JP2016030072A - マイクロニードルアレイ - Google Patents

Abstract

【課題】シート部及び針部から構成されるマクロニードルアレイであって、乾燥時のシート部の割れ性が改善されたマイクロニードルアレイを提供する。【解決手段】シート部１１６、及び、シート部の上面に存在する複数の針部１１２、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が水溶性高分子及び薬物を含み、シート部が水溶性高分子及び糖アルコールを含むマイクロニードルアレイ。針部が、水溶性高分子、薬物１２０、並びに、単糖及び二糖から選ばれる少なくとも一種の糖、を含む。【選択図】図１

Description

本発明は、マイクロニードルアレイに関する。

皮膚、粘膜などの生体表面に薬物を投与する方法としては、液状物質又は粉状物質を生体表面に付着させる方法がある。さらに、適量の薬物を投与し、かつ十分な薬効を達成するための薬物の投与方法として、薬物を含有する高アスペクト比のマイクロニードル（針状凸部）が形成された経皮吸収製剤を用い、マイクロニードルを皮膚内に挿入することにより、薬物を注入する方法が行われている。例えば、生体内溶解性を有する物質を基材とした自己溶解型マイクロニードルアレイが報告されている。自己溶解型マイクロニードルアレイにおいては、その基材に薬物を保持させておき、マイクロニードルが皮膚に挿入された際に基材が自己溶解することにより、薬物を皮内に投与することができる。

特許文献１には、水分含有量が０．５ｗ／ｗ％以下の糖を調製する工程；調製した糖に薬剤を混合する工程；混合した薬剤と糖を加熱混練する工程；加熱混練した上記材料を加熱成型する工程を少なくとも含む、経皮的に薬剤を投与するためのマイクロニードルの調製方法が記載され、糖として糖アルコールを使用することが記載されている。

特許文献２には、水溶性高分子と、グルコース、フルクトース、シュクロース、ラクトース、トレハロースからなる群から選ばれた１種若しくは複数種の糖類との混合物をマイクロニードル素材とし、マイクロニードル刺入後３０分以内に溶解することを特徴とするマイクロニードルが記載されている。

特許文献３には、液供給装置から薬物を含む高分子溶解液をモールドに供給し、針状凹部の上に位置調整されたノズルから、ノズルとモールドの表面とを接触させた状態で、針状凹部に薬物を含む高分子溶解液を充填する充填工程と、ノズルとモールドの表面とを接触させた状態で、液供給装置をモールドに対して相対的に移動させる移動工程とを繰り返すことで、２次元配列された針状凹部に上記薬物を含む高分子溶解液を充填する工程と、薬物を含む高分子溶解液から構成される薬剤を含む層、及び薬剤を含まない溶解液から構成される薬剤を含まない層で構成され針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを形成する工程と、ポリマーシートを上記モールドから剥離する工程とを備える経皮吸収シートの製造方法が記載されている。

また、特許文献４には、基板側面の上端部に、皮膚内可溶材からなる微細カンチレバーを１又は２以上有した構造であるマイクロインプリメントにおいて、上記カンチレバーが略錐体の片割れ形状であり、上記カンチレバーの微細先端部の長幅が０．１μｍ〜１００μｍであり、上記カンチレバーの先端から末端までの長さが５０μｍ〜５ｍｍであることを特徴とする皮膚表面内挿入用マイクロインプリメントが記載されている。

特許４９２５０３９号公報 特許５４７２７７０号公報 国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４２号 特開２００９−２３２８７３号公報

液状物質又は粉状物質である薬物を生体表面に付着させる方法においては、薬物の付着領域が皮膚の表面に限られていたため、発汗、異物の接触などによって、付着している薬物が除去される場合があり、適量の薬物を投与することは困難である。また、このような薬物の拡散による浸透を利用した方法では、薬物を皮膚の奥深くに浸透させることが難しく、充分な薬効を得ることは困難であった。

一方、固形の薬物製剤において、製剤中に残存する水分量は、長期の保存安定性に大きな影響を与える。そのため、固形の薬物製剤においては、乾燥剤を同梱し、低湿を維持することが一般に行われている。水溶性高分子を基材とした自己溶解型マイクロニードルアレイの場合も、薬物を基材中に内包させるため、長期の保存安定性の観点から、残存する水分量を低減させることが好ましい。しかし、コンドロイチン硫酸及びデキストランなどの水溶性高分子では、水分含水量の低下に伴い、ひび割れが生じやすいという問題がある。自己溶解型マイクロニードルにおいては、特に針状凸部を担持するシート部にひび割れが生じやすい傾向がある。

特許文献１の実施例では、糖アルコールからなる基材を用い、薬剤との混合及び成形加工を１２０〜１５０℃の高温で行うことによってマイクロニードルを調製している。しかし、特許文献１に記載のマイクロニードルは、糖アルコールのみでマイクロニードルを成形しているため、柔軟な針が形成され、容易に折れることがある。また、特許文献１に記載のマイクロニードルは一層のみからなるため、薬剤の利用効率が低下することがある。特許文献２には、水溶性高分子と単糖又は二糖を混合した基材でマイクロニードルを作製し、ニードル先端部を薬剤水溶液中に浸漬させることによって、薬剤をニードル先端部に局在化させたマイクロニードルが記載されている。 しかし、特許文献２のマイクロニードルでは、単糖又は二糖がシート部へ添加されているため、シート部の割れを抑制すること難しく、水分量の低下と共に割れが生じることがある。

