KR20110110665A

KR20110110665A - 송풍방식을 이용하여 제조된 솔리드 마이크로 구조체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20110110665A
Application number: KR1020100030127A
Authority: KR
Inventors: 정형일; 김정동; 김미루; 이광; 정도현
Original assignee: 연세대학교기술지주 주식회사; 주식회사 누리엠웰니스
Priority date: 2010-04-01
Filing date: 2010-04-01
Publication date: 2011-10-07
Also published as: KR101386442B1

Abstract

마이크로 구조체 및 이의 제조방법이 개시된다. 본 발명에 따르면, 송풍을 통해 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로 구조체를 제조할 수 있으며 간단하고 신속하면서도 보다 저가의 생산비용으로 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 제조할 수 있다.

Description

송풍방식을 이용하여 제조된 솔리드 마이크로 구조체 및 그의 제조방법{Process for Preparing Solid Microstructures by Blowing and Solid Microstructures Prepared by the Same}

본 발명은 송풍방식을 이용하여 제조된 마이크로 구조체 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 송풍방식을 이용하여 상향식 및 하향식 리프팅 방법에 의해 솔리드 마이크로 구조체를 제조하는 방법 및 이에 의해 제조된 솔리드 마이크로 구조체에 관한 것이다.

질병의 치료를 위한 수많은 약물 및 치료제 등이 개발 되었지만 약물을 신체 내로 전달함에 있어서, 생물학적 장벽(biological barrier, 예를 들어, 피부, 구강점막 및 뇌-혈관 장벽 등) 통과 문제 및 약물 전달의 효율 문제는 여전히 개선되어야 할 점으로 남아 있다.

약물은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여 되지만, 수많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가, 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산될 수 없다. 또한 환자의 순응도 역시 문제가 된다(예를 들어, 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나, 약을 복용할 수 없는 중환자의 경우 등).

약물전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘(needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에, 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하는 문제점이 있다.

상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여, 마이크로 니들(microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로 구조체들이 개발 되었다. 현재까지 개발된 마이크로 니들은 주로 생체 내 약물 전달, 채혈, 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다. 마이크로 니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며, 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부(top) 직경이 중요하다. 또한, 마이크로 니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20 ㎛의 각질층 (stratum corneum)을 관통하여야 하므로, 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다. 또한, 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.

종래에 In-plane 타입의 마이크로 니들(“Silicon-processed Microneedles”, Journal of microelectrochemical systems 8, 1999)이 제안 된 후, 다양한 유형의 마이크로 니들이 개발되었다. 에칭 방법을 이용한 out-of-plane 타입의 솔리드 마이크로 니들(미국특허출원 공개 제2002138049호 “Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof”) 제작 방법은 50-100 ㎛ 직경, 500 ㎛의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로 니들을 제작하여, 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능 하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는 데 어려움이 있었다.

한편, 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)는 유리를 에칭하거나 포토리소그래피(photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로 니들의 제작방법을 제안한 바 있다(Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery, Journal of Controlled Release 104, 2005, 5166). 또한, 2006년에는 포토리소그래피 방법을 통해 제작한 주형의 끝에 캡슐 형태로 제작된 물질을 탑재하여 생분해성 솔리드 마이크로 니들을 제작하는 방법이 제안되었다(Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery, Pharmaceutical Research 23, 2006, 1008). 이 방법을 사용하면 캡슐형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로 니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다.

2005년에는 흡수형 마이크로 니들이 나노 디바이스 앤드 시스템즈사에 의해 제안되었다(일본특허출원공개 제2005154321호; 및 “Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System”, Biomedical Microdevices 7, 2005, 185). 이와 같은, 흡수형 마이크로 니들은 피부내로 삽입된 마이크로 니들을 제거하지 않고 약물전달 또는 미용에 사용하고자 하는 것이다. 이 방법에서는, 주형에 말토오스(maltose)와 약물을 혼합한 조성물을 가하고 이를 응고시켜 마이크로 니들을 제작하였다. 상기 일본특허는 마이크로 니들을 흡수형으로 제작하여 약물의 경피흡수를 제안하고 있으나, 피부 관통 시 통증을 수반하였다. 또한 주형제작의 기술적 한계로 인해, 무통증을 수반하는 적절한 상단부 직경을 지니면서, 효과적인 약물전달에 요구되는 수준의 길이 즉, 1 ㎜ 이상의 길이를 지닌 마이크로 니들을 제작하는 것이 불가능하였다.

최근 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)에서 제작한 생분해성 마이크로 니들은 폴리다이메틸사일록세인(Polydimethylsiloxane: PDMS) 주형에서 폴리바이닐파이롤리돈(Polyvinylpyrrolidone: PVP)과 메타크릴릭 에시드(Methacrylic acid: MAA)를 혼합한 물질을 사용하여 제작되었다(Minimally Invasive Protein Delivery with Rapidly Dissolving Polymer Microneedles, Advanced Materials 2008, 1). 또한 카르복시메틸셀룰로오스를 피라미드 구조의 주형에 넣어 마이크로 니들을 제작하기도 하였다(Dissolving microneedles for transdermal drug delivery, Biomaterials 2007, 1). 주형을 사용한 방법은 빠르고 간편한 제작이 가능하다는 장점에도 불구하고 마이크로 니들의 직경과 길이를 조절하여 제작하기 힘들다는 한계를 해결하지 못하고 있다.

피부는 표피로부터 각질층 (< 20 ㎛), 외피(epidermis) (< 100 ㎛), 및 진피 (dermis) (300 ~ 2,500 ㎛)로 구성되어 있다. 따라서, 특정 피부 층에 통증 없이 약물과 피부미용성분을 전달하기 위해서는 마이크로 니들 상단 부 직경을 30 ㎛ 이내, 유효길이는 200 ~ 2,000 ㎛, 피부 관통을 위한 충분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 약물과 피부미용성분의 전달에 효과적이다. 또한, 생분해성 솔리드 마이크로 니들을 통해 약물 또는 미용성분 등을 전달하기 위해서는 마이크로 니들 제조 공정 가운데 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다.

종래 솔리드 마이크로 니들은 제조방법상의 한계로 인해 실리콘, 폴리머, 금속, 유리 등의 소재로 한정되었고, 몰딩기술을 통한 제작방법을 이용함으로써 복잡하고 오랜 제작 시간에 따른 약물의 변성, 불충분한 경도 등의 단점을 지녔다. 따라서, 피부 관통 시 무통증을 실현할 수 있을 정도의 가는 직경과 피부 깊숙이 침투할 수 있는 충분한 길이를 가지면서 소재에 특별한 제한 없이 충분한 경도를 구현할 수 있는 마이크로 니들의 제조 방법 및 이러한 마이크로 니들에 대한 요구는 지속되고 있다.

본 발명자들은 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로 구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 점성 물질의 리프팅, 송풍 처리 및 응고 과정을 포함하며 상기의 장점을 가지는 솔리드 마이크로 구조체의 신규한 제조방법을 개발하였고, 이에 따르면 보다 간단하고 신속하면서도 보다 저가의 생산비용으로 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 제조할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 솔리드 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 솔리드 마이크로구조체를 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 솔리드 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:

(a) 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계;

(b) 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시키는 단계;

(c) 상기 점성조성물에 송풍하여 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시키는 단계; 및

(d) 상기 단계 (c)의 결과물을 절단하여 솔리드 마이크로구조체를 형성시키는 단계.

본 발명자들은 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로 구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 점성 물질의 리프팅, 송풍 처리 및 응고 과정을 포함하며 상기의 장점을 가지는 솔리드 마이크로 구조체의 신규한 제조방법을 개발하였고, 이에 따르면 보다 간단하고 신속하면서도 보다 저가의 생산비용으로 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 제조할 수 있음을 확인하였다.

본 발명의 방법은 기본적으로 송풍을 이용하여 솔리드 마이크로 구조체를 제조한다. 따라서, 본 발명의 방법은 Blowing-prepared Solid Microstructures (BSM)으로 명명된다.

또한, 본 발명의 방법은 리프팅 지지체의 이동 방향에 따라, 즉 지지체의 이동이 위쪽인 경우에는 상향식 및 아래쪽인 경우에는 하향식으로 명명된다. 상향식은 Blowing-prepared Solid Microstructures with Upward Movement(BSM-UM)로 하향식은 Blowing-prepared Solid Microstructures with Downward Movement(BSM-DM)으로 축약하여 명명된다.

한편, 본 발명의 BSM-UM 및 BSM-DM은 리프팅 지지체의 이동을 따라 분류하였으나, 리프팅 지지체 대신에 기판이 움직여서 이러한 방향성을 부여할 수도 있다.

본 발명의 상향식 제조방법의 바람직한 구현예는 다음의 단계를 포함한다:

(a) 기판 상에 점성조성물을 도포하여 베이스 구조체(base structure)를 형성시킨 다음 상기 베이스 구조체 상에 점성조성물을 스팟팅 하여 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계;

(b) 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 상기 스팟팅 된 점성조성물에 접촉시키는 단계;

(d) 상기 단계 (c)의 결과물을 절단하여 솔리드 마이크로 구조체를 형성시키는 단계.

본 발명의 하향식 제조방법의 바람직한 구현예는 다음의 단계를 포함한다:

(a) (i) 점성조성물이 도포된 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시켜 점성조성물에 접촉시키거나 또는 (ii) 점성조성물이 도포되지 않은 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시킨 다음 점성조성물을 기판의 개구 또는 기판 전체에 도포시킴으로써 리프팅 지지체의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시키는 단계;

(b) 상기 점성조성물에 송풍하며 접촉돌기를 하강시키거나 또는 상기 접촉돌기를 하강시킨 후 상기 점성조성물에 송풍하여 상기 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시키는 단계; 및

(c) 상기 단계 (b)의 결과물을 절단하여 솔리드 마이크로 구조체를 형성시키는 단계.

본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다;

단계 (a): 기판 상에 점성조성물의 준비

마이크로구조체를 제조하기 위하여 본 발명에서 이용되는 물질은 점성조성물이다. 본 명세서에서 용어 점성조성물은 본 발명에서 이용되는 리프팅 지지체에 접촉 시 리프팅 되어 마이크로구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다.

이러한 점성조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류, 농도, 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며, 또한 점성조성물에 추가의 증점제(viscosity modifying agent)를 사용하여 조절할 수도 있다.

예를 들어, 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제, 예컨대 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)과 같은 증점제를 솔리드 마이크로구조체의 주성분, 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 200000 cSt 이하의 점성을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 용어 생체적합성 물질은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 생분해성 물질은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)을 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물에 포함되는 점성물질은 셀룰로오스 폴리머, 보다 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스(바람직하게는, 하이드록시에틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스), 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스이며, 보다 더욱 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스이고, 가장 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스이다.

선택적으로, 상기 점성조성물은 주성분으로서 생체적합성 및/또는 생분해성 물질을 포함할 수 있다.

본 발명에서 이용될 수 있는 생체적합성 및/또는 생분해성 물질은, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이고, 바람직하게는 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 한편, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의한 용융된 경우에 점성을 나타내는 것도 있다. 본 발명의 장점 중 하나인, 비가열 공정이라는 장점을 최대화 하기 위해서는 점성조성물에 이용되는 물질은 적합한 용매에 용해되었을 때 점성을 나타내는 것이다.

점성물질을 용해하여 점성조성물을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있으며, 바람직하게는 물 또는 저급 알코올이고, 가장 바람직하게는 물이다.

점성조성물을 수용하는 기판은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어 폴리머, 유기화학 물질, 금속, 세라믹, 반도체 등의 물질로 제조될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 약물을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 마이크로구조체의 주요한 용도 중 하나는 마이크로니들이며, 이는 경피투여를 목적으로 한다. 따라서, 점성조성물을 준비하는 과정에서 생체적합성 물질에 약물을 혼합하여 준비한다.

본 발명에서 이용될 수 있는 약물은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자 등을 포함한다.

본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제, 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조과정은 비가열 조건(non-heating treatment) 하에서 실시된다. 따라서, 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로구조체의 제조가 가능하다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 열에 민감한 약물, 보다 바람직하게는 단백질 의약, 펩타이드 의약 또는 비타민(바람직하게는, 비타민 C)을 내포하는 마이크로구조체의 제조에 이용된다.

본 발명의 방법에 의해 마이크로구조체에 내포되는 단백질/펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자 , 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 에너지를 추가적으로 포함한다. 이 경우 마이크로구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 광역동 치료(photodynamic therapy)에 있어서 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감응성(light-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록, 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.

점성조성물을 수용하는 기판은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어, 폴리머, 유기화학 물질, 금속, 세라믹, 반도체 등의 물질로 제조될 수 있다.

다중약물 방출용 솔리드 마이크로 구조체를 제조하기 위한 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성 조성물은 (a-1) 마이크로 구조체의 골격 물질로서의 점성의 생체적합성/생분해성 물질을 준비하는 단계; (a-2) 상기 (a-1)의 생체적합성/생분해성 물질 및 약물을 혼합하는 단계에 의해 제조되고, 상기 약물은 마이크로파티클, 나노파티클 또는 에멀젼 제형으로 내입(incorporation)되어 있다.

본 발명의 방법이 상술한 상향식으로 실시되는 경우(BSM-UM 방법), 바람직하게는 단계 (a)는 기판 상에 점성조성물을 도포하여 베이스 구조체(base structure)를 형성시킨 다음 상기 베이스 구조체 상에 점성조성물을 스팟팅 하여 실시한다.

단계 (b): 점성조성물에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 접촉

이어, 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시킨다. 점성조성물의 특성인 점성을 이용하여 마이크로구조체를 제조하기 위해서는 먼저 리프팅 지지체를 하강시켜서 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉(contacting) 시켜야 한다.

리프팅 지지체의 구체적인 일 실시예가 도 1에 예시되어 있다. 상기 리프팅 지지체에는 하나 또는 그 이상의 접촉돌기(contacting protrusion)가 포함되어 있으며, 상기 접촉돌기에 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 점성조성물이 부착된다(참조: 도 2의 b). 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 리프팅 지지체에서 접촉돌기는 패터닝된 것이다(참조: 도 1 및 도2). 이러한 패터닝은 본 발명의 마이크로구조체를 패치로 제작(fabrication)하는 경우 유리하며 각각의 마이크로구조체 또는 일부의 마이크로구조체 마다 다양한 약물을 포함하는 어레이 형태로 제작할 수도 있다(참조: 도 3).

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 리프팅 지지체의 접촉돌기에 점성조성물이 접촉된 후 송풍을 하며, 이는 접촉돌기에 부착된 점성조성물이 용이하게 응축되어 접촉돌기로부터 기판까지 마이크로구조체가 생성될 수 있도록 한다(참조: 단계 (c)). 송풍의 방식은 다양한 방법으로 이루어 질 수 있다. 가장 바람직하게는, 리프팅 지지체에 형성된 하나 또는 그 이상의 송풍구(blowing hole)를 통하여 송풍을 실시한다. 상기 송풍구를 통하여 점성조성물에 송풍할 경우 접촉돌기에 부착된 점성조성물 주변에서부터 먼저 점성조성물의 부피가 감소됨으로써 상기 접촉돌기를 기준으로 마이크로구조체가 형성되기 시작한다.

본 발명의 방법이 상술한 상향식으로 실시되는 경우(BSM-UM 방법), 바람직하게는 단계 (b)는 상기 베이스 구조체 상에 스팟팅 된 점성조성물에 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 접촉시켜 실시한다.

