CN112294750A - 一种吲哚美辛胶束复合微针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吲哚美辛胶束复合微针及其制备方法，所述吲哚美辛胶束复合微针包含针体和背衬，所述针体包含吲哚美辛、泊洛沙姆和Soluplus形成的胶束以及针尖成分；其中吲哚美辛包载在胶束中。使用了泊洛沙姆、Soluplus两种聚合物材料制备胶束，胶束稳定性增强。而且该微针专属应用于吲哚美辛，适用于起效浓度相对较低，治疗窗狭窄的吲哚美辛，对吲哚美辛的应用具有特异性。与目前市售的吲哚美辛贴片相比，吲哚美辛的胶束复合微针起效更快、给药时间更短但作用时间更长，药物的生物利用度更高。

Description

一种吲哚美辛胶束复合微针及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种吲哚美辛胶束复合微针及其制备方法。

背景技术

吲哚美辛是非甾体类镇痛消炎药，常用于治疗各种风湿性及类风湿性关节炎，镇痛、抗感染效果明显。但由于其具有在水中几乎不溶，治疗窗狭窄(为2～5μg/mL)，口服生物利用度低，且易引起严重的胃肠道反应等缺点，限制了其在临床上的应用。目前市面上关于吲哚美辛的产品多为贴片、乳膏、凝胶等传统经皮给药制剂。

经皮给药相对于口服、注射等给药途径具有绕过肝脏首过效应、避免释药时的“峰谷”现象、发现不良反应可随时停药、提高患者用药依从性等优势，但同时也面临着致密的角质层对药物经皮渗透的阻碍这个问题。角质层是由脂质、蛋白质和非纤维蛋白等互相镶嵌组成的致密的“砖墙结构”。为了突破角质层的屏障，离子导入法、超声导入法、电致孔法等新兴的物理促渗技术开始受到研究者们的关注，然而上述方法在应用的过程中对辅助设备的要求较高，患者只能在特定的机构使用，虽然能一定程度上提高药物的生物利用度，但却大大降低了依从性。

微针是由几十到几百根长度为200～1000μm的实心或空心针组成阵列，可在皮肤中产生真实的孔道，兼具注射给药的快速起效和经皮给药的安全无痛两种给药方式的优势。微针的发展过程从最初的固体微针、涂层微针到空心微针，再到今天的可溶性微针，逐步解决了金属、硅等材料制备的微针会在皮肤断裂的风险以及涂层微针载药量低、药物难定量等问题。而由聚合物组成的可溶性微针具有药物可集中在针尖部分，可定量给药、制备简单、载药量大、材料可降解等优势，逐渐成为微针给药的首选。

然而，制备微针的聚合物材料大部分都是水溶性的，而吲哚美辛属于难溶性的药物，最简单的方法是借助无水乙醇等有机溶剂助溶，但有机溶剂的残留也是一个不容忽视的问题。为了避免有机溶剂的使用，专利CN110448541A将难溶性药物制备成纳米粒再进一步与可溶性微针结合，但载药纳米粒的常用制备方法是乳化溶剂挥发法，该方法一般需要用到毒性更大的丙酮或二氯甲烷，而且制备过程相对复杂。而专利CN110538136A的实施例中则是用到了F127或Soluplus制备单一聚合物材料的胶束，以提高难溶性药物的水溶性，再制备凝胶微针，但是单一聚合物材料制备的胶束稳定性差、载药量低。专利CN110448541A和专利CN110538136A制备的可溶性微针所用材料都是PVPK30、PVA和PVPK90，两个专利不仅都没有尝试其它材料的可能性及适用性，而且使用了吸湿性非常强的PVPK30，由PVPK30制备的微针其机械强度极容易由于吸湿而变弱，甚至无法突破角质层。专利CN110538136A只阐述了难溶性药物胶束复合凝胶微针的制备及表征，然而每个难溶性药物在体内的代谢性质以及有效浓度都不一样，能载药却不一定适用，专利CN110538136A对该给药系统载了难溶性药物后的体内外性能考察以及能否提高难溶性药物的生物利用度未作探讨。

