JP2013162982A - マイクロニードルシートの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】製造時間を長くすることなくコストを低減することができるマイクロニードルシートの製造方法を提供する。
【解決手段】モールドの表面に薬剤を含んだポリマー溶解液の供給を開始する液供給開始工程と、ポリマー溶解液の供給を継続することにより、モールドの表面であって針状凹部が形成されている部分の上全体にポリマー溶解液を濡れ広がらせる液供給工程と、液供給工程で供給したポリマー溶解液を吸引する液吸引工程と、所定量のポリマー溶解液がモールドの表面に残った時点で、液吸引工程により始まったポリマー溶解液の吸引を停止することにより、モールド上にポリマー溶解液の薄膜を形成する薄膜形成工程と、薄膜状のポリマー溶解液を複数の針状凹部の中に注入する液注入工程と、針状凹部の中のポリマー溶解液の乾燥を行う液乾燥工程と、を備えたマイクロニードルシートの製造方法。
【選択図】図１

Description

本発明は、皮膚に貼付することにより皮膚内に薬剤を供給するための、薬剤を含んだ針状凸部がシート上に形成されたマイクロニードルシート製造方法に関する。

近年、薬剤を含み、生分解性のあるマイクロ針を表面に形成したマイクロニードルシートが注目されている。このシートを皮膚に貼付することにより、マイクロニードルが皮膚に突き刺さり、このマイクロニードルが皮膚内で吸収され、マイクロニードル中に含まれた薬剤を皮膚内に供給することができる。

このようなマイクロニードルシートを製造する方法として、多数の凹みを有するモールド（型）に樹脂溶解液（ポリマー溶解液）などを流し込み、形状転写する方法が知られている。薬剤が予め添加された、生体適合性と生分解性のある樹脂溶解液を用いてマイクロニードルを形成することにより、薬剤がマイクロニードルに含まれたマイクロニードルシートを作製することができる。

マイクロニードルシートの製造方法としては、例えば特許文献１に開示されている。特許文献１に開示されたマイクロニードルシートの製造方法について、図１０を参照して説明する。図１０は、従来のマイクロニードルシートの製造工程を示す説明図である。図１０に示されるのは、各工程での断面の概略図である。

図１０に示すように、従来のマイクロニードルシートの製造方法は、まず、マイクロニードルを形成するための針状凹部１６が形成されている型であるモールド１０を準備する（S200）。次に、モールド１０の表面であって針状凹部１６が形成されている部分の上に人間の生体に有用な薬剤を含むポリマー溶解液１４を供給する（S210）。

次に、モールド１０を耐圧容器内に入れて耐圧容器を密閉し、空気を耐圧容器内に入れて耐圧容器内を加圧することによりポリマー溶解液１４をモールド１０内に形成された複数の針状凹部１６に注入する（S220）。

次に、針状凹部１６に入りきらなかったポリマー溶解液１４を掻き取る（S230）。その後、オーブンにモールド１０を投入し乾燥処理を行う。乾燥処理により、針状凹部１６内のポリマー溶解液１４は固化する（S240）。

次は、薬剤の含まれないポリマー溶解液３０をモールド１０の針状凹部１６が形成されている部分の上に供給し（S250）、耐圧容器内で加圧することにより薬剤が含まれないポリマー溶解液を針状凹部１６に注入し（S260）、オーブンで乾燥処理を行い、モールド１０から剥離する（S270）ことによりマイクロニードルシートを形成する。

また、従来の他のマイクロニードルシートの製造方法を図１１を参照して説明する。図１１は、従来の他のマイクロニードルシートの製造工程を示す説明図である。図１１に示されるのは、各工程での断面の概略図である。

まず、モールド１０の針状凹部１６の上に一つずつディスペンサ３８５を用いてポリマー溶解液１４を滴下する（S300）。

全ての針状凹部１６にポリマー溶解液１４の滴下を行ったら（S310）、モールド１０を耐圧容器内に入れて耐圧容器を密閉し、空気を耐圧容器内に入れて耐圧容器内を加圧することによりポリマー溶解液１４をモールド１０内に形成された複数の針状凹部１６に注入する（S320）。

次に、オーブンにモールド１０を投入し乾燥処理を行う。乾燥処理により、針状凹部１６内のポリマー溶解液１４は固化する（S330）。次に、薬剤の含まれないポリマー溶解液３０をモールド１０の針状凹部１６が形成されている部分の上に供給し（S340）、耐圧容器内で加圧することにより薬剤が含まれないポリマー溶解液３０を針状凹部１６に注入し（S350）、オーブンで乾燥処理を行い、モールド１０から剥離する（S360）ことによりマイクロニードルシートを形成する。

特開２０１０−６９２５３号公報

しかしながら、特許文献１に示される従来のマイクロニードルシートの製造方法は、高価な薬剤が含まれているポリマー溶解液のうちモールドの針状凹部に入りきらなかったものは掻き取って廃棄されるので、コスト高になるという問題があった。

また、図１１に示される従来の他のマイクロニードルシートの製造方法は、モールドの針状凹部に一つずつディスペンサでポリマー溶解液を注入してゆくので、製造時間が長くなるという問題があった。

本発明は、かかる実情に鑑み、高価な薬剤を無駄にしないことでコストを低減し、製造時間を長くすることもないマイクロニードルシートの製造方法を提供しようとするものである。

