KR102493996B1 - 항염 효과의 성분을 포함하는 저자극 용해성 미세바늘 패치 - Google Patents

항염 효과의 성분을 포함하는 저자극 용해성 미세바늘 패치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 용해성 미세바늘 및 미세바늘의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 현저한 피부 자극 완화 효과를 가지기 때문에 피부가 민감한 경우에도 부작용 없이 미세바늘을 적용할 수 있다.

Description

항염 효과의 성분을 포함하는 저자극 용해성 미세바늘 패치{Soluble microneedle patch containing anti-inflammatory ingredient without skin irritation}
본 발명은 피부 자극 완화용 용해성 미세바늘 및 미세바늘의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 미세바늘(microneedle)은 생체 내 약물, 백신 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 미세바늘을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다.
이러한 미세바늘을 이용하는 방법으로는 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태, 미세바늘 표면에 활성성분(유효성분)을 코팅함으로써 피부 천공과 동시에 활성성분이 투여되도록 하는 형태 등이 일반적으로 이용되고 있다.
일반적으로 화장품 제제에 있어 피부의 표면에서 작용하여 그 효과를 나타내는 색조 화장품과는 달리 양모, 육모, 탈모 방지, 주름 개선, 미백, 피부 보습, 제모, 피부 영양 등의 효과는 피부 표면에서의 작용보다는 경피 및 진피와 같은 피부 내부에서 작용하여 그 효과를 나타내게 된다.
한편, 미세바늘을 사용할 경우 미세바늘에 의해 피부에 미세한 상처를 유발하여 민감한 피부를 보유한 사람의 경우 또는 제품의 사용 빈도가 높을 경우 피부 자극을 유발할 수 있어, 미세 바늘의 길이를 조절하거나 사용 횟수를 조절하여 피부 자극을 감소시키고자 노력하고 있다. 그러나 미세바늘의 길이가 작아짐에 따라, 약물 전달 효과가 감소하여 미세 바늘의 의한 피부 개선 효과를 나타내기 어려운 문제가 있다.
따라서, 미세바늘을 사용하면서도 우수한 피부 자극 완화 효과를 발휘하는 새로운 투여 시스템의 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2013-0134532호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 항염 성분을 용해성 미세바늘에 안정하게 함침하여, 미세바늘을 피부에 적용하여도 피부 자극이 현저히 완화되는 시스템, 이러한 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 항염 성분을 포함하는 피부 자극 완화용 용해성 미세바늘을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공한다.
또한, 본 발명은 항염 성분을 포함하는 피부 자극 완화용 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 항염 성분을 포함하는 피부 자극 완화용 용해성 미세바늘을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 항염 성분이 피부 내로 방출되게 된다.
본 발명자들은 오랜 기간 연구 끝에 용해성 미세바늘 내에 항염 성분을 함침시켜 미세바늘의 피부 적용에 따른 피부 자극 문제점을 원천적으로 해결할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. 보다 구체적으로, 용해성 미세바늘 내에 항염 성분을 함침시켜 반복되는 미세바늘 자극에 의해 나타나는 피부 자극 완화에 보다 효과적임을 확인하였다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "피부 자극 완화"란, 이에 한정되는 것은 아니지만 피부 자극 물질 등에 의하여 발생하여 피부에 나타나는 가려움, 따끔거림, 화끈거림 등의 자극감과 홍반 및 부종 등의 염증성 자극 반응을 예방, 완화, 및 치료하는 것을 의미한다.
본 발명에서 상기 항염 성분은 이에 한정되는 것은 아니지만, 판테놀(Panthenol), 육두구(Myristica fragrans, Nutmeg) 추출물, 베타-글루칸, 탱자(Poncirus trifoliata) 열매 추출물, 디포타슘글리시제이트(Dipotassium glycyrrhizate), 스테아릴글리시레티네이트(Stearyl Glycyrrhetinate), 인도메타신(indomethacin), 나프록센(naproxen), 피록시캠(piroxicam), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 멜록시캠(meloxicam), 니메설리드(nimesulide), 셀레콕십(celecoxib), 로페콕십(rofecoxib), 벤지다민(benzydamin), 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루페남산(flufenamic acid) 또는 이들의 2 이상의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 판테놀일 수 있다.
