 수 있는 아미노산의 하전된 형태:중성 형태의 비는 10:1 이상일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아미노산의 하전된 형태:중성 형태의 비는 100:1 이상, 1000:1 이상, 또는 10,000:1 이상이다. 이러한 비는 예를 들어 제형 pH와 아미노산 측쇄의 pKa 사이의 차이를 이용하여 용액에서 결정될 수 있다. 본 발명의 실시에 유용한 아미노산은 그의 등전점이 제형 pH보다 더 높을 경우 순 양전하를 갖는 것으로 간주된다. 본 발명의 실시에 유용한 아미노산은 그의 등전점이 제형 pH보다 더 낮을 경우 순 음전하를 갖는 것으로 간주된다.
펩티드 치료제에 있어서, 등전점이 제형의 pH보다 더 낮을 때, 전형적으로 이것은 순 음전하를 갖는 것으로 기재된다. 펩티드 치료제의 등전점이 제형의 pH보다 더 높을 때, 전형적으로 이것은 순 양전하를 갖는 것으로 기재된다.
일부 실시 형태에서, 생리학적 pH (예를 들어, 7 내지 7.4의 범위)에서 아미노산 및 펩티드 치료제의 순전하를 정의하는 것이 유용할 수 있다. 이들 실시 형태에서, 펩티드 치료제의 등전점이 약 7 미만일 경우, 전형적으로 이것은 순 음전하를 갖는 것으로 기재된다. 펩티드 치료제의 등전점이 약 7 초과일 경우, 전형적으로 이것은 순 양전하를 갖는 것으로 기재된다.
펩티드 치료제가 제형에서 피브릴 형성을 제한하기 위하여 특정 반대 이온들을 이용하여 제형화되어야 함을 제안하고 있는 미국 특허 공개 제2006/0188555호 (코르미어(Cormier) 등)와는 대조적으로, 반대되는 순전하들을 갖지 않는 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 제형 및 코팅이 유용한 물리적 및 화학적 안정성을 가짐이 지금에 와서야 밝혀졌다. 펩티드 치료제 및 아미노산 둘 모두가 순 양전하를 갖거나 또는 이들 둘 모두가 순 음전하를 갖는 실시 형태에서, 아미노산은 펩티드 치료제에 대하여 반대 이온인 것으로 간주되지 않을 수 있다.
일부 실시 형태에서, 아미노산은 히스티딘이다. 히스티딘은 순 양전하 또는 순 음전하 중 어느 하나를 갖는 펩티드 치료제를 함유하는 코팅에서 유용할 수 있다. 본 발명에 개시된 코팅에서, 히스티딘은 매우 다양한 펩티드 치료제 (예를 들어, 순 음전하 및 순 양전하 둘 모두)를 40℃ 및 96% 상대 습도에서 몇몇 다른 아미노산보다 더욱 큰 정도로 안정화시킬 수 있다.
본 발명에 따른 및/또는 본 발명에 따라 제조된 의료 장치에서, 아미노산은 펩티드 치료제에 비하여 다양한 유용한 양으로 존재할 수 있다. 상기 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 아미노산:펩티드 치료제의 몰비는 0.25:1 내지 51:1의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 아미노산:펩티드 치료제의 몰비는 0.5:1 내지 25:1 또는 0.5:1 내지 20:1의 범위이다. 유리하게는, 많은 실시 형태에서, 크게 과량인 아미노산이 필요하지 않다. 이들 실시 형태에서, 아미노산:펩티드 치료제의 몰비는 2:1 미만, 1.5:1 미만, 또는 1:1 미만일 수 있다. 예를 들어, 아미노산:펩티드 치료제의 몰비는 0.5:1 내지 2:1, 0.5:1 내지 1.5:1, 또는 0.5:1 내지 1:1의 범위일 수 있다. 아미노산:펩티드 치료제의 몰비가 2:1 미만, 1.5:1 미만, 또는 1:1 미만일 수 있는 실시 형태에서, 일반적으로 아미노산은 펩티드 치료제를 중화시키기에 충분한 양으로 존재하는 것으로 간주되지는 않을 것이다.
상기 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 특히 코팅이 마이크로니들의 외부 표면 상에 또는 중공 마이크로니들의 내부 표면 상에 존재할 때, 아미노산은 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로, 0.1 중량% 이상, 일부 실시 형태에서 0.5 중량% 이상, 일부 실시 형태에서 1 중량% 이상, 그리고 일부 실시 형태에서 2 중량% 이상의 양으로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 아미노산은 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로, 25 중량% 이하, 일부 실시 형태에서, 15 중량% 이하, 일부 실시 형태에서 10, 9, 또는 8 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 아미노산은 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 또는 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 존재한다.
상기 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 특히 코팅이 마이크로니들의 외부 표면 상에 또는 중공 마이크로니들의 내부 표면 상에 존재할 때, 펩티드 치료제는 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로, 10 중량% 이상, 일부 실시 형태에서 20 중량% 이상, 일부 실시 형태에서 50 중량% 이상, 그리고 일부 실시 형태에서 60 중량% 이상의 양으로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 펩티드 치료제는 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로, 99.9 중량% 이하, 일부 실시 형태에서, 99.5 중량% 이하, 일부 실시 형태에서 99, 95, 또는 92 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 펩티드 치료제는 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 10 중량% 내지 99.9 중량%, 50 중량% 내지 99.5 중량%, 또는 50 중량% 내지 95 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 개시된 코팅은 하나 이상의 부형제를 또한 함유할 수 있다. 부형제는 펩티드 치료제의 활성제 성질을 유지하는 기능, 코팅을 마이크로니들 상에 침착시킬 때 코팅 제형의 성능을 돕는 기능, 피부 각질층 또는 다른 조직을 투과할 때 코팅 또는 마이크로니들 구조체 그 자체의 파괴에 저항하는 기능, 또는 이들의 조합을 할 수 있다. 예시적인 부형제에는 예를 들어 완충제, 탄수화물, 중합체, 계면활성제, 비휘발성 비수성 용매, 산, 염기, 산화방지제, 사카린 (예를 들어, 사카린 나트륨 무수물), 지질 (예를 들어, 다이팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC)), 및 무기 염 (예를 들어, 염화나트륨 및 염화칼륨)이 포함된다.
코팅 중 상기 하나 이상의 부형제의 양, 및 그에 따라 코팅을 침착시키는 데 사용되는 코팅 제형 중 상기 하나 이상의 부형제의 양은 코팅 제형 중 당해 성분들의 아이덴티티(identity), 마이크로니들 어레이 상에 요구되는 펩티드 치료제 및 아미노산의 양, 코팅되는 마이크로니들 어레이의 유형, 마이크로니들 상의 코팅의 형상 및 위치, 또는 다른 고려 사항 중 하나 이상에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 마이크로니들을 포함하는 의료 장치의 제조 방법은 펩티드 치료제, 아미노산 및 완충제를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 이와 유사하게, 전형적으로 마이크로니들들의 어레이의 코팅에 유용한 본 발명에 개시된 수성 조성물은 펩티드 치료제, 아미노산 및 완충제를 포함한다. 일반적으로 완충제는 마이크로니들 상에 코팅을 침착시키는 데 사용되는 코팅 제형의 pH를 안정화시키는 기능을 한다. 이용될 특정한 완충제는 코팅에 포함되는 특정한 펩티드 치료제 및 아미노산에 적어도 부분적으로 의존할 수 있다. 본 제형의 pH는 예를 들어 조성물 중 펩티드 치료제 및 아미노산의 용해도를 유지하는 것을 도울 수 있다. 상기에 기재된 바와 같이, pH는 또한 일반적으로 아미노산 및 펩티드 치료제 상의 전하를 제어한다.
다양한 완충제가 본 발명의 실시에 유용한 수성 조성물에서 유용할 수 있다. 예시적인 완충제에는 히스티딘, 인산염 완충제, 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 글라이신 완충제, 아세트산암모늄 완충제, 석신산염 완충제, 파이로인산염 완충제, 트리스 아세트산염(Tris acetate; TA) 완충제 및 트리스 완충제가 포함된다. 완충 염수 용액이 또한 완충제로서 이용될 수 있다. 예시적인 완충 염수 용액에는 인산염 완충 염수 (PBS), 트리스 완충 염수 (TBS), 염수-아세트산나트륨 완충제 (SSA), 및 염수-시트르산나트륨 완충제 (SSC)가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 인산염 완충 염수가 수성 조성물용으로 사용된다. 매우 다양한 pH 값이 예를 들어 펩티드 치료제 및 아미노산에 따라 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, pH는 3 내지 11, 4 내지 10, 6 내지 8, 또는 5.5 내지 8.5의 범위일 수 있다. 예를 들어 아미노산이 히스티딘인 일부 실시 형태에서, pH는 3 내지 6, 3 내지 5, 또는 4 내지 5의 범위일 수 있다.
