JP6634623B2 - 溶解型マイクロニードル製剤 - Google Patents

Description

本発明は、溶解型マイクロニードル製剤に関する。

例えば消炎鎮痛剤や血流促進剤等の生理活性成分を人の体内に投与するものとして、溶解型マイクロニードル製剤が知られている。溶解型マイクロニードル製剤は、シート状の基材の片面に複数の針部が形成され、かつ生理活性成分を含有する貼着部を備えている。溶解型マイクロニードル製剤が皮膚に貼着されたときには、針部が皮膚の角質や真皮に穿刺され、基材及び針部が溶解し、生理活性成分が経皮吸収される。

溶解型マイクロニードル製剤としては、例えば、水溶性高分子と、単糖類及び二糖類から選ばれた１種以上の糖類との混合物をマイクロニードル素材とする発明が提案されている（特許文献１）。特許文献１の発明によれば、貼着後のマイクロニードルを速やかに溶解させることが図られている。

特開２０１３−１８９４３２号公報

しかしながら、溶解型マイクロニードル製剤を皮膚に貼着した際には、マイクロニードル製剤の針部が皮膚に穿刺されるため、痛み等の違和感を生じる場合がある。加えて、溶解型マイクロニードル製剤は、針部又は基材が溶解するまで、皮膚に貼着されるため、貼着された部分に違和感を生じる場合がある。即ち、従来の溶解型マイクロニードル製剤は、皮膚に貼着した際、又は貼着している最中に、違和感を生じる場合があった。
特許文献１の発明では、針部の溶解速度の促進が図れているものの、違和感の緩和について考慮されていない。
そこで、本発明は、貼着時及び貼着中の違和感を低減できる溶解型マイクロニードル製剤を目的とする。

本発明は以下の態様を有する。
［１］基材と、該基材の片面から突出する複数の針部とを備える貼着部を備え、
前記貼着部は、（Ａ）成分：ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、プルランからなる群から選ばれる１種以上を２０〜９０質量％と、（Ｂ）成分：環状テルペン化合物を０．５〜５０質量％とを含有する、溶解型マイクロニードル製剤。
［２］前記貼着部は、（Ｃ）成分：多価アルコールをさらに含有する、［１］に記載の溶解型マイクロニードル製剤。
［３］前記貼着部は、（Ｄ）成分：生理活性成分（ただし、前記（Ａ）成分を除く）をさらに含有する、［１］又は［２］に記載の溶解型マイクロニードル製剤。
［４］前記（Ａ）成分は、（Ａ−１）成分：質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸、及び質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上と、（Ａ−２）成分：質量平均分子量が５０，０００未満のヒアルロン酸、及び質量平均分子量が５０，０００未満のヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上とを含有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の溶解型マイクロニードル製剤。
［５］（Ａ−２）成分／（Ａ−１）成分で表される質量比が０〜１．７５である、［４］に記載の溶解型マイクロニードル製剤。
［６］前記貼着部は、水を含有し、前記貼着部１００質量％中の水の含有量が５〜２０質量％である、［１］〜［５］のいずれかに記載の溶解型マイクロニードル製剤。

本発明の溶解型マイクロニードル製剤によれば、貼着時及び貼着中の違和感を低減できる。

本発明の溶解型マイクロニードル製剤の一例を示す断面図である。 本発明の溶解型マイクロニードル製剤の針部の一部を示す拡大図である。

（溶解型マイクロニードル製剤）
本発明の溶解型マイクロニードル製剤は、基材と、該基材の片面から突出する複数の針部とを備える貼着部を備える。
本稿において、針部とは、広い意味での針形状の微小凸状構造物（マイクロニードル）を意味し、鋭い先端を有する針形状のものには限定されず、先の尖っていない形状（例えば円錐台状）をも含むものとする。
溶解型マイクロニードル製剤は、被貼着部（例えば、患部）に貼着されると、貼着部が溶解しつつそれらに含まれる成分が経皮吸収される貼付剤である。