特許文献３には、水溶性高分子のシート部と薬剤を含有する針部とからなる二層構成の経皮吸収シートが記載されているが、シート部に糖アルコールを添加させることは記載されていない。特許文献４は、基板側面の上端部に、皮膚内可溶材からなる微細カンチレバーを１又は２以上有した構造であるマイクロインプリメントに関するものであり、シート部と針部から構成され、シート部の上面に複数の針部が存在しているマイクロニードルアレイとは構成が異なる。

本発明は、シート部及び針部から構成されるマクロニードルアレイであって、乾燥時のシート部の割れ性が改善されたマイクロニードルアレイを提供することを解決すべき課題とした。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイにおいて、シート部に糖アルコールを含有させることによって、乾燥時のシート部の割れ性を改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１） シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が水溶性高分子及び薬物を含み、シート部が水溶性高分子及び糖アルコールを含むマイクロニードルアレイ。
（２） シート部における水溶性高分子及び糖アルコールの含有量の質量比率が１０：０．５〜１０：３の範囲内である、（１）に記載のマイクロニードルアレイ。
（３） シート部に含まれる糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール及びグリセロールから選択される一種以上である、（１）又は（２）に記載のマイクロニードルアレイ。
（４） 針部が、水溶性高分子、薬物、並びに、単糖及び二糖から選ばれる少なくとも一種の糖、を含む、（１）から（３）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
（５） 針部が、水溶性高分子、薬物及びスクロースを含む、（１）から（４）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
（６） 薬物がホルモン又はワクチンである、（１）から（５）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
（７） 薬物が成長ホルモンである、（１）から（６）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
（８） マイクロニードルの針部が、円錐状又は多角錐状の形状を有する、（１）から（７）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
（９） 乾燥剤と一緒に密閉保存されている、（１）から（８）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。

本発明によれば、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイにおいて、乾燥時のシート部の割れ性を改善することができる。

図１Ａは、円錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図１Ｂは、角錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図１Ｃは、円錐状及び角錐状のマイクロニードルの断面図である。 図２は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図３は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図４は、図２、３に示すマイクロニードルの断面図である。 図５は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図６は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。 図７は、図５、６に示すマイクロニードルの断面図である。 図８Ａ、Ｂは、別の形状のマイクロニードルの断面図である。 図９Ａ〜Ｃは、モールドの製造方法の工程図である。 図１０Ａは、枠を設けたモールドの正面図であり、図１０Ｂは、枠を設けたモールドの斜視図であり、図１０Ｃは、枠を設けたモールドの正面図であり、図１０Ｄは、枠を設けたモールドの斜視図である。 図１１は、図１０で製造されたモールドの拡大図である。 図１２は、別の形態のモールドを示す断面図である。 図１３Ａ〜Ｃは、薬物を含む高分子溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。 図１４は、ノズルの先端を示す斜視図である。 図１５は、別のノズルの先端を示す斜視図である。 図１６は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１７は、移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 図１８は、ノズル内の液圧と薬物を含む高分子溶解液の供給との関係を示す説明図である。 図１９Ａ〜Ｃは、マイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図２０Ａ〜Ｄは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図２１Ａ〜Ｄは、別のマイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。 図２２は、剥離工程を示す説明図である。 図２３は、別の剥離工程を示す説明図である。 図２４は、マイクロニードルアレイを示す説明図である。 図２５の（Ａ）及び（Ｂ）は、原版の平面図及び側面図である。 図２６は、実施例で使用した充填装置の模式図である。 図２７は、実施例１３〜１６及び比較例２で作製したマイクロニードルの安定性を評価した結果を示す。横軸は、実施例と比較例の番号を示し、縦軸はダイマーの発生率を示す。

以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。

本明細書において、「所定量の薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「所定の量の薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。
以下、「所定量の薬物を含む」を「薬物を含む」と、「所定量の薬物を含まない」を「薬物を含まない」と称する。

[マイクロニードルアレイの構成]
本発明のマイクロニードルアレイは、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が水溶性高分子及び薬物を含み、シート部が水溶性高分子及び糖アルコールを含むマイクロニードルアレイである。
本発明において複数とは、１つ以上のことを意味する。

本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を効率的に皮膚中に投与するために、シート部及び針部から構成され、針部に薬物を担持させている。

また、本発明においては、シート部に糖アルコールを添加することによって、乾燥時のシート部の割れ性を改良している。本発明においては、シート部に糖アルコールを添加することで、シート部の割れ性の解消と、皮膚への穿刺性が両立されたマクロニードルアレイを提供することが可能である。さらに本発明においては、シート部に糖アルコールを添加することで薬物の安定性の向上を図ることができる。

本発明のマイクロニードルアレイとは、シート部の上面に、複数の針部がアレイ状に配置されているデバイスである。針部は、シート部の上面に、所定の密度で配置されていることが好ましい。

シート部は、針部を支持するための土台であり、図１〜８に示すシート部１１６のような平面状の形状を有する。このとき、シート部の上面とは、面上に複数の針部がアレイ状に配置された面を指す。
シート部の面積は、特に限定されないが、０．００５〜１０００ｍｍ^２であることが好ましく、０．０５〜５００ｍｍ^２であることがより好ましく、０．１〜４００ｍｍ^２であることがさらに好ましい。
シート部の厚さは、針部と接している面と、反対側の面の間の距離で表す。シート部の厚さとしては、１μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、３μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、５μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。

シート部は、水溶性高分子及び糖アルコールを含む。シート部は、水溶性高分子及び糖アルコールから構成されていてもよいし、それ以外の添加物を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。

シート部に含まれる水溶性高分子としては、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム等）、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）、又は生分解性高分子（例えば、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体など）を挙げることができる。上記の中でも多糖類が好ましく、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ及びコンドロイチン硫酸が特に好ましい。

