TW202103731A - 微針陣列及微針陣列之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明的課題在於提供一種流感疫苗的穩定性良好,並且流感疫苗的利用效率高之微針陣列及其製造方法。依本發明,提供一種自我溶解型微針陣列,其具有片材部及存在於片材部的上表面之複數個針部,該微針陣列中,針部含有水溶性高分子、流感疫苗及葡甲胺或其鹽,流感疫苗藉由針部溶解而被投予到體內。

Description

微針陣列及微針陣列之製造方法
本發明涉及一種微針陣列及其製造方法。本發明尤其涉及一種含有流感疫苗之微針陣列及其製造方法。
近年來,開發了在由活體內溶解性物質構成之基材上含有藥物之溶解型微針陣列。由於微針陣列的針又細又短,因此對神經的刺激小。因此,微針陣列還稱作“無痛注射”。
在專利文獻1中,記載有如下方法,一種用於製造透皮輸送裝置之方法包括如下步驟:(i)提供具有複數個微型突起之微型突起構件之步驟;(ii)提供包含生物活性藥劑之生物相容性塗膜劑型之步驟;(iii)用生物相容性塗膜劑型對微型突起構件進行塗膜而形成透皮輸送裝置之步驟;(iv)在已乾燥之惰性氣氛條件下及/或部分真空下對透皮輸送裝置進行包裝之步驟。在專利文獻1中,記載有可以添加葡甲胺作為生物學藥劑的相對離子。在專利文獻1中記載之微針陣列不係藥物藉由針部溶解而被投予到體內之自我溶解型微針陣列。另一方面,在專利文獻2中,記載有使含有葡甲胺之蛋白質穩定之藥劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2009-522288號公報 [專利文獻2]國際公開WO08/132363號公報
以往,流感疫苗的投予中對皮下及肌肉內進行注射。此時,對注射針的恐懼、注射時的疼痛及精神壓力等成為問題。為了解決這些問題,作為無痛方式提出了基於微針陣列之投予。尤其,內含有疫苗之微針陣列期望提高有效性且期望出現流感疫苗內含微針陣列。
由於微針陣列係微小製劑,因此含有藥物之容積小,並且需要比注射劑以高濃度含有藥物。因此,藥物之間的距離變短,容易引起凝聚或反應,有可能損害藥物的穩定性。本發明人等獲得如下結果,亦即,在所研究之內含有流感疫苗之微針陣列中流感疫苗的穩定性亦比注射劑受到損害,需要改善流感疫苗的穩定性。
又,若在活體內存在未被投予之部分,則內含於微針陣列中之藥物會浪費地消耗很多藥物。因此,在微針陣列中,需要將藥物集中在針前端部分。
本發明的課題在於提供一種流感疫苗的穩定性良好,並且流感疫苗的利用效率高之微針陣列及其製造方法。
本發明人等為了解決上述課題而進行了深入研究之結果,發現在含有流感疫苗之微針陣列中,藉由在含有流感疫苗之針部添加葡甲胺或其鹽,而提高隨時間的經過而引起之流感疫苗的穩定性,以及提高流感疫苗的前端填充性能。基於上述見解而完成了本發明。
亦即,依本發明,提供以下發明。 (1)一種自我溶解型微針陣列,其具有片材部及存在於片材部的上表面之複數個針部,該微針陣列中, 針部含有水溶性高分子、流感疫苗及葡甲胺或其鹽,流感疫苗藉由針部溶解而被投予到體內。 (2)如(1)所述之微針陣列,其中 針部中所包含之水溶性高分子的含量相對於針部的固體成分為10質量%以上且99質量%以下。 (3)如(1)或(2)所述之微針陣列,其中 葡甲胺或其鹽的含量相對於流感疫苗的含量為0.01倍至300倍。 (4)如(1)至(3)之任一項所述之微針陣列,其中 針部含有醣類。 (5)如(1)至(4)之任一項所述之微針陣列之製造方法,其包括: 濃縮流感疫苗之步驟; 使用在上述步驟中獲得之被濃縮之流感疫苗形成針部之步驟;以及 形成片材部之步驟。 (6)如(5)所述之微針陣列之製造方法,其中 濃縮流感疫苗之步驟係藉由離心而濃縮流感疫苗之步驟。 [發明之效果]
在本發明的流感疫苗內含微針陣列中,流感疫苗的穩定性良好,並且流感疫苗的利用效率高。
以下,對本發明的實施形態進行詳細說明。 本說明書中,“包含藥物”係指,在穿刺到體表時,包含發揮藥效之量的藥物。“不包含藥物”係指,不包含發揮藥效之量的藥物,藥物的量的範圍包含從完全不包含藥物之情況至不發揮藥效之量為止的範圍。
在本發明的微針陣列中,藉由在針部含有葡甲胺,流感疫苗的穩定性提高,進而使其局部存在於針部的前端成為可能。能夠藉由在針部含有葡甲胺,流感疫苗的穩定性提高,進而使其局部存在於針部的前端,這是以往技術中無法預期之效果。另外,在本發明的微針陣列中,無意地使用專利文獻1中記載之塗層型。亦即,本發明的微針陣列係藥物藉由針部溶解而被投予到體內之自我溶解型。
[微針陣列的結構] 本發明的微針陣列係一種自我溶解型微針陣列,其具有片材部及存在於片材部的上表面之複數個針部,該微針陣列中,上述針部含有流感疫苗、水溶性高分子及葡甲胺或其鹽,並藉由針部溶解而被投予到藥物亦即流感疫苗體內。
本發明中,複數個表示1個以上。 本發明的微針陣列至少包含片材部及針部,並且將藥物承載於針部亦將藥物有效地投予到皮膚中。
本發明的微針陣列係指,在片材部的上表面側上,複數個針部以陣列狀配置之元件。針部配置於片材部的上表面側為較佳。針部可以直接配置於片材部的上表面,或者針部可以配置於在片材部的上表面配置之錐台部的上表面。
片材部係用於支撐針部之基座,具有如圖2~9所示之片材部116那樣的平面狀之形狀。此時,片材部的上表面係指,上表面上以陣列狀配置有複數個針部之面。 片材部的面積並無特別限定,0.005~1000mm2 為較佳,0.1~800mm2 為更佳,1~800mm2 為進一步較佳。
片材部的厚度表示由與錐台部或針部接觸的表面與相反一側的面之間的距離。作為片材部的厚度,1μm以上且2000μm以下為較佳,3μm以上且1500μm以下為更佳,5μm以上且1000μm以下為進一步較佳。 片材部包含水溶性高分子為較佳。片材部可以由水溶性高分子構成,亦可以包含除此以外之添加物(例如,二糖類等)。另外,片材部中不包含藥物為較佳。
作為片材部中所包含之水溶性高分子並無特別限定,能夠舉出多醣類(例如,玻尿酸、玻尿酸鈉、聚三葡萄糖、聚葡萄糖、糊精、軟骨素硫酸鈉、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基澱粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、阿拉伯膠等)、蛋白質(例如,明膠等)。上述成分可以單獨使用1種,亦可以作為2種以上的混合物使用。上述中多醣類亦較佳,羥乙基澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚三葡萄糖、聚葡萄糖、軟骨素硫酸鈉、玻尿酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇為進一步較佳,硫酸軟骨素及聚葡萄糖為特佳。