发明内容

本发明的第一个目的在于，针对现有难溶性药物可溶性微针中选用材料单一、未探讨材料与难溶药物的相容性、现有吲哚美辛产品起效慢等问题，提供一种吲哚美辛胶束复合微针。

本发明的第二个目的在于，提供上述微针的制备方法。

本发明的第三个目的在于，提供包含上述微针的给药系统。

本发明的第四个目的在于，提供验证上述给药系统可行性的方法。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供一种吲哚美辛胶束复合微针，包含针体和背衬，所述针体包含：吲哚美辛、泊洛沙姆(聚氧乙烯聚氧丙烯醚共聚物，商品名普兰尼克pluronic)和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(商品名Soluplus)形成的胶束以及针尖成分；其中，所述吲哚美辛包载在胶束中。

优选地，根据本发明的第一个方面所述的微针，所述针尖成分选自PVP、PVA0588、PVA1788、HPMC、PVP/VA或其组合。

优选地，根据本发明的第一个方面所述的微针，所述针尖成分为PVP/VA。

根据本发明的第一个方面所述的微针，所述背衬成分选自PVP/VA、PVP、PLGA、PVA或其组合。

优选地，根据本发明的第一个方面所述的微针，所述背衬成分为PVP/VA。

根据本发明的第一个方面所述的微针，所述组分还包含冻干保护剂。

进一步地，根据本发明的第一个方面所述的微针，所述冻干保护剂同时也作为微针致孔剂。

进一步地，根据本发明的第一个方面所述的微针，所述冻干保护剂为海藻糖、葡萄糖、乳糖或蔗糖。

优选地，根据本发明的第一个方面所述的微针，所述冻干保护剂为蔗糖。

根据本发明的第一个方面所述的微针，所述微针包含以下组分：0.2～0.9％的吲哚美辛、1.8～7.2％的泊洛沙姆、1.8～7.2％的Soluplus、2.5～15％的针尖成分、30～50％的背衬成分、1～5％的冻干保护剂。

优选地，根据本发明的第一个方面所述的微针，所述微针包含以下组分：0.9％的吲哚美辛、1.8％的泊洛沙姆、7.2％的Soluplus、7.5％的针尖成分、50％的背衬成分、2.5％的冻干保护剂。

优选地，根据本发明的第一个方面所述的微针，所述泊洛沙姆为F127。

本发明的第二个方面，提供一种制备本发明第一个方面所述微针的方法，包括以下步骤：

S1：将吲哚美辛、泊洛沙姆和Soluplus溶于有机溶剂中，搅拌得混合溶液A；

S2：去除溶液A中的有机溶剂，任选加入冻干保护剂溶液，搅拌后过滤得吲哚美辛胶束，冻干；

S3：将冻干后的吲哚美辛胶束溶于去离子水中得溶液B，将针尖成分加入水中溶解得溶液C，将溶液B和溶液C混合，形成针体溶液；

S4：将步骤S3所述针体溶液置入到模具后干燥；

S5：将背衬成分加入水中溶解得溶液D，干燥后将溶液D置入到模具中，干燥后即得所述吲哚美辛胶束复合微针。

根据本发明的第二个方面所述的制备方法，所述步骤S2具体操作为：减压蒸发去除溶液A中的有机溶剂，加入冻干保护剂，搅拌后以细胞粉碎仪分散，过滤，得到吲哚美辛胶束，冻干浓缩。

优选地，根据的第二个方面所述的制备方法，所述有机溶剂选自无水乙醇、丙酮、二氯甲烷、甲醇等、乙腈、四氢呋喃。

优选地，根据的第二个方面所述的制备方法，所述有机溶剂为无水乙醇。

根据本发明的第二个方面所述的制备方法，所述步骤S4具体操作为：将步骤S3所述针体溶液置入到微针模具中，连接真空泵减压抽真空，使针体溶液填充模具，之后干燥。

根据本发明的第二个方面所述的制备方法，所述步骤S5具体操作为：将背衬成分加入水中溶解得溶液D，将溶液D置入干燥后的针体上，连接真空泵减压抽真空，使针体部分与背衬液完全贴合，干燥后即得吲哚美辛胶束复合微针。