糖アルコールとは、アルドース又はケトースのカルボニル基が還元されて生成する多価アルコールである。糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、エリトリトール、ラクチトール、マルチトール及びキシリトールなどが挙げられ、これらの２種以上を使用してもよい。好ましくは、マンニトール、ソルビトール及びグリセロールから選択される一種以上を使用することができる。より好ましくは、マンニトール又はソルビトールであり、特に好ましくはソルビトールである。なお、マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコールは、Ｄ体でもＬ体でもよく、好ましくはＤ体であり、マンニトール又はソルビトールとしては、Ｄ−マンニトール又はＤ−ソルビトールを使用することができる。

シート部における水溶性高分子及び糖アルコールの含有量の質量比率は、好ましくは１０：０．５〜１０：１０であり、より好ましくは１０：０．５〜１０：７であり、さらに好ましくは１０：０．５〜１０：５であり、よりさらに好ましくは１０：０．５〜１０：４であり、特に好ましくは１０：０．５〜１０：３である。

シート部における水溶性高分子と糖アルコールの含有量の質量比率は、マイクロニードルアレイの針部を取り除いた後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、分離し、測定することができる。

マイクロニードルアレイは、シート部の上面に、アレイ状に配置された複数の針部から構成される。針部は、先端を有する凸状構造物であって、鋭い先端を有する針形状に限定されるものではなく、先の尖っていない形状でもよい。
針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状（四角錐状など）、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、図１〜８に示す針部１１２のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状（四角錐状など）であってもよいし、側面のなす角度を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部の側面の傾きが非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
本発明のマイクロニードルアレイを皮膚に適用した場合、針部が皮膚に挿入され、シート部の上面又はその一部が皮膚に接するようになることが好ましい。

針部の高さ（長さ）は、針部の先端からシート部へ下ろした垂線の長さで表す。針部の高さ（長さ）は特に限定されないが、好ましくは５０μｍ以上３０００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１５００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下である。針部の長さが５０μｍ以上であれば、薬物の経皮投与を行うことができ、また針部の長さが３０００μｍ以下とするのは、針部が神経に接触することによる痛みの発生を防止し、また出血を回避できるため、好ましい。
針部とシート部の界面を基底部と呼ぶ。１つの針部の基底における最も遠い点間の距離が、１００μｍ以上１５００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以上１０００μｍ以下であることがより好ましく、１００μｍ以上７００μｍ以下であることがさらに好ましい。

針部は、１つのマイクロニードルアレイにあたり１〜２０００本配置されることが好ましく、３〜１０００本配置されることがより好ましく、５〜５００本配置されることがさらに好ましい。１つのマイクロニードルアレイあたり２本の針部を含む場合、針部の間隔は、針部の先端からシート部へ下ろした垂線の足の間の距離で表す。１つのマイクロニードルあたり３本以上の針部を含む場合、配列される針部の間隔は、全ての針部においてそれぞれ最も近接した針部に対して先端からシート部へ下ろした垂線の足の間の距離を求め、その平均値で表す。針部の間隔は、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、０．２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．３ｍｍ以上３ｍｍ以下であることがさらに好ましい。

以下、添付の図面に従って、本発明の好ましい実施の形態について説明するが、本発明はこれに限定されない。

図１〜図８は、マイクロニードルアレイの一部拡大図であるマイクロニードル１１０を示している。本発明のマイクロニードルアレイは、シート部１１６の表面に複数個の針部１１２が形成されることで、構成される（図においては、シート部１１６上に１つの針部１１２のみを表示し、これをマイクロニードル１１０と称する）。

図１Ａにおいて、針部１１２は円錐状の形状を有し、図１Ｂにおいて、針部１１２は四角錐状の形状を有している。針部は単層構造であってもよく、多層構造であってもよいが、図１Ｃに示すように、薬物を含む層１２０、及び、薬物を含まない層１２２、により構成されることが好ましい。図１Ｃは、図１Ａ、図１Ｂに示されるマイクロニードル１１０の断面図を示す。薬物を含む層１２０をマイクロニードル１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬物を送達することができる。図１Ｃにおいて、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは針部１１２の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。

図２、図３は、シート部１１６の表面に針部第１層１１２Ａ、及び、針部第２層１１２Ｂが形成された、別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。図２において、針部第２層１１２Ｂは、円錐台の形状を有し、針部第１層１１２Ａは円錐の形状を有している。また、図３において、針部第２層１１２Ｂは、四角錐台の形状を有し、針部第１層１１２Ａは四角錐の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。

図４は、図２、図３に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図４においても、図１Ｃと同様に、薬物を含む層１２０、及び、薬物を含まない層１２２、により構成されることが好ましい。

図４において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を示す。
また、図４において、角度αとは針部第１層１１２Ａにおける側面のなす角であり、角度βとは針部第２層１１２Ｂを、針部先端方向に延長した際の、交点のなす角である。
皮膚に対するマイクロニードル１１０の挿入しやすさの観点から、角度βは角度α以上であることが好ましい。また、角度βを角度αより大きい角度で設定することで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。

本発明のマイクロニードルアレイは、図１Ｃのマイクロニードル１１０の形状より、図４のマイクロニードル１１０の形状とすることが好ましい。このような構造をとることで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。

図５、図６は、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。

図５に示される針部第１層１１２Ａは円錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは円柱状の形状を有している。図６に示される針部第１層１１２Ａは四角錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは四角柱状の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。

図７は、図５、図６に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図７においても、図１Ｃ及び図４と同様に、薬物を含む層１２０、及び、薬物を含まない層１２２、により構成されることが好ましい。

