KR102367746B1 - 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 환자의 피부를 통하여 인체의 내부로 약제(약액, 약물)와 생분해성 고분자가 혼합된 마이크로 니들을 투입(투여)하되 빠르게 투입(투여)시켜 피부의 개방 시간을 줄이므로 개방된 피부를 통하여 감염되지 않도록 하고 체액과 약물이 배출되지 않도록 하면서 약액이 인체에 흡수되는 용량과 흡수되는 지속 시간을 임의 선택하여 제조할 수 있는 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법 및 초음파 투입 장치에 관한 것으로 평균 두께 1 내지 1.5 밀리미터 이며 가요성이 있는 하이드로겔 베이스층; 하이드로겔 베이스층의 일측 평면에 생분해성 고분자와 약액이 혼합된 하나 이상 다수의 원뿔형상 마이크로 니들이 전후좌우 균일한 간격으로 배치되는 마이크로니들층; 하이드로겔 베이스층의 타측 평면에 밀착 접착되며 가요성이 있고 동작전원의 인가에 의하여 20 내지 1,000 메가헤르츠의 초음파 신호를 발생하는 압전필름층을 포함하는 특징에 의하여 생분해성 고분자 물질과 피부에 투입하고자 하는 약제로 마이크로 니들을 제조하며 약제의 피부 침투가 빠르고 약제 투입을 위한 피부 개방 시간을 줄여 인체가 감염되지 않도록 하며 체액과 약물이 피부 밖으로 배출되지 않도록 하며, 악제가 인체에 흡수되는 시간이 장기적이도록 선택 조절되는 마이크로 니들을 제조하고, 마이크로 니들의 피부 투입 시간을 줄이는 효과가 있다.

Description

경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법{Method of manufacturing micro needle transdermal drug patch and ultrasonic delivery device thereof}
본 발명은 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법 및 초음파 투입 장치에 관한 것으로 더욱 상세하게는 환자의 피부를 통하여 인체의 내부로 약제(약액, 약물)와 생분해성 고분자가 혼합된 마이크로 니들을 투입(투여)하되 빠르게 투입(투여)시켜 피부의 개방 시간을 줄이므로 개방된 피부를 통하여 감염되지 않도록 하고 체액과 약물이 배출되지 않도록 하면서 약액이 인체에 흡수되는 용량과 흡수되는 지속 시간을 임의 선택하여 제조할 수 있는 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법 및 초음파 투입 장치에 관한 것이다.
약물전달시스템(DDS : drug delivery system)은 약리학적 활성을 갖는 물질을 다양한 물리화학적 기술을 이용하여 최적의 효력을 발휘하도록 환자의 해당 세포, 조직, 장기 및 기관으로 전달되도록 제어하는 일련의 기술이고, 약물을 경구용으로 섭취하는 방식이 가장 일반적이며, 환자의 국부에 투입하는 경피투과 방식, 정맥 혈관에 직접 투입, 복강에 투입, 피하의 피부에 투입, 근육에 투입 방식 등이 있으며, 액상 약제를 주사하는 방법은 약 150 년 이상 동안 금속재질의 주사기가 사용되어 왔다.
피부는 각질층, 과립층, 유극층, 기저층을 포함하는 표피 및 모세관층을 함유하는 진피로 구성된다. 각질층은 피부 표면으로부터 대략 10 내지 20 마이크로미터 연장된 죽은 세포 조직으로 이루어진 거친 인상(scaly) 층이며, 외부 방어적 기능으로 혈관이 없어 약액의 빠른 침투가 어렵다. 이러한 피부를 통한 약제 투입은 현재 바늘(침)을 사용하거나 사용하지 않는 방법이 있다.
경피(經皮, transdermal)는 피부를 지나거나 뚫거나 경유한다는 의미로 이해하기로 한다.
바늘을 사용하지 않는 방법에는 (a)국소 도포(topical application), (b)이온영동(iontophoresis), (c)전기천공(electroporation), (d)레이저 천공 또는 변경(alteration), (e)각질층, 약제의 화학적 특성을 개질하는 화합물인 담체 또는 히비클(vehicle), (f)피부의 물리적 전처리(예, 각질층 제거), (g)초음파 등으로 각질층의 장벽을 개질하는 소노포레시스(sonophoresis) 등이 있다.
바늘을 사용하는 외과적인 방식은 파부 각질층의 문제를 극복하지만 통증, 국소 피부 손상, 출혈, 주사 부위의 감염 위험, 오염된 바늘과 랜스(lance) 사용에 의한 오염 등의 문제 및 숙련된 기술이 필요하며, 약물 투여 위치와 투여량이 모두 부정확하고, 환자의 움직임 등의 문제가 있다.
이러한 약물 투여 방식을 개선하는 것으로 현재 주사기보다 훨씬 작은 마이크로 크기의 경피투과(주입, 투입)형 마이크로니들이 제작되어 활용되고 있다.
일반적인 마이크로니들은 피부미용 물질이나 약물을 피부 조직 내에 주입하거나 지속적인 국부 주입이 가능하며, 통증을 최소화하고, 혈액과 체액을 추출할 수도 있는 반면에 약물의 체내 흡수율이 낮으며, 친수성이나 분자량이 큰 약제는 흡수율이 더욱 낮아지는 문제가 있다. 이는 피부의 최외곽을 이루는 각질층이 외부 물질의 체내 침투나 체액의 외부 유출을 막는 성질 때문이다.
이러한 문제를 일부 해결하는 종래 기술로 대한민국 특허 등록번호 제10-793615호(2008. 01. 03.)에 의한 것으로 ‘생분해성 솔리드 마이크로니들 및 이의 제조방법’이 있다.