특히, 본 발명자들은 상기 항염 성분 중에서도 판테놀을 용해성 미세바늘에 함침시켜 상기 미세바늘을 피부에 적용하는 경우에 피부 자극 완화 효과가 현저함을 확인하였다.
본 발명에서 상기 판테놀(Panthenol)은 판토텐산(Pantothenic acid, 비타민 B5)의 알코올 유사체(alcohol analog)의 일종이며, 분자식은 C9H19NO4, 몰질량은 205.25 g/mol이다. 하기 화학식 1의 구조식으로 표시되는 화합물이라면 판테놀을 함유한 시료에서 분리된 판테놀, 인공적으로 합성된 판테놀, 상업적으로 유통되고 있는 판테놀을 모두 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015118052197-pat00001
본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 미세바늘을 피부에 적용하였을 때 발생하는 피부 자극을 해결하는 것이 쉽지 않았다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 용해성 미세바늘에 항염 성분을 함침함으로써 미세바늘을 피부에 적용하였을 때 발생하는 피부 자극을 현저히 완화시켰다는 놀라운 발명을 하였다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "함침"은 항염 성분이 미세바늘에 함유될 수 있는 형태를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 항염 성분을 함유, 또는 ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 항염 성분을 함유할 수 있다. 상기 i) 또는 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 항염 성분이 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, 특히 i)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 항염 성분을 용해성 미세바늘 내에 안정적으로 함침시킬 수 있다.
따라서, 미세바늘을 형성하는 물질이 생체 내에서 용해되어 미세바늘에 함유된 항염 성분이 피부 내로 효과적으로 방출되는 것이 가장 바람직하다.
미세바늘을 피부에 적용하였을 때 발생하는 피부 자극을 완화하기 위해서는 일시적인 효과를 발휘하는 것보다는 장시간 동안 발생할 수 있는 피부 자극을 고려하여야 한다. 피부 외용제 등에 상기 항염 물질 등을 포함하는 경우에는 미세바늘에 의해 발생하는 피부 자극은 피부 표면이 아닌 피부 표피 내부이므로 실제 피부 자극이 발생하는 부분에 유효하게 도달하지 못할 가능성이 높으며, 미세바늘 적용 이후에 별도로 피부 외용제 등을 도포해야 하는 등 불편한 점이 있고, 크림 제형 등의 피부 외용제는 피부에 도포시 피부에 도포된 채로 의복 등을 입는 것에 제약이 발생할 수 있으므로 여러 가지 문제점이 있었다. 그러나 본 발명에 따른 미세바늘은 미세바늘 자체에 피부 자극 완화용 항염 성분을 포함하여 용해성 미세바늘을 적용시, 피부 내에서 상기 미세바늘이 붕괴되어 용해되며 미세바늘에 의한 자극이 발생함과 동시에 미세바늘 내에 포함된 피부 자극 완화용 항염 성분이 방출되어 즉시 피부 자극을 완화시켜 주는 효과를 가지고 있다.
본 발명의 바람직한 일양태에서, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 항염 성분이 피부 내부에 효과적으로 침투할 수 있다.
본 발명에서 상기 미세바늘은 바람직하게는 피부 내에서 용해성일 수 있으며, 용해성 미세바늘을 형성하기 위해서 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해 속도 등을 종합적으로 고려하며, 상기 항염 성분과의 상응성(compatibility) 등을 고려할 때, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류(saccharide)(바람직하게는 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 바람직하며, 글리세린(Glycerin)까지 혼합된 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 상기 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌글리콜(Dipropylene glycole), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명자들은 용해성 미세바늘에 상기 항염 성분을 함침시켜 피부 자극 완화를 시도하였을 뿐만 아니라, 상기 미세바늘의 크기 또한 피부 자극이 발생하였을 때 가장 이상적으로 이를 완화할 수 있도록 설계하였으며, 실험을 통해 이를 확인하였다.
본 발명에 따른 미세바늘의 전체 길이는 적정 수준의 피부 투과율을 확보 하면서도 효과적인 피부 자극 완화 효과를 발휘할 수 있도록, 중앙에서 절단한 미세바늘의 삼각형 단면을 기준으로 0.05 mm 내지 0.5 mm 일 수 있고, 바람직하게는 0.1 mm 내지 0.4 mm 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.15 mm 내지 0.3 mm 일 수 있다. 0.05 mm 미만인 경우 적정 수준의 피부 투과율을 발휘할 수 없을 수 있고, 0.5 mm 를 초과하는 경우 피부 자극을 초래할 수 있어 바람직하지 않다.