図７において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を示す。
また、図７において角度αとは針部第１層１１２Ａにおける側面のなす角であり、角度βとは針部第３層１１２Ｃを、針部先端方向に延長した際の、交点のなす角である
皮膚に対するマイクロニードル１１０の挿入のしやすさの観点から、角度βは角度α以上であることが好ましい。また、角度βを角度αより大きい角度で設定することで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。

図８Ａ及び図８Ｂは、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０の断面図である。図８Ａでは、図７に示されるマイクロニードル１１０の針部第３層１１２Ｃを、二層構成にしたようなマイクロニードル１１０を示し、図８Ｂでは、半球を潰したような形状の針部第３層１１２Ｃを有するマイクロニードル１１０を示している。
図８Ａ及びＢにおいて、Ｈは針部１１２の高さを示し、また、Ｗは基底部の直径（幅）を示す。

図８において、角度αとは針部第１層１１２Ａにおける側面のなす角であり、角度βとは針部第３層１１２Ｃを針部先端方向に延長した際の、交点のなす角である。
皮膚に対するマイクロニードル１１０の挿入のしやすさの観点から、角度βは角度α以上であることが好ましい。また、角度βを角度αより大きい角度で設定することで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。

本発明のマイクロニードルアレイにおいて、針部は、横列について１ｍｍ当たり約０．１〜１０本の間隔で配置されていることが好ましい。マイクロニードルアレイは、１ｃｍ^２当たり１〜１００００本のマイクロニードルを有することがより好ましい。マイクロニードルの密度を１本／ｃｍ^２以上とすることにより効率良く皮膚を穿孔することができ、またマイクロニードルの密度を１００００本／ｃｍ^２以下とすることにより、マイクロニードルアレイが十分に穿刺することが可能になる。針部の密度は、好ましくは１０〜５０００本／ｃｍ^２であり、さらに好ましくは２５〜１０００本／ｃｍ^２であり、特に好ましくは２５〜４００本／ｃｍ^２である。

針部は、水溶性高分子及び薬物を含む。
針部が皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、針部は生体溶解性物質で形成されることが好ましい。

針部に含まれる水溶性高分子としては、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム等）、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）、又は生分解性高分子（例えば、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体など）を挙げることができる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、ヒドロキシエチルスターチ、デキストラン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及びポリエチレングリコールが特に好ましい。針部に含まれる水溶性高分子は、シート部に含まれる水溶性高分子と同一であってもよいし、異なっていてもよい。また、針部が二層又それ以上の多層構造をとる場合は、針部のそれぞれの層に含まれる水溶性高分子が同一であってもよいし、それぞれ異なっていてもよい。

針部に含まれる水溶性高分子は、針部に含ませる薬物と相互作用しないものを用いることが好ましい。例えば、タンパク質を薬物として用いる場合、荷電性の高分子を混合すると、タンパク質と高分子が静電相互作用によって会合体を形成し凝集、沈殿してしまう。従って、薬物に荷電性の物質を用いる場合にはヒドロキシエチルスターチ、デキストラン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及びポリエチレングリコール等の電荷を持たない水溶性高分子を用いることが好ましい。

針部は、さらに単糖及び二糖から選ばれる少なくとも一種の糖を含んでいてもよい。針部に含めることができる糖としては、グルコース、フルクトース、エリトロール、トレオース、リボース、リキソース、キシロース、アラミノース、アロース、ホカロース、グロース、アルトロース、マンノース、イドース、エリトルロース、キシルロース、リブロース、プシコース、ソルボース、タガース又はガラクトースなどの単糖、又はスクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハース又はセロビオースなどの二糖を挙げることができる。上記の中でも、スクロースが好ましい。

薬物とは、人体に対して作用を及ぼす効能を有する物質である。薬物は、ペプチド又はその誘導体、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。薬物の分子量は特には限定されないが、タンパク質の場合には分子量５００以上のものが好ましい。ペプチド又はその誘導体及びタンパク質としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、エキセンディン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。ワクチンとしては、インフルエンザ抗原、ＨＢｓ抗原（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原）、ＨＢｅ抗原（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂｅ抗原）、ＢＣＧ抗原、麻疹抗原、風疹抗原、水痘抗原、黄熱抗原、帯状疱疹抗原、ロタウイルス抗原、Ｈｉｂ（インフルエンザ桿菌ｂ型）抗原、狂犬病抗原、コレラ抗原、ジフテリア抗原、百日咳抗原、破傷風抗原、不活化ポリオ抗原、日本脳炎抗原、ヒトパピローマ抗原、あるいはこれらの２〜４種の混合抗原等が挙げられる。上記の中でも、薬物としては、ホルモン又はワクチンが好ましい。ホルモンとしては成長ホルモンが特に好ましい。

針部における薬物の含有量は、特に限定されないが、針部における水溶性高分子の質量に対して、好ましくは０．０１〜５０質量％であり、より好ましくは０．０２〜４０質量％であり、さらに好ましくは０．０２〜３０質量％である。

本発明のマイクロニードルアレイは、乾燥剤と一緒に密閉保存されている形態で供給することができる。乾燥剤としては、公知の乾燥剤（例えば、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム、シリカアルミナ、シート状乾燥剤など）を使用することができる。

[マイクロニードルアレイの製造方法]
本発明のマイクロニードルアレイは、例えば、特開２０１３−１５３８６６号公報又は国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４２号公報に記載の方法に準じて以下の方法により製造することができる。

（モールドの作製）
図９Ａから９Ｃは、モールド（型）の作製の工程図である。図９Ａに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版１１の作製方法は２種類ある。

１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。

次に、モールドの作製を行う。具体的には、図９Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。方法としては以下の４つの方法が考えられる。
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標））に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。

これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図３Ｃに示す。

次に、図９Ｃで製造されたモールド１３に枠１４を設置する。図１０Ａから１０Ｄは枠１４を設置した図である。図１０Ａ及び１０Ｂは、それぞれ、モールド１３の周囲に枠を設けた場合の平面図及び斜視図である。図１０Ｃ及び１０Ｄは、それぞれ、複数のモールド１３をつなぎ合わせ、型の内部にも枠１４を設けた場合の平面図及び斜視図である。枠１４を設けることにより、機能性膜を所望の膜厚に形成する際、水溶性高分子の溶解液（以下、「高分子溶解液」ともいう）がモールド１３の外に流れることを防止することができる。

このとき、モールド１３と枠１４との段差が５０μｍ以上１０ｍｍ以下とすることが好ましい。また、図１０Ａから１０Ｄの型は、モールド１３と枠１４を分離できる構成であるが、一体型で構成することも可能である。図１０Ｃ及び１０Ｄでは、複数のモールド１３を基板１７上に、及び複数のモールド１３同士を、接着剤を用いてつなぎ合わせる。そして、モールド１３の側面周囲、及び内部に枠１４を設置する。

図１１は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、高分子溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。

図１２は、マイクロニードルアレイの製造を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１２中、（Ａ）部はモールド複合体１８を示す。図１２中、（Ｂ）部は、（Ａ）部のうち、円で囲まれた部分の拡大図である。

図１２の（Ａ）部に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｃが形成されたモールド１３、及び、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、を備える。空気抜き孔１５Ｃは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｃが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｃ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される高分子溶解液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部１１２を形成することができる。

空気抜き孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが１μｍ未満の場合、空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。また、空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが５０μｍを超える場合、成形されたマイクロニードル１０の先端部のシャープ性が損なわれる。

気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えば気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）を好適に使用できる。
モールド１３に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができ、弾性素材が好ましく、気体透過性の高い素材が更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ^２・Ｐａ）以上が好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ^２・Ｐａ）以上がさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の凹部に存在する空気を型側から追い出すことができ、欠陥の少ないマイクロニードルアレイを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ−１３１０ＳＴ（品番））、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は、繰り返し加圧による転写に耐久性があり、かつ素材との剥離性がよいため好ましい。また、金属製素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。

（高分子溶解液）
高分子としては、本明細書中上記した水溶性高分子を使用する。
本発明においては、針部を形成するための薬物を含む高分子溶解液、及び、シート部を形成するための糖アルコールを含む高分子溶解液、を準備する。
溶解液中の水溶性高分子の濃度は、使用する水溶性高分子の種類によっても異なるが、一般的には１〜５０質量％であることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。

高分子溶解液は、水溶性高分子及び薬物を、又は、水溶性高分子及び糖アルコールを、水に溶解することによって製造することができる。溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。又は水溶性高分子の溶解液と、薬物又は糖アルコールの溶解液とを混合してもよい。溶解の際の温度は、高分子材料の種類により適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。

（針部の形成）
図１３Ａに示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬物を含む高分子溶解液２２を収容するタンク３０、タンクに接続される配管３２、及び、配管３２の先端に接続されたノズル３４、を有する液供給装置３６が準備される。なお、本例では、針状凹部１５が５×５で２次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部１５の個数は５×５に限定されるものではなく、Ｍ×Ｎ（Ｍ及びＮはそれぞれ独立に１以上の任意の整数を示し、好ましくは２〜３０、より好ましくは３〜２５、さらに好ましくは３〜２０である）で２次元配列されていればよい。

図１４はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１４に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａ及びスリット形状の開口部３４Ｂを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬物を含む高分子溶解液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬物を含む高分子溶解液２２を充填することができる。これにより、生産性を向上させることが可能となる。

図１５は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１５に示すように、ノズル３４の先端のリップ部３４Ａには、２つのスリット形状の開口部３４Ｂが設けられている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬物を含む溶解液２２を充填することが可能となる。

ノズル３４に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ(Steel Special Use Stainless)）、チタン等が挙げられる。

図１３Ｂに示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬物を含む高分子溶解液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬物を含む高分子溶解液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬物を含む高分子溶解液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填するようにすることもできる。また、図１５に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に薬物を含む高分子溶解液２２を同時に充填することもできる。

モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬物を含む溶解液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬物を含む高分子溶解液２２の充填を促進させることができる。

図１３Ｂを参照して充填工程に次いで、図１３Ｃに示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、薬物を含む高分子溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。

ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬物を含む高分子溶解液２２を掻き取ることができる。薬物を含む高分子溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。

モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、移動する際のノズル３４のモールド１３への押付け圧はできる限り小さい方が好ましい。また、薬物を含む高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。

図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬物を含む高分子溶解液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬物を含む高分子溶解液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬物を含む高分子溶解液２２が充填される。
上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら薬物を含む高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬物を含む高分子溶解液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。

図１６は、薬物を含む高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１６に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬物を含む高分子溶解液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬物を含む高分子溶解液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬物を含む高分子溶解液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。

図１７は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。

図１８は、ノズル内の液圧と薬物を含む高分子溶解液の供給との関係を示す説明図である。図１８に示すように薬物を含む高分子溶解液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。薬物を含む高分子溶解液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、薬物を含む高分子溶解液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に薬物を含む高分子溶解液２２をモールド１３に供給するのを停止する。薬物を含む高分子溶解液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、薬物を含む高分子溶解液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、薬物を含む高分子溶解液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなる。液圧の変動が繰り返される。

５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬物を含む高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、薬物を含む高分子溶解液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬物を含む高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため、ノズル３４内の液圧を検出し、液圧が高くなりすぎると判定した際には薬物を含む高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。

