WO2015178730A1 - Ccdp 방법에 의한 마이크로구조체의 제조 - Google Patents

Ccdp 방법에 의한 마이크로구조체의 제조 Download PDF

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WO2015178730A1
WO2015178730A1 PCT/KR2015/005192 KR2015005192W WO2015178730A1 WO 2015178730 A1 WO2015178730 A1 WO 2015178730A1 KR 2015005192 W KR2015005192 W KR 2015005192W WO 2015178730 A1 WO2015178730 A1 WO 2015178730A1
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WO
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pillar
viscous composition
tip
microstructure
viscous
Prior art date
Application number
PCT/KR2015/005192
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English (en)
French (fr)
Inventor
정형일
김미루
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/158—Needles for infusions; Accessories therefor, e.g. for inserting infusion needles, or for holding them on the body
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C3/00—Assembling of devices or systems from individually processed components

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic contact and dry on the top of a pi llar (CCDP) method for producing a microstructure and a microstructure manufactured thereby.
  • CCDP pi llar
  • Conventional biodegradable microneedle manufacturing methods include a molding method of injecting a polymer viscous solution into a mold and a method of drawing and manufacturing a polymer viscous solution (Jung_Hwan Park et al., Biodegradable polymer microneedles: Fabr icat ion, mechanics and transdermal drug del ivery, Journal of Control led Release 104: 51 ⁇ 66 (2005); Kwang Lee and Hyun i 1 Jung, Drawing li thography for microneedles A review of fundamentals and biomedical appl icat ions, Biomater ial s 33 : 7309-7326 (2012)).
  • the case of the molding method and have to adjust the volume of the mold, in the case of the drawing method to increase the ejection amount, or be produced by adjusting the viscosity of the polymer solution.
  • a specific viscosity is required to maintain the proper shape of the intermediate structure produced during the stretching and drying process.
  • the thinnest part of the middle part of the intermediate structure is cut in the last upper / lower plate separation step of the drawing process, which finally becomes the tip of the microstructure.
  • the overall volume is also maintained sufficiently to have a physical strength effective for skin penetration.
  • the specific viscosity is required by the content of the polymer contained in the viscous solution. If the viscosity is too low, the volume of the microstructure is significantly reduced and does not have physical strength. If the viscosity is too high, the volume is kept well, but the tip diameter is made thick so that it is difficult to penetrate the skin.
  • coated microneedles (coated mi croneed le) for coating drug-containing polymer solutions on the surface of solid microstructures (Harvinder S. Gi ll et al., Coat i ng formul at i on for mi croneedl es. research 24: 1369-1380 (2007)).
  • Conventional coated microneedle technology is a technique of coating a polymer solution on the microstructure by repeatedly dipping / drying the metal microstructure in the polymer solution.
  • conventional microneedle technology uses a metal microstructure, there is a biohazard that may occur when infiltrating into a living body, and is fixed after infiltrating the skin until all the polymers on the metal surface are dissolved in the skin.
  • the conventional coated microneedle technology is a method of simply coating a polymer solution on a metal microstructure.
  • the metal microstructure penetrates the skin and delivers the drug by coating a polymer on the metal surface.
  • the present inventors endeavored to develop a method for producing a microstructure easily and at low cost while overcoming the above-described disadvantages of the conventional microstructure manufacturing method.
  • the present inventors may benefit from the above-described advantages when forming a viscous composition layer on the tip of the pillar as a base through an iterative process of contacting and drying the viscous composition.
  • a desired microstructure can be produced without being bound by the molecular weight, solubility of the polymer used for the viscous composition, and the viscosity of the polymer solution.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a microstructure by the CCDP (cyclic contact and dry on the top of a pi llar) method.
  • Another object of the present invention is to provide a microstructure produced by the above-described method.
  • the invention comprises the following steps
  • the present invention provides a method for producing a microstructure by a CCDP (cyclic contact and dry on the top of a pi l lar) method:
  • the inventors of the present invention when forming a viscous composition layer at the tip of the pillar through an iterative process of dipping and drying the viscous composition, the above advantages can be obtained, and also the molecular weight, solubility and solubility of the polymer used in the viscous composition It was found that the desired microstructure can be prepared without being bound by the viscosity of the polymer solution.
  • the present invention enables the fabrication of microstructures in a simple and low cost installation.
  • low viscosity As a solution, there is a disadvantage in that it is not possible to manufacture a microstructure having a physical strength that is sufficient for skin permeation.
  • the present invention overcomes this disadvantage and enables the manufacture of a microstructure without significantly being affected by the viscosity of a polymer solution (viscosity composition). Let's do it.
  • Coated microneedle technology is a technique of coating a polymer solution on the microstructure by repeatedly dipping / drying the metal microstructure in the polymer solution.
  • This technique is intended to give physical strength using the support of the metal, there is a limit to the amount of drug to be coated, there is a biohazard problem caused by using the metal.
  • the present invention overcomes these shortcomings and is the first technique to produce a biodegradable microneedle shape through a continuous contact / drying process without a support of metal.
  • the present invention is practiced by attaching a viscous composition to the tip of the pillar through a continuous contact / drying process.
  • attach a viscous composition to the tip of the pillar has the same meaning as "forming a viscous composition layer at the tip of the pillar", both expressions are commonly used herein.
  • the term "pillar” refers to any shape having a protruding shape or column shape. It also includes material. Since the microstructure is formed at the tip of the pillar, the pillar may serve as a support, and thus, the pillar may be referred to as a support having an protrusion shape or a lamp shape.
  • the present invention provides a microstructure by forming a layer of viscous composition on the pi pi (on pi l ar) through the repeated contact / dry (cyc l i c contact and dry) process.
  • the present invention is named as "CCDP (Gyclic Contact and Dry on the top of a Pilar)" method.
  • CCDP Cyclic Contact and Dry on the top of a Pilar
  • the viscous composition is first placed on the tip of the pillar by contacting the viscous top of the pillar with a viscous composition.
  • Contacting the tip of the protrusive pillar with the viscous composition can be carried out in a variety of ways. Specifically, the tip of the pillar is immersed in a fluidic medium (fucidi c medium) containing a viscous composition (see panel B of FIG. La) or the spicy composition is discharged to the tip of the pillar (di spensing) ( See also panel A) of FIG. Alternatively, the contact may be performed by combining dipping and di spensing.
  • soaking the tip of a pillar in a fucidi c medium means, in particular, that the tip of the pillar is immersed in the fluid medium such that the viscous composition is attached to the tip of the pillar.
  • fluid medium is to distinguish between a viscous composition (see panel B in FIG. La) and a viscous composition located at the tip of the pillar, in which the tip of the pillar is immersed. It is in order that the content of the invention described in this specification may not be shaken.
  • discharging the viscous composition at the tip of the pillar specifically refers to dropping or spot ting a predetermined amount of the viscous composition at the tip of the pillar.
  • discharge has the same meaning as dropping or spot ting.
  • tip as used herein to refer to a pillar means: ⁇ the top of the pillar.
  • viscosity composition refers to a composition having the ability to change shape by force applied to the viscous composition to form a microstructure.
  • the viscosity of the viscous composition used in the present invention is not particularly limited and has, for example, a viscosity of 10-200000 cSt or less.
  • the viscosity of such a viscous composition can be variously changed according to the kind, concentration, temperature or addition of a thickener included in the composition, and can be adjusted to suit the purpose of the present invention.
  • the viscosity of the viscous composition can be controlled by the inherent viscosity of the viscous material and can also be controlled by using an additional thickener (vi scos i ty modi fying agent) in the viscous composition.
  • thickeners commonly used in the art such as hyaluronic acid and salts thereof, polyvinylpyridone, cellulose polymers (cel lulose) polymer, dextran, gelatin, glycerin, polyethylene glycol, polysorbate, propylene glycol, povidone, carbomer, gum ghatti, guar gum, glucomannan, glucosamine, dammer resin, lennet Casein, locust bean gum, microfibril lated cellulose, psyllium seed gum, xanthan gum, arabino galactan, arabian gum, Alginic acid, gelatin, gel lan gum, carrageenan, karaya gum, curdlan, chitosan, chitin, tara gum, tamarind gum, tragacanth gum Viscosity agents such as tragacanth gum, percelleran, pectin or pul lulan are added to a composition comprising the main component
  • the viscous composition used in the present invention includes a biocompatible or biodegradable material.
  • biocompatible material means a material that is substantially nontoxic to the human body, chemically inert and immunogenic.
  • biodegradable substance means a substance that can be degraded by body fluids or microorganisms in a living body.
  • the viscous composition used in the present invention is hyaluronic acid and salts thereof, polyvinylpyridone, cellulose polymers (e.g., hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyalkyl cellulose).
  • the viscous composition may comprise biocompatible and / or biodegradable materials as main components.
  • Biocompatible and / or biodegradable materials that can be used in the present invention include, for example, polyesters, polyhydroxyalkanoates (PHAs), poly ( ⁇ -hydroxyacid), poly ( ⁇ -hydroxyspecific solutions). Seed), poly (3-hydrosulfyrate-co-valorate; PHBV), poly (3-hydroxypropionate; PHP), poly (3—hydroxynucleoate; PHH), poly (4- Hydroxyacid), poly (4-hydroxybutyrate), poly (4- hydroxy valerate), poly (4- hydroxynucleoate), poly (esteramide), polycaprolactone, polylactide , Polyglycolide, poly (lactide-co-glycolide; PLGA), polydioxanone, polyorthoester, polyetherester, polyanhydride, poly (glycolic acid-co-trimethylene carbonate), polyforce Polyester, Polyphospho Stem urethane, poly (amino acid), polycyanoacrylate, poly (trimethylene carbonate), poly (
  • the viscous composition used in the present invention is dissolved in a suitable solvent to exhibit viscosity.
  • some of the materials exhibiting viscosity exhibits viscosity when melted by heat.
  • the material used in the viscous composition is viscous when dissolved in a suitable solvent.
  • the solvent used to prepare the viscous composition by dissolving the viscous material is not particularly limited, and water, anhydrous or hydrous lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, acetone, ethyl acetate, chloroform, 1, 3-butylene glycol, nucleic acid Diethyl ether or butyl acetate may be used as the solvent.
  • the viscous composition further comprises a drug or a cosmetic ingredient.
  • a drug is mixed with a biocompatible material and prepared.
  • the drug or cosmetic ingredient that can be used in the present invention is not particularly limited.
  • the drug may be a chemical drug, a protein drug, Peptide medicine, gene therapy nucleic acid molecule, nanoparticles, functional cosmetic active ingredient and cosmetic ingredients and the like.