本発明の溶解型マイクロニードル製剤の一例を図１に示す。溶解型マイクロニードル製剤１は、貼着部１０を備える。貼着部１０は、シート状の基材１２と、基材１２の片面から突出する複数の針部１４とを備える。
本実施形態において、基材１２と複数の針部１４とは一体に成形されている。

針部の形状は、円錐状が好ましい。なお、針部の形状は、円錐状には限定されず、四角錐等の多角錐状や、円錐台状等のそれ以外の形状であってもよい。
針部の高さは、５０〜１０００μｍが好ましく、１００〜７００μｍがより好ましい。
針部の高さが上記下限値以上であれば、針部又は基材に含まれる有効成分の経皮投与が充分となりやすい。針部の高さが上記上限値以下であれば、針部が神経に接触しにくくなるため、痛みや出血を回避しやすい。

針部の基端の太さは、１０〜１２００μｍが好ましく、２５〜６００μｍがより好ましい。なお、多角錐状の針部等のように、針部の基端の高さ方向に垂直な断面の形状が円以外の場合、針部の基端の太さは、前記基端の断面形状に外接する円の直径を意味するものとする。

針部の先端角度は、９０度以下が好ましく、１０〜６０度がより好ましく、１５〜４５度がさらに好ましい。針部の先端角度が上記下限値以上であれば、穿刺時に針部が折れにくくなる。針部の先端角度が上記上限値以下であれば、穿刺性に優れる。
なお、針部の先端角度とは、先が尖っていない形状の針部の場合、正面視における該針部の両側の側辺を上方に延長した延長線同士が交差する角度を意味するものとする。例えば、図２に例示した円錐台状の針部１４Ａの場合、正面視における針部１４Ａの両側の側辺１４ａ，１４ｂをそれぞれ上方に延長した延長線ｐと延長線ｑとがなす角度θを先端角度とする。

隣り合う針部の距離は実質的に等しいことが好ましく、１ｍｍ当たり約１〜１０本の針部が並んでいることが好ましい。
針部の密度は、１ｃｍ^２当たり、１００〜１００００本が好ましく、１００〜５０００本がより好ましく、１００〜２０００本がさらに好ましい。針部の密度が上記下限値以上であれば、効率良く皮膚を穿孔することができる。針部の密度が上記上限値以下であれば、針部の機械的強度を保ちやすい。

基材１２の厚さは、特に限定されず、例えば、３０μｍ〜３ｍｍが好ましく、３０μｍ〜１．５ｍｍがより好ましい。基材１２の厚さが上記下限値以上であれば、溶解型マイクロニードル製剤１の機械的強度を高めやすい。基材１２の厚さが上記上限値以下であれば、溶解型マイクロニードル製剤１に柔軟性を付与しやすい。

溶解型マイクロニードル製剤１の大きさ（平面視面積）は、特に限定されず、用途を勘案して適宜決定される。
溶解型マイクロニードル製剤１の平面視形状は、特に限定されず、四角形等の多角形でもよいし、真円又は楕円等の円形でもよい。

溶解型マイクロニードル製剤１の貼着部１０は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含有する。本実施形態において、針部１４と基材１２とが一体成形されて貼着部１０とされている。このため、針部１４と基材１２とは同じ組成である。即ち、針部１４は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含有する。

＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、プルランからなる群から選ばれる１種以上である。（Ａ）成分は、多糖類であり、化粧効果を有している。貼着部が（Ａ）成分を含有することで、他の基剤を配合しなくても基材及び針部の形成が可能となる。
以下、ヒアルロン酸とヒアルロン酸塩とをまとめてヒアルロン酸等ということもある。

