KR20160112975A - 마이크로 니들 제제 및 마이크로 니들 제제의 제조 방법 - Google Patents

마이크로 니들 제제 및 마이크로 니들 제제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

기재가 만곡하기 어렵고, 피부 곡면에의 추종성에 우수하고, 침부가 피부에 천자시키기 쉬운 마이크로 니들 제제, 및 침부를 안정하게 형성할 수 있는 마이크로 니들 제제의 제조 방법을 제공한다. 기재(112)와, 기재(112)의 편면부터 돌출하는 복수의 침부(114)를 구비하고, (A)성분 : 히알루론산 및 히알루론산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상, 및 (B)성분 : 글리세린이 함유된 첩착부(110)를 구비하고, (B)성분에 대한 (A)성분의 질량비(A/B)가 1∼5인, 마이크로 니들 제제(11). 또한, 제제를 수성 용매에 용해한 액체 조성물을, 50(℃)≤TA의 조건을 충족시키는 온도(TA)의 주형에 충전하고, TB<TA의 조건을 충족시키는 온도(TB)의 환경하에서 건조시켜서 첩착부를 형성하는, 마이크로 니들 제제의 제조 방법.

Description

마이크로 니들 제제 및 마이크로 니들 제제의 제조 방법{MICRONEEDLE PREPARATION AND METHOD FOR PRODUCING MICRONEEDLE PREPARATION}
본 발명은, 마이크로 니들 제제(製劑) 및 마이크로 니들 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
예를 들면 소염 진통제나 혈류 촉진제 등의 생리 활성 성분을 사람의 체내에 투여하는 것으로서, 마이크로 니들 제제(용해형 마이크로 니들 제제라고도 한다.)가 알려져 있다. 마이크로 니들 제제는, 시트형상의 기재(基材)의 편면(片面)에 복수의 침부(針部)가 형성되고, 또한 생리 활성 성분을 함유하는 첩착부를 구비하고 있다. 마이크로 니들 제제가 피부에 첩착(貼着)된 때에는, 기재 및 침부가 용해하면서, 그들에 포함되는 생리 활성 성분이 경피 흡수(經皮吸收)된다.
마이크로 니들 제제로서는, 예를 들면, 히알루론산을 함유하는 기재 및 침부를 갖는 첩착부(貼着部)를 구비하는 것을 들 수 있다(특허 문헌 1, 2). 그러나, 마이크로 니들 제제는, 중공(中空) 타입의 침부를 구비하는 것에 비하여, 유효 성분의 주입량이 낮고, 또한 기재와 침부에 균일하게 유효 성분이 존재하기 때문에 경피 흡수성이 낮아지는 경향이 있다.
또한, 마이크로 니들 제제에 있어서, 침부를 피부에 천자(穿刺)시켜서 충분한 경피 흡수성을 확보하기 위해서는, 침부가 충분한 높이와 응력을 가지며, 선단각도가 90도 이하로 제어되고, 기재가 피부 곡면에 양호하게 추종하는 것도 중요한다.
마이크로 니들 제제의 제조 방법으로서는, 예를 들면, 히알루론산이나 젤라틴 등을 포함하는 성분(제제)을 물 등의 수성 용매에 용해 또는 분산시킨 액체 조성물을 주형(鑄型)에 흘려넣어 충전하고, 특정한 수분량으로 될 때까지 건조하여 고화시킨 후에 주형으로부터 취출하는 방법을 들 수 있다. 그러나, 그 제조 방법에서는, 액체 조성물의 조성이나 주형의 재질에 의해 침부의 형성되기 쉬움이 이 크게 변화하기 때문에, 안정하게 침부를 형성하기가 어렵다. 침부가 안정하게 형성되지 않으면, 생리 활성 성분의 경피 흡수가 불충분하게 된다.
그래서, 제제를 물 등의 수성 매체에 용해한 액체 조성물을, 내압 용기 내에 투입된 주형에서의 침부를 형성하기 위한 포켓에 가압 주입하는 방법이 제안되어 있다(특허 문헌 3). 그러나, 그 방법에서도, 주형으로부터 마이크로 니들 제제를 취출할 때에 침부의 선단이 이지러지거나, 침부의 형성이 불충분하게 되거나 하는 일이 있다.
또한, 히알루론산을 함유하는 기재는, 건조 후에 만곡하여 휘어짐이 생기기 쉽다. 기재가 만곡하면 침부의 전부를 피부에 천자시키기가 어렵고, 경피 흡수성이 낮아진다.
일본 특개2009-201956호 공보 일본 특개2013-189432호 공보 일본 특개2013-162982호 공보
본 발명의 제1의 목적은, 침부를 피부에 천자(穿刺)시키는데 충분한 높이, 선단각도 및 응력을 가지며, 기재가 만곡하여 휘는 것이 억제되고, 또한 피부 곡면에의 추종성에 우수한 마이크로 니들 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제2의 목적은, 제제를 수성 용매에 용해한 액체 조성물을 사용하여, 침부를 안정하게 형성할 수 있는 마이크로 니들 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1의 목적을 해결하는 제1의 양태의 마이크로 니들 제제는, 기재와, 그 기재의 편면(片面)부터 돌출하는 복수의 침부를 구비하는 첩착부를 구비하고, 상기 첩착부가 용해하면서 그들에 포함되는 성분이 경피 흡수되는 마이크로 니들 제제로서, 상기 첩착부에, (A)성분 : 히알루론산 및 히알루론산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상, 및 (B)성분 : 글리세린이 함유되고, 상기 (B)성분에 대한 상기 (A)성분의 질량비(A/B)가 1∼5이다.
제1의 양태의 마이크로 니들 제제에서는, 상기 첩착부는, 또한 (C)성분 : 생리 활성 성분(단, 상기 (A)성분을 제외한다.)이 함유되어 있어도 좋다.
상기 (A)성분은, (A-1)성분 : 질량평균분자량이 50,000 이상의 히알루론산, 및 (A-2)성분 : 질량평균분자량이 50,000 이상의 히알루론산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 (C)성분은, 비스테로이드성 항염증약(抗炎症藥)인 것이 바람직하다.
상기 (A)성분의 함유량은, 첩착부(100질량%) 중 20∼75질량%인 것이 바람직하다.
상기 (A-1)성분에 대한 상기 (A-2)성분의 질량비(A-2)/(A-1)는, 0∼1.75인 것이 바람직하다.
본 발명의 제2의 목적을 해결하는 제2의 양태의 마이크로 니들 제제의 제조 방법은, 시트형상의 기재와, 그 기재의 편면부터 돌출하는 복수의 침부를 구비하는 첩착부를 구비하는 마이크로 니들 제제의 제조 방법으로서, 제제를 수성 용매에 용해한 액체 조성물을, 하기 식(1)의 조건을 충족시키는 온도(TA)의 주형에 충전하고, 하기 식(2)의 조건을 충족시키는 온도(TB)의 환경하에서 건조시켜서 상기 첩착부를 형성하는 것을 특징으로 한다.
50(℃)≤TA … (1)
TB<TA … (2)
제2의 양태의 마이크로 니들 제제의 제조 방법에서는, 상기 주형에서의 상기 첩착부와 접하는 부분의 재질은, 실리콘인 것이 바람직하다. 이 경우, 상기 주형에서의 상기 첩착부와 접하는 부분 중의 전부가 실리콘이라도 좋고, 일부가 실리콘이라도 좋다. 그 중에서도, 상기 주형에서의 상기 첩착부와 접하는 부분 중의 전부가 실리콘인 것이 바람직하다.
상기 제제는, 성분(X) : 수용성 고분자 및 당류로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 첩착부 중의 수성 용매의 함유량은, 35질량% 이하인 것이 바람직하다. 상기 제제는, 성분(Y) : 생리 활성 성분을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 제1의 양태의 마이크로 니들 제제를, 제2의 양태의 마이크로 니들 제제의 제조 방법을 이용하여 제조하는 것도 바람직하다. 구체적으로는, (A) 및 (B)성분과, 필요에 응하여 사용하는 (C)성분 및 (D)성분을 수성 용매에 용해한 액체 조성물을, 상기 식(1)의 조건을 충족시키는 온도(TA)의 주형에 충전하고, 상기 식(2)의 조건을 충족시키는 온도(TB)의 환경하에서 건조시켜서 첩착부를 형성하여, 제1의 양태의 마이크로 니들 제제를 얻는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제는, 침부가 피부에 천자시키는데 충분한 높이, 선단각도 및 응력을 가지며, 기재가 만곡하여 휘는 것이 억제되고, 또한 피부 곡면에의 추종성에 우수한다.