  • Drugs that can be used in the present invention are, for example, anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-arthritis agents, antispasmodics, antidepressants, antipsychotics, neurostabilizers, anti-anxiety drugs, antagonists, antiparkin disease drugs, cholinergic agonists, anticancer agents, Antiangiogenic, immunosuppressive, antiviral, antibiotic, appetite suppressant, analgesic, anticholinergic, antihistamine, antimigraine, hormone, coronary, cerebrovascular or peripheral vasodilator, contraceptive, antithrombotic diuretic, antihypertensive , Cardiovascular disease treatment agents, cosmetic ingredients (eg, wrinkle improvement, skin aging inhibitors and skin lightening agents) and the like, but are not limited thereto.
  • cosmetic ingredients eg, wrinkle improvement, skin aging inhibitors and skin lightening agents
  • the preparation of the microstructures according to the invention is carried out at non-heating treatment, at room temperature or at a low temperature below room temperature (eg, 5-20 ° C.). Therefore, even if the drug used in the present invention is a drug that is heat-sensitive such as protein medicine, peptide medicine, gene therapy nucleic acid molecule, etc., according to the present invention, it is possible to prepare a microstructure containing the drug.
  • a drug that is heat-sensitive such as protein medicine, peptide medicine, gene therapy nucleic acid molecule, etc.
  • the invention is used for the preparation of microstructures containing heat sensitive drugs, such as protein medicines, peptide medicines or vitamins (preferably vitamin C).
  • heat sensitive drugs such as protein medicines, peptide medicines or vitamins (preferably vitamin C).
  • Protein / peptide medications contained in the microstructures by the method of the present invention are not particularly limited and include hormone hormone analog enzymes, inhibitors, signaling proteins or parts thereof, antibodies or parts thereof, single chain antibodies, binding proteins or binding domains thereof. , Antigens, adhesion proteins, structural proteins, regulatory proteins, toxin proteins, cytokines, transcriptional regulators, hematological factors and vaccines, but is not limited thereto.
  • the protein / peptide drug is insulin, IGF-K insulin-like growth factor 1), growth hormone, erythropoietin, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte / macrophage— colony stimulating factors, interferon alpha, interferon beta, interferon gamma, interleukin-1 alpha and beta, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-6, interleukin-2 EGFs (epidermal growth factors), calcitonin, ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), Atobisban busere lin, Setrorex (cet r or e ⁇ x), Deslorerine (des 1 or e 1 in), Desmopressin (desmopressin), dynorphin A (1-13), elcatonin, eleidosin eptipibatide GHRH-II (
  • the viscous composition further comprises energy.
  • the microstructure may be used for transmitting or transmitting energy forms such as thermal energy, light energy, and electrical energy.
  • microstructures can be used to direct light to specific areas within the body, such that light can act directly on tissues or light can act on mediators such as light-sensitive molecules. Can be used to derive.
  • the pillar used in the present invention has a protruding shape or a back shape, and serves as a support for the microstructure to be formed.
  • Pillars can be made with a variety of materials.
  • the pillars can be made of metals, polymers (such as the biocompatible / biodegradable polymers described above), organic chemicals, ceramics or semiconductor materials.
  • the length of the pillar is not particularly limited, for example 1000-5000 urn or 2000-3500.
  • the tip of the pillar has a constant cross-sectional area (eg 50-500 2 ). Positioning the viscous composition at the tip of the pillar by dipping can be carried out very easily. For example, the tip may be immersed in a large amount of viscous composition (ie, a liquid medium including the viscous composition). The depth of immersion of the pillar can be controlled in various ways, and any immersion depth can be applied to the present invention as long as the viscous composition can be attached to the tip of the pillar.
  • 100-2000 ⁇ ⁇ ⁇ , 100-800 or 200-400 ⁇ may be the depth of immersion.
  • the depth of immersion it is possible to control the time at which the finally formed microstructure is separated from the pillar (ie, the time at which the infiltrated microstructure is separated from the pillar).
  • Positioning the viscous composition at the tip of the pillar by ejection of the viscous composition can be carried out using, for example, a discharge system (FIGS. Lb and lc).
  • a discharge system FIGS. Lb and lc
  • the equipment on the right is the equipment that exerts an outward force (such as air pressure or physical force) used for viscous solution discharge
  • the equipment on the left is a dispenser.
  • the dispenser moves on the x-axis y-axis and the z-axis and places the viscous composition at the tip of the protruding pillar.
  • the amount of the viscous composition discharged to the tip of the pillar can be varied. For example, the amount of the viscous composition discharged may be adjusted to suit the cross-sectional area of the tip of the pillar or the characteristics of the microstructure to be finally produced.
  • the pillar used in the present invention is a plurality of pillars (a plural i ty of pi 1 lars) formed on a substrate (see Fig. 3).
  • a pillar is a plurality of pillars regularly arranged on a substrate or a plurality of pillars arranged irregularly.
  • Substrates used may be made of metals, polymers (eg, the biocompatible / biodegradable polymers described above), organic chemicals, ceramics or semiconductor materials.
  • the pillar is capable of adjusting physical properties (see FIG. 3).
  • Adjustable physical properties of the pillar include the shape, length or diameter of the pillar.
  • 4C is a pillar It is shown that the shape of the microstructure is controlled by changing the shape.
  • the shape of the pillars is separated from the microneedle in a faster time than the cylindrical shape (see Example 3).
  • the viscous composition located at the tip of the pillar is dried.
  • Drying can be carried out in a variety of ways, e.g. kept to stand for drying, drying wi th ai r blowing, freeze drying, hot air drying r blowing) or drying with natural wind blowing. Specifically, the drying in the present invention is carried out by air drying or natural air drying.
  • drying is performed by blowing natural wind into the viscous composition of the pillar for 10-60 seconds. .
  • the viscous composition (or adhered) located on the pillar is cured (sol idi fying).
  • the degree of curing by drying in step (b) can be variously adjusted to suit the purpose.
  • the curing includes full curing or partial curing. Since the viscous composition starts to dry from the outermost surface, if the surface is dried to some extent, the contact process of the next step may be performed even if the interior is not completely dried.
  • the step (a) when the step (a) is performed by dipping the tip of the pillar in a fluid medium, the pillar is separated from the fluid medium between the steps (a) and (b). It further comprises a step.
  • step (a) and the drying of (b) are repeated. Repeating contact and drying causes a viscous amount of viscous composition to adhere to the tip of the pillar.
  • the number of repetitions is not limited, for example, 2-100 times, 3-50 times, 3-30 times, 3-20 times, 3-10 times, 2-5 times, 2-4 times or 2-4 times. to be.
  • the structure itself formed at the tip of the pillar by repeated contact and drying It can be used as a microstructure.
  • the microstructure can be obtained by further treating the structure formed at the tip of the pillar by repeated contact and drying.
  • the method of the present invention has an outward force on the viscous composition of the tip of the pillar before the viscous composition attached to the tip of the pillar is cured after the iterative process of (c). applying an outward force to reduce the diameter of the tip portion of the microstructure.
  • applying outward force means applying a force that can change the shape of the viscous composition.
  • the method of the present invention after the final contact process in the iterative process of (C), the drying of the viscous composition attached to the front end of the pillar without undergoing a drying process before the curing of the pillar Applying an outward force to the viscous composition of the tip portion to reduce the diameter of the tip portion of the microstructure.
  • the microneedles can be efficiently formed in the microstructure.
  • the application of the vortex to the viscous composition of the tip of the pillar can be carried out in various ways, for example:
  • the first method is the method described in Korean Patent No. 0793615 developed by the inventors (drawing li thography method).
  • applying the outward force to the viscous composition is carried out by contacting the viscous composition at the tip of the pillar to the support and then moving the pillar relative to the support (see FIG. 2A).
  • Moving the pillar relative to the support may, for example, contact the viscous composition of the tip of the pillar with the support and then move the pillar perpendicularly to the support or with the tip of the pillar.
  • the viscous composition may be brought into contact with the support and then moved to a direction perpendicular to the pillar.
  • the viscous composition of the tip of the pillar is stretched and the viscous composition is cured in the stretching process, and finally a microstructure is formed.
  • the viscous composition to be stretched during the relative movement may be blown.
  • the second method is the method described in Korean Patent No. 1136738 developed by the present inventors (blowing method).
  • applying the outward force to the viscous composition is carried out by contacting the viscous composition of the tip portion of the pillar to the support and blowing on the viscous composition. Contacting the support to the viscous composition of the tip of the pillar can be said to apply an outward force.
  • the blowing may be performed while moving the pillar relative to the support.
  • the third method is the method described in Korean Patent Application No. 2013-0050462 developed by the inventor (centrifugal force method).
  • applying the outward force to the viscous composition is carried out by applying a centrifugal force to the viscous composition of the tip portion of the pillar (see Fig. 2b).
  • the fourth method is the method described in Korean Patent Application No. 2013-0019247 developed by the inventor (negative pressure method).
  • applying the outward force to the viscous composition is carried out by applying a negative pressure to the viscous composition of the tip portion of the pillar (see Fig. 2c).
  • the contact / drying process may be repeated using the same viscous composition or may be carried out with different viscous compositions.
  • step (c) is carried out using two or more viscous compositions, whereby the inner and outer layers of the microstructure consist of different viscous compositions (Fig. 4a).
  • the inner layer of the microstructure consists of a viscous composition of relatively low strength and the outer layer is of a viscous composition of relatively high strength.
  • one and two implementations of contact / drying use "viscosity composition A" and the remaining number of repetitions using "viscosity composition B" to ensure that the inner and outer layers of the microstructure have different characteristics. can do.
  • the one-time and two-times of contact / drying may use a viscous composition containing no drug, and the viscous composition containing a drug may be used in the remaining repeated rare water.
  • the one-time and two-times of contact / drying may use a viscous composition including "Drug A", and the viscous composition including "Drug B '" may be used in the remaining number of repetitions. Viscous compositions with different release patterns can be used in the contact / drying process to control the release pattern of the drug in the body.
  • the inner layer of the microstructure is made of the PVP viscous composition, and a viscous composition having sufficient strength (for example, PVP dissolved in water, carboxymethyl cellulose, hyaluronic acid and chitosan) Fabrication of the outer layer can provide a microstructure having strength effective for skin penetration.
  • hydrophobic drugs dissolved only in organic solvents such as ethanol, not hydrophilic can be mixed with a suitable viscous composition (eg, PVP viscous composition) to make an inner layer of the microstructure, and the outer layer can be made of another viscous composition to prepare the microstructure.
