WO2011105508A1 - マイクロニードルデバイス及びその製造方法 - Google Patents

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WO2011105508A1
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bioactive
bioactive composition
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俊之 松戸
真平 西村
誠治 徳本
久美 森本
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久光製薬株式会社
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a microneedle device and a manufacturing method thereof.
  • a microneedle device is known as a device for improving transdermal absorption of a drug.
  • Microneedles provided in a microneedle device are intended to puncture the stratum corneum, which is the outermost layer of the skin, and various sizes and shapes have been proposed, and are expected as non-invasive administration methods (for example, patents) Reference 1).
  • various methods have been proposed for applying drugs when using a microneedle device.
  • a microneedle device it is known to coat the surface of the microneedle with a drug, to provide a groove or a hollow part for allowing the drug or a biological component to permeate the microneedle, and to mix the drug with the microneedle itself.
  • the substance to be mixed together when coating the drug preferably contains a saccharide, and in particular, a stabilizing saccharide such as lactose, raffinose, trehalose or sucrose that forms glass (amorphous solid substance).
  • a stabilizing saccharide such as lactose, raffinose, trehalose or sucrose that forms glass.
  • Patent Document 3 discloses a device and method for transdermal delivery of a biologically active agent, including a delivery system having a microprojection member.
  • the biocompatible coating formulation applied to the microprojection member is at least one non-aqueous solvent such as ethanol, isopropanol, methanol, propanol, butanol, propylene glycol, dimethyl sulfoxide, glycerin, N , N-dimethylformamide, and polyethylene glycol 400, preferably the non-aqueous solvent is disclosed in the coating formulation in a range of about 1% to 50% by weight of the coating formulation. ing. It is also disclosed that the viscosity of the coating formulation is from 3 to about 500 centipoise (cps).
  • the bioactive composition is used as a solvent.
  • the manufacturing method of adhering onto the microneedles after being accommodated in a container where volatilization may occur is employed, there may be a problem when the bioactive composition is adhered onto a large number of microneedle arrays (on the microneedles). found. That is, when trying to manufacture a microneedle device continuously by such a method, the amount of the bioactive composition applied on the microneedle greatly varies, and a microneedle device with a stable application amount is manufactured. It turns out that the problem of not being able to occur. Changing the amount of drug depending on the individual microneedle device being manufactured is undesirable both medically (therapeutically) and economically, especially when using highly active or expensive bioactive substances. .
  • the object of the present invention is to reduce the variation in the amount of the physiologically active substance adhered to the microneedles to a practically sufficient level even when the above continuous production method using a mask plate is employed. It is providing the manufacturing method of a microneedle device. Another object of the present invention is to provide a microneedle device that can be obtained by such a manufacturing method.
  • the present invention relates to a method for producing a microneedle device in which a bioactive composition containing a bioactive substance and a solvent capable of dispersing or dissolving the bioactive substance is attached to the microneedle,
  • a production method in which at least one polyhydric alcohol selected from glycerin, ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol is used as the solvent, and water is not used.
  • the change in viscosity of the bioactive composition with time during production is small and uniform on the microneedle.
  • a microneedle device to which a physiologically active composition containing a small amount of a physiologically active substance is attached can be stably obtained. It can be considered that the microneedle device in which the amount of the physiologically active substance adhered is obtained by such a production method is largely due to the fact that water is not contained in the solvent.
  • Stabilization of the amount of bioactive substance attached is that the container is a mask plate having an opening formed therein, and the microneedle is inserted into the opening after the opening is filled with the bioactive composition.
  • the manufacturing method for attaching the physiologically active composition on the microneedles is applied, it becomes particularly remarkable.
  • a physiologically active composition containing a physiologically active substance and a solvent capable of dispersing or dissolving the physiologically active substance is contained in a liquid reservoir having an open top.
  • a method of applying a pump or the like and moving it to the periphery of the microneedle, for example, and applying it by spraying can be used.
  • the mass ratio of the bioactive substance and the polyhydric alcohol is preferably 20:80 to 80:20, and the bioactive composition at room temperature (25 ° C.) has a viscosity of 600 to 45000 cps. Preferably there is.
  • a physiologically active composition containing a physiologically active substance and a solvent capable of dispersing or dissolving the physiologically active substance is placed in a container that can cause volatilization of the solvent, and then deposited on the microneedle.
  • at least one polyhydric alcohol selected from glycerin, ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol is used as the solvent, and water is not used. It can also be grasped as a method for stabilizing the adhesion amount of the composition.
  • a microneedle device comprising a substrate, a microneedle provided on the substrate, and a bioactive composition attached to the microneedle and / or the substrate.
  • the bioactive composition includes a microbe containing at least one polyhydric alcohol selected from glycerin, ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol, and a bioactive substance, and does not substantially contain water.
  • a needle device is provided.
  • substantially not containing water means that the bioactive composition is contained by moisture absorption from the atmosphere after the attachment. This means that the water content does not exceed the water content, and typically the water content is 7% by mass or less, preferably 5% by mass or less, based on the total amount of the bioactive composition adhered thereto, 3% by mass or less.
  • the bioactive composition attached to the microneedle and / or the substrate is selected from hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, dextran, croscarmellose sodium and magnesium chloride. It is preferable to further contain at least one compound.
  • the microneedle device When the microneedle device has such a configuration, the viscosity of the bioactive composition is improved, and the height of the bioactive composition adhering to the microneedle and / or the substrate and the content of the bioactive substance can be adjusted. It can be controlled to a higher degree.
  • the bioactive composition adhering to the microneedles and / or the substrate is dried and fixed after being applied onto the microneedles and / or the substrate.
  • a method for manufacturing a microneedle device in which variation in the amount of physiologically active substance to be attached to the microneedle is reduced to a practically sufficient level is provided.
  • FIG. 2 is a sectional view taken along line II-II in FIG. (A)-(c) is a figure which shows an example of the manufacturing method of a microneedle device. It is a graph which shows a time-dependent change of the content of the bioactive substance in the bioactive composition adhering on the microneedle at the time of manufacturing the microneedle device by repeating the filling and attachment process of the bioactive composition. It is a graph which shows the time-dependent change of the blood lixenatide density
  • 3 is a graph showing changes over time in blood ⁇ -interferon concentration when ⁇ -interferon is administered by administration with a microneedle device and subcutaneous administration.
  • FIG. 1 is a perspective view showing an embodiment of a microneedle device according to the present invention.
  • the microneedle device 1 includes a microneedle substrate 2 and a plurality of microneedles 3 arranged two-dimensionally on the microneedle substrate 2.
  • the microneedle substrate 2 is a base for supporting the microneedles 3.
  • the form of the microneedle substrate 2 is not particularly limited.
  • the microneedle substrate 2 may be formed so that a plurality of through holes 4 are two-dimensionally arranged.
  • the microneedles 3 and the through holes 4 are alternately arranged in the diagonal direction of the microneedle substrate 2.
  • the through-hole 4 it becomes possible to administer the physiologically active composition from the back surface of the microneedle substrate 2. But you may use the board
  • the area of the microneedle substrate 2 is 0.5 to 10 cm 2 , preferably 1 to 5 cm 2 , more preferably 1 to 3 cm 2 .
  • a plurality of microneedle substrates 2 may be connected to form a substrate having a desired size.
  • the microneedle 3 has a fine structure, and its height (length) is preferably 50 to 600 ⁇ m.
  • the length of the microneedle 3 is set to 50 ⁇ m or more in order to ensure the transdermal administration of the physiologically active substance, and the length of 600 ⁇ m or less avoids the microneedle from contacting the nerve. This is to reduce the possibility of pain and to avoid the possibility of bleeding.
  • the length of the microneedle 3 is 500 ⁇ m or less, an amount of a physiologically active substance that should enter the skin can be efficiently administered, and in some cases, it can be administered without perforating the skin. is there.
  • the length of the microneedle 3 is particularly preferably 300 to 500 ⁇ m.
  • the microneedle means a convex structure and a needle shape in a broad sense or a structure including a needle shape.
  • the microneedle is not limited to a needle shape having a sharp tip, and includes a shape having a sharp tip.
  • the diameter at the base is about 50 to 200 ⁇ m.
  • the microneedle 3 has a conical shape, but a polygonal pyramid such as a quadrangular pyramid or a microneedle having another shape may be used.
  • the microneedles 3 are typically spaced apart to provide a density of about 1 to 10 per millimeter (mm) for a row of needles. In general, adjacent rows are separated from each other by a substantially equal distance with respect to the space of the needles in the row and have a density of 100-10000 needles per cm 2 . When there is a needle density of 100 or more, the skin can be efficiently perforated. On the other hand, when the needle density exceeds 10,000, it is difficult to maintain the strength of the microneedles 3.
  • the density of the microneedles 3 is preferably 200 to 5000, more preferably 300 to 2000, and most preferably 400 to 850.
  • Examples of the material of the microneedle substrate 2 or the microneedle 3 include silicon, silicon dioxide, ceramic, metal (stainless steel, titanium, nickel, molybdenum, chromium, cobalt, etc.) and synthetic or natural resin materials.
  • biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolide, polylactic acid-co-polyglycolide, pullulan, capronolactone, polyurethane, polyanhydride, polycarbonate which is a non-degradable polymer, Synthetic or natural resin materials such as polymethacrylic acid, ethylene vinyl acetate, polytetrafluoroethylene, and polyoxymethylene are particularly preferred.