도 1 은 종래기술의 일 실시 예에 의한 것으로 경피 투입형 마이크로 니들 제작 순서 설명도 이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하면 유리, 금속과 같은 열전도성이 우수한 기판(substrate)(20) 위에 파라 필름, 호일 또는 밴드 등을 접착하고 마이크로니들로 제작하고자 하는 생분해성 물질을 코팅하여 필름(21)을 형성한다.
나노딥펜(nano dip pen) 몰드를 필름(21)에 접착시킨 후 목적하는 길이, 직경에 따라 적절하게 조절된 드로잉 속도와 온도에 의하여 필름(21)을 인장시키면 생분해성 마이크로 니들이 제작된다.
이러한 종래기술은 간단한 방식으로 마이크로 니들을 제작하지만 굵기와 길이가 균일한 마이크로니들의 반복 재현성이 떨어지고, 니들의 굵기와 길이를 선택적으로 조절할 수 없는 문제점이 있다.
그러므로 마이크로 니들의 반복 재현성이 우수하면서 굵기와 길이를 선택적으로 조절하는 기술을 개발할 필요가 있다.
대한민국 특허 등록번호 제10-1261469호(2013. 04. 30.) ‘폴리비닐리덴플루오라이드 압전 필름을 이용한 경피투과용 초음파 약물 전달 시스템’ 대한민국 특허 등록번호 제10-1876176호(2018. 07. 03.) ‘봉독 추출물 함유 경피투과 패치’ 대한민국 특허 등록번호 제10-793615호(2008. 01. 03.) ‘생분해성 솔리드 마이크로니들 및 이의 제조방법’ 대한민국 특허 출원번호 제10-2020-7034448호(2019. 05. 28.) ‘경피 주사용 마이크로니들 패치’ 대한민국 특허 출원번호 제10-2013-7022125호(2012. 01. 16.) ‘미세침 함유 경피 패치’
상기와 같은 종래 기술의 문제점과 필요성을 해소하기 위하여 안출한 본 발명은 생분해성 고분자 물질과 투입하고자 하는 약제(약액, 약물)로 마이크로 니들을 제조하고 약제의 피부 내부 침투가 빠르게 이루어지면서 마이크로 니들의 삽입에 의한 피부의 개방 시간을 줄여 인체가 감염되지 않도록 하며 체액과 약물이 피부 밖으로 배출되지 않도록 하는 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법 및 초음파 투입 장치를 제공한다.
또한, 본 발명은 마이크로 니들의 악제가 인체에 흡수되는 시간이 장기적이도록 선택 조절하고, 필요에 의하여 마이크로 니들의 피부 투입 시간을 줄이는 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법 및 초음파 투입 장치를 제공한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 안출한 본 발명의 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 초음파 투입 장치는 평균 두께 1 내지 1.5 밀리미터 이며 가요성이 있는 하이드로겔 베이스층(1000); 상기 하이드로겔 베이스층(1000)의 일측 평면에 생분해성 고분자와 약액이 혼합된 하나 이상 다수의 원뿔형상 마이크로 니들이 전후좌우 균일한 간격으로 배치되는 약액마이크로니들(2000); 상기 하이드로겔 베이스층(1000)의 타측 평면에 밀착 접착되며 가요성이 있고 동작전원의 인가에 의하여 20 내지 1,000 메가헤르츠의 초음파 신호를 발생하는 압전필름층(3000); 을 포함할 수 있다.
상기 압전필름층(3000)에 동작전원을 공급하며 가요성이 있는 박막 형태의 전원공급부(4000); 를 더 포함하고, 상기 약액마이크로니들(2000)은 하나 이상 다수의 마이크로 니들(MIN)을 전체적으로 사각형상 또는 원형상으로 배치하고, 각 마이크로 니들(MIN)의 뿌리 부분 지름은 200 내지 500 마이크로 미터 범위 중 선택된 어느 하나 또는 어느 하나 이상의 값이고 전체 높이는 100 내지 2,000 마이크로 미터 범위 중에서 선택된 어느 하나 또는 어느 하나 이상의 값으로 이루어질 수 있다.
상기 약액마이크로니들(2000)은 원뿔 형상의 뾰족한 부분을 형성하며 생분해성 고분자와 약액이 혼합되어 이루어지는 약액니들(2002); 상기 약액니들(2002)의 아래 부분에 폐쇄 형태로 구성되고 진공의 기포로 이루어지는 공기기포층(2400); 상기 공기기포층(2400)의 아래 부분에 접착 형성되고 100 내지 200 마이크로미터 범위의 두께로 도포된 히알루론산이 건조되어 형성된 히알루론산박막(2300); 을 포함할 수 있다.
상기 히알루론산박막(2300)의 아래 부분에는 평균 두께 1 내지 1.5 밀리미터 이며 가요성이 있는 하이드로겔 베이스층(1000); 이 접착된다.
상기 압전필름층(3000)은 상기 전원공급부(4000)의 제 1 전극(4100)과 접촉되어 동작전원을 공급받는 제 1 단자(3100)를 일측면에 더 포함하며, 타측면은 상기 전원공급부(4000)의 제 2 전극과 면접촉하는 구성으로 이루어질 수 있다.
상기 압전필름층(3000)의 제 1 단자(3100)와 상기 전원공급부(4000)의 제 1 전극(4100)은 일정한 간격으로 균일하게 이격되어 설치되고 누르는 외력에 의하여 접촉하는 구성으로 이루어질 수 있다.