  • a suitable viscous composition eg, PVP viscous composition
  • the present invention can provide a variety of microstructures, for example, microneedle, microblade, microknife, microfiber, microspike, microprobe, micro crobarb, microarray or microelectrode can be provided. .
  • step (c) The drug-containing viscous composition is used, and the final contacting step is performed using the drug-free viscous composition, and then before the curing of the viscous composition attached to the tip of the pillar without drying, An outward force is applied to the viscous composition of the tip of the pillar to reduce the diameter of the tip portion of the microstructure.
  • the volume of the microstructure finally produced through the contact / drying process is proportional to the amount of polymer contained in the viscous composition. This is because the solvent evaporates during the drying process and only the polymer remains.
  • the same content as the low molecular weight material has a high viscosity when preparing a solution.
  • the microstructure since the microstructure must be manufactured in a single process, it is impossible to manufacture a microstructure having effective physical strength when the polymer content in the viscous solution is not divided.
  • the present invention provides a microstructure manufactured by the above-described CCDP method.
  • the microstructure of the present invention is formed at the tip of the pillar.
  • the microstructures formed at the tip of the pillar are separated from the pillar within 60 seconds (eg, 1-60 seconds or 10-60 seconds) when penetrated into the skin.
  • the present invention provides a CCDPCic contact and dry on the top of a pi llar) method of forming a microstructure at the tip of a pillar by repeated contact / drying.
  • the contact area between the viscous material and the tip of the pillar is relatively small, so that the microstructure is easily separated. Therefore, the microstructure formed at the tip of the pillar penetrated into the skin has a contact portion between the pillar and the microstructure. Easily separated and the application time of the microstructures in the skin is very short (eg within 1 minute). As a result of the features of the present invention, transdermal delivery is possible even using a patch having no adhesive force in the present invention.
  • Panel A in FIG. La is the method of the present invention by repeated dispensing (dispensing) / drying on a pillar.
  • Panel B of FIG. La is the method of the present invention by repeated dipping / drying on a pillar.
  • Lb and lc are schematic diagrams showing a dispenser system that can be used when the present invention is practiced by dispensing (dispensing) / drying.
  • FIGS. 2A-2C show various methods of forming microstructures after the immersion / drying process in the method of the present invention.
  • Figure 2a is a method for producing a microstructure using a drawing lithography method
  • Figure 2b is a method for producing a microstructure using a centrifugal force
  • Figure 2c is a method for producing a microstructure using a sound pressure.
  • FIG. 3 is a diagram of a microstructure fabricated using a plurality of pillars formed on a substrate.
  • Figure 4a is a view of a microstructure made in a multilayer in accordance with the present invention.
  • 4B is a conceptual diagram comparing the prior art (drawing lithography method) and the method of the present invention.
  • FIG. 4C is a conceptual diagram of manufacturing a microstructure according to the present invention by varying the shape of the pillar (conical and cylindrical) and the depth of immersion.
  • Figure 5a is a microstructure and the image produced on the tip of the pillar according to the present invention.
  • 5B is an image of another microstructure fabricated at the tip of the pillar by the present invention.
  • Figure 5c is a graph showing the change in the content of the drug (curcumin) in the microstructure according to the concentration of the viscous composition (PVP composition) and the number of immersion / drying process in the microstructure manufactured at the tip of the pillar according to the present invention.
  • Figures 6a-6d shows the time when the microstructures made by using the pillar-shaped pillars or the cone-shaped pillars with different immersion depths are separated from the pillars. Each experiment used a 1 ⁇ 3 array pillar and all experiments were repeated three times with the same conditions (scale bar: 2 mm).
  • 7A-7C are images showing the results of microstructure fabrication by repetitive di spensing on a pillar.
  • 8A-8C are images showing the results of microstructure fabrication by repeated dipping / dispensing of polymer compositions on pillars.
  • Polyvinylpyrrolidone (PVP, 360 kDa, Sigma) was used as the polymer material, and the drug used was hydrophobic curcumin (368 Da, Sigma). Curcumin was dissolved in ethane (6 mg / ml) and PVP powder was dissolved in 4 concentrations of distilled water (30 w / v%, 40 w / v%, 50 w / v% and 60 w / v%). ). The curcumin solution and each of the four concentrations of the PVP solution were stirred in a 1: 1 ratio (volume ratio). When stirring and defoaming, use a lanetary centrifugal mixer (ARV-310, THINKY Corporat ion) Used. The mixed viscous solution was transferred to a sealed container and prepared.
  • Example 2 Preparation of Microstructures by Dipping / Drying
  • the end of the resin needle (Goryeo Sujichim) was used as a pillar by laser processing, and the length of the pillar after laser processing was 2600 ⁇ 35.
  • the pillars were inserted with the tip facing down (adjustable number of pillars as needed) and then immersed in the mixed viscous solution of Example 1 (dipping depth: 280 ⁇ 40 im).
  • the fixtures were then lifted and dried in a fan for 15 seconds.
  • the immersion / drying process was repeated once, three times, five times, and seven times to produce spherical shapes and microstructures (FIG. 5A).
  • the last immersion-drying process skipped the drying process and quickly produced the microneedle shape before the viscous composition was dried at the same time (Fig. 5b) .
  • the fabrication was based on the drawing lithography technique (Fig. 2a). 1.0 kPa / min and drying time were made into 3 minutes. Melt the prepared microstructured pillar in a solvent (acetonitrile)
  • Curcumin content was analyzed by HPLC (High performance Liquid Chromatography, Waters 600S, USA) analysis.
  • the final immersion-drying process skipped the drying process and quickly produced the microneedle shape before the viscous composition was dried. Fabrication was based on drawing lithography technology (FIG. 2a), tensile speed was 1.0 mm / min, drying time was made to 3 minutes.
  • agarose gel (1.4% w / v) of transparent color was used instead of the actual skin.
  • the pillars were separated at intervals of 15 seconds, and the pigment remaining in the pillars and the gel was observed through a microscope.
  • the experimental results are summarized in Table 1 below.
  • a filler having a diameter of 125 m and a diameter of 500 mm at the upper end of a PMMA (Poly (methyl methacrylate), LG Chem) material was prepared (see FIG. 7A).
  • 10% w / v carboxymethylcellose (CMC, low viscosity, Sigma-Aldrich) polymer composition containing calcein (fluorescent dye, Sigma-Aldrich) was prepared. Discharged in turn (see FIG. 7B). After drying the discharged polymer composition, the same polymer solution was once again discharged and dried in the same manner in a repeating manner (see FIG. 7C). As shown in FIG.
  • microstructures were formed on the pillars, and microneedle-shaped microstructures were formed by applying a suitable tensile method (eg, drawing lithography technique).
  • a suitable tensile method eg, drawing lithography technique.
  • the top end of the SUS material with a diameter of 190 ⁇ pillars was immersed once in 50% w / v PVP (10, 000, Sigma-Aldr ich) solution and the polymer composition was attached to the front end.
  • Dispensing machine (Musashi, Japan) was used to discharge the 50% w / v PVP polymer composition with curcumin once (see FIG. 8A).
  • the discharged polymer composition was naturally dried for 2 minutes (FIG. 8B) and for 5 minutes (FIG. 8C).
  • FIG. 8C microstructures are formed on the pillars, and microneedle shapes and microstructures are formed by applying a suitable tensile method (eg, drawing lithography technique).

Abstract

본 발명은 (a) 돌출 형상의 필라(pillar)의 선단부(top)를 점성 조성물에 접촉(contact)시켜 상기 점성 조성물을 상기 필라의 선단부에 위치시키는(placed) 단계; (b) 상기 필라의 선단부에 위치된 점성 조성물을 건조시키는 단계; 및 (c) 상기 단계 (a) 및 (b)를 반복하여, 상기 필라의 선단부에 상기 점성조성물을 부착시켜 마이크로구조체를 형성키는 단계를 포함하는 CCDP(cyclic contact and dry on the top of a pillar) 방법에 의한 마이크로구조체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 쉬우면서도 저비용으로 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 본 발명은 점성조성물에 이용되는 고분자의 분자량, 용해도 및 고분자 용액의 점도에 구속되지 않고, 원하는 마이크로구조체를 제조할 수 있으며, 고형화된 약물을 피부 내로 신속하게 전달 가능하다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭]
CCDP 방법에 의한 마이크로구조체의 제조
【기술분야】
본 발명은 마이크로구조체를 제조하기 위한 CCDP(cycl i c contact and dry on the top of a pi l lar ) 방법 및 이에 의해 제조된 마이크로구조체에 관한 것이다.
【배경기술】
기존의 생분해성 마이크로니들 제작법은 주형에 고분자 점성용액을 주입하여 제조하는 몰딩방식과 고분자 점성용액을 드로잉하여 제작하는 방식 등이 있다 (Jung_Hwan Park et al . , Biodegradable polymer microneedles : Fabr icat ion, mechanics and transdermal drug del ivery, Journal of Control led Release 104 : 51ᅳ 66(2005) ; Kwang Lee and Hyun i 1 Jung, Drawing l i thography for microneedles A review of fundamentals and biomedical appl icat ions , Biomater ial s 33： 7309-7326 (2012) ) . 마이크로니들의 형상을 조절하기 위하여, ,몰딩 방식의 경우 주형의 체적을 조절해야 하며， 드로잉 방식의 경우 토출양을 늘리거나 고분자 용액의 점도를 조절하여 제작하여야 한다.
기존의 제작법들은 원하는 형상의 마이크로구조체 제작을 위해서 고분자 용액의 점도에 의존적이며 허용 가능한 점도의 범위가 좁다는 단점이 있다. 몰딩 방식의 경우 마이크로 크기의 좁은 주형 내에 고분자 용액을 주입하기 위해서는 낮은 점도의 용액이 필요하다.
드로잉 방식의 경우, 인장과 건조 공정 중에 생성되는 중간구조체의 적정 형상을 유지하기 위한 특정 점도가 필요하다. 즉， 드로잉 공정의 마지막 상 /하판 분리 공정에서 중간구조체 중앙부의 가장 얇은 직경을 가진 부분이 잘리게 되는데, 이 부분이 최종적으로 마이크로구조체의 첨단부가 된다. 첨단부의 직경이 40 πι 이하로 제작되면서 전체적인 체적 또한 충분히 유지되어 피부투과에 유효한 물리적 강도를 갖기 위해서는， 점성용액에 함유된 고분자의 함량에 의한 특정점도가 필요하다는 것이다. 점도가 너무 낮을 경우, 마이크로구조체의 체적이 현저히 줄어들어 물리적 강도를 갖지 못하며， 점도가 너무 높을 경우 체적은 층분히 유지되지만 첨단부 직경이 두껍게 제작되어 피부 투과가 어려운 형상을 갖게 된다.