또한, 본 발명에 따른 미세바늘은 상기 항염 성분의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하여 피부 자극 완화를 극대화할 수 있다.
본 발명에서 상기 항염 성분은 미세바늘 총 중량 대비 0.001 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 중량% 포함될 수 있다. 0.001 중량% 미만으로 포함되는 경우 유효한 피부 완화 효과를 발휘하지 못할 수 있고, 10 중량% 초과로 포함되는 경우 투여량 대비 상승 효과가 없어 바람직하지 못하다.
또한, 본 발명에 따른 미세바늘은 피부 항염 용도로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공하며, 즉 상기 미세바늘이 부착되어 있는 피부 자극 완화용 미세바늘 패치(patch)를 제공한다.
본 발명에서 상기 패치는 상기 본 발명의 항염 성분이 함침된 미세바늘이 하나 이상 부착되어 있으며 상기 미세바늘이 부착되어 있는 면이 피부에 부착될 수 있도록 제작된 시트를 의미할 수 있다. 상기 시트의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 항염 성분의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 피부에 부착할 수 있는 시트의 면에는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 미세바늘이 부착될 수 있다.
또한, 패치의 피부에 부착될 수 있는 면에도 항염 성분을 함유시켜 미세바늘에 의해 형성된 구멍에 항염 성분이 침투할 수 있도록 할 수 있으나, 우수한 피부 자극 완화 효과를 발휘하기 위하여 항염 성분은 미세바늘에 함침시키는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 S1) 항염 성분 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및 S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 항염 성분을 포함하는 피부 자극 완화용 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법은 항염 성분을 미세바늘에 함침시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 함침은 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 피부 내 용해성 물질과 함께 항염 성분을 함유하거나, ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 항염 성분을 함유하는 것 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 항염 성분을 미세바늘 내에 함침하기 위하여 미세바늘의 구조를 형성하는 물질과 항염 성분을 함께 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채워 혼합한 후, 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하여 미세바늘을 제조할 수 있다.
본 발명에서 상기 피부 내 용해성 물질은 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 항염 성분을 피부 내로 효과적으로 전달하는 항염 성분의 화장학적 피부 투여 방법을 제공한다.
본 명세서에서 상기 용어, "적용"은 본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 부착 또는 본 발명에 따른 미세바늘 패치를 피부에 부착하는 것을 모두 포함하는 용어이다.
본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 현저한 피부 자극 완화 효과를 가지기 때문에 피부가 민감한 경우에도 부작용 없이 미세바늘을 적용할 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정하여 해석되어서는 안 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution 내 Vitamin C 의 함량을 나타낸 그래프이다.
도 4는 항염 성분을 포함하지 않은 미세바늘을 적용하여 인체 피부 자극성 평가를 확인한 그래프이다.
도 5는 항염 성분을 포함하는 미세바늘의 피부 자극 평가를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<용해성 미세바늘 제조>
용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조되며, solution 을 몰드에 캐스팅(casting)하여 진공 혹은 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.
미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용되었다.
<항염 성분을 포함하는 용해성 미세바늘 제조(실시예)>
성분 실시예 1
(단위: 중량%)
oligo-HA 6
Na-CMC 6
Trehalose 10
Glycerin 5
HCO-40 0.2
Panthenol 0.3
Vitamin C 0.3
물 To 100
상기 표 1에 나타낸 것과 같은 조성으로 판테놀(Panthenol)이 함침된 용해성 미세바늘을 제조하였다. Oligo-HA(Hyaluronic acid, Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 트레할로스(Trehalose)를 정제수에 용해한 후 글리세린(Glycerin), HCO-40, Vitamin C 및 판테놀을 첨가하여, 항염 성분(Panthenol)을 포함하는 용해성 미세바늘 배합액을 제조하였다.
제조한 판테놀 배합액을 실리콘 미세바늘 몰드에 캐스팅(casting) 한 후, 3000 rpm 에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해 냈다.