본 발명의 방법이 상술한 하향식으로 실시되는 경우(BSM-DM 방법), 바람직하게는 상기 기판은 개구(hole)가 있으며 상기 단계 (a) 및 (b)는 (i) 점성조성물이 도포된 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시켜 점성조성물에 접촉시키거나 또는 (ii) 점성조성물이 도포되지 않은 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시킨 다음 점성조성물을 기판의 개구 또는 기판 전체에 도포시킴으로써 리프팅 지지체의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시켜 실시된다.

단계 (c): 송풍을 통한 점성조성물의 응축 및 응고

본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 점성조성물에 송풍하여 상기 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시킴으로써 마이크로구조체를 제조하는 것이다. 본 명세서에서 용어 응축은 유체 상태의 점성물질이 응고되어 가는 과정에 있어서, 처음 부피와 비교하여 부피가 감소하는 것을 의미한다.

일반적으로 마이크로구조체를 제조하기 위해서는 점성조성물을 마이크로구조체의 유효길이 이상으로 드로잉(drawing) 시킨다. 반대로, 본 발명은 점성조성물의 응축 성질을 이용하여 최종적인 마이크로구조체를 제공하며, 마이크로구조체의 완전한 유효길이는 송풍에 의해 형성된다. 즉, 마이크로구조체를 형성할 점성조성물이 송풍에 의하여 리프팅 지지체에 부착된 상태로 응축 및 응고 되어가는 과정에서, 접촉돌기에 부착된 점성조성물의 송풍 노출 면적이 넓어서 부착된 부분 주변의 하부에 있는 점성조성물보다 응고가 빠르게 진행되어 중간구조체를 형성하게 되며 이에 중간구조체의 하부에 있는 점성조성물이 중간구조체에 집중되어 응축된다. 결과적으로, 유효길이 및 피부 관통 가능한 경도 이상의 마이크로구조체가 중간구조체를 중심으로 하여 형성된다(참조: 도 2의 d 및 e).

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (b) 및 (c) 사이에 단계 (b-2) 리프팅 지지체를 리프팅 하는 단계를 추가적으로 포함한다. 본 발명은 리프팅 지지체를 리프팅하지 않고도 마이크로구조체를 제작할 수 있지만, 리프팅 지지체를 리프팅하여 마이크로 구조체의 형상을 목적하는 바에 따라 다양하게 제조할 수 있다. 본 명세서에서 용어 리프팅은 점성조성물의 점성 또는 부착성을 이용하여 끌어 올린다는 의미이다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 리프팅에 의해 형성되는 중간구조체의 길이는 최종적으로 제조되는 마이크로구조체 길이보다 작으며, 보다 더 바람직하게는 최종적으로 제조되는 마이크로구조체 길이의 1/100 내지 80/100, 가장 바람직하게는 5/100 내지 70/100 높이를 갖는다.

최종적으로 제조되는 마이크로구조체 길이보다 낮은 높이로 리프팅을 함에도 불구하고 유효길이의 마이크로구조체를 제조할 수 있는 것은, 상기 점성조성물에 송풍 시 점성조성물이 중간구조체를 중심으로 하여 응축 및 응고되기 때문이다.

리프팅 속도 및 시간은 특별하게 제한되지 않는다. 바람직하게는, 리프팅 속도는 1-50 ㎛/s, 보다 바람직하게는 3-30 ㎛/s이며, 리프팅 시간은 바람직하게는 10-600초, 보다 바람직하게는 20-300초, 보다 더 바람직하게는 30-200초이다.

상기 점성조성물의 응축 및 응고는 송풍의 방식을 이용하며, 송풍은 다양한 방법으로 이루어 질 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 송풍은 본 발명에서 이용되는 리프팅 지지체에 포함된 하나 또는 그 이상의 송풍구를 통하여 실시된다. 택일적으로, 송풍은 리프팅 지지체를 통하지 않고, 직접적으로 점성조성물에 송풍하거나 리프팅 지지체를 통한 송풍과 동시에 송풍함으로써 실시할 수 있다. 리프팅 지지체의 송풍구를 통한 송풍은 균일한 송풍의 측면에서 유리하며, 또한 왜곡되지(distorted) 않은 형상을 갖는 마이크로구조체의 형성에 유리하다.

마이크로구조체를 제조하기 위한 송풍은 다양한 방식으로 유도할 수 있다. 상기 리프팅의 특성과 점성조성물의 응축 및 응고의 성질을 이용하는 것이라면, 송풍의 방식은 특별히 제한되지 않는다. 대표적인 세 가지 바람직한 구현예를 설명하면 다음과 같다:

첫 번째 구현예에 따르면, 송풍은 단계 (b-2)의 리프팅과 동시에 실시한다. 리프팅이 완료된 후에도 송풍은 계속적으로 실시되며 최종적으로 마이크로구조체를 생성한다.

두 번째 구현예에 따르면, 상기 송풍은 단계 (b-2)의 리프팅 후에 실시한다.

세 번째 구현예에 따르면, 상기 송풍은 단계 (b-2)의 리프팅과 비연속적으로 교대로(alternatively) 실시한다. 이 경우, 리프팅 및 송풍은 여러 단계에 걸쳐서 교대로 이루어지며, 리프팅 전체가 완료되기까지 점성조성물의 점성 및 응고속도 등의 특성에 따라 다양한 단계로 실시할 수 있다. 이 구현예에 의할 때, 리프팅지지체의 리프팅 전체가 완료되기까지 응축 및 응고는 리프팅과 교대로 이루어진다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 송풍은 상술한 첫 번째 또는 두 번째 방식에 따라 실시된다.

본 발명의 방법이 상술한 하향식으로 실시되는 경우(BSM-DM 방법), 바람직하게는 단계 (c)는 상기 점성조성물에 송풍하며 접촉돌기를 하강시켜 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시켜 실시한다.

단계 (d): 절단에 의한 최종 마이크로구조체의 형성

단계 (c)의 결과물에서 마이크로구조체의 유효길이를 포함하는 부위를 절단하여 최종적으로 마이크로구조체를 얻는다. 절단은 다양한 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 물리적인 절단 또는 레이저를 이용한 절단 등에 의해 실시할 수 있다. 하기의 실시예에 기재된 바와 같이, 리프팅 속도를 빠르게 하여 절단하면 원하는 유효길이의 마이크로구조체를 얻을 수 있다.

본 발명은 다양한 마이크로구조체를 제공할 수 있으며, 바람직하게는 본 발명에 의해 제공되는 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극이고, 보다 바람직하게는, 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브 또는 마이크로발브이고, 가장 바람직하게는 솔리드 마이크로니들이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로구조체는 상단부(top) 직경 1-500 ㎛, 보다 바람직하게는 2-300 ㎛, 가장 바람직하게는 5-100 ㎛의이며, 바람직하게는 유효길이 100-10,000 ㎛, 보다 바람직하게는 200-10,000 ㎛, 보다 더 바람직하게는 300-8,000 ㎛, 가장 바람직하게는 500-2,000 ㎛를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로구조체의상단부는 최소직경을 갖는 마이크로구조체의 일 말단부를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어유효길이는 마이크로구조체의 상단부로부터 지지체 표면까지의 수직 길이를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, 솔리드 마이크로니들은 중공의 형성 없이 일체형으로 제작된 마이크로니들을 의미한다.

마이크로구조체의 직경, 길이 및/또는 형태는 리프팅 지지체 접촉돌기의 직경, 송풍의 세기 또는 점성조성물의 점도를 변화시켜 조절할 수 있다.

본 발명의 BSM-UM 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다:

단계 (a): 기판 상에 점성조성물의 도포, 점성조성물의 스팟팅 및 베이스 구조체(base structure)의 형성

본 발명에서 상기 단계 (a)는 점성조성물의 도포 후 바로 약물 스팟팅, 점성조성물 도포 없이 바로 약물이 포함된 점성조성물만 스팟팅 또는 점성조성물 도포 없이 점성조성물 스팟팅 하여 베이스 생성 후, 약물이 포함된 점성조성물을 스팟팅하는 모두 포함된다. 바람직하게는, 본 발명에서 상기 단계 (a)는 기판 상에 점성조성물의 도포, 점성조성물의 스팟팅 및 베이스 구조체(base structure)의 형성시키는 단계를 포함한다.

마이크로 구조체를 제조하기 위하여 본 발명에서 이용되는 물질은 점성조성물이다. 본 명세서에서 용어 “점성조성물”은 본 발명에서 이용되는 리프팅 지지체에 접촉 시 리프팅 되어 마이크로 구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다.

이러한 점성조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류, 농도, 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며, 또한 점성조성물에 추가의 증점제(viscosity modifying agent)를 사용하여 조절할 수도 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 200000 cSt 이하의 점성을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구현 예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 용어 “생체적합성 물질”은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 “생분해성 물질”은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 한편, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의한 용융된 경우에 점성을 나타내는 것도 있다. 본 발명의 장점 중 하나인, 비가열 공정이라는 장점을 최대화하기 위해서는 점성조성물에 이용되는 물질은 적합한 용매에 용해되었을 때 점성을 나타내는 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 약물을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 마이크로 구조체의 주요한 용도 중 하나는 마이크로 니들이며, 이는 경피투여를 목적으로 한다. 따라서, 점성조성물을 준비하는 과정에서 생체적합성 물질에 약물을 혼합하여 준비한다.

본 발명에서 이용될 수 있는 약물은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로 구조체의 제조과정은 비가열 조건(non-heating treatment) 하에서 실시된다. 따라서, 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 민감한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로 구조체의 제조가 가능하다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 에너지를 추가적으로 포함한다. 이 경우 마이크로 구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 광역동 치료(photodynamic therapy)에 있어서 마이크로 구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감응성(light-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록, 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.

점성조성물을 기판에 준비하기 위해서는 먼저 점성조성물을 기판위에 도포하여 말리는 단계(도 3의 a - b), 디스펜서를 사용하여 마이크로 구조체를 제작하고자 하는 위치에 점성조성물을 spotting 하여 점성조성물로 이루어진 base 구조체를 제작하는 단계를 실시한다(도 3의 c - d). Base 구조체의 직경은 마이크로 구조체 사이의 간격을 고려하여, spotting 되는 점성조성물의 양으로 조절이 가능하다. 또한 base 구조체의 높이는 spotting 횟수에 따라 조절하는 것이 가능하다(1회 spotting 70 ~ 150 ㎛ 증가). 이 과정은 다른 제작과정과 불연속적으로 이루어져도 되는 단계이므로, 제작하고자 하는 수량에 따라 미리 기판 위에 점성조성물을 준비하는 것이 가능하다.

준비된 기판위에 디스펜서를 사용하여 base 구조체 위에 약물을 포함한 점성조성물을 spotting 하는 단계를 실시한다(도 3의 e).

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 기판 상에 점성조성물을 도포하는 과정 중에 또는 상기 기판 상에 점성조성물을 도포하고, 점성조성물을 스팟팅하여 송풍으로 건조시킨 후, 베이스 구조체(base structure)를 형성시킨다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 베이스 구조체 상에 점성조성물을 스팟팅 하는 과정 중에 또는 상기 베이스 구조체 상에 점성조성물을 스팟팅한 후 상기 스팟팅 된 점성조성물에 송풍한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 스팟팅 되는 점성조성물은 약물을 포함한다.

다중약물 방출용 솔리드 마이크로 구조체를 제조하기 위한 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 스팟팅 되는 점성 조성물은 (a-1) 마이크로 구조체의 골격 물질로서의 점성의 생체적합성/생분해성 물질을 준비하는 단계; (a-2) 상기 (a-1)의 생체적합성/생분해성 물질 및 약물을 혼합하는 단계에 의해 제조되고, 상기 약물은 마이크로파티클, 나노파티클 또는 에멀젼 제형으로 내입(incorporation)되어 있다.

단계 (b): 스팟팅 된 점성조성물에 리프팅 지지체의 접촉돌기 접촉

리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 스팟팅 된 점성조성물에 접촉시킨다(도 3의 f). 점성조성물의 특성인 점성을 이용하여 마이크로 구조체를 제조하기 위해서는 먼저 리프팅 지지체를 하강시켜서 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉(contacting) 시켜야 한다. 이때 접촉돌기의 직경에 따라 최종 마이크로 구조체의 상단부 직경을 변화시키는 것이 가능하다. 접촉돌기의 직경이 커질수록 마이크로 구조체의 상단부 직경이 커지고, 접촉돌기의 직경이 작아질수록 마이크로 구조체의 상단부 직경이 작아지는 경향을 보인다. 바람직하게는 직경이 50 ~ 500 ㎛ 의 접촉돌기를 사용하는 것이 피부투과에 유효한 마이크로 구조체의 제작에 용이하다.

리프팅 지지체의 구체적인 예가 도 2에 나타나있다. 상기 리프팅 지지체에는 하나 또는 그 이상의 접촉돌기(contacting protrusion)가 포함되어 있으며, 상기 접촉돌기에 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 점성조성물이 부착된다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 리프팅 지지체에서 접촉돌기는 패터닝된 것이다. 이러한 패터닝은 본 발명의 마이크로 구조체를 패치로 제작(fabrication)하는 경우 유리하며 각각의 마이크로 구조체 또는 일부의 마이크로 구조체마다 다양한 약물을 포함하는 어레이 형태로 제작할 수도 있다.

또한 spotting 되는 약물포함 점성물의 양에 의해 제작되는 마이크로 구조체의 길이 및 직경의 한계를 조절할 수 있다. 예를 들어 약물포함 점성조성물의 양이 1μL 보다 적으면 길이가 800 ㎛ 이상이며 직경이 100 ㎛ 이상인 마이크로 구조체를 제작하기 어려우므로, 보다 길고 두꺼운 유효길이를 갖는 마이크로 구조체를 제작하기 위해서는 약물포함 점성조성물의 spotting 이 보다 많이 이루어져야 한다.

단계 (c): 상기 점성조성물에 송풍하며 접촉돌기를 원하는 유효길이 만큼 리프팅 시켜 점성조성물을 응고(solidification)

본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 점성조성물에 송풍하여 상기 점성조성물을 응고(solidification)시킴으로써 마이크로 구조체를 제조하는 것이다. 본 명세서에서 용어 “응고”는 유체 상태의 점성물질이 고형화되어 가는 과정으로서, 고형화가 진행됨에 따라 처음 부피와 비교하여 부피가 감소하게 된다.

본 발명은 점성조성물의 응축 성질을 이용하여 최종적인 마이크로 구조체를 제공하며, 마이크로 구조체의 완전한 유효길이는 송풍에 의해 형성된다. 즉, 마이크로 구조체를 형성할 점성조성물이 송풍에 의하여 리프팅 지지체에 부착된 상태로 응고 되어가는 과정에서, 접촉돌기에 부착된 점성조성물의 송풍 노출 면적이 넓어서 부착된 부분 주변의 하부에 있는 점성조성물보다 응고가 빠르게 진행되어 중간구조체를 형성하게 되며 이에 중간구조체의 하부에 있는 점성조성물이 중간구조체에 집중되면서 응고가 이루어진다. 결과적으로, 유효길이 및 피부 관통 가능한 경도 이상의 마이크로 구조체가 중간구조체를 중심으로 형성된다(도 3의 g - h).