  • polysaccharides such as hyaluronic acid, sodium hyaluronate, pullulan, dextran, dextrin or chondroitin sulfate.
  • Microneedle substrate 2 or microneedle 3 can be produced by wet etching or dry etching using a silicon substrate, precision machining using metal or resin (electric discharge machining, laser machining, dicing machining, hot embossing, injection, etc. Molding processing, etc.), machine cutting, and the like.
  • the needle portion and the support portion are integrally molded.
  • Examples of the method for hollowing the needle part include a method of performing secondary processing by laser processing or the like after the needle part is manufactured.
  • FIGS. 3A to 3C are diagrams showing an example of a manufacturing method of the microneedle device 1.
  • the physiologically active composition 10 is swept in the direction of arrow A with a spatula 12 on a mask plate 11.
  • the opening 13 is filled with the physiologically active composition.
  • the microneedle 3 is inserted into the opening 13 of the mask plate 11.
  • the microneedle 3 is pulled out from the opening 13 of the mask plate 11.
  • the bioactive composition 10 is adhered (in this case, applied) to the microneedle 3.
  • the bioactive composition on the microneedles is dried by a known method of air drying, vacuum drying, freeze drying, or a combination thereof.
  • the solid bioactive composition 10 is fixed to the microneedle 3 as the bioactive composition 5 attached on the microneedle 3.
  • the microneedle device is manufactured. “Fixed” refers to maintaining a state in which the physiologically active composition adheres almost uniformly to the object.
  • the height H of the bioactive composition adhering on the microneedle 3 is adjusted by a clearance (gap) C shown in FIG.
  • This clearance C is defined by the distance from the base of the microneedle to the mask surface (the substrate thickness is not involved), and is set according to the tension of the mask plate 11 and the length of the microneedle 3.
  • the distance range of the clearance C is preferably 0 to 500 ⁇ m. When the distance of the clearance C is 0, it means that the bioactive composition is attached to the entire microneedle 3.
  • the height H of the bioactive composition 5 adhering to the microneedles 3 varies depending on the height h of the microneedles 3, but can be 0 to 500 ⁇ m, usually 10 to 500 ⁇ m, and preferably 30 About 300 ⁇ m.
  • the thickness of the physiologically active composition 5 adhered on the microneedle 3 is less than 50 ⁇ m, preferably less than 40 ⁇ m, more preferably 1 to 30 ⁇ m.
  • the thickness of the bioactive composition attached on the microneedle 3 is an average thickness measured over the surface of the microneedle 3 after drying.
  • the thickness of the bioactive composition attached on the microneedle 3 is generally increased by applying a plurality of coatings of the bioactive composition, that is, the bioactive composition is attached on the microneedle 3. It can be increased by repeating the process.
  • the temperature and humidity of the installation environment of the apparatus are controlled to be constant.
  • the component (B) described later which is used in the physiologically active composition as necessary, is “at least one polyhydric alcohol selected from the group consisting of glycerin, ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol. It can also be filled with a “solvent consisting of”. Thereby, the evaporation of the solvent in the physiologically active composition can be prevented as much as possible.
  • the bioactive composition comprises (A) a “bioactive substance” and (B) a solvent comprising at least one polyhydric alcohol selected from the group consisting of “glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol”. And containing.
  • the physiologically active composition contains substantially no water.
  • “substantially not containing water” means that the bioactive composition does not contain water exceeding the water content that would be contained by moisture absorption from the atmosphere. Specifically, the water content is 20% by mass or less, preferably 10% by mass or less, and further 5% by mass or less based on the total amount of the physiologically active composition.
  • the component (B) is preferably “a solvent comprising only at least one polyhydric alcohol selected from the group consisting of glycerin, ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol”.
  • Biologically active substances are those that have some effect on the living body, and include low molecular compounds, peptides, proteins, derivatives thereof, and the like.
  • the “solvent” is a compound capable of dispersing or dissolving the physiologically active substance.
  • the physiologically active substance (drug) may be a high molecular compound such as peptide, protein, DNA, RNA or the like, but is not particularly limited. If the molecular weight is about 1000, vaccine, low molecular peptide, sugar, nucleic acid Etc.
  • physiologically active substance examples include lixenatide, naltrexone, cetrorelix acetate, tartilelin, nafarelin acetate, prostaglandin A1, alprostadil, ⁇ -interferon, ⁇ -interferon for multiple sclerosis, erythropoietin, folliculin Tropine ⁇ , follitropin ⁇ , G-CSF, GM-CSF, human chorionic gonadotropin, luteinizing hormone, salmon calcitonin, glucagon, GNRH antagonist, insulin, human growth hormone, filgrastin, heparin, small molecule Examples include heparin, somatropin, incretin, and GLP-1 derivatives.
  • vaccines include Japanese encephalitis vaccine, rotavirus vaccine, Alzheimer's disease vaccine, arteriosclerosis vaccine, cancer vaccine, nicotine vaccine, diphtheria vaccine, tetanus vaccine, pertussis vaccine, Lyme disease vaccine, rabies vaccine, pneumococcus pneumoniae Vaccines, yellow fever vaccines, cholera vaccines, seed urticaria vaccines, tuberculosis vaccines, rubella vaccines, measles vaccines, mumps vaccines, botulinum vaccines, herpes virus vaccines, other DNA vaccines, hepatitis B vaccines and the like.
  • hypnotic / sedative flurazepam hydrochloride, rilmazaphone hydrochloride, phenobarbital, amobarbital, etc.
  • antipyretic analgesics butorphanol tartrate, perisoxal citrate, acetaminophen, mefenamic acid, diclofenac sodium, aspirin, alclofenac, ketoprofen , Flurbiprofen, naproxen, piroxicam, pentazocine, indomethacin, glycol salicylate, aminopyrine, loxoprofen, etc.), steroidal anti-inflammatory agents (hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone, etc.), stimulants / stimulants (methamphetamine hydrochloride, methylphenidate hydrochloride) Etc.), neuropsychiatric agents (imiplan, hydrochloride, diazepam, sertraline
  • the content of the (A) physiologically active substance in the physiologically active composition is 0.1 to 80% by mass, preferably 1 to 70% by mass, particularly preferably 5 to 60% by mass.
  • a solvent composed of at least one polyhydric alcohol selected from the group consisting of glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol has a high boiling point and little volatilization in the filling and attaching steps. Even when the microneedle device is continuously manufactured, the change in viscosity of the bioactive composition is small, and the bioactive substance has high solubility or dispersibility. A microneedle device having a uniform content of the active composition can be obtained.
  • the blending ratio (A: B) of the component (A) and the component (B) in the physiologically active composition is preferably 20:80 to 80:20, more preferably 40:60 to 80:20, based on mass. Most preferably, it is 50:50 to 70:30.
  • the bioactive composition comprises (A) a “bioactive substance”, and (B) a solvent comprising at least one polyhydric alcohol selected from the group consisting of glycerin, ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol.
  • a compound such as a polymer compound or metal chloride may be included.
  • the physiologically active composition contains a compound such as the polymer compound or metal chloride, the viscosity of the physiologically active composition can be improved.
  • the drug has a large molecular weight and high solubility in a solvent, the drug itself may function as a thickener.
  • a polymer compound or metal chloride different from the physiologically active substance is further added to the physiologically active composition to improve the viscosity of the physiologically active composition.
  • the polymer compound include polyethylene oxide, polyhydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyhydroxypropylmethylcellulose, polymethylcellulose, dextran, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, pullulan, carmellose sodium, chondroitin sulfate, and hyaluronic acid. Dextran, gum arabic and the like.
  • the polymer compound is preferably hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, dextran or croscarmellose sodium.
  • the polymer compound when propylene glycol is used as a solvent for a physiologically active composition, is preferably hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, chondroitin sulfate or hyaluronic acid, and when glycerin is used as a solvent,
  • the molecular compound is preferably dextran, croscarmellose sodium or chondroitin sulfate.
  • metal chlorides include sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, potassium chloride, aluminum chloride, and zinc chloride.
  • the metal chloride is preferably magnesium chloride.
  • the bioactive composition contains the metal chloride, it is possible to suppress a decrease in the content of the drug on the microneedle and / or the substrate when the microneedle device is stored for a long time.
  • the metal chloride is preferably magnesium chloride. Therefore, when propylene glycol is used as the solvent for the bioactive composition, the bioactive composition attached on the microneedles is selected from hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, chondroitin sulfate, hyaluronic acid and magnesium chloride. It is preferable to contain at least one compound.
  • the bioactive composition attached to the microneedles is at least one selected from dextran, croscarmellose sodium, chondroitin sulfate, and magnesium chloride. It is preferable that the compound is included.
  • the physiologically active composition includes, as necessary, a solubilizing agent or absorption promoter, such as propylene carbonate, crotamiton, l-menthol, mint oil, limonene, diisopropyl adipate, and the like, as a medicinal aid, methyl salicylate, Salicylic acid glycol, l-menthol, thymol, mint oil, nonylic acid vanillylamide, pepper extract, etc. may be added.