상기 압전필름층(3000)은 폴리비닐리덴플루오라이드(Poly Vinylidene Fluoride, PVDF) 고분자로 이루어지고, 평균 두께 8 내지 115 마이크로 미터의 박막 형태로 이루어질 수 있다 .
상기 약액마이크로니들(2000)은 생분해성 고분자와 약액을 1 대 1 의 부피비로 혼합되고, 상기 약액마이크로니들(2000)의 생분해성 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol) 중에서 어느 하나 또는 어느 하나 이상이 혼합되어 이루어질 수 있다.
상기 약액마이크로니들(2000)은 원뿔형의 하단 외벽에 휨방지를 위한 돌기를 하나 또는 하나 이상 다수를 더 형성하여 이루어질 수 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 안출한 본 발명의 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법은 원뿔 모양의 마이크로니들형상(2010)을 일측 끝단 부분에 구비하고, 상기 마이크로니들형상(2010)의 하단과 동심축으로 연결되고 길이는 1.2 밀리미터 값이며 직경은 0.2 내지 0.5 밀리미터 범위 중 선택된 어느 하나의 값으로 이루어지는 마이크로니들몸체형상(2020)이 포함되는 금속니들핀부(2030)를 하나 이상 다수 준비하는 마이크로 금속니들핀 준비단계; 상기 마이크로니들몸체형상(2020)이 전후좌우로 1 내지 3 밀리미터 범위 중에서 선택된 어느 하나의 값으로 이격되어 삽입 설치되는 마이크로니들삽입홈(2050)이 구비된 마이크로니들베이스천공판(2060)을 준비하는 천공판 준비단계; 상기 금속니들핀부(2030)를 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 배면(2062)으로부터 삽입하여 상기 마이크로니들형상(2010)이 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)으로 돌출되도록 설치하여 마스터몰드(MAM)를 형성하는 마스터몰드준비단계; 를 포함할 수 있다.
상기 마스터몰드준비단계에 의한 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)에 PDMS(유기규소 화합물, polydimethylsiloxane)를 600 내지 700 마이크로미터 두께로 도포하고 섭씨 25 내지 28 도 범위의 온도에서 진공 건조하고 건조된 상태의 PDMS를 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)으로부터 분리하여 마이크로니들홈부(2110)가 형성된 피디엠에스 몰드(2100)를 제작하는 피디엠에스 몰드 제작과정; 상기 피디엠에스 몰드 제작과정에서 제작된 피디엠에스 몰드(2100)의 마이크로니들홈부(2110)에 생분해성 고분자와 혼합되며 인체에 필요하고 투입하고자 하는 약액(2200)을 정량 주입하는 약액주입과정; 상기 약액주입과정에서 마이크로니들홈부(2110)에 생분해성 고분자가 혼합된 약액(2200)이 주입된 피디엠에스 몰드(2100)를 섭씨 25 내지 75 도 범위의 온도환경과 1/1,000 mmHg 의 진공 환경에서 4 내지 6 시간 범위로 건조시켜 약액니들(2002) 을 형성시키는 진공건조과정; 을 더 포함할 수 있다.
상기 진공건조과정에서 형성된 약액니들(2002)의 하단 부분에 히알루론산을 100 내지 200 마이크로미터 범위의 두께로 도포하고 섭씨 25 내지 28 도 범위의 온도환경과 1/1,000 mmHg 이하의 진공 환경에서 3 내지 5 시간 범위로 건조하여 히알루론산 박막(2300)이 형성되면서 약액니들(2002)의 하단 부분과 건조된 히알루론산 박막(2300) 사이에 진공의 공기기포층(2400)을 형성시키는 버블층형성과정; 상기 버블층형성과정의 하알루론산박막(2300) 타면에 평균 두께 1 내지 1.5 밀리미터 이며 가요성이 있는 하이드로겔베이스층(1000)을 섭씨 25 내지 75 도 범위의 온도환경에서 접착시키는 하이드로겔베이스 접착과정; 상기 하이드로겔베이스 접착과정의 하이드로겔베이스층(1000)을 섭씨 25 내지 75 도 범위의 온도환경에서 피디엠에스 몰드(2100)로부터 분리하는 마이크로니들 분리과정; 을 포함할 수 있다.
상기 마이크로니들형상(2010)은 원뿔 모양을 하고 하단의 직경이 100 내지 500 마이크로 미터 범위 중 선택된 어느 하나의 값으로 이루어지며 높이는 100 내지 2,000 마이크로 미터 범위 중에서 선택된 어느 하나의 값으로 이루어질 수 있다.
상기 약액주입과정과정에서 주입되는 약액(2200)은 생분해성 고분자와 치료성 약액이 1 대 1 로 혼합되어 이루어질 수 있다.
상기 마스터몰드(MAM)의 표면에 무전해 니켈도금 처리하여 반복 재사용하는 구성으로 이루어질 수 있다.
상기와 같은 구성의 본 발명은 생분해성 고분자 물질과 피부에 투입하고자 하는 약제로 마이크로 니들을 제조하며 약제의 피부 침투가 빠르고 약제 투입을 위한 피부 개방 시간을 줄여 인체가 감염되지 않도록 하며 체액과 약물이 피부 밖으로 배출되지 않도록 하는 장점이 있다.
또한, 본 발명은 악제가 인체에 흡수되는 시간이 장기적이도록 선택 조절되는 마이크로 니들을 제조하고, 마이크로 니들의 피부 투입 시간을 줄이는 장점이 있다.