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 송풍을 실시하기 전과 송풍을 실시하면서, 리프팅 지지체를 리프팅 하는 단계를 추가적으로 포함한다. 본 발명은 리프팅 지지체를 리프팅하지 않고도 마이크로 구조체를 제작할 수 있지만, 리프팅 지지체를 리프팅하여 마이크로 구조체의 형상을 목적하는 바에 따라 다양하게 제조할 수 있다. 본 명세서에서 용어 “리프팅”은 점성조성물의 점성 또는 부착성을 이용하여 끌어 올리거나 내린다는 의미이다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 리프팅에 의해 형성되는 중간구조체의 길이는 최종적으로 제조되는 마이크로 구조체 길이보다 작으며, 보다 더 바람직하게는 최종적으로 제조되는 마이크로 구조체 길이의 1/100 내지 80/100, 가장 바람직하게는 10/100 내지 70/100 높이를 갖는다.

최종적으로 제조되는 마이크로 구조체 길이보다 낮은 높이로 리프팅을 함에도 불구하고 유효길이의 마이크로 구조체를 제조할 수 있는 것은, 상기 점성조성물에 송풍 시 점성조성물이 중간구조체를 중심으로 하여 응고되기 때문이다.

리프팅의 단계는 1차 리프팅(3 ~ 20 ㎛/s, 5 ~ 15 초)을 통해 약물포함 점성조성물을 끌어올리는 단계, 점성조성물과 리프팅 지지체의 접촉을 단단하게 만드는 단계, 2차 리프팅(5 ~ 50 ㎛/s, 5 ~ 60초)을 통해 원하는 길이까지 구조체를 형성시키는 3가지 단계로 구성된다.

리프팅 단계별로 상세히 살펴보면, 1차 리프팅에서 송풍 없이 리프팅(3 ~ 20 ㎛/s, 5 ~ 15 초)을 실시하면, 점성조성물이 빠르게 응고되지 않으면서 지지체와 연결되어 직경이 작은 형태의 중간 구조를 형성한다. 이후 송풍을 실시하면서 2차 리프팅을 통해 지지체를 원하는 길이까지 끌어올리면, 점성조성물 사이의 응집력에 의해 점성조성물이 마이크로 구조체 하단부로 모이면서 송풍에 의한 응고가 일어난다. 이 결과 1차 리프팅을 통해 피부투과에 용이한 5 ~ 30 ㎛ 의 상단부 직경을 가지며, 송풍과 2차 리프팅을 통해 100 ~ 500 ㎛ 의 하단부를 갖는 피부투과가 가능한 마이크로 구조체의 제작이 가능하다. 만약 1차 리프팅부터 송풍을 실시하면 피부투과에 용이한 30 ㎛ 이내의 직경을 갖는 마이크로 구조체의 제작이 어렵다.

상기 점성조성물의 응고는 송풍의 방식을 이용하며, 송풍은 다양한 방법으로 이루어 질 수 있다. 송풍은 마이크로 구조체의 제작이 이루어지는 방향을 향해 이루어지게 되며 2 방향, 4방향 등 대칭이 되는 방향에서 이루어질 수 있다. 또한 송풍은 본 발명에서 이용되는 리프팅 지지체에 포함된 하나 또는 그 이상의 송풍구(참조: 도 1)를 통하여 실시되거나, 직접적으로 점성조성물에 송풍하거나 리프팅 지지체를 통한 송풍과 동시에 송풍함으로써 실시할 수도 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

도 13은 송풍과정이 없이 마이크로 구조체를 제작할 경우를 도시한 도면이다. 송풍이 없으면 점성물질의 응고가 빠르게 유도되지 않으므로 점성조성물과 리프팅 지지체가 접촉한 후에도 대부분의 점성물질이 서로간의 응집력과 중력에 의해 기판으로 돌아가므로 리프팅지지체와 연결이 끊어지게 되어 마이크로 구조체를 형성할 수 없었다.

또한, 리프팅 속도는 마이크로 구조체의 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)를 결정하는데 중요한 요소이다. 같은 송풍 속도에서 같은 길이의 마이크로 구조체를 제작 시, 리프팅 속도가 빠르면 마이크로 구조체 상단부 직경이 작아지는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 같은 리프팅 속도로 같은 길이의 마이크로 구조체를 제작 시, 송풍 속도가 빠를수록 마이크로 구조체의 상단부 직경이 커지는 것을 확인할 수 있었다.

도 14는 리프팅 속도에 따른 마이크로 구조체의 직경 변화, 풍속에 따른 마이크로 구조체의 직경변화 양상을 보여주는 그래프이다. 점성물의 종류 및 점도, 접촉돌기의 내경(500 ㎛), 제작되는 마이크로 구조체의 최종 길이(800 ㎛) 등의 요소들은 모두 동일하게 유지하였다.

상향식 제조방법의 경우, 1 mm 이하의 길이를 갖는 마이크로 구조체의 하단부에서 상단부 방향으로 약 30 % 지점까지는 베이스 직경의 약 40 % 정도로 작아지며 두꺼운 형태로 제작되어 상단부가 가늘어도 힘을 유지해주는 역할을 수행한다. 이후 상단부 끝으로 갈수록 직경은 지속적으로 감소하며 상단부 끝에서는 베이스 직경의 10 % 이내로 줄어들게 된다(도 20). 마이크로 구조체의 상단부가 가늘어지는 것은 송풍 없이 빠른 속도로 리프팅하는 1차 리프팅의 영향으로 가늘어지는 것이며, 하단부가 상대적으로 두꺼운 것은 송풍과 동시에 천천히 리프팅하는 2차 리프팅의 영향으로 이루어지는 것이다. 이와 같이 피부투과에 적합한 강도와 직경을 동시에 만족시키는 구조의 마이크 구조체의 제작이 이루어진다.

1 ~ 2 mm 의 길이를 갖는 마이크로 구조체의 하단부에서 상단부 방향으로 약 15 % 지점까지는 베이스 직경의 약 40 % 정도로 작아지며 두꺼운 형태로 제작되어 상단부가 가늘어도 힘을 유지해주는 역할을 수행한다. 이후 상단부 끝으로 갈수록 직경은 지속적으로 감소하며 상단부 끝에서는 베이스 직경의 5 % 이내로 줄어들게 된다(도 20). 마이크로 구조체의 상단부가 가늘어지는 것은 송풍 없이 빠른 속도로 리프팅하는 1차 리프팅의 영향으로 가늘어지는 것이며, 하단부가 상대적으로 두꺼운 것은 송풍과 동시에 천천히 리프팅하는 2차 리프팅의 영향으로 이루어지는 것이다. 이와 같이 피부투과에 적합한 강도와 직경을 동시에 만족시키는 구조의 마이크 구조체의 제작이 이루어진다.

2 mm 이상의 길이를 갖는 마이크로 구조체의 하단부에서 상단부 방향으로 약 10 % 지점까지는 베이스 직경의 약 40 % 정도로 작아지며 두꺼운 형태로 제작되어 상단부가 가늘어도 힘을 유지해주는 역할을 수행한다. 이후 상단부 끝으로 갈수록 직경은 지속적으로 감소하며 상단부 끝에서는 베이스 직경의 4 % 이내로 줄어들게 된다(도 20). 마이크로 구조체의 상단부가 가늘어지는 것은 송풍 없이 빠른 속도로 리프팅하는 1차 리프팅의 영향으로 가늘어지는 것이며, 하단부가 상대적으로 두꺼운 것은 송풍과 동시에 천천히 리프팅하는 2차 리프팅의 영향으로 이루어지는 것이다. 이와 같이 피부투과에 적합한 강도와 직경을 동시에 만족시키는 구조의 마이크 구조체의 제작이 이루어진다.

최적화된 마이크로 구조체(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)를 제작하기 위해서는 리프팅속도, 송풍속도 등의 최적화가 필요하다.

위의 실험의 경우 지지체의 풍속과 리프팅속도에 따른 마이크로 구조체의 상단부 직경 변화를 보기위해 마이크로 구조체의 길이를 일정하게 800 ㎛ 로 제작하였으나, 마이크로 구조체의 길이에 따른 리프팅속도 변경도 최적화된 마이크로 구조체를 제작하는데 중요한 요소이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (c)의 송풍은 리프팅 지지체를 리프팅 하면서 실시하거나, 리프팅이 완료된 후 실시하거나, 또는 송풍 및 리프팅은 비연속적으로 교대로(alternatively) 실시된다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (c)의 송풍은 제1차 리프팅이 완료된 후 실시하고 이어 송풍을 제2차 리프팅과 동시에 실시한다.

단계 (d): 절단에 의한 최종 마이크로 구조체의 형성

단계 (c)의 결과물에서 마이크로 구조체의 유효길이를 포함하는 부위를 절단하여 최종적으로 마이크로 구조체를 얻는다(도7의 h). 절단은 다양한 방법으로 실시할 수 있으며, 예컨대 물리적인 절단 또는 레이저를 이용한 절단 등에 의해 실시할 수 있다. 바람직하게는 빠른 속도로 리프팅하여 물리적으로 가장 작은 직경을 갖는 부위에서 리프팅 구조체와 분리되도록 절단하는 것이 가장 적합한 절단방법이다.

본 발명은 다양한 마이크로 구조체를 제공할 수 있으며, 바람직하게는 본 발명에 의해 제공되는 마이크로 구조체는 마이크로 니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극이고, 보다 바람직하게는, 마이크로 니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브 또는 마이크로발브이고, 가장 바람직하게는 솔리드 마이크로 니들이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로 구조체는 상단부(top) 직경 1-500 ㎛, 보다 바람직하게는 2-300 ㎛, 가장 바람직하게는 5-80 ㎛의이며, 바람직하게는 유효길이 100-10,000 ㎛, 보다 바람직하게는 100-8,000 ㎛, 보다 더 바람직하게는 200-5,000 ㎛, 가장 바람직하게는 200-3,000 ㎛를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로 구조체의“상단부”는 최소직경을 갖는 마이크로 구조체의 말단부를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어“유효길이”는 마이크로 구조체의 상단부로부터 지지체 표면까지의 수직 길이를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, “솔리드 마이크로 니들”은 중공의 형성 없이 일체형으로 제작된 마이크로 니들을 의미한다.

마이크로 구조체의 직경, 길이 및/또는 형태는 리프팅 지지체 접촉돌기의 직경, 송풍의 세기 또는 점성조성물의 점도를 변화시켜 조절할 수 있다.

본 발명의 하향식 제조방법(BSM-DM 방법)의 바람직한 구현예는 다음의 단계를 포함한다:

본 발명자는 하향식 리프팅 방법을 이용함으로써 어레이 타입의 마이크로 구조체 제작시 각각의 구조체간의 간섭 없이 균일한 형태를 가지며 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자는 점성 물질의 하향식 리프팅, 송풍 처리 및 응고 과정을 포함하며 상기의 장점을 가지는 솔리드 마이크로 구조체의 신규한 제조방법을 개발하였고, 이에 따르면 보다 간단하고 신속하면서도 보다 저가의 생산비용으로 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 제조할 수 있음을 확인하였다.

본 발명의 BSM-DM 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다:

단계 (a): 점성조성물의 준비 및 리프팅 지지체의 접촉돌기와 점성조성물의 접촉

점성조성물이 도포된 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시켜 점성조성물에 접촉시키거나 또는 점성조성물이 도포되지 않은 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시킨 다음 점성조성물을 기판의 개구 또는 기판 전체에 도포시킴으로써 리프팅 지지체의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시킨다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 점성조성물은 약물을 함유한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (a)는 점성조성물이 도포되지 않은 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시킨 다음 점성조성물을 기판의 개구에 도포시킴으로써 리프팅 지지체의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시켜 실시된다.

본 발명의 마이크로 구조체 제작에 있어서 일정한 크기의 구멍이 있는 기판을 사용한다. [도 1]에 의하면 고체기판은 glass, PMMA, stainless steel 등의 재료로 제작이 가능하며 구멍의 개수는 리프팅 지지체의 접촉돌기의 개수와 동일하다. 구멍의 중심과 중심사이의 거리 또한 리프팅 지지체의 접촉돌기의 중심과 중심사이의 거리와 동일하며 원할한 제작공정 및 원하는 마이크로 구조체 제작을 위해서 접촉돌기의 직경보다 0.3~0.4mm 정도 큰 구멍을 갖는 기판을 사용하는게 유용하다. 기판의 모양은 [도 1]의 (a)또는 (b)와 같이 다양하게 제작될 수 있다. 약물의 손실 측면에서 기판의 두께는 얇을 수록 적절하다.

점성물을 기판위에 준비하기 전에 리프팅 지지체를 상승시켜서 접촉돌기를 기판의 구멍에 맞게 올려 높이를 고정시킨다. 접촉돌기는 기판의 높이보다 약간 높게 상승시켜(0.1~0.2mm) (b)단계의 점성물 로딩시 접촉돌기의 상단부 부분을 충분히 접촉하도록 한다. 이때 접촉돌기는 기판 구멍의 중심에 정확이 일치해야 한다.

이어, 약물이 혼합된 폴리머 점성물을 기판의 구멍의 크기에 맞게 일정양을 분사하여 접촉돌기와 접촉시킨다. 점성과 표면장력에 의해 기판에 로딩시 퍼지지 않고 기판의 구멍을 덮을 정도의 양을 로딩할 수 있다. 바람직하게는 기판의 모든 구멍에 동일한 양의 점성물이 로딩되어야 하나 약간의 오차가 있어도 완성된 마이크로 니들의 크기와 모양은 동일하게 제작됨을 확인하였다. 가장 바람직하게는 디스펜서 시스템을 이용하면 기판의 모든 구멍의 정확한 위치에 동일한 양을 로딩할 수 있다. 최종적으로 제작하고자 하는 마이크로 구조체의 체적 부피에 맞게 로딩하는 점성조성물의 양을 조절한다.

리프팅 지지체의 구체적인 일 실시예가 도 2에 예시되어 있다. 상기 리프팅 지지체에는 하나 또는 그 이상의 접촉돌기(contacting protrusion)가 포함되어 있으며, 경우에 따라서 접촉돌기의 내경 및 개수, 간격은 다양하게 제작 가능하다.

단계 (b): 송풍이 있는 접촉돌기의 하강

이어, 상기 점성조성물에 송풍하며 접촉돌기를 하강시키거나 또는 상기 접촉돌기를 하강시킨 후 상기 점성조성물에 송풍하여 상기 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시킨다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (b)는 상기 점성조성물에 접촉된 접촉돌기를 낮은 속도로 하강시킨 다음 높은 속도로 하강시켜 실시된다. 보다 바람직하게는, 단계 (b)는 (b-1) 상기 점성조성물에 접촉된 접촉돌기를 낮은 속도로 제1차 하강시켜 제1차 하강 결과물을 형성하는 단계, (b-2) 상기 제1차 하강 결과물을 높은 속도로 제2차 하강시켜 제2차 하강 결과물을 형성하는 단계 및 (b-3) 제2차 하강 결과물을 낮은 속도로 제3차 하강시켜 제3차 하강 결과물을 형성하는 단계를 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (b-1)은 송풍과 동시에 실시하거나 또는 송풍은 제1차 하강이 종료된 후 실시한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (b-2)는 송풍과 동시에 실시하거나 또는 송풍은 제2차 하강이 종료된 후 실시한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (b-3)은 송풍과 동시에 실시하거나 또는 송풍은 제3차 하강이 종료된 후 실시한다.

본 발명의 구체적인 일 구현예에 따르면, (b) 단계는 총 3단계(또는 4단계)로 구성된다.

