CN102770176B - 微针装置及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种微针装置，其具备基板、设置于上述基板上的微针、附着于上述微针上及/或基板上的生理活性组合物，上述生理活性组合物含有选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇的至少1种多元醇、及生理活性物质，且实质上不含水。

Description

微针装置及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种微针装置及其制造方法。

现有技术

过去以来，已知微针装置可作为用以促进药剂的经皮吸收的装置。设置于微针装置的微针，以穿刺皮肤最外层的角质层为目的，已有文献提出各式各样的尺寸或形状，而能够期待作为非侵入性的给予方法（例如专利文献1）。

另外，在利用微针装置的情况中，关于药剂的适用方法，已有文献提出各式各样的方法。例如已知将药剂涂布在微针表面；在微针设置用以使药剂或生物体成分透过的沟或中空部分；以及将微针本身与药剂混合等。已有文献公开出此时在涂布药剂时一并混入的物质优选含有糖类，尤其是形成玻璃状（非晶质的固体物质）的乳糖、棉子糖、海藻糖或蔗糖这样的稳定化用糖类（专利文献2）。

另外，在专利文献3中公开了一种生物活性药剂的经皮输送装置及方法，其是含有具有微小突起构件的输送系统。在其中一个方式中公开了可适用于微小突起构件的生物体适合性涂布配方，其含有至少1种非水性溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜、甘油、N,N-二甲基甲酰胺、及聚乙二醇400，优选为非水性溶剂以占涂布配方的约1重量%～50重量%的范围内存在于涂布配方中。另外还公开了该涂布配方的粘度为3～约500厘泊（cps）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2001-506904号公报

专利文献2：日本特表2004-504120号公报

专利文献3：日本特表2007-536988号公报

发明内容

发明解决的技术问题

然而，已经清楚了在使用含有如专利文献1～3所公开的这样的生理活性物质与溶剂的组合物（生理活性组合物）制造微针装置时，若采用将生理活性组合物收容于可使溶剂产生挥发的容器后，使其附着于微针上的制造方法，则在使生理活性组合物附着于多个微针数列上（在微针上）的情况下会有问题发生。亦即清楚了若欲以这种方法连续制造微针装置，则会有涂布于微针上的生理活性组合物的量产生大幅差异，而无法制造出涂布量稳定的微针装置的问题发生。药剂的量随着所制造出的各个微针装置而变化，在使用作用强或高价的生理活性物质的情况，尤其是在医学（治疗）方面和经济方面皆不优选。

因此，本发明的目的在于提供一种微针装置的制造方法，即使是在采用使用屏蔽板的如上述这样的连续制造方法的情况下，附着于微针的生理活性物质的附着量的差异减小至足以实用的水平。本发明的另一个目的在于提供一种可通过这种制造方法而得到的微针装置。

用于解决技术问题的手段

本发明提供一种制造方法，是使生理活性组合物附着于微针上微针装置的制造方法，该生理活性组合物含有生理活性物质与可使该生理活性物质分散或溶解的溶剂，上述溶剂使用选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇的至少1种多元醇，不使用水。

依据这种构成的微针装置的制造方法，即使是进行连续制造的情况，依然能够稳定地得到在制造时生理活性组合物经时的粘度变化小，在微针上附着有含有均匀（差异小）量的生理活性物质的生理活性组合物的微针装置。通过这种制造方法之所以能够得到生理活性物质的附着量稳定的微针装置，认为在溶剂中不含水产生了很大的作用。

在采用容器为形成有开口部的屏蔽板，将上述生理活性组合物填充至该开口部后，通过在上述开口部插入以及抽出上述微针使上述生理活性组合物附着于上述微针上的制造法的情况下，生理活性物质附着量的稳定化会特别显著。

像这样地，由于在上述制造方法中生理活性物质附着量的稳定化特别显著，因此作为填充生理活性组合物的屏蔽板将一个微针抽出后，接着再对另一个微针利用相同的屏蔽板。此外，在使用屏蔽板的该方法以外，还可列举使含有生理活性物质与可使该生理活性物质分散或溶解的溶剂的生理活性组合物收容于上部开放的储液部位，并采用泵等使其移动至微针的例如周边而进行喷雾涂布的方法等。

在生理活性组合物中，生理活性物质与多元醇的质量比率优选20：80～80：20，生理活性组合物在室温（25℃）的粘度是优选600～45000cps。通过采用这样的条件，容易使在生理活性组合物中的生理活性物质的使用量所对应的含量的生理活性物质确实包含在附着于微针上的生理活性组合物中，因此可得到生理活性物质给予效率高的微针装置。