도 1 은 종래기술의 일 실시 예에 의한 것으로 경피 투입형 마이크로 니들 제작 순서 설명도,
도 2 는 본 발명의 일 실시 예에 의한 것으로 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 초음파 투입 장치의 전체 단면 구성도,
도 3 은 본 발명의 일 실시 예에 의한 것으로 약액마이크로니들의 구조 설명도,
도 4 는 본 발명의 다른 일 실시 예에 의한 것으로 약액마이크로니들의 외부 형상 구조 설명도,
도 5 는 본 발명의 제 1 일 실시 예에 의한 것으로 하이드로겔 베이스층에 형성된 약액마이크로니들의 형상 설명도,
도 6 은 본 발명의 제 2 일 실시 예에 의한 것으로 하이드로겔 베이스층에 형성된 약액마이크로니들의 형상 설명도,
도 7 은 본 발명의 일 실시 예에 의한 것으로 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 마스터몰드 제조 방법 순서 설명도.
도 8 은 본 발명의 일 실시 예에 의한 것으로 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들의 제조 방법 순서 설명도,
그리고
도 9 는 본 발명의 일 실시 예에 의한 마이크로 니들의 형상과 경피되는 과정 설명도 이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시 예를 가질 수 있는바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에서 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하의 설명에서 가공성은 원하는 형태 또는 형상으로 제조하기 쉽다는 의로 해석한다.
도 2 는 본 발명의 일 실시 예에 의한 것으로 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 초음파 투입 장치의 전체 단면 구성도 이고, 도 3 은 본 발명의 일 실시 예에 의한 것으로 약액마이크로니들의 구조 설명도 이며, 도 4 는 본 발명의 다른 일 실시 예에 의한 것으로 약액마이크로니들의 외부 형상 구조 설명도 이고, 도 5 는 본 발명의 제 1 일 실시 예에 의한 것으로 하이드로겔 베이스층에 형성된 약액마이크로니들의 형상 설명도 이고, 도 6 은 본 발명의 제 2 일 실시 예에 의한 것으로 하이드로겔 베이스층에 형성된 약액마이크로니들의 형상 설명도 이다.
이하, 첨부된 모든 도면을 참조하여 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 초음파 투입 장치(900)를 상세히 설명한다.
환자의 환부에 약제(약물)를 투입(투여)하는 방식 중 피부를 통해 약물을 투입하는 경우 효과적 흡수를 위하여 화학적 촉진제가 개발되어 있으나 효과가 제한적이다. 고분자로 구성된 약제(약물)는 화학적 촉진제만으로 효과를 제대로 발휘하기 어려우며 물리적인 흡수 촉진 방법 일례로, 맛사지(massage) 또는 음파 영동 방식을 사용하면 약물의 경피 흡수율이 개선된다.
한편, 초음파는 피부에 음파 영동과 같은 작용을 하며 20 KHz 내지 3 ㎒의 진동 주파수를 출력하는 초음파 물리 치료기를 이용할 수 있고, 이러한 물리 치료기에서 발생된 초음파는 10 ㎝ 이상의 피부아래 심부까지 투과하는 것으로 알려져 있다.
초음파는 공진하는 주파수가 낮을수록 진동하는 진폭이 크므로 물리적 힘의 크기가 커지며 투과력도 크고, 바람직하게는 28 KHz의 주파수에서 가장 적은 전력으로 가장 큰 진폭을 발생 출력한다.
그러나 초음파가 피부의 심부까지 투과하는 경우 피부 내부 조직의 공동화 현상으로 손상 발생의 위험이 있고, 초음파를 장시간 사용하면 압전소자에서 발생된 열이 피부 조직을 직접 손상시킬 위험이 있으므로 초음파 단자(프로브)를 지속적으로 이동시켜 초음파가 국소 부위에 지속 조사되지 않도록 하면서 출력의 세기를 약하게 하는 것이 일반적이다.
한편, 초음파는 1 MHz 주파수를 초과하는 고주파 영역에서 보다 1 MHz 주파수 이하의 저주파 영역을 사용하는 경우 효과가 더 우수한 것으로 알려져 있다.
마이크로니들(micro needle) 패치(patch)와 그 제조 기술은 밀리미터(mm) 크기의 바늘을 가진 피하 주사기로서 일반 바늘과 다른 유형의 작은 바늘을 대체하기 위해 지난 수십 년 동안 개발되었으나 전통적인 주사바늘과 같이 감염 위험, 약제 투입용량의 조절 어려움, 피부 흩어짐, 바늘 공포증과 통증의 문제가 있다.
본 발명의 마이크로니들은 피부를 외부로부터 보호하는 장벽층인 각질층을 안전하게 관통하여 약제를 빠르게 투입하며, 투입되는 약제의 용량과 지속 시간이 선택적으로 조절되도록 제조하는 것이 추구하는 기술적 사상 중에 하나이다.
PDMS는 polydimethylsiloxane 또는 dimethylpolysiloxane라고 불리는 유기규소 화합물로 화학식은 CH3[Si(CH3)2O]nOSi(CH3)3으로 표현된다. 가장 간단하면서도 가장 널리 사용되는 규소계 고분자로 흔히 실리콘(silicone)으로 호칭하며, 투명하면서 독성이 낮고 불연성이므로 일상 생활과 산업적으로 많이 사용된다.
경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 초음파 투입 장치(900)는 하이드로겔 베이스층(1000)과 약액마이크로니들(2000)과 압전필름층(3000)과 전원공급부(4000)를 포함하는 구성이다.
하이드로겔 베이스층(1000)은 평균 두께 1 내지 1.5 밀리미터 이며 가요성과 가공성이 매우 우수하다.