本発明の課題は、下記の各発明によって解決することができる。

即ち、マイクロニードルシートの製造方法は、マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたモールドとポリマー溶解液とを用いたマイクロニードルシートの製造方法であって、モールドの表面であって、針状凹部が形成されている部分の上に薬剤を含んだポリマー溶解液の供給を開始する液供給開始工程と、ポリマー溶解液の供給を継続することにより、モールドの表面であって針状凹部が形成されている部分の上全体にポリマー溶解液を濡れ広がらせる液供給工程と、液供給工程で供給したポリマー溶解液を吸引する液吸引工程と、所定量のポリマー溶解液がモールドの表面に残った時点で、液吸引工程により始まったポリマー溶解液の吸引を停止することにより、モールド上にポリマー溶解液の薄膜を形成する薄膜形成工程と、薄膜状のポリマー溶解液を複数の針状凹部の中に注入する液注入工程と、針状凹部の中のポリマー溶解液の乾燥を行う液乾燥工程と、液乾燥工程後のモールド上に薬剤を含まないポリマー溶解液を供給し、ポリマー溶解液を針状凹部の中に注入し乾燥させてマイクロニードルシートを形成し、マイクロニードルシートをモールドから剥離させるマイクロニードル形成・剥離工程と、を備えたことを主要な特徴としている。

これにより、針状凹部が形成されている領域全体にポリマー溶解液を濡れ広がらせてから、必要量を残してポリマー溶解液を吸引するので、必要量のみのポリマー溶解液でも針状凹部が形成されている領域全体に均等に薄膜を形成させることができる。また、高価な薬剤が含まれているポリマー溶解液を必要量だけ針状凹部の中に注入できるので薬剤の無駄が発生せず、コストを低減することができる。

また、本発明のマイクロニードルシートの製造方法は、マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたモールドとポリマー溶解液とを用いたマイクロニードルシートの製造方法であって、モールドの表面であって、針状凹部が形成されている部分の上に生体に無害な液体であるダミー液の供給を開始するダミー液供給開始工程と、ダミー液の供給を継続することにより、モールドの表面であって針状凹部が形成されている部分の上全体にダミー液を濡れ広がらせるダミー液供給工程と、ダミー液供給工程で供給したダミー液を吸引するダミー液吸引工程と、所定量のダミー液がモールドの表面に残った時点で、ダミー液吸引工程により始まったダミー液の吸引を停止することにより、モールド上にダミー液の薄膜を形成する薄膜形成工程と、ダミー液の薄膜上に薬剤を含んだ所定量のポリマー溶解液を供給するポリマー溶解液供給工程と、薄膜状のダミー液とポリマー溶解液供給工程で供給されたポリマー溶解液とを複数の針状凹部の中に注入する液注入工程と、針状凹部の中のポリマー溶解液の乾燥を行う液乾燥工程と、液乾燥工程後のモールド上に薬剤を含まないポリマー溶解液を供給し、ポリマー溶解液を針状凹部の中に注入し乾燥させてマイクロニードルシートを形成し、マイクロニードルシートをモールドから剥離させるマイクロニードル形成・剥離工程と、を備えたことを主要な特徴としている。

これにより、針状凹部が形成されている領域全体にダミー液を濡れ広がらせてから、必要量を残してダミー液を吸引し、そのダミー液の表面に高価な薬剤を含むポリマー溶解液を供給するので、モールドの濡れ性に関係なくダミー液の薄膜が形成されている領域全体に均等に必要量のみのポリマー溶解液を行き渡らせることができる。また、高価な薬剤が含まれているポリマー溶解液を必要量だけ針状凹部の中に注入できるので薬剤の無駄が発生せず、コストを低減することができる。さらに、ポリマー溶解液を吸引し再使用するときに発生しうるポリマー溶解液の固化等を防ぐことができる。

更に、本発明のマイクロニードルシートの製造方法は、モールドが、複数の針状凹部が形成されている領域である特定領域を囲んで配置される溝である溝部を備えていることを主要な特徴としている。

これにより、ピン止め効果によって特定領域にポリマー溶解液またはダミー液を保持することが容易になる。

更にまた、本発明のマイクロニードルシートの製造方法は、特定領域と溝部との境界である壁部の上方先端が、針状凹部の境を形成する境部の上方先端よりも上方に突出していることを主要な特徴としている。

これにより、ピン止め効果によって特定領域にポリマー溶解液またはダミー液を保持することが更に容易になる。

また、本発明のマイクロニードルシートの製造方法は、溝部の幅が、2mm以上であることを主要な特徴としている。

これにより、ピン止め効果によって特定領域にポリマー溶解液またはダミー液を保持することが更に容易になる。

更に、本発明のマイクロニードルシートの製造方法は、壁部の上方先端部の幅が0.1mm以下であることを主要な特徴としている。

これにより、ピン止め効果によって特定領域にポリマー溶解液またはダミー液を保持することが更に容易になる。

本発明の、マイクロニードルシートの製造方法によれば、製造時間を長くすることなくコストを低減することができる。

マイクロニードルシートの製造工程の第１の実施形態を示す説明図である。 マイクロニードルシートの後半の製造工程を示す説明図である。 マイクロニードルシートの製造工程の第２の実施形態を示す説明図である。 皮膚の断面を示す概略図である。 本発明に好適に使用されるモールドの断面の概略図である。 図５の部分拡大図である。 図５、図６のモールドを使用して作製したマイクロニードルの寸法を示す図である。 本発明に好適に使用される他のモールドの断面の概略図である。 評価において作製した針状アレイのうち一つの針の寸法形状を示す図である。 従来のマイクロニードルシートの製造工程を示す説明図である。 従来の他のマイクロニードルシートの製造工程を示す説明図である。

以下、添付図面を参照しながら、本発明を実施するための形態を詳細に説明する。ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ 〜 ”を用いて表す場合は、“ 〜 ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。