펩티드 치료제, 아미노산 및 완충제를 포함하는 본 발명에 개시된 수성 조성물에 있어서, 단일 아미노산이 아미노산 성분과 완충제 둘 모두로서의 역할을 할 수는 없음을 이해해야 한다. 예를 들어, 히스티딘이 완충제로서 사용되는, 펩티드 치료제, 아미노산 및 완충제를 포함하는 수성 조성물에 있어서, 다른 아미노산이 아미노산 성분으로서 존재한다. 더욱이, 본 발명의 실시에 유용한 수성 조성물 중 아미노산이 반드시 상기 수성 조성물을 완충할 필요는 없음을 이해해야 한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 개시된 수성 조성물 또는 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 코팅은 탄수화물을 추가로 포함한다. 탄수화물은 예를 들어 본 발명에 개시된 방법에서 마이크로니들의 코팅에 유용한 펩티드 치료제를 함유하는 수성 조성물의 안정화에 유용할 수 있다. 탄수화물은 단당류, 이당류 및 다당류를 비롯한 당류일 수 있으며, 예를 들어 비환원당, 예를 들어 라피노스, 스타키오스, 수크로스 및 트레할로스; 및 환원당, 예를 들어 단당류 및 이당류를 포함할 수 있다. 예시적인 단당류에는 아피오스, 아라비노스, 디지톡소스, 푸코스, 프룩토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 하마멜로스, 이도스, 릭소스, 만노스, 리보스, 타가토스, 소르비톨, 자일리톨 및 자일로스가 포함된다. 예시적인 이당류에는 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스, 젠티오비오스, 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스, 프리메베로스, 루티노스, 쉴라비오스, 소포로스, 투라노스 및 비시아노스가 포함된다. 실시 형태들에서, 수크로스, 트레할로스, 프룩토스, 말토스 또는 이들의 조합이 이용될 수 있다. 예시된 당의 모든 광학 이성체 (D, L, 및 라세미 혼합물)가 또한 본 발명에 포함된다. 유용한 다당류에는 전분, 예를 들어 하이드록시에틸 전분, 사전젤라틴화(pregelatinized) 옥수수 전분, 펜타스타치(pentastarch), 덱스트린, 덱스트란 또는 덱스트란 설페이트, 감마-사이클로덱스트린, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린이 포함된다. 실시 형태들에서, 하이드록시에틸 전분, 덱스트린, 덱스트란, 감마-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 또는 이들의 조합이 이용될 수 있다. 실시 형태들에서, 평균 분자 질량이 35,000 내지 76,000인 덱스트란이 이용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 탄수화물은 셀룰로오스이다. 적합한 셀룰로오스에는 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 메틸 셀룰로오스 (MC), 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스 (HEMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 및 이들의 혼합물이 포함된다.
유리하게는, 전형적으로, 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 수성 조성물 및 코팅은 심지어 탄수화물의 부재 하에서도 안정하다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 수성 조성물 및 코팅에는 탄수화물이 실질적으로 존재하지 않는다. 예를 들어, 수성 조성물 및 코팅에는 단당류, 이당류 및 다당류를 비롯한 당류가 실질적으로 존재하지 않을 수 있다. 예를 들어, 수성 조성물 및 코팅에는 상기에 열거된 단당류, 이당류 및 다당류 중 임의의 것이 존재하지 않을 수 있다. 본 발명에 따른 의료 장치의 일부 실시 형태에서 이것에는 소르비톨이 실질적으로 존재하지 않는다. 본 발명에 따른 방법의 일부 실시 형태에서, 수성 조성물에는 소르비톨이 실질적으로 존재하지 않는다. 상기에 열거된 임의의 탄수화물 또는 소르비톨을 말하는 "실질적으로 존재하지 않는"이라는 것은 탄수화물 또는 소르비톨이 존재할 수는 있지만 수성 조성물 또는 코팅을 안정화하기에 필요한 것보다 적은 양으로 존재할 수 있음을 의미한다. 특정한 탄수화물 또는 소르비톨이 "실질적으로 존재하지 않는"이라는 것은 탄수화물 또는 소르비톨이 존재하지 않는다는 것을 포함하며, 탄수화물 또는 소르비톨의 몰량이 펩티드 치료제의 몰량보다 적다는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 특정 탄수화물 또는 소르비톨이 "실질적으로 존재하지 않는"이라는 용어는 탄수화물 또는 소르비톨의 양이 조성물 중 고형물의 총 중량을 기준으로, 4, 3, 2, 또는 1 몰% 또는 중량% 미만임을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 수성 조성물 및/또는 코팅에는 탄수화물이 존재하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 수성 조성물 및/또는 코팅에는 소르비톨이 존재하지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 개시된 수성 조성물 및 코팅은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 상기 하나 이상의 계면활성제는 양쪽성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있다. 예시적인 적합한 계면활성제에는 레시틴, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 및 폴리소르베이트 80), 글리세롤, 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 도데실 설페이트, 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 도데실트라이메틸 암모늄 클로라이드 (DoTAC), 소듐 데속시콜레이트, 벤잘코늄 클로라이드, 소르비탄 라우레이트, 및 알콕실화(alkoxylated) 알코올 (예를 들어, 라우레트-4)이 포함된다. 유리하게는, 일부 실시 형태에서, 계면활성제는 본 발명에 개시된 코팅 및 수성 조성물에서 필요하지 않다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 수성 조성물 및 코팅에는 계면활성제가 실질적으로 존재하지 않는다. "계면활성제가 실질적으로 존재하지 않는"이라는 것은 계면활성제가 존재하지 않거나 또는 조성물 또는 코팅 중 전체 고형물을 기준으로, 1, 0.5, 0.1, 또는 0.01 중량% 이하의 계면활성제를 가짐을 말한다.
비휘발성 비수성 용매가 본 발명에 개시된 수성 조성물에서 유용할 수 있으며, 생성된 코팅에 존재할 수 있다. 예시적인 적합한 비휘발성 비수성 용매에는 프로필렌 글리콜, 다이메틸설폭사이드, 글리세린, 1-메틸-2-피롤리디논, 및 N,N-다이메틸포름아미드가 포함된다.
본 발명에 개시된 수성 조성물 및 코팅은 하나 이상의 산화방지제를 포함할 수 있다. 예시적인 적합한 산화방지제에는 시트르산나트륨, 시트르산, 아스코르브산, 메티오닌, 아스코르브산나트륨 및 이들의 조합이 포함된다. 유리하게는, 일부 실시 형태에서, 이러한 산화방지제는 본 발명에 개시된 코팅 및 수성 조성물에서 필요하지 않다. 이들 실시 형태들 중 일부에서, 수성 조성물 및 코팅은 상기 조성물 또는 코팅 중 전체 고형물을 기준으로, 1, 0.5, 0.1, 또는 0.01 중량% 이하의 임의의 이들 산화방지제를 가질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 개시된 코팅 또는 수성 조성물은 하나 이상의 중합체를 포함한다. 예시적인 유용한 중합체에는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알코올 (PVA), 및 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 아이소스테아레이트가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 수평균 분자량이 5,000 내지 150만인 PVP가 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 수평균 분자량이 300 내지 8,000인 폴리에틸렌 글리콜이 유용할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 개시된 코팅 또는 수성 조성물은 펩티드 치료제 이외의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 폴리펩티드를 구성하는 아미노산은 동일할 수 있거나 또는 적어도 일부가 서로 상이할 수 있다. 예시적인 유용한 폴리아미노산 (동일 아미노산)은 폴리히스티딘, 폴리아스파르트산 및 폴리라이신이 포함될 수 있다.
코팅 및 수성 조성물의 일부 실시 형태에서, 펩티드 치료제 및/또는 아미노산에 대한 반대 이온들이 존재한다. 양전하 펩티드 치료제 또는 아미노산에 대하여 반대 이온을 제공하는 데 유용한 예시적인 약산에는 아세트산, 프로피온산, 펜탄산, 시트르산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루큐론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말론산, 부티르산, 크로톤산, 다이글리콜산, 및 글루타르산이 포함된다. 양전하 펩티드 치료제 또는 아미노산에 대하여 반대 이온을 제공하는 데 유용한 예시적인 강산에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 설폰산, 황산, 말레산, 인산, 벤젠 설폰산 및 메탄 설폰산이 포함된다. 음전하 펩티드 치료제 또는 아미노산에 대하여 반대 이온을 제공하는 데 유용한 예시적인 약염기에는 암모니아, 모르폴린, 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 메틸글루카민 및 글루코사민이 포함된다. 음전하 펩티드 치료제 또는 아미노산에 대하여 반대 이온을 제공하는 데 유용한 예시적인 강염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 마이크로니들을 포함하는 의료 장치의 제조 방법은 펩티드 치료제, 아미노산 및 완충제를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명은 마이크로니들들의 어레이를 코팅하는 데 적합한 수성 조성물을 또한 제공한다. 본 수성 조성물은 펩티드 치료제, 아미노산, 및 선택적으로 완충제를 포함한다. 조성물 중 이들 성분의 양은 마이크로니들 상에 침착된 생성된 코팅 중 고형 비휘발성 성분의 상기에 기재된 양을 성취하도록 선택된다. 본 수성 조성물은 상기에 기재된 부형제들 중 임의의 것을 추가로 포함할 수 있다. 코팅은 마이크로니들을 본 조성물과 접촉시킴으로써 마이크로니들 상에 침착된다.
휘발가능한 담체로서의 역할을 하는 물에 더하여, 수성 조성물은 하나 이상의 공용매 (이는 또한 휘발가능한 담체일 수 있음)를 또한 포함할 수 있다. 휘발가능한 담체일 수 있는 예시적인 유용한 공용매에는 에탄올, 아이소프로판올, 메탄올, 프로판올 및 부탄올이 포함된다. 예를 들어 C1-4 에테르, C1-4 케톤 및 C1-4 에스테르가 또한 유용할 수 있다. 유용한 휘발성 공용매는 전형적으로 비점이 120℃ 이하, 일부 실시 형태에서 100℃ 이하인 것이다. 비휘발성 공용매는 또한 상기에 기재된 바와 같이 포함될 수 있다. 일반적으로, 코팅 제형 중 용매는 이것이 펩티드 치료제, 아미노산, 및 존재할 수 있는 임의의 부형제를 용해시키거나 또는 분산시킬 수 있도록 선택된다. 본 수성 조성물은 수성 조성물의 총 중량을 기준으로, 전체 고형물 함량이 5 중량% 내지 80 중량%, 10 중량% 내지 70 중량%, 또는 50 중량% 내지 70 중량%일 수 있다.