片材部中可以添加二糖類,作為二糖類,可以舉出蔗糖、乳果糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖或纖維二糖等,尤其,蔗糖、麥芽糖、海藻糖為較佳。
微針陣列由在片材部的上表面側以陣列狀配置之複數個針部構成。針部係具有前端之凸狀結構物,不限於具有尖的前端之針形狀,亦可以係不尖的形狀。 作為針部形狀的例子,可以舉出圓錐形、多角錐形(四角錐形等)或紡錘形等。例如,可以係具有如圖2~9所示之針部112那樣的形狀,並且針部的整體形狀為圓錐形或多角錐形(四角錐形等),亦可以係使針部側面的斜率(角度)連續變化之結構。又,亦能夠採取針部側面的斜率(角度)非連續變化之雙層或雙層以上之多層結構。 將本發明的微針陣列應用於皮膚之情況下,針部被插入到皮膚中,並且片材部的上表面或其一部分與皮膚接觸為較佳。
針部的高度(長度)表示從針部的前端向錐台部或片材部(不存在錐台部之情況下)下方之垂線的長度。針部的高度(長度)並無特別限定,較佳為50μm以上且3000μm以下,更佳為100μm以上且1500μm以下,進一步較佳為100μm以上且1000μm以下。針部的長度只要係50μm以上,則能夠進行藥物的透皮投予,並且藉由針部的長度設為3000μm以下,防止由針部與神經接觸引起之疼痛的產生,並且能夠避免出血,因此為較佳。
將錐台部(其中,不存在錐台部時為針部)與片材部的界面稱為基部。1個針部的基部中的最遠點之間的距離為50μm以上且2000μm以下為較佳,100μm以上且1500μm以下為更佳,100μm以上且1000μm以下為進一步較佳。
每個微針陣列中配置1~2000根針部為較佳,配置3~1000根為更佳,配置5~500根為進一步較佳。每個微針陣列中包含2根針部之情況下,針部的間隔表示從針部的前端向錐台部或片材部(不存在錐台部之情況下)下方垂線的角之間的距離。每個微針包含3根以上的針部之情況下,所排列之針部的間隔表示,對於所有的針部中各自最接近之針部求出從前端向錐台部或片材部(不存在錐台部之情況下)下方垂線的角之間的距離,取其平均值。針部的間隔為0.1mm以上且10mm以下為較佳,0.2mm以上且5mm以下為更佳,0.3mm以上且3mm以下為進一步較佳。
針部含有流感疫苗、水溶性高分子及葡甲胺或其鹽。水溶性高分子為生物可溶性物質為較佳,使得即使針部殘留於皮膚內亦不對人體產生障礙。
作為針部中所包含之水溶性高分子並無特別限定,能夠舉出多醣類(例如,玻尿酸、玻尿酸鈉、聚三葡萄糖、聚葡萄糖、糊精、軟骨素硫酸鈉、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基澱粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、阿拉伯膠等)、蛋白質(例如,明膠等)。上述成分可以單獨使用1種,亦可以作為2種以上的混合物使用。上述中多醣類亦較佳,羥乙基澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚三葡萄糖、聚葡萄糖、軟骨素硫酸鈉、玻尿酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇為進一步較佳,羥乙基澱粉及聚葡萄糖為特佳。進而,由於與藥物混合時不易凝聚,通常不具有電荷之多醣類為更佳。針部中所包含之水溶性高分子可以與片材部中所包含之水溶性高分子相同,亦可以不同。 針部中所包含之水溶性高分子的含量相對於針部的固體成分較佳為10質量%以上且99質量%以下,更佳為10質量%以上且70質量%以下,進一步較佳為20質量%以上且50質量%以下。
針部包含流感疫苗作為藥物。 流感疫苗可以含有單一病毒抗原,亦可以含有2種以上的病毒抗原。特定流感病毒流行且迅速製造並供給特定疫苗株之情況下,疫苗含有單一病毒抗原之情況為較佳。藉由疫苗投予而向更廣域的病毒株賦予免疫之情況下,較佳為疫苗含有2種以上的病毒抗原。流感疫苗能夠較佳地包含A型流感病毒抗原、B型流感病毒抗原或該等的混合物。進一步較佳為流感疫苗包含A型流感病毒H1N1抗原、A型流感病毒H3N2抗原、B型流感病毒抗原或該等的混合物。流感疫苗包含2種以上的病毒抗原之情況下,來自於各病毒之抗原量並無特別限定,較佳為在疫苗中包含等量的來自於各病毒之抗原。
流感疫苗及疫苗原液可以根據需要包含作為醫藥而能夠容許之載體。作為醫藥而能夠容許之載體,能夠不受限定地使用疫苗製造中所使用之載體,具體而言,適當配合有醣類、無機鹽類、緩衝鹽水、葡萄糖、水、甘油、等滲水性緩衝液、界面活性劑、乳化劑、防腐劑、等張緊劑、pH調節劑及滅活劑及該等2種以上的組合。
流感疫苗及疫苗原液可以含有免疫增強劑(佐劑)。作為佐劑,可以舉出含有礦物之組成物、油性乳液、皂苷組成物、病毒體及病毒樣粒子(VLP)、細菌衍生物或微生物衍生物(腸內細菌脂多醣的無毒性衍生物、脂質A衍生物、免疫刺激性寡核苷酸ADP核糖基化毒素及其解毒衍生物)等。
針部整體中的流感疫苗的含量並無特別限定,作為每個製劑的HA含量含有0.01μg~200μg為較佳。更佳為1μg~100μg。HA為血凝素(hemagglutinin)的縮寫。 針部中的藥物與水溶性高分子的質量比並無特別限定,較佳為1/0.5~1/10,更佳為1/0.5~1/4。
本發明中,針部含有葡甲胺或其鹽。另外,葡甲胺亦稱為甲基葡萄糖胺(N-甲基-D-葡糖胺)。 作為葡甲胺的鹽的具體例,能夠舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、羧酸鹽、硼酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及抗壞血酸鹽等,在上述中鹽酸鹽亦較佳。 針部中的葡甲胺或其鹽的含量相對於流感疫苗的含量較佳為0.01倍至300倍,相對於流感疫苗的含量更佳為0.5倍至3倍。
