KR102071152B1 - 마이크로니들 어레이 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는, 시트부 및 바늘부로 구성되는 매크로 니들 어레이로서, 높은 약효를 달성할 수 있는 마이크로니들을 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서, 바늘부가, 수용성 고분자 및 약물을 포함하고, 바늘부의 전체 고형분의 50질량% 이상이 수용성 고분자이며, 바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자와 약물이, 하기 식 1의 질량 비율로 존재하고, 시트부가, 수용성 고분자를 포함하는, 마이크로니들 어레이가 제공된다.
식 1; 수용성 고분자:약물=0.05~0.9:1
식 1; 수용성 고분자:약물=0.05~0.9:1
Description
본 발명은, 마이크로니들 어레이에 관한 것이다.
피부, 점막 등의 생체 표면에 약물을 투여하는 방법으로서는, 액상 물질 또는 분체상 물질을 생체 표면에 부착시키는 방법이 있다. 또, 최근 주목받는 바이오 의약품에 있어서는, 침투에 의한 배리어층의 돌파는 매우 곤란해지기 때문에, 주사에 의한 투여가 선택되고 있다.
또한, 적당량의 약물을 투여하고, 또한 충분한 약효를 달성하기 위한 약물의 투여 방법으로서, 약물을 함유하는 고애스펙트비의 마이크로니들(바늘 형상 볼록부)이 형성된 마이크로니들 어레이를 이용하여, 마이크로니들에 의하여 각질 배리어층을 관통하여, 고통을 수반하지 않고 약물을 피부 내에 주입하는 방법이 주목받고 있다. 예를 들면, 생체 내 용해성을 갖는 물질을 기재(基材)로 한 자기 용해형 마이크로니들 어레이가 보고되고 있다. 자기 용해형 마이크로니들 어레이에 있어서는, 그 기재에 약물을 유지시켜 두고, 마이크로니들이 피부에 삽입되었을 때에 기재가 자기 용해함으로써, 약물을 피부 내에 투여할 수 있다.
특허문헌 1에는, 시트부의 표면에, 약물이 함유된 바늘 형상 볼록부가 형성된 폴리머제의 경피 흡수 시트에 있어서, 바늘 형상 볼록부에 함유되는 약물의 농도가, 바늘 형상 볼록부의 선단으로부터 끝을 향하여 연속적으로 감소하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 시트 및 그 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 2에는, 각뿔 형상 혹은 각기둥 형상, 또는 원뿔 형상 혹은 원기둥 형상의 가는 바늘로서, 가는 바늘은, 주성분 재질이 말토스와 덱스트란의 혼합물 혹은 트레할로스이고, 피부에 작용하는 기능성 물질을 함유하고 있으며, 가는 바늘을 피부에 찔러 넣음으로써, 주성분 재료가 용해되어, 기능성 물질이 피부에 공급되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들이 기재되어 있다.
특허문헌 3에는, 마이크로니들 시트의 제조 방법으로서, 스탬퍼의 제1 표면으로부터, 제1 표면에 대향하는 제2 표면을 향하여, 제1 소정 길이만큼 끝이 좁아지도록 뻗는 뿔 형상의 오목부에, 제1 마이크로니들 원료를 충전하는 공정과, 오목부에 충전된 제1 마이크로니들 원료를, 소정의 상대 습도의 환경하에서 정치 건조시켜, 제1 소정 길이보다 짧은 제2 소정 길이만큼 뻗는 니들 선단층을 형성하는 공정을 포함하고, 소정의 상대 습도가 60% 이상 99% 이하이며, 오목부 내벽에 있어서의 제1 마이크로니들 원료의 응고 속도를 억제하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 시트의 제조 방법이 기재되어 있다.
액상 물질 또는 분체상 물질인 약물을 생체 표면에 부착시키는 방법에 있어서는, 약물의 부착 영역이 피부의 표면에 한정되어 있었기 때문에, 발한, 이물의 접촉 등에 의하여, 부착되어 있는 약물이 제거되는 경우가 있어, 적당량의 약물을 투여하는 것은 곤란하다. 또, 이와 같은 약물의 확산에 의한 침투를 이용한 방법에서는, 각질의 배리어층에 의하여 약물의 침투가 저해되는 점에서, 충분한 약효를 얻는 것은 곤란했다. 또, 주사에 의한 투여는, 의료 종사자의 손이 필요하고, 또한 고통이나 감염 리스크도 수반한다.
주사에 의한 투여의 대체로서, 마이크로니들 어레이를 이용하여 약물을 피부 내에 주입하는 방법이 최근 주목받고 있지만, 마이크로니들 어레이를 이용하여 주사와 동등한 약효를 얻는 것은 곤란했다. 특히 인간을 상정한 대형 동물의 경우에는, 마우스나 래트와 같은 작은 동물과 비교하여 피부는 두꺼워, 안정적으로 소정량을 투여하여, 충분한 약효를 얻는 것은 곤란했다. 특허문헌 1 내지 3에 있어서는, 바늘부에 함유되는 약물의 분포와, 천자성, 용해성 및 약효와의 관계에 대해서는 기재가 없다.
본 발명은, 시트부 및 바늘부로 구성되는 마이크로니들 어레이로서, 높은 약효를 달성할 수 있는 마이크로니들 어레이를 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 했다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 시트부 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서, 바늘부의 선단부에 고농도로 약물을 담지시키고, 또한 바늘부의 수용성 고분자 비율을, 피부에 대한 천자성이 양호해지도록 설정한 마이크로니들 어레이를 투여함으로써, 피하 주사와 동등한 약효가 얻어지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의하면, 이하의 발명이 제공된다.
(1) 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서,
바늘부가, 수용성 고분자 및 약물을 포함하고,
바늘부의 전체 고형분의 50질량% 이상이 수용성 고분자이며,
바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자와 약물이, 하기 식 1의 질량 비율로 존재하고, 시트부가, 수용성 고분자를 포함하는,
마이크로니들 어레이.
식 1; 수용성 고분자:약물=0.05~0.9:1
(2) 바늘부가, 수용성 고분자, 이당류 및 약물을 포함하고,
바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자, 이당류 및 약물이, 하기 식 2의 질량 비율로 존재하는, (1)에 기재된 마이크로니들 어레이.
식 2; 수용성 고분자+이당류:약물=0.05~5:1
(3) 이당류가, 수크로스, 말토스 및 트레할로스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, (1) 또는 (2)에 기재된 마이크로니들 어레이.
(4) 바늘부의 수용성 고분자가, 하이드록시에틸스타치, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트란, 콘드로이틴 황산 나트륨, 하이알루론산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올, 풀루란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
(5) 시트부의 수용성 고분자가, 하이드록시에틸스타치, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트란, 콘드로이틴 황산 나트륨, 하이알루론산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올, 풀루란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
(6) 약물이, 펩타이드 호르몬, 백신 및 애주번트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
(7) 바늘부가, 2종 이상의 수용성 고분자, 이당류, 및 약물을 포함하는, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이.
(8) 약물을 포함하는 제1 수용성 고분자 용해액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를, 건조함으로써 바늘부의 일부를 형성하는 공정; 및 제2 수용성 고분자 용해액을, 상기에서 형성된 바늘부의 일부의 상면에 충전하여 건조하는 공정을 포함하는, (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 어레이의 제조 방법.
(9) 약물을 포함하는 제1 수용성 고분자 용해액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를, 건조 개시 후 30분에서 300분 경과하고 나서, 제1 수용성 고분자 용해액의 함수율이 20% 이하에 도달하는 조건하에 있어서 건조하는, (8)에 기재된 방법.
(10) 약물을 포함하는 제1 수용성 고분자 용해액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를, 용기를 덧씌운 상태 또는 용기에 수용한 상태에서 건조하는, (8) 또는 (9)에 기재된 방법.
(11) 약물을 포함하는 제1 수용성 고분자 용해액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를, 온도 1~40℃, 상대 습도 30~95%의 조건하에서 건조하는, (7) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 방법.
본 발명에 의하면, 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이에 있어서, 높은 약효를 달성할 수 있다.
도 1은, 바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역을 설명하는 도이다.
도 2에 있어서 도 2A는, 원뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이고, 도 2B는, 각뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이며, 도 2C는, 원뿔 형상 및 각뿔 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 3은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 4는, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 5는, 도 3, 도 4에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 6은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 7은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 8은, 도 6, 도 7에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 9는, 바늘부 측면의 기울기(각도)가 연속적으로 변화한 다른 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 10에 있어서 도 10A~C는, 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 11은, 몰드의 확대도이다.
도 12는, 다른 형태의 몰드를 나타내는 단면도이다.
도 13에 있어서 도 13A~C는, 약물을 포함하는 고분자 용해액을 몰드에 충전하는 공정을 나타내는 개략도이다.
도 14는, 노즐의 선단을 나타내는 사시도이다.
도 15는, 충전 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 16은, 이동 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 17에 있어서 도 17A~D는, 다른 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 18에 있어서 도 18A~C는, 다른 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 19는, 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 20은, 다른 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 21은, 마이크로니들 어레이를 나타내는 설명도이다.
도 22의 (A) 및 (B)는, 원판(原版)의 평면도 및 측면도이다.
도 23은, 실시예에서 사용한 충전 장치의 모식도이다.
도 2에 있어서 도 2A는, 원뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이고, 도 2B는, 각뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이며, 도 2C는, 원뿔 형상 및 각뿔 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 3은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 4는, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 5는, 도 3, 도 4에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 6은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 7은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 8은, 도 6, 도 7에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 9는, 바늘부 측면의 기울기(각도)가 연속적으로 변화한 다른 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 10에 있어서 도 10A~C는, 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 11은, 몰드의 확대도이다.
도 12는, 다른 형태의 몰드를 나타내는 단면도이다.