마이크로니들 상에 코팅을 침착시키는 데 유용한 수성 조성물은 마이크로니들을 구성하는 재료 상에서 수성 조성물의 원하는 점도, 표면 장력 및/또는 접촉각을 갖도록 설계될 수 있다.
수성 조성물의 점도는 마이크로니들 상에 원하는 양의 균일한 코팅을 제공하는 데 있어서 중요한 인자일 수 있다. 수성 조성물의 원하는 점도는 다른 인자들 중에서도 마이크로니들의 기하학적 형상(geometry), 이용되는 특정 코팅 방법, 및 원하는 코팅 단계 수 중 적어도 하나에 적어도 부분적으로 의존할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 수성 조성물은 25℃의 온도에서 100s-1의 전단율로 측정할 때 전단 점도가 500 내지 30,000 센티푸아즈(cp)의 범위 (일부 실시 형태에서, 500 내지 10,000 cp 또는 500 내지 8,000 cp의 범위)이다. 전단 점도는 전단 응력에 의해 변형되는 것에 대한 유체의 저항성의 척도이다. 유량계, 예를 들어 티에이 인스트루먼츠 (미국 델라웨어주 뉴 캐슬 소재)로부터의 유량계를 비롯한 다양한 기기가 점도 시험에 사용될 수 있다.
수성 조성물의 표면 장력은 상기 니들을 따라 또는 마이크로니들 기재 상에 과도하게 펴바르지 않고서 마이크로니들 상에 원하는 양의 재료를 제공하는 데 있어서 중요한 인자일 수 있다. 수성 조성물의 원하는 표면 장력은 다른 인자들 중에서도 마이크로니들의 기하학적 형상, 이용되는 특정 코팅 방법, 및 원하는 코팅 단계 수 중 적어도 하나에 적어도 부분적으로 의존할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 수성 조성물은 (주위 온도 또는 실온 조건에서 측정할 경우) 표면 장력이 60 dyne/cm 이하, 일부 실시 형태에서, 55 dyne/cm 이하이다. 일부 실시 형태에서, 수성 조성물은 표면 장력이 40 dyne/cm 내지 55 dyne/cm의 범위이다. 표면 장력은 펜던트 액적법(pendant drop method)을 이용하여 측정될 수 있다. 표면 장력을 측정하는 펜던트 액적법에서, 액적은 표면 장력에 의해 튜브의 단부로부터 현수된다. 표면 장력으로 인한 힘은 상기 액체와 튜브 사이의 경계면의 길이에 비례한다. 상기 방울의 관련 파라미터들을 측정하는 광학 시스템 및 측정된 파라미터들을 기초로 하여 표면 장력을 계산하는 소프트웨어 패키지를 포함하는 다양한 기기가 본 발명에서 이용될 수 있다. 예시적인 기기는 크뤼스(
Figure 112014059097256-pct00001
; 독일 함부르크 소재)로부터 입수가능한 방울 형상 분석 시스템(Drop Shape Analysis System; 모델 DSA 100S)을 포함한다.
마이크로니들을 구성하는 재료 ("마이크로니들 재료"로도 칭해짐) 상에서의 수성 조성물의 접촉각은 상기 니들을 따라 또는 마이크로니들 기재 상에 과도하게 펴바르지 않고서 마이크로니들 상에 원하는 양의 재료를 제공하는 데 있어서 중요한 인자일 수 있다. 마이크로니들 재료 상에서의 수성 조성물의 원하는 접촉각은 다른 인자들 중에서도 마이크로니들의 조성, 마이크로니들의 기하학적 형상, 이용되는 특정 코팅 방법, 및 원하는 코팅 단계 수 중 적어도 하나에 적어도 부분적으로 의존할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 수성 조성물은 (주위 온도 또는 실온 조건에서 측정할 경우) 마이크로니들 재료와의 접촉각이 50도 이상, 55도 이상, 또는 65도 이상이다. 마이크로니들 재료 상에서의 수성 조성물의 접촉각은 다양한 방법을 이용하여, 예를 들어 정적법(sessile drop method)을 이용하여 측정될 수 있다. 일반적으로, 측각기 (또는 측각기를 이용하는 기기)를 이용하여 접촉각을 측정할 수 있으며; 이러한 기기의 예로는 크뤼스 (독일 함부르크 소재)로부터 입수가능한 방울 형상 분석 시스템 (모델 DSA 100S)이 있다. 실시 형태들에서, 접촉각은 수성 조성물을 기재 (마이크로니들 재료) 상에 이전시킨 지 5초 내에 측정될 수 있다. 마이크로니들 재료에 대한 수성 조성물의 접촉각은 마이크로니들 재료로 만들어진 수평 기재 상에서 측정된다.
마이크로니들 재료는 규소 또는 금속, 예를 들어 스테인리스 강, 티타늄, 또는 니켈 티타늄 합금일 수 있다 (또는 이들을 포함할 수 있다). 또한 마이크로니들 재료는 의료 등급 중합체 재료일 수 있다 (또는 이를 포함할 수 있다). 상기 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 마이크로니들 재료는 의료 등급 중합체 재료일 수 있다. 의료 등급 중합체 재료의 예시적인 유형에는 폴리카르보네이트 및 액정 중합체 (본 명세서에서 "LCP"로 칭해짐)가 포함된다.
일반적으로, "어레이"는 펩티드 치료제 및 아미노산의 피부로의 경피 전달을 돕기 위하여 피부 각질층을 천공할 수 있는 하나 초과의 (실시 형태들에서, 복수의) 구조체를 포함하는 본 명세서에 기재된 의료 장치를 말한다. "마이크로구조체" 및 "마이크로니들"이라는 용어는 펩티드 치료제 및 아미노산의 피부로의 경피 전달을 돕기 위하여 피부 각질층을 천공할 수 있는 어레이와 결부된 구조체를 말한다. 예로서, 마이크로구조체는 니들 또는 니들-유사 구조체와, 피부 각질층을 천공할 수 있는 다른 구조체를 포함할 수 있다. 따라서 "마이크로니들 어레이" 또는 마이크로니들들의 어레이"라는 용어는 펩티드 치료제 및 아미노산의 피부로의 경피 전달을 돕기 위하여 피부 각질층을 천공할 수 있는 복수의 구조체를 말할 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한 마이크로니들 어레이는 다양한 구성, 예를 들어 하기 특허 및 특허 출원에 기재된 것을 가질 수 있으며, 하기 특허 및 특허 출원의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 마이크로니들 어레이에 대한 일 실시 형태는, 절두형 테이퍼 형상(tapered shape) 및 제어된 종횡비를 갖는 마이크로니들을 기재하는 미국 특허 공개 제2005/0261631호 (클라크(Clarke) 등)에 개시된 구조체를 포함한다. 마이크로니들 어레이에 대한 추가의 실시 형태는 하나 이상의 채널이 외부 표면 상에 형성된 테이퍼 마이크로니들을 기재하는 미국 특허 제6,881,203호 (델모어(Delmore) 등)에 개시된 구조체를 포함한다. 마이크로니들 어레이에 대한 다른 실시 형태는 국제특허 공개 WO2011/014514호 (곤잘레즈(Gonzalez) 등) 및 국제특허 공개 WO2010/059065호 (버튼(Burton) 등)에 개시된 구조체를 포함하며, 상기 국제특허 공개 둘 모두는 중공 마이크로니들을 기재한다. 중공 마이크로니들에 있어서, 오목 표면, 볼록 표면, 또는 이들 둘 모두는 상기 국제특허 공개에 개시된 코팅을 포함할 수 있다. 오목 표면 상의 코팅은 마이크로니들 "내"인 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 마이크로니들은 중실 마이크로니들이다(즉, 마이크로니들은 전체가 중실이다).
일반적으로, 마이크로니들 어레이는 복수의 마이크로니들을 포함한다. 도 1은 4개의 마이크로니들(110) (이들 중 2개가 도 1에서 언급됨)이 마이크로니들 기재(120) 상에 위치된 것을 포함하는 마이크로니들 어레이(100)의 일부분을 나타낸다. 각각의 마이크로니들(110)은 높이 h를 가지며, 상기 높이는 기재(120)에서 마이크로니들(110)의 팁(tip)으로부터 마이크로니들의 기부까지의 길이이다. 단일 마이크로니들의 높이 또는 마이크로니들 어레이 상의 모든 마이크로니들들의 평균 높이 중 어느 하나가 마이크로니들의 높이, h로 칭해질 수 있다. 본 발명에 개시된 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 복수의 마이크로니들 각각의 높이 (또는 복수의 마이크로니들들 전부의 평균 높이)는 약 100 내지 1200 마이크로미터(μm), 일부 실시 형태에서 약 200 내지 1000 μm, 또는 약 200 내지 750 μm이다. 본 발명에 개시된 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 마이크로니들들의 어레이는 마이크로니들들의 어레이 1 ㎠당 200 내지 1500개의 마이크로니들을 포함한다.