針部可以進一步包含可溶性添加劑。 作為可溶性添加劑能夠舉出醣類。 作為醣類,能夠使用單糖類、二糖類、寡糖及多醣中的1種以上。較佳為針部能夠添加二糖類。作為二糖類,可以舉出蔗糖、乳果糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖或纖維二糖等,尤其,蔗糖、麥芽糖、海藻糖為較佳。 針部包含可溶性添加劑之情況下,藥物(流感疫苗)與可溶性添加劑的質量比並無特別限定,較佳為1/0.1~1/10,更佳為1/0.5~1/3。
以下,依附圖對本發明的較佳實施形態進行說明,但本發明並不限定於此。
圖2~圖9中示出微針陣列的局部放大圖亦即微針110。本發明的微針陣列係藉由在片材部116的表面形成複數個針部112而構成(在圖中,在片材部116上僅示出1個針部112或者1個錘台部113和1個針部112,將其稱為微針110)。
在圖2A中,針部112具有圓錐形的形狀,在圖2B中,針部112具有四角錐形的形狀。在圖2C中,H表示針部112的高度,W表示針部112的直徑(寬度),T表示片材部116的高度(厚度)。
圖3及圖4中示出在片材部116的表面上形成有錐台部113及針部112之具有其他形狀之微針110。在圖3中,錐台部113具有截圓錐的形狀,針部112具有圓錐的形狀。又,在圖4中,錐台部113具有四角錐的形狀,針部112具有四角錐的形狀。其中,針部的形狀並不限定於該等形狀。
圖5係圖3及圖4中示出之微針110的剖面圖。在圖5中,H表示針部112的高度,W表示基部的直徑(寬度),T表示片材部116的高度(厚度)。
本發明的微針陣列與圖2C的微針110的形狀相比,設為圖5的微針110的形狀為較佳。藉由設為這種結構,針部整體的體積增加,在製造微針陣列時,能夠將更多的藥物集中於針部的上端。
圖6及圖7中示出進一步具有其他形狀之微針110。
圖6中示出之針部第1層112A具有圓錐形的形狀,針部第2層112B具有圓柱狀的形狀。圖7中示出之針部第1層112A具有四角錐形的形狀,針部第2層112B具有四棱柱狀的形狀。其中,針部的形狀並不限定於該等形狀。
圖8係圖6及圖7中示出之微針110的剖面圖。在圖8中,H表示針部112的高度,W表示基部的直徑(寬度),T表示片材部116的高度(厚度)。
圖9係針部112的側面的斜率(角度)連續變化之其他形狀的微針的剖面圖。在圖9中,H表示針部112的高度,T表示片材部116的高度(厚度)。
在本發明的微針陣列中,針部在橫排以每1mm約0.1~10根的間隔配置為較佳。微針陣列在每1cm2 具有1~10000根微針為更佳。藉由將微針的密度設為1根/cm2 以上,能夠以良好地效率對皮膚進行穿孔,又,藉由將微針的密度設為10000根/cm2 以下,微針陣列能夠充分地進行穿刺。針部的密度較佳為10~5000根/cm2 ,進一步較佳為25~1000根/cm2 ,特佳為25~400根/cm2
本發明的微針陣列能夠以與乾燥劑一起密封存儲之形態供給。作為乾燥劑,能夠使用公知的乾燥劑(例如,矽膠、生石灰、氯化鈣、二氧化矽氧化鋁、片狀乾燥劑等)。
[微針陣列之製造方法] 依本發明,提供一種本發明的微針陣列之製造方法,其包括濃縮流感疫苗之步驟、使用在上述步驟中獲得之被濃縮之流感疫苗形成針部之步驟、及形成片材部之步驟。 濃縮流感疫苗之步驟較佳為藉由離心而濃縮流感疫苗之步驟。
本發明中,藉由將含有流感疫苗、水溶性高分子及葡甲胺或其鹽之液體填充到模具而能夠形成針部。 本發明的微針陣列例如能夠以日本特開2013-153866號公報或國際公開WO2014/077242號公報中記載之方法為基準來製造。
(模具的製作) 圖10A至10C係模具(型)的製作步驟圖。如圖10A所示,首先製作用於製作模具之原版。該原版11的製作方法有兩種。
第1個方法中,在Si基板上塗佈光阻劑之後,進行曝光、顯影。而且,藉由進行基於RIE(反應離子蝕刻)等之蝕刻,在原版11的表面上製作圓錐的形狀部(凸部)12的陣列。另外,進行RIE等蝕刻以在原版11的表面上形成圓錐的形狀部時,藉由一邊使Si基板旋轉一邊進行傾斜方向的蝕刻能夠形成圓錐的形狀。第2個方法中具有在Ni等金屬基板上藉由使用鑽石刀具等切削工具之加工而在原版11的表面上形成四角錐等的形狀部12的陣列之方法。
接著,進行模具的製作。具體而言,如圖10B所示,由原版11製作模具13。作為方法,可以考慮以下4個方法。 第1個方法係在原版11上澆注向PDMS(聚二甲基矽氧烷,例如,Dow Corning Corp.製的Silgard184(註冊商標))添加了硬化劑之矽樹脂,並在100℃下硬化加熱處理之後從原版11剝離之方法。第2個方法係將藉由照射紫外線而硬化之UV(Ultraviolet)硬化樹脂澆注到原版11,並在氮氣氛中照射紫外線之後從原版11剝離之方法。第3個方法係、將聚苯乙烯或PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)等塑膠樹脂溶解於有機溶劑之溶液澆注到塗佈有剝離劑之原版11上,並藉由乾燥使有機溶劑揮發並硬化之後從原版11剝離之方法。第4個方法係藉由Ni電鑄而製備反轉產物之方法。
藉此,製作出原版11的成為圓錐形或角錐形的反轉形狀之針狀凹部15以二維排列進行排列之模具13。將以這種方式製作之模具13示於圖10C。
圖11中示出其他較佳模具13的態樣。針狀凹部15具備從模具13的表面向深度方向變窄之錐形的入口部15A以及向深度方向逐漸變細的前端凹部15B。藉由將入口部15A設為錐形狀,變得容易將水溶性高分子溶解液填充到針狀凹部15。
圖12中示出製造微針陣列的時之更佳之模具複合體18的態樣。圖12中,(A)部示出模具複合體18。圖12中,(B)部係(A)部中由圓包圍之部分的放大圖。
如圖12的(A)部所示,模具複合體18具備在針狀凹部15的前端(底)形成有排氣孔15C之模具13、以及由貼合於模具13的背面且透射氣體但不透射液體之材料形成之透氣片19。排氣孔15C形成為貫穿模具13的背面之貫穿孔。其中,模具13的背面係指,形成有排氣孔15C之一側的面。藉此,針狀凹部15的前端經由排氣孔15C及透氣片19而與大氣連通。 藉由使用這種模具複合體18,不使針狀凹部15中所填充之高分子溶解液透射,並能夠僅將針狀凹部15中所存在之空氣從針狀凹部15排出。藉此,將針狀凹部15的形狀轉印到高分子之轉印性變得良好,並且能夠形成更鋒利的針部。
作為排氣孔15C的直徑D(直徑)為1~50μm的範圍為較佳。排氣孔15C的直徑D小於1μm之情況下,不能充分發揮排氣孔之作用。又,排氣孔15C的直徑D大於50μm之情況下,所成形之微針的前端部的鋒利性受損。