优选地，根据本发明的第二个方面所述的制备方法，步骤S5中所述减压抽真空的时间为10min。

根据本发明的第二个方面所述的制备方法，步骤S4和步骤S5中所述模具为聚二甲基硅氧烷PDMS模具。

根据本发明的第二个方面所述的制备方法，步骤S4和步骤S5中所述填充的时间为8～15min。

优选地，根据本发明的第二个方面所述的制备方法，步骤S4和步骤S5中所述填充的时间为10min。

本发明的第三个方面，提供一种给药系统，包含本发明第一个方面所述吲哚美辛胶束复合微针。

本发明的第四个方面，提供一种验证本发明第三个方面所述给药系统可行性的方法，包括以下步骤：

S1：检测所述微针在皮内的溶解情况；

S2：检测所述微针体外经皮渗透情况，绘制透皮释放曲线；

S3：检测所述微针起作用后的血药浓度，绘制药物-时间曲线。

根据本发明的第四个方面所述的验证方法，步骤S1的具体操作为：鼠皮剪成小块，微针作用于鼠皮30s，特定时间取下微针，通过显微镜观察微针针体溶解情况。

根据本发明的第四个方面所述的验证方法，步骤S2的具体操作为：鼠皮剪成小块，微针作用于鼠皮30s，固定于Franz扩散池上，接收池加入接收液，特定时间取出所有接收液，同时补上新鲜接收液，高效液相色谱测接收液中药量，制作透皮释放曲线。

优选地，根据本发明的第四个方面所述的验证方法，步骤S2中所述的接收液为20％PEG400-PBS。

根据本发明的第四个方面所述的验证方法，步骤S3的具体操作为：脱毛大鼠麻醉后，在其背部用微针作用30s，胶带包裹后，在特定时间通过眼眶取血，分离血浆后加入内标溶液和萃取溶剂，浓缩后用高效液相色谱测血药浓度，制作药物-时间曲线。

优选地，根据本发明的第四个方面所述的验证方法，步骤S3中所述内标溶液为尼泊金乙酯溶液。

优选地，根据本发明的第四个方面所述的验证方法，步骤S3中所述萃取溶剂为乙酸乙酯。

本发明的有益效果是：

(1)本发明制备的吲哚美辛胶束复合微针使用了两种聚合物材料制备胶束，胶束稳定性增强。对系列浓度的各种材料与胶束的相容性进行了考察，筛选出不同材料使用的最适浓度范围，为胶束复合微针的材料选择和组合的多样性提供了参考。针尖液中加入小分子的蔗糖以及使用了水溶性好但相对不容易吸湿的材料PVP/VA，使针尖既能保持机械强度又能快速溶解释放胶束。

(2)本发明制备的吲哚美辛胶束复合微针的目的是快速溶解，减少给药时间，所以选择的针尖材料不一样，该材料不形成凝胶，所以在制备微针时不需要经过反复的冻融固化，仅需减压填充后干燥即得，较为简单直观，经济效益好。

(3)本发明制备的吲哚美辛胶束复合微针将该胶束复合微针系统专属应用于吲哚美辛，并通过体外透皮实验和药动实验证明了该系统适用于起效浓度相对较低，治疗窗狭窄的吲哚美辛，对吲哚美辛的应用具有特异性。

(4)本发明制备的吲哚美辛胶束复合微针不仅为吲哚美辛的经皮递送途径提供了新的选择，而且与目前市售的吲哚美辛贴片相比，吲哚美辛的胶束复合微针起效更快、给药时间更短但作用时间更长，药物的生物利用度更高。

附图说明

图1为实施例1中选用材料与吲哚美辛胶束的相容性。

图2为吲哚美辛胶束复合微针的制备流程图。

图3为实施例2中制得的吲哚美辛胶束复合微针的扫描电镜图。

图4为实施例2中制得的吲哚美辛胶束复合微针针尖溶解情况。

图5为实施例2、对比实施例1和对比实施例2的微针透皮释放图。

图6为实施例2、对比实施例1和对比实施例2中的微针透皮释放后皮肤保留率图。

图7为实施例2、对比实施例1和对比实施例2中的微针的药物浓度-时间曲线图。

具体实施方式

下面结合附图与具体实施例进一步说明本发明。下述实施例仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制。除非特别说明，下述实施例中使用的原料药物、试剂原料为常规市购或商业途径获得的生试剂原料。除非特别说明，下述实施例中使用的设备为本领域常规使用的设备。