솔리드 마이크로구조체의 표면에 약물이 함유된 고분자용액을 코팅하는 코티드 마이크로니들 (coated mi croneed l e)이 있다 (Harvinder S . Gi l l et a l . , coat i ng formul at i on for mi croneedl es . Pharmaceutical research 24 : 1369-1380(2007) ) . 종래의 코티드 마이크로니들 기술은， 금속 재질의 마이크로구조체를 고분자 용액에 반복적 담굼 /건조를 시켜 마이크로구조체에 고분자 용액을 코팅하는 기술이다. 그러나， 종래의 코티드 마이크로니들 기술은 금속 재질의 마이크로구조체를 이용하기 때문에 생체 내에 침투 시 발생 될 수 있는 생체위험성이 있으며， 금속 표면의 고분자가 피부 내에서 모두 녹을 때까지 피부에 침투 후 고정된 채로 일정 시간 기다려야 한다는 단점이 있다. 또한, 종래의 코티드 마이크로니들 기술은 금속 재질의 마이크로구조체에 단순하게 고분자 용액을 코팅하는 방식이다. 종래의 코티드 마이크로니들 기술은 금속재질의 마이크로구조체가 피부관통을 하며, 금속표면에 고분자를 코팅해서 약물을 전달한다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다. 【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
본 발명자들은 상술한 종래 마이크로구조체 제조방법의 단점을 극복하면서， 쉬우면서도 저비용으로 마이크로구조체를 제작할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 점성조성물을 접촉시키고 건조시키는 반복적인 과정을 통해 베이스 (base)로로서의 필라의 선단부께 점성조성물 층을 형성시키는 경우에는, 상술한 장점들이 나을 수 있고， 또한 점성조성물에 이용되는 고분자의 분자량， 용해도 및 고분자 용액의 점도에 구속되지 않고, 원하는 마이크로구조체를 제조할 수 있음을 규명하였다.
따라서， 본 발명의 목적은 CCDP(cycl ic contact and dry on the top of a pi l lar) 방법에 의한 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적은 상술한 방법에 의해 제조된 마이크로구조체를 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
.【과제의 해결 수단】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 다음 단계를 포함하는
CCDP( cycl ic contact and dry on the top of a pi l lar) 방법에 의한 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다 :
(a) 돌출 형상의 필라 (pi l lar)의 선단부 (top)를 점성 조성물에 접촉 (contact )시켜 상기 점성 조성물을 상기 필라의 선단부에 위치시키는 (placed) 단계;
(b) 상기 필라의 선단부에 위치된 점성 조성물을 건조시키는 단계; 및 (c) 상기 단계 (a) 및 (b)를 반복하여, 상기 필라의 선단부에 상기 점성조성물을 부착시켜 마이크로구조체를 형성키는 단계. 본 발명자들은 상술한 종래 마이크로구조체 제조방법의 단점을 극복하면서， 쉬우면서도 저비용으로 마이크로구조체를 제작할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과， 본 발명자들은 점성조성물을 담그고 건조시키는 반복적인 과정을 통해 필라의 선단부에 점성조성물 층을 형성시키는 경우에는， 상술한 장점들이 나올 수 있고, 또한 점성조성물에 이용되는 고분자의 분자량， 용해도 및 고분자 용액의 점도에 구속되지 않고, 원하는 마이크로구조체를 제조할 수 있음을 규명하였다.
본 발명은 간단하며 저비용의 설비로 마이크로구조체 제작을 가능하게 한다. 또한 기존의 드로잉 리소그라피 방식의 경우 저점도 용액으로는 피부투과에 층분한 물리적 강도를 갖는 마이크로구조체 제작이 불가하다는 단점이 있는데， 본 발명은 이러한 단점을 극복하여 고분자 용액 (점성조성물)의 점도의 영향을 크게 받지 않으면서도 마이크로구조체 제작을 가능하게 한다. 종래의. 코티드 마이크로니들 기술은， 금속 재질의 마이크로구조체를 고분자 용액에 반복적 담굼 /건조를 시켜 마이크로구조체에 고분자 용액을 코팅하는 기술이다. 이 기술은 금속의 지지체를 이용하여 물리적 강도를 주기 위함이며， 코팅되는 약물의 양에 한계가 있고， 금속을 사용함으로 발생하는 생체위험성 문제가 있다. 본 발명은 이러한 단점을 극복하여， 금속의 지지체 없이 연속적 접촉 /건조 과정을 통해 생분해성 마이크로니들 형상을 제작하는 최초의 기술이다.
본 발명은 연속적 접촉 /건조 과정을 통해 필라의 선단부에 점성조성물을 부착시켜 실시된다. 본 명세서에서， 표현 "필라의 선단부에 점성조성물을 부착" 은 "필라의 선단부에 점성조성물 층을 형성" 한다는 것도 동일한 의미를 가지며， 두 가지 표현은 동일한 의미로 본 명세서에사 흔용된다.
본 명세서에서 용어 "필라" 는 돌출 형상 (protruding shape) 또는 기둥 형상을 갖는 어떠한. 재료 (material )도 포함한다. 필라의 선단부에 마이크로구조체가 형성되기 때문에 필라는 지지체 역할을 한다고 할 수 있으며, 이에 필라는돌출 형상또는 기등 형상을 갖는지지체라고 할수밌다.
본 발명은 반복적 접촉 /건조 (cyc l i c contact and dry) 과정을 통해 필라의 선단부 (on pi l i ar )에 점성 조성물 층을 형성시켜 마이크로구조체를 제조한다. 이에， 본 발명은 "CCDP(Gycl ic Contact and Dry on the top of a Pi l lar)" 방법으로 명명된다. 본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다: 단계 (a) : 필라의 선단부를 점성 조성물에 접촉
본 발명에 따르면， 우선 돌출 형상의 필라 (pi l lar)의 선단부 (top)를 점성 조성물에 접촉 (contact )시켜 상기 점성 조성물을 상기 필라의 선단부에 위치시킨다 (placed) . 돌출 형상의 필라의 선단부를 점성 조성물에 접촉시키는 것은, 다양한 방식에 의해 실시될 수 있다. 구체적으로， 필라의 선단부를 점성 조성물을 포함하는 유체매질 ( f luidi c medium)에 담그거나 (dipping) (참조: 도 la의 패널 B) 또는 필라의 선단부에 점성 조성물을 토출하여 (di spensing) (참조: 도 la의 패널 A) 실시한다. 또는, 상기 접촉은 담굼 (dipping) 및 토출 (di spensing)을 조합하여 (combinat ion) 실시할수 있다.
본 명세서에서 "필라의 선단부를 점성 조성물을 포함하는 유체매질 ( f luidi c medium)에 담근다" 는 것은， 구체적으로 필라의 선단부에 점성 조성물이 부착되도록 필라의 선단부를 유체매질에 담그는 것을 의미한다. 용어 "유체매질" 을 본 명세서에서 채택한 이유는, 필라의 선단부가 담굼되는 용기 (vessel ) 내의 점성 조성물 (참조: 도 la의 패널 B)과 필라의 선단부에 위치되는 점성 조성물을 구별하기 위함으로써, 본 명세서에 기재된 발명 내용이 흔동되지 않도록 하기 위함이다.
본 명세서에서 "필라의 선단부에 점성 조성물을 토출한다" 는 것은 구체적으로 필라의 선단부에 점성 조성물의 일정량을 점적하는 것 (dropping or spot t ing)을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "토출" 은 점적 (dropping or spot t ing)과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 필라를 언급하면서 사용되는 용어 "선단부" 는 ■ 필라의 가장 위쪽 부분을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "점성 조성물" 은 점성조성물에 인가되는 힘 ( force)에 의해 형상 변화가 되어 마이크로구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다. 본 발명에서 이용되는 점성 조성물의 점성은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어 10-200000 cSt 이하의 점성을 갖는다.
이러한 점성조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류， 농도, 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며， 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며， 또한 점성조성물에 추가의 증점제 (vi scos i ty modi fying agent )를 사용하여 조절할 수도 있다.
예를 들어, 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제， 예컨대 히알루론산과 그의 염， 폴리비닐피를리돈， 셀를로오스 폴리머 (cel lulose polymer), 덱스트란, 젤라틴， 글리세린， 폴리에틸렌글리콜， 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜， 포비돈， 카보머 (carbomer), 가티검 (gum ghatti), 구아검， 글루코만난， 글루코사민, 담마검 (dammer resin), 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 ( locust bean gum) , 미소섬유상셀를로오스 (microfibril lated cellulose), 사일리움씨드검 (psyllium seed gum), 잔탄검， 아라비노갈락탄 (arabino galactan), 아라비아검， 알긴산， 젤라틴， 젤란검 (gel lan gum), 카라기난， 카라야검 (karaya gum), 커드란 (curdlan)， 키토산， 키틴， 타라검 (tara gum), 타마린드검 (tamarind gum) , 트라가칸스검 (tragacanth gum) , 퍼셀레란 (furcelleran), 펙틴 (pectin) 또는 풀루란 (pul lulan)과 같은 증점제를 마이크로구조체의 주성분， 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 용어 "생체적합성 물질" 은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "생분해성 물질" 은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 히알루론산과 그의 염， 폴리비닐피를리돈， 셀를로오스 폴리머 (예컨대， 하이드록시프로필 메틸셀를로오스 , 하이드록시알킬 셀를로오스， 하이드록시에틸 셀를로오스， 하이드록시프로필 셀를로오스， 에틸 하이드록시에틸 셀를로오스， 알킬샐를로오스 및 카르복시메틸셀를로오스), 덱스트란， 젤라틴， 글리세린, 폴리에틸렌글리콜， 폴리소르베이트， 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머 (carbomer), 가티검 (gum ghatti), 구아검， 글루코만난， 글루코사민, 담마검 (dammer resin), 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 (locust bean gum) , 미소섬유상셀롤로오스 (microf ibr i 1 lated cellulose) , 사일리움씨드검 (psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄 (arabino galactan), 아라비아검, 알긴산， 젤라틴， 젤란검 (gel lan gum), 카라기난， 카라야검 (karaya gum), 커드란 (curdlan)ᅳ 키토산， 키틴 , 타라검 (tara gum), 타마린드검 ( tamar ind gum) , 트라가칸스검 ( tragacanth gum) , 퍼샐레란 ( furcel leran) , 펙틴 (pect in) 또는 풀루란 (pul kilan)을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면， 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 200000 cSt 이하의 점성을 나타낸다.