作為由透射氣體但不透射液體之材料形成之透氣片19,例如,能夠較佳地使用氣體透射性薄膜(Sumitomo Electric Industries, Ltd.製、Pouflon(註冊商標)、FP-010)。
作為使用於模具13之材料,能夠使用彈性原材料或金屬製原材料,彈性原材料為較佳,氣體透射性高之原材料為進一步較佳。氣體透射性的代表性的氧透射性為1×10-12 (mL/s•m2 •Pa)以上為較佳,1×10-10 (mL/s•m2 •Pa)以上為進一步較佳。另外,1mL為10-6 m3 。藉由將氣體透射性設為上述範圍,能夠將模具13的凹部中所存在之空氣從型側排出,並且能夠製造缺陷少之微針陣列。作為這種材料,具體而言,能夠舉出將矽樹脂(例如,Dow Corning Corp.製的Silgard184(註冊商標)、Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.的KE-1310ST(產品編號))、紫外線硬化樹脂、塑膠樹脂(例如,聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))進行熔融或溶解於溶劑而得者等。在該等之中,由於矽橡膠類的原材料對基於反覆加壓之轉印具有耐久性,並且與原材料的剝離性優異,因此為較佳。又,作為金屬製原材料,能夠舉出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化鋁,氧化鋯、不鏽鋼(例如,Bohler-Uddeholm公司(Bohler-Uddeholm KK)的STAVAX材料(STAVAX)(商標))等或其合金。作為框的材質,能夠使用與模具13的材質相同的材質。
(水溶性高分子溶解液) 本發明中,準備包含用於形成針部的至少一部分之流感疫苗及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液、及用於形成片材部之水溶性高分子溶解液為較佳。 水溶性高分子的種類如本說明書中如上所述者。 可以在上述任意水溶性高分子溶解液中混合二糖類,二糖類的種類如在本說明書中如上所述者。 又,溶解中使用之溶劑除了係溫水以外,只要係具有揮發性者即可,能夠使用甲乙酮(MEK)、醇等。
包含用於形成針部的至少一部分之藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液具體係含有流感疫苗、水溶性高分子及葡甲胺或其鹽之液體。 含有流感疫苗、水溶性高分子及葡甲胺或其鹽之液體中的流感疫苗濃度並無特別限定,較佳為0.001mg/mL~100mg/mL,更佳為0.1mg/mL~20mg/mL。
含有流感疫苗、水溶性高分子及葡甲胺或其鹽之液體中的葡甲胺的濃度並無特別限定,較佳為0.001mg/mL~100mg/mL,更佳為0.1mg/mL~20mg/mL。 含有流感疫苗、水溶性高分子及葡甲胺或其鹽之液體中的水溶性高分子的濃度並無特別限定,優選為1mg/mL~100mg/mL,更佳為5mg/mL~50mg/mL。
(針部的形成) 如圖13A所示,具有被二維排列之針狀凹部15之模具13配置於基座20上。模具13中形成有以5×5二維排列之2組複數個針狀凹部15。準備液體供給裝置36,其具有收容包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22之罐30、與罐連接之配管32及與配管32的前端連接之噴嘴34。另外,本示例中,例示有針狀凹部15以5×5二維排列之情況下,但並不限定於針狀凹部15的個數為5×5,只要以M×N(M及N分別獨立地表示1以上的任意的整數,較佳為2~30,更佳為3~25,進一步較佳為3~20)二維排列即可。
圖14表示噴嘴的前端部的示意立體圖。如圖14所示,噴嘴34的前端具備成為平坦面之唇部34A及狹縫形狀的開口部34B。藉由狹縫形狀的開口部34B例如,能夠向構成1列之複數個針狀凹部15同時填充包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22。開口部34B的大小(長度和寬度)根據需要一次性填充之針狀凹部15的數量而被適當地選擇。藉由增加開口部34B的長度,能夠向更多的針狀凹部15一次性填充包含藥物之高分子溶解液22。藉此,能夠提高生產率。
作為使用於噴嘴34之材料,能夠使用彈性原材料或金屬製原材料。例如,可以舉出鐵氟龍(註冊商標)、不鏽鋼(SUS(Steel Special Use Stainless:特殊用途不銹鋼))、鈦等。
如圖13B所示,噴嘴34的開口部34B在針狀凹部15上被調整位置。噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸。包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22從液體供給裝置36被供給到模具13中,包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22從噴嘴34的開口部34B被填充到針狀凹部15。在本實施形態中,包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22同時被填充到構成1列之複數個針狀凹部15中。其中,並不限定於此,亦能夠向針狀凹部15逐一填充。
模具13由具有氣體透射性之原材料構成之情況下,藉由從模具13的背面吸引,能夠吸引包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22,並且能夠促進包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22向針狀凹部15內填充。
參閱圖13B,在填充步驟之後,如圖13C所示,一邊使噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸,一邊將液體供給裝置36向開口部34B的長度方向和垂直方向相對移動,並將噴嘴34向未填充有包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22之針狀凹部15移動。噴嘴34的開口部34B在針狀凹部15上被調整位置。在本實施形態中,對使噴嘴34移動之例子進行了說明,可以使模具13移動。