なお、上記においてはノズルを有するディスペンサーを用いて薬物を含む高分子溶解液を供給する方法を説明したが、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することもできる。

薬物を含む高分子溶解液を針状凹部に供給した後、１℃〜５０℃、０．０５〜６時間の乾燥処理を行うことができる。ここで、乾燥処理は、１℃〜５０℃の乾燥風により溶媒を蒸発させることによって行ってもよい。この乾燥処理により、深部の、薬物を含む高分子溶解液は固化状態になる。乾燥温度は、薬物が失効しない温度以下に保つことが必要である。

（シート部の形成）
シート部を形成する工程について、いくつかの態様を説明する。
第１の態様を、図１９Ａから１９Ｃを参照して説明する。図１９Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬物を含む高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図１９Ｂに示すように、薬物を含む高分子溶解液２２の上に、糖アルコールを含む高分子溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。

次いで、図１９Ｃに示すように、薬物を含む高分子溶解液２２、及び、糖アルコールを含む高分子溶解液２４、を乾燥固化させることで、針部１１２及びシート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。第１の態様において、薬物を含む高分子溶解液２２、及び糖アルコールを含む高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。

次に、第２の態様について図２０Ａから２０Ｄを参照して説明する。図２０Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬物を含む高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図２０Ｂに示すように、薬物を含む高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、針状凹部１５内に薬物を含む層１２０が形成される。次いで、図２０Ｃに示すように、薬物を含む層１２０が形成されたモールド１３に、糖アルコールを含む高分子溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬物を含む層１２０は固化されているので、薬物が、糖アルコールを含む高分子溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。次いで、図２０Ｄに示すように、糖アルコールを含む高分子溶解液２４を乾燥固化させることで、複数の針部１１２、及び、シート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。第２の態様において、薬物を含む高分子溶解液２２、及び糖アルコールを含む高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧、及び、モールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。

次に、第３の態様について図２１Ａから２１Ｄを参照して説明する。図２１Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬物を含む高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、図２０Ｂと同様に、薬物を含む高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、薬物を含む層１２０が針状凹部１５内に形成される。次に、図２１Ｂに示すように、別の支持体２９の上に、糖アルコールを含む高分子溶解液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース、ガラス等を使用することができる。次に、図２１Ｃに示すように、針状凹部１５に薬物を含む層１２０が形成されたモールド１３に、支持体２９の上に形成された糖アルコールを含む高分子溶解液２４を重ねる。これにより、糖アルコールを含む高分子溶解液２４を針状凹部１５の内部に充填させる。薬物を含む層は固化されているので、薬物が、糖アルコールを含む高分子溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。次に、糖アルコールを含む高分子溶解液２４、を乾燥固化させることで、複数の針部１１２及びシート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。

第３の態様において、糖アルコールを含む高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
マイクロニードルアレイ１の形成において、乾燥固化の工程は、溶媒を含む薬物を含む高分子溶解液２２、及び／又は糖アルコールを含む高分子溶解液２４を乾燥させることで、針状凹部１５の内部で薬物を含む高分子溶解液２２、及び／又は糖アルコールを含む高分子溶解液２４を固化させる工程である。

薬物を含む高分子溶解液２２、及び／又は糖アルコールを含む高分子溶解液２４を乾燥させる方法として、高分子溶解液中の溶媒を揮発させる工程であればよい。その方法は特に限定するものではなく、例えば加熱、送風、減圧等の方法が用いられる。乾燥処理は、１〜５０℃で１〜７２時間の条件で行うことができる。送風の場合には、０．１〜１０ｍ／秒の温風を吹き付ける方法が挙げられる。乾燥温度は、薬物を含む高分子溶解液２２内の薬物を熱劣化させない温度であることが好ましい。薬物を含む高分子溶解液２２を乾燥させることにより固化し、薬物を含む高分子溶解液２２を塗布した際の状態よりも縮小させる。これにより、モールド１３の針状凹部１５から針部を容易に剥離することが可能となる。

（剥離）
マイクロニードルアレイ１をモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図２２に示すように、マイクロニードルアレイ１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図２３に示すように、マイクロニードルアレイ１の上の基材４０に吸盤（図示せず）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。なお、基材４０として支持体２９を使用してもよい。

図２４はモールド１３から剥離されたマイクロニードルアレイ２を示している。マイクロニードルアレイ２は、基材４０、基材４０の上に形成された針部１１２、及びシート部１１６で構成される。針部１１２は、円錐形状又は多角錐形状の先端部、及び、円柱状又は多角柱状の胴体部、を主に有している。ただし、針部１１２はこの形状に限定されるものではない

以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

＜実施例１〜１２＞
（モールドの製造)
一辺２０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２５に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台５０上に、３００μｍの直径Ｄ２で，５００μｍの高さＨ２の円錐５２が形成された針状構造の形状部１２を、１０００μｍのピッチＬ１にて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版１１を作製した。原版の針先端部から２ｍｍ離した位置に金属板を固定し、原版と金属板の間の空間を満たすようにシリコンゴムを充填し、熱硬化させ、剥離した。これにより、図１０Ａに示すような、針孔開口部側に液だれ防止の堤防を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。

（薬物を含む高分子溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）を水で溶解し、１４．４質量％水溶液を調製した。上記で得られた水溶液に、薬物としてヒト血清アルブミン(和光純薬)を３．６質量％添加し、薬物を含む高分子溶解液とした。

(糖アルコールを含む高分子溶解液の調製)
水溶性高分子と、糖アルコールを、表１に記載した実施例１〜１２の組み合わせ及び濃度で水に溶解し、糖アルコールを含む高分子溶解液を調製した。デキストラン７０ (名糖産業社製)、D-マンニトール(和光純薬社製)、Ｄ−ソルビトール(和光純薬社製)及びグリセロール(和光純薬社製)を使用した。