＜構成＞
本発明のマイクロニードルシートの製造方法について、図１を参照して説明する。本発明は、マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたモールドと人体に害のないポリマーの溶解液であるポリマー溶解液とを用いたマイクロニードルシートの製造方法である。図１は、マイクロニードルシートの製造工程の第１の実施形態を示す説明図である。図１に示される図は、断面の概略図である。

ここで、マイクロニードルの反転型とは、モールド内に形成されたマイクロニードルの外形と同じ形状の空間のことであり、この空間、即ち針状凹部に流体を流し込み固化させることによってその固化した流体がマイクロニードルと同じ外形を有することになる。

（１）第１の実施形態
図１に示すように、本発明の第１の実施形態に係るマイクロニードルシートの製造方法は、液供給開始工程（S1）と、液供給工程（S2）と、液吸引工程（S3）と、薄膜形成工程（S4）と、液注入工程（S5）と、液乾燥工程（S6）とを主に備えて構成される。

液供給開始工程では、マイクロニードルを形成するための針状凹部１６が形成されている型であるモールド１０の表面であって針状凹部１６が形成されている部分の上にディスペンサのノズル１２から人間の生体に有用な薬剤（以降、単に薬剤と称する）を含むポリマー溶解液１４の供給を開始する。液供給工程では、ポリマー溶解液１４の供給を継続することにより、モールド１０の表面であって針状凹部１６が形成されている部分の上全体にポリマー溶解液１４行き渡らせる（つまり、濡れ広がらせる）。

液吸引工程では、ノズル１２からポリマー溶解液１４を吸引し、薄膜形成工程では、モールド１０上に所定量のポリマー溶解液１４が残った時点で吸引を停止することによりモールド１０上にポリマー溶解液１４の薄膜を形成する。このように、ポリマー溶解液１４を供給したのと同じノズルからポリマー溶解液１４を吸引することにより、吸引したポリマー溶解液の再利用が容易になる。

液注入工程では、ポリマー溶解液１４の薄膜が形成されたモールド１０を耐圧容器内に入れて耐圧容器を密閉し、空気を耐圧容器内に入れて耐圧容器内を加圧することによりポリマー溶解液１４をモールド１０内に形成された複数の針状凹部１６に注入する。ここで、加圧する代わりに耐圧容器内を減圧することによりポリマー溶解液１４を複数の針状凹部１６に注入しても良い。その後、耐圧容器からモールド１０を取り出して、オーブンにモールド１０を投入し乾燥処理を行う（液乾燥工程：S6）。乾燥処理により、針状凹部１６内のポリマー溶解液１４は固化または半固化する。

これ以降の工程である、液乾燥工程後のモールド上に薬剤を含まないポリマー溶解液を供給し、該ポリマー溶解液を前記針状凹部の中に注入し乾燥させてマイクロニードルシートを形成し、該マイクロニードルシートを前記モールドから剥離させるマイクロニードル形成・剥離工程について図２を参照して説明する。

図２は、マイクロニードルシートの後半の製造工程を示す説明図である。図２に示すように、マイクロニードル形成・剥離工程は、第２液供給工程と、第２液注入工程と、第２液乾燥工程と、剥離工程とを主に備えて構成される。

各工程について説明すると、針状凹部１６内で薬剤を含むポリマー溶解液３２が固化または半固化しているモールド１０上に薬剤を含まないポリマー溶解液３０を供給する（第２液供給工程：S100）。ここで、第１の実施形態においては、ポリマー溶解液３２は、図１におけるポリマー溶解液１４に相当する。

次に、ポリマー溶解液３０を針状凹部１６内に注入する（第２液注入工程：S110）。注入方法としては、モールド１０の図２における下部からポンプを用いて吸引することにより、ポリマー溶解液３０を針状凹部１６内に注入する方法を用いることができる。この方法は、モールド１０が多孔質で、モールド１０の下部から吸引することにより針状凹部１６内を負圧にできる場合を採用することができる。また、モールド１０を耐圧容器内に入れて耐圧容器内を加圧する方法、あるいは減圧する方法を採用しても良い。この方法の場合は、モールド１０が多孔質でなくても採用することができる。

ポリマー溶解液３０を針状凹部１６に注入後、モールド１０をオーブンに投入して乾燥処理を行う（第２液乾燥工程：S120）。乾燥処理により、針状凹部１６内のポリマー溶解液３０は固化する。また、ポリマー溶解液３２が半固化だった場合は、ポリマー溶解液３２も固化する。これにより、ポリマー溶解液３０とポリマー溶解液３２とが結合固化したマイクロニードルシート３４が形成される。

最後に、形成されたマイクロニードルシート３４をモールド１０から剥離する（剥離工程：S130）。

ここで、モールド１０は、熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂、光硬化性樹脂（例えば、東レ・ダウコーニング株式会社製 シルガード１８４、藤倉応用化工株式会社製 １３１０ＳＴなどのシリコーン樹脂）、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ）を用いて作製することが出来るが、シリコーン樹脂を用いることが好ましい。シリコーン樹脂を用いてモールド１０を作製することにより、シリコーン樹脂は疎水性なので、モールド１０から固化したポリマー溶解液１４を剥離することが容易になるからである。

また、ポリマー溶解液１４としては、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジュランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、デンプン、セルロース、トリアセチルセルロース、デキストリン等の生体に無害なポリマーを水等の生体に無害な溶媒に溶解させたポリマー溶解液を使用することができる。ここで、生体に有用な薬剤がポリマー溶解液１４に混合されている。これにより、作製されたマイクロニードルシートを生体に貼り付けることにより、薬剤を皮膚から体内に供給することができる。