본 발명의 제2의 양태의 마이크로 니들 제제의 제조 방법에 의하면, 제제를 수성 용매에 용해한 액체 조성물을 사용하여, 침부를 안정하게 형성할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제의 한 예를 도시한 단면도.
도 2는 본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제의 침부의 한 예를 도시하는 확대 정면도.
도 3은 본 발명의 제2의 양태의 제조 방법으로 제조되는 마이크로 니들 제제의 한 예를 도시한 단면도.
도 4는 본 발명의 제2의 양태의 마이크로 니들 제제의 제조 방법에서의 공정의 한 예를 도시한 단면도.
본 발명에서, 「침부(針部)」란, 넓은 의미에서의 침형상의 미소(微小) 볼록형상 구조물(마이크로 니들)을 의미하고, 날카로운 선단을 갖는 침형상의 것으로는 한정되지 않고, 끝이 날카롭지 않은 형상(예를 들면 원추대형상(圓錐臺狀)도 포함하는 것으로 한다.
「침부의 기단의 굵기」는, 다각추형상(多角錐狀)의 침부 등과 같이, 침부의 기단의 높이 방향에 수직한 단면의 형상이 원 이외인 경우에는, 침부의 기단의 단면 형상에 외접하는 원 직경을 의미하는 것으로 한다.
[제1의 양태]
본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제는, 기재와, 그 기재의 편면부터 돌출하는 복수의 침부를 구비하는 첩착부를 구비하고, 상기 첩착부가 용해하면서 그들에 포함되는 성분이 경피(經皮) 흡수되는 마이크로 니들 제제이다.
본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제의 한 예를 도 1에 도시한다. 마이크로 니들 제제(11)는, 첩착부(110)를 구비한다. 첩착부(110)는, 시트형상의 기재(112)와, 기재(112)의 편면부터 돌출하는 복수의 침부(114)를 구비한다.
침부의 형상은, 원추형상(圓錐狀)이 바람직하다. 또한, 침부의 형상은, 원추형상으로는 한정되지 않고, 사각추 등의 다각추형상이나, 원추대형상 등의 그 이외의 형상이라도 좋다. 침부의 높이는, 50∼1000㎛가 바람직하고, 100∼700㎛가 보다 바람직하다. 침부의 높이가 상기 하한치 이상이면, (A)성분이나 (C)성분의 경피 투여가 충분하게 되기 쉽다. 침부의 높이가 상기 상한치 이하면, 침부가 신경(神經)에 접촉하기 어려워지기 때문에, 통증이나 출혈을 회피하기 쉽다. 또한, 상기 침부의 높이는, 무작위하게 선택한 10개의 침부에 대해 측정한 높이의 평균치를 의미한다.
침부의 기단의 굵기는, 10∼1200㎛가 바람직하고, 25∼600㎛가 보다 바람직하다. 또한, 상기 침부의 기단의 굵기는, 무작위하게 선택한 10개의 침부에 대해 측정한 기단의 굵기의 평균치를 의미한다.
침부의 선단각도(先端角度)는, 90도 이하가 바람직하고, 10∼60도가 보다 바람직하고, 15∼45도가 더욱 바람직하다. 침부의 선단각도가 상기 하한치 이상이면, 천자시에 침부가 꺾여지기 어려워진다. 침부의 선단각도가 상기 상한치 이하면, 천자성에 우수하다.
또한, 침부의 선단각도란, 정면시(正面視)에서의 침부의 각도를 의미하고, 끝이 날카롭지 않은 형상의 침부의 경우, 정면시에서의 그 침부의 양측의 측변을 상방으로 연장한 연장선끼리가 교차하는 각도를 의미하는 것으로 한다. 예를 들면, 도 2에 예시한 원추대형상의 침부(114A)인 경우, 정면시에서의 침부(114A)의 양측의 측변(114a, 114b)을 각각 상방으로 연장한 연장선(p)과 연장선(q)이 이루는 각도(θ)를 선단각도로 한다.
이웃하는 침부의 거리는 실질적으로 동 등한 것이 바람직하고, 1㎜당 약 1∼10개의 침부가 나열하여 있는 것이 바람직하다. 이웃하는 침부의 거리의 오차의 허용 범위로서는, 예를 들면, 0.01∼0.5㎜ 정도이다.
침부의 밀도는, 1㎠당, 100∼10000개가 바람직하고, 100∼5000개가 보다 바람직하고, 100∼2000개가 더욱 바람직하다. 침부의 밀도가 상기 하한치 이상이면, 효율 좋게 피부를 천공할 수 있다. 침부의 밀도가 상기 상한치 이하면, 침부의 강도를 유지하기 쉽다.
본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제의 첩착부에는, (A)성분 및 (B)성분이 함유되어 있다.
((A)성분)
(A)성분은, 히알루론산 및 히알루론산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이다. (A)성분은, 다당류이고, 화장(化粧) 효과를 갖고 있다. 첩착부가 (A)성분을 함유함으로써, 다른 기제를 배합하지 않아도 기재 및 침부의 형성이 가능해진다.
이하, 히알루론산과 히알루론산염을 통합하여 히알루론산 등(等)이라고 말하는 일도 있다.
히알루론산은, 글리코사미노글리칸(무코다당(多糖))의 1종이고, N-아세틸글루코사민과 글루쿠론산의 2당 단위가 연결한 구조를 갖고 있다.
히알루론산으로서는, 예를 들면, 계관(鷄冠), 탯줄(臍帶) 등으로부터 단리(單離)되는 생물 유래의 히알루론산, 미생물에 의한 발효를 이용한 히알루론산 등을 들 수 있다. 생물 유래의 히알루론산은, 그 유래가 된 생물이 갖는 콜라겐을 완전하게는 제거할 수가 없어서, 잔존하는 콜라겐이 나쁜 영향을 줄 가능성이 있기 때문에, 미생물 발효법 유래의 히알루론산이 바람직하다.
히알루론산염으로서는, 약학적·생리학적으로 허용되는 염을 채용할 수 있고, 예를 들면, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염(마그네슘염, 칼슘염 등), 암모늄염, 알칸올아민염(모노에탄올아민 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 히알루론산염으로서는, 알칼리 금속염이 바람직하다.
히알루론산 등의 질량평균분자량은, 5,000∼1,000,000이 바람직하고, 10,000∼200,000이 보다 바람직하다. 히알루론산 등의 질량평균분자량이 상기 하한치 이상이면, 첩착부의 기계적 강도가 저하되는 것을 억제하기 쉽고, 보존시나 피부에 자입(刺入)할 때에 침부가 꺾여지기 어려워진다. 히알루론산 등의 질량평균분자량이 상기 상한치 이하면, 침부가 피부에 찔리기 쉽고, 또한 첩착부의 피부에의 침투성이 향상한다.
또한, 히알루론산 등의 질량평균분자량은, 겔 퍼미션 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된 값이다.
피부에 자입할 때에 침부가 꺾여지지 않고서 찔리기 쉽고, 또한 체내에서 용해하기 쉬운 점에서, (A)성분으로서는, 하기한 (A-1)성분을 사용하는 것이 바람직하고, 하기한 (A-1)성분과 (A-2)성분과의 혼합물을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
(A-1) 질량평균분자량이 50,000 이상의 히알루론산, 및 질량평균분자량이 50,000 이상의 히알루론산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상.
(A-2) 질량평균분자량이 50,000 미만의 히알루론산, 및 질량평균분자량이 50,000 미만의 히알루론산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상.
((B)성분)
(B)성분은, 글리세린이다. 첩착부가 (B)성분을 함유함으로써, 첩착부의 기재가 만곡하여 휘기 어려워진다.
글리세린(glycerin)은, 시성식 C3H5(OH)3 또는 분자식 C3H8O3로 표시되는 3가의
알코올이다. 글리세린에는, 84∼87질량%의 수용액 등의 시판품이 있고, 그 시판품을 사용하여도 상관 없다.
((C)성분)
본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제의 첩착부에는, (A)성분에 의한 보습 효과 이외의 다른 유효성 효과를 주기 위해, 필요에 응하여, (C)성분 : 생리 활성 성분(단, (A)성분을 제외한다.)이 함유되어 있어도 좋다. 또한, 본 발명의 마이크로 니들 제제는, 첩착부에 (C)성분을 배합하지 않고, (A)성분에 의한 보습 효과 이외에는, (C)성분에 의한 다른 유효성 효과를 얻을 수 없는 것이라도 좋다.
또한, 생리 활성 성분이란, 생체에 어떠한 작용을 미치는 성분을 의미한다.
(C)성분으로서는, 마이크로 니들 제제에 통상 사용되는 공지의 성분을 채용할 수 있다. (C)성분으로서는, 저분자 화합물이라도 좋고, 고분자 화합물이라도 좋다. (C)성분으로서는, 비스테로이드성 항염증약이 바람직하다.
