KR20240009072A - 금 나노입자를 함유하는 마이크로니들 광열 패치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 금 나노입자를 함유하는 마이크로니들 광열 패치에 관한 것이다. 본 발명의 패치는 금 나노입자가 포함된 필름에 약물이나 화장료 조성물이 내포된 피부 용해성 마이크로니들이 형성된 것으로서, 눈가 등의 피부 주름이나 잡티 등이 생성된 피부에 마이크로니들 광열 패치를 접착시킨 후, 근적외선 LED 광원을 이용하여 금 나노입자의 광열효과를 유도함으로써 피부온도를 약 40℃까지 상승시키면서 마이크로니들의 피부 내 용해를 증가시키고 피부 로의 유용성 물질의 전달효율을 최대치로 증가시킨다.
Description
본 발명은 400 ~ 1,400nm의 가시광선 및 근적외선 파장에서 발열반응을 일으키는 금 나노입자의 작용을 이용하여 피부 내로의 화장료/약물 전달효율을 증가시키는 효과가 있는 금 나노입자를 함유하는 마이크로니들 광열 패치에 관한 것이다.
근래 LED 광원을 이용한 마스크 제품들이 각광받고 있는데 광원 파장에 따라 피부치료 효과가 다르다는 것을 근거로 하여 다양한 LED 마스크들이 개발되어 있다. 그러나 기존의 LED 마스크들은 일반인들이 구매하기에는 가격이 고가이기 때문에 주로 피부과 병원 혹은 피부 미용숍에서 시술이 이루어지며 비용 대비 그 효과가 미흡하고 치유 속도도 느린 것으로 보고되고 있다. 국내외에 판매되고 있는 대표적인 LED 마스크들은 대부분 빛의 파장별 피부 개선효과를 바탕으로 UV 파장과 근적외선 파장 영역의 빛을 혼합하여 사용하고 있다. 적외선은 700nm ~ 1mm의 파장을 갖으며 파장에 따라 IR-A(Near IR, λ = 750 ~ 1,400nm), IR-B(Mid IR, λ = 1,400 ~ 3,000nm), IR-C(Far IR, λ = 3,000nm ~ 1mm)로 나뉠 수 있는데 IR-B나 IR-C의 경우 표피층까지 투과되지만 근적외선인 IR-A의 약 65%가 우리 몸의 근적외선 창을 통해 진피층과 그 아래의 피하지방층까지 투과되는 것으로 알려져 있다. 이처럼 우리 생체 내에는 근적외선(Near infrared, NIR) 영역의 빛을 흡수하는 물질이 거의 없기 때문에 인체 투과력이 가장 높으며 따라서 근적외선 파장 영역을 우리 몸의 근적외선 창 또는 광학적 창이라고 부르며 의학적 치료용도로 널리 사용되고 있다.
금과 같은 메탈 나노입자는 표면에 존재하는 자유전자(Free electron)들이 외부 빛의 전자기파와 상호간섭을 통하여 자유전자 구름들이 진동함으로써 표면 플라스몬 공명(Surface Plasmon Resonance, SPR)를 형성하게 된다. 예를 들면, 약 10nm의 입자크기를 갖는 금 나노입자는 Mie theory에 따라 약 520nm 파장의 빛에서 SPR 조건을 만족시키게 되고 강한 Extinction(Scattering + Absorption)을 일으키게 된다(Phys. Chem. Chem. Phys., 2005, 7, 3258-3268; Solid State Physics, 1976, Brooks Cole). 구형 금 나노입자는 모든 방향에서 SPR 현상이 동일한 반면 금 나노막대(Gold nanorod)는 외부 전자기파에 의하여 종축 방향과 횡축방향으로 전자구름들이 진동하는 경로가 다르게 되고 종축 방향에서 발생하는 SPR 조건은 횡축 방향의 SPR 조건 보다 더 장파장의 빛에 의하여 발생하게 된다. 즉 종횡비(aspect ratio)가 커질수록 즉, 금 나노막대의 길이가 길어질수록 장파장에서의 흡수 피크가 적색편이(Red-shift)를 일으키면서 일반적으로 종횡비에 따라 약 700~1,200nm 근적외선 영역의 파장에서 강한 흡수를 일으킨다. 이 때 강한 근적외선 영역의 빛을 금 나노막대에 조사하면 금 나노막대의 종축방향을 따라 자유전자들이 빠르게 진동하면서 금 원자와 충돌을 일으키면서 열로 전환되는데 이와 같이 광자 에너지가 열에너지로 변환되는 과정을 광열효과(Photothermal effect)라고 한다.
한편, 피부 온도에 따른 경피 내 약물 흡수율 증가는 많은 학술연구를 통해 증명되었으며 약 30~40℃의 온도에서 피부 조직의 손상 없이 진피층에서의 혈류량 증가가 관찰된다. 이에 대한 예로서, 국소마취제이자 항부정맥제인 리도카인(Lidocaine)의 경피 흡수율이 피부온도가 32℃ 이상일 때 열역동(Thermophoresis) 효과에 의해 크게 향상됨을 보여주었으며 이는 각질층 세포들을 연결하는 공유결합성 지질층의 유동성이 증가함에 따른 것으로 설명할 수 있다.