由於使噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸並移動,因此噴嘴34能夠刮掉在模具13的針狀凹部15以外的表面殘留之包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22。能夠將包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22不殘留於模具13的針狀凹部15以外。
為了最大程度地減少模具13的損失,以及抑制由模具13的壓縮引起之變形,向移動時之噴嘴34的模具13之擠壓壓力盡量小為較佳。又,期望模具13或噴嘴34中的至少一者係可撓式彈性變形之原材料,以使包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22不殘留於模具13的針狀凹部15以外。
藉由重複圖13B的填充步驟和圖13C的移動步驟,包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22被填充到以5×5的二維排列之針狀凹部15中。反復進行包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22被填充到以5×5的二維排列之針狀凹部15中、將液體供給裝置36移動到以相鄰之5×5的二維排列之針狀凹部15中、圖13B的填充步驟以及圖13C的移動步驟。包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22還被填充到以相鄰之5×5的二維排列之針狀凹部15中。
關於上述填充步驟和移動步驟,可以係(1)一邊移動噴嘴34,一邊將包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22填充到針狀凹部15之態樣,亦可以係(2)在噴嘴34的移動過程中在針狀凹部15上暫時靜止噴嘴34,並填充包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22且在填充後再次使噴嘴34移動之態樣。在填充步驟與移動步驟之間,噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸。
圖15係將包含流感疫苗及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22填充到針狀凹部15時之噴嘴34的前端與模具13的局部放大圖。如圖15所示,藉由在噴嘴34內施加按壓力P1,能夠促進向針狀凹部15內填充包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22。進而,在向針狀凹部15內填充包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22時,將使噴嘴34與模具13的表面接觸之擠壓壓力P2設為噴嘴34內的按壓力P1以上為較佳。藉由設為擠壓壓力P2≥按壓力P1,能夠抑制包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22從針狀凹部15向模具13的表面露出。
圖16係移動噴嘴34時之噴嘴34的前端與模具13的局部放大圖。噴嘴34與模具13相對移動時,將使噴嘴34與模具13的表面接觸之擠壓壓力P3設為比使填充時之噴嘴34與模具13的表面接觸之擠壓壓力P2小為較佳。這是為了減少對模具13的損失,並抑制由模具13的壓縮引起之變形。
若結束向由5×5構成之複數個針狀凹部15填充,則噴嘴34被移動到由相鄰之5×5構成之複數個針狀凹部15。關於液體供給,在移動到由相鄰之5×5構成之複數個針狀凹部15時,停止包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22的供給為較佳。從第5列的針狀凹部15至下一列的針狀凹部15存在距離。若噴嘴34在其間移動之期間,繼續供給包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22,則有時噴嘴34內的液壓變得過高。其結果,有時包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22從噴嘴34向模具13的針狀凹部15以外流出,為了對其進行抑制,檢出噴嘴34內的液壓,並且在判斷為液壓過高時停止包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22的供給為較佳。
另外,在上述中使用具有噴嘴之分配器對供給包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液之方法進行了說明,除了加入基於分配器之塗佈,還能夠應用基於棒塗、旋塗、噴塗等塗佈等。
本發明中,將包含流感疫苗及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液供給到針狀凹部之後,實施乾燥處理為較佳。亦即,基於本發明之微針陣列之製造方法中,在將含有流感疫苗、水溶性高分子及葡甲胺或其鹽之液體填充到模具之填充步驟之後,包括對上述液體進行乾燥之乾燥步驟為較佳。
進而,基於本發明之微針陣列之製造方法中,上述乾燥步驟後的模具包含塗佈水溶性高分子溶解液之步驟為較佳。亦即,作為本發明的微針陣列之製造方法的較佳的一例,能夠舉出如下方法,其包括:藉由對將包含流感疫苗及葡甲胺或其鹽之第1水溶性高分子溶解液填充到針部形成用模具進行乾燥而形成針部的一部分之步驟;以及將第2水溶性高分子溶解液填充到在上述形成之針部的一部分的上表面並進行乾燥之步驟。
作為將包含流感疫苗及葡甲胺或其鹽之第1水溶性高分子溶解液填充到針部形成用模具進行乾燥時之條件,從開始乾燥後30分鐘至經過300分鐘且第1水溶性高分子溶解液的含水率達到20%以下之條件為較佳。 特佳為能夠控制成上述乾燥保持藥物不失效之溫度以下,並且從開始乾燥後經過60分鐘以上至水溶性高分子溶解液的含水率達到20%以下。
作為上述乾燥速度的控制方法,例如,溫度、濕度、乾燥風量、容器的使用、容器的容積及/或形狀等、能夠採取延遲乾燥之任意機構。
較佳為能夠將填充有包含藥物之第1水溶性高分子溶解液之針部形成用模具以覆蓋有容器之狀態或收容有容器之狀態進行乾燥。 乾燥時的溫度較佳為1~45℃,更佳為1~40℃。 乾燥時的相對濕度較佳為10~95%,更佳為20~95%,進一步較佳為30~95%。