비스테로이드계 항염증제로서는, 예를 들면, 펠비나크, 주석산부토르파놀, 구연산페리속살, 아세트아미노펜, 메페남산, 디클로페낙나트륨, 아스피린, 알클로페낙, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 피록시캄, 인도메타신, 인도메타신, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 살리실산글리콜, 아미노피린, 록소프로펜 등을 들 수 있다.
비스테로이드계 항염증제 이외의 (C)성분으로서는, 예를 들면, 이하의 성분을 들 수 있다.
·최면 진정제 : 염산플루라제팜, 염산릴마자폰, 페노바르비탈, 아모바르비탈.
·스테로이드계 항염증제 : 히드로코르티손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등.
·흥분·각성제 : 염산메탐페타민, 염산메틸페니데이트 등.
·정신 신경용제 : 염산이미푸란, 디아케팜, 염산세르트랄린, 말레인산플루복사민 염산파록세틴, 취화수소산탈로프람, 염산플루옥세틴, 알프라졸람, 할로페리돌, 클로미프라민, 아미트리프틸린, 데시프라민, 아목사핀, 마프로틸린, 미안세린, 세티프틸린, 트라조돈, 로페프라민, 밀나시프란, 둘록세틴, 벤라팍신, 염산클로르프로마진, 티오리다진, 디아제팜, 메프로바메이트, 에티졸람 등.
·호르몬제 : 에스트라디올, 에스트리올, 프로게스테론, 아세트산노르에티스테론, 아세트산메테놀논, 테스토스테론, 인간 융모성선 자극 호르몬, 황체 형성(leutiniing) 호르몬, 인간 성장 호르몬 등.
·국소 마취제 : 염산리도카인, 염산프로카인, 염산테트라카인, 염산디부카인, 염산프로피토카인 등.
·비뇨기관용 제 : 염산옥시부티닌, 염산타무술로신, 염산프로피베린 등.
·골격근 이완제 : 염산티자니딘, 염산에페리손, 메실산프리디놀, 염산숙사메토늄 등.
·생식기관용 제 : 염산리토드린, 주석산멜루아드린 등.
·항간질제 : 발프로산나트륨, 클로나제팜, 카르바마제핀 등.
·자율신경용 제 : 염화카르프로늄, 취화네오스티그민, 염화베타네콜.
·항파킨슨병제 : 메실산페르골리드, 메실산브로모크립틴,
염산트리헥시페니딜, 염산아만타딘, 염산로피니롤, 염산타리펙솔, 카베르골린, 드록시도파, 피페리덴, 염산셀레길린 등.
·이뇨제 : 히드로플루메티아지드, 푸로세미드 등.
·호흡 촉진제 : 염산로벨린, 디모르폴라민, 염산날록손 등.
·항편두통제 : 메실산디히드로에르고타민, 스마트립탄, 주석산에르고타민, 염산플루나리진, 염산사이프로헵타딘 등.
·항히스타민제 : 푸마르산클레마스틴, 탄닌산디펜히드라민, 말레인산클로르페니라민, 염산디페닐피랄린, 프로메타진 등.
·기관지 확장제 : 염산톨로부테롤, 염산푸로카테롤, 황산살부타몰, 염산클렌브테롤, 취화수소산페노테롤, 황산테르부탈린, 황산이소프레날린,
푸마르산포르모테롤.
·강심제 : 염산이소프레날린, 염산도파민 등.
·관혈관(冠血管) 확장제 : 염산딜티아젬, 염산베라파밀, 질산이소소르비드, 니트로글리세린, 니코란딜 등.
·말초혈관 확장제 : 구연산니카메테이트, 염산토라졸린 등.
·금연 보조제 약 : 니코틴 등.
·순환기관용 제 : 염산플루나리진, 염산니카르디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 베실산암로디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 염산마니디핀, 염산베니디핀, 말레인산에날라프릴, 염산테모카프릴, 알라세프릴, 염산이미다프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 캅토프릴, 트란돌라프릴, 페린도프릴에르부민, 아테놀롤, 푸마르산비소프롤롤, 염산부니트롤롤, 주석산부니트롤롤, 염산베탁솔롤, 염산아로티놀롤, 염산셀리프롤롤, 카르베딜롤, 염산카르테올롤, 염산베반톨롤, 발사르탄, 칸데사르탄실렉세틸, 로사르탄칼륨, 염산클로니딘 등.
·부정맥용 제 : 염산프로프라놀롤, 염산알프레놀롤, 염산프로카인아미드, 염산맥실레틴, 나돌롤, 디소피라미드 등.
·항악성궤양제 : 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 테가푸르, 염산프로카르바진, 라니무스틴, 염산이리노테칸, 플루리딘 등.
·항지혈증제(抗脂血症劑) : 프라바스타틴, 심바스타틴, 베자피브레이트, 프로부콜.
·혈당강하제 : 글리벤클라미드, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 글리미딘나트륨, 글리부졸, 염산부포르민 등.
·소화성 궤양 치료제 : 프로글루미드, 염산세트락세이트, 스피조푸론, 시메티딘, 취화글리코피로늄 등.
·이담제(利膽劑) : 우르소데스옥시콜산(酸), 오살미드 등.
·소화관 운동 개선제 : 돔페리돈, 시사프리드 등.
·간장 질환용 제 : 티오프로닌 등.
·항알레르기제 : 푸마르산케토티펜, 염산아젤라스틴 등.
·항바이러스제 : 아시클로비르 등.
·진운제(鎭暈劑) : 메실산베타히스틴, 염산디페이돌 등.
·항생제 : 세파로리딘, 세프디니르, 세프포독심프록세틸, 세파클로, 클라리트로마이신, 에리스로마이신, 메틸에리스로마이신, 황산카나마이신, 사이클로세린, 테트라사이클린, 벤질페니실린칼륨, 프로피실린칼륨, 클로사신나트륨, 암피실린나트륨, 염산바캄피실린, 카르베니실린나트륨, 클로람페니콜 등.
·습관성 중독용 제 : 시아나미드 등.
·식욕 억제제 : 마진돌 등.
·화학 요법제 : 이소니아지드, 에티오나미드, 피라지나미드 등.
·혈액 응고 촉진제 : 염산티클로피딘, 와르파린칼륨 등.
·항알츠하이머제 : 피소스티그민, 염산도네페질, 타크린, 아레콜린, 키사노메린 등.
·세로토닌 수용체 길항제(拮抗制) 토제(吐劑) : 염산온단세트론, 염산그라니세트론, 염산라모세트론, 염산아자세트론 등.
·통풍 치료제 : 콜히친, 프로베네시드, 술핀피라존 등.
·마약계의 진통제 : 구연산펜탄일, 황산모르핀, 염산모르핀, 인산코데인, 염산코카인, 염산페티딘 등.
(C)성분으로서는, 예를 들면, 펩티드, 단백질 및 그들 유도체 등, 분자량이 1000 정도의 백신류, 핵산(DNA, RNA 등), 당(糖) 등을 사용하여도 좋다.
백신류로서는, 예를 들면, 일본뇌염 백신, 로타바이러스 백신, 알츠하이머병 백신, 동맥 경화 백신, 암 백신, 니코틴 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, 라임병(病) 백신, 광견병 백신, 폐렴 쌍구균 백신, 황열병 백신, 콜레라 백신, 종두진 백신, 결핵 백신, 풍진 백신, 홍역 백신, 유행성 이하선염 백신, 보툴리눔균 백신, 헤르페스 바이러스 백신, 다른 DNA 백신, B형 간염 백신 등을 들 수 있다.
또한, (C)성분으로서는, 릭시세나티드, 날트렉손, 아세트산세트로렐릭스, 탈티렐린, 나파렐린아세트산염, 프로스타글란딘A1, 알프로스타딜, α-인터페론, 다발성 경화증을 위한 β-인터페론, 에리스로포이에틴, 폴리트로핀β, 폴리트로핀α, G-CSF, GM-CSF, 살몬칼시토닌, 글루카곤, GNRH 안타고니스트, 인슐린, 필구라스친, 헤파린, 저분자헤파린, 소마트로핀, 인크레틴, GLP-1 유도체 등도 들 수 있다.
그 밖에, (C)성분으로서는, 쿠로타미톤, l-멘톨, 박하유, 리모넨, 디이소프로필아디페이트 등이나, 약효 보조제로서, 살리실산메틸, 살리실산글리콜, l-멘톨, 티몰, 박하유, 노닐산바닐릴아미드, 노릴산바닐릴아미드, 고추 엑기스, 캅사인, 팔미틴산아스코르빈, 코지산, 루시놀, 트라넥삼산, 유용성 감초 엑기스, 레티놀, 레티노인산, 아세트산레티놀, 팔미틴산레티놀, 이소프로필메틸페놀, 비타민류(비타민D2, 비타민D3, 비타민K 등) 등을 들 수 있다.