약물의 경피 흡수 경로 중 각질세포의 직접통과, 각질세포 사이의 지질층 통과 경로는 약물의 분자량에 의존적이며 500 Dalton(1,000g/mol) 이상의 고분자는 투과되기 어렵다. 또한 모공 또는 땀구멍을 통한 약물전달은 고분자가 통과하기에 비교적 용이하나 전체 피부면적의 0.1%로 작고 피지가 차 있어 경피 흡수율이 낮다.
위와 같은 이유로 약물 또는 미용제품을 피부에 도포하였을 때 경피 내 흡수율이 약 5% 이하로 낮다고 알려져 있으며 따라서 피부 장벽을 뚫고 약물을 경피 내로 효과적으로 전달하는 것이 미용, 탈모, 각종 피부질환, 및 관절염 치료에 핵심 이슈로 떠오르고 있다.
경피 내 약물전달 효율을 증가시키기 위해 마이크로 니들이 개발 및 제품화 되어 있다. 2020년 마이크로 니들 타입 별 글로벌 시장 점유율은 Solid, Hollow, Dissolving 순이며 금속이나 실리콘을 소재로 한 Solid, Hollow type은 니들 길이가 500μm 이상으로 주로 의료용으로 사용되며 생체 적합성 폴리머를 이용한 Dissolving type은 니들 길이가 500μm 이하로 주로 뷰티용으로 사용된다. 고분자를 소재로한 Dissolving type의 마이크로 니들은 통증 없이 거대분자 약물을 간대사로 인한 약물 감소 없이 경피 내로 직접전달이 가능하고, 의료 제품의 문제점인 출혈/감염 문제가 없다는 장점이 있다. 다만, 낮은 경도로 인해 진피층까지 삽입이 어렵고, 각질층 내 결합 단백질(Corneodesmosome)로 인해 진피층까지 약물 확산 속도가 매우 느리다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 금 나노입자가 갖는 광열전환 효과와 마이크로니들을 활용한 겔 패치에 대해 다양한 특징을 연구하던 중, 화장료/약물 전달성이 우수한 금 나노입자를 함유한 마이크로니들 광열 패치를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 금 나노입자의 발열반응 작용을 이용하여 피부 내로의 화장료/약물 전달효율을 증가시키는 효과가 있는 금 나노입자를 함유하는 마이크로니들 광열 패치를 제공하는 데에 있다.
본 발명은 금 나노입자를 함유하는 마이크로니들 광열 패치에 관한 것이다.
상기 패치는 금 나노입자가 포함된 필름(200)의 일면에 복수의 마이크로니들(100)이 형성된 것일 수 있다.
상기 필름은 바람직하게는 피부에 독성이 없는 생체 적합성 매트릭스 소재로 제조된 것으로서 바람직하게는 생분해성 수지로 제조된 것일 수 있다. 일 예로서, 폴리비닐알코올(PVA), 폴리히드록시부틸레이트-발레레이트(PHBV), 폴리안하이드라이드(Polyanhydrides), 폴리포스파젠(Polyphosphazenes), 폴리오르쏘에스테르(Polyorthoesters), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(PLA), 폴리부틸렌숙시네이트(PBS), 폴리부틸렌아디페이트(PBA), 폴리부틸렌아디페이트-테레프탈레이드(PBAT), 폴리부틸렌숙시네이트-아디페이트(PBSA) 및 폴리부틸렌숙시네이트-테레프탈레이트(PBST) 중 선택되는 소재의 필름 중 선택되는 소재의 필름일 수 있다.
상기 필름에는 금 나노입자가 30ppm 이상 함유될 수 있고, 바람직하게는 30~1000ppm이 포함될 수 있다. 상기 필름의 두께는 약 20~100㎛, 바람직하게는 30~80㎛, 더 바람직하게는 40~60㎛일 수 있다.
상기 패치는 '60~70'㎜ x '30~35'㎜의 필름 면적 기준으로, 필름의 피부접착면에 120~150개의 마이크로니들이 형성되는 것이 바람직하고, 상기 마이크로니들 1개의 평균 상부 직경은 30~60㎛, 평균 높이는 200~600㎛인 상태로 형성될 수 있고, 마이크로니들의 강도는 0.05~0.2N이고, 니들로 형성된 상태에서의 pH는 5.5~7.5인 것이 바람직하다.
상기 생체 적합성 매트릭스 소재는 분자량 10,000~30,000인 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 분자량 15,000~25,000인 것을 사용할 수 있으며, 더 바람직하게는 분자량 18,000~20,000인 것을 사용할 수 있다.
상기 금 나노입자는 400 ~ 1,400nm의 가시광선 및 근적외선 파장에서 발열반응을 일으키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 금 나노입자는 바람직하게는 로드 형태를 가지며, 종횡비가 3~5인 것을 특징으로 하며, 길이가 70~300nm인 것이 더 좋으며, 이 경우 약 700~1,400nm 근적외선 영역의 파장에서 광열효과(Photothermal effect)가 우수하다. 상기 로드 형태를 갖는 금 나노입자는 축 표면 플라즈몬 공명 파장(λLSPR)이 800±15 nm인 것일 수 있다.
또한, 본 발명에서, 금 나노입자의 제조 시, 결정 성장 조절을 통해 로드 타입이 아닌 판상형 프리즘, 별 모양, 나노케이지 등과 같이 제조된 400 ~ 1,400nm의 가시광선 및 근적외선 파장에서 발열반응을 일으키는 모든 금 나노입자를 사용할 수 있다.