약액마이크로니들(2000)은 하이드로겔 베이스층(1000)의 일측 평면에 생분해성 고분자와 약액이 혼합된 하나 이상 다수의 원뿔형상 마이크로 니들이 전후좌우 균일한 간격으로 배치된다.
약액마이크로니들(2000)은 하나 이상 다수의 마이크로 니들(MIN)을 전체적으로 사각형상 또는 원형상으로 배치하고, 각 마이크로 니들(MIN)의 뿌리 부분 지름은 100 내지 500 마이크로 미터 범위 중 선택된 어느 하나 또는 어느 하나 이상의 값이고 전체 높이는 100 내지 2,000 마이크로 미터 범위 중에서 선택된 어느 하나 또는 어느 하나 이상의 값으로 이루어진다. 바람직하게는 니들 형태 유지의 안정성을 위하여 마이크로 니들(MIN)의 뿌리 부분 지름 값으로 200 내지 500 마이크로 미터 범위 중 선택된 어느 하나 또는 어느 하나 이상의 값으로 선택한다.
다수로 이루어지는 약액마이크로니들(2000)은 특정된 약재를 특정된 용량으로 내포하고 피부를 경피하여 약재를 인체에 정량 투입하는 구성이다.
약액마이크로니들(2000)을 구성하는 각 개개의 마이크로 니들(MIN)은 뿌리 부분의 지름 값과 높이 값을 확인하는 경우 원뿔 형상에 내장되는 약액(2200)의 용량을 정확하게 산출할 수 있고, 구성된 각 마이크로니들의 용량 값이 작으면서 다수로 이루어지는 경우 투입되는 약액(2200)의 용량 오차 값은 더욱 작아지므로 매우 정확한 용량의 약재(약액)를 내포시키고 경피에 의하여 인체에 투입할 수 있다.
또한, 내장되는 약액(2200)의 용량이 커지는 경우 상대적으로 인체에 녹아 흡수되는 시간이 길어지므로, 이러한 원리를 이용하여 인체에 투입되는 약액의 공급 시간을 길거나 짧게 지속되도록 조절할 수 있다.
즉, 일반적으로 약액과 함께 1 대 1 로 혼합된 생분해성 고분자가 체내에서 분해되는 시간에 따라 혼합된 약액이 인체에 투입되는 지속 시간을 결정할 수 있으며 최소 용량의 경우 3 분이며, 최대 용량의 경우 15 분 이상 지속된다.
약액마이크로니들(2000)은 약액니들(2002)과 공기기포층(2400)과 히알루론산박막(2300)을 포함하는 구성이다. 한편, 하이드로겔 베이스층(1000)을 더 포함할 수 있다.
약액니들(2002)은 원뿔 형상의 뾰족한 부분을 형성하며 생분해성 고분자와 인체에 필요하고 투입하고자 하는 약액(2200)이 혼합되어 이루어진다.
공기기포층(2400)은 약액니들(2002)의 원뿔 형상을 하는 뾰족한 부분 아래 부분에 폐쇄 형태로 구성되고 진공의 기포로 이루어진다.
히알루론산박막(2300)은 공기기포층(2400)의 아래 부분에 접착 형성되고 100 내지 200 마이크로미터 범위의 두께로 도포된 히알루론산이 건조되어 형성된다.
하이드로겔 베이스층(1000)은 히알루론산박막(2300)의 아래 부분에 접착 형성되고 평균 두께 1 내지 1.5 밀리미터 이며 가요성이 있다.
약액마이크로니들(2000)을 구성하는 약액니들(2002)은 생분해성 고분자와 약액을 1 대 1 의 부피비로 혼합하고, 약액마이크로니들(2000)의 생분해성 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol) 중에서 어느 하나 또는 어느 하나 이상이 혼합되어 이루어진다.
상기 약액마이크로니들(2000)은 원뿔형의 외벽에 휨방지를 위한 돌기(DG)를 하나 또는 하나 이상 다수를 더 형성하여 이루어질 수 있다.
압전필름층(3000)은 하이드로겔 베이스층(1000)의 타측 평면에 밀착 접착되며 가요성이 있고 동작전원의 인가에 의하여 20 내지 1,000 메가헤르츠의 초음파 신호를 발생 출력한다.
전원공급부(4000)는 압전필름층(3000)에 동작전원을 공급하며 가요성이 있는 박막 형태이다.
압전필름층(3000)은 전원공급부(4000)의 제 1 전극(4100)과 접촉되어 동작전원을 공급받는 제 1 단자(3100)를 일측면에 더 포함하며, 타측면은 전원공급부(4000)의 제 2 전극과 면접촉하는 구성이다.
압전필름층(3000)의 제 1 단자(3100)와 전원공급부(4000)의 제 1 전극(4100)은 일정한 간격으로 균일하게 이격되어 설치되고 누르는 외력에 의하여 접촉하여 동작전원을 흐르게 한다.
압전필름층(3000)은 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF : Poly Vinylidene Fluoride)의 고분자로 이루어지고, 평균 두께 8 내지 115 마이크로 미터의 박막 형태로 이루어진다.
압전필름층(3000)은 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF) 고분자로 구성되고 박막 형태이며 동작전압이 인가되는 경우 해당 고유의 초음파를 발진 출력하는 압전필름이다. PVDF 압전 필름으로 이루어지는 압전필름층(3000)은 8 내지 115 ㎛ 범위 중에서 선택된 어느 하나의 값에 의한 두께를 갖으며, 유연하고 무게가 가벼워 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 초음파 투입 장치(900)를 구성할 수 있고, 넓은 면에 응용할 수 있으며 디자인과 가공이 용이하여 다양한 형태(형상)로 구비할 수 있다. 뿐만 아니라, 수십 KHz 에서 수십 MHz 까지 사용 주파수 영역이 넓고 음파 임피던스가 낮아, 초음파 응용에 있어서 효율이 높다.