（薬物を含む高分子溶解液の充填及び乾燥）
円錐形状の凹部を持つモールドの孔パターン配列上に、薬物を含む溶解液を０．３mL滴下した後、耐圧容器の中に入れた。コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入し、耐圧容器内を０．３５ＭＰａの圧力で５分間保持した。このように圧力をかけることにより、気泡を除去し、型のニードル部の先端まで薬物を含む溶解液を充填することが可能になる。充填後、モールドの針孔開口部パターン上に残った余分な薬物を含む溶解液は回収し、２５℃で１時間乾燥した。

（シート部の形成及び乾燥）
薬物を含む高分子溶解液を充填及び乾燥したモールドの針孔開口部パターン上に、糖アルコールを含む高分子溶解液1ｇを滴下した後、耐圧容器の中に入れた。コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入し、耐圧容器内を０．３５ＭＰａの圧力で５分間保持した。このように圧力をかけることにより、気泡を除去し、型のニードル部に予め充填された薬物を含む高分子溶解液の層と密着させることが可能となり、針部とシート部で構成された二層型マイクロニードルアレイを形成することが可能になる。また、モールドは堤防を有していることから、加圧時に、糖アルコールを含む高分子溶解液がモールドからはみ出すことがない。モールドを耐圧容器から取りだし、オーブンに投入して、３５℃、１８時間の乾燥処理を行った。

（剥離工程）
乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、先端にヒト血清アルブミンが偏在する、針部とシート部とで構成されるマイクロニードルアレイが形成された。

＜実施例１３〜１８＞
（モールドの製造)
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２５に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台５０上に、３００μｍの直径Ｄ２で、６００μｍの高さＨ２の円錐５２が形成された針状構造の形状部１２を、７００μｍのピッチＬ１にて八角形状に４００本の針を２次元正方配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコンゴム（ダウ・コーニング社製SILASTIC MDX4-4210）を０．７ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。

（薬物を含む高分子溶解液の調製）
ヒト成長ホルモン(Pfizer社、ジェノトロピン（登録商標）)を1mg/mLに溶解したのち、分子量分画10000の限外濾過フィルター(Sartorius stedim biotech社製、VIVA SPIN（登録商標）)を用いた遠心限外濾過法(2000xg, 25min)により、濃度７０mg/mLの濃縮液を調製した。ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）を水で溶解し、１４．４質量％水溶液を調製した。ヒドロキシエチルスターチ水溶液に、スクロース(和光純薬社製)を７．２質量％の濃度で添加した。この溶液に、薬物として、濃縮したヒト成長ホルモン(Pfizer社、ジェノトロピン（登録商標）)溶液を添加し、薬物濃度３．６質量％の薬物を含む高分子溶解液を調製した。

(糖アルコールを含む高分子溶解液の調製)
水溶性高分子と、糖アルコールを、表１に記載した実施例１３〜１８の組み合わせ及び濃度で水に溶解し、糖アルコールを含む高分子溶解液を調製した。コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）、Ｄ−マンニトール(和光純薬社製)、Ｄ−ソルビトール(和光純薬社製)、及びグリセロール(和光純薬社製)を使用した。

（薬物を含む高分子溶解液の充填及び乾燥）
図２６に示す充填装置を使用した。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するＸ軸駆動部６１及びＺ軸駆動部６２、ノズル６３を取り付け可能な液供給装置６４（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III）、モールド６９を固定する吸引台６５、モールド表面形状を測定するレーザー変位計６６（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル６７（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御機構６８を備える。

水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドをバキューム台に固定した。

図１４に示すような形状のＳＵＳ製（ステンレス鋼）のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを液供給装置に接続した。３ｍＬの薬物を含む高分子溶解液を、液供給装置とノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを１．３７２×１０^４Ｐａ（０．１４ｋｇｆ／ｃｍ^２）の圧力でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け圧の変動が±０．４９０×１０^４Ｐａ（０．０５ｋｇｆ／ｃｍ^２）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、０．５ｍｍ／秒で開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬物を含む溶解液を、０．３１μＬ／秒で３０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の孔パターンを通過して、２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。

薬物を含む高分子溶解液を充填したモールドを、直径５ｍｍ開口部を持った風防(２５ｃｍ^３)内に収め、乾燥した。ここでいう風防は、開口部に気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）が装着されており、直接風が当たらないような構造となっている。

（シート部の形成及び乾燥）
シート部を形成する支持体としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シート（１７５μｍ）をクラウドリムーバー(Victor jvc社)を用いて、以下条件(使用ガス：Ｏ_２、ガス圧：13Pa、高周波（ＲＦ）電力：100W、照射時間：3分、Ｏ_２流量：SV250、目標真空度（CCG）：2.0×10^-4Pa)にて親水化プラズマ処理したものを用いる。処理を施したＰＥＴ上に、糖アルコールを含む高分子溶解液を、表裏面を７５μｍの膜厚で塗布した。一方で、薬物を含む高分子溶解液を充填したモールドを吸引台に吸引固定した。糖アルコールを含む高分子溶解液を塗布したＰＥＴの表面側を、モールド表面を向かい合わせに配置し、更にＰＥＴとモールド間の空隙、また、ＰＥＴのモールドと反対側の空間を２分間減圧した。減圧後、ＰＥＴのモールドと反対側の空間のみ大気圧開放することで、糖アルコールを含む高分子溶解液を塗布したＰＥＴと、モールドを貼り合せた。１０分間接触状態を維持した後、ＰＥＴとモールドが貼り合わさって一体となったものを乾燥させた。

