KR20140105397A

KR20140105397A - 음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체

Info

Publication number: KR20140105397A
Application number: KR20140019539A
Authority: KR
Inventors: 정형일; 양휘석
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2013-02-22
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2014-09-01
Also published as: US20150224293A1; WO2014129816A1; KR101488397B1; US9974936B2

Abstract

본 발명은 (a) 기판 상에 점성조성물을 위치시키는 단계; 및 (b) 상기 점성조성물에 음압(negative pressure)을 인가(apply)하여 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법, 그리고 그로부터 제조된 마이크로구조체에 관한 것이다. 본 발명은, 열처리를 하지 않고도 음압의 인가에 의해 마이크로구조체를 제조할 수 있다. 이를 통하여 열에 민감하여 쉽게 파괴 또는 변성이 되는 다양한 물질들을 마이크로구조체에 탑재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 종래기술에서 이용하였던 몰드나 필라와 같은 다른 구조체에 접촉하지 않고 비접촉식으로 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 이는 마이크로구조체의 성형이 종료된 이후, 접촉했던 구조체와의 분리과정 또는 물리적 파괴를 통한 절단과정으로 인해 발생하던 손실 및 제작수율의 한계를 극복할 수 있도록 한다.

Description

음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체{Process for Preparing Microstructures by Negative Pressure and Microstructures Prepared by the Same}

본 발명은 음압을 이용한 마이크로구조체의 제조방법 및 그로부터 제조된 마이크로구조체에 관한 것이다.

질병의 치료를 위한 수많은 약물 및 치료제 등이 개발 되었지만 약물을 신체 내로 전달함에 있어서, 생물학적 장벽(biological barrier, 예를 들어, 피부, 구강점막 및 뇌-혈관 장벽 등) 통과 문제 및 약물 전달의 효율 문제는 여전히 개선되어야 할 점으로 남아 있다.

약물은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여 되지만, 수많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가, 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산될 수 없다. 또한 환자의 순응도 역시 문제가 된다(예를 들어, 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나, 약을 복용할 수 없는 중환자의 경우 등).

약물전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘(needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에, 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하는 문제점이 있다.

상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여, 마이크로니들(microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로구조체들이 개발 되었다. 현재까지 개발된 마이크로 니들은 주로 생체 내 약물 전달, 채혈, 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다.

마이크로니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며, 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부(top) 직경이 중요하다. 또한, 마이크로 니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20 ㎛의 각질층(stratum corneum)을 관통하여야 하므로, 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다. 또한, 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.

기존의 마이크로니들 제조법 중 몰드를 이용한 제작법⁽¹⁾의 경우, 마이크로니들 형상의 몰드에 생분해성 용액을 채워 넣고 이를 경화시키고 분리시키는 과정을 거쳐 마이크로니들을 제작한다(Jung-Hwan Park et al., Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery, Journal of Controlled Release 104:51-66(2005)).

또한, 기존의 점성용액의 접촉 및 인장을 통한 마이크로니들 제조법의 경우, 점성용액을 필라 구조체 또는 기판과 접촉하여 인장하는 방법으로 마이크로니들을 성형하였다(Kwang Lee and Hyungil Jung, Drawing lithography for microneedles: A review of fundamentals and biomedical applications, Biomaterials 33:7309-7326(2012)). 이러한 제조법은 점성용액을 접촉을 통해 지지체와 결합시킨 후 인장하는 과정을 포함하고, 마이크로니들 형태로 고화가 이루어진 후에 마이크로니들과 필라 구조체 또는 기판사이의 절단이 가장 약한 부분을 물리적 파괴를 통해 절단하는 과정을 포함한다.

위와 같은 기존의 마이크로니들 제작방법들은 용액과의 접촉을 통하여 성형한다는 특징을 갖는다. 기존의 마이크로니들의 제작법은 접촉을 동반한다는 특징으로 인하여 접촉 후의 분리과정에서의 손실이나 제작이 가능한 표면 특성의 제약과 같은 문제점과 한계를 갖는다.

이외에도, 마이크로니들과 같은 마이크로구조체의 종래의 제조방법은 WO 2010-039006에 개시된 송풍을 이용한 방법 및 WO 2009-154411에 개시된 삼차원적 하강흐름을 이용한 방법이 있다.

피부는 표피로부터 각질층(< 20 ㎛), 외피(epidermis)(< 100 ㎛), 및 진피 (dermis)(300-2,500 ㎛)로 구성되어 있다. 따라서, 특정 피부 층에 통증 없이 약물과 피부미용성분을 전달하기 위해서는 마이크로니들 상단 부 직경을 30 ㎛ 이내, 유효길이는 200-2,000 ㎛, 피부 관통을 위한 충분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 약물과 피부미용성분의 전달에 효과적이다. 또한, 생분해성 솔리드 마이크로니들을 통해 약물 또는 미용성분 등을 전달하기 위해서는 마이크로니들 제조 공정 가운데 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다. 그러나, 종래의 기술들은 이러한 요건들(requirements)을 충분히 만족하는 것이 없다.