(b-1) 1차 리프팅 : 접촉돌기와 점성물의 접촉 후 송풍하며 기판 구멍 밑으로 지지체를 내리는 단계

(b-2) 송풍하며 접촉돌기와 점성물을 단단히 결합시키는 단계

(b-3) 2차 리프팅 : 송풍하며 빠르게 지지체를 내리는 단계

(b-4) 3차 리프팅 : 송풍하며 느리게 지지체를 내리는 단계

송풍의 방식은 균일한 마이크로 구조체 제작을 위해 동서남북 네 방향에서 진행된다.

(b-1) 1차 리프팅 : 접촉돌기와 점성물의 접촉 후 송풍하며 접촉돌기가 기판 아래로 0.1~0.3mm 정도 내려오도록 리프팅 지지체를 하강시킨다. 이때 리프팅 지지체의 하강 속도는 0.2~0.4mm/min 정도가 바람직하며 접촉돌기가 기판 아래쪽으로 300㎛이상 내려오지 않도록 한다. 이 단계는 점성조성물과 접촉돌기를 단단히 결합시키는 단계로써 (e)단계에서 중간 구조체의 가운데 부분이 절단되도록 하기 위함이다. 만일 점성조성물이 접촉돌기와 단단히 결합하지 않게 되면 (e)단계에서 중간 구조체의 가운데 부분이 절단되지 않고 접촉돌기 부분이 절단되게 된다. 리프팅 지지체의 속도는 0.2~0.4mm/min로 조절하며 이는 점성조성물이 접촉돌기와 접촉 후 구멍을 통해 충분한 양이 내려올 수 있기 때문이다. 점성조성물의 점성도가 낮을수록 1차 리프팅 속도는 빠르게 조절하되 0.2~0.4mm/min 사이의 범위에서 조절하는 것이 바람직하다.

(b-2) 지지체를 멈추고 5분정도 송풍하여 기판 아래로 내려온 점성조성물을 접촉돌기에 단단히 결합시키게 한다.

(b-3) 2차 리프팅 : 그 다음, 5.0 ~ 7.0mm/min 정도의 빠른 속도로 송풍하며 5~10초가량 내린다. 리프팅 지지체의 하강 속도가 빠를수록 제작되는 마이크로 구조체의 직경은 줄어들다. 그러므로 (c-3)단계는 최종적으로 제작될 중간구조체의 가운데 부분의 직경을 최대한 작게 하기 위함이며 그래야만 나중에 접촉돌기와 분리시 중간구조체의 가운데 부분이 절단될 수 있다. 절단부위는 최종적으로 제작되는 마이크로 구조체의 상단부에 해당된다.

(b-4) 3차 리프팅 : 마지막으로 0.1~0.15mm의 속도로 리프팅지지체를 내린다. 이 단계는 최종적으로 제작되는 마이크로 구조체의 하단부가 충분한 직경을 갖게 제작하기 위함이다. 0.1~0.15mm 속도로 하강시 제작되는 마이크로 구조체의 직경은 300㎛ 정도가 되므로 충분한 강도를 갖게 해준다.

일반적으로 리프팅 속도가 빠를수록, 접촉돌기의 내경이 작을수록, 송풍세기가 작을수록, 점성물의 점성도가 낮을수록 완성된 마이크로 구조체의 직경은 작아진다. 이처럼 위의 4가지 요소 (리프팅 속도, 접촉돌기의 내경, 송풍세기, 점성물의 점성도)를 적절히 조절하면 다양한 모양(마이크로 구조체 상/하단부의 직경, 상단부에서 하단부까지의 길이, 상단부와 하단부 사이 가운데 부분의 직경)을 갖는 마이크로 구조체를 제작할 수 있다.

점성조성물의 점도와 리프팅 지지체의 이동속도, 리프팅 지지체의 이동거리를 고정한 상태에서 송풍속도에 따른 마이크로 구조체 상단부의 직경 변화 및 점성조성물의 점도, 리프팅 지지체의 이동거리와 송풍속도를 고정한 상태에서 리프팅 지지체의 이동속도에 따른 마이크로 구조체 상단부의 직경 변화을 살펴보면 아래에 설명된 바와 같다. 아래의 실험 결과는 마이크로 구조체 제작시 리프팅 지지체의 속도를 중간에 변함없이 일정하게 유지하여 제작할 때 얻어진 결과이다. 실험 결과에 대한 분석은 “상단부의 직경”에 초점을 맞추어 이루어졌으며, 이는 상단부의 직경이 강도와 밀접하며, 최종적으로 제작되는 마이크로 구조체의 전체적인 체적 또한 상단부의 직경과 비례하기 때문이다. 이러한 이유로 위의 (c)단계에서 리프팅 속도를 변화시키면서 여러 단계로 나누어 마이크로 구조체를 제작하게 된다.

도 15는 리프팅 지지체의 속도에 따른 마이크로 구조체 상단부의 직경 변화, 풍속에 따른 마이크로 구조체 상단부의 직경 변화 양상을 보여주는 그래프이다. 점성물의 종류 및 점도, 접촉돌기의 내경(300㎛), 제작되는 마이크로 구조체의 최종 길이(800㎛) 등의 요소들은 모두 동일하게 유지하여 실험하였다.

일단 리프팅 지지체의 속도에 따른 마이크로 구조체의 상단부 직경 변화를 살펴보면 속도가 빨라짐에 따라 상단부 직경은 작아지게 되고 0.6mm/min 이상의 속도가 되면 상단부 직경에 큰 변화가 없음을 확인하였다.

풍속에 따른 마이크로 구조체 상단부 직경의 변화를 살펴보면 풍속이 빠를 때 상단부 직경이 풍속이 느릴때 보다 상대적으로 작게 제작되며, 리프팅 지지체의 속도가 커짐에 따라 풍속이 상단부 직경에 미치는 영향은 적어짐을 확인하였다.

도 16은 송풍 없이 제작시 리프팅 지지체의 속도에 따른 마이크로 구조체 상단부 직경 변화를 살펴본 그래프이다. 점성물의 종류 및 점도, 접촉돌기의 내경(300㎛), 제작되는 마이크로 구조체의 최종 길이(800㎛) 등의 요소들은 모두 동일하게 유지하여 실험하였다. 기판위에 점성조성물을 최대한 얇게 도포하였고 송풍 없이 총 제작시간(점성물의 수분이 다 증발되는 시간)은 3시간 정도 소요되었다. 지지체의 속도가 빨라질수록 상단부 직경은 작아졌다. 0.05mm/min의 속도의 경우 100개의 마이크로 구조체 어레이 타입 제작시 90개 이상 제작이 가능하였고, 0.1mm/min의 속도의 경우 20개 이내로 제작되었다. 이는 송풍이 있을 경우 기판 구멍을 통해 빠져나온 점성조성물이 바로 응고되어 끊어짐 없이 마이크로 구조체를 형성할 수 있지만, 송풍이 없을 경우 기판 구멍을 통해 빠져나온 점성조성물이 바로 응고되지 않기 때문에 일정 길이 이상에서 마이크로 구조체가 끊어지게 된다. 리프팅 지지체의 속도가 느릴시(0.05mm/min 이하) 송풍이 없어도 점성조성물이 끊어짐 없이 서서히 응고되었으나 속도가 빨라지면 점성조성물이 응고되기도 전에 기판의 홀을 통해 다시 빨려 들어가려는 응집력(기판 위쪽의 점성조성물의 양이 기판 아래쪽으로 빠져나온 양보다 상대적으로 많기 때문에 구멍 위쪽으로 다시 빨려들어가려는 성질)에 의해 마이크로 구조체가 끊어지게 된다.

도 17은 송풍방식의 적용한 경우(가)와 적용하지 않은 경우(나)에 제작된 마이크로 구조체를 촬영한 사진이다. 밑의 동그란 밑바닥은 기판의 구멍에 의해 제작된 구조물이며 구멍의 크기와 동일하다. 도 17에 도시된 (나)의 경우, 동그란 테두리 주위로 얇은 막이 형성되는데 이는 접촉돌기의 하강시 기판 구멍의 최외각 부분으로 점성조성물이 일부 빠져나온 상태로 응고 되어 형성된 것으로 보이며, 도 17에 도시된 (가)의 경우 송풍이 있기 때문에 구멍의 바깥으로 점성조성물이 빠져나오지 않고 제작될 수 있다.

도 18은 송풍없이 리프팅 지지체의 속도가 일정 속도 이상(0.1mm/min 이상)으로 제작시 개략적인 과정을 보여주는 도면이다. 접촉돌기를 기판의 구멍을 통해 점성조성물과 접촉시키고 하강시킨다. 원하는 길이만큼 하강시킨 뒤 시간이 지나면 중간구조체의 전체적인 직경이 작아지다가 어느 순간 중간구조체가 끊어지게 되고 끊어진 윗부분의 점성조성물은 기판의 구멍을 통해 빨려 들어가게 된다. 송풍이 없는 상태로 중간구조체의 끊어짐 없이 제작하기 위해서는 리프팅 지지체의 속도를 0.05mm/min 이하로 낮추어야하는데 그렇게 되면 최종적으로 제작되는 마이크로 구조체의 상단부 직경이 100㎛이상으로 크게 제작되어 원하는 모양의 구조체를 얻을 수 없으며 제작 시간 또한 3시간 이상 소요되는 단점이 있다.

하향식 제조방법의 경우, 1 mm 이하의 길이를 갖는 마이크로 구조체의 하단부에서 상단부 방향으로 약 30 % 지점까지는 베이스 직경의 약 70 % 정도로 작아진다. 이후 상단부 끝으로 갈수록 직경은 지속적인 선형적 감소 추세를 보이며 상단부 끝에서는 베이스 직경의 20 % 이내로 줄어들게 된다(도 21). 마이크로 구조체의 상단부가 가늘어지는 것은 2차 리프팅 단계에서 빠른 리프팅 지지체를 빠른 속도로 하강시킴에 따라 중간구조체의 가운데 부분이 가늘어진 결과이며 절단시 단면이 바로 상단부에 해당한다.

1 ~ 2 mm 의 길이를 갖는 마이크로 구조체의 하단부에서 상단부 방향으로 약 30 % 지점까지는 베이스 직경의 약 80 % 정도로 작아지며 위의 1mm이하의 길이와 동일한 경향을 보였다. 이후 상단부 끝으로 갈수록 직경은 지속적으로 감소하며 상단부 끝에서는 베이스 직경의 20 % 이내로 줄어들게 된다(도 21). 마이크로 구조체의 상단부가 가늘어지는 것은 2차 리프팅 단계에서 빠른 리프팅 지지체를 빠른 속도로 하강시킴에 따라 중간구조체의 가운데 부분이 가늘어진 결과이며, 마이크로 구조체의 하단부는 3차 리프팅 단계에서 느리게 리프팅 지지체를 하강시키는 시간이 위의 1mm이하의 길이를 갖는 경우에 비해 길어짐에 따라 직경이 두껍게 제작되는 하단부의 길이가 늘어나기 때문이다..

2 mm 이상의 길이를 갖는 마이크로 구조체의 하단부에서 상단부 방향으로 약 30 % 지점까지는 베이스 직경의 약 90 % 정도로 작아진다. 이후 상단부 끝으로 갈수록 직경은 지속적으로 감소하며 상단부 끝에서는 베이스 직경의 20 % 이내로 줄어들게 된다(도 21). 마이크로 구조체의 상단부가 가늘어지는 것은 2차 리프팅 단계에서 빠른 리프팅 지지체를 빠른 속도로 하강시킴에 따라 중간구조체의 가운데 부분이 가늘어진 결과이며, 마이크로 구조체의 하단부는 3차 리프팅 단계에서 느리게 리프팅 지지체를 하강시키는 시간이 위의 1~2mm 의 길이를 갖는 경우에 비해 길어짐에 따라 직경이 두껍게 제작되는 하단부의 길이가 늘어나기 때문이다.

단계 (bc): 기판 상에 점성조성물의 도포

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (b) 및 (c) 사이에 단계 (bc) 상기 기판 상에 점성조성물을 도포하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 점성조성물은 약물을 포함하지 않는다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 기판 상에 도포된 점성조성물은 송풍에 의해 응고된다.

단계 (b)에서 제작된 각각의 마이크로 구조체는 기판 위에서 볼 때 (a) 단계에서 각각의 구멍에 점성조성물을 분사함에 따라 구조체가 서로 분리되어 제작된다. 그에 따라 마이크로 구조체와 고체기판과의 접촉면적이 적어 절단시 중간구조체의 가운데 부분이 절단되지 않고 중간구조체 전체가 고체기판으로부터 떨어져 접촉돌기에 결합된 상태로 기판 구멍을 통해 빠져 나오게 된다. 이를 막기 위해 약물이 탑재되지 않은 순수한 폴리머 만으로 구성된 점성물을 고체기판의 모든 구멍을 덮을 수 있도록 소량을 얇게 도포하고 송풍하여(10min ~ 15min) 응고시킨다. 그렇게 되면 각각 분리되어 있던 구조체가 서로 강하게 연결되어 응고됨에 따라 (c) 단계에서 절단 시 중간구조체의 가운데 부분이 잘려져 나갈 수 있다.

단계 (c): 접촉돌기를 마이크로 구조체와 분리

단계 (b)의 결과물에서 리프팅지지체를 아래로 빠른 속도로 내리면 완성된 마이크로 구조체의 가운데 부분이 절단된다. 이는 (a) 단계에서 접촉돌기를 기판의 구멍 위로 0.1~0.2mm 정도 올리고 (a) 단계에서 점성조성물을 로딩시 접촉돌기의 상단부에 충분히 결합하도록 하는 과정과 연관성이 있다. 점성조성물과 접촉돌기가 단단히 결합하여야만 (c)단계에서 마이크로 구조체의 가운데 부분이 절단되며 단단히 결합하지 않았을 경우 접촉돌기의 끝부분에서 절단될 수 있다. 그렇게 되면 최종적으로 제작되는 마이크로 구조체의 상단부에 접촉돌기의 직경과 동일한 얇은 막이 형성되며 이를 제거하기 위해 별도의 절단 과정을 거쳐야 하는 문제점이 있다.이를 위해 바람직하게는 (a) 단계 이전에 선행적으로 접촉돌기를 plasma treatment 과정을 통해 보다 더 친수성을 띄도록 만들어주면 보다 더 강하게 점성조성물과 결합할 수 있다.

절단의 또 다른 방법으로는 UV laser 시스템을 통해 마이크로 구조체의 상단부가 보다 더 sharp하게 제작되도록 beveled angle을 만들 수 있다.

단계 (d): 점착성 패치를 부착하여 완성된 마이크로 구조체를 기판으로부터 분리

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (c) 이후에 단계 (d) 상기 기판 상에 점착성 패치를 부착시킨 다음 점착성 패치가 부착된 솔리드 마이크로구조체를 상기 기판으로부터 분리시키는 단계를 추가적으로 포함한다.

완성된 어레이 타입의 마이크로 니들은 고체 기판으로부터 쉽게 떨어지므로 고체기판의 크기보다 약간 더 큰 점착성 패치를 붙혀 기판으로부터 분리시킨다. 기판은 세척 후 바로 재사용이 가능하며 완성된 마이크로 니들은 딱딱한 고체기판이 아닌 유연성이 있는 점착성 패치에 부착되어 있어 굴곡이 있는 피부 표면에도 유용하게 적용 가능하다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 마이크로 구조체는 상단부(top) 직경 1-500 ㎛, 보다 바람직하게는 2-300 ㎛, 가장 바람직하게는 5-100 ㎛의이며, 하단부(base)의 바람직하게는 유효길이 100-10,000 ㎛, 보다 바람직하게는 150-10,000 ㎛, 보다 더 바람직하게는 200-8,000 ㎛, 가장 바람직하게는 250-2,000 ㎛를 갖는다.