ヒアルロン酸は、グリコサミノグリカン（ムコ多糖）の１種であり、Ｎ−アセチルグルコサミンとグルクロン酸の二糖単位が連結した構造を有している。
ヒアルロン酸としては、例えば、鶏冠、臍帯等から単離される生物由来のヒアルロン酸、微生物による発酵を利用したヒアルロン酸等が挙げられる。生物由来のヒアルロン酸は、その由来となる生物が有するコラーゲンを完全には除去できず、残存するコラーゲンが悪い影響を与える可能性があるため、微生物発酵法由来のヒアルロン酸が好ましい。

ヒアルロン酸塩としては、薬学的・生理学的に許容される塩を採用でき、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩（モノエタノールアミン等）等が挙げられる。中でも、ヒアルロン酸塩としては、アルカリ金属塩が好ましい。

ヒアルロン酸等の質量平均分子量は、５，０００〜１，０００，０００が好ましく、１０，０００〜２００，０００がより好ましい。ヒアルロン酸等の質量平均分子量が上記下限値以上であれば、貼着部１０の機械的強度が低下することを抑制しやすく、保存時や皮膚に刺入する際に針部１４が折れにくくなる。ヒアルロン酸等の質量平均分子量が上記上限値以下であれば、針部１４が皮膚に刺さりやすく、また貼着部の皮膚への浸透性が向上する。
なお、ヒアルロン酸等の質量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定された値である。

プルランは、グルコースからなる多糖類の１種であり、グルコース３分子がα１−４結合したマルトトリオースがα１−６結合で繋がった構造を有する。
プルランは、示性式（Ｃ_１８Ｈ_３０Ｏ_１５）_ｎで表される。プルランとしては、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓの培養時に、菌体外に生産される中性単純多糖が挙げられる。

プルランの質量平均分子量は、２万〜２００万が好ましい。プルランの質量平均分子量が上記下限値以上であれば、貼着部１０の機械的強度が低下することを抑制しやすく、保存時や皮膚に刺入する際に針部１４が折れにくくなる。プルランの質量平均分子量が上記上限値以下であれば、針部１４が皮膚に刺さりやすく、また貼着部の皮膚への浸透性が向上する。
なお、プルランの質量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定された値である。

上記の（Ａ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
（Ａ）成分としては、ヒアルロン酸等が好ましい。ヒアルロン酸等を用いることで、針部の機械的強度を高めやすい。

皮膚に刺入する際に針部１４が折れずに刺さりやすく、かつ体内で溶解しやすい点から、（Ａ）成分としては、下記の（Ａ−１）成分を用いることが好ましく、下記の（Ａ−１）成分と（Ａ−２）成分との混合物を用いることがより好ましい。
（Ａ−１）成分：質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸、及び質量平均分子量が５０，０００以上のヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上。
（Ａ−２）成分：質量平均分子量が５０，０００未満のヒアルロン酸、及び質量平均分子量が５０，０００未満のヒアルロン酸塩からなる群から選ばれる１種以上。

貼着部１０（１００質量％）における（Ａ）成分の含有量は、２０〜９０質量％であり、２０〜７５質量％が好ましく、３０〜７０質量％がより好ましい。（Ａ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、求める強度の針部１４を形成できる。（Ａ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、他の成分の配合量を充分な量にできる。

（Ａ）成分として（Ａ−１）成分を用いる場合、貼着部１０（１００質量％）中の（Ａ−１）成分の含有量は、２０〜９０質量％が好ましく、２０〜７５質量％がより好ましく、２０〜７０質量％がさらに好ましく、３０〜７０質量％が特に好ましい。（Ａ−１）成分の含有量が上記下限値以上であれば、基材及び針部の形成が容易になる。（Ａ−１）成分の含有量が上記上限値以下であれば、基材が湾曲して反りにくくなる。

貼着部１０（１００質量％）中の（Ａ−２）成分の含有量は、０〜３０質量％が好ましく、０〜２５質量％がより好ましく、５〜１０質量％がさらに好ましい。（Ａ−２）成分の含有量が上記下限値以上であれば、針部１４の穿刺性がより良好となる。（Ａ−２）成分の含有量が上記上限値以下であれば、保存時や皮膚に刺入する際に針部がより折れにくくなる。