또한 상기 필름은 20 ~ 51 mW/cm2 의 광출력에서 40~45℃의 발열 반응을 일으킬 수 있다.
상기 필름은 생체 적합성 매트릭스 소재를 블로잉 공법을 통해 필름 형태로 형성한 것 수 있다. 바람직하게는 상기 생체 적합성 매트릭스 소재를 80~90℃에서 용매에 용해하여 금 나노입자를 첨가하고 혼합 후, 블로잉하여 140~160℃에서 건조한 것일 수 있다. 상기 용매는 물이며, 생체 적합성 매트릭스 소재를 물과 1:0.1 내지 1:5의 중량비로 혼합될 수 있다. 또는 상기 생체 적합성 매트릭스 소재를 200℃ 이상의 온도, 바람직하게는 200~250℃의 온도로 용융시켜 블로잉하여 제조한 것일 수 있다.
상기 마이크로니들은 니들용 조성물을 필름의 일면에 복수의 개수로 점적한 후 송풍인장방식(Blowing-prepared Solid Microstructures;BSM, 또는 Droplet extension; DEN) 을 통해 형성된 것일 수 있다. (이 때, 점적은 스팟팅(spotting)과 동일한 의미이다). 상기 니들용 조성물은 점도가 10000~200000 cSt인 것일 수 있다.
상기 마이크로니들은 바람직하게는 (a단계) 금 나노입자가 함유된 필름의 일면에 니들용 조성물을 복수의 개수로 점적하는 단계; (b단계) 니들 제조용 지지체의 돌기부를 상기 니들 조성물에 접촉시키는 단계; (c단계) 상기 지지체를 리프팅 하는 단계; (d단계) 리프팅된 니들 조성물에 송풍하여, 상기 니들 조성물을 응고시키는 단계; 및 (e단계) 응고된 니들 조성물을 절단하여 고체 상태의 마이크로니들을 형성시키는 단계;를 통해 제조될 수 있다.
상기 니들 제조용 지지체는 판상의 일면에 제조하고자 하는 니들의 개수만큼 돌기부가 형성된 것이며, 필름에 복수의 개수로 점적된 니들 조성물과 상기 돌기부가 접촉할 때, 니들 조성물의 점성으로 인해, 니들 조성물이 리프팅 된 상태로 건조될 수 있는 역할을 한다. 상기 니들 제조용 지지체에는 하나 또는 그 이상의 송풍구가 형성되어 있어, 니들용 조성물의 건조를 위한 송풍이 상기 송풍구를 통해 이루어질 수 있다.
상기 니들용 조성물(또는 마이크로니들)에는 점증제가 포함될 수 있다. 상기 점증제는 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 및 풀루란(pullulan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 포함될 수 있다.
본 발명 패치의 니들용 조성물(또는 마이크로니들)에는 약물이 포함(내포)될 수 있다. 상기 약물은 피부암 치료제, 알레르기 억제제, 아토피 억제제, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제 또는 심혈관질환 치료제가 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 선택될 수 있다. 또한 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약품, 펩타이드 의약품, 유전자 치료용 핵산 분자, 나노입자 등의 형태로 선택될 수 있다.
본 발명에서 니들용 조성물(또는 마이크로니들)에 함유될 수 있는 약물의 형태는 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자, 나노입자 등을 포함할 수 있다.
상기 니들용 조성물(또는 마이크로니들)에 함유될 수 있는 단백질 의약 또는 펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자, 혈액 응고 인자, 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질 의약 또는 펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin), 지코노타이드에서 선택되는 1종을 포함할 수 있다.
상기 니들용 조성물(또는 마이크로니들)에는 화장료 조성물이 포함(내포)될 수 있다. 상기 화장료 조성물로는 주름개선제, 피부노화억제제, 피부미백제, 항산화제, 피부 항염제, 보습제 또는 발모제가 포함될 수 있다.
상기 주름개선제로서는 세포외 기질(Extracellular matrix, ECM) 단백질 분해 효소인 MMP-1을 저해하는 물질로서, 규산(Silicic acid), N-메틸-L-세린(N-Methyl-Lserine), 이소플라보노이드(Isoflavonoids), 디히드로에피엔드로스테론(Dehydroepiendrosteron), 파오니플로린 (Paoniflorin) 등이 선택될 수 있으며, ECM의 붕괴를 촉진하는 활성산소를 제거하여 피부의 노화 방지하는 물질로서 벤자스타틴(Benzastatins), 코엔자임 큐10(Coenzyme Q10) 등이 사용될 수 있고, 이 외에도 각종 주름개선효과가 알려진 아데노신(adenosine), 아스코르빌글루코사이드(ascorbyl glucoside), 키네틴(kinetin), 옥신(auxin), 펩타이드(peptide), 레티놀(retinol), 레티닐팔미테이트(retinyl palmitate), 폴리에톡실레이티드레틴아마이드(Polyethoxylated Retinamide), 알파-하이드록시산(alpha hydroxyl acid) 등이 이용가능하다.
상기 미백제는 알부틴(arbutin), 나이아신아마이드(niacinamide), 아스코르빈산(ascorbic acid), 마그네슘 아스코빌 포스페이트(magnesium ascorbyl phosphate), 아스코빌 애시드-2-글루코사이드(ascorbyl acid-2-glucoside), 닥나무 추출물, 에틸아스코빌에티르(Ethyl ascorbyl ether, 유용성 감초 추출물 등이 사용 가능하다.