도 13에 있어서 도 13A~C는, 약물을 포함하는 고분자 용해액을 몰드에 충전하는 공정을 나타내는 개략도이다.
도 14는, 노즐의 선단을 나타내는 사시도이다.
도 15는, 충전 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 16은, 이동 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 17에 있어서 도 17A~D는, 다른 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 18에 있어서 도 18A~C는, 다른 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 19는, 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 20은, 다른 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 21은, 마이크로니들 어레이를 나타내는 설명도이다.
도 22의 (A) 및 (B)는, 원판(原版)의 평면도 및 측면도이다.
도 23은, 실시예에서 사용한 충전 장치의 모식도이다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, "소정량의 약물을 포함한다"란, 체표(體表)에 천자할 때에, 약효가 발휘되는 양의 약물을 포함하는 것을 의미한다. "소정량의 약물을 포함하지 않는다"란, 약효가 발휘되는 양의 약물을 포함하고 있지 않는 것을 의미하고, 약물의 양의 범위가, 약물을 전혀 포함하지 않는 경우부터, 약효가 발휘되지 않는 양까지의 범위를 포함한다.
이하, "소정량의 약물을 포함한다"를 "약물을 포함한다"라고, "소정량의 약물을 포함하지 않는다"를 "약물을 포함하지 않는다"라고 칭한다.
본 발명의 마이크로니들 어레이에 있어서는, 바늘부의 수용성 고분자의 비율을 높임으로써 천자성을 높일 수 있고, 또한 바늘부 선단을 포함하는 바늘부 선단 영역의 약물 비율을 높임으로써 약효가 향상된다. 상기의 구성을 갖는 본 발명의 마이크로니들 어레이에 의하면, 피하 주사와 동등한 약효를 달성할 수 있다. 천자성을 높이기 위해서는, 일반적으로는, 바늘부의 수용성 고분자의 비율을 높이면 된다. 그러나, 바늘부의 수용성 고분자의 비율을 높이면, 약물의 비율이 저하되어, 충분한 약효를 달성할 수 없게 된다. 본 발명에 있어서는, 바늘부를, 바늘부의 선단을 포함하고, 또한 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역과, 상기 이외의 영역으로 나누어, 약물의 분포를 검토했다. 그리고, 본 발명에 있어서는, 상기의 바늘부 선단 영역에 있어서의 약물 비율을 높이면서, 바늘부 전체의 수용성 고분자의 비율을 높임으로써, 양호한 천자성과 높은 약효의 양립을 도모하는 데 성공했다. 또, 본 명세서 중의 비교예에 나타내는 바와 같이, 천자성 및 용해성은 양호해도, 양호한 약효를 달성할 수 없는 사례가 존재한다. 즉, 양호한 약효의 발현에는, 천자성 및 용해성 이외의 요인의 존재가 시사되며, 예를 들면 충분한 양의 약물이 혈중으로 이행되지 않는 등의 사정이 존재하는 경우에는 높은 약효는 발현하지 않게 되는 것이 예상된다.
상기한 본 발명의 구성에 의하여, 양호한 천자성 및 양호한 용해성과 함께, 높은 약효를 달성할 수 있는 것은, 종래에서는 전혀 예상할 수 없는 효과이다.
[마이크로니들 어레이의 구성]
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서,
바늘부가, 수용성 고분자 및 약물을 포함하고,
바늘부의 전체 고형분의 50질량% 이상이 수용성 고분자이며,
바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자와 약물이, 하기 식 1의 질량 비율로 존재하고, 시트부가, 수용성 고분자를 포함하는,
마이크로니들 어레이.
식 1; 수용성 고분자:약물=0.05~0.9:1
본 발명에 있어서 복수란, 1개 이상을 의미한다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 약물을 효율적으로 피부 중에 투여하기 위하여, 시트부 및 바늘부를 적어도 포함하고, 바늘부에 약물을 담지시키고 있다.
본 발명의 마이크로니들 어레이란, 시트부의 상면 측에, 복수의 바늘부가 어레이 형상으로 배치되어 있는 디바이스이다. 바늘부는, 시트부의 상면 측에 배치되어 있는 것이 바람직하다. 바늘부는, 시트부의 상면에 직접 배치되어 있어도 되고, 혹은 바늘부는, 시트부의 상면에 배치된 뿔대부의 상면에 배치되어 있어도 된다.
시트부는, 바늘부를 지지하기 위한 토대이며, 도 1~9에 나타내는 시트부(116)와 같은 평면 형상을 갖는다. 이때, 시트부의 상면이란, 면 상에 복수의 바늘부가 어레이 형상으로 배치된 면을 가리킨다.
시트부의 면적은, 특별히 한정되지 않지만, 0.005~1000mm2인 것이 바람직하고, 0.05~500mm2인 것이 보다 바람직하며, 0.1~400mm2인 것이 더 바람직하다.
시트부의 두께는, 뿔대부 또는 바늘부와 접하고 있는 면과, 반대측의 면의 사이의 거리로 나타낸다. 시트부의 두께로서는, 1μm 이상 2000μm 이하인 것이 바람직하고, 3μm 이상 1500μm 이하인 것이 보다 바람직하며, 5μm 이상 1000μm 이하인 것이 더 바람직하다.
시트부는, 수용성 고분자를 포함한다. 시트부는, 수용성 고분자로 구성되어 있어도 되고, 그 이외의 첨가물(예를 들면, 이당류 등)을 포함하고 있어도 된다. 또한, 시트부에는 약물을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
시트부에 포함되는 수용성 고분자로서는, 특별히 한정되지 않지만, 다당류(예를 들면, 하이알루론산, 하이알루론산 나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린, 콘드로이틴 황산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸스타치, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 아라비아 고무 등), 단백질(예를 들면, 젤라틴 등)을 들 수 있다. 상기의 성분은, 1종 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상의 혼합물로서 이용해도 된다. 상기 중에서도 다당류가 바람직하고, 하이드록시에틸스타치, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 풀루란, 덱스트란, 콘드로이틴 황산 나트륨, 하이알루론산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올이 더 바람직하며, 콘드로이틴 황산이 특히 바람직하다.
시트부에는, 이당류를 첨가해도 되며, 이당류로서는, 수크로스, 락툴로스, 락토스, 말토스, 트레할로스 또는 셀로비오스 등을 들 수 있고, 특히 수크로스, 말토스, 트레할로스가 바람직하다.
마이크로니들 어레이는, 시트부의 상면 측에, 어레이 형상으로 배치된 복수의 바늘부로 구성된다. 바늘부는, 선단을 갖는 볼록 형상 구조물이며, 날카로운 선단을 갖는 바늘 형상에 한정되는 것은 아니고, 끝이 뾰족하지 않은 형상이어도 된다.
바늘부의 형상의 예로서는, 원뿔 형상, 다각뿔 형상(사각뿔 형상 등), 또는 방추 형상 등을 들 수 있다. 예를 들면, 도 1~9에 나타내는 바늘부(112)와 같은 형상을 갖고, 바늘부의 전체의 형상이, 원뿔 형상 또는 다각뿔 형상(사각뿔 형상 등)이어도 되며, 바늘부 측면의 기울기(각도)를 연속적으로 변화시킨 구조여도 된다. 또, 바늘부 측면의 기울기(각도)가 비연속적으로 변화하는, 2층 또는 그 이상의 다층 구조를 취할 수도 있다.
본 발명의 마이크로니들 어레이를 피부에 적용한 경우, 바늘부가 피부에 삽입되어, 시트부의 상면 또는 그 일부가 피부에 닿게 되는 것이 바람직하다.
바늘부의 높이(길이)는, 바늘부의 선단으로부터, 뿔대부 또는 시트부(뿔대부가 존재하지 않는 경우)로 그은 수선(垂線)의 길이로 나타낸다. 바늘부의 높이(길이)는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 50μm 이상 3000μm 이하이고, 보다 바람직하게는 100μm 이상 1500μm 이하이며, 보다 바람직하게는 100μm 이상 1000μm 이하이다. 바늘부의 길이가 50μm 이상이면, 약물의 경피 투여를 행할 수 있고, 또 바늘부의 길이를 3000μm 이하로 함으로써, 바늘부가 신경에 접촉하는 것에 의한 통증의 발생을 방지하며, 또 출혈을 회피할 수 있기 때문에 바람직하다.
뿔대부(단, 뿔대부가 존재하지 않는 경우에는 바늘부)와 시트부의 계면을 기저부라고 부른다. 1개의 바늘부의 기저에 있어서의 가장 먼 점 간의 거리가, 50μm 이상 2000μm 이하인 것이 바람직하고, 100μm 이상 1500μm 이하인 것이 보다 바람직하며, 200μm 이상 1000μm 이하인 것이 더 바람직하다.
바늘부는, 1개의 마이크로니들 어레이당 1~2000개 배치되는 것이 바람직하고, 3~1000개 배치되는 것이 보다 바람직하며, 5~500개 배치되는 것이 더 바람직하다. 1개의 마이크로니들 어레이당 2개의 바늘부를 포함하는 경우, 바늘부의 간격은, 바늘부의 선단으로부터 뿔대부 또는 시트부(뿔대부가 존재하지 않는 경우)로 그은 수선의 발 간의 거리로 나타낸다. 1개의 마이크로니들당 3개 이상의 바늘부를 포함하는 경우, 배열되는 바늘부의 간격은, 모든 바늘부에 있어서 각각 가장 근접한 바늘부에 대하여 선단으로부터 뿔대부 또는 시트부(뿔대부가 존재하지 않는 경우)로 그은 수선의 발 간의 거리를 구하여 그 평균값으로 나타낸다. 바늘부의 간격은, 0.1mm 이상 10mm 이하인 것이 바람직하고, 0.2mm 이상 5mm 이하인 것이 보다 바람직하며, 0.3mm 이상 3mm 이하인 것이 더 바람직하다.