（２）第２の実施形態
次に、本発明のマイクロニードルの製造方法の第２の実施形態について、図３を参照して説明する。図３は、マイクロニードルシートの製造工程の第２の実施形態を示す説明図である。図３に示されるのは、断面の概略図である。

図３に示すように、本発明の第２の実施形態に係るマイクロニードルシートの製造方法は、ダミー液供給開始工程（S10）と、ダミー液供給工程（S20）と、ダミー液吸引工程（S30）と、薄膜形成工程（S40）と、ポリマー溶解液供給工程（S50）と、液注入工程（S60）と液乾燥工程（S70）を主に備えて構成される。

ダミー液供給開始工程では、マイクロニードルを形成するための針状凹部１６が形成されている型であるモールド１０の表面であって針状凹部１６が形成されている部分の上にディスペンサのノズル１２からダミー液２０の供給を開始する。ダミー液供給工程では、ダミー液２０の供給を継続することにより、モールド１０表面であって針状凹部１６が形成されている部分の上全体にダミー液２０を行き渡らせる（つまり、濡れ広がらせる）。

ダミー液吸引工程では、ノズル１２からダミー液２０を吸引し、薄膜形成工程では、モールド１０上に所定量のダミー液２０が残った時点で吸引を停止することによりモールド１０上にダミー液２０の薄膜を形成する。

ポリマー溶解液供給工程では、薄膜上のダミー液２０の上にポリマー溶解液１４を所定量供給する。これにより、ポリマー溶解液１４は、ダミー液２０上に広がるか、または、ダミー液２０と混合することによって、モールド１０表面の型が形成された部分に均等に広がる。その結果、モールド１０表面の型が形成された部分には、ポリマー溶解液１４の薄膜が形成されることになる。

液注入工程では、耐圧容器内にポリマー溶解液１４の薄膜が形成されたモールド１０を入れて耐圧容器を密閉し、空気を耐圧容器内に入れて耐圧容器内を加圧することによりダミー液２０とポリマー溶解液１４とをモールド１０内に形成された複数の針状凹部１６に注入する。

ここで、加圧する代わりに耐圧容器内を減圧することによりダミー液２０とポリマー溶解液１４とを複数の針状凹部１６に注入しても良い。このとき、複数の針状凹部１６内では、ダミー液２０とポリマー溶解液１４とは、混合状態になり混合ポリマー溶解液２２になっている。

その後、耐圧容器からモールド１０を取り出して、オーブンにモールド１０を投入し乾燥処理を行う（液乾燥工程：S70）。乾燥処理により、針状凹部１６内の混合ポリマー溶解液２２は固化し、マイクロニードルシートが得られる。

これ以降の工程は、第１の実施形態と同じマイクロニードル形成・剥離工程であり、第１の実施形態と同様に、図２を参照して説明する。図２は、マイクロニードルシートの後半の製造工程を示す説明図である。図２に示されるのは、断面の概略図である。図２に示すように、針状凹部１６内で薬剤を含むポリマー溶解液３２が固化または半固化しているモールド１０上に薬剤を含まないポリマー溶解液３０を供給する（第２液乾燥工程：S100）。ここで、第２の実施形態においては、ポリマー溶解液３２は、図３における混合ポリマー溶解液２２に相当する。

次に、ポリマー溶解液３０を針状凹部１６内に注入する（第２液注入工程：S110）。注入方法としては、モールド１０の図２における下部からポンプを用いて吸引することにより、ポリマー溶解液３０を針状凹部１６内に注入する方法を用いることができる。この方法は、モールド１０が多孔質で、モールド１０の下部から吸引することにより針状凹部１６内を負圧にできる場合に採用することができる。また、モールド１０を耐圧容器内に入れて耐圧容器内を加圧する方法、あるいは減圧する方法を採用しても良い。この方法の場合は、モールド１０が多孔質でなくても採用することができる。

ポリマー溶解液３０を針状凹部１６に注入後、モールド１０をオーブンに投入して乾燥処理を行う（第２液乾燥工程：S120）。乾燥処理により、針状凹部１６内のポリマー溶解液３０は固化する。また、ポリマー溶解液３２が半固化だった場合は、ポリマー溶解液３２も固化する。これにより、ポリマー溶解液３０とポリマー溶解液３２とが結合固化したマイクロニードルシート３４が形成される。最後に、形成されたマイクロニードルシート３４をモールド１０から剥離する（剥離工程：S130）。

ここで、モールド１０は、熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂、光硬化性樹脂（例えば、東レ・ダウコーニング株式会社製 シルガード１８４、藤倉応用化工株式会社製 １３１０ＳＴなどのシリコーン樹脂）、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ）を用いて作製することが出来るが、シリコーン樹脂を用いることが好ましい。シリコーン樹脂を用いてモールド１０を作製することにより、シリコーン樹脂は疎水性なので、モールド１０から固化した混合ポリマー溶解液２２を剥離することが容易になるからである。

また、ポリマー溶解液１４としては、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジュランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、デンプン、セルロース、トリアセチルセルロース、デキストリン等の生体に無害なポリマーを水等の生体に無害な溶媒に溶解させたポリマー溶解液を使用することができる。ここで、生体に有用な薬剤がポリマー溶解液１４に混合されている。これにより、作製されたマイクロニードルシートを生体に貼り付けることにより、薬剤を皮膚から体内に供給することができる。