상기 보습제로는 하이드록시 프롤린, 글리세린, 글리세롤, 우레아, 아미노산, 락테이트 및 피로글루탐산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
마이크로니들의 제조를 위한 니들용 조성물은, 필요에 따라, 점적하기 전에 필름으로의 부착의 용이성을 위해, 필름 전체에 얇게 도포되고 건조될 수도 있다. 건조된 후의 두께는 생체 적합성 매트릭스 소재 필름보다 얇은 두께인 것이 바람직하다.
또 다른 양태에서, 필요에 따라, 필름에서 마이크로니들이 형성된 반대측 일면에는, 피부로의 필름의 접착을 용이하게 하기 위해, 필름보다 더 큰 면적의 점착시트가 필름에 접착될 수 있다. 점착시트는 피부에 마찰이나 손상을 주지 않는 점착성 물질이라면 어느 것이나 사용 가능하며, 하이드로겔과 같이 피부에 밀착되는 형태로도 제조될 수도 있다.
니들용 조성물은 포함되는 각 원료가 용매를 통해 용해된 상태일 수 있다. 이 때 사용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있으며, 바람직하게는 물 또는 저급 알코올이고, 가장 바람직하게는 물이다.
본 발명에서 금 나노입자는 다음의 방법을 통해 제조될 수 있다.
(제1단계) 헥사데실세틸트리메틸암모늄 브로마이드 수용액과 히드로겐 테트라크로로아우레이트(III) 테트라히드레이트 수용액을 혼합한 용액에 수소화붕소나트륨 수용액을 첨가하여 금 시드(Gold seed)가 포함된 용액을 제조하고,
염화금산 수용액, 헥사데실세틸트리메틸암모늄 브로마이드와 벤질디메틸헥사데실암모늄 크로라이드의 혼합 수용액을 혼합한 후, 금 나노입자의 합성 촉매제인 질산은 수용액과 환원제인 아스코르브산 수용액을 교반 하에 첨가하여 성장용액을 제조하는 단계; 및,
(제2단계) 금 시드가 포함된 용액과 성장용액을 혼합하고 교반한 후, 원심분리하여 상층 용액을 제거한 뒤, 남은 용액을 증류수에 분산시켜 금 나노입자가 포함된 용액을 얻는 단계;를 통해 제조될 수 있다.
이 때, 제1단계에 있어서, 각 용액의 부피와 농도는 크게 제한되지는 않으나 바람직하게는 헥사데실세틸트리메틸암모늄 브로마이드 수용액은 0.05~5mM, 히드로겐 테트라크로로아우레이트(III) 테트라히드레이트 수용액은 0.05~5mM, 수소화붕소나트륨 수용액은 1~50mM의 농도를 갖는 것을 사용하는 것이 바람직하며, 각 용액의 혼합비는 1:0.1~5:0.05~0.5의 부피비인 것이 바람직하다.
또한 상기 제1단계에서, 금 시드가 포함된 용액은 제조 후 90분 이상 인 것이 좋으며, 그 이상의 시간은 크게 제한되지는 않으나, 바람직하게는 90분~6시간 동안 숙성시켜 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제2단계에서, 금 시드가 포함된 용액과 금 나노입자의 성장용액은 1: 500~2000의 부피비로 혼합될 수 있다.
상기 제2단계에서, 상기 성장용액을 제조하기 위한 각 용액 또는 시료의 부피와 농도 또한 크게 제한되지는 않지만, 바람직하게는 0.5~5mM의 염화금산(HAuCl4·4H2O) 300~3000㎖를, 헥사데실세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB)와 30올레인산 나트륨(NaOL)이 혼합된 수용액(40~300 mM 헥사데실세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB) 및 30~70 mM 올레인산 나트륨(NaOL)) 300~3000㎖와 혼합한 후 금 나노입자의 합성 촉매제인 1~10mM 질산은 20~70 ㎖ 수용액을 넣고 환원제인 50~100 mM 아스코르브산 수용액 10~20 ㎖을 교반 하에 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 제2단계에서 금 나노입자가 포함된 용액을 다시 원심분리하고 상층 용액을 제거하고, 남은 용액을 증류수에 분산시키는 세척 단계를 1~3회 추가할 수도 있으며 이를 통해 헥사데실세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 제거되어 보다 정제된 금 나노입자가 포함된 용액을 얻을 수 있다.
이 단계를 거쳐, 바람직하게는 결과적으로 수율 70~80%의 9000~1500 ppm Au 농도(㎍ Au/㎖)인 금 나노입자를 얻을 수 있다.
본 발명은 금 나노입자를 함유하는 마이크로니들 광열 패치에 관한 것이다. 본 발명의 패치는 금 나노입자가 포함된 필름에 약물이나 화장료 조성물이 내포된 피부 용해성 마이크로니들이 형성된 것으로서, 눈가 등의 피부 주름이나 잡티 등이 생성된 피부에 마이크로니들 광열 패치를 접착시킨 후, 근적외선 LED 광원을 이용하여 금 나노입자의 광열효과를 유도함으로써 피부온도를 약 40℃까지 상승시키면서 마이크로니들의 피부 내 용해를 증가시키고 피부로의 유용성 물질의 전달효율을 최대치로 증가시킨다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 금 나노입자의 투과전자현미경 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 금 나노입자의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 금 나노입자의 세포독성을 나타내는 그래프이다.