(C)성분의 화합물은, 약학적으로 허용할 수 있는 염도 포함되고, 무기염 또는 유기염의 어느 형태라도 좋다.
(C)성분은, 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 조합시켜서 사용하여도 좋다.
((D)성분)
본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제의 첩착부에는, 필요에 응하여, (A)∼(C)성분 이외의 (D)성분 : 임의 성분이 함유되어 있어도 좋다.
(D)성분으로서는, 예를 들면, 용해 보조제, 경피 흡수 촉진제, 안정화제, 항산화제, 유화제, 계면활성제, 금속염 등의 첨가제를 들 수 있다.
용해 보조제로서는, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 비이온성 활성제, 카티온성 활성제, 아니온성 활성제, 양성 활성제의 어느 것이라도 좋고, 통상 의약품 제제에 사용되는 비이온성 활성제가 바람직하다.
구체적으로는, 자당지방산에스테르 등의 당알코올지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리글리세린지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 포리옥시에틸렌피마자유, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등을 들 수 있다.
기제(基劑), 용제, 안정화제, 가소화의 보조 등의 목적으로 배합 가능한 고분자로서는, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 플루란, 카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 아라비아고무, 헤파린, 콘드로이틴황산 및 그 염, 트레할로스, 말토스 등을 들 수 있다.
완충제, 안정화제, 기제, 용제, 현탁화제 등의 목적으로 배합 가능한 금속염으로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼륨, 염화알루미늄, 염화아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제의 첩착부에는, 물이 함유되어 있는 것이 바람직하다. 물은, 제제를 주형에 충전할 때의 제조성의 확보를 위해 배합하는 것이지만, 건조 후에도 첩착부에 함유되어 있는 것이 바람직하다.
(각 성분의 비율)
본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제에서의 첩착부 중의 각 성분의 비율을 이하에 나타낸다.
첩착부(100질량%) 중의 (A)성분의 함유량은, 20∼75질량%가 바람직하고, 20∼70질량%가 보다 바람직하고, 30∼70질량%가 더욱 바람직하다. (A)성분의 함유량이 상기 하한치 이상이면, 기재 및 침부의 형성이 용이해진다. (A)성분의 함유량이 상기 상한치 이하면, 기재가 만곡하여 휘기 어려워진다.
(A)성분으로서 (A-1)성분을 사용하는 경우, 첩착부(100질량%) 중의 (A-1)성분의 함유량은, 20∼75질량%가 바람직하고, 20∼70질량%가 보다 바람직하고, 30∼70질량%가 더욱 바람직하다. (A-1)성분의 함유량이 상기 하한치 이상이면, 기재 및 침부의 형성이 용이해진다. (A-1)성분의 함유량이 상기 상한치 이하면, 기재가 만곡하여 휘기 어려워진다.
첩착부(100질량%) 중의 (A-2)성분의 함유량은, 0∼30질량%가 바람직하고, 0∼25질량%가 보다 바람직하고, 5∼10질량%가 더욱 바람직하다. (A-2)성분의 함유량이 상기 하한치 이상이면, 침부의 천자성(穿刺性)이 보다 양호해진다. (A-2)성분의 함유량이 상기 상한치 이하면, 보존시나 피부에 자입할 때에 침부가 보다 꺾여지기 어려워진다.
(A)성분으로서는, (A-1)성분 60∼100질량%와, (A-2)성분 40∼0질량%((A-1)성분과 (A-2)성분의 합계가 100질량%)로 이루어지는 것이 바람직하다.
(A-1)성분에 대한 (A-2)성분의 질량비(A-2)/(A-1)는, 각각의 히알루론산 등의 질량평균분자량에 의해서도 다르지만, 첩착부가 바람직한 기계적 강도 및 경도가 되도록 적절히 결정할 수 있다. 질량비(A-2)/(A-1)로서는, 0∼1.75가 바람직하고, 0.05∼0.5가 보다 바람직하다. 질량비(A-2)/(A-1)가 상기 상한치 이하면, 보존시나 피부에 자입할 때에 침부가 꺾여지기 어려워진다.
첩착부(100질량%) 중의 (B)성분의 함유량은, 15∼45질량%가 바람직하고, 20∼40질량%가 보다 바람직하다. (B)성분의 함유량이 상기 하한치 이상이면, 기재가 보다 만곡하여 휘기 어려워진다. (B)성분의 함유량이 상기 상한치 이하면, 첩착부가 너무 유연해는 것이 억제되기 쉽고, 또한 선단각도가 작고, 또한 충분한 경도의 침부가 형성되기 쉬워서, 침부가 피부에 천자되기 쉬워진다.
(B)성분에 대한 (A)성분의 질량비(A/B)는, 1∼5이고, 1∼4.5가 바람직하고, 1∼4가 보다 바람직하다. 질량비(A/B)가 상기 하한치 이상이면, 첩착부가 너무 유연해는 것이 억제되고, 또한 선단각도가 작고, 또한 충분한 경도의 침부가 형성되기 때문에, 침부를 용이하게 피부에 천자할 수 있게 된다. 질량비(A/B)가 상기 상한치 이하면, 기재의 만곡을 억제할 수 있다.
첩착부(100질량%) 중의 (C)성분의 함유량은, 0.1∼80질량%가 바람직하고, 1∼50질량%가 보다 바람직하다.
첩착부(100질량%) 중의 물의 함유량은, 5∼20질량%가 바람직하고, 10∼15질량%가 보다 바람직하다. 물의 함유량이 하한치 이상이면, 마이크로 니들 제제의 유연성이 양호해진다. 물의 함유량이 상한치 이하면, 제조시에 침부가 바싹 마르는 것이 억제되기 쉽고, 개봉 후의 질량 변화도 적어진다.
또한, (A)성분, (B)성분, (C)성분 및 물의 합계 함유량은, 100질량%를 초과하지 않는다. 각 성분은, 첩착부에 균일하게 분포하여 있는 것이 바람직하다. 따라서 상기한 각 성분의 함유량은, 첩착부의 단위 질량에 대한 함유량인 것이 바람직하다.
[pH]
첩착부의 pH는, 생리 활성 성분의 배합에 의해 전후(前後)하지만, 피부에의 자극성의 관점에서, 3∼9가 바람직하다.
[지지체(支持體)]
본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제는, 첩착부에서의 침부가 형성된 측과 반대측의 면에 지지체를 구비하고 있어도 좋다.
지지체로서는, 특히 한정되지 않고, 첩착제의 지지체로서 통상 사용되고 있는 공지의 지지체를 채용할 수 있다. 지지체로서는, 예를 들면, 수지 필름, 포백(布帛), 수지 필름과 포백이 일체화된 복합 시트 등을 들 수 있다.
수지 필름으로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 레이온, 폴리아미드, 폴리염화비닐, 우레탄·염화비닐 공중합체, 폴리우레탄 등의 수지로 이루어지는 필름을 들 수 있다.
포백은, 부직포라도 좋고, 직포라도 좋고, 편포(編布)라도 좋다. 부직포로서는, 예를 들면, 니들 펀치법, 스펀레이스법, 스펀본드법, 스티치 본드법, 멜트 블로운법 등으로 제조한 것을 들 수 있다.
직포의 짜는 방법이나 편포의 뜨기의 방법은, 특히 제한되지 않고, 예를 들면, 경뜨기(經編み)(트리코 뜨기, 덴비트리코 뜨기, 새틴 뜨기, 아트라스 뜨기, 평 뜨기, 림 뜨기, 펄 뜨기), 환뜨기(丸編み)(양면 메리야스 뜨기, 편면 메리야스 뜨기, 프라이스 메리야스 뜨기) 등을 들 수 있다.
포백을 구성하는 섬유의 재질로서는, 예를 들면, 폴리에스테르, 레이온, 나일론, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리우레탄 등을 들 수 있다.
복합 시트로서는, 수지 필름과 포백이 열융착, 첩착제 등에 의해 첩착된 시트, 포백에 용융한 수지를 압출하여 형성한 시트 등을 들 수 있다.
(제조 방법)
본 발명의 마이크로 니들 제제의 제조 방법으로서는, 특히 한정되지 않고, (A)성분과 (B)성분을 특정한 비율로 배합하는 이외는, 종래 공지의 임의의 방법을 채용할 수 있다.