（Ａ）成分としては、（Ａ）成分１００質量％中、（Ａ−１）成分６０〜１００質量％と、（Ａ−２）成分４０〜０質量％とからなるものが好ましい。
（Ａ−１）成分に対する（Ａ−２）成分の質量比（Ａ−２）／（Ａ−１）は、各々のヒアルロン酸等の質量平均分子量によっても異なるが、貼着部１０が好ましい機械的強度及び硬さになるように適宜決定できる。質量比（Ａ−２）／（Ａ−１）の上限値は、１．５以下が好ましく、０．５以下がより好ましい。上記上限値以下であれば、保存時や皮膚に刺入する際に針部１４が折れにくくなる。質量比（Ａ−２）／（Ａ−１）の下限値は、０（即ち、（Ａ−２）成分を含有しない）以上であればよく、０超がより好ましく、０．０５以上がさらに好ましい。（Ａ−２）成分を上記下限値以上であれば、針部１４が体内で溶解しやすくなる。

＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、環状テルペン化合物である。溶解型マイクロニードル製剤１は、（Ｂ）成分を含有することで、貼着時及び貼着中の違和感を低減できる。

（Ｂ）成分としては、例えば、メントール類が挙げられる。メントール類は、分子式Ｃ_１０Ｈ_２０Ｏで表されるアルコールの一種である。メントール類は、メントール化合物やカンフル化合物（分子式Ｃ_１０Ｈ_１６Ｏで表される二環性モノテルペンケトンの一種）のような構造を持つ物質の総称である。
メントール類としては、ｌ−メントール（ｌ−Ｍｅｎｔｈｏｌ）、ｄｌ−メントール（ｄｌ−Ｍｅｎｔｈｏｌ）、ｄ−カンフル（ｄ−ｃａｍｐｈｏｒ）、ｄｌ−カンフル（ｄｌ−ｃａｍｐｈｏｒ）等が挙げられる。
ｌ−メントールは、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−Ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｒｏｈｅｘａｎｏｌである。ｄｌ−メントールは、（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−５−Ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｒｏｈｅｘａｎｏｌである。ｄ−カンフルは、（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅである。ｄｌ−カンフルは、（１ＲＳ，４ＲＳ）−１，７，７−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅである。
これらの（Ｂ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

貼着部１０（１００質量％）における（Ｂ）成分の含有量は、０．５〜５０質量％であり、０．５〜２５質量％が好ましい。（Ｂ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、貼着時及び貼着中の違和感を緩和できる。（Ｂ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、針部が軟らかくなりすぎず、皮膚に穿刺できる強度の針部を得られる。

なお、貼着部１０中、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との合計量は、１００質量％を超えない。

＜（Ｃ）成分＞
貼着部１０は、（Ｃ）成分：多価アルコールを含有してもよい。溶解型マイクロニードル製剤１は、（Ｃ）成分を含有することで、貼着部１０の湾曲を抑制できる。

多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、アミレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノアルキルエーテル、ソルビトール等が挙げられる。中でも、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリンが好ましく、グリセリンがより好ましい。
上記の（Ｃ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）は、示性式Ｃ_３Ｈ_５（ＯＨ）_３もしくは分子式Ｃ_３Ｈ_８Ｏ_３で表される３価のアルコールである。グリセリンには、８４〜８７質量％の水溶液等の市販品があり、該市販品を使用しても構わない。

貼着部１０（１００質量％）における（Ｃ）成分の含有量は、１０〜４５質量％が好ましく、１７〜４０質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の含有量が上記下限値以上であれば、溶解型マイクロニードル製剤１が湾曲するのを抑制しやすい。（Ｃ）成分の含有量が上記上限値以下であれば、針部１４が軟らかくなりすぎず、皮膚に穿刺できる強度の針部を得られる。