따라서, 상술한 종래기술의 문제점들을 해결할 수 있는 신규한 마이크로구조체 제조방법에 대한 요구는 지속되고 있다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 상술한 종래기술들의 문제점을 해결하면서 다음과 같은 이점을 갖는 마이크로구조체의 신규한 제조방법을 개발하고자 노력하였다: (i) 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 마이크로구조체의 제공; (ii) 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정의 배제; (iii) 신속한 제조 공정; (iv) 대량생산의 적합성; 및 (v) 일정한 품질의 마이크로구조체의 제공. 연구 결과, 음압을 점성조성물에 인가하는 공정을 통하여 상술한 이점을 갖는 마이크로구조체가 제공됨을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 마이크로구조체를 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다:

(a) 기판 상에 점성조성물을 위치시키는 단계; 및

(b) 상기 점성조성물에 음압(negative pressure)을 인가(apply)하여 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계.

본 발명자들은 상술한 종래기술들의 문제점을 해결하면서 다음과 같은 이점을 갖는 마이크로구조체의 신규한 제조방법을 개발하고자 노력하였다: (i) 마이크로 단위의 직경, 충분한 유효 길이 및 경도를 갖는 마이크로구조체의 제공; (ii) 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 또는 미용성분의 활성을 파괴할 수 있는 공정의 배제; (iii) 신속한 제조 공정; (iv) 대량생산의 적합성; 및 (v) 일정한 품질의 마이크로구조체의 제공. 연구 결과, 음압을 점성조성물에 인가하는 공정을 통하여 상술한 이점을 갖는 마이크로구조체가 제공됨을 확인하였다.

본 발명의 방법을 각각의 단계에 따라 상세하게 설명하면 다음과 같다;

단계 (a): 기판 상에 점성조성물의 준비

마이크로구조체를 제조하기 위하여 본 발명에서 이용되는 물질은 점성조성물이다. 본 명세서에서 용어 “점성조성물”은 본 발명에서 이용되는 음압에 의해 형상 변화가 되어 마이크로구조체를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다.

이러한 점성조성물의 점성은 조성물에 포함되는 물질의 종류, 농도, 온도 또는 증점제의 첨가 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다. 점성조성물의 점성은 점성물질의 고유한 점성에 의해 조절할 수 있으며, 또한 점성조성물에 추가의 증점제(viscosity modifying agent)를 사용하여 조절할 수도 있다.

예를 들어, 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제, 예컨대 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)과 같은 증점제를 마이크로구조체의 주성분, 예컨대 생체적합성 물질을 포함하는 조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 200000 cSt 이하의 점성을 나타낸다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 용어 “생체적합성 물질”은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 용어 “생분해성 물질”은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)을 포함한다.

선택적으로, 상기 점성조성물은 주성분으로서 생체적합성 및/또는 생분해성 물질을 포함할 수 있다.

본 발명에서 이용될 수 있는 생체적합성 및/또는 생분해성 물질은, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이고, 바람직하게는 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 히알루론산, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 한편, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의한 용융된 경우에 점성을 나타내는 것도 있다. 본 발명의 장점 중 하나인, 비가열 공정이라는 장점을 최대화 하기 위해서는 점성조성물에 이용되는 물질은 적합한 용매에 용해되었을 때 점성을 나타내는 것이다.

점성물질을 용해하여 점성조성물을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물은 약물을 추가적으로 포함한다. 본 발명의 마이크로구조체의 주요한 용도 중 하나는 마이크로니들이며, 이는 경피투여를 목적으로 한다. 따라서, 점성조성물을 준비하는 과정에서 생체적합성 물질에 약물을 혼합하여 준비한다.

본 발명에서 이용될 수 있는 약물은 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자, 나노입자, 기능성화장품 유효성분 및 미용 성분 등을 포함한다.

본 발명에 이용될 수 있는 약물은 예를 들어, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제, 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로구조체의 제조과정은 비가열 조건(non-heating treatment), 실온 또는 실온 이하의 저온(예컨대, 5-20℃)에서 실시된다. 따라서, 본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물이더라도 본 발명에 따르게 되면 상기 약물을 포함하는 마이크로구조체의 제조가 가능하다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 열에 민감한 약물, 예를 들어 단백질 의약, 펩타이드 의약 또는 비타민(바람직하게는, 비타민 C)을 내포하는 마이크로구조체의 제조에 이용된다.

본 발명의 방법에 의해 마이크로구조체에 내포되는 단백질/펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자 , 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물은 에너지를 추가적으로 포함한다. 이 경우 마이크로구조체는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등과 같은 에너지 형태를 전송 또는 전달하기 위한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 광역동 치료(photodynamic therapy)에 있어서 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감응성(light-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록, 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.

점성조성물을 수용하는 기판은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어, 폴리머, 유기화학 물질, 금속, 세라믹, 반도체 등의 물질로 제조될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물은 방울(drop) 형태로 상기 기판 상에 위치한다. 즉, 점성조성물은 방울 형태로 상기 기판 상에 점적될 수 있다.