  • a solubilizing agent or absorption promoter such as propylene carbonate, crotamiton, l-menthol, mint oil, limonene, diisopropyl adipate, and the like
  • a solubilizing agent or absorption promoter such as propylene carbonate, crotamiton, l-menthol, mint oil, limonene, diisopropyl adipate, and the like
  • methyl salicylate Salicylic acid glycol, l-ment
  • the surfactant may be any of a nonionic active agent and an ionic active agent (cation, anion, amphoteric). From the viewpoint of safety, a nonionic active agent usually used for a pharmaceutical base is used. desirable.
  • sugar alcohol fatty acid esters such as sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid Examples thereof include esters, polyoxyethylene castor oil, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Physiologically active composition needs to have a certain degree of viscosity so as not to drip. Specifically, it needs a viscosity of about 100 to 100,000 cps at room temperature (25 ° C.). A more preferable viscosity of the bioactive composition is 100 to 60000 cps, and the viscosity in this range allows a desired amount of the bioactive composition to be attached at a time without depending on the material of the microneedle 3. It becomes possible. In general, the higher the viscosity, the more the amount of the bioactive composition to be attached tends to increase. When the viscosity is less than 600 cps, it becomes difficult to attach the minimum physiologically active substance to the microneedle 3. .
  • the bioactive substance content in the bioactive composition 5 adhering to the microneedles starts to decrease. From these characteristics, when the viscosity of the bioactive composition is 45000 cps or more, the content of the bioactive substance in the attached bioactive composition 5 according to the amount of the bioactive substance used cannot be expected.
  • the viscosity of the physiologically active composition is particularly preferably 600 to 45000 cps because it is not economically preferable.
  • FIG. 2 is a sectional view taken along line II-II in FIG.
  • the microneedle device 1 of the present invention includes a microneedle substrate 2, a microneedle 3 provided on the microneedle substrate 2, the microneedle 3 and / or the substrate. And a bioactive composition 5 attached thereto.
  • the attached physiologically active composition 5 is at least one selected from the group consisting of (A) “physiologically active substance” and (B) “glycerin, ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol”. For example, and is manufactured through the steps shown in FIGS. 3 (a) to 3 (c).
  • the bioactive composition immediately after production of the microneedle device is at least one polyvalent selected from the group consisting of the above-mentioned “glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol contained in the bioactive composition.
  • glycerin ethylene glycol, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol contained in the bioactive composition.
  • a solvent such as moisture may be retained depending on the surrounding atmosphere.
  • the water content in this case is as described above.
  • Example 2 The composition of a physiologically active composition comprising a model physiologically active substance (octreotide acetate) and propylene glycol or glycene, the viscosity, and the physiologically active substance content in the physiologically active composition adhering to the microneedles ⁇ Setting conditions>
  • Microneedle material polylactic acid, height: 500 ⁇ m, density: 625 / cm 2 , preparation area of microneedle substrate: 1 cm 2 / patch
  • B Metal mask plate, pitch: 400 ⁇ m, mask thickness: 100 ⁇ m, opening: square shape (side 250 ⁇ m)
  • C Environmental setting: Room temperature (25 ° C)
  • ⁇ Viscosity measurement> As shown in Tables 3 and 4, octreotide acetate concentration and propylene glycol or glycerin concentration were set to prepare a physiologically active composition. The viscosity of the obtained bioactive composition was measured 10 times with a micro sample viscometer (RHEOSENSE INC. Micron Sample-Viscometer / Rheometer-on-a-chip VLOCTM), and the calculated average values are shown in Table 2 and Table 3. It was.
  • the bioactive composition on the attached microneedle is extracted with purified water, and the microneedle device 1 patch (octreotide standard) is extracted by the BCA method (octreotide standard).
  • the octreotide acetate content (adhesion amount) per sheet was measured 10 times, and the calculated average values are shown in Tables 3 and 4.
  • the viscosity of the bioactive composition increases with the increase in the content of octreotide acetate in the bioactive composition, but in the bioactive composition 5 attached on the microneedles It has been found that the octreotide acetate content increases with increasing viscosity up to a certain viscosity, but then starts decreasing after exceeding a certain viscosity.
  • the octreotide acetate content started to decrease from 21000 cps to 27000 cps, so the optimum viscosity is 2000 cps to 25000 cps, and a viscosity higher than this is not preferable from the viewpoint of administration efficiency.
  • Example 3 Test for measuring change in content of bioactive substance in bioactive composition adhering to microneedle when manufacturing process of microneedle device is repeatedly performed
  • a PP polypropylene
  • human plasma 40 parts by mass of albumin (HSA) and 60 parts by mass of glycerin were added and dissolved to obtain a physiologically active composition having a non-aqueous formulation.
  • a bioactive composition of an aqueous prescription used as a control a mixed solution of 40 parts by mass of human plasma albumin (HSA), 30 parts by mass of glycerin and 30 parts by mass of water was prepared and dissolved to obtain a bioactive composition.
  • Example 2 In order to produce a plurality of microneedle devices, the steps of filling and attaching these bioactive compositions were repeated under the same conditions as in Example 2. Immediately after the start of the attachment step, the content of human plasma albumin (HSA) in the bioactive composition attached on the microneedle of the microneedle device obtained after 20 minutes, 40 minutes, and 60 minutes was Measurement was performed in the same manner as in Example 2. The obtained measurement results are shown as a graph in FIG.
  • HSA human plasma albumin
  • the viscosity was stable over time, and there was almost no variation in the content of the physiologically active substance in the physiologically active composition adhering to the microneedles.
  • the water-based formulation an increase in viscosity with the evaporation of water over time was confirmed, and the content of the physiologically active substance in the physiologically active composition tended to decrease significantly with the passage of time.
  • Example 4 Viscosity imparting test to physiologically active composition in non-aqueous formulation
  • Polymer compounds shown in Tables 5 and 6 were added to propylene glycol and glycerin solvents, respectively, to prepare mixed solutions.
  • the concentration of the polymer compound is set in consideration of the molecular weight and the like.
  • the prepared mixed solution was stirred with a stirrer (1500 rpm, 12 hours, 25 ° C.), and the solubility of the polymer compound was visually evaluated according to the following criteria.
  • the viscosity of the liquid mixture or solution after stirring was measured at 25 ° C. using a micro sample viscometer.
  • the evaluation results of viscosity and solubility are shown in Tables 5 and 6. a: completely dissolved b: partially dissolved c: not dissolved
  • the measurement result of the viscosity and solubility in the example which added Dx40 and Dx70 by using glycerol as a solvent was obtained by setting the temperature at the time of stirring to 80 ° C.
  • PEG4000 in the table is a polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 4,000
  • Dx40 and Dx70 are dextrans having a weight average molecular weight of about 40,000 and about 70,000, respectively.
  • PVA117, PVA220, and PVA617 are all weights.
  • HPC-H, HPC-M and HPC-L have weight average molecular weights of 250,000 to 400,000, 110,000 to 150,000, and 55,000, respectively.
  • ⁇ 70,000 hydroxypropylcellulose, HA is hyaluronic acid.
  • hydroxypropylcellulose has high solubility in propylene glycol, and the viscosity of the solution is greatly improved as compared to before addition of hydroxypropylcellulose.
  • HPC-H is expected to have a viscosity improving effect even with a small addition amount (low concentration).
  • HPC-H is considered the most suitable thickener for propylene glycol.
  • dextran was highly soluble in glycerin, and the viscosity of the solution was greatly improved as compared to before dextran was added. Further, there was a tendency that the viscosity of the solution was improved by increasing the molecular weight of dextran or increasing the concentration of dextran. Although croscarmellose sodium (Na) and chondroitin sulfate were not completely dissolved in glycerin, an effect of improving the viscosity of the solution or the mixed solution was observed.
  • Viscosity imparting test to physiologically active composition in non-aqueous formulation (Example 5) 7.3 parts by mass of propylene glycol, 0.7 parts by mass of sodium hydroxide and 2.0 parts by mass of magnesium chloride were stirred and mixed with a stirrer. Further, the obtained mixed solution and octreotide acetate were mixed at a mass ratio of 1: 1 to obtain a bioactive composition (50.0% by mass octreotide acetate / 3.5% by mass sodium hydroxide / 10.0% by mass magnesium chloride / 36.5 mass% propylene glycol) was obtained. Sodium hydroxide was added in the same number of moles as the acetic acid portion of octreotide acetate.
  • the bioactive composition was applied to the tip of a microneedle similar to that in Example 2, dried, and the height H of the bioactive composition adhering to the microneedle was measured by microscopic observation. Table 7 shows the evaluation results.
  • Example 1 A physiologically active composition (50.0% by mass octreotide acetate / 3.5% by mass sodium hydroxide / non-magnesium chloride was added in the same manner as in Example 5 except that the same mass of propylene glycol was added instead. 46.5 mass% propylene glycol) was obtained.
  • the bioactive composition was applied onto the microneedles in the same manner as in Example 5, and the height H of the bioactive composition adhering to the microneedles was measured. Table 7 shows the evaluation results.
  • Example 6 8.434 parts by mass of glycerin, 0.233 parts by mass of sodium hydroxide and 1.333 parts by mass of magnesium chloride were mixed with stirring with a stirrer. Further, the obtained mixed solution and LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone Acetate) were mixed at a mass ratio of 3: 1 to obtain a bioactive composition (25.0% by mass LHRH / 1.75% by mass sodium hydroxide / 10 0.0 mass% magnesium chloride / 63.25 mass% glycerin). Sodium hydroxide was added in the same number of moles as the acetic acid portion of LHRH. The bioactive composition was applied onto the microneedles in the same manner as in Example 5, and the height H of the bioactive composition adhering to the microneedles was measured. Table 7 shows the evaluation results.