(片材部的形成) 關於形成片材部之步驟,對幾個態樣進行說明。 關於形成片材部之步驟,參閱圖17A至17D對第1態樣進行說明。從噴嘴34向模具13的針狀凹部15填充包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22。接著,如圖17B所示,藉由乾燥固化包含流感疫苗及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22,在針狀凹部15內形成包含藥物之層120。接著,如圖17C所示,利用分配器在形成有包含藥物之層120之模具13上塗佈水溶性高分子溶解液24。除了利用分配器之塗佈以外,還能夠應用藉由棒塗、旋塗、噴塗等之塗佈等。由於包含藥物之層120被固化,因此能夠抑制藥物向水溶性高分子溶解液24擴散。接著,如圖17D所示,藉由乾燥固化水溶性高分子溶解液24,可形成由複數個針部112、錐台部113及片材部116構成之微針陣列1。
在第1態樣中,為了促進包含流感疫苗及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22及水溶性高分子溶解液24向針狀凹部15內填充,進行從模具13的表面的加壓及從模具13的背面的減壓吸引亦較佳。
接著,參閱圖18A至18C對第2態樣進行說明。如圖18A所示,從噴嘴34向模具13的針狀凹部15填充包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22。接著,與圖17B同樣地,藉由乾燥固化包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液22,包含藥物之層120形成於針狀凹部15內。接著,如圖18B所示,在其他支撐體29上塗佈水溶性高分子溶解液24。支撐體29並無特別限定,例如,能夠使用聚乙烯、聚對酞酸乙二酯、聚碳酸酯、聚丙烯、丙烯酸樹脂、三乙醯纖維素、玻璃等。接著,如圖18C所示,在針狀凹部15中形成有包含藥物之層120之模具13上重疊形成於支撐體29上之水溶性高分子溶解液24。藉此,將水溶性高分子溶解液24填充到針狀凹部15的內部。由於包含藥物之層120被固化,因此能夠抑制藥物向水溶性高分子溶解液24擴散。接著,藉由乾燥固化水溶性高分子溶解液24,可形成有複數個針部112、錐台部113及片材部116構成之微針陣列。
在第2態樣中,為了促進水溶性高分子溶解液24向針狀凹部15內填充,進行從模具13的表面的加壓及從模具13的背面的減壓吸引亦較佳。
作為使水溶性高分子溶解液24乾燥之方法,只要係使高分子溶解液中的溶劑揮發之步驟即可。其方法並無特別限定,例如,可以使用加熱、送風、減壓等方法。能夠在1~50℃且1~72小時的條件下進行乾燥處理。在送風之情況下,能夠舉出以0.1~10m/秒吹送溫風之方法。乾燥溫度係不使包含藥物之高分子溶解液22內之藥物熱降解之溫度為較佳。
(剝離) 從模具13剝離微針陣列之方法並無特別限定。剝離時不彎曲或折斷針部為較佳。具體而言,如圖19所示,能夠在使形成有黏著性的黏著層之片狀基材40附著於微針陣列上之後,進行剝離以從端部揭開基材40。但是,該方法中針部可能彎曲。因此,如圖20所示,能夠應用在微針陣列上的基材40上設置吸盤(未圖示),並且一邊用空氣吸引一邊垂直拉升之方法。另外,可以將支撐體29用作基材40。
圖21中示出了從模具13剝離之微針陣列2。微針陣列2由在基材40、基材40上形成之針部112、錐台部113及片材部116構成。針部112至少在前端具有圓錐形狀或多角錐形狀,但針部112並不限定於該形狀。
作為本發明的微針陣列的製造方法,並不特別限定,但利用如下製造方法獲得為較佳,該製造方法包括:(1)模具的製造步驟、(2)製備包含流感疫苗及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液之步驟;(3)將由(2)獲得之液體填充到模具中並形成針部的上端部之步驟;(4)將水溶性高分子填充到模具中,並形成針部的下端部及片材部之步驟;以及(5)從模具進行剝離之步驟。
以下,舉出本發明的實施例對本發明進行進一步具體的說明。另外,以下實施例所示之材料、使用量、比例、處理內容、處理步驟等只要不脫離本發明的宗旨,則能夠適當地進行變更。故,本發明的範圍不會被以下示出之具體例限定地解釋。 [實施例]
<含有流感疫苗之微針陣列的製作> (模具的製造) 在一邊為40mm的平滑的Ni板的表面上,在如圖22所示那樣的底面為800μm的直徑D1且200μm的高度H1的截圓錐50上,藉由將以340μm的直徑D2形成有834μm的高度H2的圓錐52之針狀結構的形狀部12以1000μm的節距L1下以將四邊形狀將100根針研磨加工成二維正方陣列,從而製作了原版11。在該原版11上,使用矽橡膠(Dow Corning Corp.製SILASTIC MDX4-4210)並以0.6mm的厚度形成膜,並從膜面以原版11的圓錐前端部50μm突出之狀態進行熱硬化並進行了剝離。藉此,製作了具有約30μm的直徑的貫穿孔之矽橡膠的反轉產物。將該矽橡膠反轉產物的在中央部二維排列有10列×10行之針狀凹部之切去一邊30mm的平面部以外部分者用作模具。將針狀凹部的開口部寬的一方設為模具的表面,將具有30μm的直徑的貫穿孔(排氣孔)之面設為模具的背面。
(流感疫苗濃縮液的製備) 將流感疫苗原液放入超速離心專用容器中,並藉由超速離心(條件:131,491×g、90分鐘、4℃)沉降了流感疫苗。廢棄上清液,替代添加PBS(磷酸緩衝生理鹽溶液)並施加渦流,在4℃下靜置最終液體而製備了流感疫苗濃縮液。
(包含流感疫苗及葡甲胺之水溶性高分子溶解液的製備) 製備混合了流感疫苗濃縮液、水溶性高分子、葡甲胺(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)、醣類、Tween(註冊商標)80(MERCK)之水溶液,並作為包含流感疫苗之水溶性高分子溶解液。水溶性高分子使用了羥乙基澱粉(HES)(Fresenius Kabi)及硫酸軟骨素(CS)(Maruha Nichiro Corporation)。醣類使用了蔗糖(Suc)(日本藥局方級FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)、海藻糖(Tre)(林原)、葡萄糖(日本藥局方級 FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)。關於各溶解液的處方,如下述表1、表2及表3中的記載。表1及表3的流感疫苗含量設為每1mL為9mg。表2的流感疫苗含量設為每1mL為0.3mg。