바늘부는, 수용성 고분자 및 약물을 포함한다.
바늘부가 피부 내에 잔류해도 인체에 지장이 생기지 않도록, 수용성 고분자는 생체 용해성 물질인 것이 바람직하다.
바늘부에 포함되는 수용성 고분자로서는, 특별히 한정되지 않지만, 다당류(예를 들면, 하이알루론산, 하이알루론산 나트륨, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린, 콘드로이틴 황산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸스타치, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 아라비아 고무 등), 단백질(예를 들면, 젤라틴 등)을 들 수 있다. 상기의 성분은, 1종 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상의 혼합물로서 이용해도 된다. 상기 중에서도 다당류가 바람직하고, 하이드록시에틸스타치, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 풀루란, 덱스트란, 콘드로이틴 황산 나트륨, 하이알루론산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올이 더 바람직하며, 하이드록시에틸스타치가 특히 바람직하다. 또한, 약물과의 혼합 시에 응집하기 어렵게 하기 위하여, 일반적으로 전하를 갖지 않는 다당류가 보다 바람직하다. 바늘부에 포함되는 수용성 고분자는, 시트부에 포함되는 수용성 고분자와 동일해도 되고, 달라도 된다.
바늘부에는, 이당류를 첨가해도 되며, 이당류로서는, 수크로스, 락툴로스, 락토스, 말토스, 트레할로스 또는 셀로비오스 등을 들 수 있고, 특히 수크로스, 말토스, 트레할로스가 바람직하다.
바늘부로서는, 2종 이상의 수용성 고분자, 이당류, 및 약물을 포함하는 구성으로 하는 것이 바람직하다. 2종 이상의 수용성 고분자로서는, 특별히 한정되지 않지만, 하이드록시에틸스타치와 다른 수용성 고분자의 조합이 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 바늘부의 전체 고형분의 50질량% 이상이 수용성 고분자이다. 바람직하게는 바늘부의 전체 고형분의 55질량% 이상, 보다 바람직하게는 60질량% 이상, 더 바람직하게는 65질량% 이상이 수용성 고분자이다.
상한은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 바늘부의 전체 고형분의 99질량% 이하가 수용성 고분자이고, 보다 바람직하게는, 바늘부의 전체 고형분의 95질량% 이하가 수용성 고분자이며, 더 바람직하게는, 바늘부의 전체 고형분의 90질량% 이하가 수용성 고분자이다.
바늘부의 전체 고형분의 50질량% 이상을 수용성 고분자로 함으로써, 양호한 천자성 및 양호한 약효를 달성할 수 있다.
바늘부의 전체 고형분에 있어서의 수용성 고분자의 비율은, 이하의 방법에 의하여 측정할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 측정 방법으로서는, 예를 들면 제작한 마이크로니들 어레이의 바늘부를 절단하여, 바늘부를 완충액(인산 완충 생리 식염수(PBS) 등, 바늘부를 구성하는 수용성 고분자를 용해하는 데 적합한 완충액) 중에 용해시켜, 용해액 중의 수용성 고분자의 양을 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자와 약물이, 하기 식 1의 질량 비율로 존재한다.
식 1; 수용성 고분자:약물=0.05~0.9:1
바늘부 선단 영역이란, 바늘부 선단을 포함하는 바늘부의 부분 영역이다. 도 1에 나타내는 바와 같이, 바늘부 선단 영역은, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 영역이다.
도 1의 좌측도는, 시트부(116)의 표면에 바늘부(112)가 형성되어 있는 경우를 나타내며, 도 1의 우측도는, 시트부(116)의 표면에 뿔대부(113)가 형성되고, 뿔대부(113)의 상면에 바늘부(112)가 형성되어 있는 경우를 나타낸다. 바늘부(112)의 높이를 H(바늘부 전체의 높이)로 한다. 도 1에 있어서, 바늘부 선단을 포함하고, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 영역을 "20%"로 표시했다.
바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자와 약물이, 상기 식 1의 질량 비율로 존재함으로써, 양호한 약효를 발휘할 수 있게 된다.
바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자와 약물이란, 바람직하게는 하기 식 1A의 질량 비율로 존재하고, 보다 바람직하게는 하기 식 1B의 질량 비율로 존재하며, 보다 바람직하게는 하기 식 1C의 질량 비율로 존재하고, 더 바람직하게는 하기 식 1D의 질량 비율로 존재한다.
식 1A; 수용성 고분자:약물=0.1~0.8:1
식 1B; 수용성 고분자:약물=0.1~0.7:1
식 1C; 수용성 고분자:약물=0.2~0.7:1
식 1D; 수용성 고분자:약물=0.3~0.6:1
또, 바늘부가, 수용성 고분자, 이당류 및 약물을 포함하는 경우에는, 바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자, 이당류 및 약물이, 하기 식 2의 질량 비율로 존재하는 것이 바람직하다.
식 2; 수용성 고분자+이당류:약물=0.05~5:1
바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자, 이당류 및 약물이, 상기 식 2의 질량 비율로 존재함으로써, 양호한 천자성 및 양호한 용해성을 통하여 양호한 약효를 달성할 수 있다.
바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자, 이당류 및 약물은, 보다 바람직하게는 하기 식 2A의 질량 비율로 존재하고, 보다 바람직하게는 하기 식 2B의 질량 비율로 존재하며, 더 바람직하게는 하기 식 2C의 질량 비율로 존재하고, 특히 바람직하게는 하기 식 2D의 질량 비율로 존재한다.
식 2A; 수용성 고분자+이당류:약물=0.1~5:1
식 2B; 수용성 고분자+이당류:약물=0.1~4:1
식 2C; 수용성 고분자+이당류:약물=0.2~4:1
식 2D; 수용성 고분자+이당류:약물=0.3~3:1
바늘부 선단 영역에 있어서의 수용성 고분자와 약물의 질량 비율과 바늘부 선단 영역에 있어서의 수용성 고분자, 이당류 및 약물의 질량 비율은, 이하의 방법으로 측정할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
질량비의 측정 방법으로서는, 예를 들면 바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역을, 시트부와 병행하여 절단하고, 절단한 바늘부 선단 영역을, 완충액(인산 완충 생리 식염수(PBS) 등, 바늘부를 구성하는 수용성 고분자 및 약물을 용해하는 데 적합한 완충액) 중에 용해시킨다. 용해액 중의 약물량을 ELISA(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay)법 등에 의하여 측정하여, 수용성 고분자 및 이당류의 양을 각각 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정할 수 있다.
약물이란, 인체에 대하여 작용을 미치는 효능을 갖는 물질이다. 약물은, 펩타이드(펩타이드 호르몬 등을 포함함) 또는 그 유도체, 단백질, 핵산, 다당류, 백신, 애주번트, 수용성 저분자 화합물에 속하는 의약 화합물, 또는 화장품 성분으로부터 선택하는 것이 바람직하다. 약물의 분자량은 특별히 한정되지는 않지만, 단백질의 경우에는 분자량 500 이상의 것이 바람직하다.
펩타이드 또는 그 유도체 및 단백질로서는, 예를 들면 칼시토닌, 부신 피질 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬(PTH), 인간 PTH(1→34), 인슐린, 엑센딘, 세크레틴, 옥시토신, 안지오텐신, β-엔도르핀, 글루카곤, 바소프레신, 소마토스타틴, 가스트린, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 엔케팔린, 뉴로텐신, 심방성 나트륨 이뇨 펩타이드, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 브라디키닌, 서브스턴스 P, 다이놀핀, 갑상선 자극 호르몬, 프로락틴, 인터페론, 인터류킨, 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 글루타티온퍼옥시다제, 슈퍼옥사이드디스무타제, 데스모프레신, 소마토메딘, 엔도셀린, 및 이들의 염 등을 들 수 있다.
백신으로서는, 인플루엔자 항원(인플루엔자 백신), HBs 항원(B형 간염 바이러스 표면 항원), HBe 항원(Hepatitis Be 항원), BCG(Bacille de Calmette et Guerin) 항원, 홍역 항원, 풍진 항원, 수두 항원, 황열 항원, 대상 포진 항원, 로타 바이러스 항원, Hib(인플루엔자 간균 b형) 항원, 광견병 항원, 콜레라 항원, 디프테리아 항원, 백일해 항원, 파상풍 항원, 불활화 폴리오 항원, 일본 뇌염 항원, 인간 파필로마 항원, 혹은 이들 2~4종의 혼합 항원 등을 들 수 있다.
애주번트로서는, 인산 알루미늄, 염화 알루미늄, 수산화 알루미늄 등의 알루미늄염, MF59, AS03 등의 에멀겐, 혹은 리포솜, 식물 유래 성분, 핵산, 바이오 폴리머, 사이토카인, 펩타이드, 단백, 당쇄 등을 들 수 있다.
상기 중에서도, 약물로서는, 펩타이드 호르몬, 백신 및 애주번트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다. 펩타이드 호르몬으로서는 성장 호르몬이 특히 바람직하고, 백신으로서는 인플루엔자 백신이 특히 바람직하다.
바늘부 전체에 있어서의 약물의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 바늘부의 고형분 질량에 대하여, 바람직하게는 1~60질량%이고, 보다 바람직하게는 1~50질량%이며, 특히 바람직하게는 1~45질량%이다.
이하, 첨부의 도면에 따라, 본 발명의 바람직한 실시형태에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않는다.