선택적으로， 상기 점성조성물은 주성분으로서 생체적합성 및 /또는 생분해성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에서 이용될 수 있는 생체적합성 및 /또는 생분해성 물질은， 예를 들어 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트 (PHAs) , 폴리 ( α - 하이드록시액시드)， 폴리 ( β -하이드특시액시드) , 폴리 (3- 하이드로식부티레이트 -co-발러레이트; PHBV) , 폴리 (3- 하이드록시프로프리오네이트; PHP) , 폴리 (3—하이드록시핵사노에이트; PHH) , 폴리 (4-하이드록시액시드) , 폴리 (4-하이드록시부티레이트) , 폴리 (4- 하이드톡시발러레이트) , 폴리 (4-하이드록시핵사노에이트)， 폴리 (에스테르아마이드)， 폴리카프로락톤， 폴리락타이드, 폴리글리코라이드， 폴리 (락타이드 -co-글리코라이드; PLGA) , 폴리디옥사논， 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르， 폴리언하이드라이드， 폴리 (글리콜산 -co-트리메틸렌 카보네이트)， 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리 (아미노산)， 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리 (트리메틸렌 카보네이트) , 폴리 (이미노카보네이트)， 폴리 (타이로신 카보네이트) , 폴리카보네이트， 폴리 (타이로신 아릴레이트) 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스， PHA- PEG, 에틸렌 비닐 알코을 코폴리머 (EV0H) , 폴리우레탄， 실리콘， 폴리에스테르， 폴리올레핀， 폴리이소부틸렌과 에틸렌 -알파올레핀 공중합체， 스틸렌- 이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체， 아크릴 중합체 및 공증합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드， 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르， 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 폴리플루오로알켄， 폴리퍼플루오로알켄， 폴리아크릴로니트릴， 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르， 폴리비닐 아세테이트， 에틸렌 -메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌 -비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지， 폴리옥시메틸렌， 폴리이미드， 폴리에테르， 폴리아크릴레이트， 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산 -co-말레산， 키토산， 덱스트란， 셀를로오스， 헤파린， 히알루론산， 알기네이트， 이눌린， 녹말 또는 글리코겐이고, 바람직하게는 폴리에스테르， 폴리하이드록시알카노에이트 (PHAs) , 폴리 ( α -하이드록시액시드)， 폴리 ( β - 하이드록시액시드)， 폴리 (3-하이드로식부티레이트 -c으발러레이트; PHBV) , 폴리 (3-하이드록시프로프리오네이트; ΡΗΡ) , 폴리 (3-하이드록시핵사노에이트; ΡΗΗ) , 폴리 (4-하이드록시액시드) , 폴리 (4-하이드록시부티레이트)， 폴리 (4- 하이드록시발러레이트)， 폴리 (4-하이드록시핵사노에이트)， 폴리 (에스테르아마이드)， 폴리카프로락톤, 폴리락타이드， 폴리글리코라이드， 폴리 (락타이드 -co-글리코라이드; PLGA) , 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드， 폴리 (글리콜산 -co-트리메틸렌 카보네이트)， 폴리포스포에스테르， 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리 (아미노산)， 폴리사이아노아크릴레이트， 폴리 (트리메틸렌 카보네이트) 폴리 (이미노카보네이트) , 폴리 (타이로신 카보네이트)， 폴리카보네이트, 폴리 (타이로신 아릴레이트)， 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스， PHA- PEG, 키토산 텍스트란, 샐를로오스， 헤파린, 히알루론산， 알기네이트， 이눌린， 녹말또는 글리코겐이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 한편, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의한 용융된 경우에 점성을 나타내는 것도 있다. 비가열 공정이라는 장점을 최대화 하기 위해서는 점성조성물에 이용되는 물질은 적합한용매에 용해되었을 때 점성을 나타내는 것이다.
점성물질을 용해하여 점성조성물을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며， 물， 탄소수 1—4의 무수 또는 함수 저급 알코을, 아세톤， 에틸 아세테이트， 클로로포름， 1 , 3-부틸렌글리콜， 핵산， 디에틸에테르 또는부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물은 약물 또는 미용성분을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 마이크로구조체의 주요한 용도 중 하나는 마이크로니들이며， 이는 경피투여를 목적으로 한다. 따라서， 점성조성물을 준비하는 과정에서 생체적합성 물질에 약물을 흔합하여 준비한다.
본 발명에서 이용될 수 있는 약물 또는 미용성분은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어， 상기 약물은 화학약물， 단백질 의약， 펩타이드 의약， 유전자 치료용 핵산 분자， 나노입자， 기능성화장품 유효성분 및 미용 성분 등을 포함한다.
본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어， 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제， 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제， 마약길항제， 항파킨스질환 약물， 콜린성 아고니스트， 항암제， 항혈관신생억제제， 면역억제제， 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제， 진통제， 항콜린제， 항히스타민제， 항편두통제， 호르몬제, 관상혈관， 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제， 피임약, 항혈전제 이뇨제， 항고혈압제， 심혈관질환 치료제， 미용성분 (예컨대， 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조과정은 비가열 조건 (non-heating treatment), 실온 또는 실온 이하의 저온 (예컨대, 5-20°C)에서 실시된다. 따라서, 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약， 펩타이드 의약， 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로구조체의 제조가 가능하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 열에 민감한 약물, 예를 들어 단백질 의약, 펩타이드 의약 또는 비타민 (바람직하게는, 비타민 C)을 내포하는 마이크로구조체의 제조에 이용된다.
본 발명의 방법에 의해 마이크로구조체에 내포되는 단백질 /펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며 호르몬 호르몬 유사체 효소， 효소저해제， 신호전달단백질 또는 그 일부분， 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체， 결합단백질 또는 그 결합도메인， 항원， 부착단백질， 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인， 전사조절 인자 , 혈액 웅고 인자 및 백신 등을 포함하나， 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질 /펩타이드 의약은 인슐린， IGF-K insulin-like growth factor 1), 성장호르몬， 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors) , GM-CSFs (granulocyte/macrophage— colony stimulating factors) , 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마， 인터루킨 -1 알파 및 베타, 인터루킨 -3， 인터루킨 -4， 인터루킨 -6， 인터루킨 -2 EGFs (epidermal growth factors) , 칼시토닌 (calcitonin) , ACTH (adrenocorticotropic hormone) , TNF (tumor necrosis factor) , 아토비스반 (atobisban) 부세레린 ( busere lin), 세트로렉릭스 ( cet r or e Π x )， 데스로레린 ( des 1 or e 1 i n ) , 데스모프레신 (desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13)， 엘카토닌 (elcatonin), 엘레이도신 (eleidosin) 엡티피바타이드 (eptif ibatide) GHRH-II (growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린 (gonadorel in) , 고세레린 (goserelin), 히스트레린 (histrelin), 류프로레린 (leuprorelin) , 라이프레신 ( lypressin) 옥트레오타이드 (octreotide), 옥시토신 (oxytocin) , 피트레신 (pitressin) 세크레틴 (secret in), 신칼라이드 (sincal ide)， 테르리프레신 (ter 1 ipressin) 티모펜틴 (thymopentin) , 티모신 (thymosine) α 1, 트리프토레린 (triptorelin), 바이발리루딘 (bivalirudin) 카르베토신 (carbetocin), 사이클로스포린， 액세딘 (exedine) 란레오타이드 (lanreotide) LHRH ( luteinizing hormone— releasing hormone) , 나파레린 (nafarelin), 부갑상선 호르몬， 프람린타이드 (praml int ide) T-20 (enfuvirtide), 타이말파신 (thymal fasin) 및 지코노타이드를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 점성조성물은 에너지를 추가적으로 포함한다. 이 경우 마이크로구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어， 광역동 치료 (photodynamic therapy)에 있어서 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감웅성 (light- sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록， 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.
상술한 바와 같이， 본 발명에 이용되는 필라는 돌출 형상 또는 기등 형상을 가지며， 형성되는 마이크로구조체의 지지체 역할올 하는 것이다.
필라는 다양한 물질을 가지고 제조할 수 있다. 필라는 금속, 고분자 (예컨대, 상술한 생체적합성 /생분해성 고분자)， 유기화학 물질, 세라믹 또는 반도체 물질로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 필라의 길이는 특별하게 제한되지 않으며， 예를 들어 1000-5000 urn 또는 2000-3500 이다. 본 발명의 일 구현예에 따르면， 필라의 선단부는 일정한 단면적 (예컨대， 50-500 2)올 갖는다. 담굼에 의해 필라의 선단부에 점성 조성물을 위치시키는 것은 매우 용이하게 실시할 수 있다. 예를 들어， 다량의 점성 조성물 (즉, 점성 조성물을 포함하는 액체매질)에 필라의 선단부를 담가서 실시할 수 있다. 필라의 담굼 깊이는 다양하게 조절할 수 있으며， 필라의 선단부에 점성 조성물이 부착될 수 있으면 어떠한 담굼 깊이도 본 발명에 적용될 수 있다. 예를 들어 100-2000 β\η , 100-800 또는 200-400 μπι를 담굼 깊이로 할 수 있다. 담굼 깊이를 조절함으로써, 최종적으로 형성되는 마이크로구조체가 필라로부터 분리되는 시간 (즉， 생체 내 침투된 마이크로구조체가 필라로부터 분리되는 시간)을 조절할 수 있다. 담굼 깊이가 작을수톡 생체 내 침투된 마이크로구조체가 필라로부터 분리되는 시간이 단축된다 (참조: 실시예 3) .