또한 마이크로니들 어레이 내의 복수의 마이크로니들들 또는 단일 마이크로니들은 그 종횡비에 의해 특성 확인될 수 있다. 마이크로니들의 종횡비는 마이크로니들의 높이, h:(마이크로니들의 기부에서의) 폭, w의 비이다 (도 1에서 보는 바와 같음). 종횡비는 h:w로 제시될 수 있다. 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 복수의 마이크로니들 각각의 종횡비 (또는 복수의 마이크로니들 전부의 평균 종횡비)는 2:1 내지 5:1의 범위이다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 복수의 마이크로니들 각각의 종횡비 (또는 복수의 마이크로니들 전부의 평균 종횡비)는 3:1 이상이다.
본 발명의 실시에 유용한 마이크로니들 어레이 내의 복수의 마이크로니들 또는 하나의 마이크로니들은 다양한 형상을 가질 수 있다. 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 복수의 마이크로니들 각각은 사각 피라미드 형상 또는 피하 니들 형상을 가질 수 있다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 상기 형상은 사각 피라미드형이다.
본 발명에 개시된 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 의료 장치는 패치의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 실시 형태의 일 예가 도 2에 더욱 상세하게 예시되어 있다. 도 2는 마이크로니들 어레이(22), 감압 접착제(24) 및 배킹(backing; 26)의 조합 형태의 패치(20)를 포함하는 의료 장치를 도시한다. 이러한 패치(20) 또는 다수의 마이크로니들 어레이 또는 다수의 패치(20)를 포함하는 다른 장치는 전달 장치로 칭해질 수 있다. 마이크로니들 어레이(22)는 마이크로니들(10)이 마이크로니들 기재(14)로부터 돌출되는 것으로 도시된다. 마이크로니들(10)은 마이크로니들 기재(14) 위에 랜덤하게 분포되거나 또는 임의의 원하는 패턴으로 배열될 수 있다. 예시된 바와 같이, 마이크로니들(10)은 균일하게 이격된 열로 배열된다. 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 마이크로니들 어레이는 비구조화된 표면 상의 표면적이 약 0.1 ㎠ 초과 약 20 ㎠ 미만일 수 있다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 마이크로니들 어레이 면적은 약 0.5 ㎠ 이상 약 5 ㎠ 이하이다. 일 실시 형태 (예시되지 않음)에서, 패치(20)의 기재(14)의 일부분에는 마이크로니들이 제공되어 있지 않다(즉, 이것은 비구조화되어 있다). 이들 실시 형태 중 일부에서, 비구조화된 표면의 면적은 환자의 피부 표면과 대면하는 장치 표면의 총 면적의 약 1% 초과 약 75% 미만이다. 이들 실시 형태 중 다른 것에서, 비구조화된 표면의 면적은 약 0.10 제곱인치 (0.65 ㎠) 초과 약 1 제곱인치 (6.5 ㎠) 미만이다. (도 2에 나타낸) 다른 실시 형태에서, 마이크로니들은 비구조화된 영역이 본질적으로 없도록 어레이(22)의 사실상 전체 표면 영역 위에 마이크로니들이 배치된다.
본 발명에 개시된 의료 장치의 제조 방법에서, 마이크로니들을 본 수성 조성물과 접촉시키는 것은 마이크로니들의 침지 코팅에 의해 수행될 수 있다. 그러한 방법은 예를 들어 미국 특허 공개 제2008/0051699호 (최(Choi) 등)에 기재되어 있으며, 이의 개시 내용은 특히 그 안의 도 10a, 도 10b 및 도 10c를 참조하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
침지 코팅할 때에, 펩티드 치료제 및 아미노산의 낭비는 마이크로니들의 높이의 단지 일부분을 본 수성 조성물과 접촉시키고 마이크로니들 기재와의 접촉을 피함으로써 피한다. 도 3은 4개의 마이크로니들(210) (이들 중 2개가 도 3에서 언급됨)이 마이크로니들 기재(220) 상에 위치된 것을 포함하는 마이크로니들 어레이(200)의 일부분을 단면으로 나타낸다. 코팅(250)은 마이크로니들의 팁으로부터 거리(260)로 마이크로니들(210) 상에 배치된다. 이는 마이크로니들 높이의 많아야 일부분을 본 수성 조성물과 접촉시킴으로써 달성된다. 따라서, 마이크로니들을 본 수성 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 개시된 방법 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 마이크로니들 각각은 팁 및 기부를 가지며, 팁은 거리 (h)로 기부로부터 연장되고, 접촉은 마이크로니들의 팁과, 팁으로부터 기부까지의 거리의 90% (0.9h) 이하, 일부 실시 형태에서 상기 거리의 70% (0.7h) 이하, 또는 상기 거리의 50% (0.5h) 이하로 연장하는 마이크로니들의 일부분을 본 조성물과 접촉시킴으로써 수행된다. 상기 거리는 어레이 내의 마이크로니들들의 평균에 또는 단일 마이크로니들에 적용될 수 있음을 이해해야 한다. 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하는, 본 발명에 개시된 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 마이크로니들들 중 50% 이상은 팁 근처에서 그리고 기부 쪽으로 상기 거리의 90% 이하, 바람직하게는 상기 거리의 70% 이하, 더 바람직하게는 상기 거리의 50% 이하로 연장하도록 마이크로니들 상에 존재하는 코팅을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 마이크로니들을 본 수성 조성물과 접촉시킬 때, 마이크로니들은 수성 조성물 내로 아래쪽으로 향하고 있다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 마이크로니들을 수성 조성물과 접촉시킨 후, 접촉을 종결하며, 마이크로니들은 수성 조성물의 일부분이 휘발되기 전 및/또는 상기 휘발 동안 위쪽을 향하여 위치된다. 이 위치에서, 마이크로니들 상에 남아 있는 수성 조성물의 일부분은 기부 쪽으로 유동하여, 마이크로니들의 팁이 노출된 채로 있게 하거나 또는 단지 소량의 코팅이 팁 상에 남겨지게 할 수 있다. 유동이 일어나는 정도는 상기에 기재된 바와 같이 점도, 접촉각, 및 표면 장력과 같은 인자에 의존할 수 있다.
마이크로니들을 수성 조성물로부터 제거한 후, 코팅 제형의 일부는 마이크로니들 상에 남아 있으며, 그 양은 상기에 기재된 바와 같이 수성 조성물의 특성 및 마이크로니들 재료의 표면 특성에 따라 달라진다. 물의 적어도 일부분은 마이크로니들에 부착된 수성 조성물로부터 제거되어 코팅이 마이크로니들 상에 배치되게 한다. 하나 이상의 추가의 접촉 단계가 이용될 수 있다. 코팅의 형상, 평균 코팅 두께, 및 코팅에 의해 덮이는 마이크로니들의 표면의 양은 상기에 논의된 인자와, 접촉 단계의 반복 횟수에 따라 달라진다.
도 3은 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하는 일 실시 형태를 도시하며, 여기서 마이크로니들의 팁은 팁으로부터 거리(270)로 본질적으로 노출된다 (코팅이 없거나 또는 상대적으로 소량의 코팅). 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하는, 본 발명에 개시된 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 마이크로니들의 팁은 노출되거나 또는 단지 소량의 코팅이 팁 상에 존재한다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 거리(270)는 팁으로부터 기부까지의 거리의 1% (0.1h) 이상, 3% (0.03h) 이상 또는 6% (0.06h) 이상이다. 이들 실시 형태 중 일부에서, 거리(270)는 팁으로부터 기부까지의 거리의 10% (0.1h) 이하이다.
마이크로니들 상에 또는 마이크로니들 내에 배치된 코팅을 포함하는, 본 발명에 개시된 실시 형태들 중 어느 하나를 비롯한 일부 실시 형태에서, 코팅은 마이크로니들당 평균 0.01 내지 2 마이크로그램의 양으로 마이크로니들 상에 존재한다. 코팅 중량은 코팅을 마이크로니들 상에 배치하기 전 및 그 후 마이크로니들 어레이를 칭량하고 그 차이를 어레이 내의 마이크로니들들의 수로 나눔으로써 결정될 수 있다. 이 측정은 일단 코팅된 마이크로니들 어레이가 일정 중량이 되었다면 이루어질 수 있으며, 상기 일정 중량은 물 및 임의의 다른 휘발가능한 담체가 코팅 후 중량을 취하기 전에 충분히 제거되었음을 나타낸다. 대안적으로, 전체 어레이의 모든 마이크로니들 상의 코팅 중 고형 성분의 총 양은 분석적으로 결정되고, 그 후 고형물의 총 중량은 수성 조성물에 사용되는 모든 고형 성분들의 중량에 관한 지식을 기초로 하여 계산될 수 있다.
물 및 임의의 다른 담체의 휘발은 예를 들어 주위 조건에서의 건조; 주위 조건 이외의 조건 (예를 들어, 실온 이외의 온도 또는 평균 습도 이외의 습도)에서의 건조; 다양한 시간 동안의 건조; 열을 이용한 건조, 동결 건조, 냉동 건조; 다른 유사한 기술; 또는 이들의 조합을 비롯한 다양한 수단을 이용하여 실시될 수 있다.
도 4는 실시예 14에 설명된 바와 같이 마이크로니들을 수성 조성물과 접촉시키고 수성 조성물의 일부분을 제거한 후 마이크로니들 어레이의 3개의 마이크로니들을 예시하는 광학 현미경 사진이다.