<용해성 미세바늘 제조(비교예)>
성분 비교예 1
(단위: 중량%)
oligo-HA 6
Na-CMC 6
Trehalose 10
Glycerin 5
HCO-40 0.2
Vitamin C 0.3
물 To 100
판테놀의 피부 자극 완화 효과를 비교하기 위하여 상기 표 2에 나타낸 것과 같은 조성으로 항염 성분을 포함하지 않은 미세바늘을 제작하여 피부 자극 정도를 비교하였으며, 니들(needle) 크기 및 미세바늘의 사용 횟수에 따른 피부 자극 정도를 확인하였다.
또한, 니들 크기에 따른 약물의 피부 투과량을 확인하기 위하여, model drug 으로 Vitamin C 를 미세바늘에 함침하였다.
<약물 방출 거동 및 피부 자극>
Franz diffusion cell 을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution 의 Vitamin C 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid chromatography)를 이용하여 측정하였다. 돼지 피부에 Vitamin C 가 함침된 다양한 니들 크기를 갖는 미세바늘을 부착하여 시간에 따른 Vitamin C 의 피부 투과량을 비교하였다. 니들 크기가 150um 일 경우 니들 크기가 너무 작아서 피부 투과량이 약 2ug 으로 그 양이 미미하였으며, 니들 크기가 증가할수록 피부 투과량은 증가하였다(도 3).
또한, 항염 성분을 포함하지 않은 미세바늘을 팔 안쪽 부위 피부에 매일 적용하여, 니들 크기에 따른 피부 부작용(홍반, 자극) 정도를 확인하였다. 미세바늘을 피부에 사용함에 따라, 니들 크기가 150um 일 경우 시험기간 동안 홍반이나 자극이 약하게 나타났으나, 250um 이상에서는 반복 사용함에 따라 부종을 동반한 피부 부작용이 다소 높게 나타났다. 특히, 350um, 500um 의 미세바늘 적용 시 3번 및 4번 만에 심한 부종과 함께 피부 자극이 높게 나타났으며, 일부 피시험자에게서는 출혈도 나타나 피시험자 보호를 위해 더이상 진행하지 않았다(도 4).
이에 적정 수준의 피부 투과 효과를 보이지만 약간의 피부 자극 지수를 보이는 250um 니들 크기의 미세바늘을 기준으로 하여, 항염 성분 유무에 따른 피부 자극을 평가 하였다. 7일간 20명의 피험자에 대하여 반복 개방형 적용 시험을 하였을 때, 비교예 미세바늘(control microneedle)의 경우 자극 지수가 급격히 상승한 것에 비해 판테놀을 함유한 미세바늘의 경우 자극 지수가 초기와 비슷하게 유지되는 것을 확인하였다(도 5).
따라서, 미세바늘에 항염 성분을 함침 시킴으로써 반복되는 니들의 자극에 피부 부작용을 완화시킬 수 있음을 확인하였다.
시험방법
피험자: 여성 20 명
1) 시험 부위: Elbow Flex(antecubital fossa: 주전와)
2) 시험 면적: 가로 5cm x 세로 5cm
3) 제품 적용 횟수: 2회/1일 (오전, 오후)
4) 제품 적용 양: 1개/1회
5) 적용 기간: 1주일 (7일)
6) 시험 물질의 제거: 수세 (washing)
7) 판독 시간: 오전 제품 적용 전 판독

Claims (8)

  1. 마이크로니들을 형성하는 물질 및 항염 성분으로서 판테놀(Panthenol)을 포함하는 피부 자극 완화용 수용해성 마이크로니들로서,
    상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 히알루론산 또는 이의 염; 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 이의 염; 트레할로스; 및 글리세린을 포함하는 것이고,
    상기 판테놀은 상기 수용해성 마이크로니들 내에 안정하게 함침되어 있고,
    상기 마이크로니들의 피부 적용 시, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질이 피부 내 수분에 의하여 용해되는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로니들은 항염 성분의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
  7. 제1항 또는 제6항에 따른 수용해성 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 패치.
  8. 제1항에 따른 수용해성 마이크로니들의 제조방법으로서,
    S1) 항염 성분 및 상기 마이크로니들을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및
    S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 것인 수용해성 마이크로니들의 제조 방법.
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