마이크로 니들의 구조를 살펴보면 마이크로 니들의 상단부와 하단부의 직경 비는 점성조성물의 종류 및 농도에 따라 달라지며, 최소 1 : 1.5에서 1: 1000 까지의 직경 비를 갖는다. 마이크로 니들이 피부투과를 위한 강도를 갖기 위해서는 바람직하게 최소 1 : 3 이상의 직경 비, 더욱 바람직하게는 1 : 5 이상의 직경 비를 갖는다. 하향식 리프팅 방법이 상향식 리프팅 방법에 비해 상단부와 하단부의 직경 비가 크다는 것 또한 확인하였다.

송풍은 점성조성물이 위치하여 제작이 이루어지는 방향으로 이루어지게 되며 2 방향, 4방향 등 대칭이 되는 방향에서 이루어지게 되지만 이에 제한되진 않는다. 리프팅 지지체에 있는 송풍구를 통하여 송풍이 이루어질 수도 있다.

리프팅 지지체의 접촉돌기의 직경을 50 ~ 1000 ㎛ 까지 조절하며 실험을 수행하였다. 접촉돌기의 직경이 커질수록 제작된 마이크로 니들의 직경이 커지고 접촉돌기의 직경이 작을수록 제작된 마이크로 니들의 직경이 작아지는 것을 확인하였다. 하지만 접촉돌기의 직경이 100 ㎛ 이하일 때는 서로 간에 큰 차이를 보이지 않았다. 마이크로 니들이 피부투과를 위한 유효 직경(80 ㎛ 이하)을 갖기 위해서는 접촉돌기의 직경이 500 ㎛ 를 넘을 시 제작이 어려우므로 500 ㎛ 이하의 직경을 갖는 접촉돌기를 사용하여 제작하는 것이 바람직하다.

다중약물의 탑재가 가능한 마이크로 구조체는 2개 이상의 생분해물질에 약물이 탑재되어 사용되어 2개 이상의 약물방출조절능력을 가진다. 마이크로파티클이 포함된 마이크로 구조체 제작에 있어서 마이크로파티클이 포함된 생분해물질 기반물질의 점도는 마이크로파티클이 포함되지 않은 생분해물질 기반물질의 점도보다 작으며, 빠른 제작을 위하여 더 강한 송풍이 필요하다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 다중약물방출이 가능한 솔리드 마이크로 구조체의 제조방법을 제공한다:

(a) 마이크로 구조체의 골격 물질로서의 생체적합성/생분해성 물질을 준비하는 단계;

(b) 상기 (a)의 생체적합성/생분해성 물질 및 약물을 혼합하는 단계로서, 상기 약물은 마이크로파티클, 나노파티클 및 에멀젼 제형으로 내입(incorporation)되어 있으며; 그리고,

(c) 상기 (b)의 혼합물을 이용하여 약물운반체가 포함된 솔리드 마이크로 구조체를 제조하는 단계.

본 발명에 따르면 종래 기술로 제작할 수 없었던 약물의 방출속도를 시간에 따라 조절하거나, 수용성 및 지용성 약물의 혼합형태, 미용성분 또는 고분자 물질 등을 추가하여 다중 약물로서 혼합된 형태 또는 다중 약물방출이 가능하면서도 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 제조할 수 있음을 확인하였다.

본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다:

단계 (a): 마이크로 구조체의 골격 물질로서의 생체적합성/생분해성 물질 준비

마이크로 구조체를 제조하기 위하여 본 발명에서 이용되는 물질은 생체적합성/생분해성 물질이다. 본 명세서에서 용어 생체적합성 물질은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 생분해성 물질은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.

마이크로 구조체의 골격을 이루는 생체적합성/생분해성 물질은 자체로 점성을 갖거나 다른 증점제(viscosity modifying agent)를 포함할 수 있다. 이러한 생체적합성/생분해성 물질의 점성은 포함되는 물질의 종류, 농도, 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다.

예를 들어, 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제, 예컨대 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)과 같은 증점제를 솔리드 마이크로 구조체의 주성분, 예컨대 생체적합성/생분해성 물질에 첨가하여 본 발명에 적합하게 점성을 조절할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 생체적합성/생분해성 물질은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다.

생체적합성/생분해성 물질을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 다이클로로메탄, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있다.

단계 (b): 생체적합성/생분해성 물질 및 약물의 혼합

이어, 생체적합성/생분해성 물질 및 약물을 혼합하는 단계로서, 상기 약물은 마이크로파티클, 나노파티클 및 에멀젼 제형으로 내입(incorporation)되도록 한다.

본 명세서에서 용어 마이크로파티클은 약물이 캡슐화된 마이크로 크기의 미립구를 의미하며, 나노파티클은 약물이 캡슐화된 나노 크기의 미립구를 의미한다. 본 명세서에서 용어 에멀젼 제형은 솔리드 마이크로 구조체의 골격물질인 생체적합성/생분해성 물질에 약물이 유화된 형태이다.

솔리드 마이크로 구조체의 골격 물질로서의 생체적합성/생분해성 물질과 상기 제형에 내입된 약물은 다양한 방식으로 혼합할 수 있다.

대표적인 다중 약물 방출이 가능한 솔리드 구조체의 바람직한 구현예를 설명하면 다음과 같다:

상기 솔리드 마이크로 구조체는 약물운반체로서 마이크로파티클 또는 나노파티클과 에멀젼(유중수, 수중유 또는 다중 에멀젼 포함)을 모두 포함한다(참조: 도 11). 에멀젼 제형의 경우 솔리드 마이크로 구조체의 골격물질인 생체적합성/생분해성 물질에 약물을 유화시키는 방법으로 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 보다 상세하게는, 수중유 (O/W) 에멀젼 타입 및 다중 에멀젼 타입 등으로 제조할 수 있다. 에멀젼을 제조하는 방법은 바람직하게는 유화제 없이 생체적합성/생분해성물질 내에 직접 약물을 분산시켜 약물이 내포된 에멀젼을 제작하거나, 천연 또는 합성된 다양한 유화제를 이용하여 약물을 포함시킬 수 있다. 유화제를 사용하는 경우, 보다 바람직하게는 천연 유화제로서 레시틴, 붕사, 스테아르산, 아미졸 소프트, 헬리오 젤, 밀랍, 쟁탄검, 이멀시파잉왁스 또는 솔루빌라이져를 이용하여 안정화 시킬 수 있으며, 합성유화제로서 수중유 에멀젼용 유화제인 PEG-8 디라우레이트(PEG-8 dilaurate), PEG-150 디스테아레이트(PEG-150 distearate), PEG-8 스테아레이트, PEG-40 디스테아레이트, PEG-100 디스테아레이트 및 유중수 에멀젼용 유화제인 솔비탄 스테아레이트(Sorbitan stearate), 솔비탄 올레이트(Sorbitan oleate), 솔비탄 세스키올레이트(Sorbitan sesquioleate), 솔비탄 트리올레이트(Sorbitan trioleate) 등으로 구성된 군에서 선택하거나 이를 조합하여 약물이 내포된 에멀젼을 제작하는 것이며, 가장 바람직하게는 유화제 없이 에멀젼을 제작한다. 예컨대, 수용성 생체적합성/생분해성 물질에 지용성 약물을 호모게나이져로 수중유(W/O) 타입으로 에멀젼화 하여 상기 혼합물을 제조할 수 있다. 에멀젼을 제작하는 균질속도에 따라 제작되어지는 약물의 에멀젼의 크기가 달라진다.

생체적합성/생분해성 물질에 상기 파티클을 혼합하는 방법은 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 제작할 수 있다. 예컨대, 생체적합성/생분해성 물질에 다중 에멀젼(multiple emulsion) 방법, 분산 드라이 방법 또는 파티클 침전 방법 등에 의하여 마이크로파티클 또는 나노파티클을 혼합할 수 있다.

상기 약물을 포함하는 마이크로파티클 또는 나노파티클은 바람직하게는, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드(PLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 폴리비닐피롤리돈, 폴리부타디엔, 폴리하이드록시부티르산, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴산 에스테르, 폴리프로필렌, 폴리스틸렌, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐부티랄, 폴리비닐포말, 염화비닐-프로필렌-비닐아세테이트 공중합체, 염화비닐-비닐아세테이트 공중합체, 쿠마로네인덴 폴리머, 디부틸아미노하이드록시프로필 에테르, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 글리세롤 디스테아레이트, 2-메틸-5-비닐피리딘 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 히알루론산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헤느산, 셀룰로오스 또는 그의 유도체, 말토오스, 덱스트란, 글루코만난, 글루코사민, 키토산, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말, 글리코겐, 키틴, 콘드로이틴, 덱스트린, 케라탄 설페이트, 우지, 고래 왁스, 밀랍, 파라핀 왁스 또는 캐스터 왁스로 제조될 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 셀룰로오스 또는 그의 유도체, 말토오스, 덱스트란, 글루코만난, 글루코사민, 키토산, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이고, 가장 바람직하게는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 셀룰로오스 또는 그의 유도체, 말토오스 또는 키토산이다. 생체적합성/생분해성 물질로 셀룰로오스 유도체를 이용하는 경우, 바람직하게는 셀룰로오스 폴리머, 보다 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스(바람직하게는, 하이드록시에틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스), 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스이며, 보다 더욱 더 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스이고, 가장 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 마이크로 구조체의 골격 물질로서의 생체적합성/생분해성 물질은 상기 마이크로파티클 또는 나노파티클과 다른 물질인 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 마이크로 구조체의 골격 물질로서의 생체적합성/생분해성 물질은 약물을 추가적으로 포함한다. 포함되는 약물은 제한되지 않지만, 보다 바람직하게는 생체적합성/생분해성 물질에 포함되는 약물은 마이크로파티클 또는 나노파티클, 또는 에멀젼에 포함되는 약물과 다른 것이고, 가장 바람직하게는 마이크로 구조체의 골격, 마이크로파티클 또는 나노파티클, 그리고 에멀젼에는 각각 서로 다른 종류의 약물을 포함한다.

본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 마이크로 구조체에 다양한 약물을 탑재하여 다중 약물방출조절을 할 수 있는 마이크로 구조체를 제조하는 것이다. 본 명세서에서 용어 약물방출조절은 생체적합성/생분해성 물질 및 마이크로파티클 또는 나노파티클이 체내에서 생분해되는 시간 및 정도가 각각 다른 성질을 이용하여, 여러 약물들이 필요에 따라 생체내에서 약물전달 효능이 다르게 조절될 수 있음을 의미한다.

본 발명의 또 다른 특징 중 하나는 마이크로 구조체에 한 가지의 약물을 다양한 방법으로 탑재 하는 것이다. 이 경우, 마이크로 구조체의 골격, 마이크로파티클 또는 나노파티클이 다른 속도로 분해되는 성질을 이용하면 같은 약물이라 하여도 원하는 시간에 맞춰 약물 방출이 가능하도록 조절된 마이크로 구조체를 제조할 수 있다.

본 발명에서 이용되는 약물들은 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 마이크파티클 또는 나노파티클에 포함되어 있는 약물과 에멀젼에 포함되어 있는 약물은 서로 다른 속도로 방출되는 것이고, 가장 바람직하게는 상기 마이크로 구조체의 골격 물질에 포함되어 있는 약물과 마이크파티클, 나노파티클 또는 에멀젼에 포함되어 있는 약물은 서로 다른 속도로 방출되는 것이다 [도 12].

본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로 구조체의“상단부”는 최소직경을 갖는 마이크로 구조체의 일 말단부를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어“유효길이”는 마이크로 구조체의 상단부로부터 지지체 표면까지의 수직 길이를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, “솔리드 마이크로 니들”은 중공의 형성 없이 일체형으로 제작된 마이크로 니들을 의미한다.

본 발명자들은 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로 구조체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 열처리를 하지 않고도 송풍을 통해 솔리드 마이크로 구조체를 제작할 수 있었고 제작공정은 상향식 또는 하향식으로 제작이 가능하였다.

별도의 열처리 없이 송풍을 이용하여 점성물을 응고 시킴으로써 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로 구조체 개발이 가능하였다.

이 방법에서 사용되는 송풍은 수용성을 갖는 물질에 사용 시 효과가 극대화된다. 수용성 물질이 물에 녹아 있는 상태일 때, 송풍을 가하여 수분을 증발시켜 수용성 물질간의 응고가 일어나는 원리로 제작이 이루어지기 때문이다. 먼저 수용성 물질의 응고를 위해서는 리프팅 지지체를 통한 중간 구조체 형성이 필요하며, 수분이 증발되면서 이 중간구조체에 수용성 물질이 응고되면서 마이크로 구조체가 제작되는 것이다. 무송풍으로는 효율적으로 수용성 물질의 응고를 유도할 수 없으므로, 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지는 마이크로 구조체를 제작할 수 없다. 이 방법은 수용성 물질에 제한되지는 않지만 열에 의해 고형화가 이루어지는 물질 (PLA, PLG, SU-8, 말토오스 등)의 경우 송풍에 의해 큰 영향을 받지 않는다. 하지만, 열에 의해 고형화가 이루어지는 물질의 경우 마이크로 구조체 제조시 높은 온도과정을 거치기 때문에 바이오 의약품 등 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 마이크로 구조체에 탑재할 수 없었다.

송풍을 통해 점성물질의 응고를 효율적으로 유도하여 솔리드 마이크로 구조체를 제작할 수 있었으며, 솔리드 마이크로 구조체는 점성물질을 상향식 또는 하향식으로 리프팅하면서 제조하였다.

상향식 리프팅 방법의 경우, 기판위에 약물이 탑재된 점성조성물을 코팅하거나 또는 디스펜서 장치를 이용하여 정확한 위치에 동일한 양을 분사하여 약물의 손실률을 크게 줄일 수 있었다. 제작시간 또한 [도 3의 a - d] 단계와 [도 3의 e - f] 단계가 불연속적으로 행해질 수 있어, [도 3의 a - d] 공정을 미리 실시하여 점성조성물 base 구조를 갖는 기판을 대량으로 제작해 놓을 수 있으므로, 약물을 탑재한 마이크로 구조체 제작 공정에 있어, 7~10분 정도의 빠른 제작시간을 갖는다. 이는 하향식 리프팅 방법에 비해 10~15분 정도 단축된 시간이다.

하향식 리프팅 방법의 경우, 상향식과 달리 어레이 타입의 마이크로 구조체 제작시 각각의 구조체간의 간섭 없이 균일한 형태를 가지며 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 제작할 수 있었고, 중력에 역행하는 상향식 방법에 비해 하향식 리프팅 방법을 이용함으로써 길이의 한계 없이 마이크로 구조체 제작이 가능하였다. 또한 기판위로 점성물의 준비하는 단계에 있어서 일정양의 점성물을 기판의 구멍에 각각 분사하므로 약물의 손실을 최소화 하였다. 또한 동일한 직경의 접촉돌기로 제작시 마이크로 구조체의 상단부와 하단부의 직경 비가 상향식 리프팅 방법에 비해 상대적으로 크게 제작됨을 확인하였고, 이는 화장품용 마이크로 니들 패치를 위한 길이 300㎛ 이하의 마이크로 구조체 제작시 보다 유용하게 적용될 수 있음을 확인하였다.