일단 수성 조성물에서 (물 또는 비수성 용매의 일부분 또는 그 전부일 수 있는) 수성 조성물의 일부분이 (단일 접촉 단계 또는 다수의 접촉 단계 후) 증발되었으면, 마이크로니들 어레이 상의 수성 조성물은 상기에 기재된 바와 같이 "코팅"으로 칭해질 수 있다. 본 명세서에 개시된 코팅은 일반적으로 건조된 코팅 또는 고형 코팅으로 칭해질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 의료 장치는 용해가능한 마이크로니들들의 어레이를 포함한다. 용해가능한 마이크로니들은 마이크로니들 상에 배치된 코팅에 대하여 상기에 기재된 다양한 양으로 펩티드 치료제 및 아미노산을 함유할 수 있다. 용해가능한 마이크로니들은 용해가능한 매트릭스 재료를 추가로 포함한다. 용해가능한 매트릭스 재료는 펩티드 치료제 및 아미노산이 피부 각질층 아래의 조직 내로 방출되게 하기에 충분하도록 상기 조직에서 용해되는 임의의 고형 재료일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용해가능한 매트릭스 재료는 하이알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트란, 트레할로스, 말토덱스트린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용해가능한 마이크로니들 어레이는 휘발성 담체 및 용해가능한 매트릭스 재료 (바람직하게는 수용성)를 함유하는 용액을 미세구조화된 공동을 포함하는 금형 내에 주조하여 건조시킴으로써 제작될 수 있다. 미세구조화된 공동의 내부 형상은 용해가능한 마이크로니들의 외부 형상에 상응한다. 금형은 폴리다이메틸실록산 (PDMS) 또는 용해가능한 마이크로니들의 제조에 사용되는 재료에 영구적으로 결합하지 않거나 또는 상기 재료에 대한 부착성이 낮은 다른 플라스틱과 같은 재료로 이루어질 수 있다.
펩티드 치료제 및 아미노산 성분은 먼저 휘발가능한 담체 (바람직하게는 용해가능한 매트릭스 재료를 또한 포함함)를 포함하는 이들 성분들의 용액을 미세구조화된 공동을 포함하는 금형 내에 로딩함으로써 용해가능한 마이크로니들 내에 혼입될 수 있다. 적어도 부분적으로 건조시킨 (휘발가능한 담체의 적어도 일부분을 휘발시킨) 후, 금형을 용해가능한 매트릭스 재료 (펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하지 않음)의 용액으로 충전시키고, 이어서 건조시킨다. 대안적으로, 1단계 공정에서, 펩티드 치료제 및 아미노산은 휘발가능한 담체를 포함하는 용액 중 용해가능한 매트릭스 재료와 조합시키고, 금형을 이 용액으로 충전시키고, 이어서 건조시킬 수 있다. 휘발가능한 담체는 물 또는 상기에 기재된 휘발성 비수성 용매들 중 임의의 것 (예를 들어, 에탄올)을 포함할 수 있다. 건조는 상기에 기재된 기술들 중 임의의 것을 사용하여 수행될 수 있다.
용해가능한 마이크로니들을 포함하는 실시 형태에서, 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 코팅은 마이크로니들의 적어도 일부분 내에 존재하는 것으로 간주될 수 있다.
마이크로니들 장치의 적용은 대상의 조직을 마이크로니들과 접촉시키고 손 압력을 가하여 마이크로니들이 강제로 상기 조직 내에 들어가게 함으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 압력을 가하여 마이크로니들이 강제로 조직 내에 들어가게 하는 적용 장치가 사용될 수 있다. 이는, 본질적으로 마이크로니들 전부가 펩티드 치료제를 상기 조직 내로 방출할 수 있도록, 더욱 고른 압력 분포를 제공하고 최적의 속도로 마이크로니들을 강제로 상기 조직 내에 들어가게 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 조직을 마이크로니들 장치와 접촉시키는 것은 5 내지 10 m/초의 마이크로니들 속도로 수행된다. 대상은 인간, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 또는 기타 포유류를 포함할 수 있다.
본 발명의 선택된 실시 형태
1. 마이크로니들들의 어레이; 및
상기 마이크로니들의 적어도 일부분 상의 또는 상기 적어도 일부분 내의 코팅을 포함하며,
상기 코팅은 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하고,
상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산 둘 모두는 순 양전하를 갖거나 또는 이들 둘 모두는 순 음전하를 갖고, 상기 코팅에는 소르비톨이 실질적으로 존재하지 않는, 의료 장치.
2. 상기 아미노산:상기 펩티드 치료제의 몰비는 2:1 미만인, 실시 형태 1의 의료 장치.
3. 상기 아미노산:상기 펩티드 치료제의 몰비는 0.5:1 내지 55:1의 범위인, 실시 형태 1의 의료 장치.
4. 상기 아미노산은 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 아스파르트산, 또는 글루탐산인, 실시 형태 1 내지 3 중 어느 하나의 의료 장치.
5. 상기 아미노산은 히스티딘인, 실시 형태 4의 의료 장치.
6. 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산 각각은 순 양전하를 갖는, 실시 형태 1 내지 5 중 어느 하나의 의료 장치.
7. 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산 각각은 순 음전하를 갖는, 실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나의 의료 장치.
8. 상기 아미노산은 상기 코팅의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 15 중량%의 범위로 코팅에 존재하는, 실시 형태 1 내지 7 중 어느 하나의 의료 장치.
9. 마이크로니들들의 어레이는 용해가능한 매트릭스 재료를 포함하는, 실시 형태 1 내지 8 중 어느 하나의 의료 장치.
10. 상기 마이크로니들들 중 적어도 일부는 중공 마이크로니들인, 실시 형태 1 내지 8 중 어느 하나의 의료 장치.
11. 마이크로니들들의 어레이; 및
상기 마이크로니들의 적어도 일부분 상의 또는 상기 적어도 일부분 내의 코팅을 포함하며,
상기 코팅은 펩티드 치료제 및 히스티딘을 포함하고,
상기 히스티딘:상기 펩티드 치료제의 몰비는 2:1 미만인, 의료 장치.
12. 상기 히스티딘:상기 펩티드 치료제의 몰비는 1.5:1 미만인, 실시 형태 11의 의료 장치.
13. 상기 펩티드 치료제는 순 양전하를 갖는, 실시 형태 11 또는 12의 의료 장치.
14. 상기 펩티드 치료제는 순 음전하를 갖는, 실시 형태 11 또는 12의 의료 장치.
15. 히스티딘은, 상기 코팅의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 15 중량%의 범위로 코팅에 존재하는, 실시 형태 11 내지 14 중 어느 하나의 의료 장치.
16. 상기 히스티딘은 상기 코팅 중 상기 펩티드 치료제를 안정화시키는, 실시 형태 11 내지 15 중 어느 하나의 의료 장치.
17. 상기 펩티드 치료제는 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 라이소자임, 인슐린, 글라티라머 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 옥트레오타이드, 류프롤리드, 바소프레신, 심방 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 에리트로포이에틴 (EPO), 골형성 단백질 (BMP), 표피 성장 인자 (EFG), 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식 세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 항미생물 펩티드, 도나아제 알파, 조직 플라스미노겐 활성제, 융합 단백질, 또는 백신인, 실시 형태 1 내지 16의 의료 장치.
18. 상기 펩티드 치료제는 부갑상선 호르몬-관련 단백질인, 청구항 14에 종속적인 것을 제외하고서, 실시 형태 7, 실시 형태 11 내지 13, 및 실시 형태 15 및 16에 종속적인 것을 제외한 실시 형태 1 내지 6, 실시 형태 8 내지 10 중 어느 하나의 의료 장치.
19. 상기 펩티드 치료제는 화학식 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2로 표시되는 부갑상선 호르몬-관련 단백질 (PTHrP) 유사체인, 실시 형태 18의 의료 장치.
20. 상기 코팅은 마이크로니들당 평균 0.01 내지 2 마이크로그램의 양으로 마이크로니들 상에 존재하는, 실시 형태 1 내지 19의 의료 장치.
21. 마이크로니들을 포함하는 의료 장치를 제조하는 방법으로서,
펩티드 치료제, 아미노산 및 완충제를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계로서, 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산은 상기 수성 조성물에서 둘 모두가 순 양전하를 갖거나 또는 둘 모두가 순 음전하를 갖는, 상기 수성 조성물을 제공하는 단계;
상기 마이크로니들을 상기 수성 조성물과 접촉시키는 단계; 및
상기 수성 조성물의 일부분을 휘발시켜, 적어도 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산을 포함하는 코팅을 상기 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
22. 상기 완충제는 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함하는, 실시 형태 21의 방법.
23. 마이크로니들들의 어레이 상의 코팅 중 펩티드 치료제를 안정화시키는 방법으로서, 아미노산을 상기 코팅 내에 혼입하는 단계를 포함하며, 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산 둘 모두는 순 양전하를 갖거나 또는 이들 둘 모두는 순 음전하를 갖는, 방법.
24. 상기 아미노산:상기 펩티드 치료제의 몰비는 2:1 미만인, 실시 형태 21 내지 23 중 어느 하나의 방법.
25. 상기 아미노산:상기 펩티드 치료제의 몰비는 0.5:1 내지 55:1의 범위인, 실시 형태 21 내지 23 중 어느 하나의 방법.
26. 상기 아미노산은 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 아스파르트산, 또는 글루탐산인, 실시 형태 21 내지 25 중 어느 하나의 방법.
27. 상기 아미노산은 히스티딘인, 실시 형태 26의 방법.
28. 상기 아미노산은 상기 코팅의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지 15 중량%의 범위로 코팅에 존재하는, 실시 형태 21 내지 27 중 어느 하나의 방법.