다른 구현예에 따르면, 점성조성물은 기판 상에 도포될 수 있다(참조: 도 9). 점성조성물을 방울로 형성하지 않고 기판 상에 도포한 후에 음압을 인가하여 비접촉식으로 마이크로구조체를 형성할 수 있다.

기판을 제조하는 방식 및 기판에 점성조성물을 적용하는 방식은, 다양하게 실시할 수 있다. 일 구현예에 따르면, 기판 또는 점성조성물을 패턴(pattern)화 되도록 하여 약물의 손실을 최대한 방지할 수 있다. 대표적인 일 구현예를 설명하면 다음과 같다:

첫 번째 구현예에 따르면, 기판 상에 일정간격의 홈을 내어 물리적 패턴을 형성하는 것이다. 이 경우 약물을 함유한 점성조성물을 물리적으로 패턴된 영역에 도포 또는 점적(drop)함으로써 단계 (b)의 음압에 의하여 마이크로구조체 형상으로 변화시키는 과정에서, 패턴화된 영역이 아닌 다른 영역에 점성조성물이 최소화되게 하여 약물의 손실을 줄일 수 있다.

두 번째 구현예에 따르면, 기판을 친수성 영역과 소수성 영역이 패턴화 되도록 설계하는 것이다. 이 경우, 점성조성물의 친수성 또는 소수성 특성에 따라 기판에서 부착이 용이한 영역에 도포 또는 점적되며, 예컨대 점성조성물이 친수성인 경우에는 기판의 친수성 영역에 주로 도포 또는 점적된다. 또한, 점성조성물을 기판 상에 전체적으로 도포 또는 점적하여도 기판의 부착용이한 영역에 점성조성물이 모일 수 있는 특징을 이용하여 약물의 손실을 줄일 수 있다.

세 번째 구현예에 따르면, 상기 첫 번째 구현예와 두 번째 구현예를 모두 이용한 것이다. 이 경우 기판은 물리적으로 홈을 형성하고 있어, 점성조성물을 패턴화 되도록 준비할 수 있으며, 전체적으로 또는 점적 시에도 중력의 영향 및 친수성 또는 소수성 점성조성물의 화학적 성질에 따라 패턴화된 영역으로 점성조성물이 모일 수 있도록 하여 약물을 포함하는 점성조성물의 손실을 줄일 수 있다.

네 번째 구현예에 따르면, 일반적인 기판에 약물을 함유하지 않은 친수성 또는 소수성 점성조성물을 먼저 도포 또는 점적하고, 그 위에 약물을 함유한 소수성 또는 친수성 점성조성물을 패턴화 되도록 또는 전체적으로 도포 또는 점적하는 것이다. 이 경우 약물을 함유하지 않은 점성 조성물과 약물을 함유한 점성조성물의 화학적 성질이 다르기 때문에 서로 혼합되지 않으며, 실제 완성된 마이크로구조체를 피부에 적용 시 구조체의 하단까지 피부에 관통되는 것이 아니기 때문에 마이크로 구조체의 하단을 형성할 부위에 약물을 포함하지 않음으로써 불필요한 약물의 손실을 줄일 수 있다.

단계 (b): 음압의 인가에 의한 마이크로구조체의 형성

이어, 상기 점성조성물에 음압(negative pressure)을 인가(apply)하여 점성조성물의 인장( extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조한다.

본 명세서에서 용어 “음압”은 대기압 이하의 압력이 부가되는 조건(conditions)을 의미한다. 예를 들어, 본 발명에서 이용되는 음압은 1-100,000 Pa, 10-100,000 Pa, 10-50,000 Pa, 10-40,000 Pa, 10-30,000 Pa, 10-20,000 Pa, 10-10,000 Pa, 10-5,000 Pa, 10-1,000 Pa 또는 10-500 Pa의 압력을 포함한다.

이러한 음압을 점성조성물에 인가하면 점성조성물의 인장 되어 마이크로구조체, 특히 마이크로니들의 형상이 만들어진다.

음압의 인가는 당업계에 공지된 다양한 방식을 통하여 실시할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 음압의 인가는 음압 발생수단과 연결되어 있고 흡입구가 있는 흡입관을 이용하여 실시한다.

본 발명에 따라 마이크로구조체를 제조하는 제조 장치에 대한 본 발명의 구체적인 실시예는 도 1에 도시되어 있다. 도 1에서 11은 음압 발생수단로서, 예컨대 진공펌프이다. 진공펌프에 의해 발생되는 음압은 연통된(openly connected) 흡입관(12)과 흡입관의 흡입구(121)를 통하여 점성조성물에 인가되며, 이는 점성조성물의 상향 인장을 유도한다. 마이크로구조체 제조 장치는 음압의 세기, 흡입관의 높이(즉, 흡입구와 점성조성물 사이의 이격 겨리), 흡입관의 위치, 흡입관의 상승 속도 및 기판의 위치(즉, 점성조성물의 위치) 등을 조절할 수 있는 수단을 포함할 수 있다. 또한, 마이크로구조체 제조 장치는 점성조성물 상향 인장되는 시작되는 것을 센싱하여 흡입관을 소정의 속도로 상승시키는 센서를 포함할 수 있다. 또한, 마이크로구조체 제조 장치는 마이크로구조체의 제작 온도를 조절하는 온도 센서를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 음압 인가 장치를 설명하면서 사용되는 용어 “흡입관”은 음압 발생수단과 연통되어 점성조성물에 음압을 인가할 수 있는 모든 형태의 흡입수단을 포함한다. 예를 들어, 흡입관은 하나 또는 복수의 흡입구가 형성된 원통형, 사각면체형 또는 원판형으로 제작될 수 있다.

