KR102451112B1

KR102451112B1 - 글루타치온 함유 용해성 미세바늘 패치

Info

Publication number: KR102451112B1
Application number: KR1020150166650A
Authority: KR
Inventors: 김정아; 심우선; 강내규
Original assignee: 주식회사 엘지생활건강
Priority date: 2015-04-29
Filing date: 2015-11-26
Publication date: 2022-10-05
Also published as: KR20160128887A

Abstract

본 발명은 글루타치온을 안정하게 함침하고, 피부 내로 효과적으로 전달할 수 있을 뿐만 아니라 글루타치온의 피부 자극 부작용을 줄일 수 있는 글루타치온의 피부 투여 시스템에 관한 것으로서, 유효 성분인 글루타치온을 미세바늘 내에 포함하는 것을 기술적 특징으로 한다. 더욱 바람직하게는 글루타치온을 피부 내 생분해성 또는 용해성 미세바늘에 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 이러한 미세바늘들을 이용하는 것을 특징으로 하는 글루타치온의 피부 투여 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 미세바늘은 피부 자극을 개선할 수 있으며, 피부 미백 또는 주름 개선에 매우 효과적이다.

Description

글루타치온 함유 용해성 미세바늘 패치{Soluble microneedle patch for glutathione delivery}

본 발명은 유효 성분인 글루타치온을 효과적으로 피부에 전달 하는 시스템, 특히 글루타치온의 산화적 불안정성 및 피부 자극이라는 문제점들을 개선하면서 피부에 효과적으로 전달하기 위한 시스템에 관한 것이다.

글루타치온(Glutathione, γ-glutamyl-cysteinyl-glycine, GSH)은 세 개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드이며, DNA의 deoxyribonucleotide 전구체 합성에 중요한 역할을 한다. 이러한 글루타치온은 에스트로겐(estrogens), 프로스타그란틴(prostaglandins), 류코트리엔(leukotrienes)의 대사 프로세싱(metabolic processing)에 작용하며, 단백질의 설프하이드릴 그룹(sulfhydryl group)에 직접 또는 간접적으로 작용하여 단백질의 구조를 조절하며, 세포에 작용하는 산화제(oxidative)와 그 외의 스트레스에 대한 보호작용을 한다. 또한, 이러한 글루타치온은 노화됨에 따라 세포와 조직에서 그 함량이 감소하며, 스트레스에 대한 위험도가 증가하게 된다(Ageing Research Reviews, 4 (2005) 288-314).

이러한 글루타치온은 줄기세포의 증식에 기여하며, 멜라닌의 생성과 응집을 방해하여 미백 효과를 강화하고(Yakugaku Zasshi, 2008, 128(8), 1203-1207), 콜라겐의 분해를 막아 주름이 생성되는 것을 예방하는 역할을 하여 (American Journal of Physiology, 2005, vol. 289, no. 6, 937-945) 화장학적으로도 매우 각광받고 있는 유효 성분이다.

그러나 일반 제형 내에서 시간의 경과에 따라 글루타치온(GSH)의 티올(thiol)기가 GSSG로 쉽게 산화되면서 안정성이 저해되고, 산화되면서 발생하는 성분이 따가움 등의 피부자극을 유발할 가능성이 크다. 이러한 문제점으로 인해 글루타치온의 효능을 제대로 발휘하도록 하는 것은 용이하지 않다. 따라서 화장품으로 개발 시에 산화적 스트레스를 방지 또는 최소화하여 글루타치온의 안정성을 향상시키고, 피부 자극을 완화하며, 피부 내에서 효과를 극대화할 필요가 있다.

대한민국 등록특허공보 제10-0793615호 (2008. 1. 10. 공고) 국제특허출원 공개공보 WO 02/064193 (2002. 8. 22. 공개)

따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 글루타치온을 안정성(stability)을 확보하고 피부 부작용을 줄이면서도 글루타치온을 피부 내로 효율적으로 전달할 수 있는 제품, 특히 화장품을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 유효 성분으로 글루타치온이 미세바늘(마이크로니들) 내부에 함유된 미세바늘 및 이러한 미세바늘들을 가지고 있는 글루타치온 전달용 시스템을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 피부 내에서 분해 및/또는 용해된다. 즉, 본 발명은 마이크로니들의 피부 적용 시 마이크로니들이 용해 또는 붕괴됨으로써 내부에 포함된 글루타치온을 방출하는 마이크로니들을 제공한다.