상향식 및 하향식 방법으로 다중약물방출이 가능한 솔리드 마이크로 구조체 제작이 가능하였으며, 지용성 약물이 포함된 유중수(O/W) 에멀젼 상태의 점성물질과 약물이 탑재된 마이크로파티클이 포함된 점성물질을 이용하여 다중 약물방출이 가능한 솔리드 마이크로 구조체를 제작할 수 있다. [도 11]

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(ⅰ) 본 발명은, 열처리를 하지 않고도 접촉 단계, 송풍 단계, 응축 및 응고단계를 포함하는 공정을 통하여 솔리드 마이크로 구조체를 제조하는 방법으로, 이러한 전략은 종래에 채택된 바 없다.

(ⅱ) 본 발명에 따르면, 약물포함 점성조성물을 base 구조체 위에 필요한 양만큼 spotting 하여 마이크로 구조체를 제작하기 때문에, 탑재되는 약물의 손실 없이 원하는 양의 약물을 마이크로 구조체 내부에 탑재할 수 있어 고가의 약물 및 기능성 소재를 전달하기에 적합하다.

(ⅲ) 본 발명에 따르면, 약물포함 점성조성물을 기판위에 로딩 후 마이크로 구조체를 제작하는 시간이 10분 이내로 기존의 방법에 비해 10배 이상 빠른 마이크로 구조체의 제작방법이다.

(ⅳ) 본 발명에 따르면, 중력에 상응하는 하향식 리프팅 방법을 사용함으로써 마이크로 구조체 제작 시 기판에 도포된 점성물의 양에 비례하여 길이의 한계없이 제작이 가능하며 제작 시 마이크로 구조체가 휘거나 접촉돌기와 떨어지지 않는다는 장점이 있다.

(ⅴ) 본 발명에 따르면, 점성물을 기판위에 로딩시 기판의 구멍에 각각 분사하므로 서로 다른 약물을 로딩하여 구조체를 제작하면 하나의 기판에 다중 약물이 탑재된 마이크로 구조체를 제작할 수 있다.

(ⅵ) 본 발명에 따르면, 점성물을 기판위에 로딩시 기판의 구멍에 각각 분사하므로 약물의 손실을 최소화 할 수 있다.

(ⅶ) 본 발명에 따르면, 구멍이 있는 고체기판을 사용하여 구조체간의 간섭없이 제작이 가능하므로 구멍의 간격을 좁히면 (접촉돌기의 간격 또한 좁힌다) 단위면적당 마이크로 구조체의 개수를 늘릴 수 있고 결과적으로 제작된 하나의 고체 기판에 많은 양의 약물이 탑재된 솔리드 마이크로 구조체 제작이 가능하다.

(ⅷ) 본 발명에 따르면, 최종적으로 완성된 마이크로 니들 어레이는 점착성의 패치 상에 부착되어 있으며 제작이 완료됨과 동시에 피부에 부착하여 약물효과를 볼 수 있다. 제작에 쓰이는 기판은 세척 후 바로 재사용이 가능하므로 기판 제작에 쓰이는 비용을 절감할 수 있다. 또한 완성된 마이크로 니들 어레이는 유연성이 있는 점착성 패치와 결합되어 있으므로 굴곡이 있는 피부 상에도 유용하게 적용 가능하다.

(ⅸ) 본 발명에 따르면, 동일한 직경의 접촉돌기로 마이크로 구조체 제작시 하단부의 직경이 상향식 리프팅 방법에 비해 작게 제작됨을 확인하였고, 이는 화장품 패치를 목적으로한 300㎛ 이하의 마이크로 구조체 제작시 보다 더 유용하게 적용될 수 있다.

(ⅹ) 본 발명에 따르면, 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 가지면서 열에 민감한 약물들을 변성 또는 비활성 없이 용이하게 내포할 수 있는 솔리드 마이크로 구조체를 제조할 수 있다.

(xi) 본 발명에 따르면, 간단하고 신속하면서도 보다 저가의 생산비용으로 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 제조할 수 있다.

(xii) 본 발명에 따르면, 다중약물 탑재 및 다중약물 방출조절능력을 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 제조할 수 있다.

도 1은 본 발명의 마이크로 구조체를 제조하는데 이용되는 송풍구를 갖는 상향식 리프팅 지지체의 구체적인 일 실시예를 보여준다.
도 2는 송풍구를 이용하여 본 발명의 마이크로 구조체를 제조하는 과정을 개략적으로 나타낸 실시예이다.
도 3는 송풍구 없이 본 발명의 마이크로 구조체를 제조하는 과정을 개략적으로 나타낸 일 실시예이다.
도 4은 본 발명의 방법에 따라 기판에 형성된 패턴화된 마이크로 구조체를 보여준다. 패널 a는 마이크로 구조체의 평면도, 패널 b는 마이크로 구조체의 정면도, 그리고 패널 c는 마이크로 구조체의 사시도이다.
도 5은 본 발명의 마이크로 구조체를 제조하는데 이용되는 고체 기판의 구체적인 일 실시예를 보여준다. (a),(b)는 평면도, (c),(d)는 (a)의 정면도, (e)는 (b)의 정면도 이다.
도 6는 본 발명의 마이크로 구조체를 제조하는데 이용되는 리프팅 지지체의 구체적인 일 실시예를 보여준다.
도 7은 본 발명의 마이크로 구조체를 제조하는 과정을 개략적으로 나타낸 일 실시예이다.
도 8는 본 발명의 방법에 따라 기판에 형성된 패턴화된 마이크로 구조체를 보여준다. 패널 a는 마이크로 구조체의 정면도, 패널 b는 마이크로 구조체의 평면도, 그리고 패널 c는 마이크로 구조체의 사시도이다.
도 9는 본 발명의 서로 다른 약물이 탑재된 마이크로 구조체를 제조하는 과정을 개략적으로 나타낸 일 실시예이다.
도 10는 본 발명의 보다 짧은 유효길이(350㎛이내)의 마이크로 구조체를 제조하는 과정을 개략적으로 나타낸 일 실시예이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따라 수용성 약물을 포함하는 생체적합성/생분해성 물질에 지용성 약물을 수중유 에멀젼(O/W) 방법으로 혼합하고 또 다른 약물을 포함하는 마이크로파티클 또는 나노파티클을 혼합하여 제작한 다중 약물방출조절이 가능한 솔리드 마이크로 니들의 구조를 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예인 도 11의 다중약물 방출이 가능한 솔리드 구조체의 패치형으로 제작하여 피부에 적용한 도면이다. 패널 a내지 c는 다중 약물방출조절 과정을 나타내는 것으로, 패널 a는 마이크로 니들을 피부에 적용시 생체적합성/생분해성 물질이 분해되기 시작하는 모습을 나타내며, 패널 b는 수용성 및 지용성 약물의 동시 전달을 나타내고, 패널 c는 최종적으로 마이크로파티클 또는 나노파티클에 포함된 약물이 방출되는 모습을 나타낸다.
도 13은 송풍과정이 없이 마이크로 구조체를 제작할 경우를 도시한 도면이다.
도 14는 리프팅 속도에 따른 마이크로 구조체의 직경 변화, 풍속에 따른 마이크로 구조체의 직경변화 양상을 보여주는 그래프이다.
도 15는 리프팅 지지체의 속도에 따른 마이크로 구조체 상단부의 직경 변화, 풍속에 따른 마이크로 구조체 상단부의 직경 변화 양상을 보여주는 그래프이다.
도 16은 송풍 없이 제작시 리프팅 지지체의 속도에 따른 마이크로 구조체 상단부 직경 변화를 살펴본 그래프이다.
도 17은 송풍방식의 적용한 경우(가)와 적용하지 않은 경우(나)에 제작된 마이크로 구조체를 촬영한 사진이다.
도 18은 송풍없이 리프팅 지지체의 속도가 일정 속도 이상(0.1mm/min 이상)으로 제작시 개략적인 과정을 보여주는 도면이다.
도 19는 송풍 및 리프팅 지지체의 속도를 조절함에 따라 달라지는 마이크로구조체의 형태를 보여주는 도면이다.
도 20는 상향식 방법에 의해 제작된 마이크로 구조체의 형태적 특징에 대하여 보여주는 사진이다.
도 21는 하향식 방법에 의해 제작된 마이크로 구조체의 형태적 특징에 대하여 보여주는 사진이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 I

마이크로구조체를 제작할 점성조성물(21)로는 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose high viscosity, Sigma)를 사용하였다. 카르복시메틸셀룰로오스 0.4 mg을 20 ml의 3차 증류수에 녹여서 2%(w/v)의 용액으로 만들었다. 유리 기판(20)에 2% 카르복시메틸셀룰로오스를 코팅한 후, 직경이 500 ㎛인 3 x 3의 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 접촉시켰다(도 2의 a). 리프팅 지지체의 접촉 후 5분간 송풍구(12)를 통하여 바람을 통과시켜 카르복시메틸셀룰로오스를 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 강하게 접촉하도록 하였다(도 2의 b). 상기 리프팅 지지체를 11.945 ㎛/s의 속도로 1분간 리프팅(전체 리프팅 높이: 716.7 ㎛) 하여 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 c). 리프팅 지지체 접촉 후부터 기판 사이의 송풍구를 통해 계속해서 바람(22)을 통과시키면서 카르복시메틸셀룰로오스의 수분을 말렸다(도 2의 d). 수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 카르복시메틸셀룰로오스가 경화되면서 마이크로니들의 형태로 제작되었다(도 2의 e). 경화가 완료된 솔리드 마이크로니들은 미세 가위를 사용하여 잘라내었다(도 2의 f). 그 결과 상단부 직경 50 ㎛, 유효길이 1,200 ㎛의 마이크로니들(30)을 제작하였다(도 3). 이 때, 접촉돌기의 직경을 바꿔주면 마이크로니들의 직경을 조절할 수 있다. 또한 송풍구를 통과하는 바람의 세기나, 카르복시메틸셀룰로오스의 점도를 변화시키면 형성되는 솔리드 마이크로니들의 형태가 바뀌는 것을 확인할 수 있었다. 낮은 점도를 갖는 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose low viscosity, Sigma)를 사용할 경우 10%(w/v)의 농도로 제작하여야 마이크로니들의 형태로 제작이 가능하였으며 보다 큰 직경을 갖는 니들의 제작이 가능하였다.

또한 키토산 (Chitosan low molecular weight, Sigma)을 점성조성물(21)로 사용하여 마이크로구조체를 제작하였다. 3차 증류수 10 ml에 아세트산100 ㎕을 혼합한 다음 키토산 0.46 g을 용해하여 30%(w/v) 키토산 점성물을 제조하였다. 준비된 기판(20)위에 준비된 키토산 점성물 100 ㎕을 도포한 후 직경 400 ㎛ 의 4 x 4 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 키토산에 접촉시켰다. 5분간 송풍을 통해 키토산을 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 키토산이 강하게 접촉될 수 있도록 응고시켰다. 약한 송풍을 유지하면서 상기 리프팅 지지체를 0.6 mm/min의 속도로 30초간 리프팅 시키고 속도를 낮춰 0.2 mm/min의 속도로 2분 30초간 리프팅 시켜 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 b-d). 리프팅 과정이 끝나면 15-20분 가량 강하게 송풍하여 점성물을 경화시켜 마이크로니들의 형태로 제작하였다(도 2의 e). 경화가 완료된 마이크로구조체는 미세 가위를 사용하여 잘라내었다(도 2의 f). 그 결과 완성된 마이크로구조체는 상단부 직경 50 ㎛, 유효길이 800 ㎛로 제작됨을 확인하였다(도 3). 이 때, 접촉돌기의 직경과 리프팅 속도, 시간을 바꿔주면 마이크로니들의 직경과 길이를 조절할 수 있다.

다른 점성조성물(21)로 히알루론산 (Hyaluronic acid sodium salt, Sigma)을 사용하여 마이크로구조체를 제작하였다. 3차 증류수 10 ml에 히알루론산(Low molecular weight, 1만~1.5만 MW) 0.2 g 및 히알루론산(High moecular weight, 100만~150만 MW) 0.3 g을 용해하여 33%(w/v) 히알루론산 점성물을 만들었다. 준비된 기판(20)위에 준비된 히알루론산 점성물 100 ㎕ 을 도포한 후 직경 400 ㎛ 의 4 x 4 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 점성물에 접촉시켰다. 5분간 송풍을 통해 히알루론산을 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 히알루론산이 강하게 접촉될 수 있도록 응고시켰다. 약한 송풍을 유지하면서 상기 리프팅 지지체를 0.6mm/min의 속도로 30초간 리프팅 시키고 속도를 낮춰 0.2mm/min의 속도로 2분 30초간 리프팅 시켜 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 b~d). 리프팅 과정이 끝나면 15~20분 가량 강하게 송풍하여 점성물을 경화시켜 마이크로니들의 형태로 제작하였다(도 2 e). 경화가 완료된 마이크로구조체는 미세 가위를 사용하여 잘라내었다(도 2의 f). 그 결과 완성된 마이크로구조체는 상단부 직경 40 ㎛, 유효길이 800 ㎛로 제작됨을 확인하였다(도 4). 이 때, 접촉돌기의 직경과 리프팅 속도, 시간을 바꿔주면 마이크로니들의 직경과 길이를 조절할 수 있다.

상기 언급한 히알루론산(Hyaluronic acid sodium salt, Sigma)과 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose low viscosity, Sigma)를 혼합한 점성조성물(21)을 사용하여 마이크로구조체를 제작하였다. 카르복시메틸셀룰로오스 0.2 g 과 히알루론산(High moecular weight, 100만~150만 MW) 0.2 g을 20 ml의 3차 증류수에 녹여서 점성조성물을 만들었다. 기판(20)에 혼합된 점성조성물을 코팅한 후, 직경이 500 ㎛인 4 x 4의 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 접촉시켰다(도 2의 a). 리프팅 지지체의 접촉 후 5분간 송풍구(12)를 통하여 바람을 통과시켜 혼합 점성조성물을 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 강하게 접촉하도록 하였다(도 2의 b). 상기 리프팅 지지체를 0.6mm/min의 속도로 1분간 리프팅 시키고 속도를 낮춰 0.1mm/min의 속도로 3분간 리프팅 시켜 (전체 리프팅 높이: 900 ㎛) 하여 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 c). 리프팅 지지체 접촉 후부터 기판 사이의 송풍구를 통해 계속해서 바람(22)을 통과시키면서 점성조성물의 수분을 말렸다(도 2의 d). 수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 카르복시메틸셀룰로오스와 히알루론산이 경화되면서 마이크로니들의 형태로 제작되었다(도 2의 e). 경화가 완료된 솔리드 마이크로니들은 미세 가위를 사용하여 잘라내었다(도 2의 f). 그 결과 상단부 직경 50 ㎛, 유효길이 1,200 ㎛의 마이크로니들(30)을 제작하였다(도 4). 이 때, 접촉돌기의 직경과 리프팅 속도, 시간을 바꿔주면 마이크로니들의 직경과 길이를 조절할 수 있다.