도 2는 흡입관을 이용하여 마이크로구조체를 제조하는 본 발명의 구체적인 일 실시예를 보여준다. 흡입관을 점성조성물(예컨대, 점성용액 방물)에 근접시키면 음압이 강하게 점성조성물에 인가되어 점성조성물의 상향 인장되기 시작한다. 이러한 인장되는 시점에서 흡입관을 서서히 상승시키면 점성조성물이 마이크로구조체, 특히 마이크로니들 형태로 변화한다. 일정 높이에서 흡입관을 정지시키고 음압 인가를 계속하면서 마이크로구조체 형태를 유지시킨다. 이 경우, 마이크로구조체 형태를 유지하는 과정에서 건조를 실시할 수 있다.

본 발명에 있어서, 음압에 의한 점성조성물의 인장은, 기판 상에 위치한 점성조성물을 상향 또는 하향 인장하는 것을 포함한다. 음압의 인가가 하향으로 실시되는 경우 점성조성물은 상향 인장되며, 음압의 인가가 상향으로 실시되는 경우 점성조성물은 하향 인장된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 점성조성물은 상향 인장된다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 상기 점성조성물과 상기 흡입관의 흡입구 사이의 거리를 조절하여 실시할 수 있다(참조: 도 4). 점성조성물과 상기 흡입관의 흡입구 사이의 거리를 조절함으로써, 원하는 다양한 형상 및 디멘젼(예컨대, 직경, 유효 길이, 종횡비(aspect ratio) 및 경도)을 갖는 마이크로구조체를 제조할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 흡입관은 복수의 흡입관으로서 단계 (b)에 의해 복수의 마이크로구조체가 제조된다. 도 3에 예시된 바와 같이, 흡입관을 복수의 흡입구가 배열된 형태로 제작된 경우, 복수의 마이크로구조체를 동시에 제조할 수 있는 이점이 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면,단계 (b)는 상기 흡입구의 직경을 조절하여 실시할 수 있다. 도 5에 예시된 바와 같이, 흡입구의 직경에 따라 제조되는 마이크로구조체의 형상 및/또는 디메젼을 다양하게 할 수 있다. 예를 들어, 흡입구의 직경이 작을수록, 마이크로구조체의 종횡비를 보다 크게 할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 음압의 세기를 조절하여 실시할 수 있다(참조: 도 6). 점성조성물에 인가되는 음압의 세기를 조절하여 다양한 형상 및/또는 디메젼을 갖는 마이크로구조체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 음압의 세기가 클수록, 마이크로구조체의 종횡비가 보다 증가하게 된다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 상기 흡입관 또는 흡입구의 형상을 조절하여 실시할 수 있다. 도 7에 예시된 바와 같이, 흡입관 또는 흡입구의 형상 변화를 통하여 다양한 형상 및/또는 디메젼을 갖는 마이크로구조체를 제조할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 흡입관의 상승 속도 또는 위치를 조절하여 실시할 수 있다(참조: 도 8).

본 발명은 점성조성물에 음압을 부가할 수 있으면 흡입관의 위치에 무관하게 실시할 수 있다. 흡입관은 점성조성물 위에 위치할 수 있고, 점성조성물보다 부분적으로 아래쪽에 위치할 수도 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 상기 흡입관의 흡입구가 상기 기판에 부착(또는 밀착)된 상태에서 실시할 수 있다(참조 도 10 및 도 11). 도 10과 같이, 하나의 흡입관이 하나의 점성조성물에 적용되거나 또는 도 11과 같이, 하나의 흡입관이 복수의 점성조성물에 적용되도록 할 수도 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 온도를 조절하여 실시할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 실온 또는 실온 이하의 저온에서 실시한다. 본 발명을 실시하는 온도는 특별하게 제한되지 않지만, 실온 또는 저온에서도 최적의 작동성(performance)을 나타낼 수 있다. 이러한 장점은 종래기술에서의 고온에 의한 약물활성의 손실을 최소화할 수 있게 하며, 제조 과정과 장비를 간편화 할 수 있게 한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 온도조절을 통해 점성조성물(예컨대, 생분해성 고분자물질 용액)을 동결시키는 과정을 통하여(동결시점의 조절) 최종적으로 제작되는 마이크로구조체의 형상 및/또는 디멘젼을 조절할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 상기 흡입구에서의 공기의 흐름을 조절하여 실시할 수 있다. 이러한 공기 흐름의 유선 및/속도를 조절함으로써, 제조되는 마이크로구조체의 형상 및/또는 디멘젼을 다양화 할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 상기 점성조성물의 상향 인장 속도(또는 성장속도)를 조절하여 실시할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 상기 기판의 표면 성질을 조절하여 실시할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 복수의 층을 갖는 마이크로구조체의 제조에 적용될 수 있다.