바람직하게, 본 발명은 글루타치온을 유효 성분으로 포함하며, 글루타치온이 미세바늘 내부에 함유된 생분해성 또는 피부 내 용해성 미세바늘(microneedle)을 포함하는 것을 특징으로 하는 화장품을 제공한다. 본 발명에 따른 화장품은 피부 미백 및/또는 피부 주름 개선 용도로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 용도에 한정되는 것은 아니다.

글루타치온이 유효 성분으로 봉입된 미세바늘을 피부에 적용하게 되면, 미세바늘에 의해 피부 내로 글루타치온 성분이 투과되고, 미세바늘이 피부 내 수분에 의해 용해되면서 글루타치온 성분이 피부 내로 전달된다. 이를 통해 효과적으로 글루타치온체 성분이 피부 내로 전달될 수 있다.

본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 언급한 글루타치온의 여러 가지 문제점을 동시에 해결하기가 쉽지 않았다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 피부 내 용해성(soluble) 미세바늘(microneedle) 내에 글루타치온 성분을 포함시킴으로써 글루타치온의 산화적 안정성을 확보하고, 피부 자극을 줄임과 동시에 목적하는 피부 미백 효과를 효율적으로 달성할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 특히, 연구 초기 미세바늘의 경우 그 물리적 자극으로 인해 피부 자극이 더 클 것으로 예상되었으나, 글루타치온을 통상적인 피부 적용 외용제 조성물에 포함시켜 피부에 직접 적용할 경우 발생하는 자극이 미세바늘의 물리적 자극으로 발생하는 피부 자극을 상회하는 놀라운 결과를 나타내었다.

또한, 본 발명자들은 글루타치온이 통상적인 미세바늘 패치의 제조 과정 중에서도, 또한 보관 중 용해성 미세바늘 내에서도 안정성(stability), 특히 산화 안정성을 유지하여 미세바늘 시스템을 적용하기에 유용함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니다. 다만, 글루타치온을 미백 및/또는 주름 개선 용도로 피부에 투여할 경우 이러한 목적상 미세바늘의 상하 길이는 0.05 내지 2.5 mm인 것인 바람직하고, 0.1 내지 2.0 mm인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 바람직한 효과를 달성하기 위해서는 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 생분해되거나 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘(마이크로니들)의 내부에 포함된 글루타치온이 피부 내로 방출되는 것이 바람직하다.

바람직하게, 본 발명에 따른 유효 성분인 글루타치온은 미세바늘 내부에 분산된 형태로 포함된다. 분산된 형태로 함침되어 있는 경우에는 미세바늘을 형성하는 생분해성 또는 피부 내 용해성 물질들 사이 사이에 글루타치온이 존재하게 된다.

이러한 미세바늘은 예를 들어, 대한민국 등록특허공보 제10-0793615호, 국제특허출원 공개공보 WO 02/064193, 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0065361호 등에 기재된 재료, 제조방법 등을 이용하여 제조될 수 있다.

보다 구체적으로, 본 발명에 따른 글루타치온의 피부 투여를 위해서는 상기 미세바늘은 생분해성 고분자보다는 피부 내에서 용해되는 물질로 제조되는 것이 바람직하며, 이러한 성분으로는 히알루론산(hyaluronic acid), 소듐카르복시메칠 셀룰로오스 (sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(polyvinyl pyrrolidone), 당(saccharide) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 당으로는 자일로즈(xylose), 수크로스(sucrose), 말토오스(maltose), 락토오스(lactose), 트레할로스(trehalose) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

이러한 미세바늘 형성 물질들 중에서 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해속도 등을 종합적으로 고려하고, 특히 미세바늘의 제조 과정 중의 글루타치온의 안정성, 글루타치온과의 상용성(compatibility) 등을 종합적으로 고려하면 상기 미세바늘을 형성하기 위한 물질로는 히알루론산, 소듐카르복시메칠 셀룰로오스 및 당의 혼합물이 바람직하며, 이러한 혼합물에 있어 상기 당은 트레할로스(trehalose)인 것이 더욱 더 바람직하다.

본 발명에서 상기 글루타치온은 미세바늘을 제조하기 위한 제조액의 중량을 기준으로 제조액 총 중량 대비 0.0001 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 3 중량% 포함될 수 있다. 0.0001 중량% 미만으로 포함될 경우 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있으며, 10 중량% 초과로 포함될 경우 미세바늘의 물성 및 내구성에 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 못하다.