예를 들면, 침부의 형상이 천공된 실리콘제의 주형에, (A)성분 및 (B)성분과, 필요에 응하여 사용한 다른 성분을 물에 혼합한 액체 조성물을 흘려 채우고, 건조한 후에 주형으로부터 박리하는 방법을 들 수 있다.
(작용 효과)
이상 설명한 본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제에서는, (A)성분과 (B)성분이 특정한 비율로 함유되어 있기 때문에, 침부가 피부에 천자시키는데 충분한 높이, 선단각도 및 응력을 갖고 있으면서, 기재가 만곡하여 휘는 것이 억제되고, 또한 피부 곡면에의 추종성에 우수한다. 그 때문에, 본 발명의 제1의 양태의 마이크로 니들 제제는, 피부에 첩착한 때에 침부를 안정하게 천자시킬 수 있기 때문에, 우수한 경피 흡수성을 안정하게 확보할 수 있다.
[제2의 양태]
본 발명의 제2의 양태의 마이크로 니들 제제의 제조 방법은, 제제를 수성 용매에 용해한 액체 조성물을 사용하여, 시트형상의 기재와, 그 기재의 편면부터 돌출하는 복수의 침부를 구비하는 첩착부를 구비하는 마이크로 니들 제제의 제조 방법이다.
(마이크로 니들 제제의 구조)
본 발명의 제2의 양태의 제조 방법에 의해 제조되는 마이크로 니들 제제의 구조는, 시트형상의 기재와, 그 기재의 편면부터 돌출하는 복수의 침부를 구비하는 첩착부를 구비하는 것이면, 특히 한정되지 않는다.
본 발명의 제2의 양태의 제조 방법에 의해 제조되는 마이크로 니들 제제의 한 예로서, 마이크로 니들 제제(21)를 도 3에 도시한다. 마이크로 니들 제제(21)는, 첩착부(210)를 구비한다. 첩착부(210)는, 시트형상의 기재(212)와, 기재(212)의 편면부터 돌출하는 복수의 침부(214)를 구비한다.
침부의 형상은, 특히 한정되지 않고, 원추형상, 다각추형상(사각추 등), 원추대형상 등을 들 수 있고, 원추형상이 바람직하다.
침부의 높이는, 제1의 양태와 마찬가지로, 50∼1000㎛가 바람직하고, 100∼700㎛가 보다 바람직하다. 침부의 높이가 상기 하한치 이상이면, 유효 성분의 경피 투여가 충분하게 되기 쉽다.
침부의 기단의 굵기, 이웃하는 침부의 거리, 및 침부의 밀도의 바람직한 범위는, 제1의 양태에서 나타낸 바람직한 범위와 같다.
침부가 원추대형상인 경우, 침부의 선단의 두께는, 5∼500㎛가 바람직하고, 5∼300㎛가 보다 바람직하다.
본 발명의 제2의 양태의 제조 방법으로 제조되는 마이크로 니들 제제에는, 첩착부에서의 침부가 형성된 측과 반대측의 면에 지지체를 마련하여도 좋다. 지지체로서는, 특히 한정되지 않고, 첩착제의 지지체로서 통상 사용되고 있는 공지의 지지체를 채용할 수 있다.
지지체로서는, 제1의 양태로 들었던 것과 같은 것을 들 수 있고, 예를 들면, 수지 필름(폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름 등), 포백(폴리에스테르 섬유 등으로 이루어지는 부직포, 직포, 편포 등), 수지 필름과 포백이 일체화된 복합 시트 등을 들 수 있다.
(제조 방법)
본 발명의 제2의 양태의 마이크로 니들 제제의 제조 방법에서는, 제제를 수성 용매에 용해한 액체 조성물을, 하기 식(1)의 조건을 충족시키는 온도(TA)의 주형에 충전하고, 하기 식(2)의 조건을 충족시키는 온도(TB)의 환경하에서 건조시켜서 첩착부를 형성한다. 이에 의해, 침부가 안정하게 형성되고, 유효 성분의 경피 흡수성에 우수한 마이크로 니들 제제를 얻을 수 있다.
50(℃)≤TA … (1)
TB<TA … (2)
예를 들면, 마이크로 니들 제제(21)를 제조한 경우, 도 4에 도시하는 바와 같이, 마이크로 니들 제제(21)의 기재(212)의 형상과 상보적인 형상의 오목부(2110)와, 침부(214)의 형상과 상보적인 형상의 포켓(2112)이 설치`된 주형(2100)을 이용한다. 온도(TA)로 가열한 주형(2100)의 오목부(2110) 및 포켓(2112)에 액체 조성물(X)을 충전한다. 그리고, 온도(TA) 미만의 온도(TB)의 환경하에, 액체 조성물(X)을 충전한 주형(2100)을 두고, 액체 조성물(X)을 건조시켜서 마이크로 니들 제제(21)를 형성한다. 그 후, 주형(2100)으로부터 마이크로 니들 제제(21)를 박리한다.
액체 조성물을 충전할 때의 주형의 온도(TA)는, 50℃ 이상이고, 80℃ 이상이 바람직하다. 온도(TA)가 상기 하한치 이상이면, 건조시에 액체 조성물이 주형의 포켓의 저부까지 충분히 들어가기 쉬워지기 때문에, 침부가 안정하게 형성된 마이크로 니들 제제를 얻을 수 있다. 또한, 온도(TA)는, 액체 조성물에 사용하는 수성 용매의 비점(沸點) 미만이면 좋고, 주형의 내열 온도 이하인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들면, 온도(TA)는, 100℃ 미만으로 할 수 있다.
주형에 충전할 때의 액체 조성물의 온도는, 특히 제한되지 않고, 0∼80℃가 바람직하고, 10∼70℃가 보다 바람직하고, 20∼60℃가 더욱 바람직하다. 액체 조성물의 온도가 상한치 이하면, 약제의 안정성이 향상한다. 액체 조성물의 온도가 하한치 이상이면, 액체 조성물을 주형에 충전하는 것이 용이해진다.
건조시의 온도(TB)는, 액체 조성물이 충전된 주형이 건조시에 놓여지는 환경의 온도를 의미한다. 건조할 때의 주형 및 액체 조성물의 온도는, 온도(TB)까지 저하된다. 온도(TB)는, 온도(TA) 미만이고, 얻어지는 마이크로 니들 제제가 만곡하여 휘기 어려워지는 점에서, 25℃ 이하가 바람직하다. 또한, 건조 시간이 짧아지는 점에서, 온도(TB)는, 5℃ 이상이 바람직하다.
액체 조성물을 충전할 때의 주형의 온도(TA)와 건조시의 온도(TB)와의 차(TA-TB)는, 0℃ 초과이고, 10℃ 이상이 바람직하고, 25℃ 이상이 보다 바람직하고, 30℃ 이상이 더욱 바람직하다. 차(TA-TB)가 상기 하한치 이상이면, 액체 조성물이 주형의 포켓의 저부까지 충분히 들어가기 쉬워지기 때문에, 안정하게 침부가 형성된 마이크로 니들 제제를 얻을 수 있기 쉬워진다.
건조는, 액체 조성물 중의 수성 용매의 함유량이 소망하는 비율이 되고, 액체 조성물이 고화되어 첩착부가 형성될 때까지 행하면 좋다. 건조 시간은, 건조시의 온도(TB)에 응하여 적절히 결정하면 좋다.
<액체 조성물>
액체 조성물은, 제제를 수성 용매에 용해한 조성물이다.
제제로서는, 수성 용매에 용해되어 마이크로 니들 제제의 제조에 사용된 공지의 제제를 채용할 수 있다. 제제로서는, 성분(X) : 수용성 고분자 및 당류로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 것이 바람직하고, 성분(X)을 주성분으로 하는 것이 바람직하다. 또한, 성분(X)을 주성분으로 한다는 것은, 제제의 총량(100 질량)에 대해 성분(X)을 50질량% 이상 포함하는 것을 의미한다.
수용성 고분자란, 20℃에서의 물(100g)에 대한 용해도가 0.01g 이상이고, 분자량이 1000 이상의 화합물(단, 당류는 제외한다.)을 의미한다.
성분(X)으로서는, 예를 들면, 히알루론산, 히알루론산나트륨, 젤라틴, 말토스, 플루란, α화 전분, 덱스트린, 카르멜로스나트륨, 결정 셀룰로스, 락토스 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 성분(X)으로서는, 침부의 형성이 용이해지는 점에서, 히알루론산나트륨, 젤라틴, 말토스가 바람직하다.
(X)성분은, 1종이라도 좋고, 2종 이상이라도 좋다.