도 4는 금 나노입자가 포함된 필름의 사진과 이 금 나노입자 함유 필름의 광열효과를 확인한 결과 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 4에서 제조한 마이크로니들 광열 패치에 대한 사시도이다(100 : 마이크로니들 200 : 금 나노입자가 포함된 필름).
도 6는 본 발명의 실시예 4에서 제조한 마이크로니들 광열 패치에 대한 사진이다.
도 7은 본 발명의 실시예 4에서 제조한 마이크로니들 광열 패치를 목표 온도인 40℃ 전후로 상승시키기 위해 광파워를 조절하는 과정을 나타내는 그래프이다.
도 8은 패치에 생성된 마이크로니들이 레이저 조사를 통한 광열 효과로 인해 피부 내로 용해되었음을 확인한 사진이다.
도 9는 피부 첩포 반응의 기준을 나타내는 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 금 나노입자의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 금 나노입자의 세포독성을 나타내는 그래프이다.
도 4는 금 나노입자가 포함된 필름의 사진과 이 금 나노입자 함유 필름의 광열효과를 확인한 결과 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 4에서 제조한 마이크로니들 광열 패치에 대한 사시도이다(100 : 마이크로니들 200 : 금 나노입자가 포함된 필름).
도 6는 본 발명의 실시예 4에서 제조한 마이크로니들 광열 패치에 대한 사진이다.
도 7은 본 발명의 실시예 4에서 제조한 마이크로니들 광열 패치를 목표 온도인 40℃ 전후로 상승시키기 위해 광파워를 조절하는 과정을 나타내는 그래프이다.
도 8은 패치에 생성된 마이크로니들이 레이저 조사를 통한 광열 효과로 인해 피부 내로 용해되었음을 확인한 사진이다.
도 9는 피부 첩포 반응의 기준을 나타내는 사진이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지도록, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 금 나노입자의 제조>
기존에는 금 나노입자를 제조할 때, 금 성장용액에 hexadecylcetyltrimethylammonium bromide(CTAB)와 Benzylhexadecylammonium chloride(BDAC)의 혼합용액을 사용하였으나, 이 경우, 금 나노입자의 표면플라즈몬 공명(Longitudinal surface plasmon resonance, LSPR) 흡수파장(λLSPR)이 약 716 nm로 약 790 nm의 근적외선 LED에 반응하는 약 785~815nm 피크를 갖는 금나노로드의 제작이 용이하지 않았다. 이에 본 발명에서는 보다 개선된 방법으로 금 나노입자를 합성하기 위해 Benzylhexadecylammonium chloride(BDAC) 대신 NaOL(Sodium Oleate)를 이용하였다.
<실시예 1. 금 나노입자의 제조>
실시예 1-1. Gold seed의 합성
로드 형태를 갖는 금 나노입자를 합성하기 위해 먼저, Gold seed를 합성하였다. Gold seed는 0.5 mM의 hexadecylcetyltrimethylammonium bromide(CTAB) 수용액 5㎖와 0.5mM hydrogen tetrachloroaurate(III) tetrahydrate(HAuCl4·4H2O) 수용액 5㎖을 섞은 용액에 약 4℃로 냉각된 0.01 M NaBH4 수용액을 0.6 ㎖를 첨가한 후 3분간 Vortexing 하여 2 ~ 3nm 크기의 Gold seed가 포함된 용액을 제조하였다. 합성된 seed 용액은 사용 전 실온에서 2시간 30분 이상 숙성시켜 금 나노입자 성장에 이용하였다.
실시예 1-2. 성장 용액 제조
Gold seed를 금 나노입자로 제조하기 위한 금 나노입자 성장 용액을 제조하였다. 먼저 1mM의 HAuCl4·4H2O 수용액 1,000 ㎖를 hexadecylcetyltrimethylammonium bromide(CTAB)와 NaOL(Sodium Oleate)를 혼합한 수용액(CTAB 150 mM, NaOL 50 mM로서 NaOL/CTAB가 약 1/3임) 1,000 ㎖와 혼합한 후 금 나노입자 합성 촉매제인 AgNO3 4 mM(50 ㎖) 수용액을 넣고 환원제인 Ascorbic acid 수용액 79 mM(14 ㎖)을 교반 하에 첨가하였다. 이 때 용액의 색깔은 Au(III)가 Au(I)로 환원되면서 진한 노란색에서 무색으로 변하게 된다.
실시예 1-3. 금 나노입자 성장 및 세척
실시예 1-1에서 제조한 숙성된 Gold seed 용액 2.4㎖를 교반 하에 금 나노입자 성장용액(2064mL)에 첨가하면 약 1시간 이내에 용액의 색깔이 무색에서 와인 색깔로 변하게 되며 이로부터 24시간을 더 반응시켜 금 나노입자(종횡비 약 4, 길이 : 약 88nm, 폭 : 약 22nm)가 포함된 용액을 얻었다. 다음으로는 이 용액 내에 과량으로 존재하는 CTAB을 제거하기 위해 15,000 rpm에서 20분간 원심분리한 후 상층 용액을 제거하고 남은 용액을 200㎖의 증류수에 분산시켰다. 이와 같은 세척 과정을 2회 반복하여 최종 금 나노입자 용액을 준비하였다. 최종 생산된 금 나노입자 용액의 농도는 AAS(Atomic absorption spectroscopy) 분석을 이용하여 측정하여 약 1,096 ppm 농도를 갖는 금 나노입자 용액을 제조하였다.