ダミー液２０としては、生体に無害な液体を使用することができ、特にポリマー溶解液１４の溶媒として用いられる液体（例えば水）を用いることが好ましい。

＜作用＞
（１）第１の実施形態の作用
次に、本発明の第１の実施形態に係るマイクロニードルの製造方法の作用について図１を参照して説明する。

液供給開始工程(S1)において、ノズル１２からポリマー溶解液１４をモールド１０の表面に供給したとき、表面張力によりポリマー溶解液１４は、モールド１０の針状凹部１６形成部分の上部全体にはなかなか濡れ広がらない。そのために、必要な量よりもかなり多い量を供給することになる。

モールド１０の針状凹部１６形成部分の上部全体に濡れ広がるまでポリマー溶解液１４を供給すると、S2に示すように表面張力によりポリマー溶解液１４は半球状になる。従来は、このままポリマー溶解液１４を針状凹部１６に注入していたため、高価な薬剤を含んだポリマー溶解液１４のうち針状凹部１６内に入りきらなかった部分がモールド１０表面に残り、乾燥固化後に、モールド１０表面で固化したポリマー溶解液１４を削り取り廃棄していた。

本発明においては、S2の液供給工程後、S3の液吸引工程により所定量を残してポリマー溶解液１４を吸引する。ポリマー溶解液１４を吸引しても、モールド１０の表面はポリマー溶解液１４により一度濡れているので、濡れた状態は維持されて、所定のポリマー溶解液１４による薄膜が形成される（S4）。

ここで、第１の実施形態において所定量とは、好ましくは、針状凹部１６からポリマー溶解液１４があふれ出さない量である。また、更に好ましくは、皮膚の断面を示す概略図である図４を参照して、所定量とは、針状部分であるマイクロニードルが皮膚に挿入された際、皮膚の角質層を含めた表皮分の厚み0.2mmよりも深い場所に位置するマイクロニードルの部分からポリマー溶解液１４がはみ出さない量、即ち、マイクロニードルの根元（皮膚に挿入した際に皮膚表面に位置する部分）よりも0.2mmほどマイクロニードル先端に近い部分からマイクロニードルの先端までの範囲に乾燥固化後のポリマー溶解液１４が収まり、その範囲を超えないポリマー溶解液１４の量のことである。

次に、加圧または減圧により薄膜状のポリマー溶解液１４を針状凹部１６に注入する。このように、本発明においては、高価な薬剤が含まれるポリマー溶解液１４は、所定量のみが針状凹部１６内に注入されるので、高価な薬剤が無駄になることがない。

（２）第２の実施形態の作用
次に、第２の実施形態の作用について図３を参照して説明する。ダミー液供給開始工程（S10）、ノズル１２からダミー液２０をモールド１０の表面に供給を開始する。すると、表面張力によりダミー液２０は、モールド１０の針状凹部１６形成部分の上部全体にはなかなか濡れ広がらない。そこで、ダミー液供給工程（S20）において、モールド１０の針状凹部１６形成部分の上部全体に濡れ広がるまでダミー液２０を供給する。

十分に濡れ広がったところで、ノズル１２からからダミー液２０を吸引し、ダミー液２０の薄膜を形成させる。モールド１０の表面は、ダミー液２０により一度濡れているので、濡れた状態は維持されて、吸引によりダミー液２０の量が減少しても濡れた状態は維持されて薄膜が形成される（S40）。

ここで、ダミー液２０と薬剤が含まれるポリマー溶解液１４との混合液が所定量になるように、ダミー液２０の薄膜の上にポリマー溶解液１４を塗布する（S50）。塗布はディスペンサ等によって行うことが出来る。ここで、第２の実施形態において所定量とは、好ましくは、ポリマー溶解液１４とダミー液２０との混合液である混合ポリマー溶解液２２が針状凹部１６からあふれ出さない混合ポリマー溶解液２２の量である。

また、更に好ましくは、皮膚の断面を示す概略図である図４を参照して、所定量とは、針状部分であるマイクロニードルが皮膚に挿入された際、皮膚の角質層を含めた表皮分の厚み0.2mmよりも深い場所に位置するマイクロニードルの部分から前記混合液がはみ出さない量、即ち、マイクロニードルの根元（皮膚に挿入した際に皮膚表面に位置する部分）よりも0.2mmほどマイクロニードル先端に近い部分からマイクロニードルの先端までの範囲に乾燥固化後の混合ポリマー溶解液２２が収まり、その範囲を超えない混合ポリマー溶解液２２の量のことである。

ダミー液２０上にポリマー溶解液１４を塗布することにより、S50に示すように、ダミー液２０とポリマー溶解液１４とは２つの層を形成してモールド１０上に存在するか、或いは、互いに混合して１つの層としてモールド１０上に存在することになる。

次に、加圧、または減圧により、ダミー液２０とポリマー溶解液１４とを針状凹部１６に注入する。

このように、一度ダミー液２０をモールド１０上に塗布し、ダミー液２０の薄膜を形成させた後にポリマー溶解液１４をダミー液２０上に塗布することにより、高価な薬剤が含まれるポリマー溶解液１４を無駄にすることのない量だけ使用できる。

また、本発明の第１の実施形態では、ポリマー溶解液１４を一度モールド１０上に塗布後吸引しているが、このように、塗布後に吸引するとノズル内部でポリマー溶解液１４が一部固化、または、半固化し、或いは不純物を吸引してしまう場合があるが、本発明の第２の実施形態では、吸引するのはダミー液２０なのでそのようなことは発生しない。

＜モールド構造＞
次に、本発明に好適に使用されるモールドの構造について図面を参照して説明する。図５は、本発明に好適に使用されるモールドの断面の概略図である。図６は、図５の部分拡大図である。図６は、図５、図６のモールドを使用して作製したマイクロニードルの寸法を示す図である。