예를 들어, 단계 (a)는 기판 상에 제1점성조성물을 도포하고 상기 제1점성조성물에 음압을 인가하여 지지층을 형성시키는 소단계 (a-1); 및 상기 지지층 상에 제2점성조성물을 스팟팅 하는 소단계 (a-2)를 포함하고, 상기 단계 (b)는 상기 지지층 상에 스팟팅 된 제2점성조성물에 음압을 인가하여 실시하며, 이에 의해 두 개의 층을 포함하는 마이크로구조체가 형성된다.

이 경우, 제1점성조성물 및 제2점성조성물은 서로 동일한 물질 또는 상이한 물질로 형성되어 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 제2점성조성물 상에 추가적으로 점성조성물들을 한 층 또는 여러 층 스팟팅 할 수도 있다.

택일적으로, 단계 (a)는 기판 상에 제1점성조성물을 방울 형태로 위치시키고 상기 제1점성조성물에 음압을 인가하여 지지층을 형성시키는 소단계 (a-1); 및 상기 지지층 상에 제2점성조성물을 스팟팅 하는 소단계 (a-2)를 포함하고, 상기 단계 (b)는 상기 지지층 상에 스팟팅 된 제2점성조성물에 음압을 인가하여 실시하며, 이에 의해 두 개의 층을 포함하는 마이크로구조체가 형성된다.

이러한 복수 층의 마이크로니들은 약물의 전달효율을 향상하고 전달량을 조절하는데 활용 가능하다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 소정의 형상, 간격 또는 형상과 간격을 가지는 복수의 동공(hole)이 형성된 흡입구가 있는 흡입관을 이용하여 실시할 수 있으며, 이 경우 유체의 흐름과 음압이 조절될 수 있고, 결국 형상 및/또는 디메젼이 조절된 마이크로니들을 제작할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 흡입관의 단면 형상을 조절하여 실시한다. 이 경우, 형상 및/또는 디메젼(예컨대, 상단부 직경 및 종횡비)이 조절된 마이크로니들을 제작할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 점성조성물에 대한 흡입구의 위치 및 각도를 조절하여 실시함으로써 구부러진 형상의 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 이를 통하여 제작되는 마이크로구조체 상단부의 방향과 각도, 그리고 형상을 조절할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)는 경화(solidifying)가 동시에 일어나 실시된다. 즉, 음압의 인가에 의해 점성조성물이 인장되면서, 경화가 발생되어 인장이 완료됨과 동시에 마이크로구조체가 제작될 수 있다. 이론에 얽매이지는 않는 범위에서(Without wishing to be bound by theory), 음압의 인가에 의해 점성조성물에 형성되는 압력하강 조건이 대기에 노출된 인장-점성조성물(extended viscous composition)을 신속하게 경화하는 것으로 판단된다. 이러한 특징은, 본 발명에 의해 마이크로구조체가 보다 신속하면서도 간편하게 제작될 수 있도록 한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 단계 (b) 이후에 별도의 경화(예컨대, 건조) 과정을 필요로 하지 않는다. 택일적으로, 본 발명의 방법은 단계 (b) 이후에 마이크로구조체를 경화(예컨대, 건조)하는 단계를 추가적으로 포함한다. 건조의 조건은 특별하게 제한되지 않으며, 마이크로구조체에서 수분을 제거할 수 있는 어떠한 조건도 포함하며, 예컨대, 실온에서의 건조 또는 동결 건조를 통하여 실시할 수 있다.

도 17은 본 발명에 따라, 음압 인가에 의해 마이크로구조체 형상의 성형 후 추가적인 건조과정을 통해 마이크로구조체의 잔여수분을 제거하는 과정의 일 구현예를 보여 준다. 건조는 진공 또는 동결 등의 다양한 조건에서 이루어진다. 이를 통해 형성된 마이크로구조체의 강도를 높이고 수분을 제거하여 안정성을 향상한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 전체적으로 또는 부분적으로 비접촉식으로 실시할 수 있다. 일 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 전체적으로 비접촉식으로 실시한다. 본 명세서에서 용어 “비접촉식”은 점성조성물에 구조체를 접착하지 않고, 점성조성물의 인장을 유도하여 마이크로구조체를 제작하는 것이다. 즉, 본 발명은 점성조성물의 인장에 있어서, 어떠한 구조체의 도움 없이도 실시할 수 있다. 또한, 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 점성조성물과 음압인가 수단의 흡입관 사이에 어떠한 고체 또는 액체의 개입(intervention) 없이 실시된다. 예를 들어, 본 발명에서 점성조성물은 기판 상에 위치하여 대기압의 주위 분위기(ambient atmosphere) 하에 있으며, 흡입관은 이러한 점성조성물과 공간적으로 이격되어 있고, 흡입관의 외부(outer part)는 점성조성물과 같이 대기압의 주위 분위기(ambient atmosphere) 하에 있으며 흡입관의 내부(inner part)는 음압 발생수단에 연통되어 있어 음압이 발생되는 경우에는 음압의 영향 하에 있게 된다.