  • Example 2 A physiologically active composition (25.0% by mass LHRH / 1.75% by mass sodium hydroxide / 73. 7% by mass) was added in the same manner as in Example 6 except that magnesium chloride was not added and instead the same mass of glycerin was added. 25 mass% glycerin) was obtained.
  • the bioactive composition was deposited on the microneedles in the same manner as in Example 5, and the height H of the bioactive composition deposited on the microneedles was measured. Table 7 shows the evaluation results.
  • Example 5 and Example 6 by adding magnesium chloride to the bioactive composition, the bioactive composition adhering to the microneedles is controlled to be thin (height H is reduced). We were able to. This is because the viscosity of the physiologically active composition is improved and dripping can be improved.
  • Test of stability of drug content of bioactive composition adhering to microneedle (Example 7) 9.444 parts by mass of propylene glycol and 0.556 parts by mass of magnesium chloride were mixed with stirring with a stirrer. Furthermore, the obtained mixed solution and octreotide acetate were mixed at a mass ratio of 9: 1 to obtain a physiologically active composition (10% by mass octreotide acetate / 5.0% by mass magnesium chloride / 85% by mass propylene glycol).
  • Example 2 10 mg of the above physiologically active composition was applied to the entire surface of the same microneedle as in Example 2, and dried at 50 ° C. for 30 minutes to obtain a microneedle device. Thereafter, the obtained microneedle device was enclosed in a packing material together with a preservative (Pharmace Keep KD; manufactured by Mitsubishi Gas Chemical), and the enclosed microneedle device was stored under conditions of 60 ° C. for 1 week. Furthermore, another encapsulated microneedle device was stored under conditions of 5 ° C. for 1 week.
  • a preservative Pharmace Keep KD
  • the content of the physiologically active substance on the microneedle device after storage was measured by high performance liquid chromatography (HPLC). And the residual rate of the bioactive substance on the microneedle preserve
  • Example 3 A physiologically active composition (10% by mass octreotide acetate / 90% by mass propylene glycol) was obtained in the same manner as in Example 7 except that magnesium chloride was not added and the same mass of propylene glycol was added instead.
  • a microneedle device was obtained in the same manner as in Example 7 using the bioactive composition. The obtained microneedle device was stored in the same manner as in Example 7, and the residual ratio of the physiologically active substance was calculated. Table 8 shows the calculation results.
  • Example 8 A microneedle device was obtained in the same manner as in Example 7 except that the type of drug was LHRH, and the residual ratio of the physiologically active substance was calculated. Table 8 shows the calculation results.
  • Comparative Example 4 A microneedle device was obtained in the same manner as in Comparative Example 3 except that the type of drug was LHRH, and the residual ratio of the physiologically active substance was calculated. Table 8 shows the calculation results.
  • the residual rate of the physiologically active substance could be maintained high by adding magnesium chloride to the physiologically active composition.
  • Hairless rat in vivo absorption test of lixenatide (Example 9) Lixenatide and propylene glycol were added to the tube in a mass ratio of 50:50 and mixed with a mixer, and the resulting mixture was used as a physiologically active composition.
  • the physiologically active composition was applied to the microneedles using a mask plate having a thickness of 50 ⁇ m. The content of the applied physiologically active substance was 12.2 ⁇ g / patch / head. Using a 0.4J applicator with a coated microneedle array, the physiologically active substance was administered to hairless rats (3 repeats).
  • the concentration of lixenatide in the blood was measured using Exendin-4 EIA Kit.
  • the measurement results are shown in FIG. Table 9 shows the AUC values (area under the content concentration-time curve) and the BA values (bioavailability) obtained from the graph of FIG.
  • the AUC value refers to the area under the blood concentration-time curve in the range from 0 minutes to 720 minutes after administration in the graph of FIG.
  • the BA value refers to the relative bioavailability value for subcutaneous administration.
  • Example 5 Lixenatide and physiological saline were added to the tube in a mass ratio of 50:50 and mixed with a mixer, and the resulting mixture was used as a physiologically active composition.
  • the physiologically active composition was subcutaneously administered to hairless rats under the conditions of 15.1 ⁇ g / 300 ⁇ L / head. Thereafter, the lixenatide concentration in the blood was measured in the same manner as in Example 9. The measurement results are shown in FIG. Table 9 shows the AUC value and BA value.
  • Hairless rat in vivo absorption test of ⁇ -interferon (Example 10) ⁇ -interferon and glycerin were added to the tube at a mass ratio of 30:70 and mixed with a mixer, and the resulting mixture was used as a physiologically active composition.
  • the bioactive composition was applied to the microneedles using a mask plate having a thickness of 100 ⁇ m.
  • the content of the applied physiologically active substance was 10.3 ⁇ g / patch / head.
  • the physiologically active substance was administered to hairless rats (3 repeats).