図５に示すように、モールド５０は、複数の針状凹部１６と、複数の針状凹部１６が形成されている領域を囲んで配置される溝部５２と、を主に備えて構成される。図５においては、複数の針状凹部１６が形成されている部分の上部にポリマー溶解液１４を供給した時の状態を示している。ポリマー溶解液１４は、表面張力により略半楕円球形状を成している。図５においては、複数の針状凹部１６は、４つしか描かれていないが、これは例であり、この数に限定されるものではない。

また、モールド５０は、溝部５２が形成されているので、ポリマー溶解液１４を複数の針状凹部１６が形成されている領域である特定領域上に供給したとき、溝部５２と特定領域との境にある壁部５４のピン止め効果によりポリマー溶解液１４は、壁部５４内部に閉じこめられる。ここで、ピン止め効果とは、針状構造が列に並んだ構造または上から見た際の幅が狭い壁状の構造がある場合、表面張力により液体がそれらを乗り越えられず、結果として液体がそれらの構造の内側に保持される効果をいう。図５においては、壁部５４は、針状凹部１６を形成している構造体５８のうち溝部５２との境にある構造体５８により形成されている。

図６を参照すると、溝部５２の深さは１mm、幅は２mmで構成されている。液のピン止め効果を高くするためには、溝部５２と壁部５４との境を形成する壁は垂直であることが好ましい。また、特定領域上から液滴が特定領域外に流出することを防ぐには、溝部の幅が、無限であることが好ましいが、無限でなくても２mm以上あれば、ピン止め効果により液滴の特定領域外流出を抑止することが可能である。更に、壁部５４の先端部分の幅は、０．１mm以下であると、液体のピン止め効果が良好になる。なお、ピン止め効果を発揮するには、先端の幅は０に限りなく近い有限の長さであることが望ましい。ただし、モールドを実際に製造する際の精度を考えると、０．０２mm以上０．１mm以下とすることが好ましい。

ここで、壁部５４の先端だけでなく、隣接した針状凹部１６の境を形成する境部５６の先端幅も０．1mm以下であることが好ましい。これにより、ポリマー溶解液１４を針状凹部１６に注入した後、境部５６の先端に残留するポリマー溶解液１４が極めて少なくなり、高価な薬剤の無駄がほとんど無くなるからである。

図５、図６において、ポリマー溶解液１４を特定領域に供給する液体として説明したが、ポリマー溶解液１４ではなく、ダミー液２０であってもポリマー溶解液１４と同様のピン止め効果が得られる。

図７は、図５、図６で示されるモールド５０を用いて作製されたマイクロニードルの形状、寸法を示した図である。図７に示すように、マイクロニードルは、マイクロニードルの先端から0.25mmまでの錐部、錐部から根元に向かって0.75mmの柱部、柱部から根元に向かって0.25mmのカップ部とから構成されている。ここに示された寸法、形状は、好適なマイクロニードルの一例であり、この寸法、形状に限定されるものではない。

次に、本発明に好適に使用される他のモールド構造について図８を参照して説明する。以下説明については、図５、図６に示されるモールド構造と同じ内容については説明を省略し、異なる部分について説明する。図８は、本発明に好適に使用される他のモールドの断面の概略図である。

図８に示すように、このモールド構造の特徴は、モールド８０の針状凹部１６の境を形成する境部５６の先端よりも、壁部５４が上方に突出している点である。このように上方に突出させることによって、ピン止め効果により特定領域からポリマー溶解液１４またはダミー液２０が外側に流出することを防ぐことができる。また、溝部５２を形成することによって更にピン止め効果を高くすることができる。ここで、図８において、針状凹部１６は４つしか描かれていないが、これは例であり４つに限定するものではない。

＜評価＞
次に、本発明のマイクロニードルの製造方法について、実際にマイクロニードルシートを製造し、処理時間、薬剤内包効率について評価を行った。ここで、処理時間とは、ポリマー溶解液をモールドの特定領域上に供給し、針状凹部内に注入できるまでの状態にするまでの時間ことである。また、薬剤内包効率とは、薬剤の総仕込み量に対するマイクロニードルの柱部および錐部の合計薬剤の比率のことである（柱部、錐部については、図７参照）。

（１）モールド（型）の作製
エンドミル加工により、図９に示されるような形状、寸法の針状アレイを作製した。図９は、評価において作製した針状アレイのうち一つの針の寸法形状を示す図である。カップ部は、底面が0.5mm角で、高さ0.25mmの略四角錐体であり、カップ部の上部に一辺0.15mm、高さ0.25mmの角柱である柱部が位置し、柱部の上部に高さ0.25mmの角錐である錐部が位置している。

柱部の下部からカップ部の底面までの表面は、突起無くなめらかな面になるように形成した。この原版を用いて、シリコンゴム（信越シリコーン型取り用RTVゴム）に形状が反転した孔である転写部を作製した。シリコンゴムシート中の一辺45mmの平面の中央部に20×20の転写部（配列した孔）を配置して、45mmの平面部の外側を切り落とし、厚みを5mmにしたものをモールド（型）として作製した。また、図８に示されるように、モールドには、突出した壁部５４と溝部５２とを作製した。

次に、サイズが30mm×30mm、厚さが10mmのシリコンシート（信越ファインテック株式会社製：シンエツシコシートBAグレード）を準備し、その中央部分に、20mm×20mmの開口部を設けた。その後、上記により作製したモールドの円錐柱状孔パターン部（特定領域）がシリコンシートの開口部から露出するように位置合わせをした状態で、シリコンシートをモールドに積層・接着した。ここで作製したシリコンシートが接着されたモールドは、以下の全ての評価に使用した。