점성 조성물의 토출에 의해 필라의 선단부에 점성 조성물을 위치시키는 것은， 예를 들어 토출 시스템을 이용하여 실시할 수 있다 (도 lb 및 도 lc ) . 도 lb 및 도 lc에서 우측의 장비는 점성 용액 토출에 이용되는 외향력 (예 : 기압 또는 물리적 힘 )을 가하는 장비이며 , 좌측의 장비는 디스펜서이다. 도 lb 및 도 lc에서 볼 수 있듯이， 디스펜서가 X축 y축 및 z축으로 이동하며 점성 조성물을 돌출 형상의 필라의 선단부에 위치시킨다. 필라의 선단부에 토출되는 점성 조성물의 양은 다양하게 할 수 있다. 예를 들어, 필라의 선단부의 단면적 또는 최종적으로 제조하고자 하는 마이크로구조체의 특성에 적합하게 토출되는 점성 조성물의 양을 조절할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 본 발명에서 이용되는 필라는 기판에 형성된 복수의 필라 (a plural i ty of pi 1 lars)이다 (참조: 도 3) . 필라는 기판에 규칙적으로 배열된 복수의 필라 또는 불규칙적으로 배열된 복수의 필라이다. 사용되는 기판은 금속， 고분자 (예컨대， 상술한 생체적합성 /생분해성 고분자) , 유기화학 물질， 세라믹 또는 반도체 물질로 제조돨수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 필라는 물리적 특성 조절이 가능한 것이다 (참조: 도 3) . 필라의 물리적 특성 조절을 통해, 최종적으로 제조되는 마이크로구조체의 특성을 조절할 수 있다. 조절 가능한 필라의 물리적 특성은 필라의 형상， 길이 또는 직경을 포함한다. 도 4c는 필라의 형상을 변화시켜 필라의 선단부에 형성되는 마이크로구조체의 특성을 조절하는 것을 보여준다. 동일한 담굼 깊이로 제조하는 경우, 필라의 형상이 원뿔형보다는 원기둥형이 더 빠른 시간 내에 마이크로니들과 분리된다 (참조: 실시예 3) . 단계 (b) : 필라의 선단부에 위치한 점성 조성물의 건조
이어， 상기 필라의 선단부에 위치된 점성 조성물을 건조시킨다.
건조는 다양한 방식을 통해 실시할 수 있으며, 예를 들어 자연 건조 (kept to stand for drying) , 송풍 건조 (drying wi th ai r blowing) , 넁동 건조 ( freeze drying) , 열풍 건조 (drying wi th hot ai r blowing) 또는 자연풍 건조 (drying wi th natural ai r blowing) 방식으로 실시할 수 있다. 구체적으로， 본 발명에서의 건조는 송풍 건조 또는 자연풍 건조에 따라 실시한다.
예를 들어, 건조는 자연풍을 10-60 초 동안 필라의 점성조성물에 송풍하여 실시한다 . .
건조에 의하여， 필라에 위치된 (또는 부착된) 점성조성물이 경화 (sol idi fying)된다. 단계 (b)에서 건조에 의한 경화 되는 정도는， 목적에 적합하도록 다양하게 조절할 수 있다. 예를 들어, 상기 경화는 완전 경화 또는 부분적 경화를 포함한다. 점성조성물의 최외각 표면부터 건조되기 시작되므로， 표면만 어느 정도 건조되면 내부가 완전히 건조되지 아니하여도 다음 단계의 접촉 공정을 진행할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 상기 단계 (a)를 필라의 선단부를 유체매질에 담가서 (dipping) 실시하는 경우 , 상기 단계 (a) 및 (b) 사이에 상기 필라를 상기 유체매질로부터 이격시키는 단계를 추가적으로 포함한다. 단계 (c) : 단계 (a) 및 (b)의 반복 및 마이크로구조체의 형성
상기 단계 (a)의 접촉 및 (b)의 건조를 반복한다. 접촉 및 건조의 반복에 의해 필라의 선단부에 층분한 양의 점성조성물이 부착되도록 한다. 반복의 회수는 제한이 없으며, 예를 들어 2-100 회， 3-50 회， 3-30 회 , 3-20 회， 3-10회， 2-5회 , 2-4회 또는 2-4회이다.
접촉 및 건조의 반복에 의해 필라의 선단부에 형성된 구조 그 자체를 마이크로구조체로 이용할 수 있다.
선택적으로， 접촉 및 건조의 반복에 의해 필라의 선단부에 형성된 구조를 추가적으로 처리하여 마이크로구조체를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면,본 발명의 방법은 상기 (c)의 반복 과정 후， 상기 필라의 선단부에 부착된 상기 점성조성물이 경화되기 이전에 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 외향력 (outward force)을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시키는 단계를 추가적으로 포함한다.
본 명세서에서， 점성조성물을 언급하면서 사용되는 용어 "외향력 인가" 는 점성조성물의 형상을 변화시킬 수 있는 힘을 적용하는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 본 발명의 방법은 상기 (C )의 반복 과정에서 최종 접촉 과정 후， 건조 과정을 거치지 않고 상기 필라의 선단부에 부착된 상기 점성조성물이 경화되기 이전에 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 외향력 (outward force)을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시키는 단계를 추가적으로 포함한다.
필라의 선단부의 점성조성물에 외향력을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시키면， 마이크로구조체 중에서 마이크로니들이 효율적으로 형성될 수 있다.
필라의 선단부의 점성조성물에 와향력을 인가하는 방식은 다양하게 실시할 수 있으며， 예를 들어 다음과 같이 실시할 수 있다:
첫 번째 방식은 본 발명자들에 의해 개발된 대한민국 특허 게 0793615호에 기재된 방식이다 (drawing l i thography 방식) . 본 발명의 일 구현예에 따르면， 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물을 지지체에 접촉시킨 다음 상기 필라를 상기 지지체에 대하여 상대이동시켜 실시된다 (참조: 도 2a) . 상기 필라를 상기 지지체에 대하여 상대이동시켜는 것은， 예를 들어 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물을 지지체에 접촉시킨 다음 상기 필라를 상기 지지체에 대하여 수직방향으로 이동시키거나 또는 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물을 지지체에 접촉시킨 다음 상기 지지체를 상기 필라에 대하여 수직방향으로 이동시켜 실시할 수 있다. 첫 번째 방식에서， 상기 상대이동하는 과정에서 필라의 선단부의 점성조성물이 인장되며 인장되는 과정에서 점성조성물이 경화되고， 최종적으로 마이크로구조체가 형성된다. 첫 번째 방식에서, 상기 상대이동하는 과정 중에 인장되는 점성조성물에 송풍을 할 수도 있다.
두 번째 방식은， 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허 제 1136738호에 기재된 방식이다 (송풍방식) . 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 필라의 선단부의 점성조성물을 지지체에 접촉시키고 상기 점성조성물에 송풍하여 실시된다. 필라의 선단부의 점성조성물에 지지체를 접촉시키는 것 자체가 외향력을 인가한 것이라고 할 수 있다. 두 번째 방식에서， 상기 송풍은 상기 필라를 상기 지지체에 대하여 상대이동시키면서 실시할 수도 있다.
세 번째 방식은, 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허출원 제 2013-0050462호에 기재된 방식이다 (원심력 방식) . 본 발명의 일 구현예에 따르면， 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 원심력을 인가하여 실시된다 (참조: 도 2b) .
네 번째 방식은， 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허출원 제 2013-0019247호에 기재된 방식이다 (음압 방식) . 본 발명의 일 구현예에 따르면， 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 음압을 인가하여 실시된다 (참조: 도 2c) .
접촉 /건조 공정은 동일한 점성조성물을 이용하여 반복할 수도 있고 또는 점성조성물을 달리하여 실시할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 단계 (c)는 2종 이상의 점성조성물을 이용하여 실시하며 이에 의해 상기 마이크로구조체의 내부 및 외부 층들이 서로 상이한 점성조성물로 이루어진다 (도 4a) . 본 발명의 일 구현예에 따르면， 마이크로구조체의 내부 층은 상대적으로 강도가 작은 점성조성물로 이루어져 있고 상기 외부 층은 상대적으로 강도가 큰 점성조성물로 이루어진다. 이러한 구현예에 의해, 다중 층 (mul t i-layered) 마이크로구조체를 제작할 수 있다.
예를 들어, 접촉 /건조의 1회 및 2회 실시는 "점성조성물 A"를 이용하고, 나머지 반복 회수에서는 "점성조성물 B"를 이용하여 마이크로구조체의 내부 및 외부 층이 서로 다른 특성을 갖도톡 할 수 있다. 또한, 접촉 /건조의 1회 및 2회 실시는 약물을 포함하지 않는 점성조성물을 이용하고, 나머지 반복 희수에서는 약물을 포함하는 점성조성물을 이용할 수도 있다. 또한, 접촉 /건조의 1회 및 2회 실시는 "약물 A" 를 포함하는 점성조성물을 이용하고， 나머지 반복 회수에서는 "약물 B' '를 포함하는 점성조성물을 이용할 수도 있다. 다른 예에 따르면, 상이한 방출패턴을 지닌 점성조성물들을 접촉 /건조 과정에 사용하여 체내에서 약물의 방출 패턴을 조절할 수 있다.
기존 드로잉 방식이나 몰딩방식은 다중층 마이크로구조체 제작에 한계가 있다 (참조: 도 4a) . 기존 방법으로는. 마이크로구조체의 상 /하 방향으로 상이한 배합을 갖는 조성은 가능하지만， 내 /외부를 상이하게 구성하는 것은 불가능하다. 본 발명과 같이 마이크로구조체의 내 /외부 조성을 다르게 할 수 있는 경우， 내부층의 고분자 조성은 강도가 적어도 마지막 최외각 층만 층분한 강도를 갖추면, 마이크로구조체의 웅용성을 층분히 발휘할 수 있다. 그러나, 기존의 방법에 의해 제조된 상 /하 다중 조성의 마이크로구조체의 경우에는， 상층과 하층의 고분자 조성 모두가 층분한 강도를 갖추어야 유효한 피부투과가 가능하다.
예컨대, 에탄을에 용해된 PVP 점성조성물을 이용하여 기존 방법에 따라 마이크로구조체를 제작하면， 피부 투과에 유효한 강도를 갖는 마이크로구조체가 제공되지 않는다. 그러나， 본 발명에 따라 상기 PVP 점성조성물로 마이크로구조체의 내층을 제작하고， 층분한 강도를 지닌 점성조성물 (예컨대, 물에 용해된 PVP , 카복시메틸 셀를로오스, 히알루로산 및 키토산)을 이용하여 외층을 제작하면， 피부 투과에 유효한 강도를 갖는 마이크로구조체가 제공될 수 있다. 이를 통해 친수성이 아닌 에탄올과 같은 유기용매에만 용해되는 소수성 약물들을 적합한 점성조성물 (예컨대, PVP 점성조성물)에 흔합하여 마이크로구조체의 내층을 제작하고 외층은 다른 점성조성물로 제작하여 마이크로구조체를 제작할 수 있다.
본 발명은 다양한 마이크로구조체를 제공할 수 있으며， 예를 들어 마이크로니들， 마이크로블레이드, 마이크로나이프， 마이크로파이버， 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브 (mi crobarb) , 마이크로어레이 또는 마이크로전극을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 단계 (c )의 반복적인 접촉 및 건조는， 약물이 함유된 점성조성물을 이용하여 실시하며 최종 접촉 단계는 약물이 함유되지 않은 점성조성물을 이용하여 실시하고， 이어 건조 과정을 거치지 않고 상기 필라의 선단부에 부착된 상기 점성조성물이 경화되기 이전에 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 외향력 (outward force)을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시킨다.