29. 상기 수성 조성물은 3 내지 11의 범위의 pH를 갖는, 실시 형태 21 내지 28 중 어느 하나의 방법.
30. 상기 수성 조성물 또는 상기 코팅에는 소르비톨이 실질적으로 존재하지 않는, 실시 형태 21 내지 29 중 어느 하나의 방법.
31. 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산은 각각 순 양전하를 갖는, 실시 형태 21 내지 30 중 어느 하나의 방법.
32. 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산은 각각 순 음전하를 갖는, 실시 형태 21 내지 30 중 어느 하나의 방법.
33. 마이크로니들을 포함하는 의료 장치를 제조하는 방법으로서,
펩티드 치료제, 히스티딘 및 완충제를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계로서, 상기 수성 조성물 중 상기 히스티딘:상기 펩티드 치료제의 몰비가 2:1 미만인, 상기 수성 조성물을 제공하는 단계;
상기 마이크로니들을 상기 수성 조성물과 접촉시키는 단계; 및
상기 수성 조성물의 일부분을 휘발시켜, 적어도 상기 펩티드 치료제 및 상기 히스티딘을 포함하는 코팅을 상기 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
34. 상기 수성 조성물은 3 내지 11의 범위의 pH를 갖는, 실시 형태 33의 방법.
35. 상기 히스티딘:상기 펩티드 치료제의 몰비는 1.5:1 미만인, 실시 형태 33 또는 34의 방법.
36. 히스티딘은, 상기 코팅의 총 중량을 기준으로, 0.1 내지15 중량%의 범위로 코팅에 존재하는, 실시 형태 33 내지 35 중 어느 하나의 방법.
37. 완충제는 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함하는, 실시 형태 33 내지 36 중 어느 하나의 방법.
38. 상기 펩티드 치료제는 순 양전하를 갖는, 실시 형태 33 내지 37 중 어느 하나의 방법.
39. 상기 펩티드 치료제는 순 음전하를 갖는, 실시 형태 33 내지 37 중 어느 하나의 방법.
40. 상기 펩티드 치료제는 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 라이소자임, 인슐린, 글라티라머 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 옥트레오타이드, 류프롤리드, 바소프레신, 심방 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 에리트로포이에틴 (EPO), 골형성 단백질 (BMP), 표피 성장 인자 (EFG), 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식 세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 항미생물 펩티드, 도나아제 알파, 조직 플라스미노겐 활성제, 융합 단백질, 또는 백신인, 실시 형태 21 내지 39 중 어느 하나의 방법.
41. 상기 코팅은 마이크로니들당 평균 0.01 내지 2 마이크로그램의 양으로 마이크로니들 상에 존재하는, 실시 형태 21 내지 40 중 어느 하나의 방법.
42. 실시 형태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 마이크로니들을 포함하는 의료 장치를 제조하는 방법으로서,
펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계;
상기 마이크로니들을 상기 수성 조성물과 접촉시키는 단계; 및
상기 수성 조성물의 일부분을 휘발시켜, 상기 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 적어도 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산을 포함하는 코팅을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
43. 실시 형태 11 내지 16 중 어느 하나에 따른 마이크로니들을 포함하는 의료 장치를 제조하는 방법으로서,
펩티드 치료제 및 히스티딘을 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계;
상기 마이크로니들을 상기 수성 조성물과 접촉시키는 단계; 및
상기 수성 조성물의 일부분을 휘발시켜, 적어도 상기 펩티드 치료제 및 상기 히스티딘을 포함하는 코팅을 상기 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
44. 상기 펩티드 치료제는 부갑상선 호르몬-관련 단백질인, 실시 형태 21 내지 31, 실시 형태 33 내지 38, 실시 형태 42 및 43 중 어느 하나의 방법.
45. 상기 펩티드 치료제는 화학식
[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2로 표시되는 부갑상선 호르몬-관련 단백질 (PTHrP) 유사체인, 실시 형태 44의 방법.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시 형태를 더욱 구체적으로 예시하고자 제공되지만, 이들 실시예에서 언급된 특정 재료 및 이의 양 뿐만 아니라 다른 조건 및 상세한 사항은 어떤 식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
재료
마이크로니들 어레이를 벡트라(VECTRA) MT 1300 열가소성 액정 중합체 (LCP) (미국 켄터키주 플로렌스 소재의 티코나 엔지니어링 폴리머즈(Ticona Engineering Polymers))를 사용하여 사출 성형하였다. 마이크로니들 어레이는 높이가 약 500 마이크로미터이고 종횡비가 대략 3:1인 4면 피라미드형 마이크로니들을 특징으로 하였다. 마이크로니들을 (팁으로부터 팁까지 측정할 때) 약 550 마이크로미터의 개별 마이크로니들 사이의 동일 이격치를 이용하여 약 316개의 마이크로니들의 8각형 패턴으로 배열하였다.
PTH, 부갑상선 호르몬 (1-34) (인간)을 미국 캘리포니아주 토렌스 소재의 바켐(Bachem)으로부터 아세테이트 염으로서 획득하였다. 연어 칼시토닌 및 라이소자임을 미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 칼바이오켐(Calbiochem)으로부터 획득하였다. 인슐린을 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 획득하였다. 부갑상선 호르몬-관련 단백질 (PTHrP) 유사체 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2는 아세테이트와 물의 합해진 함량이 대략 15 중량%인 동결 건조 분말로서 획득하였다 (벨기에 브라인 소재의 론자 브라인 에스에이(Lonza Braine SA)에 의해 공급됨).
L-히스티딘 1염산염 (His-HCl)을 미국 뉴저지주 필립스버그 소재의 제이.티. 베이커(J.T. Baker)로부터 획득하였다.
L-아르기닌 염산염 (Arg-HCl)을 미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼(Spectrum Chemical)로부터 획득하였다.
인산염 완충 염수 (1X PBS)를 미국 오하이오주 솔론 소재의 암레스코 엘엘씨(Amresco LLC)로부터 획득하였다.
바이너리(binary) 펌프, 잘 도말되는 항온 오토샘플러(autosampler), 항온 컬럼 구획, 및 다이오드 어레이 UV 검출기를 갖춘 애질런트(Agilent) 1100 HPLC 시스템 (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies))을 사용하여, 마이크로니들 어레이 상에 코팅된 제형 중 단백질 또는 폴리펩티드 함량을 측정하였다. 입자 크기가 5 μm이고 내경이 2.1 × 150 mm인 조르박스(Zorbax) 300SB-C8 컬럼 (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지즈)을 분리에 이용하였다. 상기 컬럼을 50℃로 유지하였다. 이동상은 2가지의 용출제로 이루어졌다. 용출제 A는 물 중 0.1% TFA (트라이플루오로아세트산)이며, 용출제 B는 아세토니트릴 중 0.1% TFA였다 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼). 80/20 내지 50/50 (A/B)의 선형 구배를 30분에 걸쳐 적용하였다. 유량은 0.4 mL/분이었으며, UV 검출 파장을 214 nm로 설정하였다. 전체 실행 시간은 34분이고, 샘플 주입 부피는 15 μL였다.
제형의 pH는 pH 색 지시 스트립 (미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠디 케미칼즈(EMD Chemicals)로부터 상표명 "컬러pHAST(COLORpHAST)"로 입수가능함)을 사용하여 측정하였다.
실시예 1
인산염 완충 염수(PBS) 중 10 mg/mL의 PTH 및 12 mg/mL의 L-히스티딘 1염산염 (His-HCl)을 함유하는 샘플 제형을 제조하였다. 샘플 제형의 pH는 5.5 내지 6.0이었다. PBS 중 10 mg/mL의 PTH를 함유하는 대조군 제형을 또한 제조하였다. 대조군 제형은 제형 중에 His-HCl을 전혀 갖지 않았다. 대조군 제형의 pH는 6.0이었다. 마이크로니들 어레이를 상기 샘플 또는 대조군 제형 중 어느 하나로 코팅하였다. 8각형 패턴의 마이크로니들에 의해 규정된 어레이의 일부에 50 μL의 상기 제형을 적가함으로써 코팅을 적용하였다. 충만 코팅된(flood coated) 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 오븐에서 35℃에서 약 15시간 동안 건조시켰다.
건조 후, 코팅된 어레이들을 40℃ 및 96% 상대 습도 (RH)로 유지한 보관 챔버 내에 두었다. 코팅된 어레이들의 PTH 함량을 상기 챔버에서 1, 3, 7, 및 14일 동안 보관한 후 측정하였다. 표기된 시점에서, 어레이를 챔버로부터 꺼내고, PBS (2 mL)로 세척하여 코팅을 어레이로부터 제거하였다. 생성된 세척액의 분취물을 상기에 설명한 HPLC법을 이용하여 PTH 함량에 대하여 분석하였다. 기준 표준물은 새롭게 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)의 초기 PTH 함량의 측정에 의해 제조하였다. 기준 표준물로 사용한 어레이들을 냉장고에서 약 4℃에서 보관하고, 제조한 지 1일 내에 분석하였다. 각각의 시점에서, 샘플 또는 대조 코팅 중에 남아 있는 분해되지 않은 PTH의 백분율은 선택된 코팅 중 PTH의 피크 면적을 측정하고 이것을 상응하는 기준 표준물 중 PTH에 대하여 측정한 피크 면적으로 나눔으로써 결정하였다. 그 결과가 표 1에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00002
실시예 2
샘플 제형이 L-히스티딘 1염산염 대신 L-아르기닌 염산염 12 mg/mL을 함유한다는 것을 제외하고는 실시예 1에서 설명한 것과 동일한 절차를 이용하였다. 샘플 제형의 pH는 6.0이었다. 그 결과가 표 2에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00003
실시예 3
PBS 중 5 mg/mL의 연어 칼시토닌 및 12 mg/mL의 L-히스티딘 1염산염 (His-HCl)을 함유하는 샘플 제형을 제조하였다. 샘플 제형의 pH는 5.5였다. PBS 중 5 mg/mL의 연어 칼시토닌을 함유하는 대조군 제형을 또한 제조하였다. 대조군 제형은 제형 중에 His-HCl을 전혀 갖지 않았다. 대조군 제형의 pH는 6.0 내지 6.5였다. 마이크로니들 어레이를 상기 샘플 또는 대조군 제형 중 어느 하나로 코팅하였다. 8각형 패턴의 마이크로니들에 의해 규정된 어레이의 일부에 50 μL의 상기 제형을 적가함으로써 코팅을 적용하였다. 충만 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 오븐에서 35℃에서 약 15시간 동안 건조시켰다.