도 2~도 9는, 마이크로니들 어레이의 일부 확대도인 마이크로니들(110)을 나타내고 있다. 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 시트부(116)의 표면에 복수 개의 바늘부(112)가 형성됨으로써 구성된다(도면에 있어서는, 시트부(116) 상에 1개의 바늘부(112)만, 혹은 1개의 뿔대부(113)와 1개의 바늘부(112)를 표시하고, 이것을 마이크로니들(110)이라고 칭한다).
도 2A에 있어서, 바늘부(112)는 원뿔 형상을 갖고, 도 2B에 있어서, 바늘부(112)는 사각뿔 형상을 갖고 있다. 도 2C에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, W는 바늘부(112)의 직경(폭)을, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.
도 3 및 도 4는, 시트부(116)의 표면에, 뿔대부(113) 및 바늘부(112)가 형성된 다른 형상을 갖는 마이크로니들(110)을 나타내고 있다. 도 3에 있어서, 뿔대부(113)는, 원뿔대 형상을 갖고, 바늘부(112)는 원뿔 형상을 갖고 있다. 또, 도 4에 있어서, 뿔대부(113)는, 사각뿔대 형상을 갖고, 바늘부(112)는 사각뿔 형상을 갖고 있다. 단, 바늘부의 형상은, 이들 형상에 한정되는 것은 아니다.
도 5는, 도 3 및 도 4에 나타나는 마이크로니들(110)의 단면도이다. 도 5에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, W는 기저부의 직경(폭)을, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 도 2C의 마이크로니들(110)의 형상보다, 도 5의 마이크로니들(110)의 형상으로 하는 것이 바람직하다. 이와 같은 구조를 취함으로써, 바늘부 전체의 체적이 커져, 마이크로니들 어레이의 제조 시에 있어서, 보다 많은 약물을 바늘부의 상단에 집중시킬 수 있다.
도 6 및 도 7은, 또 다른 형상을 갖는 마이크로니들(110)을 나타내고 있다.
도 6에 나타나는 바늘부 제1 층(112A)은 원뿔 형상을 갖고, 바늘부 제2 층(112B)은 원기둥 형상을 갖고 있다. 도 7에 나타나는 바늘부 제1 층(112A)은 사각뿔 형상을 갖고, 바늘부 제2 층(112B)은 사각기둥 형상을 갖고 있다. 단, 바늘부의 형상은, 이들 형상에 한정되는 것은 아니다.
도 8은, 도 6 및 도 7에 나타나는 마이크로니들(110)의 단면도이다. 도 8에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, W는 기저부의 직경(폭)을, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.
도 9는, 바늘부(112)의 측면의 기울기(각도)가 연속적으로 변화한 다른 형상의 마이크로니들의 단면도이다. 도 9에 있어서, H는 바늘부(112)의 높이를, T는 시트부(116)의 높이(두께)를 나타낸다.
본 발명의 마이크로니들 어레이에 있어서, 바늘부는, 가로열에 대하여 1mm당 약 0.1~10개의 간격으로 배치되어 있는 것이 바람직하다. 마이크로니들 어레이는, 1cm2당 1~10000개의 마이크로니들을 갖는 것이 보다 바람직하다. 마이크로니들의 밀도를 1개/cm2 이상으로 함으로써 효율적으로 피부를 천공할 수 있고, 또 마이크로니들의 밀도를 10000개/cm2 이하로 함으로써, 마이크로니들 어레이가 충분히 천자하는 것이 가능해진다. 바늘부의 밀도는, 바람직하게는 10~5000개/cm2이고, 더 바람직하게는 25~1000개/cm2이며, 특히 바람직하게는 25~400개/cm2이다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 건조제와 함께 밀폐 보존되어 있는 형태로 공급할 수 있다. 건조제로서는, 공지의 건조제(예를 들면, 실리카 젤, 생석회, 염화 칼슘, 실리카 알루미나, 시트 형상 건조제 등)를 사용할 수 있다.
[마이크로니들 어레이의 제조 방법]
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 예를 들면 일본 공개특허공보 2013-153866호 또는 국제 공개공보 WO2014/077242호에 기재된 방법에 준하여 이하의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
(몰드의 제작)
도 10A에서 10C는, 몰드(형)의 제작의 공정도이다. 도 10A에 나타내는 바와 같이, 몰드를 제작하기 위한 원판을 먼저 제작한다. 이 원판(11)의 제작 방법은 2종류 있다.
1번째의 방법은, Si 기판 상에 포토레지스트를 도포한 후, 노광, 현상을 행한다. 그리고, RIE(리액티브 이온 에칭) 등에 의한 에칭을 행함으로써, 원판(11)의 표면에 원뿔의 형상부(볼록부)(12)의 어레이를 제작한다. 또한, 원판(11)의 표면에 원뿔의 형상부를 형성하도록 RIE 등의 에칭을 행할 때에는, Si 기판을 회전시키면서 경사 방향으로부터의 에칭을 행함으로써, 원뿔 형상을 형성하는 것이 가능하다. 2번째의 방법은, Ni 등의 금속 기판에, 다이아몬드 바이트 등의 절삭 공구를 이용한 가공에 의하여, 원판(11)의 표면에 사각추 등의 형상부(12)의 어레이를 형성하는 방법이 있다.
다음으로, 몰드의 제작을 행한다. 구체적으로는, 도 10B에 나타내는 바와 같이, 원판(11)으로부터 몰드(13)를 제작한다. 방법으로서는 이하의 4개의 방법을 생각할 수 있다.
1번째의 방법은, 원판(11)에 PDMS(폴리다이메틸실록세인, 예를 들면 다우 코닝사제의 실가드 184(등록 상표))에 경화제를 첨가한 실리콘 수지를 흘려 넣어, 100℃에서 가열 처리하여 경화한 후에, 원판(11)으로부터 박리하는 방법이다. 2번째의 방법은, 자외선을 조사함으로써 경화하는 UV(Ultraviolet) 경화 수지를 원판(11)에 흘려 넣어, 질소 분위기 중에서 자외선을 조사한 후에, 원판(11)으로부터 박리하는 방법이다. 3번째의 방법은, 폴리스타이렌이나 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트) 등의 플라스틱 수지를 유기 용제에 용해시킨 용액을 박리제가 도포된 원판(11)에 흘려 넣어, 건조시킴으로써 유기 용제를 휘발시켜 경화시킨 후에, 원판(11)으로부터 박리하는 방법이다. 4번째의 방법은, Ni 전주(電鑄)에 의하여 반전품을 제작하는 방법이다.
이로써, 원판(11)의 원뿔형 또는 각뿔형의 반전 형상인 바늘 형상 오목부(15)가 2차원 배열로 배열된 몰드(13)가 제작된다. 이와 같이 하여 제작된 몰드(13)를 도 10C에 나타낸다.
도 11은 다른 바람직한 몰드(13)의 양태를 나타낸 것이다. 바늘 형상 오목부(15)는, 몰드(13)의 표면으로부터 깊이 방향으로 좁아지는 테이퍼 형상의 입구부(15A)와, 깊이 방향으로 끝이 좁아지는 선단 오목부(15B)를 구비하고 있다. 입구부(15A)를 테이퍼 형상으로 함으로써, 수용성 고분자 용해액을 바늘 형상 오목부(15)에 충전하기 쉬워진다.
도 12는, 마이크로니들 어레이의 제조를 행함에 있어서, 보다 바람직한 몰드 복합체(18)의 양태를 나타낸 것이다. 도 12 중, (A)부는 몰드 복합체(18)를 나타낸다. 도 12 중, (B)부는, (A)부 중, 원으로 둘러싸인 부분의 확대도이다.
도 12의 (A)부에 나타내는 바와 같이, 몰드 복합체(18)는, 바늘 형상 오목부(15)의 선단(바닥)에 공기 배출 구멍(15C)이 형성된 몰드(13), 및 몰드(13)의 이면에 첩합되고, 기체는 투과하지만 액체는 투과하지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트(19)를 구비한다. 공기 배출 구멍(15C)은, 몰드(13)의 이면을 관통하는 관통 구멍으로서 형성된다. 여기에서, 몰드(13)의 이면이란, 공기 배출 구멍(15C)이 형성된 측의 면을 말한다. 이로써, 바늘 형상 오목부(15)의 선단은 공기 배출 구멍(15C), 및 기체 투과 시트(19)를 통하여 대기와 연통한다.
이와 같은 몰드 복합체(18)를 사용함으로써, 바늘 형상 오목부(15)에 충전되는 고분자 용해액은 투과하지 않고, 바늘 형상 오목부(15)에 존재하는 공기만을 바늘 형상 오목부(15)로부터 내보낼 수 있다. 이로써, 바늘 형상 오목부(15)의 형상을 고분자에 전사하는 전사성이 양호해져, 보다 샤프한 바늘부를 형성할 수 있다.
공기 배출 구멍(15C)의 지름(D)(직경)으로서는, 1~50μm의 범위가 바람직하다. 공기 배출 구멍(15C)의 지름(D)이 1μm 미만인 경우, 공기 배출 구멍으로서의 역할을 충분히 할 수 없다. 또, 공기 배출 구멍(15C)의 지름(D)이 50μm를 넘는 경우, 성형된 마이크로니들의 선단부의 샤프성이 손상된다.
기체는 투과하지만 액체는 투과하지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트(19)로서는, 예를 들면 기체 투과성 필름(스미토모 덴키 고교사제, 포어플론(등록 상표), FP-010)을 적합하게 사용할 수 있다.