본 발명에 있어서， 접촉 /건조 공정을 거쳐 최종적으로 제작된 마이크로구조체의 체적은 점성조성물 내에 함유되어 있는 고분자의 햠량에 비례한다. 이는 건조 과정 중에 용매는 증발되고 고분자만 잔존하기 때문아다. 분자량이 큰 고분자 물질의 경우 저분자량 물질에 비해 동일한 함량으로 용액 제작 시 높은 점도를 갖게 된다. 기존 드로잉 방식의 경우， 단 한 번의 공정으로 마이크로구조체를 제작해야 하기 때문에 점성용액 내 고분자 함량이 층분하지 않을 경우 유효한 물리적 강도를 갖는 마이크로구조체 제작이 불가능하다. 그러나， 본 발명의 CCDP 방법의 경우, 공정이 일회성이 아니라 접촉 /건조 공정을 반복하기 때문에 고분자 함량을 늘릴 수 있고 결과적으로 층분한 강도를 갖는 마이크로구조체 제작이 가능하다는 장점이 있다 (참조: 도 4b) . 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 상술한 CCDP 방법에 의해 제작된 마이크로구조체를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 본 발명의 마이크로구조체는 필라의 선단부에 형성되어 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면， 상기 필라의 선단부에 형성되어 있는 마이크로구조체는， 피부 내로 침투된 경우 상기 필라로부터 60초 이내 (예컨대, 1-60초 또는 10-60초)에 분리된다. 【발명의 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은, 접촉 /건조의 반복에 의해 필라의 선단부에 마이크로구조체를 형성시키는 CCDPCcycl ic contact and dry on the top of a pi l lar) 방법을 제공한다.
(b) 기존 마이크로니들 제작 방식들의 경우 고분자 용액의 점도가 제작에 미치는 영향이 크기 때문에 특정 점도의 용액이 필요하나， 본 발명의 경우 고분자 용액의 점도에 맞추어 접촉 /건조 공정을 탄력적으로 조절하여 원하는 형태의 마이크로구조체 제작이 가능하다. 요컨대, 높은 분자량을 갖는 고분자 또는 용해도가 떨어지는 고분자의 경우 기존의 제작법으로는 제작이 불가능한 점도를 갖지만 본 발명의 기술을 통해서는 제작이 가능하다.
(C ) 종래의 코티드 마이크로니들 기술에 있어세 금속 재질의 마이크로구조체를 고분자 용액에 반복적 접촉 /건조를 시켜 마이크로구조체에 고분자 용액을 코팅하는 기술이다. 종래의 코티드 마이크로니들 기술은 금속 재질의 마이크로구조체를 이용하기 때문에 생체 내에 침투 시 발생 될 수 있는 생체위험성이 있으며， 금속 표면의 고분자가 피부 내에서 모두 녹을 때까지 피부에 침투 후 고정된 채로 일정 시간 기다려야 한다는 단점이 있다. 본 발명의 경우, 금속의 주형을 사용하지 않기 때문에 생체 내에 침투 시 부러짐 등으로 인해 발생하는 생체위험성이 없으며， 또한 피부에 투과되는 마이크로니들 자체가 고분자와 약물의 흔합물이며 금속에 코팅된 것이 아니기 때문에 기존의 코티드 마이크로니들에 비해 더 많은 양의 약물을 탑재할 수 있다는 장점이 있다.
(e) 본 발명의 경우， 점성조성물을 자유롭게 변경 가능함으로써， 두 가지 이상의 약물 또는 고분자를 사용하여 제작이 가능하다. 다중약물 탑재가 가능함으로, 약물간의 시너지 효능을 발휘할 수 있다. 또한, 단일 마이크로구조체의 내 /외부 조성을 여러 가지 고분자 소재로 달리 하여 제작함으로써 약물의 방출 패턴을 탄력적으로 조절가능하다 . 마지막 접촉 단계에서 이용되는 점성조성물을 약물이 함유되지 않은 고분자 용액을 사용함으로써 제작 공정상의 약물 손실률을 최소화 할 수 있는 장점이 있다.
( f ) 본 발명에 따르면, 필라의 선단부에 점성조성물 층을 형성하고 이를 이용하여 마이크로구조체를 제공하기 때문에， 생체 내에 침투된 경우 빠른 시간 내에 필라와 마이크로구조체가 분리되는 장점이 있다.
(e) 필라 및 필라의 선단부에 형성된 마이크로구조체를 이용하여 경피전달을 실시하는 경우 필라의 선단부에 형성된 마이크로구조체를 피부내로 침투시킨 다음， 필라를 들어 올리면 마이크로구조체는 피부에 침투한 채로 남아 있게 되어， 경피전달을 달성할 수 있다. 종래 기술에 따르면， 패치에 결합된 마이크로구조체를 피부에 적용하고 마이크로구조체가 전부 용해될 때 까지 기다리는 과정을 거치게 된다. 혹은， 종래의 코티드 마이크로니들 기술의 경우， 피부로 침투한 금속재질의 마이크로니들에서 약물층이 다 용해되어야한만 금속 지지체를 제거 할 수 있다. 본 발명은 이러한 종래 기술의 문제점을 획기적으로 해결한다. 필라의 선단부에 형성된 마이크로구조체에서， 점성물질과 필라 선단부와의 접촉 면적이 비교적 작아서 쉽게 분리되는 특성을 가지게 되며, 이에 피부내로 침투한 필라의 선단부에 형성된 마이크로구조체는 필라와 마이크로구조체의 접촉 부분이 쉽게 분리되어 마이크로구조체의 피부 내 적용 시간이 매우 짧아진다 (예컨대， 1분 이내) . 이러한， 본 발명의 특징에 의해， 본 발명에서 점착력이 없는 패치를 이용하여도 경피전달이 가능하게 된다.
【도면의 간단한 설명】
도 la는 본 발명의 방법에 대한 개요도이다. 도 la의 패널 A는 필라 상에서의 반복적 토출 (디스펜싱) /건조에 의한 본 발명의 방법이다. 도 la의 패널 B는 필라 상에서의 반복적 담굼 /건조에 의한 본 발명의 방법이다.
도 lb 및 도 lc는 본 발명을 토출 (디스펜성) /건조에 의해 실시하는 경우， 이용될 수 있는 디스펜서 시스템을 보여주는 모식도이다.
도 2a-2c는 본 발명의 방법에 있어서, 담굼 /건조 공정 후 최종적으로 마이크로구조체를 형성시키는 다양한 방법을 보여준다. 도 2a는 드로잉 리소그라피 방식을 이용한 마이크로구조체 제작 방법, 도 2b는 원심력을 이용한 을 이용한 마이크로구조체 제작 방법 및 도 2c는 음압을 이용한 마이크로구조체 제작 방법이다.
도 3은 기판 상에 형성된 복수의 필라 (a plural i ty of pi l lars)를 이용하여 제작한 마이크로구조체에 대한 그림이다.
도 4a는 본 발명에 따라 다층으로 제작한 마이크로구조체에 대한 도면이다.
도 4b는 종래기술 (드로잉 리소그라피 방식) 및 본 발명의 방법을 비교한 개념도이다.
도 4c는 필라의 형상 (원뿔형 및 원기등형) 및 담굼 깊이를 변화시켜 본 발명에 따라 마이크로구조체를 제조하는 개념도이다. 도 5a는 본 발명에 의해 필라의 선단부에 제작된 마이크로구조체와 .이미지이다ᅳ
도 5b는 본 발명에 의해 필라의 선단부에 제작된 또 다른 마이크로구조체의 이미지이다.
도 5c는 본 발명에 의해 필라의 선단부에 제작된 마이크로구조체에서, 점성조성물 (PVP 조성물)의 농도 및 담굼 /건조 공정 횟수에 따른 마이크로구조체 내 약물 (커큐민)의 함량 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6a— 6d는 본 명에 의해 원기등 형상의 필라 또는 원뿔 형상의 필라를 사용하고 담굼 깊이를 달리하여 제작된 마이크로구조체가 필라로부터 분리되는 시간을 보여준다. 매회 실험 시 1 X 3 어레이 필라를 사용하였고 모든 실험은 동일한 조건으로 3회 반복하였다 (스케일바: 2 mm) . 도 7a-도 7c는 필라 상에서의 반복적 고분자 조성물 디스펜싱 (Di spens ing)에 의한 마이크로구조체 제작 결과를 보여주는 이미지이다ᅳ
도 8a-8c는 필라 상에서의 반복적 고분자 조성물 담굼 /디스펜싱에 의한 마이크로구조체 제작 결과를 보여주는 이미지이다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예
실시예 1 : 고분자 점성용액 준비
폴리비닐피롤리돈 (PVP, 360 kDa , Sigma)을 고분자 소재로, 약물은 소수성 물질인 커큐민 (368 Da , Sigma)을 사용하였다. 커큐민을 에탄을 용해시키고 (6 mg/ml ) , PVP 분말을 3차 증류수에 4 가지 농도로 용해시켰다 (30 w/v%, 40 w/v%, 50 w/v% 및 60 w/v%) . 상기 커큐민 용액과 4가지 농도의 PVP 용액 각각을 1 : 1 비율 (부피비율)로 교반 하였다. 교반 및 탈포 시， lanetary 원심분리 믹서 (ARV-310 , THINKY Corporat ion)를 사용하였다. 흔합 점성 용액은 밀페 용기에 옮겨 준비하였다. 실시예 2: 담굼 /건조 방식을 통한 마이크로구조체 제작
수지침 (Goryeo Sujichim)의 끝부분을 레이저 가공을 하여 필라로 사용하였으며， 레이저 가공 후 필라의 길이는 2600±35 이었다. 필라를 고정를에 첨단부분이 아래로 향하게 끼운 뒤 (필요에 따라 필라 개수 조절 가능), 상기 실시예 1의 흔합 점성 용액에 담구었다 (담굼 깊이: 280±40 im). 이어, 고정를을 들어을린 뒤 15초간 선풍기로 건조시켰다. 상기 담굼 /건조 과정을 1회， 3회， 5회 그리고 7회 반복하여 구형 모양와 마이크로구조체를 제작하였다 (도 5a).