한편, 추가적으로 기존 방법처럼 BDAC을 적용한 방법으로 금 나노입자를 제조한 바, 종횡비 약 4, 길이 : 약 60nm, 폭 : 약 15nm의 금 나노입자를 얻을 수 있었다.
<실시예 2. 금 나노입자의 투과전자현미경 사진>
실시예 1에서 제조한 금 나노입자의 상태를 투과전자현미경(TEM)으로 찍어 도 1에 나타내었다. 이 때, 합성된 금 나노입자의 크기는 TEM 상에서 길이가 약 88 nm, 직경이 약 22 nm 정도로 균일한 상태였고, 반복적으로 실험하여 같은 패턴을 나타내었으며, 종축 표면 플라즈몬 공명 파장(λLSPR)이 약 800 ± 15 nm인 금 나노입자인 것으로 확인된다.
이 경우, 시중에서 대부분 사용 중인 LED 마스크의 파장인 790 nm에서 광열 반응을 일으키기에 가장 효과적인 조건으로 금 나노입자가 제조되었음을 알 수 있다.
그러나 NaOL 대신 BDAC을 적용한 기존 방법으로 제조한 금 나노입자의 λLSPR은 예상한 바와 같이 약 710 nm로 확인되어 LED 마스크의 파장인 790 nm에서 사용하기에는 적합하지 않는 것으로 나타났다.
이에, 이후로는 NaOL을 적용한 금 나노입자만을 실험에 사용하였다.
<실시예 3. 금 나노입자 및 광원 파장에 따른 세포독성 테스트>
MTT ([3-(4,5)-dimethylthiahiazo-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 시약을 이용하는 tetrazolium assay는 노란색의 수용성 MTT 시약을 세포에 처리하면 미토콘드리아에 있는 탈수소효소에 의해 tetrazolium의 고리 구조가 formazan 결정으로 환원되기 때문에 이 결정을 DMSO에 녹여 생성된 formazan 결정의 양을 분광학적 방법으로 측정함으로써 살아있는 세포를 정량적으로 평가할 수 있다.
합성한 금 나노입자에 대한 세포 독성을 확인하기 위하여 BLO-11 (mouse muscle fibroblast cell) 세포를 대상으로 MTT assay를 수행한 결과, 금 나노입자의 농도를 200 μg Au/mL(ppm)까지 증가시켜도 도 3과 같이 80% 이상의 세포생존율을 나타내어 세포 독성이 거의 없는 것으로 확인된다. 따라서 본 발명에서 제조할 광열패치에 금 나노입자를 200μg Au/mL(ppm) 농도 이하까지 포함시키더라도 안전할 것임을 알 수 있다.
<실시예 4. 마이크로니들 패치의 제조>
실시예 4-1. 금 나노입자가 포함된 필름의 제조
피부 접착용 패치로 이용할 로드 형태를 갖는 금 나노입자가 포함된 필름은 분자량 18000~20000mw의 폴리비닐알코올(PVA)에 실시예 1에서 제조한 금 나노입자를 농도별(60~120ppm)로 혼합하여 블로잉(blowing) 공법을 이용하여 필름 형태로 성형하여 제조하였다. 이 때, 금 나노입자가 포함된 PVA로 필름을 통상적인 스프레드 등의 방법으로 제조시, 용매를 제거할 때 기포가 형성되어 바람직하지 않다.
이를 위해 PVA는 물에 1:2의 중량비로 혼합하여 80~90℃ 온도에서 용해시키고 블로잉 후 약 150℃에서 건조하였다. 최종 제조된 금 나노입자가 포함된 필름의 두께는 약 50㎛가 되었다.
이 필름의 사진은 도 4의 좌측에 나타내었다. 실험결과, 필름 내 금 나노입자 함량이 100ppm 이상에서 40 ~ 45℃의 광열효과를 나타냄을 확인할 수 있었는데, 실험 결과 중, 대표적으로, 필름 내 로드 형태를 갖는 금 나노입자(GNR) 함량이 60ppm인 것과 120ppm인 것의 결과를 도 4의 우측에 그래프로 나타내었다.
실시예 4-2. 니들용 조성물의 제조
다음으로는 하기의 원료를 혼합하여 니들용 조성물을 제조하였는데, 니들용 조성물에는 소듐하이알루로네이트 1g, 수크로오스 1g, 나이아신아마이드 0.1g, 사이클로덱스트린 10g, 돌콩오일 0.1g, 소듐하이드록사이드 0.01g, 알란토인 1g, 판테놀 1g, 아데노신 0.1g, 아세틸옥타펩타이드-3 0.1g, 비에이치티(BHT) 0.1g, 정제수 잔량으로 하여 총 100g이 되도록 혼합하여 제조하였다. 이와 같은 니들용 조성물은 일 예일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
실시예 4-3. 마이크로니들의 형성
이렇게 제조된 니들용 조성물을 금 나노입자가 포함된 PVA 필름 위에 떨어뜨렸다. 이 때, 조성물을 필름에 떨어뜨릴 때, '60~70'㎜ x '30~35'㎜의 필름 면적 기준으로, 133±15개의 마이크로니들이 형성되도록 설정하였다.