（剥離）
乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、先端にヒト成長ホルモンが偏在する、シート部と針部とで構成されるマイクロニードルアレイが形成された。

＜比較例１＞
（薬物を含む高分子溶解液の調製）
実施例１〜１２と同様に調整した。
（シート部用の高分子溶解液の調製）
デキストラン７０(名糖産業社製)を20質量％の濃度で水に溶解し、シート部用の高分子溶解液を調製した。
（薬物を含む高分子溶解液の充填及び乾燥）
実施例１〜１２と同様に形成した。
（シート部の形成及び乾燥）
実施例１〜１２と同様に形成した。
（剥離）
実施例１〜１２と同様に実施した。

＜比較例２〜４＞
（薬物を含む高分子溶解液の調製）
実施例１３〜１８と同様に調整した。
（シート部用の高分子溶解液の調製）
コンドロイチン硫酸、又はコンドロイチン硫酸とスクロースを、表２に記載した比較例２から４の濃度で水に溶解し、シート部用の高分子溶解液を調製した。コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）、及びスクロース(和光純薬社製)を使用した。
（薬物を含む高分子溶解液の充填及び乾燥）
実施例１３〜１８と同様に形成した。
（シート部の形成及び乾燥）
実施例１３〜１８と同様に形成した。
（剥離）
実施例１３〜１８と同様に実施した。

＜割れ性及び成形性の評価：実施例１〜１８及び比較例１〜４＞
上述のように作製されたマイクロニードルアレイの割れ性を評価した。成形直後のシート部の割れ性を評価した。更に、相対湿度０％のスーパードライ(東洋リビング社、環境：温度15〜30℃,湿度０％)中に終夜保管し、絶乾後の割れ性を評価した。割れ性の評価では、割れていない場合をＡ、割れている場合をＣとした。ここで「割れる」とは、シート部が２個以上の破片に割れて分断されている場合を意味する。

また、成形性については、モールドからマイクロニードルアレイを剥離する際、シート部が平面形状を維持している場合はＡとし、シート部が平面形状を維持できず１０°以上の曲がりが発生した場合、あるいは結晶化に伴う白色化が発生した場合はＢとした。Ａ及びＢはともに実用上は問題がない。

表１及び表２に示す結果から、水溶性高分子単独に対し、糖アルコールを添加すると、絶乾後の割れが抑制できることを明らかになった。

＜安定性評価＞
実施例１３〜１６及び比較例２で作製したマイクロニードルを、乾燥剤（エージレスドライ（登録商標）、三菱ガス化学株式会社）と共に包装し、５０℃の恒温槽内で１４日間静置した。１４日間経過後にマイクロニードルアレイを取り出し、マイクロニードルアレイの針部のみを回収した。それぞれ1mLの水中に溶解し、高速液体クロマトグラフィーのサイズ排除モードで測定を実施した。測定条件は、ＵＳＰ（２０１１年度版）、Ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎの項に記載の条件に準拠して実施した。ヒト成長ホルモンは、単量体からダイマーへと変性することで、薬理活性が低下することが知られているため、クロマトグラムから、ヒト成長ホルモンの単量体に対するダイマー比率を計測し、その変化率により、安定性を比較した。結果を図２７に示す。

図２７に示す結果から、シート部が水溶性高分子単独の場合に比べ、シート部に糖アルコールを添加することで、ヒト成長ホルモンの安定性が向上することが明らかになった。

１ マイクロニードルアレイ
２ マイクロニードルアレイ
１１０ マイクロニードル
１１２ 針部
１１６ シート部
１２０ 薬物を含む層
１２２ 薬物を含まない層
Ｗ 直径（幅）
Ｈ 高さ
Ｔ 高さ（厚み）
１１ 原版
１２ 形状部
１３ モールド
１４ 枠
１５ 針状凹部
Ｄ 径（直径）
１７ 基板
１８ モールド複合体
１９ 気体透過シート
２０ 基台
２２ 薬物を含む高分子溶解液
２４ 糖アルコールを含む高分子溶解液
２９ 支持体
３０ タンク
３２ 配管
３４ ノズル
３４Ａ リップ部
３４Ｂ 開口部
３６ 液供給装置
Ｐ１ 加圧力
Ｐ２ 押付け力
４０ 基材
５０ 円錐台
５２ 円錐
Ｄ１ 直径
Ｄ２ 直径
Ｌ１ ピッチ
Ｈ１ 高さ
Ｈ２ 高さ
６１ Ｘ軸駆動部
６２ Ｚ軸駆動部
６３ ノズル
６４ 液供給装置
６５ 吸引台
６６ レーザー変位計
６７ ロードセル
６８ 制御機構
６９ モールド

Claims (9)

1. シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、針部が水溶性高分子及び薬物を含み、シート部が水溶性高分子及び糖アルコールを含むマイクロニードルアレイ。
2. シート部における水溶性高分子及び糖アルコールの含有量の質量比率が１０：０．５〜１０：３の範囲内である、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
3. シート部に含まれる糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール及びグリセロールから選択される一種以上である、請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイ。
4. 針部が、水溶性高分子、薬物、並びに、単糖及び二糖から選ばれる少なくとも一種の糖、を含む、請求項１から３の何れか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
5. 針部が、水溶性高分子、薬物及びスクロースを含む、請求項１から４の何れか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
6. 薬物がホルモン又はワクチンである、請求項１から５の何れか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
7. 薬物が成長ホルモンである、請求項１から６の何れか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
8. マイクロニードルの針部が、円錐状又は多角錐状の形状を有する、請求項１から７の何れか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
9. 乾燥剤と一緒に密閉保存されている、請求項１から８の何れか１項に記載のマイクロニードルアレイ。

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