제제(100질량%) 중의 (X)성분의 함유량은, 10∼95질량%가 바람직하고, 20∼90질량%가 보다 바람직하고, 50∼90질량%가 가장 바람직하다. 수용성 고분자의 함유량이 상기 범위 내라면, 침부의 형성이 용이해지고, 또한 주형으로부터 마이크로 니들 제제를 박리하는 것이 용이해진다.
(X)성분으로서 수용성 고분자를 사용하는 경우, 제제(100질량%) 중의 수용성 고분자의 함유량은, 15∼90질량%가 바람직하고, 30∼70질량%가 보다 바람직하고, 55∼90질량%가 가장 바람직하다. 수용성 고분자의 함유량이 상기 범위 내라면, 침부의 형성이 용이해지고, 또한 주형으로부터 마이크로 니들 제제를 박리하는 것이 용이해진다.
(X)성분으로서 당류를 사용하는 경우, 제제(100질량%) 중의 당류의 함유량은, 15∼80질량%가 바람직하고, 30∼70질량%가 보다 바람직하고, 50∼70질량%가 가장 바람직하다. 당류의 함유량이 상기 범위 내라면, 침부의 형성이 용이해지고, 또한 주형으로부터 마이크로 니들 제제를 박리하는 것이 용이해진다.
제제는, (Y)성분 : 생리 활성 성분(약제라고도 한다.)을 포함하여도 좋다.
생리 활성 성분으로서는, 첩착부 중에 분산 가능한 형태의 것이라면 특히 한정되지 않고, 예를 들면, 펠비나크, 디클로페낙나트륨, 록소프로펜나트륨, 살리실산 글리콜, 케토프로펜, 인도메타신 등을 들 수 있다. (Y)성분은, 1종이라도 좋고, 2종 이상이라도 좋다.
(Y)성분을 사용하는 경우, 제제(100질량%) 중의 (Y)성분의 함유량은, 1∼10질량%가 바람직하고, 2∼6질량%가 보다 바람직하다. (Y)성분의 함유량이 상기 하한치 이상이면, 생리 활성 성분의 유효성을 발휘하기 쉽다. (Y)성분의 함유량이 상기 상한치 이하면, 침부의 형성성이 향상한다.
제제는, (Z)성분 : 알칸올아민을 포함하여도 좋다.
알칸올아민은, 모노알칸올아민이라도 좋고, 디알칸올아민이라도 좋고, 트리알칸올아민이라도 좋다.
알칸올아민이 갖는 히드록시알킬기의 탄소수는, 1∼10이 바람직하고, 2 또는 3이 보다 바람직하다.
알칸올아민의 구체례로서는, 예를 들면, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모노프로판올아민, 디프로판올아민, 트리프로판올아민, 모노이소프로판올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민 등을 들 수 있다.
(Z)성분은, 1종이라도 좋고, 2종 이상이라도 좋다.
(Z)성분을 사용하는 경우, 제제(100질량%) 중의 (Z)성분의 함유량은, 1∼20질량%가 바람직하고, 2∼15질량%가 보다 바람직하다. (Z)성분의 함유량이 상기 하한치 이상이면, 침부의 형성성이 향상한다. (Z)성분의 함유량이 상기 상한치 이하면, 침(針)의 천자성이 양호하게 된다. 또한,
(X)성분∼(Z)성분의 합계 함유량은, 100질량%를 초과하지 않는다.
제제에는, 필요에 응하여, (X)∼(Z)성분 이외의 다른 성분을 배합하여도 좋다. 다른 성분으로서는, 글리세린 등의 가소제, 계면활성제, 약제의 용해 보조제, 점착 부여제, 안정화제, 착색제, 항료 등을 들 수 있다.
수성 용매로서는, 물, 물과 혼화하는 유기 용매를 들 수 있다. 수성 용매는, 물뿐이라도 좋고, 물과 혼화하는 유기 용매뿐이라도 좋고, 물 및 물과 혼화하는 유기 용매의 혼합물이라도 좋다.
또한, 물과 혼화하는 유기 용매란, 20℃에서 물 100g에 0.01g 이상 용해하는 유기 용매를 의미한다.
물과 혼화하는 유기 용매로서는, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세톤 등을 들 수 있다.
수성 용매로서는, 비점이 주형의 온도(TA) 이상의 것을 사용할 필요가 있다. 수성 용매로서는, 휘발하기 어려운 점에서, 물, 에탄올이 바람직하다.
수성 용매(100질량%) 중의 물의 함유량은, 50질량% 이상이 바람직하고, 70질량% 이상이 보다 바람직하다.
수성 용매에서의 물과 유기 용매의 질량비(물 : 유기 용매)는, 1 : 0∼1 : 1이 바람직하다. 상기 질량비가 상기 범위 내라면, 침부의 형성이 보다 용이해진다.
주형에 충전할 때의 액체 조성물(100질량%) 중의 수성 용매의 함유량은, 30∼90질량%가 바람직하고, 50∼90질량%가 보다 바람직하다. 상기 물성 용매의 함유량이 하한치 이상이면, 침부의 형성이 보다 용이해진다. 상기 물성 용매의 함유량이 상한치 이하면, 형성된 침부의 천자성이 양호하게 된다.
주형에 충전할 때의 액체 조성물의 20℃에서의 점도는, 주형에 충전 가능한 유동성을 갖는 범위라면 좋고, 침부의 형성이 용이해지는 점에서, 1∼20,000m㎩·s가 바람직하고, 1∼10,000m㎩·s가 보다 바람직하다. 또한, 상기 점도는, B형 점토계에 의해 측정되는 값을 의미한다.
<첩착부 중의 수성 매체의 함유량>
제2의 양태의 제조 방법으로 얻어지는 마이크로 니들 제제에서의 첩착부(100질량%) 중의 수성 용매의 함유량은, 35질량% 이하가 바람직하고, 25질량% 이하가 보다 바람직하고, 20질량% 이하가 더욱 바람직하다. 첩착부 중의 수성 용매의 함유량이 상기 상한치 이하면, 침부의 경도가 충분히 높아지기 쉽고, 피부에의 천자이 용이해진다. 또한, 첩착부(100질량%) 중의 수성 용매의 함유량은, 5질량% 이상이 바람직하다. 첩착부 중의 수성 용매의 함유량이 상기 하한치 이상이면, 주형으로부터 마이크로 니들 제제를 박리할 때에 침부가 꺾여지기 어렵다. 첩착부(100질량%) 중의 수성 용매의 함유량은, 5∼20질량%인 것이 바람직하다. 첩착부(100질량%) 중의 수성 용매의 함유량은, 0질량%이라도 좋다.
<주형>
주형은, 제조하는 마이크로 니들 제제의 형상에 맞추어서, 기재의 형상에 상보적인 오목부와, 침부의 형상에 상보적인 포켓을 구비하는 것을 사용할 수 있다. 주형으로서는, 공지의 주형을 제한 없이 사용할 수 있다.
주형의 재질은, 특히 한정되지 않고, 수지, 금속, 목질(木質) 등의 어느 것이라도 좋다. 그 중에서도, 주형의 재질로서는, 가공성의 점에서, 수지가 바람직하다. 주형을 형성하는 수지로서는, 예를 들면, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 아크릴, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리스티렌, 아크릴로니트릴·부타디엔·스틸렌 공중합체, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 불소 수지, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등을 들 수 있다.
주형에서의 첩착부와 접하는 부분의 재질로서는, 주형으로부터 마이크로 니들 제제를 박리하는 것이 용이한 점에서, 실리콘이 바람직하다. 이 경우, 주형에서의 첩착부가 접하는 부분만이 실리콘제라도 좋고, 주형 전체가 실리콘제라도 좋다. 주형에서의 실리콘제의 부분은, 주형에서의 첩착부와 접하는 부분 중의 전부라도 좋고, 일부라도 좋다. 주형에서의 실리콘제의 부분은, 주형에서의 첩착부와 접하는 부분 중의 전부인 것이 바람직하다.
(작용 효과)
이상 설명한 본 발명의 제2의 양태의 마이크로 니들 제제의 제조 방법에서는, 액체 조성물을 충전할 때의 주형의 온도(TA)를 50℃ 이상으로 하고, 온도(TA)보다 낮은 온도(TB)의 환경하에서 건조시켜서 첩착부를 형성함으로써, 침부가 안정하게 형성된다. 온도(TA) 및 온도(TB)를 상기한 바와 같이 제어함으로써, 침부가 안정하게 형성되게 되는 요인은, 이하와 같이 생각된다.