实施例1材料溶液与吲哚美辛胶束的相容性

吲哚美辛胶束的制备：将20mg吲哚美辛和200mg包含Soluplus和F127(4：1，w/w)的混合物溶解在10mL无水乙醇中。之后将溶解的溶液置于真空旋转蒸发仪中以除去大部分乙醇并形成薄膜。在真空干燥器中从药物薄膜上分离出残留的乙醇后，在磁力搅拌下将干燥的膜在10mL的含有2.5％蔗糖的去离子水中再水化。之后，使用细胞粉碎仪在冰浴中对溶液进行超声处理，配备5mm锥形微尖探头，振幅为30％。最后，将溶液通过0.22μm的微孔过滤器过滤以形成均一大小的胶束溶液。

首先对系列浓度的各种材料与胶束的相容性进行了检测，精密称取定量的各种材料，包括PVP、PVP/VA、PVA0588、PVA1788、羟丙甲基纤维素HPMC、聚甲基乙烯基醚-马来酸酐Gantrez S-97，于5mL离心管中，加入定量的去离子水涡旋或加热溶胀，得到一系列浓度的各种材料溶液。在涡旋下将上述材料溶液分别与吲哚美辛胶束溶液混合均匀，静置后与原始的吲哚美辛胶束溶液对比，得到不同浓度的材料溶液与吲哚美辛胶束的相容性，结果见图1。

从结果可看出各种材料在低浓度的情况下基本都能与吲哚美辛胶束保持良好的相容性，但随着材料浓度的提高，大部分材料会破坏吲哚美辛胶束的结构，导致药物析出，所以各种材料都有最适的浓度范围。其中，能在较大的浓度范围内与吲哚美辛胶束保持相容的材料是PVP/VA，作为优选的材料PVP/VA将会在后续实施例中被应用。

实施例2一种吲哚美辛胶束复合微针

一种吲哚美辛胶束复合微针，原料组成见表1。

表1吲哚美辛的胶束复合微针的原料组成

按照图2所示的流程制备吲哚美辛胶束复合微针。

上述吲哚美辛胶束复合微针的制备方法为：

S1：称取吲哚美辛、F127和Soluplus溶于无水乙醇中，恒温磁力搅拌器加热1h溶解得溶液A；

S2：通过减压旋转蒸发去除溶液A中的乙醇，得到一层覆盖在瓶壁上的均匀药膜，加入蔗糖溶液，使药膜从瓶壁上溶解到溶液中，恒温磁力搅拌水化1h，水化后的溶液转移到西林瓶中，放置在冰水浴中通过超声细胞粉碎仪分散10min(30％，开2s，停2s)，0.22μm微孔滤膜过滤得到粒径均一的吲哚美辛胶束，冻干浓缩；

S3：将冻干浓缩后的吲哚美辛胶束溶于去离子水中得溶液B，将针尖成分PVP/VA加入水中溶解得溶液C，将溶液B和溶液C混合，形成含0.9％吲哚美辛(w/v)、1.8％F127(w/v)、7.2％Soluplus(w/v)、2.5％蔗糖(w/v)、7.5％PVP/VA(w/v)的针体溶液；

S4：将步骤S3所述针体溶液置入到PDMS模具中，连接真空泵减压填充10min，使针体溶液填充模具，放干燥箱内干燥3h；

S5：将背衬成分PVP/VA加入水中溶解得含50％PVP/VA(w/v)的溶液D，将溶液D置入到针体干燥后的PDMS模具中，连接真空泵减压连接10min，使针体部分与背衬液完全贴合，放干燥箱内干燥12h即得吲哚美辛胶束复合微针。

所述吲哚美辛胶束复合微针的扫描电镜图见图3，从图中可以看出制备得到的吲哚美辛胶束复合微针排列整齐，表面较为规整，微针呈四棱锥形，具有良好的力学特性。

实施例3一种吲哚美辛胶束复合微针

一种吲哚美辛胶束复合微针，原料组成见表2。

表2吲哚美辛的胶束复合微针的原料组成

按照图2所示的流程制备吲哚美辛胶束复合微针。

上述吲哚美辛胶束复合微针的制备方法为：

S1：称取吲哚美辛、F127和Soluplus溶于无水乙醇中，恒温磁力搅拌器加热1h溶解得溶液A；

S2：通过减压旋转蒸发去除溶液A中的乙醇，得到一层覆盖在瓶壁上的均匀药膜，加入蔗糖溶液，使药膜从瓶壁上溶解到溶液中，恒温磁力搅拌水化1h，水化后的溶液转移到西林瓶中，放置在冰水浴中通过超声细胞粉碎仪分散10min(30％，开2s，停2s)，0.22μm微孔滤膜过滤得到粒径均一的吲哚美辛胶束，冻干浓缩；