본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 종래기술에서 이용하였던 몰드나 필라와 같은 다른 구조체에 접촉하지 않고 비접촉식으로 마이크로구조체를 제작할 수 있는 것이다. 이는 마이크로구조체의 성형이 종료된 이후, 접촉했던 구조체와의 분리과정 또는 물리적 파괴를 통한 절단과정으로 인해 발생하던 손실 및 제작수율의 한계를 극복할 수 있도록 한다. 또한, 비접촉식 제작은 마이크로구조체를 다양한 표면에 제작이 가능하도록 하는 효과도 있다.

본 발명은 다양한 마이크로구조체를 제공할 수 있으며, 예를 들어 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극을 제공할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 방법에 의해 제조된 마이크로구조체를 제공한다.

본 발명의 마이크로구조체는 상단부(top) 직경 1-500 ㎛, 2-300 ㎛ 또는 5-100 ㎛이며, 유효길이 100-10,000 ㎛, 200-10,000 ㎛, 300-8,000 ㎛ 또는 500-2,000 ㎛를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 마이크로구조체의“상단부”는 최소직경을 갖는 마이크로구조체의 일 말단부를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어“유효길이”는 마이크로구조체의 상단부로부터 지지체 표면까지의 수직 길이를 의미한다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(ⅰ) 본 발명은, 열처리를 하지 않고도 음압의 인가에 의해 마이크로구조체를 제조하는 방법으로서, 이러한 전략은 종래에 채택된 바 없다.

(ⅱ) 본 발명에 따르면, 기존의 마이크로구조체 제법과는 다르게 실온 또는 저온조건에서 실시할 수 있다. 이를 통하여 열에 민감하여 쉽게 파괴 또는 변성이 되는 다양한 물질들을 마이크로구조체에 탑재할 수 있다. 이는 마이크로니들의 적용가능분야를 더욱 확장시킨다.

(ⅲ) 본 발명에 따르면, 종래기술에서 이용하였던 몰드나 필라와 같은 다른 구조체에 접촉하지 않고 비접촉식으로 마이크로구조체를 제작할 수 있다. 이는 마이크로구조체의 성형이 종료된 이후, 접촉했던 구조체와의 분리과정 또는 물리적 파괴를 통한 절단과정으로 인해 발생하던 손실 및 제작수율의 한계를 극복할 수 있도록 한다. 또한, 비접촉식 제작은 마이크로구조체를 다양한 표면에 제작이 가능하도록 하는 효과도 있다.

(ⅳ) 본 발명은 비교적 신속하고 간편한 공정으로 원하는 형상 및 디멘젼(예컨대, 직경, 유효 길이, 종횡비(aspect ratio) 및 경도)을 갖는 마이크로구조체를 제조하도록 한다. 이러한 특징은 마이크로구조체의 대량생산 및 품질 관리가 잘 이루어지게 한다.

(v) 본 발명은 음압의 세기, 흡입구의 직경, 흡입관 또는 흡입구의 형상, 흡입관의 상승 속도 또는 위치, 흡입구에서의 공기의 흐름, 제작온도, 기판의 표면 성질 및/또는 점성조성물의 상향 인장 속도를 조절함으로써, 다양한 형상 및/또는 디멘젼의 마이크로구조체를 제공할 수 있다.

(vi) 본 발명의 일 구현예에 따르면, 음압의 인가에 의해 점성조성물이 인장되면서, 경화가 발생되어 인장이 완료됨과 동시에 마이크로구조체를 제작할 수 있으며, 이는 본 발명에 의해 마이크로구조체를 보다 신속하고 간편하게 제작할 수 있도록 한다.