  • Example 6 (Comparative Example 6) ⁇ -interferon and physiological saline were added to the tube in a mass ratio of 50:50 and mixed with a mixer, and the resulting mixture was used as a physiologically active composition.
  • the physiologically active composition was subcutaneously administered to hairless rats under the conditions of 10 ⁇ g / 300 ⁇ L / head (3 repetitions). Thereafter, the ⁇ -interferon concentration in blood was measured in the same manner as in Example 10. The measurement results are shown in FIG.
  • the present invention it becomes possible to obtain a microneedle device in which the content change of the physiologically active substance in the physiologically active composition adhering to the microneedle over time is significantly reduced. It can be remarkably improved, and its industrial applicability is great.

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Abstract

　基板と、上記基板上に設けられた、マイクロニードルと、上記マイクロニードル上及び／又は基板上に付着している生理活性組成物と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、上記生理活性組成物は、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと、生理活性物質とを含み、実質的に水を含有しないマイクロニードルデバイス。

Description

マイクロニードルデバイス及びその製造方法
　本発明はマイクロニードルデバイス及びその製造方法に関するものである。
　従来から、薬剤の経皮吸収を向上させるためのデバイスとしてマイクロニードルデバイスが知られている。マイクロニードルデバイスに設けられるマイクロニードルは、皮膚最外層である角質層を穿刺することを目的とし、様々なサイズや形状が提案されており、非侵襲的な投与方法として期待されている（例えば特許文献１）。
　また、マイクロニードルデバイスを利用した場合の薬剤の適用方法についても様々な方法が提案されている。例えば、薬剤をマイクロニードル表面にコーティングすること、マイクロニードルに薬剤又は生体成分を透過させるための溝又は中空部分を設けること、マイクロニードル自身に薬剤を混合すること等が知られている。このとき、薬剤をコーティングする際一緒に混ぜ合わせる物質は、好ましくは糖類を含有し、特に、ガラス（非晶質の固体物質）を形成するラクトース、ラフィノース、トレハロース若しくはスクロースのような安定化用糖類である旨の開示がある（特許文献２）。
　また、特許文献３には、微小突起部材を有する送達システムを含む、生物学的活性薬剤の経皮送達の装置及び方法が開示されている。その一態様においては、微小突起部材に適用されている生体適合性コーティング処方物は少なくとも１種類の非水性溶剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、及びポリエチレングリコール４００を含有し、好ましくは、非水性溶剤はコーティング処方物に中に、コーティング処方物の約１重量％～５０重量％の範囲内で存在することが開示されている。また、当該コーティング処方物の粘度は３～約５００センチポアズ（ｃｐｓ）であることが開示されている。
特表２００１－５０６９０４号公報 特表２００４－５０４１２０号公報 特表２００７－５３６９８８号公報
　しかしながら、特許文献１～３に開示されたような生理活性物質と溶媒とを含有する組成物（生理活性組成物）を用いてマイクロニードルデバイスを製造するに当り、生理活性組成物を、溶媒の揮発が生じ得る容器に収容させた後に、マイクロニードル上に付着させる製造方法を採用すると、生理活性組成物を多数のマイクロニードルアレイ上に（マイクロニードル上に）付着させる場合において問題が生じることが判明した。すなわち、このような方法で連続的にマイクロニードルデバイスを製造しようとすると、マイクロニードル上に塗布される生理活性組成物の量が大きくばらついてしまい、塗布量が安定したマイクロニードルデバイスを製造することができないという問題が生じることが判明した。製造される個々のマイクロニードルデバイスによって、薬剤の量が変化することは、作用の強い、又は高価な生理活性物質を使用する場合には特に、医学（治療）的にも経済的にも好ましくない。
　そこで、本発明の目的は、マスク版を用いる上記のような連続製造方法を採用した場合においても、マイクロニードルに付着させた生理活性物質の付着量のばらつきが実用上充分なレベルまで低減されたマイクロニードルデバイスの製造方法を提供することにある。本発明の目的はまた、このような製造方法で得ることのできるマイクロニードルデバイスを提供することにある。
　本発明は、生理活性物質と当該生理活性物質を分散又は溶解可能な溶媒とを含有する生理活性組成物を、マイクロニードル上に生理活性組成物を付着させるマイクロニードルデバイスの製造方法であって、上記溶媒として、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールを用い、水を用いない、製造方法を提供する。
　このような構成のマイクロニードルデバイスの製造方法によれば、連続製造を行った場合であっても、製造時の経時による生理活性組成物の粘度変化が小さく、マイクロニードル上に均一な（バラツキの少ない）量の生理活性物質を含有する生理活性組成物が付着しているマイクロニードルデバイスを安定して得ることができる。このような製造方法により、生理活性物質の付着量が安定したマイクロニードルデバイスが得られるのは、溶媒中に、水を含有させていないことが大きく寄与しているものと考えられる。
　生理活性物質の付着量の安定化は、容器が、開口部が形成されたマスク版であり、当該開口部に上記生理活性組成物を充填させた後に、上記開口部に上記マイクロニードルを挿入して引き出すことにより、上記マイクロニードル上に上記生理活性組成物を付着させる製造法を適用した場合に、特に顕著となる。
　このように、上記製造方法では生理活性物質の付着量の安定化が特に顕著であることから、生理活性組成物を充填させるマスク版として、１つのマイクロニードルを引き出した後にさらに別のマイクロニードルに対して同一のマスク版を再利用することも可能である。なお、マスク版を使用する当該方法以外としては、生理活性物質と当該生理活性物質を分散又は溶解可能な溶媒とを含有する生理活性組成物を、上部が開放された液溜部に収容させて、ポンプなどを適用し、それをマイクロニードルの例えば周辺まで移動させスプレー塗布する方法などが挙げられる。
　生理活性組成物中において、生理活性物質と多価アルコールの質量比率は、２０：８０～８０：２０であることが好ましく、室温（２５℃）における生理活性組成物は、粘度が６００～４５０００ｃｐｓであることが好ましい。このような条件を採用することにより、生理活性組成物での生理活性物質の使用量に応じた量の生理活性物質を、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物中に確実に含有させることが容易になることから、生理活性物質の投与効率を高いマイクロニードルデバイスを得ることができる。
　なお上記製造方法は、生理活性物質と当該生理活性物質を分散又は溶解可能な溶媒とを含有する生理活性組成物を、上記溶媒の揮発が生じ得る容器に収容させた後に、マイクロニードル上に付着させてマイクロニードルデバイスを製造するに当り、上記溶媒として、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールを用い、水を用いていない、生理活性組成物の付着量安定化方法として把握することもできる。
　よって、本発明によれば、基板と、当該基板上に設けられた、マイクロニードルと、当該マイクロニードル上及び／又は基板上に付着している生理活性組成物と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、上記生理活性組成物は、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと、生理活性物質とを含み、実質的に水を含有しないマイクロニードルデバイスが提供される。
　ここで、マイクロニードル上及び／又は基板上に付着している生理活性組成物において、実質的に水を含有しないとは、生理活性組成物を付着後の大気からの吸湿によって含有することになる水分含有量を超す水分を含有しないことを意味し、典型的には、水分含有量は付着している生理活性組成物の全量基準で７質量％以下、好ましくは、５質量％以下、さらには３質量％以下である。
　上記マイクロニードルデバイスにおいて、マイクロニードル上及び／又は基板上に付着している生理活性組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム及び塩化マグネシウムから選ばれる少なくとも１種の化合物をさらに含むことが好ましい。
　マイクロニードルデバイスがこのような構成を有することにより、生理活性組成物の粘度を向上させ、マイクロニードル上及び／又は基板上に付着している生理活性組成物の高さや、生理活性物質の含量をより高度に制御することができる。
　また、マイクロニードル上及び／又は基板上に付着している生理活性組成物は前記マイクロニードル上及び／又は基板上に塗布後に乾燥し、固着化されていることが好ましい。
　本発明によれば、マスク版を用いる連続製造方法を採用した場合においても、マイクロニードルに付着させる生理活性物質の付着量のばらつきが実用上充分なレベルまで低減されたマイクロニードルデバイスの製造方法、並びに当該製造方法で得ることのできるマイクロニードルデバイスが提供される。
本発明の実施形態に係るマイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。 図１のＩＩ－ＩＩ線断面図である。 （ａ）～（ｃ）は、マイクロニードルデバイスの製造方法の一例を示す図である。 生理活性組成物の充填及び付着工程を繰り返してマイクロニードルデバイスを製造した際の、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物中の生理活性物質の含量の経時変化を示すグラフである。 マイクロニードルデバイスによる投与と皮下投与により、リキセナチドを投与したときの血中リキセナチド濃度の経時変化を示すグラフである。 マイクロニードルデバイスによる投与と皮下投与により、β－インターフェロンを投与したときの血中β－インターフェロン濃度の経時変化を示すグラフである。
　以下、図面を参照しながら、好適な実施形態を説明する。なお、図面の説明において同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面は理解を容易にするため一部を誇張して描いており、寸法比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
　図１は、本発明に係るマイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。図１に示すように、マイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、マイクロニードル基板２上に二次元状に配置された、複数のマイクロニードル３とを備える。
　マイクロニードル基板２は、マイクロニードル３を支持するための土台である。マイクロニードル基板２の形態は特に限定されるものではなく、例えばマイクロニードル基板２には、複数の貫通孔４が二次元状に配置されるように形成されていてもよい。マイクロニードル３と貫通孔４とは、マイクロニードル基板２の対角線方向において交互に配置されている。貫通孔４により、マイクロニードル基板２の背面から生理活性組成物を投与することが可能になる。もっとも、このような貫通孔のない基板を用いてもよい。マイクロニードル基板２の面積は、０．５～１０ｃｍ２であり、好ましくは１～５ｃｍ２、より好ましくは１～３ｃｍ２である。このマイクロニードル基板２を数個つなげることで所望の大きさの基板を構成するようにしてもよい。