즉, PVDF 압전 필름으로 이루어지는 압전필름층(3000)은 기존의 세라믹 압전 소자에 비해 저전압 저주파수에서 더 우수한 성능을 보이고, 소모 전력이 낮으며, 원하는 형태로의 가공이 용이한 장점이 있다. 압전필름층(3000)은 제 1 단자(3100)와 제 2 단자를 더 구비한다.
도 7 은 본 발명의 일 실시 예에 의한 것으로 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 마스터몰드 제조 방법 순서 설명도 이고. 도 8 은 본 발명의 일 실시 예에 의한 것으로 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들의 제조 방법 순서 설명도 이며, 도 9 는 본 발명의 일 실시 예에 의한 마이크로 니들의 형상과 경피되는 과정 설명도 이다.
이하, 첨부된 모든 도면을 참조하여 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법을 상세히 설명하면 마이크로 금속니들핀 준비단계(S100)와 천공판 준비단계(S200)와 마스터몰드준비단계(S300)와 피디엠에스 몰드 제작과정(S400)과 약액주입과정(S500)과 진공건조과정(S600)과 버블층형성과정(S700)과 하이드로겔베이스 접착과정(S800)과 마이크로니들 분리과정(S900)를 포함하는 구성이다.
마이크로 금속니들핀 준비단계(S100)는 원뿔 모양의 마이크로니들형상(2010)을 일측 끝단 부분에 구비하고, 상기 마이크로니들형상(2010)의 하단과 동심축으로 연결되고 길이는 1.2 밀리미터 값이며 직경은 0.1 내지 0.5 밀리미터 범위 중 선택된 어느 하나의 값으로 이루어지되, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 밀리미터 범위 중 선택된 어느 하나의 값으로 이루어지는 마이크로니들몸체형상(2020)이 포함되는 금속니들핀부(2030)를 하나 이상 다수 준비한다.
마이크로니들형상(2010)은 원뿔 모양을 하고 하단의 직경이 200 내지 500 마이크로 미터 범위 중 선택된 어느 하나의 값으로 이루어지며 높이는 100 내지 2,000 마이크로 미터 범위 중에서 선택된 어느 하나의 값으로 이루어진다.
마이크로니들형상(2010)이 음각된 금형에 약액이 주입되고 진공 건조되어 최종적으로 제작된 약액으로 만들어지는 마이크로니들형상(2010)의 마이크로 니들은 피부를 경피하는 과정에서 부러지거나 휘어지지 않으면서 완전하게 경피하는 구성이 된다. 즉, 원뿔 모양을 하는 마이크로니들형상(2010)의 하단 직경이 100 마이크로 미터 미만이면 경피가 잘 이루어지지만 경피하는 과정에서 약재로 만들어진 마이크로 니들이 부러지거나 휘어지는 문제가 약 30 % 이상 관찰되므로 원뿔 모양을 하는 마이크로니들형상(2010)의 하단 직경을 200 마이크로 미터 이상으로 하는 것이 바람직하고, 하단 직경이 500 마이크로 미터를 초과하는 경우에는 경피가 원활하게 이루어지지 않거나 뭉개지면서 부서지는 문제가 약 30 % 이상 관찰된다. 또한, 원뿔 모양을 하는 마이크로니들형상(2010)의 높이(길이)가 100 마이크로미터 보다 더 낮은 경우에는 투입할 약재의 용량에 비하여 마이크로 니들의 숫자를 많이 구비하여야 하므로 패치의 면적을 넓게 하여야 되어 최종 제품의 생산, 관리, 유통, 보관 및 사용상에 효율적이지 못한 문제가 있고, 원뿔 모양을 하는 마이크로니들형상(2010)의 높이(길이)가 2,000 마이크로미터 보다 더 높은 경우에는 마이크로 니들의 생산시 수율이 급격히 떨어지고, 적은 면적에 많은 용량의 약재를 보관시킬 수 있으므로 패치의 면적이 작아지는 장점은 있으나 마이크로 니들이 부러지지 않도록 하기 위한 생산, 관리, 유통, 보관에 효율적이지 못한 문제가 있다.
천공판 준비단계(S200)는 마이크로니들몸체형상(2020)이 전후좌우로 1 내지 3 밀리미터 범위 중에서 선택된 어느 하나의 값으로 이격되어 삽입 설치되는 마이크로니들삽입홈(2050)이 구비된 마이크로니들베이스천공판(2060)을 준비한다.
마스터몰드준비단계(S300)는 금속니들핀부(2030)를 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 배면(2062)으로부터 삽입하여 상기 마이크로니들형상(2010)이 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)으로 돌출되도록 설치하여 마스터몰드(MAM)를 형성한다. 즉, 마이크로니들형상(2010)이 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)에 돌출된 상태의 전면(2061)이 마스터몰드(MAM)가 된다.
마스터몰드(MAM)의 표면에는 무전해 니켈도금 처리에 의하여 표면의 내화학성을 높일 수 있다.
피디엠에스 몰드 제작과정(S400)은 마스터몰드준비단계에 의한 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)에 PDMS를 600 내지 700 마이크로미터 두께로 도포하고 섭씨 25 내지 28 도 범위의 온도에서 진공 건조하고 건조된 상태의 PDMS를 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)으로부터 분리하여 마이크로니들홈부(2110)가 형성된 피디엠에스 몰드(2100)를 제작한다.
