KR20190085643A - 마이크로구조체 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 마이크로 구조체 생산방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 마이크로 구조체 생산방법은 마이크로 구조체가 형성될 패취 제조용 시트를 준비하는 단계와; 패취 제조용 시트를 기판 위에 제공하는 단계와; 기판 위에 제공된 패취 제조용 시트 위에 점성조성물을 토출하는 단계와; 점성조성물을 인장하여 마이크로 구조체를 형성하는 단계와; 송풍을 실시하여 인장된 마이크로 구조체를 건조하는 단계와; 건조된 마이크로 구조체를 절단하는 단계를 포함한다. 한편, 토출된 점성조성물의 자연 건조 시간을 지연하기 위한 추가적인 단계를 더 포함한다.

Description

마이크로구조체 제조방법{MANUFACTURING METHOD FOR MICRO-STRUCTURE}

본 발명은 송풍방식을 이용하여 마이크로구조체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

질병의 치료를 위한 수많은 약물 및 생리활성물질 등이 개발되었지만 약물 및 생리활성물질을 신체 내로 전달함에 있어서, 생물학적 장벽(biological barrier, 예를 들어 피부, 구강점막 및 뇌-혈관 장벽 등) 통과 문제 및 약물 전달의 효율 문제는 여전히 개선되어야 할 점으로 남아 있다.

약물 및 생리활성물질은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여 되지만, 수많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가, 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산 될 수 없다. 또한 환자의 순응도 역시 문제가 된다. (예를 들어 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나, 약을 복용할 수 없는 중환자의 경우 등)

약물 및 생리활성물질의 전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘(needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에, 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하는 문제점이 있다.

상기 경구 투여 및 피하 주사의 문제점을 해결하기 위하여 패취제를 통한 경피 투여 방법이 이용된다. 패취제를 사용한 경피 투여는 부작용이 적고 환자의 순응도가 높으며 약물의 혈중 농도를 일정하게 유지하기 용이하다.

상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여 마이크로니들(microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로구조체들이 개발되었다. 현재까지 개발된 마이크로니들은 주로 생체 내 약물 전달, 체혈, 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다.

마이크로니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며, 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부(top) 직경이 중요하다. 또한 마이크로니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20

의 각질층 (stratum corneum)을 관통하여야 하므로, 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다. 또한, 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.

종래에 In-plane 타입의 마이크로니들 ("Silicon-processed Microneedles", Journal of microelectrochemical system 8, 1999)이 제안된 후, 다양한 유형의 마이크로니들이 개발되었다. 에칭 방법을 이용한 out-of-plane 타입의 솔리드 마이크로니들(미국특허출원 공개 제2002138049호 "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof") 제작 방법은 50-100

직경, 500

의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로니들을 제작하지만, 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는데 어려움이 있었다.

한편, 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)는 유리를 에칭하거나 포토리소그래피(photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로니들의 제작방법을 제안한 바 있다. 이 방법을 사용하면 캡슐형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다.

2005년에는 흡수형 마이크로니들이 나노 디바이스 앤드 시스템즈사에 의해 제안되었다. (일본특허출원공개 제2005154321호)

이와 같은 흡수형 마이크로니들은 피부 내로 삽입된 마이크로니들을 제거하지 않고 약물전달 또는 미용에 사용하고자 하는 것이다. 이 방법에서는, 주형에 말토오스(maltose)와 약물을 혼합한 조성물을 가하고 이를 응고시켜 마이크로니들을 제작하였다. 상기 일본특허는 마이크로니들을 흡수형으로 제작하여 약물의 경피흡수를 제안하고 있으나, 피부 관통 시 통증을 수반하였다. 또한 주형제작의 기술적 한계로 인해, 무통증을 수반하는 적절한 상단부 직경을 지니면서, 효과적인 약물전달에 요구되는 수준의 길이 즉. 1mm 이상의 길이를 지닌 마이크로니들을 제작하는 것이 불가능하였다.