貼着部１０中、（Ａ）成分／（Ｃ）成分で表される質量比（質量比Ａ／Ｃ）は、１〜８が好ましく、１〜４．５がより好ましく、１〜４がさらに好ましい。質量比Ａ／Ｃが前記下限値以上であれば、貼着部が軟らかくなりすぎることが抑制され、先端角度が小さくかつ充分な硬さの針部１４が形成されるため、針部１４を容易に皮膚に穿刺できるようになる。質量比Ａ／Ｃが上記上限値以下であれば、基材の湾曲を抑制できる。

＜（Ｄ）成分＞
貼着部１０は、必要に応じて、（Ｄ）成分：生理活性成分（ただし、（Ａ）成分を除く。）を含有してもよい。なお、溶解型マイクロニードル製剤１は、貼着部１０に（Ｄ）成分を配合せず、（Ａ）成分による保湿効果以外には、（Ｄ）成分による他の有効性効果が得られないものであってもよい。
なお、生理活性成分とは、生体に何らかの作用を及ぼす成分を意味する。

（Ｄ）成分としては、溶解型マイクロニードル製剤に通常用いられる公知の成分を採用できる。（Ｄ）成分としては、低分子化合物であってもよく、高分子化合物であってもよい。
（Ｄ）成分としては、非ステロイド性抗炎症薬が好ましい。

非ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、フェルビナク、酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、イブプロフェン、フルルピプロフェン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症剤以外の（Ｃ）成分としては、例えば、以下の成分が挙げられる。
催眠鎮静剤：塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等。
ステロイド系抗炎症剤：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等。
興奮・覚醒剤：塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等。
精神神経用剤：塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム等。

ホルモン剤：エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、ヒト成長ホルモン等。
局所麻酔剤：塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等。
泌尿器官用剤：塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等。
骨格筋弛緩剤：塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム等。
生殖器官用剤：塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン等。
抗てんかん剤：バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等。

自律神経用剤：塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等。
抗パーキンソン病剤：メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等。
利尿剤：ヒドロフルメチアジド、フロセミド等。
呼吸促進剤：塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等。
抗片頭痛剤：メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等。

抗ヒスタミン剤：フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等。
気管支拡張剤：塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等。
強心剤：塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等。
冠血管拡張剤：塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等。
末梢血管拡張剤：クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等。

禁煙補助剤薬：ニコチン等。
循環器官用剤：塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ブニトロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン等。
不整脈用剤：塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等。

抗悪性潰瘍剤：シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等。
抗脂血症剤：プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等。
血糖降下剤：グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン等。
消化性潰瘍治療剤：プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム等。
利胆剤：ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等。
消化管運動改善剤：ドンペリドン、シサプリド等。

肝臓疾患用剤：チオプロニン等。
抗アレルギー剤：フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等。
抗ウイルス剤：アシクロビル等。
鎮暈剤：メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等。
抗生剤：セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール等。

習慣性中毒用剤：シアナミド等。
食欲抑制剤：マジンドール等。
化学療法剤：イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等。
血液凝固促進剤：塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等。
抗アルツハイマー剤：フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等。
セロトニン受容体拮抗制吐剤：塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン等。
痛風治療剤：コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等。
麻薬系の鎮痛剤：クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等。

（Ｄ）成分としては、例えば、ペプチド、タンパク質及びそれら誘導体等、分子量が１０００程度のワクチン類、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ等）、糖等を用いてもよい。
ワクチン類としては、例えば、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。

また、（Ｄ）成分としては、リキセナチド、ナルトレキソン、酢酸セトロレリクス、タルチレリン、ナファレリン酢酸塩、プロスタグランジンＡ１、アルプロスタジル、α−インターフェロン、多発性硬化症のためのβ−インターフェロン、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ アンタゴニスト、インスリン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ−１誘導体等も挙げられる。
上記の（Ｄ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