（２）ポリマー溶解液の調製
ポリマー溶解液として、ヒアルロン酸とデキストランを１：３の比率で水に溶解させて濃度1wt％の水溶液を調製し、25℃で撹拌して同温度で保温した。この液中にモデル薬剤としてBSA（ウシ血清アルブミン、分子量66000）を3％添加したものをポリマー溶解液1とした。また、ポリマー溶解液2として、コンドロイチン硫酸塩溶液（20wt％）を調製した。

（３）実施例１
ディスペンサを用いてシリコンシートの開口部からモールドの特定領域にポリマー溶解液１を450μL滴下し、ポリマー溶解液１で特定領域を覆い尽くした。続いて、吸引ノズル（武蔵エンジニアリング製金属ニードルSN-19G-LF）を用いて特定領域内のポリマー溶解液1を442μL吸引し、8μLのポリマー溶解液1を残した。残ったポリマー溶解液1は、特定領域全体を覆う薄膜となっていた。ここで、ポリマー溶解液1を滴下し始める時から溶解液の1の吸引が完了するまでの時間を処理時間としてその時間を測定した。

次に、耐圧容器にモールドを投入後、コンプレッサから耐圧容器内に圧縮空気を注入し、耐圧容器内の圧力を0.5MPaで5分間保持することによりモールドの針状凹部内にポリマー溶解液1を加圧注入した。なお、以下において加圧注入とは、この条件で加圧注入することを意味する。その後、モールドを耐圧容器から取り出し、オーブンに投入して30℃／湿度40％で20分間の乾燥処理を行った。なお、以下において乾燥処理とは、この条件で乾燥処理を行うことを意味する。乾燥処理により、ポリマー溶解液1が固化した。

次にポリマー溶解液2をモールドの特定領域に0.5mL滴下して、加圧注入した後、乾燥処理を行った。乾燥処理によりポリマー溶解液2が固化してマイクロニードルシートが形成された。形成されたマイクロニードルシートを吸着ピンセットで吸着させてモールドから剥離し、マイクロニードルシートを得た。

（４）実施例２
シリコンシートの開口部からモールドの特定領域に水450μLを滴下し、水で特定領域全体を覆い尽くした。続いて、吸引ノズル（武蔵エンジニアリング製金属ニードルSN-19G-LF）を用いて特定領域内の水を440μL吸引し、10μLの水を残した。残った水は、特定領域全体を覆う薄膜になっていた。

次に、ポリマー溶解液1を薄膜状の水の上に5μL滴下した。ポリマー溶解液1は、特定領域全体に広がった。ここで、水を滴下し始めるときからポリマー溶解液1を水の薄膜上に5μL滴下完了するまでの時間を処理時間として、その時間を測定した。その後、針状凹部内への水とポリマー溶解液1の加圧注入、乾燥処理を行った。

次に、ポリマー溶解液2をモールドの特定領域に0.5mL滴下して、加圧注入した後、乾燥処理を行った。乾燥処理によりポリマー溶解液2が固化してマイクロニードルシートが形成された。形成されたマイクロニードルシートを吸着ピンセットで吸着させてモールドから剥離し、マイクロニードルシートを得た。

（５）実施例３
加圧注入の代わりに、モールドの裏面（シリコンシートの開口部がある面の反対面）からポンプで吸引することにより、ポリマー溶解液1を針状凹部内に注入すること以外は実施例１と同じ方法でマイクロニードルシートを作製した。また、実施例1と同様に処理時間を測定した。

（６）実施例４
加圧注入の代わりに、モールドの裏面（シリコンシートの開口部がある面の反対面）からポンプで吸引することにより、ポリマー溶解液1を針状凹部内に注入すること以外は実施例２と同じ方法でマイクロニードルシートを作製した。また、実施例2と同様に処理時間を測定した。

（７）実施例５
水の代わりに多糖類溶液（デキストラン2％）を用いた以外は、実施例２と同じ方法でマイクロニードルシートを作製した。また、実施例2と同様に処理時間を測定した。

（８）比較例１
ジェットディスペンサ（武蔵エンジニアリング製「cyber-jet」）を用いてモールドの針状凹部の上に一つずつ20nLずつ直接にポリマー溶解液1を滴下し、その後加圧注入すること以外は実施例１を同じ方法でマイクロニードルシートを作製した。また、モールドの最初の針状凹部の上にポリマー溶解液1を滴下し始める時から最後の一つの針状凹部の上にポリマー溶解液1を滴下終了するまでの時間を処理時間として、この処理時間を測定した。

（９）比較例２
特定領域にポリマー溶解液１を450μL滴下して特定領域を覆い尽くし、その後ポリマー溶解液1を吸引することなく加圧注入を行い、針状凹部に入りきらなかったポリマー溶解液1を掻き取った以外は実施例1と同じ方法でマイクロニードルシートを作製した。また、ポリマー溶解液1を滴下し始めるときから450μLの滴下が完了するまでの時間と、針状凹部に入りきらなかったポリマー溶解液1を掻き取るのに要した時間とを合計したものを処理時間とし、この処理時間を測定した。

（１０）評価結果
処理時間と薬剤内包効率の評価結果について表１に示す。

表1に示すように、ポリマー溶解液1を滴下し、所定量だけ残してポリマー溶解液1を吸引する方法である実施例１、実施例３は、いずれも処理時間が１９秒と最短になった。また、薬剤内包効率も８０％と、比較例１、比較例２を上回る高い効率を得ることができた。