2008년 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)에서 제작한 생분해성 마이크로니들은 폴리다이메틸사일록세인(Polydimethylsiloxane: PDMS) 주형에서 폴리바이닐파이롤리돈(Polyvinypyrrolidone:PVP)과 메타크릴릭에시드 (Methacrylic acid: MAA)를 혼합한 물질을 사용하여 제작되었다. 또한 카르복시메틸 셀룰로오스를 피라미드 구조의 주형에 넣어 마이크로니들을 제작하기도 하였다. 그러나 주형을 사용하여 제작하는 방법은 마이크로니들의 직경과 길이를 조절하기 위하여 복잡한 과정을 거쳐 새로운 주형과 틀을 제작해야 한다는 한계를 지니고 있으며, 주형 내에 물질을 넣어 마이크로니들을 제작하는 공정이 복잡하고, 장시간 소요된다는 단점이 존재한다.

2008년에는 일본의 Mukai et al. 이 출원한 US 특허를 통해 핀 구조를 사용하여 skin needle을 제작하는 장비 및 방법에 대해 발표하였다. (미국 특허출원공개 US 20080157421A1) 이 방법은 기판 위의 베이스에서 가열, 점성물질을 pin 구조물을 사용하여 당기는 방법을 사용하고 있다. 이 방법은 열에 의해 녹거나 점성을 갖는 물질을 pin 구조물을 사용하여 당기는 방법을 사용하였기 때문에 원하는 패턴에 따라 pin 구조를 새롭게 제작해야 하는 과정이 필요하여 생산비용이 증가하고, 가열 공정으로 인해 열에 민감한 다양한 바이오 의약품(호르몬, 백신, 기타 단백질 의약품 등)의 탑재가 어렵다는 한계를 극복하지 못하고 있다.

한편, 피부는 표피로부터 각질층 (< 20

), 외피(epidermis) (< 100

) 및 진피(dermis) (300 ~ 2,500

)로 구성되어 있다. 따라서 특정 피부층에 통증 없이 약물 및 생리활성물질을 전달하기 위해서는 마이크로니들 상단 부 직경을 30

이내, 유효길이는 200 ~ 2,000

피부관통을 위한 충분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 약물과 피부미용성분의 전달에 효과적이다. 또한 생분해성 솔리드 마이크로니들을 통해 약물 및 생리활성물질등을 전달하기 위해서는 마이크로니들 제조공정 가운데 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 및 생리활성물질의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다.

종래 솔리드 마이크로니들은 제조방법상의 한계로 인해 실리콘, 폴리머, 금속, 유리 등의 소재로 한정되었고, 몰딩 기술을 통한 제작방법을 이용함으로써 복잡하고 오랜 제작 시간에 따른 약물의 변성, 불충분한 경도, 약물의 손실이 발생하는 등의 단점을 지녔다. 따라서, 피부 관통 시 무통증을 실현할 수 있을 정도의 가는 직경과 피부 깊숙이 침투할 수 있는 충분한 길이를 가지면서 소재에 특별한 제한 없이 충분한 경도를 구현하고, 약물의 손실을 최소화 할 수 있는 마이크로니들의 제조 방법에 대한 요구는 지속되고 있다.

상술한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자는 한국특허출원 제10-2015-0174066(발명의 명칭: 마이크로구조체 제조방법)에서 완전히 새로운 마이크로구조체 제조방법을 제시한 바 있다. 상기 마이크로 구조체 제조방법은 개략적으로 도1에 도시된 바와 같다. 이를 간략히 설명하면 다음과 같다.

먼저, 패취 제조용 시트(30)를 제1 공정기판(50) 및 제2 공정기판(60) 상에 제공하는 단계와; 상기 제1 공정기판(50)에 제공된 패취 제조용 시트(30) 또는 상기 제1 공정기판(50) 및 제2 공정기판(60) 모두에 제공된 패치 제조용 시트(30)의 바닥층(34) 상의 서로 이격된 복수의 지점에 점성조성물을 스팟팅하는 단계와; 제2 공정기판(60)에 제공된 상기 패취 제조용 시트(30) 또는 제2 공정기판(60)에 제공된 패취 제조용 시트(30) 상에 스팟팅된 상기 점성조성물을 제1 공정기판(50)에 제공된 패취 제조용 시트(30) 상에 스팟팅된 상기 점성조성물에 접촉하는 단계와; 상기 제1 공정기판(50)과 상기 제2 공정기판(60) 사이의 수직 방향 거리를 상대적으로 이격시켜 상기 점성조성물을 인장하고 상기 인장된 점성조성물을 응고시키는 단계와; 상기 응고된 점성조성물을 절단하는 단계를 포함한다.