접촉돌기의 직경에 따른 마이크로구조체 직경의 변화를 관찰하기 위해 직경을 200 ㎛, 250 ㎛, 300 ㎛, 350 ㎛, 400 ㎛, 450 ㎛ 및 500 ㎛ 로 조절하면서 마이크로구조체를 제작하였다. 점성조성물로는 카르복시메틸셀룰로오스 (Carboxymethylcellulose low viscosity, Sigma)를 사용하였으며,0.3 g의 카르복시메틸셀룰로오스를 30 ml의 3차 증류수에 녹여 제작하였다. 기판(20)에 점성조성물을 코팅한 후, 상기 언급한 직경이 200 ㎛ ~ 500 ㎛인 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 접촉시켰다(도 2의 a). 리프팅 지지체의 접촉 후 5분간 송풍구(12)를 통하여 바람을 통과시켜 카르복시메틸셀룰로오스를 약하게 경화시키면서 접촉돌기와 강하게 접촉하도록 하였다(도 2의 b). 상기 리프팅 지지체를 0.6mm/min의 속도로 1분간 리프팅 시키고 속도를 낮춰 0.1mm/min의 속도로 3분간 리프팅 시켜 (전체 리프팅 높이: 900 ㎛) 하여 중간구조체(23)를 형성하였다(도 2의 c). 리프팅 지지체 접촉 후부터 기판 사이의 송풍구를 통해 계속해서 바람(22)을 통과시키면서 카르복시메틸셀룰로오스의 수분을 말렸다(도 2의 d). 수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 카르복시메틸셀룰로오스가 경화되면서 마이크로니들의 형태로 제작되었다(도 2의 e). 접촉돌기의 직경이 300 ㎛ 이상일 경우 접촉돌기의 크기가 커질수록 마이크로 구조체의 직경 또한 커지는 현상을 확인할 수 있었다.

실시예 Ⅱ

마이크로 구조체를 제작할 점성조성물(21)로는 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose, Low viscosity, Sigma)를 사용하였다. 카르복시메틸셀룰로오스 3 mg을 30 ml의 3차 증류수에 녹여서 10 %(w/v)의 점성 용액으로 만들었다. 기판(20)에 10% 카르복시메틸셀룰로오스를 도포한 후, 후속하여 송풍을 통해 점성조성물을 기판위에 코팅하였다(도 3의 a-b). 그 후 원하는 위치에 점성조성물을 spotting 후(도 3의 c), 송풍을 통해 점성조성물로 이루어진 구조체를 만든다(도 3의 d). 상기 구조 위에 약물 함유된 점성조성물을 spotting 후(도 3의 e), 직경이 500 ㎛인 3 x 3의 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 하강시켜 접촉시켰다(도 3의 f). 리프팅 지지체의 접촉 후 상기 리프팅 지지체를 10 ㎛/s 의 속도로 5 ~ 15 초 동안 1차 리프팅을 실시한 후, 송풍을 실시하면서 5초 뒤 5 ~ 50 ㎛/s의 속도로 10 ~ 60 초 동안 2차 리프팅(전체 리프팅 높이: 766.7 ㎛) 하여 중간구조체(30)를 형성하였다(도 3의 g). 리프팅의 속도와 시간에 의해 마이크로 니들 구조체의 모양이 변화하는 것을 확인할 수 있다. 리프팅 속도를 50 ㎛/s 이상으로 빠르게 실시하여, 10 초 이상 리프팅을 실시하면 중간 구조체가 형성되지 않고 카르복시메틸셀룰로오스와 접촉돌기 사이의 결합이 깨어지므로 리프팅 속도는 물질의 종류 및 농도(점도)에 따라 변화를 주어 실시해야 한다. 송풍은 2차 리프팅 후부터 유지하면서 카르복시메틸셀룰로오스의 수분을 말렸다(도 3의 g). 수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 카르복시메틸셀룰로오스가 경화되면서 마이크로 니들의 형태로 제작되었다(도 2의 h). 경화가 완료된 솔리드 마이크로 니들은 빠른 속도로 지지체를 리프팅하여 잘라낸다. 그 결과 상단부 직경 10~80 ㎛, 유효길이 500 ~ 3,000 ㎛의 마이크로 니들(31)을 제작하였다(도 3의 h). 이 때, 접촉돌기의 직경을 바꿔주면 마이크로 니들의 직경을 조절할 수 있다. 또한 카르복시메틸셀룰로오스의 농도(점도)를 변화시키면 형성되는 솔리드 마이크로 니들의 형태가 바뀌는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 카르복시메틸셀룰로오스의 농도(점도)가 높을수록 같은 양의 점성용액에 포함된 카르복시메틸셀룰로오스의 양이 많아져 마이크로 니들의 직경이 전체적으로 커지는 것을 확인할 수 있었다.

유의사항 :

접촉 후 리프팅을 통해 중간구조체를 형성할 때 2차 리프팅 속도를 5~50 ㎛/s 로 실시한다. 이 때 리프팅 시간에 따라 마이크로 니들의 전체 길이를 조절하는 것이 가능하다. 이때 중간 구조체 형성을 위한 리프팅 속도가 5 ㎛/s 이하일 때에 마이크로 니들의 직경이 커서 피부투과에 유효하지 않음을 확인할 수 있다. 또한 리프팅 속도가 50 ㎛/s 를 넘어갈 시에는 중간 구조체가 형성되지 않고 접촉돌기와 점성조성물과의 결합이 끊어지는 것을 확인하였다. 물론 점성조성물의 점도에 따라 속도가 다를 것으로 예상되나, 현재 까지 시행한 카르복시메틸셀룰로오스, 키토산, 히알루론산의 경우 이와 같은 현상을 보인다.

실시예 Ⅲ

마이크로 구조체를 제작할 점성조성물로는 카르복시메틸 셀룰로오즈(Carboxymethyl cellulose, Low Molecular weight, Sigma)를 사용하였다. CMC(Carboxymethyl cellulose)를 2.7g을 3차증류수 30ml에 녹여 9%(w/v)의 점성 조성물 용액으로 만들었다. 직경 500 ㎛, 이웃한 접촉돌기의 중심 사이의 간격 1.6mm, 접촉돌기의 개수 10 x 10 (100개/1.5cm2)인 리프팅 지지체를 사용하였다. 구멍의 직경 900㎛, 이웃한 구멍의 중심사이의 간격 1.6mm, 두께 0.1mm의 고체기판(Stainless steel) 구멍의 중심에 맞게 고정시켰다. 이때 접촉돌기가 기판의 구멍 위로 0.2mm 올라오도록 했다.(도7-a) 그 다음 약물이 탑재된 CMC 용액을 기판의 구멍에 각각 일정양씩 Soptting하였다.(도 7-b)

상기 리프팅 지지체를 0.4mm/min의 속도로 1분간 리프팅한 뒤 5분간 강하게 송풍하여 접촉돌기에 붙은 상태로 기판 아래로 내려온 점성조성물을 응고 시켜 접촉돌기와 강하게 결합시켰다. 그 다음, 강한 송풍과 함께 7.0mm/min의 속도로 10초간 빠르게 내리고 리프팅을 멈춘 뒤 2분간 강하게 송풍하였다. 마지막으로 0.15mm/min의 속도로 4분간 강하게 송풍하며 내린다. (도7-c,d)

수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 키토산이 경화되면서 마이크로 니들의 형태로 제작되었다. 경화가 완료된 솔리드 마이크로 니들은 절단하기 전에 약물이 탑재되지 않은 순수한 CMC 점성물을 기판위의 모든 구멍을 덮을 수 있도록 소량 도포하였다.(도7-e) 이는 각각의 마이크로 구조체의 base 부분을 서로 연결시킴으로서 기판위에 단단히 고정시키기 위함이다. 강한 송풍으로 CMC 점성물을 모두 응고 시킨 뒤 리프팅 지지체를 아래로 순간적인 힘을주어 내리면 작은 직경을 갖는 마이크로 구조체의 가운데 부분이 절단된다.(도7-f) 그 결과 상단부 직경 50 ㎛, 유효길이 800㎛의 마이크로 니들을 제작하였다.

접촉돌기의 직경, 점성물의 점성도, 송풍의 세기, 리프팅 속도를 변화시킴으로써 마이크로 구조체의 상단부 직경, 하단부 직경, 유효길이, 전체적인 모양을 자유롭게 조절할 수 있다. 일반적으로 접촉돌기의 직겨이 작을수록, 점성물의 점성도가 작을수록, 송풍의 세기가 약할수록, 리프팅 속도가 빠를수록 제작되는 마이크로 구조체의 직경이 작아짐을 확인하였다.

마지막 단계로 점착성의 패치를 완성된 마이크로 니들 base부분에 부착시켜 기판으로부터 분리시켰다.(도7-g,h)

실시예 Ⅳ

실시예 Ⅳ는 실시예 Ⅲ과 솔리드 마이크로 구조체 제작 과정은 모든 단계에서 동일하며 차이점은 (b) 단계에서 서로 다른 약물이 탑재된 카르복시메틸 셀룰로오즈 점성물을 로딩하는 것이다. Methylene blue와 Texas red 가 혼합된 키토산 점성물을 각각의 구멍에 원하는 비율의 개수 만큼 자유롭게 분사할 수 있다. 이하 제작과정은 실시예 Ⅲ과 동일하다. 실시예 Ⅳ는 [도면 9]를 통해 더욱 구체화 된다.

실시예 Ⅴ

실시예 Ⅴ은 실시예 Ⅱ의 제작방법과 거의 동일하며 마이크로 구조체 제작에 사용된 점성조성물로 카르복시메틸 셀룰로오즈가 아닌 키토산(Chitosan Low Molecular weight, Sigma)을 사용하였다는 것이 차이점이다. 키토산 0.92 g을 3차증류수 20ml(1% CH₃COOH)에 녹여 점성 조성물 용액을 만들었다. 실시예Ⅰ과의 차이점은 (b) 단계에서 점성조성물 로딩을 마치고 (c) 단계의 리프팅 과정에 앞서, 3분간 강하게 송풍한 뒤 리프팅을 시작하였다는 점이다. 이는 키토산의 점성도가 카르복시메틸 셀룰로오즈에 비해 상대적으로 작기 때문에 3분간 송풍하며 수분을 어느정도 증발시켜 점성을 높게 만든 뒤 제작해야 했기 때문이다. 나머지 단계는 모두 실시예 Ⅱ과 동일하며 최종적으로 제작된 결과 상단부 직경 50 ㎛, 유효길이 800㎛의 마이크로 니들을 제작하였다.

실시예 Ⅵ

마이크로 구조체를 제작할 점성조성물로는 카르복시메틸 셀룰로오즈(Carboxymethyl cellulose, Low Molecular weight, Sigma)를 사용하였다. CMC(Carboxymethyl cellulose)를 2.7 g을 3차증류수 30ml에 녹여 9%(w/v)의 점성 조성물 용액으로 만들었다. 직경 300 ㎛, 이웃한 접촉돌기의 중심 사이의 간격 700㎛, 접촉돌기의 개수 10 x 10 (100개/6.6mm2)인 리프팅 지지체와 구멍의 직경 500㎛, 이웃한 구멍의 중심사이의 간격 700㎛, 두께 100㎛의 고체기판(Stainless steel) 구멍의 중심에 맞게 고정시켰다. 이때 접촉돌기가 기판의 구멍 위로 0.2mm 올라오도록 했다.(도10-a) 그 다음 약물이 탑재되지 않은 CMC 용액을 기판위에 고르고 얇게 도포하였다.

실시예 Ⅵ의 경우는 유효길이 300㎛를 갖는 짧은 마이크로 구조체를 제작하는 것이다. 이는 화장품용 마이크로 니들 패치에 적용하기 위함이며 단백질 약물에 비해 상대적으로 가격이 저렴한 기능성 미용 소재 들을 점성조성물 안에 탑재시키기 때문에 [도-10]의 (b)단계에서 점성조성물을 기판 구멍 위에 각각 분사 하지 않고 기판 위에 전체적으로 얇게 도포하였다.

상기 리프팅 지지체를 0.4mm/min의 속도로 1분간 리프팅한 뒤 5분간 강하게 송풍하여 접촉돌기에 붙은 상태로 기판 아래로 내려온 점성조성물을 응고 시켜 접촉돌기와 강하게 결합시켰다. 그 다음, 강한 송풍과 함께 7.0mm/min의 속도로 10초간 빠르게 내리고 리프팅을 멈춘 뒤 2분간 강하게 송풍하였다. 마지막으로 0.1mm/min의 속도로 2분간 강하게 송풍하며 내린다. (도10-c,d)

수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 키토산이 경화되면서 마이크로 니들의 형태로 제작되었다. 강한 송풍으로 CMC 점성물을 모두 응고 시킨 뒤 리프팅 지지체를 아래로 순간적인 힘을 주어 내리면 작은 직경을 갖는 마이크로 구조체의 가운데 부분이 절단된다.(도10-e) 그 결과 상단부 직경 10 ㎛, 유효길이 300㎛의 마이크로 니들을 제작하였다.

마지막 단계로 점착성의 패치를 완성된 마이크로 니들 base부분에 부착시켜 기판으로부터 분리시켰다.(도10-f,g)

실시예 Ⅶ

실시예 Ⅶ는 실시예 Ⅵ의 하향식 마이크로 구조체의 제작방법과 동일하며 마이크로 구조체 제작에 사용된 점성조성물로 카르복시메틸 셀룰로오즈(Carboxymethyl cellulose, Low Molecular weight, Sigma)에 지용성 성분과 마이크로파티클이 포함되었다는 것이 차이점이다.

용매인 물에 수용성 비타민 C 유도체(Ascorbic acid: Sigma)를 혼합하고, 유기용매인 다이클로로메탄(Sigma) 에 녹인 지용성 비타민 A 유도체인 레티놀(Retinol: Sigma)을 혼합하여 호모게나이져를 이용하여 11,000 rpm 교반 속도로 수중유(O/W) 타입으로 에멀젼화 하였다.

카르복시메틸 셀룰로오즈를 3g을 비타민 C유도체와 비타민 A유도체가 에멀전화된 3차 증류수 30ml에 녹여 9%(w/v)의 점성 조성물 용액을 만들었다. 또한, 칼세인 시약(Sigma)이 포함되도록 다중 에멀젼 방법으로 생분해성 폴리유산(Polylactic acid;PLA,Sigma) 마이코로파티클을 만들고, 필터 (Millex) 에 걸러 직경 5 마이크로미터 이하의 마이크로파티클만 이용하며, 제작된 마이크로파티클을 카르복시메틸 셀룰로오즈에 섞어, 결과적으로 칼세인 시약이 탑재된 마이크로파티클이 에멸전화된 카르복시메틸 셀룰로오즈에 포함된 기반물질을 만든다 [도11 b].

직경 300 ㎛, 이웃한 접촉돌기의 중심 사이의 간격 700㎛, 접촉돌기의 개수 10 x 10 (100개/6.6mm2)인 리프팅 지지체와 구멍의 직경 500㎛, 이웃한 구멍의 중심사이의 간격 700㎛, 두께 100㎛의 고체기판(Stainless steel) 구멍의 중심에 맞게 고정시켰다. 이때 접촉돌기가 기판의 구멍 위로 0.2mm 올라오도록 했다.(도3-a) 그 다음 마이크로파티클이 함유된 카르복시메틸 셀룰로오즈 기반물질을 기판위에 고르고 얇게 도포하였다.