필요에 의하여 피디엠에스 몰드(2100)의 표면에도 무전해 니켈도금 처리에 의하여 표면의 내화학성을 높일 수 있다.
약액주입과정(S500)은 피디엠에스 몰드 제작과정에서 제작된 피디엠에스 몰드(2100)의 마이크로니들홈부(2110)에 생분해성 고분자와 혼합된 약액(2200)을 정량 주입한다. 약액(2200)은 생분해성 고분자와 치료성 약액이 1 대 1 로 혼합되어 이루어진다. 약액주입과정(S500)에서 약액(2200)의 주입은 약액(2200)을 피디엠에스 몰드(2100)의 표면에 부은(주입 한) 후 나이프로 긁어 내는 방식을 사용하거나 또는 약액(2200)을 미세한 입자 상태로 분무(주입)하는 방식이 사용될 수 있다.
진공건조과정(S600)은 약액주입과정에서 마이크로니들홈부(2110)에 생분해성 고분자가 혼합된 약액(2200)이 주입된 피디엠에스 몰드(2100)를 섭씨 25 내지 75 도 범위의 온도환경과 1/1,000 mmHg 의 진공 환경에서 4 내지 6 시간 범위로 건조시켜 약액니들(2002)을 형성시킨다. 즉, 약액(2200)이 마이크로니들형상(2010)으로 고형화 된다. 1/1,000 mmHg 의 진공 환경에서 건조하는 경우 약액니들(2002)에 포함될 수 있는 기포를 제거하는 장점이 있다. 1/1,000 mmHg 보다 더 큰 진공 환경은 진공을 형성하기 위한 시설 및 유지 운용 비용이 많이 소요되는 문제가 있고, 1/1,000 mmHg 의 진공 환경에서도 기포가 0.1 % 미만의 기포가 약액니들(2002)의 단층을 현미경으로 관찰하여 확인된다.
버블층형성과정(S700)은 진공건조과정에서 형성된 약액니들(2002)의 하단 부분에 히알루론산을 100 내지 200 마이크로미터 범위의 두께로 도포하고 섭씨 25 내지 28 도 범위의 온도환경과 1/1,000 mmHg 이하의 진공 환경에서 3 내지 5 시간 범위로 건조하여 히알루론산 박막(2300)이 형성되면서 약액니들(2002)의 하단 부분과 건조된 히알루론산 박막(2300) 사이에 진공의 공기기포층(2400)을 형성시킨다. 이와 같이 형성된 공기기포층(2400)은 약액마이크로니들(2000)이 인체에 경피된 경우 녹으면서 히알루론산박막(2300)으로부터 약액니들(2002)가 분리되고, 피부의 열린 부분이 빠르게 접합되면서 외부로부터 바이러스 등의 병원균이 인체로 침투할 수 있는 경로를 차단하게 되는 장점이 있다.
1/1,000 mmHg 이하의 진공 환경 즉, 1/1,000 mmHg 보다 더 큰 진공환경에서 진공의 공기기포층(2400)이 형성되는 것으로 확인되고 1/1,200 mmHg 의 진공환경이 바람직하며 1/1,200 mmHg 보다 더 큰 진공환경에서는 공기기포층(2400)이 터지는 불량 발생이 10 % 이상으로 관찰되는 문제가 있다.
하이드로겔베이스 접착과정(S800)은 버블층형성과정의 하알루론산박막(2300) 타면에 평균 두께 1 내지 1.5 밀리미터 이며 가요성이 있는 하이드로겔베이스층(1000)을 섭씨 25 내지 75 도 범위의 온도환경에서 접착시킨다. 온도가 비교적 높을수록 하이드로겔베이스층(1000)의 밀착 접착이 원활하게 이루어지며, 섭씨 50 내지 60 도 범위가 매우 바람직하고, 더 높은 온도에서는 오히려 접착력이 떨어지는 문제가 관찰된다.
마이크로니들 분리과정(S900)은 하이드로겔베이스 접착과정의 하이드로겔베이스층(1000)에 접착된 약액마이크로니들(2000)을 섭씨 25 내지 75 도 범위의 온도환경에서 피디엠에스 몰드(2100)로부터 분리시킨다. 피디엠에스 몰드(2100)가 섭씨 35 도 내지 45 도 범위에서 늘어나면서 약액마이크로니들(2000)이 쉽게 분리되는 장점이 있다. 온도가 높으면 높을수록 좋으나 피디엠에스 몰드(2100)와 약액마이크로니들(2000)이 녹아내리거나 공기기포층(2400)이 터지는 현상이 발견되는 문제가 있다.
상기와 같은 구성은 생분해성 고분자 물질과 피부에 투입하고자 하는 약제로 원뿔 형상의 마이크로 니들을 제조하며 피부에 투입된 약제는 진공기포부에 의하여 마이크로니들약액부와 히알루론산층부가 분리되어 약제의 피부 침투가 빠르고 약제 투입을 위한 피부 개방 시간을 줄여 인체가 감염되지 않도록 하며 체액과 약물이 피부 밖으로 배출되지 않도록 하고, 마이크로 니들의 크기를 다르게 하므로 악제가 인체에 흡수되는 시간이 빠르거나 장기적이도록 선택 조절할 수 있는 장점이 있다.