상기 상부에 바닥층(34)이 노출된 상태로 형성된 패취 제조용 시트(30)를 제공하는 단계는; 지지층(31)과 점착제층(32)과 박리 필름(33)을 포함하는 패취 제조용 시트(30)를 제공하는 단계와; 상기 패취 제조용 시트(30)의 박리 필름(30)의 일부를 제거하여 점착제층(32)을 노출시키는 단계와; 상기 노출된 점착제층(32)에 대응되는 크기와 형상으로 제조된 바닥층(34)을 상기 노출된 점착제층(32)에 부착하는 단계를 포함한다.

도1의 B를 참조하면, 별도의 공정으로 미리 제조된 복수개의 패취 제조용 시트(30)는 상하에 각 1개씩의 구멍이 제공되어 이를 각각 관통하는 바(41)에 정확하게 위치설정한 상태로 시트 보관 기판(40)상에 복수개가 적층된다. (a단계)

시트보관 기판(40) 상에 보관되며 바닥층(34)이 결합된 상태의 패취 제조용 시트(30)에 로봇암이 접근하여 진공 흡착부를 이용하여 패취 제조용 시트(30)를 안착시킨다. (b단계)

그 다음으로, 베이스 구조층은 점성물질이 바닥층(34)이 결합된 상태의 패취 제조용 시트(30) 상에 스팟팅 됨으로써 형성된다. (c단계)

이를 송풍을 실시하여 응고시켜 베이스 구조층(35)을 형성한다. (d단계) 여기서 주목하여야 할 점은 베이스 구조층의 형성(35)은 경우에 따라 생략 가능하다는 것이다. 베이스 구조층(35)이 생략되는 경우 패취 제조용 시트(30) 상에 점성조성물이 바로 스팟팅된다.

베이스 구조층(35) 상에 기능성 물질을 포함하는 점성조성물을 스팟팅하여 기능성 물질층(36)을 형성한다. (e단계)

b단계의 제2 공정기판(60)을 상하 반전하여 제1 공정기판(50)및 그 위에 안착된 패취 제조용 시트(30) 상으로 이동시킨다. (f단계)

제2 공정기판(60)이 하강하여 제2 공정기판(60)에 안착된 패취 제조용 시트(30)가 제1 공정기판(50) 상에 스팟팅 된 기능성 물질층(36)에 접촉한다. (g단계)

기능성 물질층(36)을 인장시키고, 이 상태에서 송풍 응고 시킨다. (h단계)

인장 및 완전 응고 이후, 기능성 물질층(36)의 직경이 최소가 되는 부분을 절단하여 제1 공정기판(50) 상에 안착된 패취 제조용 시트(30)와 제2 공정기판(60) 상에 안착된 패취 제조용 시트(30) 모두에 마이크로니들 구조체가 형성된다. (i단계)

상술한 바와 같이, 본 발명자의 마이크로구조체 제조방법에 따르면, 충분한 경도를 구현하면서도 기능성 물질의 손실을 줄일 수 있어서 상술한 기존의 마이크로니들 문제점들을 해결하는 것은 가능하며, 별도의 공정으로 미리 제작한 복수개의 패취 제조용 시트(30)는 바닥층의 두께를 일정하게 형성할 수 있고 그 두께의 균일성 여부를 공정 진행 전에 검사할 수 있다.

본 발명자는 상술한 공정을 통하여 마이크로니들 구조체를 생산, 판매하고 있다. 그 연장선상에서 다음의 개선점이 연구되었다.

1. 유효성분의 탑재량이 지나치게 증가하면, droplet 내의 수분함량이 감소함으로 인해 토출 후 빨리 건조되므로, 공정 안정성이 감소한다.

2. 면적 내 마이크로니들 개수가 증가할수록, 공정 중 droplet 토출 시간이 증가함으로 인해 droplet의 건조 균일성에 차이가 커져서, 공정 안정성이 저해된다.