S3：将冻干浓缩后的吲哚美辛胶束溶于去离子水中得溶液B，将针尖成分PVP/VA加入水中溶解得溶液C，将溶液B和溶液C混合，形成含0.9％吲哚美辛(w/v)、1.8％F127(w/v)、7.2％Soluplus(w/v)、2.5％蔗糖(w/v)、7.5PVP/VA(w/v)的针体溶液；

S4：将步骤S3所述针体溶液置入到PDMS模具中，连接真空泵减压填充10min，使针体溶液填充模具，放干燥箱内干燥3h；

S5：将背衬成分PVP、PVA加入水中溶解得含15％PVP(w/v)、15％PVA(w/v)的溶液D，将溶液D置入到针体干燥后的PDMS模具中，连接真空泵减压连接10min，使针体部分与背衬液完全贴合，放干燥箱内干燥12h即得吲哚美辛胶束复合微针。

实施例4一种吲哚美辛胶束复合微针

一种吲哚美辛胶束复合微针，原料组成见表3。

表3吲哚美辛的胶束复合微针的原料组成

按照图2所示的流程制备吲哚美辛胶束复合微针。

上述吲哚美辛胶束复合微针的制备方法为：

S1：称取吲哚美辛、F127和Soluplus溶于无水乙醇中，恒温磁力搅拌器加热1h溶解得溶液A；

S2：通过减压旋转蒸发去除溶液A中的乙醇，得到一层覆盖在瓶壁上的均匀药膜，加入蔗糖溶液，使药膜从瓶壁上溶解到溶液中，恒温磁力搅拌水化1h，水化后的溶液转移到西林瓶中，放置在冰水浴中通过超声细胞粉碎仪分散10min(30％，开2s，停2s)，0.22μm微孔滤膜过滤得到粒径均一的吲哚美辛胶束，冻干浓缩；

S3：将冻干浓缩后的吲哚美辛胶束溶于去离子水中得溶液B，将针尖成分PVP/VA加入水中溶解得溶液C，将溶液B和溶液C混合，形成含0.9％吲哚美辛(w/v)、1.8％F127(w/v)、7.2％Soluplus(w/v)、2.5％蔗糖(w/v)、7.5PVP/VA(w/v)的针体溶液；

S4：将步骤S3所述针体溶液置入到PDMS模具中，连接真空泵减压填充10min，使针体溶液填充模具，放干燥箱内干燥3h；

S5：将背衬成分PLGA加入N-甲基吡咯烷酮中溶解得含30％PLGA(w/v)的溶液D，将溶液D置入到针体干燥后的PDMS模具中，连接真空泵减压连接10min，使针体部分与背衬液完全贴合，放干燥箱内干燥12h即得吲哚美辛胶束复合微针。

实施例5一种吲哚美辛胶束复合微针

一种吲哚美辛胶束复合微针，原料组成见表4。

表4吲哚美辛的胶束复合微针的原料组成

按照图2所示的流程制备吲哚美辛胶束复合微针。

上述吲哚美辛胶束复合微针的制备方法为：

S1：称取吲哚美辛、F127和Soluplus溶于无水乙醇中，恒温磁力搅拌器加热1h溶解得溶液A；

S2：通过减压旋转蒸发去除溶液A中的乙醇，得到一层覆盖在瓶壁上的均匀药膜，加入蔗糖溶液，使药膜从瓶壁上溶解到溶液中，恒温磁力搅拌水化1h，水化后的溶液转移到西林瓶中，放置在冰水浴中通过超声细胞粉碎仪分散10min(30％，开2s，停2s)，0.22μm微孔滤膜过滤得到粒径均一的吲哚美辛胶束，冻干浓缩；