몰드(13)에 이용하는 재료로서는, 탄성 소재 또는 금속제 소재를 이용할 수 있으며, 탄성 소재가 바람직하고, 기체 투과성이 높은 소재가 더 바람직하다. 기체 투과성의 대표인 산소 투과성은, 1×10-12(mL/s·m2·Pa) 이상이 바람직하고, 1×10-10(mL/s·m2·Pa) 이상이 더 바람직하다. 또한, 1mL는, 10- 6m3이다. 기체 투과성을 상기 범위로 함으로써, 몰드(13)의 오목부에 존재하는 공기를 형측으로부터 내보낼 수 있어, 결함이 적은 마이크로니들 어레이를 제조할 수 있다. 이와 같은 재료로서 구체적으로는, 실리콘 수지(예를 들면, 다우 코닝사제의 실가드 184(등록 상표), 신에쓰 가가쿠 고교 가부시키가이샤의 KE-1310ST(품번)), 자외선 경화 수지, 플라스틱 수지(예를 들면, 폴리스타이렌, PMMA(폴리메틸메타크릴레이트))를 용융, 또는 용제에 용해시킨 것 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 실리콘 고무계의 소재는, 반복 가압에 의한 전사에 내구성이 있고, 또한 소재와의 박리성이 양호하기 때문에 바람직하다. 또, 금속제 소재로서는, Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, α-산화 알루미늄, 산화 지르코늄, 스테인리스(예를 들면, 볼러·우데홀름사(Bohler-UddeholmKK)의 스타박스재(STAVAX)(상표)) 등이나 그 합금을 들 수 있다. 프레임(14)의 재질로서는, 몰드(13)의 재질과 동일한 재질인 것을 이용할 수 있다.
(수용성 고분자 용해액)
본 발명에 있어서는, 바늘부의 적어도 일부를 형성하기 위한 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액, 및 시트부를 형성하기 위한 수용성 고분자 용해액을 준비하는 것이 바람직하다.
수용성 고분자의 종류는, 본 명세서 중 상기한 바와 같다.
상기 중 어느 수용성 고분자 용해액에는, 이당류를 혼합해도 되고, 이당류의 종류는, 본 명세서 중 상기한 바와 같다.
수용성 고분자 용해액 중의 수용성 고분자의 농도는, 사용하는 수용성 고분자의 종류에 따라서 다르지만, 일반적으로는 1~50질량%인 것이 바람직하다. 또, 용해에 이용하는 용매는, 온수 이외에도 휘발성을 갖는 것이면 되고, 메틸에틸케톤(MEK), 알코올 등을 이용할 수 있다.
(바늘부의 형성)
도 13A에 나타내는 바와 같이, 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)를 갖는 몰드(13)가, 기대(20) 위에 배치된다. 몰드(13)에는, 5×5의 2차원 배열된, 2세트의 복수의 바늘 형상 오목부(15)가 형성되어 있다. 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 수용하는 탱크(30), 탱크에 접속되는 배관(32), 및 배관(32)의 선단에 접속된 노즐(34)을 갖는 액공급 장치(36)가 준비된다. 또한, 본 예에서는, 바늘 형상 오목부(15)가 5×5로 2차원 배열되어 있는 경우를 예시하고 있지만, 바늘 형상 오목부(15)의 개수는 5×5에 한정되는 것은 아니고, M×N(M 및 N은 각각 독립적으로 1 이상의 임의의 정수를 나타내며, 바람직하게는 2~30, 보다 바람직하게는 3~25, 더 바람직하게는 3~20임)으로 2차원 배열되어 있으면 된다.
도 14는 노즐의 선단부의 개략 사시도를 나타내고 있다. 도 14에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 선단에는 평탄면인 립부(34A) 및 슬릿 형상의 개구부(34B)를 구비하고 있다. 슬릿 형상의 개구부(34B)에 의하여, 예를 들면 1열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 동시에, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 충전하는 것이 가능하게 된다. 개구부(34B)의 크기(길이와 폭)는, 한 번에 충전해야 할 바늘 형상 오목부(15)의 수에 따라 적절히 선택된다. 개구부(34B)의 길이를 길게 함으로써, 보다 많은 바늘 형상 오목부(15)에 한 번에 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)을 충전할 수 있다. 이로써, 생산성을 향상시키는 것이 가능하게 된다.
노즐(34)에 이용하는 재료로서는, 탄성 소재 또는 금속제 소재를 이용할 수 있다. 예를 들면, 테프론(등록 상표), 스테인리스강(SUS(Steel Special Use Stainless)), 타이타늄 등을 들 수 있다.
도 13B에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 개구부(34B)가 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치 조정된다. 노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면은 접촉하고 있다. 액공급 장치(36)로부터 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)이 몰드(13)에 공급되어, 노즐(34)의 개구부(34B)로부터 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)이 바늘 형상 오목부(15)에 충전된다. 본 실시형태에서는, 1열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)이 동시에 충전된다. 단, 이것에 한정되지 않고, 바늘 형상 오목부(15)에 하나씩 충전되도록 할 수도 있다.
몰드(13)가 기체 투과성을 갖는 소재로 구성되는 경우, 몰드(13)의 이면으로부터 흡인함으로써 약물을 포함하는 용해액(22)을 흡인할 수 있어, 바늘 형상 오목부(15) 내에 대한 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)의 충전을 촉진시킬 수 있다.
도 13B를 참조하여 충전 공정에 이어서, 도 13C에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면을 접촉시키면서, 개구부(34B)의 길이 방향과 수직 방향으로 액공급 장치(36)를 상대적으로 이동시키고, 노즐(34)을, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)이 충전되어 있지 않은 바늘 형상 오목부(15)로 이동시킨다. 노즐(34)의 개구부(34B)가 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치 조정된다. 본 실시형태에서는, 노즐(34)을 이동시키는 예로 설명했지만, 몰드(13)를 이동시켜도 된다.
노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면을 접촉시켜 이동시키고 있으므로, 노즐(34)이 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외의 표면에 남는 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 긁어낼 수 있다. 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)을 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 남지 않게 할 수 있다.
몰드(13)에 대한 대미지를 줄이는 것과, 몰드(13)의 압축에 의한 변형을 가능한 한 억제하기 위하여, 이동할 때의 노즐(34)의 몰드(13)에 대한 압압 압력은 가능한 한 작은 것이 바람직하다. 또, 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)이 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 남지 않게 하기 위하여, 몰드(13) 혹은 노즐(34) 중 적어도 한쪽이 플렉시블한 탄성 변형하는 소재인 것이 바람직하다.
도 13B의 충전 공정과, 도 13C의 이동 공정을 반복함으로써, 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)이 충전된다. 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)이 충전되면, 인접하는 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 액공급 장치(36)를 이동시켜, 도 13B의 충전 공정과, 도 13C의 이동 공정을 반복한다. 인접하는 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에도 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)이 충전된다.
상술한 충전 공정과 이동 공정에 대하여, (1) 노즐(34)을 이동시키면서 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 바늘 형상 오목부(15)에 충전하는 양태여도 되며, (2) 노즐(34)의 이동 중에 바늘 형상 오목부(15) 위에서 노즐(34)을 일단 정지하여 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)을 충전하고, 충전 후에 노즐(34)을 다시 이동시키는 양태여도 된다. 충전 공정과 이동 공정 동안, 노즐(34)의 립부(34A)가 몰드(13)의 표면에 접촉하고 있다.
도 15는, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 바늘 형상 오목부(15)에 충전 중에 있어서의 노즐(34)의 선단과 몰드(13)의 부분 확대도이다. 도 15에 나타내는 바와 같이, 노즐(34) 내에 가압력(P1)을 가함으로써, 바늘 형상 오목부(15) 내에 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 충전하는 것을 촉진할 수 있다. 또한, 바늘 형상 오목부(15) 내에 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 충전할 때, 노즐(34)을 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력(P2)을, 노즐(34) 내의 가압력(P1) 이상으로 하는 것이 바람직하다. 압압력(P2)≥가압력(P1)으로 함으로써, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)이 바늘 형상 오목부(15)로부터 몰드(13)의 표면에 누출되는 것을 억제할 수 있다.
도 16은, 노즐(34)의 이동 중에 있어서의, 노즐(34)의 선단과 몰드(13)의 부분 확대도이다. 노즐(34)을 몰드(13)에 대하여 상대적으로 이동시킬 때, 노즐(34)을 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력(P3)을, 충전 중의 노즐(34)을 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력(P2)보다 작게 하는 것이 바람직하다. 몰드(13)에 대한 대미지를 줄여, 몰드(13)의 압축에 의한 변형을 억제하기 위해서이다.
5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 대한 충전이 완료되면, 노즐(34)은, 인접하는 5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)로 이동된다. 액공급에 관하여, 인접하는 5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)로 이동할 때, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)의 공급을 정지하는 것이 바람직하다. 5번째 열의 바늘 형상 오목부(15)로부터 다음의 1번째 열의 바늘 형상 오목부(15)까지는 거리가 있다. 그 사이를 노즐(34)이 이동하는 동안, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 계속 공급하면, 노즐(34) 내의 액압이 너무 높아지는 경우가 있다. 그 결과, 노즐(34)로부터 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)이 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외로 흘러나오는 경우가 있으며, 이것을 억제하기 위하여, 노즐(34) 내의 액압을 검출하여, 액압이 너무 높아진다고 판정했을 때에는 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)의 공급을 정지하는 것이 바람직하다.
또한, 상기에 있어서는 노즐을 갖는 디스펜서를 이용하여 약물을 포함하는 고분자 용해액을 공급하는 방법을 설명했지만, 디스펜서에 의한 도포에 더하여, 바 도포, 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수도 있다.
본 발명에 있어서는, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액을 바늘 형상 오목부에 공급한 후, 건조 처리를 실시하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명 마이크로니들 어레이는, 약물을 포함하는 제1 수용성 고분자 용해액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를, 건조함으로써 바늘부의 일부를 형성하는 공정; 및 제2 수용성 고분자 용해액을, 상기에서 형성된 바늘부의 일부의 상면에 충전하여 건조하는 공정에 의하여 제조할 수 있다.