건조 후, 코팅된 어레이들을 40℃ 및 96% 상대 습도 (RH)로 유지한 보관 챔버 내에 두었다. 코팅된 어레이들의 연어 칼시토닌 함량을 상기 챔버에서 1, 3, 7, 및 14일 동안 보관한 후 측정하였다. 표기된 시점에서, 어레이를 챔버로부터 꺼내고, PBS (1 mL)로 세척하여 코팅을 어레이로부터 제거하였다. 생성된 세척액의 분취물을 상기에 설명한 HPLC법을 이용하여 연어 칼시토닌 함량에 대하여 분석하였다. 기준 표준물은 새롭게 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)의 초기 연어 칼시토닌 함량의 측정에 의해 제조하였다. 기준 표준물로 사용한 어레이들을 냉장고에서 약 4℃에서 보관하고, 제조한 지 1일 내에 분석하였다. 각각의 시점에서 코팅 중에 남아 있는 분해되지 않은 연어 칼시토닌의 백분율은 선택된 코팅 중 연어 칼시토닌의 피크 면적을 측정하고 이것을 상응하는 기준 표준물 중 연어 칼시토닌에 대하여 측정한 피크 면적으로 나눔으로써 결정하였다. 그 결과가 표 3에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00004
실시예 4
샘플 제형이 L-히스티딘 1염산염 대신 L-아르기닌 염산염 12 mg/mL을 함유한다는 것을 제외하고는 실시예 3에서 설명한 것과 동일한 절차를 이용하였다. 샘플 제형의 pH는 6.0 내지 6.5였다. 그 결과가 표 4에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00005
실시예 5
0.1 N 아세트산 중 12 mg/mL의 L-히스티딘 1염산염 (His-HCl) 및 5 mg/mL의 인슐린을 함유하는 샘플 제형을 제조하였다. 샘플 제형의 pH는 3.0 내지 3.5였다. 0.1 N 아세트산 중 5 mg/mL의 인슐린을 함유하는 대조군 제형을 또한 제조하였다. 대조군 제형은 제형 중에 His-HCl을 전혀 갖지 않았다. 대조군 제형의 pH는 3.0 내지 3.5였다. 마이크로니들 어레이를 상기 샘플 또는 대조군 제형 중 어느 하나로 코팅하였다. 8각형 패턴의 마이크로니들에 의해 규정된 어레이의 일부에 50 μL의 상기 제형을 적가함으로써 코팅을 적용하였다. 충만 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 오븐에서 35℃에서 약 15시간 동안 건조시켰다.
건조 후, 코팅된 어레이들을 40℃ 및 96% 상대 습도 (RH)로 유지한 보관 챔버 내에 두었다. 코팅된 어레이들의 인슐린 함량을 상기 챔버에서 1, 3, 7, 및 14일 동안 보관한 후 측정하였다. 표기된 시점에서, 어레이를 챔버로부터 꺼내고, 0.1 N 아세트산 (1 mL)으로 세척하여 코팅을 어레이로부터 제거하였다. 생성된 세척액을 상기에 설명한 HPLC법을 이용하여 인슐린 함량에 대하여 분석하였다. 기준 표준물은 새롭게 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)의 인슐린 함량의 측정에 의해 제조하였다. 기준 표준물로 사용한 어레이들을 냉장고에서 약 4℃에서 보관하고, 제조한 지 1일 내에 분석하였다. 각각의 시점에서 코팅 중에 남아 있는 분해되지 않은 인슐린의 백분율은 선택된 코팅 중 인슐린의 피크 면적을 측정하고 이것을 상응하는 기준 표준물 중 인슐린에 대하여 측정한 피크 면적으로 나눔으로써 결정하였다. 그 결과가 표 5에 기록되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00006
실시예 6
샘플 제형이 L-히스티딘 1염산염 대신 L-아르기닌 염산염 12 mg/mL을 함유한다는 것을 제외하고는 실시예 5에서 설명한 것과 동일한 절차를 이용하였다. 샘플 제형의 pH는 3.0 내지 3.5였다. 그 결과가 표 6에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00007
실시예 7
PBS 중 10 mg/mL의 라이소자임 및 12 mg/mL의 L-히스티딘 1염산염 (His-HCl)을 함유하는 샘플 제형을 제조하였다. 샘플 제형의 pH는 5.5 내지 6.0이었다. PBS 중 10 mg/mL의 라이소자임을 함유하는 대조군 제형을 또한 제조하였다. 대조군 제형은 제형 중에 His-HCl을 전혀 갖지 않았다. 대조군 제형의 pH는 6.5였다. 마이크로니들 어레이를 상기 샘플 또는 대조군 제형 중 어느 하나로 코팅하였다. 8각형 패턴의 마이크로니들에 의해 규정된 어레이의 일부에 50 μL의 상기 제형을 적가함으로써 코팅을 적용하였다. 충만 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 오븐에서 35℃에서 약 15시간 동안 건조시켰다.
건조 후, 코팅된 어레이들을 40℃ 및 96% 상대 습도 (RH)로 유지한 보관 챔버 내에 두었다. 코팅된 어레이들의 라이소자임 함량을 상기 챔버에서 1, 3, 7, 및 14일 동안 보관한 후 측정하였다. 표기된 시점에서, 어레이를 챔버로부터 꺼내고, PBS (2 mL)로 세척하여 코팅을 어레이로부터 제거하였다. 생성된 세척액의 분취물을 상기에 설명한 HPLC법을 이용하여 라이소자임 함량에 대하여 분석하였다. 기준 표준물은 새롭게 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)의 라이소자임 함량의 측정에 의해 제조하였다. 기준 표준물로 사용한 어레이들을 냉장고에서 약 4℃에서 보관하고, 제조한 지 1일 내에 분석하였다. 각각의 시점에서 코팅 중에 남아 있는 분해되지 않은 라이소자임의 백분율은 선택된 코팅 중 라이소자임의 피크 면적을 측정하고 이것을 상응하는 기준 표준물 중 라이소자임에 대하여 측정한 피크 면적으로 나눔으로써 결정하였다. 그 결과가 표 7에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00008
실시예 8
샘플 제형이 L-히스티딘 1염산염 대신 L-아르기닌 염산염 12 mg/mL을 함유한다는 것을 제외하고는 실시예 7에서 설명한 것과 동일한 절차를 이용하였다. 샘플 제형의 pH는 6.5였다. 그 결과가 표 8에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00009
실시예 9
PBS 중 20 mg/mL의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 및 20 mg/mL의 L-히스티딘 1염산염 (His-HCl)을 함유하는 샘플 제형을 제조하였다. PBS 중 20 mg/mL의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 함유하는 대조군 제형을 또한 제조하였다. 대조군 제형은 제형 중에 His-HCl을 전혀 갖지 않았다. 마이크로니들 어레이를 상기 샘플 또는 대조군 제형 중 어느 하나로 코팅하였다. 8각형 패턴의 마이크로니들에 의해 규정된 어레이의 일부에 50 μL의 상기 제형을 적가함으로써 코팅을 적용하였다. 충만 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 오븐에서 35℃에서 2시간, 이어서 30℃에서 15시간 동안 건조시켰다.
건조 후, 코팅된 어레이들을 40℃ 및 96% 상대 습도 (RH)로 유지한 보관 챔버 내에 두었다. 코팅된 어레이들의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량을 상기 챔버에서 1, 3, 및 7일 동안 보관한 후 측정하였다. 새롭게 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 사용하여 초기 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량을 또한 측정하였다. 초기 함량 측정에 사용되는 어레이들을 냉장고에서 약 4℃에서 보관하고, 제조한 지 1일 내에 분석하였다. 표기된 시점에서, 어레이를 챔버로부터 꺼내고, 0.1 N 아세트산 (20 mL)으로 세척하여 제형을 어레이로부터 제거하였다. 생성된 세척액을 상기에 설명한 HPLC법을 이용하여 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량에 대하여 분석하였다. 그 결과를 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 외부 표준물에 대하여 정량화하였다. 각각의 시점에서, 코팅 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 순도 (%)는 선택된 코팅 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 피크 면적을 측정하고 이것을 모든 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 관련 피크들에 대하여 측정한 전체 피크 면적으로 나눔으로써 결정하였다. 그 결과가 표 9에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00010
실시예 10
샘플 제형이 L-히스티딘 1염산염 대신 L-아르기닌 염산염 20 mg/mL을 함유한다는 것을 제외하고는 실시예 9에서 설명한 것과 동일한 절차를 이용하였다. 그 결과가 표 10에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00011
실시예 11
PBS 중 10 mg/mL의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 및 10 mg/mL의 L-히스티딘 1염산염 (His-HCl)을 함유하는 샘플 제형을 제조하였다. PBS 중 10 mg/mL의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 함유하는 대조군 제형을 또한 제조하였다. 대조군 제형은 제형 중에 His-HCl을 전혀 갖지 않았다. 마이크로니들 어레이를 상기 샘플 또는 대조군 제형 중 어느 하나로 코팅하였다. 8각형 패턴의 마이크로니들에 의해 규정된 어레이의 일부에 40μL의 상기 제형을 적가함으로써 코팅을 적용하였다. 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 오븐에서 35℃에서 1.5시간, 이어서 30℃에서 15시간 동안 건조시켰다.