　マイクロニードル３は微小構造であり、その高さ（長さ）は、好ましくは５０～６００μｍである。ここで、マイクロニードル３の長さを５０μｍ以上とするのは、生理活性物質の経皮投与を確実にするためであり、６００μｍ以下とするのは、マイクロニードルが神経に接触するのを回避して痛みの可能性を減少させるとともに、出血の可能性を回避するためである。また、マイクロニードル３の長さが５００μｍ以下であると、皮内に入るべき量の生理活性物質を効率良く投与することができ、場合によっては、皮膚を穿孔させずに投与することも可能である。マイクロニードル３の長さは、３００～５００μｍであることが特に好ましい。
　ここで、マイクロニードルとは、凸状構造物であって広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。もっとも、マイクロニードルは、鋭い先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状のものも含む。マイクロニードル３が円錐状構造である場合には、その基底における直径は５０～２００μｍ程度である。本実施形態ではマイクロニードル３は円錐状であるが、四角錐などの多角錐状や、別の形状のマイクロニードルを用いてもよい。
　マイクロニードル３は、典型的には、針の横列について１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１～１０本の密度が提供されるように間隔を空けて設けられている。一般に、隣接する横列は横列内の針の空間に対して実質的に等しい距離だけ互いに離れており、１ｃｍ２当たり１００～１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができる。一方、１００００本を超える針密度では、マイクロニードル３の強度を保つことが難しくなる。マイクロニードル３の密度は、好ましくは２００～５０００本、さらに好ましくは３００～２０００本、最も好ましくは４００～８５０本である。
　マイクロニードル基板２又はマイクロニードル３の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成又は天然の樹脂素材等が挙げられるが、マイクロニードルの抗原性及び材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸－ｃｏ－ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーや、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成又は天然の樹脂素材が特に好ましい。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン若しくはコンドロイチン硫酸等も好適である。
　マイクロニードル基板２又はマイクロニードル３の製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属又は樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、針部と支持部とが一体に成型される。針部を中空にする方法としては、針部を作製後にレーザー加工等で二次加工する方法が挙げられる。
　図３（ａ）～（ｃ）は、マイクロニードルデバイス１の製造方法の一例を示す図である。この方法では、まず、図３（ａ）に示すように、生理活性組成物１０をマスク版１１上でヘラ１２により矢印Ａ方向に掃引する。これにより、開口部１３に生理活性組成物が充填される。続いて、図３（ｂ）に示すように、マスク版１１の開口部１３にマイクロニードル３を挿入する。その後、図３（ｃ）に示すように、マスク版１１の開口部１３からマイクロニードル３を引き出す。これにより、マイクロニードル３には生理活性組成物１０が付着（この場合は、塗布）される。その後、風乾、真空乾燥、凍結乾燥又はそれらの組み合わせの既知の方法により、マイクロニードル上の生理活性組成物を乾燥する。これにより、固形の生理活性組成物１０は、マイクロニードル３上に付着している生理活性組成物５として、マイクロニードル３に固着化される。このようにして、マイクロニードルデバイスが製造される。「固着化される」とは、生理活性組成物が対象物にほぼ一様に付着している状態を保つことをいう。
　マイクロニードル３上（マイクロニードル３上及び／又は基板上）に付着している生理活性組成物の高さＨは、図３（ｂ）に示すクリアランス（ギャップ）Ｃで調整される。このクリアランスＣは、マイクロニードルの基底からマスク表面までの距離（基板厚みは関与しない）で定義され、マスク版１１のテンションとマイクロニードル３の長さとに応じて設定される。クリアランスＣの距離の範囲は、好ましくは、０～５００μｍである。クリアランスＣの距離が０の場合には、生理活性組成物がマイクロニードル３の全体に対して付着されることを意味する。マイクロニードル３上に付着している生理活性組成物５の高さＨはマイクロニードル３の高さｈによって変動するが、０～５００μｍとすることができ、通常１０～５００μｍであり、好ましくは３０～３００μｍ程度である。
　マイクロニードル３上に付着している生理活性組成物５の厚さは５０μｍ未満であり、好ましくは４０μｍ未満、さらに好ましくは１～３０μｍである。一般に、マイクロニードル３上に付着している生理活性組成物の厚さは、乾燥後にマイクロニードル３の表面にわたって測定される平均の厚さである。マイクロニードル３上に付着している生理活性組成物の厚さは、一般に、生理活性組成物の複数の被膜を適用することにより増大させること、すなわち、生理活性組成物をマイクロニードル３上に付着させる工程を繰り返すことで増大させることができる。
　生理活性組成物をマイクロニードル３及び／又は基板２へ付着させる際には、装置の設置環境の温湿度は、一定に制御されることが好ましい。また、必要によっては生理活性組成物に使用する、後述する（Ｂ）成分である、「グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つの多価アルコールからなる溶媒」を充満させることもできる。これにより、生理活性組成物中の溶媒の蒸散を極力防ぐことができる。
　生理活性組成物は、（Ａ）「生理活性物質」と、（Ｂ）「グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つの多価アルコールからなる溶媒」と、を含有する。また、生理活性組成物は実質的に水を含有しない。ここで、上記生理活性組成物において、実質的に水を含有しないとは、生理活性組成物が大気からの吸湿によって含有することになる水分含有量を超す水分を含有しないことを意味し、典型的には、水分含有量は生理活性組成物の全量基準で２０質量％以下、好ましくは、１０質量％以下、さらには５質量％以下である。上記（Ｂ）成分は「グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つの多価アルコールのみからなる溶媒」であることが好ましい。「生理活性物質」とは、生体に何らかの作用を及ぼすものであり、低分子化合物、ペプチド、タンパク質及びそれら誘導体等を含むものである。「溶媒」とは、上記生理活性物質を分散又は溶解可能な化合物である。（Ａ）生理活性物質（薬物）としては、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の高分子化合物が考えられるが特に限定されず、分子量が１０００程度であれば、ワクチン、低分子ペプチド、糖、核酸等であってもよい。生理活性物質としては、例えば、リキセナチド、ナルトレキソン、酢酸セトロレリクス、タルチレリン、ナファレリン酢酸塩、プロスタグランジンＡ１、アルプロスタジル、α－インターフェロン、多発性硬化症のためのβ－インターフェロン、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ　アンタゴニスト、インスリン、ヒト成長ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ－１誘導体等が挙げられる。また、ワクチン類の例としては、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。
　その他、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム、等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ－ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン）、消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム）、利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チオプロニン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、抗ウイルス剤（アシクロビル等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール、等）、習慣性中毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン等）、痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）が挙げられる。
　なおこれらの薬物は単独で用いても２種類以上併用してもよく、薬学的に許容できる塩であれば、無機塩又は有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。生理活性組成物中の（Ａ）生理活性物質の含有量は、０．１～８０質量％であり、好ましくは１～７０質量％であり、特に好ましくは５～６０質量％である。
　（Ｂ）「グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つの多価アルコールからなる溶媒」は、沸点が高く、充填及び付着工程における揮発が少ないため、マイクロニードルデバイスを連続して製造した場合であっても、生理活性組成物の粘度変化が小さく、また生理活性物質に対する高い溶解性又は分散性を有するため、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物の含量が均一なマイクロニードルデバイスを得ることができる。生理活性組成物中の（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比率（Ａ：Ｂ）は、好ましくは質量基準で２０：８０～８０：２０、より好ましくは４０：６０～８０：２０、最も好ましくは５０：５０～７０：３０である。
　生理活性組成物は、（Ａ）「生理活性物質」、及び（Ｂ）「グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つの多価アルコールからなる溶媒」の他、上記生理活性物質とは異なる高分子化合物又は金属塩化物等の化合物を含んでいてもよい。生理活性組成物が上記高分子化合物又は金属塩化物等の化合物を含むことにより、生理活性組成物の粘度を向上させることができる。薬物の分子量が大きく溶媒に対する溶解性が高い場合には、薬物自身が増粘剤として機能する場合がある。しかし、薬物の溶媒に対する溶解性が低い場合や薬物の分子量が小さい場合には、生理活性組成物の粘度を向上させるために生理活性組成物にさらに生理活性物質とは異なる高分子化合物又は金属塩化物等の化合物を含むことが必要になる場合がある。当該高分子化合物としては、例えば、ポリエチレンオキサイド、ポリヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、アラビアゴム等が挙げられる。
　高分子化合物は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン又はクロスカルメロースナトリウムであることが好ましい。特に生理活性組成物の溶媒としてプロピレングリコールを使用する場合には、高分子化合物はヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸又はヒアルロン酸であることが好ましく、溶媒としてグリセリンを使用する場合には、高分子化合物はデキストラン、クロスカルメロースナトリウム又はコンドロイチン硫酸であることが好ましい。