바람직하게, 본 발명에 따른 미세바늘은 앞서 언급된 글루타치온 및 미세바늘의 구조 형성 물질 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 더 포함할 수 있다.

상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌글리콜(ethylene glycol), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 디프로필렌글리콜(dipropylene glycol), 부틸렌글리콜(butylene glycol), 글리세린(glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다. 특히, 글루타치온의 안정성 측면에서 여러 평가 결과 글리세린이 더욱 바람직하였다.

본 발명은 글루타치온이 함유된 미세바늘 자체뿐만 아니라, 이러한 미세바늘이 복수 개 부착된 미세바늘 패치 또한 제공한다. 상기 패치의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 글루타치온의 투여량 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른, 글루타치온을 유효 성분으로 포함하는 미세니들을 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는 피부 미백 및/또는 주름 개선 방법을 제공한다. 이러한 미세바늘을 적용 또는 이용하는 방법으로는, 예를 들어, 본 발명에 따른 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성하면서 용해성 미세바늘이 피부에 잔존하도록 하는 방법으로 이용될 수 있다.

본 발명은 안정성, 피부 자극, 및 화장학적 효과 측면에서 개선된, 글루타치온을 유효 성분으로 함유하는 피부 적용용 제품, 특히 피부 주름 및/또는 미백 개선용 화장품을 제공한다. 본 발명은 글루타치온을 생분해성 또는 피부 내 용해성, 더욱 바람직하게는 피부 내 용해성 미세바늘에 함침시켜 피부에 적용함으로써 미세바늘에 의해 피부 내로 투과되고, 미세바늘이 피부 내에서 생분해되거나 피부 내 수분에 의해 용해되면서 유효 성분을 목적하는 부위로 효율적으로 전달할 수 있다.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 글루타치온(glutathione, GSH)의 구조식이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘(microneedle)을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다. 용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조될 수 있으며, 미세바늘 형성 물질이 용해된 용액을 틀(mold)에 캐스팅(casting)하여 진공 및/또는 원심분리로 미세 틀(mold)에 상기 액을 채운 후 건조하여 제조할 수 있다. 미세바늘(마이크로니들) 구조체를 형성하는 물질로는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에게 잘 알려진 여러 물질들이 사용될 수 있으며, 일반적인 생체적합성 합성 고분자, 천연 수용성 고분자, 생분해성 고분자 등이 사용될 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

실시예 1: 글루타치온을 함유한 용해성 미세바늘(microneedle) 제조

하기 표 1에 따라, 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 글루타치온이 함침된 미세바늘 패치를 제조하였다. 본 명세서에 있어 조성물들의 함량은 특별한 언급이 없는 한 중량%로 나타내었다.

(단위: 중량%)	실시예 1
oligo-HA	6
Na-CMC	6
Trehalose	10
Glycerin	5
글루타치온	1
water	To 100

보다 구체적으로 다음과 같이 글루타치온이 함침된 용해성 미세바늘(soluble microneedle) 패치를 제조하였다. 먼저 Oligo-HA(hyaluronic acid), Na-CMC(sodium carboxymethyl cellulose), 트레할로스(trehalose), 글리세린 및 글루타치온을 정제수에 용해시켜 용액을 제조하였다. 만들어진 미세바늘 제조 용액을 실리콘 미세바늘(microneedle) 몰드(mold)에 캐스팅(casting)한 후, 3000 rpm에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 상기 용액을 충진하였다.

용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 접착 필름을 이용하여 제조된 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해내었다.

비교예 1: 글루타치온 함유 크림 제조

미세바늘에 함침된 글루타치온의 효과와 통상적인 수중유 크림에 함침된 글루타치온의 효과를 비교하기 위하여 하기 비교예 1을 제조하였다.

표 2에 기재된 조성과 함량으로 제조하였다. 먼저 원료 1 내지 5와 원료 6 내지 12를 75 내지 80℃로 가열, 용해하고 호모믹서 5500rpm으로 4분간 교반 후 냉각하여, 온도 50℃에서 원료 13-14를 넣은 후 호모믹서 5500rpm으로 2분간 교반 후, 실온까지 냉각하여 비교예 1의 크림을 제조하였다.