貼着部１０（１００質量％）における（Ｄ）成分の含有量は、０．１〜７５質量％が好ましく、１〜５０質量％がより好ましい。

＜任意成分＞
貼着部１０は、必要に応じて、（Ａ）〜（Ｄ）成分以外の任意成分を含有してもよい。 任意成分としては、例えば、経皮吸収促進剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、金属塩等の添加剤が挙げられる。

界面活性剤としては、非イオン性活性剤、カチオン性活性剤、アニオン性活性剤、両性性活性剤のいずれでもよく、通常医薬品製剤に用いられる非イオン性活性剤が好ましい。
具体的には、ショ糖脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

基剤、溶剤、安定化剤、可塑化の補助等の目的で配合可能な高分子としては、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アラビアゴム、ヘパリン、コンドロイチン硫酸及びその塩、トレハロース、マルトース等が挙げられる。

緩衝剤、安定化剤、基剤、溶剤、懸濁化剤等の目的で配合可能な金属塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等が挙げられる。

貼着部１０には、水が含有されていることが好ましい。水は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含む液体組成物を鋳型に充填する際の製造性の確保のために配合するものであるが、乾燥後にも貼着部１０に含有されていることが好ましい。
貼着部１０（１００質量％）における水の含有量は、５〜２０質量％が好ましく、１０〜１５質量％がより好ましい。水の含有量が下限値以上であれば、溶解型マイクロニードル製剤の柔軟性が良好となる。水の含有量が上限値以下であれば、製造時に針部がやせ細ることが抑制されやすく、開封後の質量変化も少なくなる。

その他、任意成分としては、クロタミトン、リモネン、ジイソプロピルアジペート等；サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、ノリル酸バニリルアミド、トウガラシエキス、カプサイン、パルミチン酸アスコルビル、コウジ酸、ルシノール、トラネキサム酸、油用性甘草エキス、レチノール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、イソプロピルメチルフェノール、ビタミン類（ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＫ等）等の薬効補助剤；等が挙げられる。
任意成分には、薬学的に許容できる塩も含まれ、無機塩又は有機塩のいずれの形態でもよい。
任意成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

＜ｐＨ＞
貼着部１０のｐＨは、生理活性成分の配合によって前後するが、皮膚への刺激性の観点から、３〜９が好ましい。

＜支持体＞
溶解型マイクロニードル製剤１は、貼着部１０における針部１４が形成された側と反対側の面に支持体を備えていてもよい。
支持体としては、特に限定されず、貼付剤の支持体として通常使用されている公知の支持体を採用できる。支持体としては、例えば、樹脂フィルム、布帛、樹脂フィルムと布帛とが一体化された複合シート等が挙げられる。

樹脂フィルムとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、レーヨン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ウレタン・塩化ビニル共重合体、ポリウレタン等の樹脂からなるフィルムが挙げられる。

布帛は、不織布であってもよく、織布であってもよく、編布であってもよい。
不織布としては、例えば、ニードルパンチ法、スパンレース法、スパンボンド法、ステッチボンド法、メルトブローン法等で製造したものが挙げられる。
織布の織り方や編布の編み方は、特に制限されず、例えば、経編み（トリコット編み、デンビートリコット編み、サテン編み、アトラス編み、平編み、リム編み、パール編み）、丸編み（両面メリヤス編み、片面メリヤス編み、フライスメリヤス編み）等が挙げられる。

布帛を構成する繊維の材質としては、例えば、ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン等が挙げられる。

