KR102203633B1

KR102203633B1 - 칼슘채널 차단제 전달용 용해성 미세바늘

Info

Publication number: KR102203633B1
Application number: KR1020150144855A
Authority: KR
Inventors: 김기영; 심우선; 강내규; 김태윤; 장윤희
Original assignee: 주식회사 엘지생활건강
Priority date: 2015-04-14
Filing date: 2015-10-16
Publication date: 2021-01-15
Also published as: TWI722006B; TW201714612A; KR20160122625A

Abstract

본 발명은 칼슘 채널 차단제를 함유하는 마이크로니들에 관한 것으로, 피부 주름 개선 또는 얼굴 윤곽 라인 개선 효과가 있는 칼슘 채널 차단제의 피부 투여 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 칼슘 채널 차단제의 피부 전달율을 증가시킬 수 있다. 본 발명은 피부 주름 개선 효과가 있는 칼슘 채널 차단제의 피부 투여용 마이크로니들을 제공한다.

Description

칼슘채널 차단제 전달용 용해성 미세바늘 {Soluble Microneedle for delivery calcium channel blockers}

본 발명은 용해성 미세바늘에 관한 것으로, 피부 주름 개선 또는 라인 개선용 칼슘 채널 차단제 전달을 위한 용해성 미세바늘에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 상기 용해성 미세바늘을 이용한 칼슘 채널 차단제의 피부 투과 시스템을 제공한다.

칼슘 채널 차단제(Calcium channel blocker)는 근육을 수축시키는 중요한 요소인 칼슘이 근육혈관섬유 세포로 들어가지 못하게 억제하는 작용을 하여 근육의 수축을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 안면의 움직임은 피부 아래에 놓인 근육의 수축으로 인해 일어나며, 상이한 근육들이 얼굴의 다른 부분들을 움직일 수 있도록 되어 있다.

이러한 칼슘 채널 차단제가 근육 수축을 저하시키고 이완 효과를 주기 위해서는 약물이 근육층까지 전달되어야 하기 때문에 화장품의 단순 도포로는 근육층까지 약물을 흡수시키기 어려워 그 효과가 미미한 문제가 있었다.

칼슘 채널 차단제를 피부에 주사할 경우 통증을 수반하고, 시술을 받아야 하기 때문에 개인이 사용하는데 제한될 수 있으며, 경구투여할 경우 전신에 영향을 미치게 되므로 부작용이 발생할 수 있다.

주름 및 라인 개선을 위해 칼슘채널 차단제를 화장품에 함유시켜 피부에 전달하려는 시도는 있으나, 아직까지 피부 투과 개선을 고려하고 있지는 않는 실정이다.

따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 칼슘 채널 억제제를 soluble micro needle에 함침시켜, 피부에 적용하여 미세바늘에 의해 통증 없이 피부내로 투과시키고자 한다.

본 발명은 미세바늘이 피부 내 수분에 의해 용해 또는 붕괴되면서 칼슘채널차단제가 피부내로 전달될 수 있도록 한다.

본 발명은 피부내로 전달된 칼슘채널차단제는 신경세포의 칼슘 채널을 억제하여 신경전달물질 방출을 차단하여 근육을 이완시켜 주름 및 얼굴 라인을 개선시키고 통증을 억제하고자 한다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 칼슘 채널 차단제를 함유하며, 근육 이완 작용을 통해 주름 개선 효과 또는 얼굴 윤곽 개선 효과를 갖는 마이크로니들을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 마이크로니들의 피부 적용 시 마이크로니들이 용해 또는 붕괴됨으로써 칼슘 채널 차단제가 방출되며, 상기 칼슘 채널 차단제가 안정적으로 피부로 전달할 수 있게 된다.

본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 여러 노력 끝에 피부 내 용해성(soluble) 마이크로니들 내에 칼슘 채널 차단제를 함유함으로써 효과적으로 신경전달 물질의 전달을 감소시켜 근육의 축소를 저해하고, 피부의 주름 개선 효과 또는 얼굴 윤곽을 개선하여 리프팅 효과를 나타낼 수 있는 놀라운 발명을 하였다.

크림, 로션 등과 같은 화장품 제형에 칼슘 채널 차단제를 함유하여 도포하는 경우, 피부 침투력이 좋지 않아 효과 발현이 제대로 이루어지지 않았고, 주사를 이용하는 경우 가정에서 개인이 적용할 수 없는 단점이 있었다. 본 발명자는 이러한 문제점을 해소하면서 통증없이 간편하게 피부 주름 개선 효과를 얻을 수 있는 방안을 모색한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.

위와 같은 과제를 달성하기 위해, 마이크로니들은 수용해성(water-soluble) 또는 피부 내에서 용해성이어야 하며, 상기 수용해성 또는 피부 내 용해성 마이크로니들을 형성하기 위해서 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스 (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용해성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히, 마이크로니들의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해속도 등을 종합적으로 고려하면 히얄루로닉산 (Oligo-Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스 (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류 (saccharide) (더욱 바람직하게는, 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 더욱 바람직하며, 후술하는 글리세린(Glycerine)까지 혼합된 것이 더욱더 바람직하다. 바람직하게, 본 발명에 따른 마이크로니들은 마이크로니들을 형성하는 상기 언급된 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.