마직막 담굼 -건조 공정은 건조 과정을 생략하고 담굼과 동시에 점성조성물이 건조되기 전에 신속하게 마이크로니들 형상으로 제작 하였다 (도 5b) · 제작은 드로잉 리소그라피 기술 (도 2a)을 기반으로 하였으며， 인장 속도는 1.0隱 /min, 건조시간은 3분으로 하여 제작하였다. 마이크로구조체가 제작된 필라를 용매 (acetonitrile)에 녹인 뒤
HPLC(High performance Liquid Chromatography, Waters 600S, USA) 분석을 통해 커큐민 함량을 분석하였다.
동일한 PVP 농도인 경우， 담굼 /건조 공정 횟수가 증가함에 따라 마이크로구조체의 체적 (도 5a 및 도 5b) 및 약물의 함량 (도 5c)이 증가됨을 확인하였다. 담굼 -건조 공정 횟수가 동일한 경우， PVP 농도 (점도)가 증가함에 따라 동일한 횟수의 담굼 /건조 공정에도 더 많은 약물이 탑재됨을 확인하였다 (도 5c). 도 5a 및 도 5b에서， "Dip # number"는 담굼 /건조 공정의 횟수를 나타낸다.
따라서， 고분자 용액의 농도 (점도) 및 담굼 /건조 공정의 횟수를 조절함으로써， 최종적으로 제조되는 마이크로구조체에 탑재되는 약물의 양을 쉽게 조절할 수 있음을 알 수 있다. 실시예 3: 필라의 형상 및 담굼 깊이에 따른 필라로부터 마이크로구조체의 분리 시간 조절
필라의 형상 및 담굼 깊이에 따라 피부에 적용 시 생분해성 마이크로니들 부분이 필라와 분리되는데 소요되는 시간을 알아보기 위한 실험을 진행하였다.
필라의 형상은 원뿔형 타입과 원기둥 타입 두 가지를 사용하였고， 담굼 깊이는 450 iM 및 900 zm 두 가지로 실험을 진행하였다. 7% w/v 키토산 (Sigma , USA) 고분자용액에 로다민 B(Sigma , USA)을 소량 첨가 (0.2% w/v) 후， '균일하게 용해시켜 점성조성물을 제작하였다. 담굼 횟수는 모든 샘플에 대해서 3회로 통일하였으며， 담굼 속도 ( 1.5 隱 /min) 및 건조시간 ( 10초)도 동일하게 유지하였다.
최종 마이크로니들 형상으로 제작하기 위해 마직막 담굼 -건조 공정은 건조 과정을 생략하고 담굼과 동시에 점성조성물이 건조되기 전에 신속하게 마이크로니들 형상으로 제작 하였다. 제작은 드로잉 리소그라피 기술 (도 2a)을 기반으로 하였으며, 인장 속도는 1.0 mm/min , 건조시간은 3분으로 하여 제작하였다.
마이크로니들과 필라가 분리되는 모습을 정성적으로 확인하기 위해， 실제 피부가 아닌 투명한 색상을 띄는 아가로스 젤 ( 1.4% w/v)을 사용하였다. 아가로스 젤에 샘폴을 적용 한 시점을 시작으로 15초 간격으로 필라를 분리한 뒤 필라와 젤 내부에 남아있는 색소를 현미경을 통해 관찰하였다. 실험 결과는 다음 표 1에 정리되어 있다.
【표 11
Figure imgf000022_0001
상기 표 1에서 볼 수 있듯이， 담굼 깊이가 얕을수록， 더 빠른 시간 내에 마이크로니들과 분리됨을 확인하였다 (도 6a-6d) . 또한， 동일한 담굼 깊이라 하더라도 필라의 형상이 원뿔형 타입보다는 원기등형 타입이 더 빠른 시간 내에 마이크로니들과 분리됨을 확인하였다 (도 6a-6d) . 이는 동일한 깊이로 담구더라도 원기둥 타입이 원뿔 타입에 비해 실제 필라에 접촉되는 점성조성물의 면적이 작기 때문으로 판단된다. 또한， 원기등 타입 필라의 경우 담굼 /건조 공정 시 점성조성물이 선1 ¾부 끝부분에 맺힌 상태로 체적이 증가되는 반면, 원뿔 타입의 경우 필라의 선단부 축면 방향으로 체적이 증가되기 때문으로 판단된다. 실시예 4: 필라 상에서의 반복적 고분자 조성물 디스펜싱 (Dispensing)에 의한 마이크로구조체 제작
몰딩 기법을 이용하여 PMMA(Poly(methyl methacrylate) , LG 화학) 재질의 상단부 직경 125 m 및 길이 500 卿의 필러를 제조하였으며 (참조: 도 7a) , 이 PMMA 필라 위에 디스펜싱 기기 (Musashi , 일본)를 이용하여 칼세인 (형광 염료， Sigma-Aldrich)이 포함된 10% w/v 카복시메틸셀를로오스 (CMC, 저점성， Sigma-Aldrich) 고분자 조성물을 한. 차례 토출하였다 (참조: 도 7b) . 토출된 고분자 조성물을 건조시킨 후， 그 위에 반복 방식으로 한 차례 더 동일한 고분자 용액을 동일한 방식으로 토출하고 건조하였다 (참조: 도 7c) . 도 7c에서 볼 수 있듯이， 필라 상에 마이크로구조체가 형성 되었고， 적합한 인장 방법 (예컨대 드로잉 리소그라피 기술)을 적용하면 마이크로니들 형상의 마이크로구조체가 형성된다. 실시예 5: 필라 상에서의 반복적 고분자 조성물 담굼 /디스펜성에 의한 마이크로구조체 제작
SUS 재질의 상단부 직경 190 Ά 필라의 선단부를 50% w/v PVP(10 , 000 丽, Sigma-Aldr ich) 용액에 한 차례 담가 고분자 조성물을 선단부에 부착하였다. 디스펜싱 기기 (Musashi , 일본)를 이용하여 커큐민이 포함된 50% w/v PVP 고분자 조성물을 한 차례 토출하였다 (참조: 도 8a) . 토출된 고분자 조성물을 2분 동안 자연 건조 (참조: 도 8b) 및 5분 동안 자연 건조하였다 (참조: 도 8c) . 도 8c에서 볼 수 있듯이, 필라 상에 마이크로구조체가 형성 되었고， 적합한 인장 방법 (예컨대 , 드로잉 리소그라피 기술)을 적용하면 마이크로니들 형상와 마이크로구조체가 형성된다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바， 당업계와 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위]
[청구항 1】
다음 단계를 포함하는 CCDPCcyclic contact and dry on the top of a pillar) 방법에 의한 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 돌출 형상의 필라 (pillar)의 선단부 (top)를 점성 조성물에 접촉 (contact)시켜 상기 점성 조성물을 상기 필라의/ 선단부에 위치시키는 (placed) 단계;
(b) 상기 필라의 선단부에 위치된 점성 조성물을 건조시키는 단계; (c) 상기 단계 (a) 및 (b)를 반복하여， 상기 필라의 선단부에 상기 점성조성물을 부착시켜 마이크로구조체를 형성키는 단계.
[청구항 2】
제 1 항에 있어서， 상기 단계 (a)에서 돌출 형상의 필라의 선단부를 점성 조성물에 접촉시키는 것은， 상기 필라의 선단부를 상기 점성 조성물을 포함하는 유체매질 (fluidic medium)에 담그거나 (dipping) 또는 상기 필라의 선단부에 상기 점성 조성물을 토출하여 (dispensing) 실시하는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 3】
제 2 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 상기 필라의 선단부를 상기 점성 조성물을 포함하는 유체매질에 담가서 (dipping) 실시하며， 상기 단계 (a) 및 (b) 사이에 상기 필라를 상기 유체매질로부터 이격시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 4】
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 상기 (c)의 반복 과정 후, 상기 필라의 선단부에 부착된 상기 점성조성물이 경화되기 이전에 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 외향력 (outward force)을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 5】
제 4 항에 있어서, 상기 방법은 상기 (c)의 반복 과정에서 최종 접촉 과정 후， 건조 과정을 거치지 않고 상기 필라의 선단부에 부착된 상기 점성조성물이 경화되기 이전에 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 외향력 (outward force)을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 6]
제 4 항에 있어서, 상기 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물을 지지체에 접촉시킨 다음 상기 필라를 상기 지지체에 대하여 상대이동시켜 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 7】
제 4 항에 있어서， 상기 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물을 지지체에 접촉시키고 상기 점성조성물에 송풍하여 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
【,청구항 8]
제 4 항에 있어서, 상기 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 원심력을 인가하여 실시되는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 9】
제 4 항에 있어서, 상기 점성조성물에 외향력을 인가하는 것은 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 음압을 인가하여 실시되는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 10】
제 1 항에 있어서， 상기 단계 (c)는 2종 이상의 점성조성물을 이용하여 실시하며 이에 의해 상기 마이크로구조체의 내부 및 외부 층들이 서로 상이한 점성조성물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 11】
거 1 10 항에 있어서, 상기 마이크로구조체의 내부 층은 상대적으로 강도가 작은 점성조성물로 이루어져 있고 상기 외부 층은 상대적으로 강도가 큰 점성조성물로 이투어지는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 12】
제 1 항에 있어서， 상기 필라는 기판에 형성된 복수의 필라 (a plural i ty of pi l l ars)인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 13】
제 1 항에 있어서， 상기 필라는 물리적 특성 조절이 가능한 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 14】
제 13 항에 있어서， 상기 필라의 물리적 특성은 필라의 형상, 길이 또는 직경인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 15】
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 16】
제 1 항에 있어서， 상기 점성 조성물은 약물 또는 미용성분을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 17】
제 1 항에 있어서， 상기 마이크로구조체는 마이크로니들， 마이크로스파이크， 마이크로블레이드, 마이크로나이프， 마이크로파이버, 마이크로프로브, 마이크로발브 (mi crobarb) , 마이크로어레이 또는 마이크로전극인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 18】
제 5 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 반복적인 접촉 및 건조는， 약물이 함유된 점성조성물을 이용하여 실시하며 최종 접촉 단계는 약물이 함유되지 않은 점성조성물을 이용하여 실시하고， 이어 건조 과정을 거치지 않고 상기 필라의 선단부에 부착된 상기 점성조성물이 경화되기 이전에 상기 필라의 선단부의 상기 점성조성물에 외향력 (outward force)을 인가하여 마이크로구조체의 선단 부분의 직경을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 19】
상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 마이크로구조체 .
【청구항 20]
제 19 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 필라의 선단부에 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로구조체.
【청구항 21】
제 20 항에 있어서， 상기 필라의 선단부에 형성되어 있는 마이크로구조체는， 피부 내로 침투된 경우 상기 필라로부터 60초 이내로 분리되는 것을 특징으로 하는 마이크로구조체 .
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