複合シートとしては、樹脂フィルムと布帛とが熱融着、接着剤等により接着されたシート、布帛に溶融した樹脂を押し出して形成したシート等が挙げられる。

（溶融型マイクロニードル製剤の製造方法）
溶解型マイクロニードル製剤の製造方法としては、特に限定されず、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを特定の比率で配合する以外は、従来公知の任意の方法を採用できる。
溶解型マイクロニードル製剤１は、例えば、以下の方法により製造される。
まず、（Ａ）〜（Ｂ）成分と、必要に応じて他の成分とを水に分散して、液体組成物を調製する。針部１４の形状が穿設されたシリコン製の鋳型に、液体組成物を充填し、充填された液体組成物を乾燥して、溶解型マイクロニードル製剤１とする。その後、鋳型から溶解型マイクロニードル製剤１を剥離する。
液体組成物を乾燥する際の温度は、例えば、１５〜５０℃とされる。

以上説明した通り、本実施形態の溶融型マイクロニードル製剤は、（Ａ）成分を含有するため、針部が皮膚に穿刺させるのに充分な高さ、先端角度及び応力を有する。
加えて、本実施形態の溶解型マイクロニードル製剤は、（Ｂ）成分を含有するため、貼着時及び貼着中における違和感を低減できる。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。

（使用原料）
＜（Ａ）成分＞
・Ａ−１１：高分子ヒアルロン酸Ｎａ（商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−ＳＵ」、キッコーマンバイオケミファ株式会社製、質量平均分子量：５万〜１１万）、（Ａ−１）成分に相当。
・Ａ−２１：低分子ヒアルロン酸（商品名「ヒアロオリゴ」、キューピー株式会社製、質量平均分子量：１０００以上１万以下）、（Ａ−２）成分に相当。
・Ａ−３：プルラン（商品名「プルラン（日局）」、株式会社林原製）。
＜（Ｂ）成分＞
・Ｂ−１：ｌ−メントール（商品名「ｌ−メントール（日局）」、シムライズ株式会社製）。
・Ｂ−２：ｄｌ−カンフル（商品名「ｄｌ−カンフル（日局）」、小城製薬株式会社製）。
＜（Ｂ’）成分＞（Ｂ）成分の比較品
・Ｂ’−１：オレンジ油（高砂香料工業株式会社製）。
＜（Ｃ）成分＞
・Ｃ−１：グリセリン（商品名「濃グリセリン（日局）」、阪本薬品工業株式会社製）。
＜（Ｄ）成分＞
・Ｄ−１：フェルビナク（商品名「フェルビナク（日局）」、ＨＡＮＳＥＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬ株式会社製）。
・Ｄ−２：ロキソプロフェンＮａ（商品名「ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ（日局）」、ＨＵＢＥＹ ＸＵＮＤＡ ＰＨＡＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ製）。
・Ｄ−３：リドカイン（商品名「リドカイン（日局）」、岩城製薬株式会社製）。
・Ｄ−４：クロタミトン（商品名「クロタミトン（局外規）」、藤本化学製品株式会社製。
・Ｄ−５：ジフェンヒドラミン（商品名「ジフェンヒドラミン（日局）」、金剛化学株式会社製。
・Ｄ−６：イソプロピルメチルフェノール（商品名「ビオゾール（外原規）」、大阪化成株式会社製。
・Ｄ−７：トコフェロール酢酸エステル（商品名「酢酸ｄｌ−α−トコフェロール（日局）」、ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社製）。
＜その他任意成分＞
・水：「精製水（日局）」、共栄製薬株式会社製。

（実施例１〜１４、比較例１〜４）
溶解型マイクロニードル製剤を作製するための鋳型として、根元の直径が０．５ｍｍ、高さが０．６５ｍｍの円錐状で、先端角度が３３度の針部と相補的な形状のポケットが、１．０ｍｍ間隔で縦横各１０ポケットずつ、計１００ポケット形成されているものを用いた。なお、先が尖っていない針部の先端角度は、正面視における針部の両方の側辺の上方への延長線同士がなす角度である。前記鋳型の材質は、全体がシリコン樹脂（二液型ＲＴＶゴム ＫＥ−１７：信越シリコーン）１００質量％であった。
乾燥後の貼着部の組成が表１〜３の組成となるように、各成分を水に溶解あるいは分散した液体組成物を得た。（Ａ）成分については、１０質量％水溶液を調製して混合した。８０℃に熱した鋳型に、前記液体組成物をおよそ０．５ｇ（乾燥後の溶解型マイクロニードル製剤の質量が０．０５ｇ以上になる量）充填した。充填後、２５℃、１００％Ｒｈの条件下で鋳型を冷却し、鋳型が２５℃になった後、約８時間自然乾燥して溶解型マイクロニードル製剤を得た。
比較例２及び３は、基材が平面状に形成されず、かつ針部が殆ど形成されなかったため、違和感１及び２の評価を行わなかった。