또한, 금속으로 초정밀 가공하여 제작된 마스터 몰드(MAM)는 무한대로 재사용하여 피디엠에스 몰드(2100)를 반복 재생산할 수 있고, 약재 및 사용 부위에 적합하게 매우 다양한 형태 및 형상의 마이크로 니들이 배치되는 패치를 생산할 수 있으며, 하나의 패치에 다양한 모양의 마이크로 미들이 복합 배치되도록 할 수 있다. 한편, 초음파 소자를 이용하여 피디엠에스 몰드(2100)에 약액이 주입되는 시간을 단축시키므로 생산성을 높일 수 있으며, 경피하는 경우에도 인체의 침투를 빠르게 하여 피부의 개방 시간을 줄이므로 방역에 효과적이며 약재의 빠른 침투에 의하여 약효가 빠르게 전달되도록하는 장점이 있다.
이상에서 본 발명은 기재된 구체 예에 대해서 상세히 설명하였지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.
900 : 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 초음파 투입 장치
1000 : 하이드로겔 베이스층 2000 : 약액마이크로니들
2002 : 약액니들 2010 : 마이크로니들형상
2020 : 마이크로니들몸체형상 2030 : 금속니들핀부
2050 : 마이크로니들삽입홈 2060 : 마이크로니들베이스천공판
2061 : 전면 2062 : 배면
2100 : 피디엠에스 몰드 2110 : 마이크로니들홈부
2200 : 약액 2300 : 히알루론산박막
2400 : 공기기포층 3000 : 압전필름층
4000 : 전원공급부 MIN : 마이크로 니들
MAM : 마스터몰드

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 원뿔 모양의 마이크로니들형상(2010)을 일측 끝단 부분에 구비하고, 상기 마이크로니들형상(2010)의 하단과 동심축으로 연결되고 길이는 1.2 밀리미터 값이며 직경은 0.2 내지 0.5 밀리미터 범위 중 선택된 어느 하나의 값으로 이루어지는 마이크로니들몸체형상(2020)이 포함되는 금속니들핀부(2030)를 하나 이상 다수 준비하는 마이크로 금속니들핀 준비단계;
    상기 마이크로니들몸체형상(2020)이 전후좌우로 1 내지 3 밀리미터 범위 중에서 선택된 어느 하나의 값으로 이격되어 삽입 설치되는 마이크로니들삽입홈(2050)이 구비된 마이크로니들베이스천공판(2060)을 준비하는 천공판 준비단계;
    상기 금속니들핀부(2030)를 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 배면(2062)으로부터 삽입하여 상기 마이크로니들형상(2010)이 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)으로 돌출되도록 설치하여 마스터몰드(MAM)를 형성하는 마스터몰드준비단계; 를 포함하고,
    상기 마스터몰드준비단계에 의한 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)에 PDMS(유기규소 화합물, polydimethylsiloxane)를 600 내지 700 마이크로미터 두께로 도포하고 섭씨 25 내지 28 도 범위의 온도에서 진공 건조하고 건조된 상태의 PDMS를 상기 마이크로니들베이스천공판(2060)의 전면(2061)으로부터 분리하여 마이크로니들홈부(2110)가 형성된 피디엠에스 몰드(2100)를 제작하는 피디엠에스 몰드 제작과정;
    상기 피디엠에스 몰드 제작과정에서 제작된 피디엠에스 몰드(2100)의 마이크로니들홈부(2110)에 생분해성 고분자와 혼합되며 인체에 필요하고 투입하고자 하는 약액(2200)을 정량 주입하는 약액주입과정;
    상기 약액주입과정에서 마이크로니들홈부(2110)에 생분해성 고분자가 혼합된 약액(2200)이 주입된 피디엠에스 몰드(2100)를 섭씨 25 내지 75 도 범위의 온도환경과 1/1,000 mmHg 의 진공 환경에서 4 내지 6 시간 범위로 건조시켜 약액니들(2002) 을 형성시키는 진공건조과정; 을 더 포함하며,
    상기 진공건조과정에서 형성된 약액니들(2002)의 하단 부분에 히알루론산을 100 내지 200 마이크로미터 범위의 두께로 도포하고 섭씨 25 내지 28 도 범위의 온도환경과 1/1,000 mmHg 이하의 진공 환경에서 3 내지 5 시간 범위로 건조하여 히알루론산 박막(2300)이 형성되면서 약액니들(2002)의 하단 부분과 건조된 히알루론산 박막(2300) 사이에 진공의 공기기포층(2400)을 형성시키는 버블층형성과정;
    상기 버블층형성과정의 하알루론산박막(2300) 타면에 평균 두께 1 내지 1.5 밀리미터 이며 가요성이 있는 하이드로겔베이스층(1000)을 섭씨 25 내지 75 도 범위의 온도환경에서 접착시키는 하이드로겔베이스 접착과정;
    상기 하이드로겔베이스 접착과정의 하이드로겔베이스층(1000)을 섭씨 25 내지 75 도 범위의 온도환경에서 피디엠에스 몰드(2100)로부터 분리하는 마이크로니들 분리과정; 을 포함하고
    상기 마스터몰드(MAM)의 표면에 무전해 니켈도금 처리하여 반복 재사용하는 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 마이크로니들형상(2010)은
    원뿔 모양을 하고 하단의 직경이 100 내지 500 마이크로 미터 범위 중 선택된 어느 하나의 값으로 이루어지며 높이는 100 내지 2,000 마이크로 미터 범위 중에서 선택된 어느 하나의 값으로 이루어지는 구성을 특징으로 하는 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 약액주입과정에서 주입되는 약액(2200)은 생분해성 고분자와 치료성 약액이 1 대 1 로 혼합되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법.

  6. 삭제
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