본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위한 것을 목적으로 한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 면적 내 최대 개수의 마이크로니들 성형 기술 개발에서, 고용량 약물 탑재 마이크로니들 개발과 장비 내 상대습도를 조절하는 공정 기술을 통해, 토출 후 건조 속도를 조절하고자 하며, 적절한 첨가제 formulation 기술을 통해, 토출 후 건조 속도를 조절하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 구조체 생산방법은 마이크로 구조체가 형성될 패취 제조용 시트를 준비하는 단계와; 패취 제조용 시트를 기판 위에 제공하는 단계와; 기판 위에 제공된 패취 제조용 시트 위에 점성조성물을 토출하는 단계와; 점성조성물을 인장하여 마이크로 구조체를 형성하는 단계와; 송풍을 실시하여 형성된 마이크로 구조체를 건조하는 단계와; 건조된 마이크로 구조체를 절단하는 단계를 포함한다. 또한, 토출된 점성조성물의 자연 건조 시간을 지연하기 위한 추가적인 단계를 더 포함한다.

상기 토출된 점성조성물의 자연 건조 시간을 지연하기 위한 추가적인 단계에서는 점성조성물이 토출되는 장비 내 상대 습도를 조절한다. 이 때, 장비 내 상대 습도는 50 내지 65 퍼센트로 조절된다.

상기 토출된 점성조성물의 자연 건조 시간을 지연하기 위한 추가적인 단계에서는 토출 전 점성조성물에 습윤제가 첨가된다. 이 때, 상기 습윤제는 글리세린일 수 있다. 습윤제는 5중량% 초과 35중량% 미만으로 첨가되는 것이 바람직하다.

상술한 종래 마이크로구조체 제조방법의 문제점은 유효성분 탑재량이 지나치게 증가하면 droplet 내의 수분함량이 감소하고, 면적 내 마이크로니들 개수가 증가할수록 공정 중 토출시간이 증가함으로 인해 droplet의 건조 균일성에 차이가 커져 공정 안정성이 감소한다는 것이다.

1 패치당 105회 토출을 양쪽 2개의 패치에 실시하면, 1 패치에 대하여 210회 토출이 이루어진다. 토출 후 인장 실시 이전에 1회째 토출된 점성조성물과 210회 째 토출된 점성조성물의 수분함량은 자연 건조로 인하여 차이가 있다. 점성조성물의 인장은 한번에 실시되는데, 수분함량 조건이 다른 점성조성물을 한번에 인장하므로, 점성조성물을 인장하여 생성되는 마이크로니들의 물리적 특성에의 균일성에 문제가 생길 수 있다.

본 발명의 핵심은, 이러한 문제점을 해결하기 위해

1. 장비 내 상대습도 조절하는 공정 기술을 통해, 토출 후 자연 건조 속도(인장 후 실시되는 강제 건조와 구분되어야 함)를 지연하고자 한다.

2. 적절한 첨가제 formulation 기술을 통해, 토출 후 건조 속도를 지연하고자 한다.

이외에도 추가적인 구성이 본 발명에 따른 마이크로 구조체 생산방법에 더 포함될 수 있다.

본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위한 것을 목적으로 한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 면적 내 최대 개수의 마이크로니들 성형 기술 개발에서, 고용량 약물 탑재 마이크로니들 개발과 장비 내 상대습도를 조절하는 공정 기술을 통해 토출 후 건조 속도를 조절하고자 하며, 적절한 첨가제 formulation 기술을 통해 토출 후 건조 속도 조절하는 것을 목적으로 한다.