　金属塩化物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等が挙げられる。特に生理活性組成物の溶媒としてグリセリン及び／又はプロピレングリコールを使用する場合には、金属塩化物は塩化マグネシウムであることが好ましい。
　また、生理活性組成物が上記金属塩化物を含むことにより、マイクロニードルデバイスを長時間保存する場合の、マイクロニードル及び／又は基板上の薬物の含量の低下を抑制することができる。特に生理活性組成物の溶媒としてプロピレングリコールを使用する場合には、金属塩化物は塩化マグネシウムであることが好ましい。したがって、生理活性組成物の溶媒として、プロピレングリコールが用いられる場合には、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸及び塩化マグネシウムから選ばれる少なくとも１種の化合物を含むことが好ましい。また、生理活性組成物の溶媒として、グリセリンが用いられる場合には、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物は、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸及び塩化マグネシウムから選ばれる少なくとも１種の化合物を含むことが好ましい。
　この他、生理活性組成物には、必要に応じて溶解補助剤又は吸収促進剤として、炭酸プロピレン、クロタミトン、ｌ－メントール、ハッカ油、リモネン、ジイソプロピルアジペート等や、薬効補助剤として、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ－メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等を添加してもよい。
　さらに、生理活性組成物には、必要に応じて、安定化剤や抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、塩類等を添加してもよい。本発明において界面活性剤とは、非イオン性活性剤、イオン性活性剤（カチオン、アニオン、両性）のいずれでもよいが、安全性の面から通常医薬品基剤に用いられる非イオン性活性剤が望ましい。さらに詳しくは、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
　他の既知の製剤補助物質は、それらが生理活性組成物の塗布に必要な溶解性及び粘度の特徴、並びに乾燥された生理活性組成物の性状及び物性に有害な影響を及ぼさない限り、生理活性組成物に添加されてもよい。
　生理活性組成物には、液だれすることのないよう、ある程度の粘性が必要であり、具体的には室温（２５℃）で１００～１０００００ｃｐｓ程度の粘度が必要である。生理活性組成物のより好ましい粘度は、１００～６００００ｃｐｓであり、粘度がこの範囲にあることにより、マイクロニードル３の材質に依存することなく、所望量の生理活性組成物を一度に付着させることが可能となる。また、一般的に粘度が高くなればなるほど付着する生理活性組成物の量が増える傾向にあり、粘度が６００ｃｐｓ未満であるとき最低限の生理活性物質をマイクロニードル３に付着させることが困難になる。しかし、意外なことに４５０００ｃｐｓ以上であると逆に、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物５中の生理活性物質含量が減少に転じる。このような特徴から、生理活性組成物の粘度を４５０００ｃｐｓ以上の粘度にすると、使用する生理活性物質の量に応じた、付着している生理活性組成物５中の生理活性物質の含量が望めなくなり、経済的に好ましくないため、生理活性組成物の粘度は、６００～４５０００ｃｐｓとすることが特に好ましい。
　図２は図１のＩＩ－ＩＩ線断面図である。図２に示すように、本発明のマイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル基板２と、当該マイクロニードル基板２上に設けられた、マイクロニードル３と、当該マイクロニードル３上及び／又は当該基板上に付着している生理活性組成物５と、を備えるものである。付着している生理活性組成物５は、（Ａ）「生理活性物質」と、（Ｂ）「グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つの多価アルコールからなる溶媒」と、を含むものであり、例えば図３（ａ）～（ｃ）に示される工程を経て製造される。なお、マイクロニードルデバイス製造直後の生理活性組成物は、生理活性組成物に含まれる上述の「グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つの多価アルコールからなる溶媒」を含み、実質的に水を含有しないが、製造したマイクロニードルデバイスの保管において、取り巻く雰囲気により水分等の溶媒を保持することもある。この場合の水分含量は上記の通りである。
　以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
（実施例１）溶媒に対する溶解性又は分散性試験
　表１に示す各種生理活性物質１０質量部とプロピレングリコール又はグリセリン９０質量部とを、約１時間混合して、混合液を得た。また表２に示すように生理活性物質ＯＶＡ（オブアルブミン）４３質量部とトリエタノールアミン、ジエタノールアミン、又はマクロゴール４００　５７質量部とを、上記と同様に混合して、混合液を得た。そして、得られた混合液について、生理活性物質の溶媒に対する溶解性又は分散性の評価を、以下の指標により目視にて行った。評価結果をそれぞれ表１、表２に示す。
ａ：生理活性物質は溶媒に溶解した（均一な液性）。
ｂ：生理活性物質は溶媒に分散した（分散された液性）。
ｃ：生理活性物質は溶媒に溶解せず、混合液には明らかな凝集物が認められた（不均一な液性）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（実施例２）モデル生理活性物質（オクトレオチド酢酸塩）とプロピレングリコール又はグリセンからなる生理活性組成物の組成と、粘度及びマイクロニードル上に付着している生理活性組成物中の生理活性物質含量との関係
＜設定条件＞
（ａ）マイクロニードル
・材質：ポリ乳酸、高さ：５００μｍ、密度：６２５本／ｃｍ２、マイクロニードル基板の製剤面積：１ｃｍ２／ｐａｔｃｈ
（ｂ）メタルマスク版
・ピッチ：４００μｍ、マスク厚：１００μｍ、開口部：四角形状（一辺２５０μｍ）
（ｃ）環境設定：室温（２５℃）
＜粘度測定＞
　表３及び表４に示すとおり、オクトレオチド酢酸塩濃度とプロピレングリコール又はグリセリン濃度を設定し、生理活性組成物を調製した。得られた生理活性組成物の粘度を微量サンプル粘度計（ＲＨＥＯＳＥＮＳＥ　ＩＮＣ．　Ｍｉｃｒｏｎ　Ｓａｍｐｌｅ－Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ／Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ－ｏｎ－ａ－ｃｈｉｐ　ＶＲＯＣＴＭ）で１０回測定し、算出した平均値を表２及び表３に示した。
＜マイクロニードル上に付着している生理活性組成物中のオクトレオチド酢酸塩含量測定＞
　表３及び表４に示すとおり、オクトレオチド酢酸塩濃度とプロピレングリコール又はグリセリン濃度を設定し、生理活性組成物を調製した。マイクロニードルへの生理活性組成物の付着を、上述の図３（ａ）～（ｃ）に示す方法で行った。生理活性組成物をヘラにより掃引し、メタルマスク開口部に充填した。充填した開口部にマイクロニードル（針）を挿入させた後引き出すことにより、付着されたマイクロニードル上の生理活性組成物を精製水で抽出し、ＢＣＡ法（オクトレオチド標準）により、マイクロニードルデバイス１ｐａｔｃｈ（枚）当たりのオクトレオチド酢酸塩含量（付着量）を１０回測定し、算出した平均値を表３及び表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３及び表４に示すように、生理活性組成物中のオクトレオチド酢酸塩の含有量の上昇とともに生理活性組成物の粘度も上昇するが、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物５中のオクトレオチド酢酸塩含量については、ある粘度までは粘度の上昇とともに上昇するが、ある粘度を超えるとその後減少に転じることが判明した。
　表３のプロピレングリコールにおいては粘度１５０００ｃｐｓから４５０００ｃｐｓにかけてオクトレオチド酢酸塩含量が減少に転じていることより、最適な粘度は２００ｃｐｓから４５０００ｃｐｓであり、これ以上の粘度は投与効率の面から好ましくない。
　また、表４のグリセリンにおいては粘度２１０００ｃｐｓから２７０００ｃｐｓにかけてオクトレオチド酢酸塩含量が減少に転じていることより、最適な粘度は２０００ｃｐｓから２５０００ｃｐｓであり、これ以上の粘度は投与効率の面から好ましくない。
（実施例３）マイクロニードルデバイスの製造工程を繰り返し行ったときの、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物中の生理活性物質含量変化測定試験
　ＰＰ（ポリプロピレン）製マイクロチューブに、ヒト血漿アルブミン（ＨＳＡ）４０質量部、グリセリンを６０質量部添加し、溶解したものを非水系処方の生理活性組成物とした。対照となる水系処方の生理活性組成物には、ヒト血漿アルブミン（ＨＳＡ）４０質量部、グリセリン３０質量部及び水３０質量部の混合液を調製し、溶解したもの生理活性組成物とした。複数のマイクロニードルデバイスの製造を行うため、実施例２と同様の条件でこれらの生理活性組成物の充填、付着の工程を繰り返し行った。上記付着工程の開始直後、２０分、４０分、及び６０分経過後に得られたマイクロニードルデバイスのマイクロニードル上に付着している生理活性組成物中のヒト血漿アルブミン（ＨＳＡ）の含量を、実施例２と同様に測定した。得られた測定結果をグラフとして図４に示す。
　非水系処方では、経時でも粘度が安定しており、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物中の生理活性物質の含量の変動も殆ど見られなかった。一方、水系処方では、経時での水分蒸発に伴う粘度上昇が確認され、生理活性組成物中の生理活性物質の含量も経過時間に伴って著しく減少する傾向を示した。
（実施例４）非水系処方における生理活性組成物への粘度付与試験
　プロピレングリコール及びグリセリンの溶媒に対し、それぞれ表５及び表６に示す高分子化合物を加え、混合液を作製した。高分子化合物の濃度は分子量等を考慮して設定されたものである。作製した混合液をスターラーにより撹拌（１５００ｒｐｍ、１２時間、２５℃）し、高分子化合物の溶解性を目視にて以下の基準にしたがって評価した。また、撹拌後の混合液又は溶液の粘度を、微量サンプル粘度計を用いて２５℃にて測定した。粘度及び溶解性の評価結果を表５及び６に示す。
ａ：完全に溶解している
ｂ：一部溶解している
ｃ：溶解していない
　なお、グリセリンを溶媒としてＤｘ４０及びＤｘ７０を加えた例における粘度及び溶解性の測定結果は、撹拌時の温度を８０℃として得られたものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表中のＰＥＧ４０００は重量平均分子量が４，０００のポリエチレングリコールであり、Ｄｘ４０及びＤｘ７０はそれぞれ重量平均分子量が約４０，０００及び約７０，０００のデキストランであり、ＰＶＡ１１７、ＰＶＡ２２０及びＰＶＡ６１７はいずれも重量平均分子量が約７５，０００のポリビニルアルコールであり、ＨＰＣ－Ｈ、ＨＰＣ－Ｍ及びＨＰＣ－Ｌはそれぞれ重量平均分子量が２５０，０００～４００，０００、１１０，０００～１５０，０００、及び５５，０００～７０，０００のヒドロキシプロピルセルロースであり、ＨＡはヒアルロン酸である。
　少量の高分子化合物で溶液の粘度を向上させると、塗布及び乾燥後の生理活性組成物を薄く制御することが可能となる。よって、このような高分子化合物はマイクロニードル上に付着している生理活性組成物の成分として特に好適である。表５に示すように、ヒドロキシプロピルセルロースはプロピレングリコールに対する溶解性が高く、ヒドロキシプロピルセルロース添加前と比べて溶液の粘度が大きく向上した。また、ヒドロキシプロピルセルロースの分子量を高くすることにより、溶液の粘度が向上する傾向があった。これらの結果から、ＨＰＣ－Ｈは少ない添加量（低濃度）であっても粘度向上効果が期待される。ＨＰＣ－Ｈの添加量を少なくすることにより、上記溶液にさらに生理活性物質を添加して生理活性組成物とし、マイクロニードル上の生理活性物質の含量をより高めることができる。したがって、表５中でＨＰＣ－Ｈがプロピレングリコールに対する最も適当な増粘剤であると考えられる。