상기 리프팅 지지체를 0.4mm/min의 속도로 1분간 리프팅한 뒤 5분간 강하게 송풍하여 접촉돌기에 붙은 상태로 기판 아래로 내려온 점성조성물을 응고 시켜 접촉돌기와 강하게 결합시켰다. 그 다음, 강한 송풍과 함께 7.0mm/min의 속도로 10초간 빠르게 내리고 리프팅을 멈춘 뒤 2분간 강하게 송풍하였다. 마지막으로 0.1mm/min의 속도로 2분간 강하게 송풍하며 내린다. (도6-c,d)

수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 키토산이 경화되면서 마이크로 니들의 형태로 제작되었다. 강한 송풍으로 카르복시메틸 셀룰로오즈 기반물질을 모두 응고 시킨 뒤 리프팅 지지체를 아래로 순간적인 힘을 주어 내리면 작은 직경을 갖는 마이크로 구조체의 가운데 부분이 절단된다.(도6-e) 그 결과 상단부 직경 10 ㎛, 유효길이 300㎛의 수용성 약물과 지용성 약물, 마이크로파티클이 포함된 다중 약물이 탑재 가능한 마이크로 니들을 제작하였다 [도11 a].

마지막 단계로 점착성의 패치를 완성된 마이크로 니들 base부분에 부착시켜 기판으로부터 분리시켰다.(도6-f,g)

카르복시메틸셀룰로오스 기반물질의 농도는 에멀전정도와 마이크로파티클 함유량에 따라 달라지며 지용성 약물의 함유량이 클수록, 마이크로파티클 함유량이 클수록 카르복시메틸셀룰로오스 기반물질의 농도는 작아진다.

실시예 Ⅷ

실시예 Ⅷ는 실시예 Ⅱ의 상향식 마이크로 구조체의 제작방법과 동일하며 마이크로 구조체 제작에 사용된 점성조성물로 카르복시메틸 셀룰로오즈(Carboxymethyl cellulose, Low Molecular weight, Sigma)에 마이크로파티클이 포함되었다는 것이 차이점이다.

마이크로 구조체를 제작할 점성조성물(21)로는 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose, Low viscosity, Sigma)를 사용하였다. 카르복시메틸셀룰로오스 3.5 mg을 비타민 C유도체와 비타민 A유도체가 에멀전화된 3차 증류수 30ml에 녹여서 10 % (w/v)의 점성 용액으로 만든다. 또한, 칼세인 시약(Sigma)이 포함되도록 다중 에멀젼 방법으로 생분해성 폴리유산(Polylactic acid;PLA,Sigma) 마이코로파티클을 만들고, 필터 (Millex) 에 걸러 직경 5 마이크로미터 이하의 마이크로파티클만 이용하며, 제작된 마이크로파티클을 카르복시메틸 셀룰로오즈에 섞어, 결과적으로 칼세인 시약이 탑재된 마이크로파티클이 cy5.5 시약이 섞인 카르복시메틸 셀룰로오즈에 포함된 기반물질을 만든다[도11b]. 기판(20)에 10% 카르복시메틸 셀룰로오즈를 로딩한 후, 후속하여 송풍을 통해 마이크로파티클이 포함된 카르복시메틸 셀룰로오즈 기반물질을 기판위에 코팅한다. 그 후 원하는 위치에 마이크로파티클이 포함된 카르복시메틸 셀룰로오즈 기반물질을 디스펜싱한 후(도 2의 c), 송풍을 통해 점성조성물로 이루어진 구조체를 만든다(도 2의 d). 상기 구조 위에 약물 함유된 점성조성물을 디스펜싱한 후(도 2의 e), 직경이 500 ㎛인 3 x 3의 접촉돌기를 갖는 리프팅 지지체(10)를 접촉시켰다(도 2의 f). 리프팅 지지체의 접촉 후 10초 뒤 상기 리프팅 지지체를 5 ~ 50 ㎛/s의 속도로 10 ~ 60 초 동안 리프팅(전체 리프팅 높이: 716.7 ㎛) 하여 중간구조체(30)를 형성하였다(도 2의 g). 리프팅의 속도와 시간에 의해 마이크로 니들 구조체의 모양이 변화하는 것을 확인할 수 있다. 리프팅 속도를 50 ㎛/s 이상으로 빠르게 실시하여, 10 초 이상 리프팅을 실시하면 중간 구조체가 형성되지 않고 카르복시메틸셀룰로오스와 접촉돌기 사이의 결합이 깨어지므로 리프팅 속도는 물질의 종류 및 농도(점도)에 따라 변화를 주어 실시해야 한다. 리프팅 후부터 송풍(22)을 유지하면서 카르복시메틸셀룰로오스의 수분을 말렸다(도 2의 g). 수분이 마르면서 리프팅 지지체에서부터 기판까지 카르복시메틸셀룰로오스가 경화되면서 마이크로 니들의 형태로 제작되었다(도 2의 h). 경화가 완료된 솔리드 마이크로 니들은 빠른 속도로 지지체를 리프팅하여 잘라낸다. 그 결과 상단부 직경 10~80 ㎛, 유효길이 500 ~ 3,000 ㎛의 수용성 약물과 지용성 약물, 마이크로파티클이 함유된 마이크로 니들을 제작하였다(도 11a). 이 때, 접촉돌기의 직경을 바꿔주면 마이크로 니들의 직경을 조절할 수 있다. 또한 카르복시메틸셀룰로오스의 농도(점도)를 변화시키면 형성되는 솔리드 마이크로 니들의 형태가 바뀌는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 카르복시메틸셀룰로오스의 농도(점도)가 높을수록 같은 양의 점성용액에 포함된 카르복시메틸셀룰로오스의 양이 많아져 마이크로 니들의 직경이 전체적으로 커지는 것을 확인할 수 있었다. 카르복시메틸셀룰로오스 기반물질의 농도는 에멀전정도와 마이크로파티클 함유량에 따라 달라지며 지용성 약물의 함유량이 클수록, 마이크로파티클 함유량이 클수록 카르복시메틸셀룰로오스 기반물질의 농도는 작아진다.

위의 실시예에서 살펴보았듯이 원하는 특성(예컨대, 유효길이, 상단부 직경 및 경도)을 갖는 솔리드 마이크로 구조체를 제조하기 위해서는 리프팅 지지체의 이동속도, 접촉돌기의 직경, 점성조성물의 점도, 송풍의 세기 등이 마이크로구조체의 직경에 관계가 있음을 알 수 있다 (도 19 참조).

일단 리프팅 지지체의 속도에 따른 변화 양상을 살펴보면, 다른 요소들(접촉돌기의 직경, 점성조성물의 점도, 마이크로구조체의 길이, 송풍의 세기)은 고정시킨 상태에서 리프팅 지지체의 속도가 빠를수록 마이크로구조체의 직경이 작게 제작됨을 확인하였다. 단 상향식과 하향식의 차이점은 하향식의 경우 마이크로구조체의 하단부가 상향식 제조방법에 비해 상대적으로 작게 제작되었고, 상향식의 경우 상승속도에 관계없이 하단부의 직경은 유사하게 제작되었다. (상향식의 경우 마이크로구조체의 하단부 직경은 디스펜서에 의해 분사된 점성조성물의 양에 비례) [도19 - a~f]

또한 접촉돌기의 직경, 점성조성물의 점도, 마이크로구조체의 길이, 리프팅지지체의 속도의 요소들을 고정시키고 풍속에 따른 마이크로구조체의 형태를 살펴보면 위에서 리프팅 지지체의 속도에 따른 변화와 유사한 양상을 보였다.

[도19 - g~j]

그러나 풍속의 크기 변화에 따른 마이크로 구조체 상단부의 직경 변화는 리프팅 지지체의 속도의 크기에 따른 상단부 직경 변화에 비해 그 영향력이 미비하였다. 즉 리프팅 지지체의 속도를 2배, 3배 높힘에 따라 줄어드는 상단부 직경의 길이가 풍속을 3배, 2배 낮춤에 따라 줄어드는 상단부 직경의 길이보다 그 변화율이 크다는 것이다.

또한 송풍이 없이 일정 길이의 마이크로 구조체 제작시, 송풍이 있는 경우에 비해 리프팅 지지체의 상승하강 속도를 느리게(0.05mm/min 이하) 해야만 제작이 가능하며 제작시간 또한 3시간 이상 소요됨을 확인하였다.

또한, 리프팅 지지체의 상승하강 속도는 일정하게 유지하였을 때 제작되는 마이크로 구조체의 유효길이가 길수록 제작 도중 중간 구조체가 응고되지 못하고 절단되는 가능성이 커지게 된다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

< 도면 3,4의 주요 부분에 대한 부호의 설명 >
20: 기판 21: 점성조성물
22: 약물 함유한 점성조성물 23: 송풍
24: 용액 디스펜서 30: 중간구조체
31: 마이크로 구조체

Claims

다음의 단계를 포함하는 솔리드 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계;
(b) 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시키는 단계;
(c) 상기 점성조성물에 송풍하여 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 결과물을 절단하여 솔리드 마이크로구조체를 형성시키는 단계.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 비가열 조건(non-heating treatment) 하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 및 풀루란(pullulan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 점성물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 리프팅 지지체는 하나 또는 그 이상의 송풍구(blowing hole)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 7 항에 있어서, 상기 송풍은 리프팅 지지체의 송풍구를 통하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 단계 (b) 및 (c) 사이에 단계 (b-2) 리프팅 지지체를 리프팅 하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 리프팅 지지체의 리프팅은 최종적으로 제조되는 마이크로구조체 길이의 1/100 내지 80/100 높이로 리프팅 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 리프팅 지지체의 리프팅은 점성조성물에의 송풍과 동시에 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 송풍은 단계 (b-2)의 리프팅이 완료된 후 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 단계 (b-2) 및 단계 (c)는 비연속적으로 교대로(alternatively) 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로스파이크, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 14 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 마이크로니들인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 약물 또는 에너지를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 기판 상에 점성조성물을 도포한 후 점성조성물을 스팟팅 하고, 베이스 구조체(base structure)를 형성하는 단계인 것을 특징으로 하는 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 베이스 구조체 상에 스팟팅 된 점성조성물에 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 접촉시켜 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 베이스 구조체 상에 스팟팅 된 점성조성물에 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 접촉시켜 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 리프팅은 상향식으로 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 리프팅은 햐향식으로 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 기판은 개구(hole)가 있으며 상기 단계 (a) 및 (b)는 (i) 점성조성물이 도포된 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시켜 점성조성물에 접촉시키거나 또는 (ii) 점성조성물이 도포되지 않은 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시킨 다음 점성조성물을 기판의 개구 또는 기판 전체에 도포시킴으로써 리프팅 지지체의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시켜 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 상기 점성조성물에 송풍하며 접촉돌기를 하강시켜 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시켜 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 제조방법에 따라 제조된 솔리드 마이크로구조체.
다음의 단계를 포함하는 솔리드 마이크로 구조체의 제조방법:
(a) 기판 상에 점성조성물을 도포하여 베이스 구조체(base structure)를 형성시킨 다음 상기 베이스 구조체 상에 점성조성물을 스팟팅 하여 기판 상에 점성조성물을 준비하는 단계;
(b) 리프팅 지지체(lifting support)의 접촉돌기를 상기 스팟팅 된 점성조성물에 접촉시키는 단계;
(c) 상기 점성조성물에 송풍하여 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 결과물을 절단하여 솔리드 마이크로 구조체를 형성시키는 단계.
제 25 항에 있어서, 상기 스팟팅 된 점성조성물은 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 기판 상에 점성조성물을 도포하는 과정 중에 또는 상기 기판 상에 점성조성물을 도포한 후 상기 점성조성물에 송풍하여 베이스 구조체(base structure)를 형성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 베이스 구조체 상에 점성조성물을 스팟팅 하는 과정 중에 또는 상기 베이스 구조체 상에 점성조성물을 스팟팅한 후 상기 스팟팅된 점성조성물에 송풍하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 송풍은 리프팅 지지체를 리프팅 하면서 실시하거나, 리프팅이 완료된 후 실시하거나, 또는 송풍 및 리프팅은 비연속적으로 교대로(alternatively) 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 송풍은 제1차 리프팅이 완료된 후 실시하고 이어 송풍을 제2차 리프팅과 동시에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 단계 (d)의 절단은 높은 속도로 리프팅을 하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
다음의 단계를 포함하는 솔리드 마이크로 구조체의 제조방법:
(a) (i) 점성조성물이 도포된 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시켜 점성조성물에 접촉시키거나 또는 (ii) 점성조성물이 도포되지 않은 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시킨 다음 점성조성물을 기판의 개구 또는 기판 전체에 도포시킴으로써 리프팅 지지체의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시키는 단계;
(b) 상기 점성조성물에 송풍하며 접촉돌기를 하강시키거나 또는 상기 접촉돌기를 하강시킨 후 상기 점성조성물에 송풍하여 상기 점성조성물을 응축(condensation) 및 응고(solidification)시키는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)의 결과물을 절단하여 솔리드 마이크로 구조체를 형성시키는 단계.
제 32 항에 있어서, 상기 점성조성물은 약물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 점성조성물이 도포되지 않은 기판의 개구에 리프팅 지지체의 접촉돌기를 삽입시킨 다음 점성조성물을 기판의 개구에 도포시킴으로써 리프팅 지지체의 접촉돌기를 상기 점성조성물에 접촉시켜 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 점성조성물에 접촉된 접촉돌기를 낮은 속도로 하강시킨 다음 높은 속도로 하강시켜 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 35 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 (b-1) 상기 점성조성물에 접촉된 접촉돌기를 낮은 속도로 제1차 하강시켜 제1차 하강 결과물을 형성하는 단계, (b-2) 상기 제1차 하강 결과물을 높은 속도로 제2차 하강시켜 제2차 하강 결과물을 형성하는 단계 및 (b-3) 제2차 하강 결과물을 낮은 속도로 제3차 하강시켜 제3차 하강 결과물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 36 항에 있어서, 상기 단계 (b-1)은 송풍과 동시에 실시하거나 또는 송풍은 제1차 하강이 종료된 후 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 37 항에 있어서, 상기 단계 (b-2)는 송풍과 동시에 실시하거나 또는 송풍은 제2차 하강이 종료된 후 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 37 항에 있어서, 상기 단계 (b-3)은 송풍과 동시에 실시하거나 또는 송풍은 제3차 하강이 종료된 후 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 방법은 단계 (b) 및 (c) 사이에 단계 (bc) 상기 기판 상에 점성조성물을 도포하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 기판 상에 도포된 점성조성물은 송풍에 의해 응고되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 절단은 높은 속도로 리프팅을 하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 방법은 단계 (c) 이후에 단계 (d) 상기 기판 상에 점착성 패치를 부착시킨 다음 점착성 패치가 부착된 솔리드 마이크로구조체를 상기 기판으로부터 분리시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항의 제조방법에 따라 제조된 솔리드 마이크로구조체.
제 1 항에 있어서, 상기 점성 조성물은 (a-1) 마이크로 구조체의 골격 물질로서의 점성의 생체적합성/생분해성 물질을 준비하는 단계; (a-2) 상기 (a-1)의 생체적합성/생분해성 물질 및 약물을 혼합하는 단계에 의해 제조되고, 상기 약물은 마이크로파티클, 나노파티클 또는 에멀젼 제형으로 내입(incorporation)되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항 또는 제 32 항에 있어서, 상기 점성 조성물은 (a-1) 마이크로 구조체의 골격 물질로서의 점성의 생체적합성/생분해성 물질을 준비하는 단계; (a-2) 상기 (a-1)의 생체적합성/생분해성 물질 및 약물을 혼합하는 단계에 의해 제조되고, 상기 약물은 마이크로파티클, 나노파티클 또는 에멀젼 제형으로 내입(incorporation)되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.