	원료명(단위 중량%)	비교예 1
1	세테아릴알코올	2.5
2	폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트	2.0
3	글리세릴스테아레이트	1
4	하이드로제네이티드폴리데센	5
5	사이클로헥사실록산	3
7	정제수	To 100
8	글리세린	5
8	디프로필렌글라이콜	5
9	1,2-헥산디올	2
10	카보머	적량
11	잔탄검	0.2
12	트로메타민	적량
13	정제수	2
14	글루타치온	1

실험예 1: 경시 안정성 확인

실시예 1과 비교예 1을 0℃, 실온, 40℃, 50℃ 항온조건에서 4주간 보관하여 샘플의 변색, 변취, 분리 등의 안정성을 확인하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

구분	30일
구분	실온	40도	50도	0도
실시예1	안정	안정	안정	안정
비교예1	특이취	분리, 특이취	분리, 특이취	안정, 특이취

상기 표 3의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 경우 비교예 1과 달리 저온과 고온에서 모두 양호한 안정성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

실험예 2: 피부 자극 개선 효과

실시예 1과 비교예 1을 각각 팔 안쪽에 매일 2주간 적용하였다. 미세바늘의 경우 매일 1시간씩 부착하고, 크림은 도포를 하여 피부자극 정도를 확인하였다. 이 때 각 샘플의 시험 개수는 20이었다(N=20). 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

구분	1일 후	2일 후	4일 후	6일 후	8일 후	10일 후	12일 후	14일 후
실시예 1	0.08	0.08	0.08	0.08	0.08	0.09	0.10	0.12
비교예 1	0.10	0.15	0.15	0.18	0.18	0.15	0.2	0.25

* 피부 자극 지수가 0.2 이상인 경우 피부 자극이 있다고 판단하고 있으며, 보통 기능성 화장품의 경우 피부자극은 0.05~0.1 수준임.

상기 표 4에 나타나는 바와 같이, 실시예 1의 피부 자극이 비교예 1에 비해 현저히 낮게 나타났다. 실시예 1이 비교예 1보다 피부자극이 더 작게 나타나는 것은 실제 사용에서 크림은 장시간 도포되어 있는 반면, 미세바늘은 단시간(1시간) 사용 후 제거하기 때문에 피부에 접촉되는 시간이 짧아지고 이로 인해 자극이 줄어들기 때문인 것으로 판단되었다.

실험예 3: 피부 명도차 개선 효과 비교평가

피부 명도차 개선 효과를 통하여 실시예 1과 비교예 1이 가진 미백 효과를 비교 평가하였다. 미백 효과를 입증하기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.

먼저 25명의 피험자를 10분 동안 충분히 안정시킨 다음, Chromameter CR-400(Minolta, Japan)를 이용하여 광대 주위 가로 x 세로 3cm²의 정사각형 부위의 L*, a*, b* 값 변화를 측정하였다. CIE L*a*b* 색 공간에서 L* 값은 밝기를 나타낸다. L* = 0 이면 검은색이며, L* = 100 이면 흰색을 나타낸다.

우측 부위는 실시예 1을 적용하였고, 좌측 부위는 비교예1을 사용하였다. 제품 도포 4주 경과 후, 비교예1에 비해 실시예1 의 개선된 정도를 평가하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다.

피부 명도차 개선 효과가 있는 피험자 수	19명
개선된 19명의 평균 L*값 변화	5.7

상기 표 5에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 제품을 사용한 경우 비교예 1과 비교하여 현저한 명도차 개선이 이루어졌음을 알 수 있었다.

Claims

글루타치온을 환원형(GSH)으로서 피부에 전달하기 위한 제품으로서,
환원형 글루타치온(GSH)을 유효 성분으로 포함하며,
상기 제품은 환원형 글루타치온(GSH)이 미세바늘 내부에 함유된 생분해성 또는 피부 내 용해성 미세바늘(microneedle)을 포함하는 것을 특징으로 하는 제품.
제1항에 있어서, 상기 제품은 피부 미백용 또는 주름개선용 화장품인 것을 특징으로 하는 제품.
제1항에 있어서, 상기 미세바늘은 히알루론산(hyaluronic acid), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피릴리돈(polyvinyl pyrrolidone) 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상으로 제조된 것을 특징으로 하는 제품.
제3항에 있어서, 상기 미세바늘은 미세바늘 형성 물질로 히알루론산, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 당의 혼합물을 이용하여 제조된 것을 특징으로 하는 제품.
제4항에 있어서, 상기 당은 트레할로스(trehalose)인 것을 특징으로 하는 제품.
제1항에 있어서, 상기 미세바늘은 글리세린을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제품.
삭제