　また、ＰＥＧ４０００、コンドロイチン硫酸及びＨＡは、プロピレングリコールに対して完全には溶解しなかったものの、溶液又は混合液の粘度向上効果が認められた。
　表６に示すように、デキストランはグリセリンに対する溶解性が高く、デキストラン添加前と比べて溶液の粘度が大きく向上した。また、デキストランの分子量を大きくする、又はデキストランの濃度を高くすることにより、溶液の粘度が向上する傾向があった。クロスカルメロースナトリウム（Ｎａ）及びコンドロイチン硫酸は、グリセリンに対して完全には溶解しなかったものの、溶液又は混合液の粘度向上効果が認められた。
　表５及び表６で示される結果より、プロピレングリコール及びグリセリンのそれぞれに対して粘度向上のために好適な高分子化合物が見出された。
非水系処方における生理活性組成物への粘度付与試験
（実施例５）
　プロピレングリコール７．３質量部、水酸化ナトリウム０．７質量部及び塩化マグネシウム２．０質量部をスターラーにより撹拌混合した。さらに得られた混合液と酢酸オクトレオチドを１：１の質量比で混合し、生理活性組成物（５０．０質量％酢酸オクトレオチド／３．５質量％水酸化ナトリウム／１０．０質量％塩化マグネシウム／３６．５質量％プロピレングリコール）を得た。なお、水酸化ナトリウムは酢酸オクトレオチドの酢酸部分と同じモル数分、添加された。
　上記生理活性組成物を、実施例２と同様のマイクロニードルの先端部に、塗布、乾燥し、顕微鏡観察によりマイクロニードル上に付着している生理活性組成物の高さＨを測定した。評価結果を表７に示す。
（比較例１）
　塩化マグネシウムを加えず、代わりに同じ質量分のプロピレングリコールを加えたこと以外は実施例５と同様にして、生理活性組成物（５０．０質量％酢酸オクトレオチド／３．５質量％水酸化ナトリウム／４６．５質量％プロピレングリコール）を得た。上記生理活性組成物を実施例５と同様にマイクロニードル上に塗布し、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物の高さＨを測定した。評価結果を表７に示す。
（実施例６）
　グリセリン８．４３４質量部、水酸化ナトリウム０．２３３質量部及び塩化マグネシウム１．３３３質量部をスターラーにて撹拌混合した。さらに得られた混合液とＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン酢酸塩）を３：１の質量比で混合し、生理活性組成物（２５．０質量％ＬＨＲＨ／１．７５質量％水酸化ナトリウム／１０．０質量％塩化マグネシウム／６３．２５質量％グリセリン）を得た。なお、水酸化ナトリウムはＬＨＲＨの酢酸部分と同じモル数分、添加された。上記生理活性組成物を実施例５と同様にマイクロニードル上に塗布し、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物の高さＨを測定した。評価結果を表７に示す。
（比較例２）
　塩化マグネシウムを加えず、代わりに同じ質量分のグリセリンを加えたこと以外は実施例６と同様にして、生理活性組成物（２５．０質量％ＬＨＲＨ／１．７５質量％水酸化ナトリウム／７３．２５質量％グリセリン）を得た。上記生理活性組成物を実施例５と同様にマイクロニードル上に付着させ、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物の高さＨを測定した。評価結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７に示すとおり、実施例５及び実施例６では、生理活性組成物に塩化マグネシウムを添加することにより、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物を薄く（高さＨを小さく）制御することができた。生理活性組成物の粘度が向上し、液だれを改善することができたためである。
マイクロニードル上に付着している生理活性組成物の薬物含量の安定性試験
（実施例７）
　プロピレングリコール９．４４４質量部、塩化マグネシウム０．５５６質量部をスターラーにて撹拌混合した。さらに得られた混合液と酢酸オクトレオチドを９：１の質量比で混合し、生理活性組成物（１０質量％酢酸オクトレオチド／５．０質量％塩化マグネシウム／８５質量％プロピレングリコール）を得た。
　上記生理活性組成物を実施例２と同様のマイクロニードルの全面に１０ｍｇ塗布し、５０℃３０分乾燥してマイクロニードルデバイスを得た。その後、得られたマイクロニードルデバイスを保存剤(ファーマキープＫＤ；三菱ガス化学製)とともに梱包材中に封入し、封入されたマイクロニードルデバイスを６０℃１週間の条件下で保存した。さらに、封入された別のマイクロニードルデバイスを、５℃１週間の条件下で保存した。
　保存後のマイクロニードルデバイス上の生理活性物質の含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。そして、５℃で保存したマイクロニードル上の生理活性物質の含量に対する、６０℃で保存したマイクロニードル上の生理活性物質の残存率を百分率として算出した。算出結果を表８に示す。
（比較例３）
　塩化マグネシウムを加えず、代わりに同じ質量分のプロピレングリコールを加えたこと以外は実施例７と同様にして、生理活性組成物（１０質量％酢酸オクトレオチド／９０質量％プロピレングリコール）を得た。上記生理活性組成物を用いて実施例７と同様に、マイクロニードルデバイスを得た。得られたマイクロニードルデバイスを実施例７と同様に保存し、生理活性物質の残存率を算出した。算出結果を表８に示す。
（実施例８）
　薬物の種類をＬＨＲＨとした以外は実施例７と同様にして、マイクロニードルデバイスを得、生理活性物質の残存率を算出した。算出結果を表８に示す。
（比較例４）
　薬物の種類をＬＨＲＨとした以外は比較例３と同様にして、マイクロニードルデバイスを得、生理活性物質の残存率を算出した。算出結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表８に示すとおり、実施例７及び実施例８では、生理活性組成物に塩化マグネシウムを添加することにより、生理活性物質の残存率を高く維持することができた。
リキセナチドのへアレスラット生体内吸収試験
（実施例９）
　チューブに、リキセナチドとプロピレングリコールを、５０：５０の質量比となるように加え、ミキサーで混合し、得られた混合物を生理活性組成物とした。生理活性組成物を、厚さ５０μｍのマスク版を用いて、マイクロニードルに塗布した。塗布された生理活性物質の含量は、１２．２μｇ／ｐａｔｃｈ／ｈｅａｄであった。コーティングされたマイクロニードルアレイを有する０．４Ｊのアプリケータを用いて、生理活性物質をヘアレスラットに投与した（繰り返し試験数３回）。
　投与後１０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分、７２０分が経過したときに、頸静脈より３００μＬの採血を行った。Ｅｘｅｎｄｉｎ－４　ＥＩＡ　Ｋｉｔを用いて、血中のリキセナチド濃度を測定した。測定結果を図５に示す。また、図５のグラフから得られたＡＵＣ値（ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｂｌｏｏｄ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ　ｃｕｒｖｅ）及びＢＡ値（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を表９に示す。なお、ＡＵＣ値とは図５のグラフにおいて、投与してから０分後から７２０分後の範囲の血中濃度－時間曲線下面積を指す。ＢＡ値とは、皮下投与に対する相対的なバイオアベイラビリティー値を指す。
（比較例５）
　チューブに、リキセナチドと生理食塩水を、５０：５０の質量比となるように加え、ミキサーで混合し、得られた混合物を生理活性組成物とした。生理活性組成物を１５．１μｇ／３００μＬ／ｈｅａｄの条件で、ヘアレスラットに皮下投与した。その後、実施例９と同様に血中のリキセナチド濃度を測定した。測定結果を図５に示す。また、ＡＵＣ値及びＢＡ値を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
β－インターフェロンのヘアレスラット生体内吸収試験
（実施例１０）
　チューブに、β－インターフェロンとグリセリンを、３０：７０の質量比となるように加え、ミキサーで混合し、得られた混合物を生理活性組成物とした。生理活性組成物を、厚さ１００μｍのマスク版を用いて、マイクロニードルに塗布した。塗布された生理活性物質の含量は、１０．３μｇ／ｐａｔｃｈ／ｈｅａｄであった。コーティングされたマイクロニードルアレイを有する０．４Ｊのアプリケータを用いて、生理活性物質をヘアレスラットに投与した（繰り返し試験数３回）。
　投与後３０分、６０分、９０分、１８０分、３００分、４２０分、１４４０分が経過したときに、頸静脈より３００μＬの採血を行った。Ｅｘｅｎｄｉｎ－４　ＥＩＡ　Ｋｉｔを用いて、血中のβ－インターフェロン濃度を測定した。測定結果を図６に示す。
（比較例６）
　チューブに、β－インターフェロンと生理食塩水を、５０：５０の質量比となるように加え、ミキサーで混合し、得られた混合物を生理活性組成物とした。生理活性組成物を１０μｇ／３００μＬ／ｈｅａｄの条件で、ヘアレスラットに皮下投与した（繰り返し試験数３回）。その後、実施例１０と同様に血中のβ－インターフェロン濃度を測定した。測定結果を図６に示す。
　本発明によれば、マイクロニードル上に付着している生理活性組成物中の生理活性物質の経時による含量変化を著しく低減したマイクロニードルデバイスを得ることが可能となるため、マイクロニードルの利用性を格段に高めることができるものであり、産業上の利用可能性は大きい。
　１…マイクロニードルデバイス、２…マイクロニードル基板、３…マイクロニードル、５…マイクロニードル上に付着している生理活性組成物、１０…生理活性組成物。

Claims (9)

  1. 　基板と、
    　前記基板上に設けられた、マイクロニードルと、
    　前記マイクロニードル上及び／又は基板上に付着している生理活性組成物と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、
    　前記生理活性組成物は、
    　グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールと、生理活性物質とを含み、実質的に水を含有しないマイクロニードルデバイス。
  2. 　前記生理活性組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、クロスカルメロースナトリウム及び塩化マグネシウムから選ばれる少なくとも１種の化合物をさらに含む、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
  3. 　前記生理活性組成物は前記マイクロニードル上及び／又は基板上に固着化されている請求項1又は２に記載のマイクロニードルデバイス。
  4. 　生理活性物質と当該生理活性物質を分散又は溶解可能な溶媒とを含有する生理活性組成物を、マイクロニードル上に付着させるマイクロニードルデバイスの製造方法であって、
    　前記溶媒として、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールを用い、水を用いない、製造方法。
  5. 　前記容器は開口部が形成されたマスク版であり、
    　前記開口部に前記生理活性組成物を充填させた後に、前記開口部に前記マイクロニードルを挿入して引き出すことにより、当該マイクロニードル上に前記生理活性組成物を付着させる、請求項４記載の製造方法。
  6. 　前記生理活性組成物を充填させるマスク版として、
    　前記マイクロニードルを引き出した後のマスク版を再利用する、請求項４又は５記載の製造方法。
  7. 　生理活性物質と多価アルコールの質量比率が、２０：８０～８０：２０である、請求項４～６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 　前記生理活性組成物は、粘度が６００～４５０００ｃｐｓである、請求項４～７のいずれか一項に記載の製造方法。
  9. 　生理活性物質と当該生理活性物質を分散又は溶解可能な溶媒とを含有する生理活性組成物を、前記溶媒の揮発が生じ得る容器に収容させた後に、マイクロニードル上に付着させマイクロニードルデバイスを製造するに当り、
    　前記溶媒として、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールを用い、水を用いない、生理活性組成物の付着量安定化方法。
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