도 1은 본 발명에 이용되는 마이크로구조체 제조장치의 모식도이다. 1: 마이크로구조체 제조장치, 11: 음압 발생수단(진공펌프), 12: 흡입관, 121: 흡입구.
도 2는 본 발명에 따라 흡입구의 위치와 음압 인가에 따라 점성조성물의 형상 변화를 이용한 마이크로니들의 형성과정을 나타낸 것이다.
도 3은 복수의 흡입구를 갖는 흡입관을 이용하여 복수의 마이크로니들을 동시에 제조하는 방법에 대한 모식도이다.
도 4는 흡입구와 점성조성물 사이의 거리의 조절에 따른 마이크로니들 형상/디멘젼의 변화를 나타낸 것이다. 흡입구와 점성조성물 사이의 거리를 조절하여 원하는 다양한 형상/디멘젼의 마이크로니들을 제조할 수 있다.
도 5는 흡입구의 직경에 따라 제조되는 다양한 마이크로니들의 형상에 관한 도면이다. 흡입구의 크기를 조절하여 제작되는 마이크로니들의 형상/디멘젼을 조절할 수 있다.
도 6은 음압의 세기에 따라 제조되는 다양한 마이크로니들의 형상에 관한 도면이다. 점성조성물의 표면에 인가되는 음압과의 크기를 조절하여 다양한 형상/디멘젼의 마이크로니들을 제조할 수 있다.
도 7은 흡입구의 형상에 따른 마이크로니들의 형상 변화를 나타낸다. 흡입구의 형상 변화를 통하여 다양한 형상/디멘젼의 마이크로니들을 제작할 수 있다.
도 8은 흡입관의 상승 및 위치 조절을 통한 마이크로니들의 형상조절에 관한 것이다. 마이크로니들 형성과정 중에 흡입구의 위치를 변화시킴으로 마이크로니들의 형상/디멘젼을 조절할 수 있다.
도 9는 점성조성물을 방울로 형성하지 않고 도포한 후에 음압을 인가하여 마이크로니들을 제조하는 방법을 나타낸 도면이다. 점성용액을 원하는 표면에 일정하게 도포한 상태에서도 음압을 인가하여 비접촉식으로 마이크로니들을 형성할 수 있다.
도 10은 흡입구가 마이크로니들 생성 표면에 밀착한 상태로 마이크로니들을 제조하는 것을 나타낸다. 흡입구를 표면에 밀착시키는 방법으로도 마이크로니들을 제조할 수 있다.
도 11은 하나의 흡입관이 마이크로니들 생성 표면에 밀착한 상태로 여러 개의 마이크로니들을 제조하는 것을 나타낸다. 하나의 흡입관을 표면에 밀착시켜 다수의 마이크로니들을 제조할 수 있다.
도 12는 두 번의 음압 인가에 의해 두 개의 층을 갖는 마이크로니들을 제조하는 첫 번째 구현예를 나타낸다. 첫 번째 층을 형성하는 점성용액을 도포하고 음압을 인가하여 지지층을 형성한다. 이후 두 번째 층을 이루는 점성용액을 지지층 위에 토출(또는 스팟팅)하고 음압을 인가한다. 이를 통하여 두 개의 층(두 개의 층은 서로 동일한 물질 또는 상이한 물질로 형성될 수 있다)으로 이루어진 마이크로니들을 형성할 수 있다. 이러한 마이크로니들은 약물의 전달효율을 향상하고 전달량을 조절하는데 활용가능하다.
도 13은 두 번의 음압 인가에 의해 두 개의 층을 갖는 마이크로니들을 제조하는 두 번째 구현예를 나타낸다. 첫 번째 층을 형성하는 점성용액 방울을 형성하고 음압을 인가하여 지지층을 형성한다. 이후 두 번째 층을 이루는 점성용액을 지지층 위에 토출하고 음압을 인가한다. 이를 통하여 두 개의 층(두 개의 층은 서로 동일한 물질 또는 상이한 물질로 형성될 수 있다)으로 이루어진 마이크로니들을 제조할 수 있다. 이러한 마이크로니들은 약물의 전달효율을 향상하고 전달량을 조절하는데 활용가능하다.
도 14는 소정의 형상 및/또는 간격을 가지는 동공(hole)을 갖는 흡입구를 이용하여 형상 및/또는 디메젼이 조절된 마이크로니들의 제작 방법을 나타낸다. 흡입구에 복수의 동공을 형성하고 이를 통하여 유체의 흐름과 음압을 조절함으로써, 제조되는 마이크로니들의 형상 및/또는 디메젼을 조절할 수 있다.
도 15a 및 도 15b는 흡입관의 단면 형상을 조절하여 형상 및/또는 디메젼(예컨대, 상단부 직경 및 종횡비)이 조절된 마이크로니들의 제작 방법을 나타낸다. 기존의 좌측의 그림과 같은 흡입구의 단면 형상을 우측과 같이 변형하여 마이크로니들의 형상을 조절하는 방법이다.
도 16은 흡입구의 위치 및 각도를 조절하여 구부러진 형상의 마이크로구조체를 제조하는 방법이다. 이를 통하여 제작되는 마이크로구조체 상단부의 방향과 각도, 그리고 형상을 조절할 수 있다.
도 17은 음압 인가에 의해 마이크로구조체 형상의 성형 후 추가적인 건조과정을 통해 마이크로구조체의 잔여수분을 제거하는 과정의 일 구현예를 나타낸다.
도 18은 본 발명의 실시예에서 제조된 마이크로니들에 대한 이미지이다.
도 19는 본 발명의 제작 과정을 시간 경과에 따라 촬영한 이미지이다.
도 20a는 불충분한 음압 세기를 이용하여 제조된 마이크로니들에 대한 이미지이다.
도 20b는 적합한 음압 세기를 이용하여 제조된 마이크로니들에 대한 이미지이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 1

음압 제공 장치로서, 진공펌프(GSOV-550, 개성과학상사)가 연결된 흡입관을 이용하였다. 마이크로구조체를 제작할 점성조성물로는 히알루론산(Hyaluronic acid, Soliance)를 사용하였다. 히알루론산(분자량: 29 kDa) 8,000 mg을 20 ml의 3차 증류수에 녹여서 40%(w/v)의 용액으로 만들었다.