도 1의 A, B는 본 발명자가 개발한 종래기슬의 마이크로구조체 제조공정을 도시하는 도면이다.
도 2는 본 발명의 장비 내 상대습도 조절하는 공정 기술 실험결과 대조군: 습도 35~50% (76 Array, 2패치, 총 152회 토출)이다.
도 3은 본 발명의 장비 내 상대습도 조절하는 공정 기술 실험결과 실험군: 습도 35~50% (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출)이다.
도 4는 본 발명의 장비 내 상대습도 조절하는 공정 기술 실험결과 실험군: 습도 50~65% (105 Array, 2패치. 총 210 회 토출)이다.
도 5는 식품의약품안전평가원 의약품 첨가제 가이드라인으로 습윤제의 정의 및 종류이다.
도 6은 본 발명의 벌크테스트와 생산테스트에 관한 실험결과 대조군: Hyaluronic acid 단독제형 (76 Array, 2패치, 총 152회 토출)이다.
도 7은 본 발명의 벌크테스트와 생산테스트에 관한 실험결과 실험군: Hyaluronic acid 단독제형 (105 Array, 2패치, 총 210회 토출)이다.
도 8은 본 발명의 벌크테스트와 생산테스트에 관한 실험결과 실험군: Glycerin 5중량% 첨가 제형 (105 Array, 2패치, 총 210회 토출)이다.
도 9는 본 발명의 벌크테스트와 생산테스트에 관한 실험결과 실험군: Glycerin 20중량% 첨가 제형 (105 Array, 2패치, 총 210회 토출)이다.
도 10은 본 발명의 벌크테스트와 생산테스트에 관한 실험결과 실험군: Glycerin 35중량% 첨가 제형 (105 Array, 2패치, 총 210회 토출)이다.

후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이러한 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 일 실시예로부터 다른 실시예로 변경되어 구현될 수 있다. 또한, 각각의 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치도 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 행하여지는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 특허청구범위의 청구항들이 청구하는 범위 및 그와 균등한 모든 범위를 포괄하는 것으로 받아들여져야 한다. 도면에서 유사한 참조부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 구성요소를 나타낸다.

이하에서는, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 여러 바람직한 실시예에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.

본 발명자는 한국특허출원 제10-2010-0130169 (발명의 명칭: 마이크로구조체 제조방법)에서 마이크로구조체 제조방법을 제시한 바 있다.

하지만, 유효성분의 탑재량 증가를 위해 면적 내 마이크로니들 개수를 증가시킬 수록, 공정 중 droplet 토출 시간이 증가함으로 인해 droplet의 건조 균일성에 차이가 커지는 문제점이 발견되었다.

이에 본 발명자의 원천기술인 DAB(Droplet-born Air Blowing)방식을 이용해 고용량의 마이크로니들 패치를 생산할 수 있는 방법을 3가지로 구분하였다.

1. 면적내 최대 개수의 마이크로니들 성형 (마이크로니들의 집적도 증가)

2. 마이크로니들 개당 유효성분 최대탑재

3. 마이크로니들 개당 부피(길이)의 증가

상기, 방법 2,3은 유효성분 및 마이크로니들 소재의 물리적, 화학적 특성(점도, ph 등)에 따라 변할 수 있는 값이다. 이에, 유효성분 및 고분자소재 종류에 제한되지 않는 범용성 기술로 고용량 약물 formulation 기술로서, 방법 1의 패치 내 마이크로니들의 집적도를 증가시키는 공정 및 formulation 기술을 개발하였다.

상기, 방법 1의 면적 내 최대 개수의 마이크로니들 성형 기술 개발에는, 아래와 같은 극복해야 할 기술 요소들이 있다.

1. 유효성분의 탑재량이 지나치게 증가하면, droplet 내의 수분함량이 감소함으로 인해 토출 후 너무 빨리 건조되므로, 공정 안정성이 감소한다.

2. 면적 내 마이크로니들 개수가 증가할수록, 공정 중 droplet 토출 시간이 증가함으로 인해 droplet의 건조 균일성에 차이가 커져서, 공정 안정성이 저해된다.

고용량 약물 탑재 마이크로니들 개발을 위한 기술적 해결요소로 아래와 같이 기술 개발을 시도하였다.

1. 장비 내 상대습도 조절하는 공정 기술을 통해, 토출 후 건조 속도를 조절하고자 함.

2. 적절한 첨가제 formulation 기술을 통해, 토출 후 건조 속도를 조절하고자 함.

장비 내 상대습도를 조절하는 공정기술에 관한 실험방법으로, 성형 장비 내 습도측정 장치와 가습기를 부착하여 습도를 조절한다.

1. 기준 고분자 용액 - Backbone material(Hyaluronic acid)을 혼합한 수용액을 제조한다.