(形成片材部之水溶性高分子溶解液的製備) 將硫酸軟骨素(Maruha Nichiro Corporation)溶解於水中,並製備了形成片材部之水溶性高分子溶解液。
(包含藥物之高分子溶解液的填充及乾燥) 使用了圖23中示出之填充裝置。填充裝置具備控制模具與噴嘴的相對位置座標之X軸驅動部61及Z軸驅動部62、能夠安裝噴嘴63之液體供給裝置64(Musashi engineering CO.,LTD.製微量定量分配器SMP-III)、固定模具69之吸引台65、測量模具表面形狀之激光位移計66(Panasonic Corporation製HL-C201A)、測量噴嘴推入壓力之測力傳感器(load cell)67(Kyowa Electronic Instruments Co., Ltd.製LCX-A-500N)、及基於表面形狀及擠壓壓力的測量值的數據來控制Z軸之控制機構68。
在水平的吸引台上放置一邊15mm的氣體透射性薄膜(Sumitomo Electric Industries, Ltd.製、Pouflon(註冊商標)、FP-010),在其上以表面向上之方式設置模具。從模具背面方向以表壓90kPa的吸引壓進行減壓,並將氣體透射性薄膜和模具固定於真空台。
準備如圖14所示那樣的形狀的SUS製(不鏽鋼)的噴嘴,在長度20mm、寬度2mm的唇部的中央形成了長度12mm、寬度0.2mm的狹縫狀的開口部。將該噴嘴連接到液體供給裝置。將3mL的包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液裝填到液體供給裝置及噴嘴內部。將開口部調整為噴嘴成為與形成於模具的表面之由複數個針狀凹部構成之第1列平行。在相對第1列與第2列相反方向上隔開2mm間隔之位置,以1.372×104 Pa(0.14kgf/cm2 )的壓力將噴嘴壓接到模具。在壓接噴嘴之狀態下,控制Z軸以使擠壓壓力的變動在±0.490×104 Pa(0.05kgf/cm2 )以內,並且一邊以0.5mm/秒使其向開口部的長度方向和垂直方向移動,一邊使用液體供給裝置,將包含藥物及葡甲胺或其鹽之水溶性高分子溶解液以0.15μL/秒從開口部釋放了20秒鐘。通過二維排列之複數個針狀凹部的孔圖案,並在隔開2mm間隔之位置停止噴嘴的移動,從模具分離了噴嘴。
在溫度23℃、相對濕度45%的環境下將填充有包含流感疫苗之水溶性高分子溶解液之模具靜置並進行了乾燥。
(片材部的形成及乾燥) 將填充有包含流感疫苗之水溶性高分子溶解液之模具放在真空台上並在減壓吸引之狀態下,展開到對形成有片材部之水溶性高分子溶解液進行吸引之模具上。從添加水溶性高分子溶解液60分鐘後停止吸引,並在溫度23℃、相對濕度45%的環境下靜置並進行了乾燥。
(剝離) 藉由從模具慎重地剝離乾燥固化之微針陣列,形成了含有流感疫苗之微針陣列。本微針由錘台部及針部構成,針部為高度:約800μm、基部的寬度:約320μm、錘台部為高度約160μm、上底面直徑約320μm、下底面直徑約780μm的截圓錐結構,並以片材部厚度約200μm、針條數100根、針的間隔約1mm正方地配置。
<微針陣列的評價> (微針中的流感疫苗含量的定量) (a)從針尖至前端600μm的微針中的含量 使用切刀刃在距針尖800μm的位置切割了針長800μm的微針的針部分。所切割之針部回收到1.5mL軟管中。在包含所回收之針部之1.5mL軟管中添加磷酸緩衝劑0.5mL並進行攪拌而溶解了針部。用磷酸緩衝劑將針部的溶解液稀釋成適當的濃度,並利用ELISA(酶聯免疫吸附測定)法定量了在所切割之針部中含有之流感疫苗含量。
(b)從針尖至前端800μm的微針中的含量 使用切刀刃在針部與錐台部的邊界的位置切割了從前端切割600μm之針剩餘部分。將所切割之針剩餘部分回收至1.5mL軟管中。向含有所回收之針部之1.5mL軟管添加磷酸緩衝劑0.5mL並進行攪拌,溶解了針部。用磷酸緩衝劑將針部的溶解液稀釋成適當的濃度,並利用ELISA法,定量了所切割之針部中含有之流感疫苗含量。 將滿足所定量之針剩餘部分的含量及在上述(a)中定量之距針尖600μm的微針中含量者設為距針尖800μm的微針中含量。
圖1中示出從微針的針尖至600μm的區域及從微針的針尖至800μm的區域。另外,上述(b)中的針剩餘部分與圖1中的200μm的區域(亦即,從針尖至800μm的區域去除了針尖至600μm的區域之區域)對稱。
關於各微針陣列,將利用以下式求出之前端填充率之結果記載於下述表1、表2及表3中。 前端填充率=從針尖至前端600μm的微針中的流感疫苗含量/從針尖至前端800μm的微針中的流感疫苗含量
(微針中的流感疫苗含量的穩定性) 針對所製造之流感疫苗內含微針陣列,在35℃下靜置了3天。靜置後取出微針陣列並檢測了疫苗含量。利用ELISA評價了疫苗含量。 將對剛製造後之疫苗含量以35℃靜置3天後之疫苗含量設為疫苗殘留率。
[表1]
處方 (將流感疫苗設為1時之含量的比率) 結果 實施例/ 比較例
流感疫苗 羥乙基澱粉 葡甲胺 流感疫苗殘留率 前端填充率
1 3 0.010 60% 68% 實施例
1 3 0.10 76% 71% 實施例
1 3 1.0 80% 80% 實施例
1 3 1.5 81% 82% 實施例
1 3 3.0 81% 83% 實施例
1 3 4.5 83% 83% 實施例
1 3 7.6 85% 84% 實施例
1 3 15 85% 86% 實施例
1 3 - 40% 59% 比較例
[表2]
處方 (將流感疫苗設為1時之含量的比率) 結果 實施例/ 比較例
流感疫苗 羥乙基澱粉 葡甲胺 流感疫苗殘留率 前端填充率
1 68 0.03 72% 72% 實施例
1 68 0.3 80% 79% 實施例
1 68 3 84% 83% 實施例
1 68 30 85% 83% 實施例
1 68 90 85% 84% 實施例
1 68 300 88% 79% 實施例
1 68 - 42% 65% 比較例
[表3]
處方 (將流感疫苗設為1時之含量的比率) 結果 實施例/ 比較例
流感 疫苗 羥乙基 澱粉 硫酸軟 骨素 葡甲胺 蔗糖 海藻糖 葡萄糖 Tween (註冊商標) 80 流感疫苗 殘留率 前端 填充率
1 1.5 - 1 1.5 - - 0.1 88% 95% 實施例
1 1.5 - 1 - 1.5 - 0.1 85% 93% 實施例