유리 기판에 40% 히알루론산의 점성용액 방울(drop)을 형성시켰다. 상기 흡입관의 흡입구를 점성용액 방울 바로 위에 위치시키고 음압(20,000 Pa)을 인가(apply)하였다. 점성용액 방울이 음압에 의해 형상이 변화하는 순간, 흡입관을 5 mm/sec 속도로 상승시켜 점성용액 방울을 인장시킴으로써 마이크로니들의 형상을 성형하였다. 흡입구가 상승하지 않을 경우에는 길이가 짧거나 모양이 일그러진 형태의 마이크로니들이 형성되었다. 상승한 상태에서 흡입관을 정지시켜 흡입을 통해 마이크로니들의 형태를 유지하면서 흡입으로 인한 압력하강을 통해 점성용액을 신속하게 경화시키는 과정을 통해 최종적으로 마이크로니들을 얻었다(참조: 도 18). 한편, 도 19는 본 발명의 제작 과정을 시간 경과에 따라 촬영한 이미지이다.

실시예 2

히알루론산(분자량: 29 kDa) 33% (w/v) 용액을 이용하고, 음압의 세기를 조절한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로구조체를 제작하였다. 도 20a는 음압의 세기가 충분하지 않은 경우(70,000 Pa), 제조되는 마이크로구조체의 이미지로서, 점성조성물의 인장(변형)이 구조체의 중간부까지만 이루어져 얇은 구조체가 형성되지 못하는 것을 보여준다. 도 20b는 충분한 음압(20,000 Pa)을 제공된 경우의 제조되는 마이크로구조체의 이미지로서, 점성조성물의 인장(변형)이 구조체 끝까지 이루어져 마이크로니들 구조체가 형성된 것을 보여준다.

실시예 3

히알루론산(분자량: 29 kDa) 33% (w/v) 용액을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로구조체를 제작하였다. 이렇게 제작된 마이크로구조체의 강도를 Universal testing machine(ZO.5TN, Zwick)를 이용하여 측정하였다. 강도 측정 결과, 본 발명에 의해 제작된 마이크로구조체의 강도는 0.36 N으로서, 이는 마이크로니들로 기능하기 위하여 피부를 투과할 수 있는 강도이다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

다음 단계를 포함하는 마이크로구조체의 제조방법:
(a) 기판 상에 점성조성물을 위치시키는 단계; 및
(b) 상기 점성조성물에 음압(negative pressure)을 인가(apply)하여 상기 점성조성물의 인장(extension)을 유도하여 마이크로구조체를 제조하는 단계.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 점성조성물은 방울(drop) 형태로 상기 기판 상에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 경화(solidifying)가 동시에 일어나 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 음압의 인가는 음압 발생수단가 연결되어 있고 흡입구가 있는 흡입관을 이용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 점성조성물과 상기 흡입관의 흡입구 사이의 거리를 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 흡입관은 복수의 흡입관으로서 상기 단계 (b)에 의해 복수의 마이크로구조체가 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 흡입구의 직경을 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 음압의 세기를 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 흡입관 또는 흡입구의 형상을 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 흡입관을 이용하여 음압을 상기 점성조성물에 인가하여 상기 점성조성물의 형상이 변화하는 시점에 상기 흡입관을 소정의 속도로 상승시켜 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 흡입관의 상승 속도 또는 위치를 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 흡입관의 흡입구가 상기 기판에 부착된 상태에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 실온 또는 실온 이하의 저온에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 흡입구에서의 공기의 흐름을 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 온도를 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 점성조성물의 인장 속도를 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 상기 기판의 표면 성질을 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 기판 상에 제1점성조성물을 도포하고 상기 제1점성조성물에 음압을 인가하여 지지층을 형성시키는 소단계 (a-1); 및 상기 지지층 상에 제2점성조성물을 스팟팅 하는 소단계 (a-2)를 포함하고, 상기 단계 (b)는 상기 지지층 상에 스팟팅 된 제2점성조성물에 음압을 인가하여 실시하며, 이에 의해 두 개의 층을 포함하는 마이크로구조체가 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 기판 상에 제1점성조성물을 방울 형태로 위치시키고 상기 제1점성조성물에 음압을 인가하여 지지층을 형성시키는 소단계 (a-1); 및 상기 지지층 상에 제2점성조성물을 스팟팅 하는 소단계 (a-2)를 포함하고, 상기 단계 (b)는 상기 지지층 상에 스팟팅 된 제2점성조성물에 음압을 인가하여 실시하며, 이에 의해 두 개의 층을 포함하는 마이크로구조체가 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 소정의 형상, 간격 또는 형상과 간격을 가지는 복수의 동공(hole)이 형성된 흡입구가 있는 상기 흡입관을 이용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 흡입관의 단면 형상을 조절하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로스파이크, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 마이크로구조체.