2. 생산테스트

- 대조군: 습도 35~50% (76 Array, 2패치, 총 152 회 토출)

- 실험군: 습도 35~50% (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출)

습도 50~65% (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출)

- 동일 생산조건으로 토출장비내 습도에 따른 마이크로니들 생성 비교

- 생산과정 중 기타 특이사항이 발생하는지 확인

도 2는 상술한 Backbone material(Hyaluronic acid)을 혼합한 수용액을 35~50% (76 Array, 2패치, 총 152회 토출)의 상대습도에서 마이크로니들을 성형한 대조군으로, 패치 내 마이크로니들이 균일하게 형성됨을 보여주는 도표이다.

도 3은 상술한 Backbone material(Hyaluronic acid)을 혼합한 수용액을 습도 35~50%, 105 Array, 2패치, 총 210 회 토출 한 실험군의 도표이다.

마이크로니들 성형 균질성은 있으나, 동일 공정 조건에서 마이크로니들 개수 증가 시 성형 안되는 부분이 발생함이 확인되었다.

도 4는 상술한 Backbone material(Hyaluronic acid)을 혼합한 수용액을 습도 50~65%, 105 Array, 2패치, 총 210 회 토출한 실험군의 도표이다.

50~65%의 상대습도로 조절한 공정 조건을 통해, 마이크로니들 개수 증가 시에도 모든 니들이 성형 되었고, 성형된 마이크로니들 균일성이 확보됨이 확인되었다.

아울러, 본 발명자는 적절한 첨가제 formulation 기술로 고분자 용액 내 수분손실을 조절 할 수 있는 부형제를 탐색 하였다. 사용되는 부형제는 인체에 투입되어도 안전한 성분이어야 함으로, 식품의약품안전평가원 의약품 가이드라인을 기준으로 탐색하였다.

도 5는 의약품 첨가제 가이드라인 습윤제의 정의 및 종류이다.

가이드라인 중 ?물질의 수분양을 보존하는데 사용되는 물질?인 습윤제를 확인하였고, 가이드라인에 예시된 Glycerin 등의 물질을 첨가제로 선정하였다.

1. 조제액테스트

- Glycerin을 농도별로 Backborn material(Hyaluronic acid)과 혼합한 수용약을 제조한다.

- 제조한 수용약의 물성변화(침전, 겔화, 점도 등)를 관찰 한다.

2. 생산테스트

- 대조군: Hyaluronic acid 단독제형 (76 Array, 2패치, 총 152 회 토출)

- 실험군: Hyaluronic acid 단독제형 (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출)

Glycerin 5중량% 첨가 제형 (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출)

Glycerin 20중량% 첨가 제형 (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출)

Glycerin 35중량% 첨가 제형 (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출)

- 조제액테스트 이상 없을 경우 마이크로니들 성형을 실시한다.

- 동일 공정조건에서 Glycerin 유무에 따른 마이크로니들 생성을 비교한다.

- 생산과정 중 기타 특이사항이 발생하는지 확인한다.

- 제조된 마이크로니들에 대한 강도측정을 실시한다.

도 6은 Hyaluronic acid 단독제형 (76 Array, 2패치, 총 152 회 토출)으로 Glycerin이 첨가되지 않은 대조군이다.

실험결과로 패치 내 마이크로니들이 균일하게 형성됨이 확인되었다.

도 7은 Hyaluronic acid 단독제형 (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출)으로 Glycerin이 첨가되지 않은 실험군이다.

실험결과 마이크로니들이 성형 안되는 부분이 발생함이 확인된다.

도 8은 Glycerin 5중량% 첨가 제형 (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출) 실험군이다.

실험결과 습윤제(Glycerin) 5중량% formulation 에서는 증가된 개수의 마이크로니들을 패치 내에 모두 성형이 되었으나, 위치에 따라 마이크로니들의 첨단 직경에 차이가 있음이 확인된다.

도 9는 Glycerin 20중량% 첨가 제형 (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출) 실험군이다.

실험결과 습윤제(Glycerin) 20중량% formulation 에서는 패치 내 마이크로니들은 모두 성형되었고, 위치에 따른 첨단 직경의 차이 없이 성형된 마이크로니들 모두 균일한 형태를 나타냈으며, 피부 투과에 필요한 강도를 확보하였다.

도 10은 Glycerin 35중량% 첨가 제형 (105 Array, 2패치, 총 210 회 토출) 실험군이다.