니들 형상의 제조를 위해, 필름 위에 떨어진 각 조성물을 니들 제조용 지지체의 돌기부와 접촉시켰다. 조성물 자체의 점성으로 인해 필름-조성물-돌기부가 연결된 상태로 니들용 조성물에 송풍하여 이를 응고시켰다. 이 후, 응고된 니들용 조성물을 절단하여 PVA 필름 위에 마이크로니들이 형성되도록 하였다.
이 마이크로니들은 피부 내로 침투하여 니들 자체가 피부 내로 용해되면서 니들 내에 함유된 약물이나 화장료 조성물이 피부로 흡수되는 흡수율을 높이는 것이 특징이다.
실시예 4-4. 눈가용 마이크로니들 광열 패치의 제조
마이크로니들이 형성된 각 필름은 눈가 주름완화용 패치로 제공하기 위해 66㎜ x 31㎜로 분할하였다. 분할된 필름 면적당 약 148개의 마이크로니들이 형성되었고, 각 개별 필름의 총 무게는 631.5mg이었다. 마이크로니들 1개 기준으로 상부 직경은 39.13㎛, 평균 높이는 354.87㎛, 강도 약 0.157N, 약 pH 6.0이었다.
<실시예 5. 온도 상승 확인을 위한 광열 테스트>
마이크로니들 광열 패치의 사시도 및 사진은 도 5와 도 6에 나타내었고, 이렇게 제조된 마이크로니들 광열 패치를 이용하여 광열 테스트를 실시하였다.
그 결과는 도 7에 나타내었는데, 근적외선 LED 출력 83 mW/cm2 (74 J/cm2) 기준으로 할 때, 이의 광파워 40~70% 사이에 패치의 온도가 목표온도를 조절하기에 적절한 것으로 판단하여 피부용 패치로 이용할 경우, LED 램프의 광파워는 70%로 하고 이후 40%로 유지하면서 LED 기기에 내장된 온도센서에 의해서 LED를 On-off 하면서 마이크로 니들 광열패치의 온도를 40℃로 유지시키는 것이 피부로의 약물 또는 화장료 조성물 전달에 적절할 것으로 확인되었다. 따라서, 최종 조절된 근적외선 LED 출력은 20 ~ 51 mW/cm2 (18 ~ 46 J/cm2)가 되었다.
<실시예 6. 마이크로니들의 피부 내 용해를 위한 광열 테스트>
또한, PVA 필름에 마이크로니들이 형성되어 있더라도, 이를 피부에 접착하고 LED를 이용하여 레이저 조사할 때 광열 효과가 뒷받침되지 않으면 피부 내 용해성에 영향을 줄 수 있다.
이에 눈가 피부에 실시예 4의 마이크로니들 광열 패치를 접착시키고 LED 기기를 장착하고 레이저를 조사하였다. 이 때 대조군으로는 PVA 필름에 금 나노입자가 포함되지 않은 것을 사용하였다.
그 결과, 도 8과 같이 PVA 필름 내의 금 나노입자의 함유 유무에 따라 마이크로니들이 피부 내에서 용해되는 정도가 다름을 확인할 수 있고, 금 나노입자가 함유되어 광열효과가 나타나야만 마이크로니들의 피부내 용해가 완전히 나타남을 알 수 있다.
이로 인해, 니들 내에 화장료 조성물이나 약물이 포함되어 있을 때, 피부 내로의 흡수도가 현저하게 다를 것임이 확인된다.
<실시예 7. 피부 자극성 시험>
만 20 ~ 59세 (평균 47.4 ± 7.0세) 여성 32명을 대상으로 실시예 4의 마이크로니들 광열 패치 1 ㎠를 등 부위에 첩포 후 24시간 후 제거, 첩포 제거 30분 및 48시간 경과 후 국제 접촉 피부염 연구회(International Contact Dermatitis Research Group, ICDRG)의 판정기준(표 1 및 도 9 참조)에 따라 연구자 육안평가를 통해 피부 반응도를 판독하고 피부 자극지수 범위를 확인한 결과 마이크로니들 광열패치의 평균 피부반응도는 0.24이며 판정기준에 따라 자극이 거의 없는 것으로 판정되었다.
표기 | Score | 평가기준 |
- | 0 | 0 |
± | 0.5 | 0.5 |
+ | 1 | 1 |
++ | 2 | 2 |
+++ | 3 | 3 |
<실시예 8. 미백 및 주름개선 효과 확인>
실시예 8-1. 기기를 이용한 평가
만 30 ~ 59세 (평균 50.1 ± 6.3세) 여성 20명을 대상으로 근적외선 LED 기기와 실시예 4의 마이크로니들 광열 패치를 하루 15분씩 사용하여 4주간 사용하고 눈밑 주름과 피부 밝기에 대한 개선효과를 평가하여 하기의 표 2와 표 3에 나타내었다.