상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌 글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(Dipropylene glycole), 뷰틸렌 글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 마이크로니들은 신경전달 물질의 방출을 제어하고, 피부 근육 수축을 제어할 수 있는 칼슘 채널 차단제를 마이크로니들 제조 용액 총 중량 대비 0.0001 내지 20 중량% 함유하며, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 5 중량% 함유한다.

본 명세서에서 사용된 "칼슘 채널 차단제"는 칼슘 길항제라고도 하며, 칼슘이 근육 내로 유입되는 것을 차단하여 근육 수축을 억제하는 물질을 의미한다. 상기 칼슘 채널 차단제는 쿠퍼글루코네이트(copper gluconate), 징크글루코네이트(zinc gluconate), 마그네슘설페이트(Magnesium Sulfate), 마그네슘글루코네이트(magnesium gluconate) 및 마그네슘아스파테이트(magnesium aspatate)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 유기 금속 화합물과 같은 수용해성 칼슘 채널 차단제; 암로디핀, 레르카니디핀, 펠로디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니솔디핀 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 디하이드로피리딘계 칼슘 채널 차단제; 베라파밀을 포함하는 페닐알킬아민계 칼슘 채널 차단제; 디티아젬을 포함하는 벤조티아핀계 칼슘 채널 차단제; 및 가바펜티노이드(gabapentinoid) 및 징코노티드(zinconotide) 로 이루어진 군에서 선택된 N-타입 칼슘채널 차단제; 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 칼슘 채널으로 유입되는 칼슘을 차단하여 근육 이완 작용을 할 수 있는 물질이라면 모두 포함될 수 있으며, 종류는 특별하게 제한되지 않는다.

상기 칼슘 채널 차단제는 바람직하게 마그네슘글루코네이트를 이용할 수 있다.

또한, 본 발명은 위와 같은 마이크로니들이 부착되어 있는 칼슘 채널 차단제 투여용(전달용) 마이크로니들 패치(patch) 시스템을 제공한다.

본 발명의 마이크로니들은 업계의 통상적인 용해성 마이크로니들을 제조하는 방법으로 제조될 수 있으며, 제조방법은 특별히 제한되지 않는다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 마이크로니들을 이용하는 것을 특징으로 하는 피부 전달율이 향상된 칼슘 채널 차단제의 피부 투여 방법을 제공한다.

또한 본 발명은 상기 칼슘 채널 차단제가 함유된 마이크로니들을 포함하는, 얼굴 근육 이완용 마이크로니들 및 이의 얼굴 근육 이완 용도를 제공한다.

상기 얼굴 근육 이완용은 피부의 근육 수축을 억제하여 주름을 개선하는 용도, 얼굴의 윤곽을 개선하는 용도, 피부의 처짐을 방지하여 리프팅 효과를 갖는 용도를 포함하는 개념이다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 마이크로니들을 이용하는 주름 개선용 칼슘 채널 차단제의 피부 투여 방법을 제공한다.

본 발명은 피부 주름 개선 효과 또는 얼굴 윤곽 라인 개선 효과를 갖는 마이크로니들을 제공한다.

본 발명은 칼슘 채널 억제제를 soluble micro needle에 함침시켜, 피부에 적용하여 미세바늘에 의해 통증 없이 피부내로 투과시킬 수 있다.

본 발명은 통증없이 신경세포의 칼슘 채널을 억제하여 신경전달물질 방출을 차단하여 근육을 이완시켜 주름 및 얼굴 라인을 개선시킬 수 있다.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 마이크로니들의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 마그네슘글루코네이트 크림 및 마그네슘글루코네이트 마이크로니들의 돼지 피부 및 acceptor solution 내에서 마그네슘글루코네이트 함량을 확인한 그래프이다.
도 4는 마그네슘글루코네이트의 In Vitro 근수축 저해 효과 측정 결과를 나타낸 것이다. In vitro에서 근세포와 신경아세포를 공동 배양하고 마그네슘 글루코네이트를 농도별로 처리하고 난 뒤 10분 후 근수축 횟수가 줄어드는 결과를 관찰한 결과를 나타낸다.
도 5는 마그네슘글루코네이트 크림과 마그네슘글루코네이트 마이크로니들의 주름 개선 지수를 그래프로 나타낸 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다. 하기 함량을 나타내는 단위는 모두 중량%로 나타냈다.

Soluble microneedle은 solution casting 방법으로 제조되며, solution을 mold에 casting하여 진공 혹은 centrifuge로 미세 mold에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.

Microneedle 구조체를 형성하는 material은 일반적인 합성 및 천연 수용해성 고분자가 사용되었다.