약물을 포함하는 제1 수용성 고분자 용해액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를 건조할 때의 조건으로서는, 건조 개시 후 30분에서 300분간 경과하고 나서, 제1 수용성 고분자 용해액의 함수율이 20% 이하에 도달하는 조건인 것이 바람직하다. 상기의 조건으로 건조를 행함으로써, "바늘부 선단 영역에 있어서 수용성 고분자와 약물이 식 1의 질량 비율로 존재한다"는 구성을 달성하는 데 일조하는 경우가 있다.
특히 바람직하게는, 상기의 건조는, 약물이 실효하지 않는 온도 이하로 유지하고, 또한 건조 개시 후 60분 이상 경과하고 나서, 수용성 고분자 용해액의 함수율이 20% 이하에 도달하도록 제어하는 것이다.
상기한 건조 속도의 제어 방법으로서는, 예를 들면 온도, 습도, 건조 풍량, 용기의 사용, 용기의 용적 및/또는 형상 등, 건조를 늦추는 것이 가능한 임의의 수단을 취할 수 있다.
건조는, 바람직하게는 약물을 포함하는 제1 수용성 고분자 용해액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를, 용기를 덧씌운 상태 또는 용기에 수용한 상태에서, 행할 수 있다.
건조 시의 온도는, 바람직하게는 1~45℃이며, 보다 바람직하게는 1~40℃이다.
건조 시의 상대 습도는, 바람직하게는 10~95%이고, 보다 바람직하게는 20~95%이며, 보다 바람직하게는 30~95%이다.
(시트부의 형성)
시트부를 형성하는 공정에 대하여, 몇 개의 양태를 설명한다.
시트부를 형성하는 공정에 대하여, 제1 양태에 대하여 도 17A에서 17D를 참조하여 설명한다. 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 노즐(34)로부터 충전한다. 이어서, 도 17B에 나타내는 바와 같이, 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)을 건조 고화시킴으로써, 바늘 형상 오목부(15) 내에 약물을 포함하는 층(120)이 형성된다. 이어서, 도 17C에 나타내는 바와 같이, 약물을 포함하는 층(120)이 형성된 몰드(13)에, 수용성 고분자 용해액(24)을 디스펜서에 의하여 도포한다. 디스펜서에 의한 도포에 더하여, 바 도포, 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수 있다. 약물을 포함하는 층(120)은 고화되어 있으므로, 약물이 수용성 고분자 용해액(24)에 확산되는 것을 억제할 수 있다. 이어서, 도 17D에 나타내는 바와 같이, 수용성 고분자 용해액(24)을 건조 고화시킴으로써, 복수의 바늘부(112), 뿔대부(113) 및, 시트부(116)로 구성되는 마이크로니들 어레이(1)가 형성된다.
제1 양태에 있어서, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22), 및 수용성 고분자 용해액(24)의 바늘 형상 오목부(15) 내에 대한 충전을 촉진시키기 위하여, 몰드(13)의 표면으로부터의 가압, 및 몰드(13)의 이면으로부터의 감압 흡인을 행하는 것도 바람직하다.
다음으로, 제2 양태에 대하여 도 18A에서 18D를 참조하여 설명한다. 도 18A에 나타내는 바와 같이, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에 약물을 포함하는 고분자 용해액(22)을 노즐(34)로부터 충전한다. 이어서, 도 17B와 마찬가지로, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액(22)을 건조 고화시킴으로써, 약물을 포함하는 층(120)이 바늘 형상 오목부(15) 내에 형성된다. 다음으로, 도 18B에 나타내는 바와 같이, 다른 지지체(29) 위에, 수용성 고분자 용해액(24)을 도포한다. 지지체(29)는 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 아크릴 수지, 트라이아세틸셀룰로스, 유리 등을 사용할 수 있다. 다음으로, 도 18C에 나타내는 바와 같이, 바늘 형상 오목부(15)에 약물을 포함하는 층(120)이 형성된 몰드(13)에, 지지체(29) 위에 형성된 수용성 고분자 용해액(24)을 겹친다. 이로써, 수용성 고분자 용해액(24)을 바늘 형상 오목부(15)의 내부에 충전시킨다. 약물을 포함하는 층은 고화되어 있으므로, 약물이, 수용성 고분자 용해액(24)에 확산되는 것을 억제할 수 있다. 다음으로, 수용성 고분자 용해액(24)을 건조 고화시킴으로써, 복수의 바늘부(112), 뿔대부(113) 및 시트부(116)로 구성되는 마이크로니들 어레이(1)가 형성된다.
제2 양태에 있어서, 수용성 고분자 용해액(24)의 바늘 형상 오목부(15) 내에 대한 충전을 촉진시키기 위하여, 몰드(13)의 표면으로부터의 가압 및 몰드(13)의 이면으로부터의 감압 흡인을 행하는 것도 바람직하다.
수용성 고분자 용해액(24)을 건조시키는 방법으로서, 고분자 용해액 중의 용매를 휘발시키는 공정이면 된다. 그 방법은 특별히 한정하는 것은 아니고, 예를 들면 가열, 송풍, 감압 등의 방법이 이용된다. 건조 처리는, 1~50℃에서 1~72시간의 조건으로 행할 수 있다. 송풍의 경우에는, 0.1~10m/초의 온풍을 분사하는 방법을 들 수 있다. 건조 온도는, 약물을 포함하는 고분자 용해액(22) 내의 약물을 열 열화시키지 않는 온도인 것이 바람직하다.
(박리)
마이크로니들 어레이를 몰드(13)로부터 박리하는 방법은 특별히 한정되지 않는다. 박리 시에 바늘 형상 볼록부가 휘거나 접히거나 하지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 도 19에 나타내는 바와 같이, 마이크로니들 어레이 위에, 점착성의 점착층이 형성되어 있는 시트 형상의 기재(40)를 부착시킨 후, 단부로부터 기재(40)를 벗기듯이 박리를 행할 수 있다. 단, 이 방법에서는 바늘 형상 볼록부가 휠 가능성이 있다. 이로 인하여, 도 20에 나타내는 바와 같이, 마이크로니들 어레이 위의 기재(40)에 흡반(도시하지 않음)을 설치하여, 에어로 흡인하면서 수직으로 끌어올리는 방법을 적용할 수 있다. 또한, 기재(40)로서 지지체(29)를 사용해도 된다.
도 21은 몰드(13)로부터 박리된 마이크로니들 어레이(2)를 나타내고 있다. 마이크로니들 어레이(2)는, 기재(40), 기재(40) 위에 형성된 바늘부(112), 뿔대부(113) 및 시트부(116)로 구성된다. 바늘부(112)는, 원뿔 형상 또는 다각뿔 형상을 적어도 선단에 갖고 있지만, 바늘부(112)는 이 형상에 한정되는 것은 아니다.
이하에, 본 발명의 실시예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 또한, 이하의 실시예에 나타나는 재료, 사용량, 비율, 처리 내용, 처리 순서 등은, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 한 적절히 변경할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 이하에 나타내는 구체예에 의하여 한정적으로 해석되어야 할 것은 아니다.
본 발명의 마이크로니들 어레이의 제조법으로서는, 특별히 한정되지 않지만, (1) 몰드의 제조 공정, (2) 약물 및 수용성 고분자를 조제하는 공정, (3) (2)에서 얻은 액을 몰드에 충전하여, 바늘부의 상단부를 형성하는 공정, (4) 수용성 고분자를 몰드에 충전하여, 바늘부의 하단부 및 시트부를 형성하는 공정, (5) 몰드로부터 박리하는 공정을 포함하는 제조법에 따라 얻는 것이 바람직하다.
실시예
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이의 제작
(몰드의 제조)
한 변 40mm의 평활한 Ni판의 표면에, 도 22에 나타내는 바와 같은, 바닥면이 500μm의 직경(D1)이고, 150μm의 높이(H1)의 원뿔대(50) 상에, 300μm의 직경(D2)이며, 500μm의 높이(H2)의 원뿔(52)이 형성된 바늘 형상 구조의 형상부(12)를, 1000μm의 피치(L1)로 사각 형상으로 100개의 바늘을 2차원 정방 배열로 연삭 가공함으로써, 원판(11)을 제작했다. 이 원판(11) 위에, 실리콘 고무(다우·코닝사제 SILASTIC MDX4-4210)를 0.6mm의 두께로 막을 형성하고, 막면으로부터 원판(11)의 원뿔 선단부 50μm를 돌출시킨 상태에서 열경화시켜 박리했다. 이로써, 약 30μm의 직경의 관통 구멍을 갖는 실리콘 고무의 반전품을 제작했다. 이 실리콘 고무 반전품의 중앙부에 10열×10행의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부가 형성된, 한 변 30mm의 평면부 바깥을 잘라낸 것을 몰드로서 이용했다. 바늘 형상 오목부의 개구부가 넓은 쪽을 몰드의 표면으로 하고, 30μm의 직경의 관통 구멍(공기 배출 구멍)을 갖는 면을 몰드의 이면으로 했다.
(인간 성장 호르몬(hGH)을 포함하는 수용성 고분자 용해액의 조제)
인간 성장 호르몬(Pfizer사, 제노트로핀(등록 상표))을 원심 한외 여과법에 의하여 농축한 후, 하이드록시에틸스타치(HES)(Fresenius Kabi), 수크로스(Suc)(일본 약국방 그레이드 와코 준야쿠)와 혼합한 수용액을 조제하여, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액으로 했다. 각 용해액에 대해서는, 하기 표에 기재한 바와 같다.
[표 1]
(시트부를 형성하는 수용성 고분자 용해액의 조제)
콘드로이틴 황산(마루하 니치로 쇼쿠힌사제)과 이당류(수크로스)를, 마이크로니들 어레이 성형 시에 표 2의 조성이 되도록 임의의 농도 비율로 물에 용해시켜, 시트부를 형성하는 수용성 고분자 용해액을 조제했다.