S3：将冻干浓缩后的吲哚美辛胶束溶于去离子水中得溶液B，将针尖成分PVP加入水中溶解得溶液C，将溶液B和溶液C混合，形成含0.9％吲哚美辛(w/v)、1.8％F127(w/v)、7.2％Soluplus(w/v)、2.5％蔗糖(w/v)、2.5％PVP(w/v)的针体溶液；

S4：将步骤S3所述针体溶液置入到PDMS模具中，连接真空泵减压填充10min，使针体溶液填充模具，放干燥箱内干燥3h；

S5：将背衬成分PVP/VA加入水中溶解得含50％PVP/VA(w/v)的溶液D，将溶液D置入到针体干燥后的PDMS模具中，连接真空泵减压连接10min，使针体部分与背衬液完全贴合，放干燥箱内干燥12h即得吲哚美辛胶束复合微针。

对比实施例1

一种吲哚美辛微针，原料组成见表5。

表5吲哚美辛微针的原料组成

用此对比例的配方制备吲哚美辛微针的制备方法为：

1)称取吲哚美辛和PVP/VA溶于无水乙醇，涡旋溶解混匀，得到含0.75％吲哚美辛(w/v)、7.5％PVP/VA(w/v)、针体溶液；

2)配制50％PVP/VA水溶液作为背衬溶液；

3)精密吸取上述针尖溶液45μL到PDMS模具中，连接真空泵减压抽真空10min，使针尖液填充模具；

4针尖干燥后加入上述背衬溶液，连接真空泵减压抽真空10min，使针尖部分与背衬液完全贴合；

5)放干燥箱内干燥12h，脱模即得吲哚美辛微针。

对比实施例2

一种吲哚美辛市售贴片。

成份：吲哚美辛、克罗米通、I-薄荷醇、部分中和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、浓甘油、D-山梨醇溶液、高岭土、亚硫酸氢钠、依地酸二钠、明胶、麝香草酚、松香甘油酯、糊精棕榈酸酯、轻质液体石蜡、甘羟铝、乳酸。

规格：每贴(7×10cm)，含吲哚美辛35mg。

实施例6吲哚美辛胶束复合微针在皮内的溶解速度

大鼠麻醉后用剃毛器剃去背部长毛，再用脱毛膏除去剩余短毛，处死。剪取背部皮肤，小心刮去皮下的脂肪，用PBS清洗浸泡，-20℃保存。临用时用PBS浸泡解冻，剪成小块，滤纸完全吸干水分。将实施例2中的吲哚美辛胶束复合微针借助给药器用40N的力作用于鼠皮上30s，然后微针留在鼠皮上，在特定时间取下微针，显微镜观察针尖的溶解情况，结果见图4。从结果可以看出，微针针尖在10min内完全溶解，说明所述吲哚美辛的胶束复合微针针尖快速溶解，相对于市售贴片可大大缩短给药时间。

实施例7吲哚美辛胶束复合微针的体外经皮渗透实验

继续用上述解冻的鼠皮进行体外经皮渗透实验，分别将实施例2、对比实施例1和对比实施例2中的微针借助给药器用40N的力作用于鼠皮上30s，然后固定在Franz扩散池上。其中供给池用封口膜密封，接收池加入20％PEG400-PBS作为接收液。Franz扩散池保持37℃，100rpm在透皮扩散仪上进行实验，特定时间取出所有接收液，同时补上新鲜的接收液。高效液相色谱测各时间点接收液中的药量，计算释放百分率，以时间为横坐标，释放百分率为纵坐标制作透皮释放曲线，结果见图5。从结果可看出，相对于对比实施例1中的简单的吲哚美辛可溶性微针和对比实施例2中的市售常用吲哚美辛微针贴片，实施例2中的吲哚美辛胶束复合微针在整个透皮释放的过程中以几乎恒定的速度在渗透，说明实施例2中的吲哚美辛胶束复合微针具有缓慢控制释放的性质。