주형에 액체 조성물을 충전한 때에는, 특히 액체 조성물의 점도가 높은 경우에, 주형의 포켓의 저부에 공기나 수증기가 잔존하기 쉽다. 그 때문에, 주형의 포켓의 저부까지 충분히 액체 조성물이 충전되지 않아, 침부의 선단이 이지러지는 등으로 침부가 안정하게 형성되기 어렵다. 이에 대해, 본 발명의 제2의 양태에서는, 50℃ 이상의 온도(TA)로 한 주형에 액체 조성물을 충전하고, 그 액체 조성물을 충전한 주형을 온도(TA) 미만의 온도(TB)의 환경하에 두어서 액체 조성물을 건조시킴으로써, 주형의 포켓 내에 잔존하는 공기 및 수증기가 수축하고, 포켓 내가 음압(陰壓)이 된다. 이에 의해, 주형의 포켓의 저부까지 액체 조성물이 인입되어 충분히 충전되기 때문에, 안정하게 침부가 형성된다고 생각된다.
이상과 같이, 본 발명의 제2의 양태의 제조 방법으로 제조된 마이크로 니들 제제에는, 침부가 안정하게 형성되어 있기 때문에, 유효 성분의 경피 흡수성에 우수하다. 제2의 양태의 제조 방법으로 제조된 마이크로 니들 제제에서는, 주형에서의 100개의 포켓에 대해, 형성된 침부의 수가 90개 이상인 것이 바람직하고, 95개 이상인 것이 보다 바람직하다.
이하, 실시례에 의해 본 발명의 제1의 양태를 상세히 설명하지만, 본 발명의 제1의 양태는 이하의 기재에 의해서는 한정되지 않는다.
[사용 원료]
본 실시례에서 사용한 원료를 이하에 나타낸다.
((A)성분)A-11 : 고분자 히알루론산나트륨(상품명 「히알루론산FCH-SU」, 키코만바이오케미파주식회사제, 질량평균분자량 : 5만∼11만).
A-21 : 저분자 히알루론산(상품명 「히아로오리고」, 큐피주식회사제, 질량평균분자량 : 1000 이상 1만 이하).
((B)성분)
B-1 : 글리세린(「농글리세린(일국)」, 사카모토약품공업주식회사제).
((B')성분 : 비교 대상)
B'-1 : 1,3-부틸렌글리콜(「1,3-부틸렌글리콜(의약품 첨가물 규격)」, 주식회사다이셀제).
B'-2 : 프로필렌글리콜(「프로필렌글리콜(일국)」, 주식회사ADEKA제).
B'-3 : 폴리에틸렌글리콜(「폴리에틸렌글리콜600」, 와코순약공업주식회사제).
((C)성분)
C-1 : 펠비나크(「펠비나크(일국)」, HANSEO CHEMICAL주식회사제).
(임의 성분)
물 : 「정제수(일국)」, 공영제약주식회사제.
[실시례 A1∼A9, 비교례 A1∼A6]
마이크로 니들 제제를 제작하기 위한 주형으로서, 근원(根元)의 직경이 0.5㎜, 높이가 0.65㎜의 원추형상으로, 선단각도가 33도의 침부와 상보적인 형상의 포켓이, 1.0㎜ 간격으로 종횡 각 10포켓씩, 합계 100포켓 형성되어 있는 것을 사용하였다. 또한, 끝이 날카롭지 않은 침부의 선단각도는, 정면시에서의 침부의 양쪽의 측변의 상방으로의 연장선끼리가 이루는 각도이다. 상기 주형의 재질은, 전체가 실리콘 수지(2액형 RTV 고무 KE-17 : 신에쓰실리콘) 100%였다.
표 2 및 표 3에 표시하는 바와 같이, 각 성분을 균일하게 용해 또는 분산한 조성물을 얻었다. (A)성분에 관해서는, 10질량% 수용액을 조제하여 혼합하였다. 80℃로 가열한 주형에, 상기 조성물을 대략 0.5g(건조 후의 질량이 0.05g 이상이 되는 양) 도포(塗工)하였다. 도포 후, 25℃, 100%Rh의 조건하에서 주형을 냉각하고, 주형이 25℃가 된 후, 약 8시간 자연 건조하여 마이크로 니들 제제를 얻었다.
[만곡·추종성 평가]
각 예에서 얻은 마이크로 니들 제제에 관해, 평면에 놓은 상태에서 그 측면에서 관찰한 때의 기재의 만곡의 정도와, 팔(腕)의 피부 곡면에 놓은 때의 추종성을, 이하의 기준으로 평가하였다.
(평가 기준 : 표 1)
◎ : 평면에 놓은 때에 기재에 만곡이 인정되지 않고, 또한 피부 곡면에 추종한다.
○ : 평면에 놓은 때에 기재에 만곡이 인정되지 않지만, 피부 곡면에 추종하지 않는다.
× : 평면에 놓은 때에 기재가 만곡하고, 평면에 접하지 않는 부분이 인정된다. 이 경우, 기재는 피부 곡면에 추종하지 않는다.
[표 1]
Figure pat00001
[침부의 높이 평가]
디지털 마이크로스코프에 의해, 각 예에서 얻은 마이크로 니들 제제에서의 침부의 높이를 측정하고, 이하의 기준으로 평가하였다.
(평가 기준)
◎ : 침부의 높이가 500㎛ 이상이다.
○ : 침부의 높이가 400㎛ 이상 500㎛ 미만이다.
× : 침부의 높이가 400㎛ 미만이다.
침부의 높이가 400㎛ 미만이면, 천자하여도 효과가 충분히 얻어지기 어려워진다.
[침부의 각도 평가]
각 예에서 얻은 마이크로 니들 제제에서의 침부의 선단각도를, 디지털 마이크로스코프에 의해 측정하고, 이하의 기준으로 평가하였다. 또한, 정면시에서의 침부의 양쪽의 측변의 상방에의 연장선끼리가 이루는 각도를 선단각도로 하였다.
(평가 기준)
◎ : 선단각도가 50도 미만이다.
○ : 선단각도가 50도 이상 90도 미만이다.
× : 선단각도가 90도 이상이다.
침부의 선단각도가 90도 이상이면, 침부를 천자하기 어렵게 된다.
[침부의 응력 평가]
텍스처 애널라이저를 이용하여, 각 예에서 얻은 마이크로 니들 제제에서의 침부를 선단측부터 0.01㎜ 가압한 때의 응력을 측정하고, 이하의 평가 기준으로 평가하였다. 또한, 가압하는 프로브의 재질은, 직경 1㎝의 원판형상의 불투명 유리를 이용하였다.
(평가 기준)
○ : 응력이 0.05N 이상이다.
× : 응력이 0.05N 미만이다.
응력이 0.05N 미만이면, 침부를 천자하기 어렵게 된다.
실시례 및 비교례에서의 각 성분의 조성, 및 평가 결과를 표 2 및 표 3에 표시한다.
또한, 표 2 및 표 3에서의 조성은, 도포량과 건조 후 질량을 측정하고, 감량한 전부가 물이었다라고 가정한 때의 조성이다. 또한, (B)성분의 함유량은, 글리세린의 고형분 환산의 질량%이다. 또한, 비교례 A4∼A6에서의 질량비(A/B)의 난에는, 성분(B')에 대한 성분(A)의 질량비를 나타내었다.
[표 2]
Figure pat00002
[표 3]
Figure pat00003
표 2 및 표 3에 표시하는 바와 같이, (A)성분과 (B)성분이 본 발명에서 규정하는 비율로 배합된 실시례 A1∼A9의 마이크로 니들 제제에서는, 침부가 피부에 천자시키는데 충분한 높이, 선단각도 및 응력을 갖고 있다. 또한, 기재는 만곡이 억제되어 있고, 피부 곡면에의 추종성에도 우수하고 있다.
(B)성분을 사용하지 않은 비교례 A1, 및 질량비(A/B)가 5 초과의 비교례 A2의 마이크로 니들 제제에서는, 기재에 만곡이 보여졌다. (B)성분 대신에 (B')성분을 사용한 비교례 A4∼A6의 마이크로 니들 제제에서도, 기재에 만곡이 보여졌다.
질량비(A/B)가 1 미만의 비교례 A3의 마이크로 니들 제제에서는, 침부가 피부에 천자시키는데 충분한 높이, 선단각도 및 응력을 갖고 있지 않았다.
이하, 실시례에 의해 본 발명의 제2의 양태를 상세히 설명하지만, 본 발명의 제2의 양태는 이하의 기재에 의해서는 한정되지 않는다.
[사용 원료]
본 실시례에서 사용한 원료를 이하에 나타낸다.
HA-1 : 히알루론산나트륨(질량평균분자량 : 50,000∼110,000, 상품명 「FCH-SU」, 키코만바이오케미파주식회사제).
HA-2 : 히알루론산(질량평균분자량 : 1,000∼10,000, 상품명 「히아로오리고」, 큐피주식회사제).