(약물을 포함하는 고분자 용해액의 충전 및 건조)
도 23에 나타내는 충전 장치를 사용했다. 충전 장치는, 몰드와 노즐의 상대 위치 좌표를 제어하는 X축 구동부(61) 및 Z축 구동부(62), 노즐(63)을 장착 가능한 액공급 장치(64)(무사시 엔지니어링사제 초미량 정량 디스펜서 SMP-III), 몰드(69)를 고정하는 흡인대(65), 몰드 표면 형상을 측정하는 레이저 변위계(66)(파나소닉사제 HL-C201A), 노즐 압입 압력을 측정하는 로드셀(67)(교와 덴교제 LCX-A-500N), 및 표면 형상 및 압압 압력의 측정값의 데이터를 근거로 Z축을 제어하는 제어 기구(68)를 구비한다.
수평인 흡인대 상에 한 변 15mm의 기체 투과성 필름(스미토모 덴키 고교사제, 포어플론(등록 상표), FP-010)을 두고, 그 위에 표면이 위가 되도록 몰드를 설치했다. 몰드 이면 방향으로부터 게이지압 90kPa의 흡인압으로 감압하여, 기체 투과성 필름과 몰드를 배큐엄대에 고정했다.
도 14에 나타내는 바와 같은 형상의 SUS제(스테인리스강)의 노즐을 준비하여, 길이 20mm, 폭 2mm의 립부의 중앙에, 길이 12mm, 폭 0.2mm의 슬릿 형상의 개구부를 형성했다. 이 노즐을 액공급 장치에 접속했다. 3mL의 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액을, 액공급 장치와 노즐 내부에 장전했다. 개구부를, 몰드의 표면에 형성된 복수의 바늘 형상 오목부로 구성되는 1번째 열과 평행이 되도록 노즐을 조정했다. 1번째 열에 대하여 2번째 열과 반대 방향으로 2mm의 간격을 둔 위치에서, 노즐을 1.372×104Pa(0.14kgf/cm2)의 압력으로 몰드에 압압했다. 노즐을 압압한 상태에서, 압압 압력의 변동이 ±0.490×104Pa(0.05kgf/cm2)에 들어가도록 Z축을 제어하면서, 0.5mm/초로 개구부의 길이 방향과 수직 방향으로 이동시키면서, 액공급 장치로, 약물을 포함하는 용해액을, 0.15μL/초로 20초간, 개구부로부터 방출했다. 2차원 배열된 복수의 바늘 형상 오목부의 구멍 패턴을 통과시켜, 2mm 간격을 둔 위치에서 노즐의 이동을 정지하여, 노즐을 몰드로부터 분리했다.
약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액을 충전한 몰드를, 온도 23℃, 상대 습도 45%의 환경하에서, 용기를 덧씌운 상태에서 정치하여 건조했다. 이때, 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액은, 서서히 건조되어, 60분 이상 경과한 후에, 함수율이 20% 이하가 되도록 했다.
(시트부의 형성 및 건조)
시트부를 형성하는 지지체로서는, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 시트(175μm)를 클라우드 리무버(Victor jvc사)를 이용하여, 이하 조건(사용 가스: O2, 가스압: 13Pa, 고주파(RF) 전력: 100W, 조사 시간: 3분, O2 유량: SV250, 목표 진공도(CCG): 2.0×10-4Pa)에서 친수화 플라즈마 처리한 것을 이용한다. 처리를 실시한 PET 상에, 수용성 고분자 용해액을, 표리면을 75μm의 막두께로 도포했다. 한편, 약물을 포함하는 고분자 용해액을 충전한 몰드를 흡인대에 흡인 고정했다. 수용성 고분자 용해액을 도포한 PET의 표면측을, 몰드 표면을 서로 향하게 하여 배치하고, 또한 PET와 몰드 간의 공극, 또 PET의 몰드와 반대측의 공간을 2분간 감압했다. 감압 후, PET의 몰드와 반대측의 공간만 대기압 개방함으로써, 수용성 고분자 용해액을 도포한 PET와 몰드를 첩합했다. 10분간 접촉 상태를 유지한 후, PET와 몰드가 첩합되고 일체가 된 것을 건조시켰다.
(박리)
건조 고화한 마이크로니들 어레이를 몰드로부터 신중하게 박리함으로써, 인간 성장 호르몬을 내포한 마이크로니들 어레이가 형성되었다. 본 마이크로니들은, 뿔대부와 바늘부로 구성되어 있으며, 바늘부가, 높이: 약 460μm, 기저부의 폭: 약 270μm, 뿔대부가, 높이 약 130μm, 상측 바닥면 직경 약 270μm, 하측 바닥면 직경 약 460μm의 원뿔대 구조이고, 시트부 두께 약 205μm(이 중 폴리에틸렌테레프탈레이트 약 175μm) 바늘 개수 100개, 바늘의 간격 약 1mm로 정방 배치되어 있다.
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이의 바늘부 분포
제작한 마이크로니들 어레이의 바늘부와 뿔대부의 계면을 시트부와 병행하여 절단하고, 바늘부를 완충액 중에 침지시켜 용해시켰다. 용해액 중의 hGH량을 ELISA(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay)법으로 측정하고, HES량, Suc량, 콘드로이틴 황산(CS)량을 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정했다.
이어서, 바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역을, 시트부와 병행하여 절단하고, 절단한 바늘부 선단 영역을, Buffer액 중에 용해시켰다. 용해액 중의 hGH량을 ELISA(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay)법으로 측정하고, HES량, Suc량, CS량을 각각 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정했다. 이것으로부터, 표 2의 마이크로니들 어레이를 얻은 것을 확인했다.
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이의 천자성 평가
적출된 돼지 피부(Yucatan Micropig Skin Set, Sinclair Bio Resources LLC)를 구입하여, 해동 후, 가위로 지방을 제거한 지방 제거 적출 돼지 피부를 준비했다. 제작한 마이크로니들을 건조제와 함께 3일 이상 밀봉 건조한 후, 25℃, 상대 습도 60%의 환경하에서 개봉하고, 개봉 후 5분 이내에 지방 제거 적출 돼지 피부에 천자했다. 이 때에 천자할 수 있던 바늘의 개수를 계수하여, 이하의 기준으로 평가한 결과를 표 2에 나타낸다.
마이크로니들 어레이의 전체 바늘의 80% 이상의 바늘이 천자된 경우: A
마이크로니들 어레이의 전체 바늘의 60% 이상 80% 미만의 바늘이 천자된 경우: B
마이크로니들 어레이의 전체 바늘의 60% 미만의 바늘이 천자된 경우: C
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이의 용해성 평가
제작한 마이크로니들 어레이를, 상기 완충액에 용해시켜, ELISA법으로 측정했다. 마이크로니들 어레이 중의 실측된 hGH 정량값의 이론값에 대한 회수율을 용해성의 지표로 하여, 이하의 기준으로 평가한 결과를 표 2에 나타낸다.
회수율이 95% 이상인 것: A
회수율이 70% 이상 95% 미만인 것: B
회수율이 70% 미만인 것: C
미니 돼지에 대한 마이크로니들 어레이에 의한 혈중 동태 시험
본 예의 효과를, 혈중 동태 시험에 의하여 평가했다. 미니 돼지(Gottingen mini-pig, 수컷, 5주령, 약 10kg)를 구입하여, hGH의 투여 시험을 행했다. 마취하에서 미니 돼지의 배면을 제모한 후, 마이크로니들 어레이를 10분간 천자했다. 피하 주사(S.C.)에 대한 상대적 바이오 어베일러빌리티(BA)를 평가하기 위하여, 동일한 조건의 미니 돼지에 대하여, 대상이 되는 마이크로니들과 동량의 hGH를 피하 주사로 투여했다.
투여 전 및 투여 후, 5, 15, 20, 30, 45분, 1, 2, 4, 6시간 후의 각 시점에서, 카테터를 통하여 0.5mL씩 경시 채혈을 실시했다. 채취한 혈액으로부터 혈장액을 회수하여, 혈장 중의 hGH량을 ELISA법으로 측정했다. 혈중의 hGH량을 그래프화하여 AUC(혈중 농도-시간 곡선하 면적, area under the blood concentration-time curve)를 산출하고, 피하 주사에 대한 상대적 BA를 산출하여, 이하의 기준으로 평가한 결과를 나타낸다.
피하 주사에 대한 상대적 BA가 70% 이상인 것: A
피하 주사에 대한 상대적 BA가 70% 미만인 것: C
[표 2]
인플루엔자 백신(Flu) 내포 마이크로니들 어레이의 제작
(몰드의 제조)
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이와 동일한 방법으로 제작했다.
(인플루엔자 백신을 포함하는 수용성 고분자 용해액의 조제)
계절성 3종 혼합 인플루엔자 백신(덴카 세이켄)(Flu)을 원심 한외 여과법에 의하여 농축한 후, 하이드록시에틸스타치(HES)(Fresenius Kabi)와 수크로스(Suc)(일본 약방 그레이드 와코 준야쿠)를 혼합한 수용액을 조제했다. 각 수용액에 대해서는, 하기 표에 기재한 바와 같다.
[표 3]
(시트부를 형성하는 수용성 고분자 용해액의 조제)
콘드로이틴 황산(마루하 니치로 쇼쿠힌사제)과 이당류(수크로스)를, 마이크로니들 어레이 성형 시에 표 4의 조성이 되도록 임의의 농도 비율로 물에 용해시켜, 시트부를 형성하는 수용성 고분자 용해액을 조제했다.
(약물을 포함하는 고분자 용해액의 충전 및 건조)
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이와 동일한 방법으로 제작했다.