<마그네슘글루코네이트가 함침된 soluble microneedle 제조>

	마그네슘글루코네이트 MN
oligo-HA	6
Na-CMC	6
Trehalose	10
Glycerin	5
HCO-40	0.2
마그네슘글루코네이트	0.3
Water	To 100

Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 Trehalose를 정제수에 용해한 후 Glycerin, HCO-40 및 마그네슘글루코네이트를 첨가하여, 마그네슘글루코네이트 용액을 제조하였다. (DPG: Dipropylene glycol)

제조한 마그네슘글루코네이트 분산 용액을 silicone microneedle mold에 casting 한 후, 3000rpm에서 10분간 centrifugation 하여 미세 mold에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 microneedle을 silicone mold로부터 분리해 냈다.

<마그네슘글루코네이트가 함침된 수중유화제형 크림>

성분

제형예

C14-22알코올, C12-20알킬글루코사이드
글리세릴스테아레이트, 피이지-100스테아레이트
글리세릴스테아레이트
세테아릴알코올
폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트
하이드로제네이티드폴리데센
사이클로헥사실록산
카보머
트로메타민
글리세린
디프로필렌글라이콜
1,2-헥산디올
마그네슘글루코네이트
정제수

1.5
1.2
0.9
1.5
1.5
4.5
3.5
0.2
0.2
3
5
2
1
잔여량 (To 100)

Microneedle에 함침된 마그네슘글루코네이트의 피부 투과량을 비교하기 위하여, 실시예로 일반적인 수중유화제형의 크림에 마그네슘글루코네이트를 함침하여 비교하였다.

<약물 방출 거동>

Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution의 마그네슘글루코네이트 함량을 Liquid Chromatography를 이용하여 측정하였다. 돼지피부에 마그네슘글루코네이트 크림을 도포하거나, 마그네슘글루코네이트가 함침된 Microneedle을 부착하여 시간에 따른 마그네슘글루코네이트의 피부 투과량을 비교하였다.

마그네슘글루코네이트를 포함한 크림은 피부를 통해 투과되는 양이 약 1ug 이하로 그 양이 미미하였으나, Microneedle에 함침된 마그네슘글루코네이트는 Needle에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 20ug 이상으로 약 20배 이상 크림 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다. 결과는 도 3에 나타냈다.

도 4에서 확인할 수 있듯이, 마그네슘글루코네이트를 처리하는 경우, 마그네슘글루코네이트의 농도가 증가할수록 근육 수축 횟수가 현저히 감소되는 경향을 나타내는 것을 확인하였다.

<주름 개선 효과>

마그네슘글루코네이트 크림과 마그네슘글루코네이트가 함침된 Microneedle을 눈가 주름에 12주간 매일 처리하여, 주름 개선 정도를 실리콘 모사판(silicone replica) 및 주름 영상 분석 방법을 통해 확인하였다. (N=20)

도 5에서 확인할 수 있듯이, 마그네슘글루코네이트 크림에 비해 마그네슘글루코네이트가 함침된 Microneeedle에서 2~3배 이상 우수한 개선효과를 보였으며, 이는 마그네슘글루코네이트가 Microneedle에 의해 피부 내로 효과적으로 침투하여, 주름 개선 효과가 높게 나타난 것을 확인하였다.

Claims

(i) 수용해성 칼슘 채널 차단제, 및 (ii) 마이크로니들을 형성하는 수용해성 고분자를 함유하는 수용해성(water-soluble) 마이크로니들로서,
상기 수용해성 칼슘 채널 차단제는 마이크로니들 내부에 함침되어 있고,
상기 수용해성 칼슘 채널 차단제는 쿠퍼글루코네이트(copper gluconate), 징크글루코네이트(zinc gluconate), 마그네슘설페이트(Magnesium Sulfate), 마그네슘글루코네이트(magnesium gluconate) 및 마그네슘아스파테이트(magnesium aspatate)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 유기 금속 화합물을 포함하고,
상기 수용해성 마이크로니들은 피부 적용 시 마이크로니들이 수분(water)에 의해 용해 또는 붕괴되면서 상기 수용해성 칼슘 채널 차단제가 피부 내로 전달되는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
삭제
제1항에 있어서, 상기 칼슘 채널 차단제는 마그네슘글루코네이트인 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
제1항에 있어서, 상기 마이크로니들을 형성하는 수용해성 고분자는 피부 내에서 20분 내에 용해되는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
제4항에 있어서, 상기 마이크로니들을 형성하는 수용해성 고분자는 히얄루로닉산 (Hyaluronic acid), 소디움-카르복시메틸 셀룰로오스, Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
제5항에 있어서, 상기 마이크로니들은 마이크로니들을 형성하는 수용해성 고분자 이외에 가소제(plasticizer)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 수용해성 마이크로니들을 포함하는, 주름 개선용 마이크로니들.
제1항에 있어서, 상기 수용해성 마이크로니들은
상기 (i) 수용해성 칼슘 채널 차단제 및 상기 (ii) 마이크로니들을 형성하는 수용해성 고분자를 포함하는 수용액을 마이크로니들 몰드에 충진하는 단계; 및 용액 충진 후 건조하여 니들을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.