吸收皮肤组织液后，渗透到皮肤的微针开始溶解，这导致药物颗粒的释放，然后药物颗粒扩散到皮肤的更深层并引起皮肤滞留。在皮内渗透研究之后，选择上述三种微针以确定保留在皮肤中的IDM的量，结果示于图6中。可以看出，三种微针的皮肤保持力完全不同。市售吲哚美辛微针贴片在皮肤中的吲哚美辛的保留量最低。此外，实施例2中的吲哚美辛胶束复合微针组和对比实施例1中的微针的吲哚美辛的皮肤保留率分别比市售吲哚美辛微针贴片组高5倍和3倍以上，这表明微针在增强皮肤保留方面起着重要作用。此外，与对比实施例1相比，实施例2中的吲哚美辛胶束复合微针的皮肤保留更高。这表明实施例2中的吲哚美辛胶束复合微针具有良好的药物保留能力。

实施例8吲哚美辛胶束复合微针的体内药物动力学实验

取雄性大鼠5只，麻醉后用剃毛器剃去背部长毛，再用脱毛膏除去剩余短毛，禁食饲养12h。分别将实施例2、对比实施例1和对比实施例2中的吲哚美辛微针借助给药器用40N的力作用于大鼠背部30s，再用布胶带包裹防止撕咬。在特定的时间，通过眼眶取血0.5mL，离心收集血浆，加入内标溶液，乙酸乙酯萃取后离心，取上清，氮吹仪挥干乙酸乙酯，浓缩，然后以甲醇复溶，高效液相色谱测血药浓度，制作药物-时间曲线，结果见图7。

从图7可看出，对比实施例1中的吲哚美辛可溶性微针由于突破了角质层屏障直接进入真皮层，在皮肤间质液的溶解下快速释放药物，所以血药浓度0.5h即达到峰浓度，随后快速被代谢，30h后就基本检测不到血药浓度。而且对比实施例1中的吲哚美辛可溶性微针在全过程的血药浓度波动大，容易引起不良反应或达不到有效浓度，相反，给药后吲哚美辛的血药浓度在48h内始终维持在1～2μg/mL的范围内，实施例2中的吲哚美辛胶束复合微针作用后的血药浓度一直特别平缓，说明实施例2中的吲哚美辛胶束复合微针特别适用于治疗窗狭窄的吲哚美辛的长效作用，也说明了该胶束复合微针对吲哚美辛具有特异性。

以上详细描述了本发明的实施，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种吲哚美辛胶束复合微针，包含针体和背衬，其特征在于，所述针体包含：吲哚美辛、泊洛沙姆和Soluplus形成的胶束以及针尖成分；其中，吲哚美辛包载在所述胶束中。

2.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述针尖成分选自PVP、PVA0588、PVA1788、HPMC、PVP/VA或其组合，优选PVP/VA。

3.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述背衬成分选自PVP/VA、PVP、PLGA、PVA或其组合，优选PVP/VA。

4.根据权利要求1至3任一项所述的微针，其特征在于，所述针体还包含冻干保护剂，同时也作为微针致孔剂。

5.根据权利要求4所述的微针，其特征在于，所述冻干保护剂选自海藻糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖或其组合；优选蔗糖。

6.根据权利要求5所述的微针，其特征在于，所述微针包含以下组分：0.2～0.9％的吲哚美辛、1.8～7.2％的泊洛沙姆、1.8～7.2％的Soluplus、2.5～15％的针尖成分、30～50％的背衬成分、1～5％的冻干保护剂。

7.权利要求1至6任一项所述的微针的制备方法，包括以下步骤：

S1：将吲哚美辛、泊洛沙姆和Soluplus溶于有机溶剂中，搅拌得混合溶液A；

S2：去除溶液A中的有机溶剂，任选加入冻干保护剂溶液，搅拌后过滤得吲哚美辛胶束，冻干；

S3：将冻干后的吲哚美辛胶束溶于去离子水中得溶液B，将针尖成分加入水中溶解得溶液C，将溶液B和溶液C混合，形成针体溶液；

S4：将针体溶液加入到模具中，填充后干燥；

S5：将背衬成分加入水中溶解得溶液D，干燥后将溶液D置入到模具中，干燥后即得所述吲哚美辛胶束复合微针。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的有机溶剂选自无水乙醇、丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃，优选无水乙醇。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2具体操作为：减压蒸发去除溶液A中的有机溶剂，加入冻干保护剂，搅拌后以细胞粉碎仪分散，过滤，得到吲哚美辛胶束，冻干浓缩。

10.一种给药系统，其特征在于，含有权利要求1至6任一项所述的吲哚美辛胶束复合微针。

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