（評価方法）
＜違和感１＞貼着時の違和感
被験者１０名（成人男性５名。成人女性５名）の前腕内側に、各例の溶解型マイクロニードル製剤を貼着した。貼着時の違和感（痛み）について、下記評価基準１（６段階評価）に従って評価した。被験者１０名の平均点を算出した。平均点６点未満であれば、貼着時の違和感を低減できていると判断した。
なお、下記評価基準は、参考文献（長櫓巧著、「ペインクリニックと東洋医学」、真興交易医書出版部、２００４年、２９〜３４頁）の記載を参考に作成されたものである。
≪評価基準１≫
１０点：非業に痛い。
８点：かなり痛い。
６点：痛い。
４点：少し痛い。
２点：ほんの少し痛い。
０点：痛みはない。

＜違和感２＞貼着中の違和感
「＜違和感１＞」の評価で、各例の溶解型マイクロニードル製剤を貼着した４時間後の違和感について、被験者１０名が下記評価基準２（６段階評価）に従って評価した。貼着中の「違和感」は、貼着されている溶解型マイクロニードル製剤に対する皮膚感覚である。被験者は、溶解型マイクロニードル製剤が皮膚に貼着されている感覚を認識した場合や、その感覚を不快と感じた場合、「違和感がある」と評価した。被験者１０名の平均点を算出した。平均点６点未満であれば、貼着中の違和感を低減できていると判断した。
なお、下記評価基準は、参考文献（長櫓巧著、「ペインクリニックと東洋医学」、真興交易医書出版部、２００４年、２９〜３４頁）の記載を参考に作成されたものである。
≪評価基準２≫
１０点：非業に違和感がある。
８点：かなり違和感がある。
６点：違和感がある。
４点：少し違和感がある。
２点：ほんの少し違和感がある。
０点：違和感はない。

表１〜３に示すように、実施例１〜１４は、違和感１及び２の評価のいずれもが６点未満であった。
実施例２と実施例７との比較において、（Ｄ）成分を含有する実施例７は、実施例２に比べて違和感１及び２の評価点が低かった（即ち、違和感をより良好に低減していた）。
（Ｃ）成分を含有する実施例１〜７、９及び１０においては、違和感１及び２で８点以上の評価をした被験者数が０人であった。
（Ｂ）成分を含有しない比較例１、（Ｂ）成分に代えて（Ｂ’）成分を含有する比較例４は、いずれも違和感１が６点以上であった。
以上の結果から、本発明を適用することで、貼着時及び貼着中の違和感を低減できることが確認された。

Claims (3)

1. 基材と、該基材の片面から突出する複数の針部とを備える貼着部を備え、
   前記貼着部は、（Ａ）成分：ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、プルランからなる群から選ばれる１種以上を２〜９０質量％と、（Ｂ）成分：ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル及びｄｌ−カンフルから選択される少なくとも１種を０．５〜５０質量％とを含有する、溶解型マイクロニードル製剤。
2. 前記貼着部は、（Ｃ）成分：多価アルコールをさらに含有する、請求項１に記載の溶解型マイクロニードル製剤。
3. 前記貼着部は、（Ｄ）成分：生理活性成分（ただし、前記（Ａ）成分を除く）をさらに含有する、請求項１又は２に記載の溶解型マイクロニードル製剤。

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