GEN : 젤라틴(Rousselot주식회사제).
MAL : 말토스(상품명 「산말토」, 주식회사하야시바라제).
GL : 농 글리세린(상품명 「국방 농 글리세린」, 사카모토약품공업주식회사제). DIPA : 디이소프로판올아민(미쓰이화학파인주식회사제).
LOX : 록소프로펜나트륨(다이토주식회사제).
DCF : 디클로페낙나트륨(야마토약품공업주식회사제).
FEL : 펠비나크(HANSEO CHEMICAL주식회사제).
물 : 「정제수(일국)」, 공영제약주식회사제.
EtOH : 에탄올(준세이화학주식회사제).
질량평균분자량은, 겔 침투 크로마토그래피법에 의해 측정된 값을 의미한다.
[실시례 B1]
마이크로 니들 제제를 제작하기 위한 주형으로서, 근원의 직경이 0.5㎜, 높이가 0.65㎜, 선단 직경이 0.04㎜의 원추형상의 침부와 상보적인 형상의 포켓이, 1.0㎜ 간격으로 종횡 각 10포켓씩, 합계 100포켓 형성되어 있는 것을 사용하였다. 상기 주형의 재질은, 기재 및 침부가 접하는 면도 포함하고 전체가 실리콘(2액형 RTV 고무 KE-17 : 신에쓰실리콘) 100%였다.
표 4에 표시하는 성분(물 이외)을 물에 용해시켜서 액체 조성물을 조제하였다. 뒤이어, 항온조를 이용하여 주형을 80℃(온도(TA))로 가열한 후, 주형을 항온조로부터 취출하고, 그 주형에 신속하게 상기 액체 조성물을 약 1g 충전하였다. 충전 전의 액체 조성물은 상온(25℃)으로 하였다.
주형 및 액체 조성물을 25℃(온도(TB))로 정치(靜置)하여, 질량이 항량(恒量)으로 될 때까지 액체 조성물을 건조시킨 후, 주형으로부터 마이크로 니들 제제를 취출하였다.
[실시례 B2∼B27, 비교례 B1∼B15]
주형에 충전하는 액체 조성물의 조성, 주형의 온도(TA), 및 건조시의 온도(TB)를 표4∼8에 표시하는 바와 같이 변경한 이외는, 실시례 B1과 마찬가지로 하여 마이크로 니들 제제를 제작하였다.
[약제 투과량의 측정]
헤어리스 마우스를 이용하여 경피 흡수성 시험을 행하였다. 이하에 개요를 나타낸다.
종형 프란츠 셀에 마우스 피부를 설치하고, 첩부제(貼付劑)를 첨부하였다. 그 후, 8시간 후의 리시버 용액을 채취하고, 약제의 투과량을 HPLC에 의해 이하의 처리 조건으로 측정하였다. 약제 투과량의 측정은, 록소프로펜나트륨을 포함하는 실시례 B10∼B17 및 비교례 B6∼B10, 및 펠비나크를 포함하는 실시례 B20∼B27 및 비교례 B11∼B15에 관해 실시하였다.
(처리 조건)
측정 환경 : 25℃, 50%RH,
마우스 피부 : HR-1 7주령 수컷의 등부(背部)에서 적출,
리시버 용액 : 인산버퍼(pH 7.4),
첩부 면적 : 5㎠,
첩부제 : 1장(약 0.5g),
프란츠 셀 재킷 온도 : 37℃.
또한, 이하의 기준에 의해 약제 투과성을 평가하였다.
(약제가 록소프로펜나트륨인 경우의 평가 기준)
◎ : 약제 투과량이 200㎍/㎠ 이상이다.
○ : 약제 투과량이 150㎍/㎠ 이상, 200㎍/㎠ 미만이다.
△ : 약제 투과량이 100㎍/㎠ 이상, 150㎍/㎠ 미만이다.
× : 약제 투과량이 100㎍/㎠ 미만이다.
(약제가 펠비나크인 경우의 평가 기준)
◎ : 약제 투과량이 450㎍/㎠ 이상이다.
○ : 약제 투과량이 350㎍/㎠ 이상, 450㎍/㎠ 미만이다.
△ : 약제 투과량이 250㎍/㎠ 이상, 350㎍/㎠ 미만이다.
× : 약제 투과량이 250㎍/㎠ 미만이다.
[침부 형성성]
마이크로스코프(키엔스제 : VHX-1000)을 이용하여, 마이크로 니들 제제를 관찰하고, 주형의 100개의 포켓에 대응하는 침부가 몇 개 형성되어 있는지를 확인하고, 이하의 기준에 의해 침부 형성성을 평가하였다.
(평가 기준)
◎ : 침부의 형성 갯수가 95개 이상이다.
○ : 침부의 형성 갯수가 90개 이상, 95개 미만이다.
△ : 침부의 형성 갯수가 80개 이상, 90개 미만이다.
× : 침부의 형성 갯수가 80개 미만이다.
실시례 B1∼B27 및 비교례 B1∼B15에서의 제조 조건 및 평가 결과를 표 4∼8에 표시한다. 또한, 표 4∼8에서의 「건조 후의 조성물량」은, 주형에 충전한 직후의 건조 전의 액체 조성물의 질량을 100으로 하였을 때의, 건조 후의 조성물의 질량의 비율을 의미한다.
[표 4]
Figure pat00004
[표 5]
Figure pat00005
[표 6]
Figure pat00006
[표 7]
Figure pat00007
[표 8]
Figure pat00008
표 4∼8에 표시하는 바와 같이, 본 발명의 제조 방법을 이용한 실시례 B1∼B27에서는, 90개 이상의 침부가 형성되어 있고, 침부의 형성이 안정되어 있다. 또한, 실시례 B10∼B17, B20∼B27의 마이크로 니들 제제는, 약제 투과성이 우수하였다.
한편, 주형의 온도(TA), 및 건조시의 온도(TB)가 식(1) 및 식(2)의 조건의 어느 하나를 충족시키지 않는 비교례 B1∼B15에서는, 형성된 침부의 갯수가 90개 미만이고, 침부의 형성이 불안정하였다. 또한, 비교례 B6∼B15의 마이크로 니들 제제는, 약제 투과성이 뒤떨어지고 있다.
11 : 마이크로 니들 제제
110 : 첩착부
112 : 기재
114 : 침부
21 : 마이크로 니들 제제
210 : 첩착부
212 : 기재
214 : 침부
2100 : 주형
2110 : 오목부
2112 : 포켓

Claims (11)

  1. 기재와, 그 기재의 편면부터 돌출하는 복수의 침부를 구비하는 첩착부를 구비하고, 상기 첩착부가 용해하면서 그들에 포함되는 성분이 경피 흡수되는 마이크로 니들 제제로서,
    상기 첩착부에, (A)성분 : 히알루론산 및 히알루론산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상, 및 (B)성분 : 글리세린이 함유되고,
    상기 (B)성분에 대한 상기 (A)성분의 질량비(A/B)가 1 내지 5인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 첩착부에, 또한 (C)성분 : 생리 활성 성분(단, 상기 (A)성분을 제외한다.)이 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 (A)성분이, (A-1)성분 : 질량평균분자량이 50,000 이상의 히알루론산, 및 (A-2)성분 : 질량평균분자량이 50,000 이상의 히알루론산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 (C)성분이, 비스테로이드성 항염증약인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 첩착부(100질량%) 중의 상기 (A)성분의 함유량이 20 내지 75질량%인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 (A-1)성분에 대한 상기 (A-2)성분의 질량비(A-2)/(A-1)가, 0 내지 1.75인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제.
  7. 시트형상의 기재와, 그 기재의 편면부터 돌출하는 복수의 침부를 구비하는 첩착부를 구비하는 마이크로 니들 제제의 제조 방법으로서,
    제제를 수성 용매에 용해한 액체 조성물을, 하기 식(1)의 조건을 충족시키는 온도(TA)의 주형에 충전하고, 하기 식(2)의 조건을 충족시키는 온도(TB)의 환경하에서 건조시켜서 상기 첩착부를 형성하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제의 제조 방법.
    50(℃)≤TA … (1)
    TB<TA … (2)
  8. 제7항에 있어서,
    상기 주형에서의 상기 액체 조성물과 접한 면의 재질이 실리콘인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제의 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 제제가, 성분(X) : 수용성 고분자 및 당류로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제의 제조 방법.
  10. 제7항 또는 제9항에 있어서,
    상기 첩착부 중의 수성 용매의 함유량이 35질량% 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제의 제조 방법.
  11. 제7항 또는 제9항에 있어서,
    상기 제제가, 성분(Y) : 생리 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 제제의 제조 방법.
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