最初に水膜を形成して、所定量のポリマー溶解液1を滴下する方法である実施例２、実施例４では、処理時間は、３０秒であったが、それでもこの処理時間は、従来方法である比較例１以上の短さであった。また、薬剤内包効率は、８０％と、比較例１、比較例２を上回る高い効率を得ることができた。

ここで、ポリマー溶解液1を滴下し、所定量だけ残してポリマー溶解液1を吸引する方法である実施例１、実施例３の方法では、一度塗布したポリマー溶解液1を吸引して再使用するので、使用するポリマー、薬剤によっては、乾燥などにより液物性に影響を与え、液の劣化、固化によるノズルの詰まり等の問題を起こす場合がある。そのときは、実施例２、実施例４のように、水膜を利用する方法を採用することによりそのような問題を解決することができる。

これに対して、従来の方法である、ジェットディスペンサにより一つずつ滴下してゆく比較例１の方法では、一つずつ滴下するので処理時間が長くなり、これは、作成するマイクロニードル数が増えるほどますます長くなる。また、ジェットディスペンサの高精度な位置決めが要求され、これは、マイクロニードルが小さくなるほど、より高精度な位置決めが要求されるようになる。更に、処理時間が長いために乾燥により注入効率が落ちるので、薬剤内包効率も良くない。

また、従来の方法である、ポリマー溶解液1を特定領域に行き渡らせ、針状凹部に注入後、余って針状凹部に入りきらなかった液を掻き取る比較例２の方法では、余ったポリマー溶解液1を掻き取るので、薬剤内包効率が悪くなり、高価な薬剤の無駄が発生する。

以上説明したように、本発明に係るマイクロニードルシートの製造方法は、処理時間を短く、薬剤内包効率も高くマイクロニードルシートを製造することができる。

１０…モールド、１２…ノズル、１４…ポリマー溶解液、１６…針状凹部、２０…ダミー液、２２…混合ポリマー溶解液、３０…ポリマー溶解液、３２…ポリマー溶解液、３４…マイクロニードルシート、５０…モールド、５２…溝部、５４…壁部、５６…境部、５８…構造体、８０…モールド

Claims (6)

1. マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたモールドとポリマー溶解液とを用いたマイクロニードルシートの製造方法であって、
   前記モールドの表面であって、前記針状凹部が形成されている部分の上に薬剤を含んだ前記ポリマー溶解液の供給を開始する液供給開始工程と、
   前記ポリマー溶解液の供給を継続することにより、前記モールドの表面であって前記針状凹部が形成されている部分の上全体に前記ポリマー溶解液を濡れ広がらせる液供給工程と、
   前記液供給工程で供給したポリマー溶解液を吸引する液吸引工程と、
   所定量のポリマー溶解液が前記モールドの表面に残った時点で、前記液吸引工程により始まったポリマー溶解液の吸引を停止することにより、前記モールド上にポリマー溶解液の薄膜を形成する薄膜形成工程と、
   薄膜状の前記ポリマー溶解液を複数の前記針状凹部の中に注入する液注入工程と、
   前記針状凹部の中の前記ポリマー溶解液の乾燥を行う液乾燥工程と、
   前記液乾燥工程後のモールド上に薬剤を含まないポリマー溶解液を供給し、該ポリマー溶解液を前記針状凹部の中に注入し乾燥させてマイクロニードルシートを形成し、該マイクロニードルシートを前記モールドから剥離させるマイクロニードル形成・剥離工程と、
   を備えたマイクロニードルシートの製造方法。
2. マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたモールドとポリマー溶解液とを用いたマイクロニードルシートの製造方法であって、
   前記モールドの表面であって、前記針状凹部が形成されている部分の上に生体に無害な液体であるダミー液の供給を開始するダミー液供給開始工程と、
   前記ダミー液の供給を継続することにより、前記モールドの表面であって前記針状凹部が形成されている部分の上全体に前記ダミー液を濡れ広がらせるダミー液供給工程と、
   前記ダミー液供給工程で供給したダミー液を吸引するダミー液吸引工程と、
   所定量のダミー液が前記モールドの表面に残った時点で、前記ダミー液吸引工程により始まったダミー液の吸引を停止することにより、前記モールド上にダミー液の薄膜を形成する薄膜形成工程と、
   前記ダミー液の薄膜上に薬剤を含んだ所定量のポリマー溶解液を供給するポリマー溶解液供給工程と、
   薄膜状の前記ダミー液と前記ポリマー溶解液供給工程で供給されたポリマー溶解液とを複数の前記針状凹部の中に注入する液注入工程と、
   前記針状凹部の中の前記ポリマー溶解液の乾燥を行う液乾燥工程と、
   前記液乾燥工程後のモールド上に薬剤を含まないポリマー溶解液を供給し、該ポリマー溶解液を前記針状凹部の中に注入し乾燥させてマイクロニードルシートを形成し、該マイクロニードルシートを前記モールドから剥離させるマイクロニードル形成・剥離工程と、
   を備えたマイクロニードルシートの製造方法
3. 前記モールドは、複数の前記針状凹部が形成されている領域である特定領域を囲んで配置される溝である溝部を備えている請求項１または２に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
4. 前記特定領域と前記溝部との境界である壁部の上方先端が、前記針状凹部の境を形成する境部の上方先端よりも上方に突出している請求項３に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
5. 前記溝部の幅が、2mm以上である請求項３または４に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
6. 前記壁部の上方先端部の幅が0mmより大きく0.1mm以下である請求項４または５に記載のマイクロニードルシートの製造方法。

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