- 기기 평가로 실시 : PRIMOS-CR (Canfield Scientific, Inc., USA, 눈밑 주름), VISIA-CR (Canfield Scientific, Inc., USA, 피부밝기)
사용자 | 눈 밑 주름값 (%) | |||
사용전 | 1주 | 2주 | 4주 | |
금 나노입자 포함 제품의 사용자 평균값 | 28.2 | 22.0 | 19.7 | 15.1 |
금 나노입자 미포함 제품의 사용자 평균값 | 28.2 | 25.6 | 24.1 | 23.4 |
※: Friedman Test, Wilcoxon Signed Rank Test with Bonferroni correction |
사용자 | 눈 밑 피부밝기 (%) | |||
사용전 | 1주 | 2주 | 4주 | |
금 나노입자 포함 제품의 사용자 평균값 | 72.4 | 73.3 | 73.8 | 75.4 |
금 나노입자 미포함 제품의 사용자 평균값 | 72.4 | 72.9 | 73.1 | 73.2 |
※: Repeated Measures ANOVA, Bonferroni correction |
그 결과, 본 발명에서 제조한 마이크로니들 광열 패치에 대해, 표 2와 표 3과 같이 전체적인 눈 밑 주름값이 줄어들고, 피부밝기는 증가하는 것으로 확인되어 사용전에 비해 현저한 피부 개선 효과가 있는 것으로 확인된다. 특히 주름개선 효과는 금 나노입자가 포함된 마이크로니들 광열 패치 사용 4주 후 그 수치가 반 이상 줄어드는 것으로 나타났다.
실시예 8-2. 사용자 평가
다음으로는 동일한 사람들을 대상으로 4주간의 실험이 마쳤을 때에, 피부 촉촉함, 부착력, 위생성, 전반적 사용감에 대해 설문조사를 통해 확인하였다.
- 유효성 평가 : 시험대상자에 대한 설문 자가 평가 (5점 타점법 - 4점 : 매우 좋음, 0점 : 매우 나쁨)
피부 촉촉함 | 부착력 | 위생성 | 사용감 | |
금 나노입자 포함 제품의 사용자 평균값 | 3.5 | 3.4 | 3.5 | 3.05 |
금 나노입자 미포함 제품의 사용자 평균값 | 2.1 | 2.6 | 2.9 | 2.34 |
그 결과, 본 발명에서 제조한 마이크로니들 광열 패치에 대해, 표 4와 같이 전체적인 사용 만족도가 최고 4.0 기준으로 3.0 이상으로서, 매우 높은 만족도를 갖는 것으로 나타났다. 부착력이나 사용감의 경우 금 나노입자가 포함되지 않은 패치에서는 광열효과가 충분히 나타나지 않아 피부 밀착도가 높아지지 않아 만족도 또한 낮은 것으로 평가된 것으로 확인되며, 위생성은 온열효과로 인해 더 영향을 받는 것으로도 파악할 수 있다.
<실시예 9. 이상반응 평가>
한편, 연구자에 의한 이상반응 평가 및 시험대상자 자가 이상반응 평가 결과, 시험기간 4주 동안 모든 시험대상자에서 시험제품 사용으로 인한 홍반(붉어짐), 부종(부어오름), 인설 생성(각질)과 같은 이상반응은 관찰되지 않았다. 또한 모든 시험대상자에서 가려움, 자통(찌르는 듯한 통증), 작열감, 뻣뻣함, 따끔거림과 같은 이상반응도 전혀 관찰되지 않았다.
100 : 마이크로니들 200 : 금 나노입자가 포함된 필름
Claims (11)
- 금 나노입자가 포함된 필름(200)의 일면에 복수의 마이크로니들(100)이 형성된 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치.
- 제1항에 있어서,
상기 필름은 폴리비닐알코올(PVA), 폴리히드록시부틸레이트-발레레이트(PHBV), 폴리안하이드라이드(Polyanhydrides), 폴리포스파젠(Polyphosphazenes), 폴리오르쏘에스테르(Polyorthoesters), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(PLA), 폴리부틸렌숙시네이트(PBS), 폴리부틸렌아디페이트(PBA), 폴리부틸렌아디페이트-테레프탈레이드(PBAT), 폴리부틸렌숙시네이트-아디페이트(PBSA) 및 폴리부틸렌숙시네이트-테레프탈레이트(PBST) 중 선택되는 소재의 필름인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치. - 제1항에 있어서,
상기 필름은 블로잉 공법을 통해 형성된 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치. - 제1항에 있어서,
상기 필름에는 금 나노입자가 30ppm 이상 함유되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치. - 제1항에 있어서,
상기 금 나노입자는 400 ~ 1,400nm의 가시광선 및 근적외선 파장에서 발열반응을 일으키는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치. - 제1항에 있어서,
상기 마이크로니들은 니들용 조성물을 필름의 일면에 복수의 개수로 점적한 후 송풍인장방식(Blowing-prepared Solid Microstructures;BSM)을 통해 형성된 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치. - 제6항에 있어서,
상기 니들용 조성물은 점증제를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치. - 제6항에 있어서,
상기 니들용 조성물에 약물이 포함되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치. - 제8항에 있어서,
상기 약물은 피부암 치료제, 알레르기 억제제, 아토피 억제제, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제 또는 심혈관질환 치료제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치. - 제8항에 있어서,
상기 니들용 조성물에 화장료 조성물이 포함되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치. - 제10항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 주름개선제, 피부노화억제제, 피부미백제, 항산화제, 피부 항염제, 보습제 또는 발모제가 포함되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 광열 패치.
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