건조 후, 코팅된 어레이들을 25℃ / 60 % RH 또는 5℃ / 주위 RH 중 어느 하나로 유지한 보관 챔버 내에 두었다. 코팅된 어레이들의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량을 상기 챔버에서 7일, 14일, 28일 및 2개월 동안 보관한 후 측정하였다. 새롭게 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 사용하여 초기 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량을 또한 측정하였다. 초기 함량 측정에 사용되는 어레이들을 냉장고에서 약 4℃에서 보관하고, 제조한 지 1일 내에 분석하였다. 표기된 시점에서, 어레이를 챔버로부터 꺼내고, PBS (3.5 mL)로 세척하여 코팅을 어레이로부터 제거하였다. 생성된 세척액의 분취물을 상기에 설명한 HPLC법을 이용하여 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량에 대하여 분석하였다. 그 결과를 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 외부 표준물에 대하여 정량화하였다. 각각의 시점에서, 코팅 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 순도 (%)는 선택된 코팅 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 피크 면적을 측정하고 이것을 모든 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 관련 피크들에 대하여 측정한 전체 피크 면적으로 나눔으로써 결정하였다. 그 결과가 표 11에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00012
실시예 12
샘플 제형이 L-히스티딘 1염산염 대신 L-아르기닌 염산염 10 mg/mL을 함유한다는 것을 제외하고는 실시예 10에서 설명한 것과 동일한 절차를 이용하였다. 그 결과가 표 12에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00013
실시예 13
PBS 중 10 mg/mL의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 및 다양한 농도의 L-히스티딘 1염산염 (His-HCl)을 함유하는 5가지의 샘플 제형을 제조하였다. 샘플 제형들 중 His-HCl의 농도는 1 mg/mL 내지 10 mg/mL의 범위였다. PBS 중 10 mg/mL의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 함유하는 대조군 제형을 또한 제조하였다. 대조군 제형은 제형 중에 His-HCl을 전혀 갖지 않았다. 마이크로니들 어레이를 상기 샘플 또는 대조군 제형들 중 어느 하나로 코팅하였다. 8각형 패턴의 마이크로니들에 의해 규정된 어레이의 일부에 40μL의 상기 제형을 적가함으로써 코팅을 적용하였다. 충만 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 오븐에서 35℃에서 1.5시간, 이어서 30℃에서 15시간 동안 건조시켰다.
건조 후, 코팅된 어레이들을 하기 3가지의 보관 조건 중 하나에서 유지한 보관 챔버 내에 두었다: 40℃ / 96% RH (보관 조건 A); 25℃ / 60% RH (보관 조건 B); 또는 5℃ / 주위 RH. 코팅된 어레이들의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량을 챔버에서 1일, 3일, 7일, 14일, 21일, 28일 및 2개월 동안 보관한 후 측정하였다. 새롭게 코팅된 어레이들 (샘플 제형 코팅된 것 및 대조군 제형 코팅된 것 둘 모두)을 사용하여 초기 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량을 또한 측정하였다. 초기 함량 측정에 사용되는 어레이들을 냉장고에서 약 4℃에서 보관하고, 제조한 지 1일 내에 분석하였다. 표기된 시점에서, 어레이를 챔버로부터 꺼내고, PBS (3.5 mL)로 세척하여 코팅을 어레이로부터 제거하였다. 생성된 세척액의 분취물을 상기에 설명한 HPLC법을 이용하여 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량에 대하여 분석하였다. 그 결과를 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 외부 표준물에 대하여 정량화하였다. 각각의 시점에서, 코팅 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 순도 (%)는 선택된 코팅 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 피크 면적을 측정하고 이것을 모든 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 관련 피크들에 대하여 측정한 전체 피크 면적으로 나눔으로써 결정하였다. 그 결과가 표 13에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00014
실시예 14
폴리펩티드 성분으로서 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2를 사용하여 3가지의 제형을 제조하였다. 제형 1은 PBS 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 (51 중량%)를 함유하였다. 제형 2는 PBS 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 (51 중량%) 및 L-히스티딘 1염산염 (3 중량%)을 함유하였다. 제형 3은 PBS 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 (49 중량%) 및 L-히스티딘 1염산염 (5 중량%)을 함유하였다. 제형 1의 pH는 5.5였다. 제형 2 및 제형 3 둘 모두의 pH는 5.0이었다. 제형들을 미국 특허 공개 제2008/0051699호 (최 등)의 도 10a 내지 도 10c 및 실시예 16에 설명된 침지 코팅 절차를 이용하여 마이크로니들 어레이 상에 코팅하였다. 그 후, 코팅된 어레이들을 오븐에서 35℃에서 2시간 동안 건조시켰다.
건조 후, 코팅된 어레이들을 타이벡(Tyvek) 필름으로 밀봉된 폴리에스테르 포드(pod) 중 폴리카르보네이트 칼라(collar)로 이루어진 포장 시스템 내에 넣었다. 그 후, 각각의 포장된 어레이를 7 × 10 포일 파우치 (미국 펜실베이니아주 피스터빌 소재의 올리버-톨라스 헬스케어 패키징(Oliver-Tolas Healthcare Packaging)) 중에 밀봉하였다. 밀봉한 파우치들을 하기 3가지의 보관 조건 중 하나에서 유지한 보관 챔버 내에 두었다: 40℃ / 75% RH (보관 조건 D); 25℃ / 60% RH (보관 조건 B); 또는 5℃ / 주위 RH (보관 조건 C). 코팅된 어레이들의 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량을 상기 챔버에서 2주, 1개월 및 2개월과, 3개월 동안 보관한 후 측정하였다. 보관 챔버 내에 두지 않은 새롭게 코팅된 어레이들을 사용하여 초기 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lysthat were not placed in a storage chamber26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량을 또한 측정하였다. 초기 함량 측정에 사용되는 어레이들을 냉장고에서 약 4℃에서 보관하고, 제조한 지 1일 내에 분석하였다. 표기된 시점에서, 어레이를 챔버로부터 꺼내고, 0.1 N 아세트산 (1 내지 3 mL)으로 세척하여 코팅을 어레이로부터 제거하였다. 생성된 세척액의 분취물을 상기에 설명한 HPLC법을 이용하여 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 함량에 대하여 분석하였다. 그 결과를 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 외부 표준물에 대하여 정량화하였다. 각각의 시점에서, 코팅 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 순도 (%)는 선택된 코팅 중 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2의 피크 면적을 측정하고 이것을 모든 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2 관련 피크들에 대하여 측정한 전체 피크 면적으로 나눔으로써 결정하였다. 그 결과가 5회의 반복 측정에 대하여 수득된 평균값으로서 표 14에 보고되어 있다.
Figure 112014059097256-pct00015
본 발명은 그의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 여러 변형 및 변경을 취할 수 있다. 따라서, 본 발명은 전술된 실시 형태로 제한되지 않고, 하기의 특허청구범위 및 그 임의의 등가물에 기술된 제한에 의해 한정된다.

Claims (15)

  1. 마이크로니들들의 어레이; 및
    상기 마이크로니들의 적어도 일부분 상의 또는 상기 적어도 일부분 내의 코팅
    을 포함하는 의료 장치로서,
    상기 코팅은 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하고,
    상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산 둘 모두는 순 양전하를 갖거나 또는 이들 둘 모두는 순 음전하를 갖고, 상기 펩티드 치료제는 부갑상선 호르몬-관련 단백질인,
    의료 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코팅에는 소르비톨이 존재하지 않거나, 소르비톨이 펩티드 치료제의 몰양보다 적은 몰양으로 존재하는, 의료 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 펩티드 치료제는 화학식 [Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2로 표시되는 부갑상선 호르몬-관련 단백질 (PTHrP) 유사체인, 의료 장치.
  4. i) 펩티드 치료제, 아미노산 및 완충제를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계로서, 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산은 상기 수성 조성물에서 둘 모두가 순 양전하를 갖는, 상기 수성 조성물을 제공하는 단계;
    ii) 마이크로니들을 상기 수성 조성물과 접촉시키는 단계; 및
    iii) 상기 수성 조성물의 일부분을 휘발시켜, 적어도 상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산을 포함하는 코팅을 상기 마이크로니들의 적어도 일부분 상에 제공하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 의료 장치의 제조 방법.
  5. 아미노산을 마이크로니들들의 어레이 내에 혼입하는 단계
    를 포함하는, 마이크로니들들의 어레이 상의 또는 상기 어레이 내의 펩티드 치료제의 안정화 방법으로서,
    상기 펩티드 치료제 및 상기 아미노산 둘 모두는 순 양전하를 가지며, 상기 펩티드 치료제는 부갑상선 호르몬-관련 단백질인,
    펩티드 치료제의 안정화 방법.
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