실험결과 습윤제(Glycerin) 35중량% formulation 에서는 패치 내 마이크로니들은 모두 성형이 되었고 위치에 따른 첨단 직경의 차이 없이 성형된 마이크로니들 모두 균일한 형태를 나타냈다. 하지만 피부 투과에 필요한 강도를 확보하지 못함이 확인되었다.

상술한 실험결과를 정리하면, 습윤제(Glycerin) 5중량% formulation 에서는 증가된 개수의 마이크로니들을 패치 내에 균일하게 성형할 수 없었으나, 20중량%, 35중량%의 formulation 에서는 증가된 개수의 마이크로니들을 패치 내에 균일하게 성형할 수 있었다.

습윤제(Glycerin) 20중량% formulation 에서는 성형된 마이크로니들의 강도가 피부를 투과할 수 있는 값으로 확보 되었으나, 35중량% formulation 에서는 강도가 피부를 투과할 수 있는 값으로 확보가 안됨이 확인되었다.

따라서, 습윤제(Glycerin)의 5중량% 초과 35중량% 미만의 formulation 실험값 중에는 20중량% 의 formulation 을 통해, 증가된 개수의 마이크로니들을 패치 내에 균일하게 성형할 수 있으며, 피부 투과에 적합한 강도를 확보할 수 있음이 확인 되었다.

이로써 상술한 방법 1,2,3을 통한 공정 및 formulation 연구를 통해, 기존 대비 패치당 약 3배의 유효성분을 탑재하는 고용량 formulation기술을 개발하였다.

습윤제(Glycerin)의 5% 초과 35% 미만의 formulation 첨가로 유효성분의 탑재량이 증가하더라도 droplet 내의 수분함량이 감소하지 않고, 면적 내 마이크로니들 개수가 증가하여 공정 중 droplet 토출 시간이 증가하여도 마이크로니들의 첨단 직경이 균일하게 성형됨을 발견하였다.

도 1을 참조하여 본 발명의 실시예 과정을 설명한다.

(a) 단계: 패취 제조용 시트(30)에 로봇암이 접근하여 진공 흡착부를 이용하여 패취 제조용 시트(30)을 파지한다.

(b) 단계: 로봇암은 마이크로구조체 형성 공정이 진행되는 위치로 이동하고, 하강하여 제1 공정기판(50) 상에 바닥층이 결합된 상태의 패취 제조용 시트(30)을 안착시킨다.

(c) 단계: 베이스 구조층 형성단계로 베이스 구조층은 점성물질이 바닥층과 결합된 상태의 패취 제조용 시트(30) 상에 스팟팅됨으로 형성된다. 점성조성물 중에 약물이 혼합되는 경우, 베이스 구조층(35) 형성 단계를 생략하고 습윤제+기능성 물질층(36)만으로 마이크로니들을 형성하게 되면 약물이 마이크로니들 전체에 균일하게 분포된다. 반면, 점성조성물에 약물이 함유되지 않으나 또는 투여량을 통제해야 할 필요성이 상대적으로 낮은 경우, 공정의 간소화 및 효율성 증대를 위해 베이스 구조층(35) 형성단계를 생략할 수 있다.

(d) 단계: 베이스 구조층(35)을 형성하는 점성물질을 스팟팅하고, 이를 응고시키기 위하여 송풍을 실시한다.

(e) 단계: 베이스 구조층(35) 상에 기능성 물질을 포함하는 점성조성물을 스팟팅하여 습윤제+기능성 물질층(36)을 형성한다. 여기서 점성조성물은 상술한 점성물질과 기능성 물질을 혼합하여 이루어질 수 있다.

(f) 단계: 제2 공정기판(60)과 여기에 안착된 패취 제조용 시트(30)가 사용된다. 제2 공정기판(60)에 안착된 패취 제조용 시트(30)에도 마찬가지 방식으로 바닥층이 미리 형성되어 있다.

(g) 단계: 제2 공정기판(60)이 하강하여 제2 공정기판(60)에 안착된 패취 제조용 시트(30)가 제1 공정기판(50) 상에 스팟팅 된 습윤제+기능성 물질층(36)에 접촉한다.