(시트부의 형성 및 건조)
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이와 동일한 방법으로 제작했다.
(박리)
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이와 동일한 방법으로 제작했다.
인플루엔자 백신(Flu) 내포 마이크로니들 어레이의 바늘부 분포
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이와 동일한 방법으로 평가했다.
인플루엔자 백신(Flu) 내포 마이크로니들 어레이의 천자성 평가
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이와 동일한 방법으로 평가했다.
인플루엔자 백신(Flu) 내포 마이크로니들 어레이의 용해성 평가
인간 성장 호르몬(hGH) 내포 마이크로니들 어레이와 동일한 방법으로 평가했다.
인플루엔자 백신(Flu) 내포 마이크로니들 어레이에 의한 백신 투여 시험
마우스(Balb/c(니혼 클레아사), 암컷, 7주령)를 구입하여, 1주간의 순화(馴化) 후, 인플루엔자 백신의 투여 시험을 행했다. 마취하에서 마우스의 배면을 제모한 후, 피부를 신장시킨 상태에서 마이크로니들 어레이를 천자했다. 피하 주사(S.C.)에 대한 항체 산생량을 평가하기 위하여, 동일한 조건의 마우스에 대하여, 대상이 되는 마이크로니들과 동량의 백신을 피하 주사로 투여했다.
마우스의 혈청 중에 있어서의 항체 산생량의 평가
투여 후, 4주간 사육한 마우스를 마취하에서 개복하여, 후부 대정맥으로부터 채혈을 행했다. 실온에서 정치한 혈액을 원심분리하여, 상청을 채취함으로써 혈청을 얻었다. 얻어진 혈청 중에 포함되는 인플루엔자에 특이적인 항체(IgG: 면역 글로불린 G)의 양을, 하기의 수법으로 측정했다.
(IgG 항체 산생량의 측정)
NUNC immunoplate maxisorp(C bottom, 96well)에, 투여한 3종 혼합 백신을 50μL/well 분주하고, 시일하여 4℃로 밤새 정치했다. 정치 후, PBST(Gibco 인산 완충 생리 식염수(PBS)+0.1% Tween(등록 상표))로 4회 세정했다. 그 후, 블로킹액(50mM 트리스하이드록시메틸아미노메테인(Tris)(pH 8.0), 1% 소 혈청 알부민(BSA))을 200μL/well 적하하여, 실온에서 30분 정치했다. 정치 후, PBST(Gibco PBS+0.1% Tween(등록 상표))로 4회 세정했다. 세정 후, 희석액(50mM Tris(pH8.0), 1% BSA, 0.1% Tween)으로 약 10,000배로 희석한 샘플을 100μL/well 적하하여, 실온에서 1시간 정치했다. 정치 후, 동일하게 PBST(Gibco PBS+0.1% Tween)로 4회 세정했다.
다음으로, 희석액(50mM Tris(pH8.0), 1% BSA, 0.1% Tween)으로 희석한 서양 고추냉이 퍼옥시다제(HRP) 표지 항mouse IgG 항체(500배)를 100μL/well 적하하여, 실온에서 1시간 정치했다. 정치 후, 동일하게 PBST(Gibco PBS+0.1% Tween)로 4회 세정했다.
또한, 기질 반응으로서, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 100μL/well 적하하여, 차광하 실온에서 15분간 정치했다. 그 후, 스톱액(1mol/L HCl) 100μL/well을 적하했다.
적하 후, λ=450nm의 흡광도(레퍼런스 620nm)를 측정함으로써, 흡광도의 크기로 IgG 항체 산생량을, 이하의 기준으로 상대 평가한 결과를 표 4에 나타낸다.
피하 주사에서의 IgG 항체 산생량에 대하여 IgG 항체 산생량이 90% 이상: A
피하 주사에서의 IgG 항체 산생량에 대하여 IgG 항체 산생량이 70% 이상 90% 미만: B
피하 주사에서의 IgG 항체 산생량에 대하여 IgG 항체 산생량이 70% 미만: C
[표 4]
상기의 결과로부터, 실시예의 각 마이크로니들 어레이의 조성에서는, 비교예의 각 군에 대하여, 약효가 우수한 것이 판명되었다. 특히 실시예 4, 5, 10, 11과 같이 이당류를 첨가하면, 바늘의 용해성이 예상 외로 향상되어, 보다 우위로 약물을 마이크로니들 어레이의 바늘 중으로부터 방출하는 것이 가능해졌다. 단, 실시예 6, 12와 같이, 이당류의 첨가 비율이 너무 많으면, 습도에 의한 흡습의 영향이 커져 선단부가 점차 부드러워지게 되어, 천자성이 약간 저하되어 버린다. 또, 본 실시예에서는 이당류에 수크로스를 들고 있지만, 말토스, 트레할로스에서도 동일한 효과를 기대할 수 있다. 비교예 1, 4, 6, 9에서는, 바늘부의 수용성 고분자가 적기 때문에, 바늘 전체의 강도가 유지되지 못하여, 부드러운 바늘이 되어 버린다. 또, 비교예 2, 7에서는, 선단부의 수용성 고분자의 비율이 약물 농도에 가까워지기 때문에, 상분리 상태가 되어, 선단부가 부서지기 쉬워진다. 한편, 비교예 3, 8에서는, 기재에 수용성 고분자가 포함되지 않기 때문에, 약물이 과밀하게 응축되어 용해성이 현저히 저하되어 버린다. 또한 비교예 5와 같이, 바늘 선단부의 수용성 고분자가 과잉인 경우는, 약효를 나타내는 데 충분한 양의 약물이 바늘의 선단 부분에만 집중되지 않아, 투여 시의 혈중에 대한 이행량이 저하된다. 이와 같이, 충분한 약효를 얻기 위해서는, 바늘부 전체 및 선단부에 부드러운 강도를 유지하면서, 천자 후에 피부 내에서 충분히 바늘이 용해되어, 약물을 방출 가능한 본원 조성의 마이크로니들 어레이가 매우 적합하다.
1 마이크로니들 어레이
2 마이크로니들 어레이
110 마이크로니들
112 바늘부
113 뿔대부
116 시트부
120 약물을 포함하는 층
122 약물을 포함하지 않는 층
W 직경(폭)
H 높이
T 높이(두께)
11 원판
12 형상부
13 몰드
15 바늘 형상 오목부
D 지름(직경)
18 몰드 복합체
19 기체 투과 시트
20 기대
22 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액
24 수용성 고분자 용해액
29 지지체
30 탱크
32 배관
34 노즐
34A 립부
34B 개구부
36 액공급 장치
P1 가압력
P2 압압력
P3 압압력
40 기재
50 원뿔대
52 원뿔
D1 직경
D2 직경
L1 피치
H1 높이
H2 높이
61 X축 구동부
62 Z축 구동부
63 노즐
64 액공급 장치
65 흡인대
66 레이저 변위계
67 로드셀
68 제어 기구
69 몰드
2 마이크로니들 어레이
110 마이크로니들
112 바늘부
113 뿔대부
116 시트부
120 약물을 포함하는 층
122 약물을 포함하지 않는 층
W 직경(폭)
H 높이
T 높이(두께)
11 원판
12 형상부
13 몰드
15 바늘 형상 오목부
D 지름(직경)
18 몰드 복합체
19 기체 투과 시트
20 기대
22 약물을 포함하는 수용성 고분자 용해액
24 수용성 고분자 용해액
29 지지체
30 탱크
32 배관
34 노즐
34A 립부
34B 개구부
36 액공급 장치
P1 가압력
P2 압압력
P3 압압력
40 기재
50 원뿔대
52 원뿔
D1 직경
D2 직경
L1 피치
H1 높이
H2 높이
61 X축 구동부
62 Z축 구동부
63 노즐
64 액공급 장치
65 흡인대
66 레이저 변위계
67 로드셀
68 제어 기구
69 몰드
Claims (14)
- 시트부, 및 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서,
바늘부가, 수용성 고분자 및 약물을 포함하고,
바늘부의 전체 고형분의 50질량% 이상 99질량% 이하가 수용성 고분자이며,
바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자와 약물이, 하기 식 1의 질량 비율로 존재하고,
시트부가, 수용성 고분자를 포함하고,
바늘부의 수용성 고분자가, 하이드록시에틸스타치, 하이드록시프로필메틸스타치, 풀루란, 덱스트란, 콘드로이틴 황산 나트륨, 하이알루론산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고,
시트부의 수용성 고분자가, 하이드록시에틸스타치, 하이드록시프로필메틸스타치, 풀루란, 덱스트란, 콘드로이틴 황산 나트륨, 하이알루론산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리바이닐알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고,
약물은 호르몬 또는 백신인, 마이크로니들 어레이.
식 1; 수용성 고분자:약물=0.05~0.9:1 - 청구항 1에 있어서,
바늘부가, 수용성 고분자, 이당류 및 약물을 포함하고,
바늘부 선단을 포함하는 영역으로서, 바늘부 전체 높이의 20%의 길이에 상당하는 높이를 갖는 바늘부 선단 영역에 있어서, 수용성 고분자, 이당류 및 약물이, 하기 식 2의 질량 비율로 존재하는, 마이크로니들 어레이.
식 2; 수용성 고분자+이당류:약물=0.05~5:1 - 삭제
- 청구항 2에 있어서,
이당류가, 수크로스, 말토스 및 트레할로스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 마이크로니들 어레이. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1, 청구항 2 및 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
약물은 인간 성장 호르몬 또는 인플루엔자 백신인, 마이크로니들 어레이. - 삭제
- 삭제
- 청구항 1, 청구항 2 및 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
바늘부가, 2종 이상의 수용성 고분자, 이당류, 및 약물을 포함하는, 마이크로니들 어레이. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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