1 1.5 - 1 - - 1.5 0.1 88% 91% 實施例
1 - 1.5 1 1.5 - - 0.1 83% 95% 實施例
1 - 3.0 1 - - - 0.1 78% 83% 實施例
1:微針陣列 2:微針陣列 110:微針 112:針部 113:錐台部 116:片材部 120:包含脊髓灰質炎疫苗之層 122:不包含脊髓灰質炎疫苗之層 W:直徑(寬度) H:高度 T:高度(厚度) 11:原版 12:形狀部 13:模具 15:針狀凹部 D:直徑(直徑) 18:模具複合體 19:透氣片 20:基座 22:脊髓灰質炎疫苗含有液 24:水溶性高分子溶解液 29:支撐體 30:罐 32:配管 34:噴嘴 34A:唇部 34B:開口部 36:液體供給裝置 P1:按壓力 P2:擠壓壓力 P3:擠壓壓力 40:基材 50:截圓錐 52:圓錐 D1:直徑 D2:直徑 L1:節距 H1:高度 H2:高度 61:X軸驅動部 62:Z軸驅動部 63:噴嘴 64:液體供給裝置 65:吸引台 66:激光位移計 67:測力傳感器 68:控制機構 69:模具
圖1表示從微針的針尖至600μm的區域及從微針的針尖至800μm的區域。 圖2中,圖2A係圓錐形微針的立體圖,圖2B係角錐形微針的立體圖,圖2C係圓錐形及角錐形微針的剖面圖。 圖3係其他形狀的微針的立體圖。 圖4係其他形狀的微針的立體圖。 圖5係圖3、圖4中示出之微針的剖面圖。 圖6係其他形狀的微針的立體圖。 圖7係其他形狀的微針的立體圖。 圖8係圖6、圖7中示出之微針的剖面圖。 圖9係針部側面的斜率(角度)連續變化之其他形狀的微針的剖面圖。 圖10中,圖10A~C係模具的製造方法的步驟圖。 圖11係模具的放大圖。 圖12係示出其他形態的模具之剖面圖。 圖13中,圖13A~C係示出將含有流感疫苗之液體填充到模具之步驟之概要圖。 圖14係示出噴嘴的前端之立體圖。 圖15係填充時之噴嘴的前端及模具的局部放大圖。 圖16係移動時之噴嘴的前端及模具的局部放大圖。 圖17中,圖17A~D係示出其他微針陣列的形成步驟之說明圖。 圖18中,圖18A~C係示出其他微針陣列的形成步驟之說明圖。 圖19中,圖19係示出剝離步驟之說明圖。 圖20係示出其他剝離步驟之說明圖。 圖21係示出微針陣列之說明圖。 圖22的(A)及(B)係原版的俯視圖及側面圖。 圖23係在實施例中使用之填充裝置的示意圖。
無。

Claims (7)

  1. 一種自我溶解型微針陣列,其係具有片材部及存在於片材部的上表面之複數個針部的微針陣列,其針部含有水溶性高分子、流感疫苗及葡甲胺(meglumine)或其鹽,且流感疫苗會藉由針部溶解而被投予到體內。
  2. 如請求項1之微針陣列,其中針部中所包含之水溶性高分子的含量相對於針部的固體成分為10質量%以上且99質量%以下。
  3. 如請求項1或2之微針陣列,其中針部中的葡甲胺或其鹽的含量相對於流感疫苗的含量為0.01倍至300倍。
  4. 如請求項1或2之微針陣列,其中針部含有醣類。
  5. 如請求項3之微針陣列,其中針部含有醣類。
  6. 一種如請求項1至5中任一項之微針陣列之製造方法,其包括: 濃縮流感疫苗之步驟; 使用在前述步驟中獲得之被濃縮之流感疫苗而形成針部之步驟;以及 形成片材部之步驟。
  7. 如請求項6之微針陣列之製造方法,其中濃縮流感疫苗之步驟,係藉由離心而濃縮流感疫苗之步驟。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2551305T3 (es) 2005-12-28 2015-11-17 Alza Corporation Formulaciones terapéuticas estables
JP4882408B2 (ja) * 2006-02-20 2012-02-22 住友ベークライト株式会社 バイオアッセイ用基材
FR2913717A1 (fr) 2007-03-15 2008-09-19 Snecma Propulsion Solide Sa Ensemble d'anneau de turbine pour turbine a gaz
AU2012345777B2 (en) * 2011-11-30 2016-05-12 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle device including a peptide therapeutic agent and an amino acid and methods of making and using the same
JP2013153866A (ja) 2012-01-27 2013-08-15 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及び経皮吸収シートの製造方法
CN104780967B (zh) 2012-11-13 2017-04-12 富士胶片株式会社 经皮吸收片的制造方法
EP3915579A1 (en) * 2013-12-31 2021-12-01 Infectious Disease Research Institute Single vial vaccine formulations
JPWO2015152360A1 (ja) * 2014-04-04 2017-04-13 富士フイルム株式会社 不活化全粒子ワクチンを含有するマイクロニードルアレイ製剤およびその投与方法
JP2017051312A (ja) * 2015-09-08 2017-03-16 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
JP6736337B2 (ja) * 2016-04-15 2020-08-05 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
CN109069817B (zh) * 2016-04-15 2021-07-13 富士胶片株式会社 微针阵列
US11116955B2 (en) * 2017-02-24 2021-09-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for producing microneedle device

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