(h) 단계: 인장 및 송풍을 실시하여 응고시키는 단계로, 인장 및 응고의 조건은 본 발명자에 의해 작성된 한국특허출원 제10-2010-0130169(발명의 명칭: 마이크로구조체 제조방법)의 명세서에 자세히 설명되어 있고, 본 발명의 상응하는 단계에서의 인장 및 응고의 실시는 위 한국특허출원의 명세서에 기재된 조건에 따라 실시될 수 있다.

(i) 단계: 습윤제+기능성 물질층(36)의 인장 및 완전 응고 이후, 습윤제+기능성 물질층(36)의 직경이 최소가 되는 부분이 절단된다. 이러한 절단은 습윤제+기능성 물질층(36)이 응고된 상태에서 제1 공정기판(50)와 제2 공정기판(60)의 상대적 이동을 더 진행시킴으로써 이루어진다. 응고된 상태에서의 추가 인장에 의해 습윤제+기능성 물질층(36)의 최소 직경 부위는 양호하게 절단될 수 있음이 본 발명자의 반복 실험 결과 밝혀졌다.

정리하면, 본 발명은 종래의 마이크로니들을 성형하는 생산공정과정에서 드러난 문제점(마이크로니들의 개수가 증가할 수록; 유효성분의 탑재량이 증가할수록; 유효성분이 토출 후 너무 빨리 건조되어 공정 안정성의 감소)을 해결하기 위해

1. 장비 내 상대습도를 조절하여 토출 후 건조속도를 조절하여 실험한 결과 50~65%의 상대습도로 조절한 공정 조건을 통해, 마이크로니들 개수 증가 시에도 모든 니들이 성형 되도록 하였고, 성형된 마이크로니들 균일성이 확보되었다.

2. 식품의약품안전평가원의 가이드라인에 예시된 첨가제 중 물질의 수분양을 보존하는데 사용되는 물질 Glycerin을 선정하여 Glycerin의 첨가 함량에 따른 실험을 한 결과 Glycerin 5중량% 초과 35중량% 미만의 실험값 중 20중량%의 formulation을 통해, 증가된 개수의 마이크로니들을 패치 내에 균일하게 성형할 수 있으며, 피부 투과에 적합한 강도를 확보할 수 있음을 확인하였다.

이로써 기존 대비 패치당 약 3배의 유효성분을 탑재하는 고용량 formulation 기술을 개발하였다.

30: 패취 제조용 시트
35: 베이스 구조층
36: 습윤제 + 기능성 물질층
50: 제1 공정기판
60: 제2 공정기판

Claims (6)

1. 마이크로 구조체 생산방법이고,
   마이크로 구조체가 형성될 패취 제조용 시트를 준비하는 단계와,
   패취 제조용 시트를 기판 위에 제공하는 단계와,
   기판 위에 제공된 패취 제조용 시트 위에 점성조성물을 토출하는 단계와,
   점성조성물을 인장하여 마이크로 구조체를 형성하는 단계와,
   송풍을 실시하여 형성된 마이크로 구조체를 건조하는 단계와,
   건조된 마이크로 구조체를 절단하는 단계를 포함하고,
   토출된 점성조성물의 자연 건조 시간을 지연하기 위한 추가적인 단계를 더 포함하는,
   마이크로 구조체 생산방법.
2. 제1항에 있어서,
   상기 토출된 점성조성물의 자연 건조 시간을 지연하기 위한 추가적인 단계에서는 점성조성물이 토출되는 장비 내 상대 습도를 조절하는,
   마이크로 구조체 생산방법.
3. 제2항에 있어서,
   장비 내 상대 습도는 50 내지 65 퍼센트로 조절되는,
   마이크로 구조체 생산방법.
4. 제1항에 있어서,
   상기 토출된 점성조성물의 자연 건조 시간을 지연하기 위한 추가적인 단계에서는 토출 전 점성조성물에 습윤제가 첨가되는,
   마이크로 구조체 생산방법.
5. 제4항에 있어서,
   상기 습윤제는 글리세린인,
   마이크로 구조체 생산방법.
6. 제5항에 있어서,
   상기 습윤제는 5중량% 초과 35중량% 미만으로 첨가되는,
   마이크로 구조체 생산방법.

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