此外，上述制造方法也可理解为使生理活性组合物的附着量稳定化方法，其是在将含有生理活性物质与可使该生理活性物质分散或溶解的溶剂的生理活性组合物收容于可使上述溶剂产生挥发的容器后，使其附着于微针上而制造微针装置时，上述溶剂是使用选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇的至少1种多元醇，且不使用水。

因此，依据本发明可提供一种微针装置，其是具备：基板；设置于该基板上的微针；及附着于该微针上及/或基板上的生理活性组合物的微针装置，而上述生理活性组合物含有选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇的至少1种多元醇；及生理活性物质，且实质上不含水。

此处，在附着于微针上及/或基板上的生理活性组合物中实质上不含水，意指不含有超过在使生理活性组合物附着后因为从大气吸湿而含的水分含有量的水分，典型来说，水分含量以附着的生理活性组合物的总量为基准则为7质量%以下，优选为5质量%以下，甚至3质量%以下。

在上述微针装置中，附着于微针上及/或基板上的生理活性组合物，优选进一步含有选自羟丙基纤维素、聚乙二醇、硫酸软骨素、透明质酸、葡聚糖、交联羧甲基纤维素钠及氯化镁的至少1种化合物。

由于微针装置具有这种构成，故可提升生理活性组合物的粘度，并可更高标准地控制附着于微针上及/或基板上的生理活性组合物的高度、或生理活性物质的含量。

另外，附着于微针上及/或基板上的生理活性组合物，是优选涂布在前述微针上及/或基板上后，使其干燥并且固定化。

发明的效果

依据本发明可提供一种微针装置的制造方法，即使在采用使用屏蔽板的连续制造方法的情况下，附着于微针的生理活性物质的附着量的差异地减低至足以实用的水平，以及可通过该制造方法得到的微针装置。

附图的简要说明

图1表示本发明的实施方式所涉及的微针装置其中一个实施方式的立体图。

图2是图1的II-II线剖面图。

图3（a）～（c）是表示微针装置的制造方法其中一例的图。

图4表示重复生理活性组合物的填充及附着步骤制造微针装置时，附着于微针上的生理活性组合物中的生理活性物质的含量的经时变化的图表。

图5表示通过微针装置进行给予与通过皮下给予而给予利西拉来时，血中利西拉来浓度的经时变化的图表。

图6表示通过微针装置进行给予与通过皮下给予而给予β-干扰素时，血中β-干扰素浓度的经时变化的图表。

实施方式

以下参照附图说明适合的实施方式。此外，在附图的说明中，相同要素采用相同的符号，并省略重复的说明。另外，为了使附图容易理解而将一部分夸张地描绘，尺寸比率与说明未必一致。

图1表示本发明所涉及的微针装置的其中一个实施方式的立体图。如图1所示，微针装置1具备：微针基板2；及以平面状配置于微针基板2上的多个微针3。

微针基板2为用于支持微针3的台座。微针基板2的形式并不受特别限定，例如在微针基板2中，也可以以平面状配置的方式形成多个贯通孔4。微针3与贯通孔4可在微针基板2的对角线方向交替地配置。通过贯通孔4，可从微针基板2的背面给予生理活性组合物。虽然如此，也可使用没有这种贯通孔的基板。微针基板2的面积为0.5～10cm²，优选为1～5cm²，更优选为1～3cm²。也可以借着连接多个此微针基板2，构成所希望的大小的基板。

微针3为微小构造，其高度（长度）优选为50～600μm。此处，将微针3的长度定为50μm以上是为了确实地进行生理活性物质的经皮给予，定为600μm以下是为了避免微针与神经的接触以使疼痛发生的可能性减少，同时避免可能发生的出血。另外，微针3的长度若为500μm以下，则可以有效地给予应进入皮内的量的生理活性物质，也可视情况以不使皮肤穿孔的方式给予。微针3的长度以300～500μm为特别优选。

此处，微针意指凸状构造物并且为广义而言的针状、或包括针状的构造物。虽然如此，但是微针并不受到前端尖锐的针状所限定，前端形状不尖的物体也包括在内。在微针3为圆锥状构造的情况，在其基底部位的直径为50～200μm左右。在本实施方式中，微针3为圆锥状，然而也可采用四角锥等多角锥状、或其他形状的微针。

微针3典型来说，以在针的横排方向上提供每毫米（mm）约1～10根的密度的方式，隔着间隔而设置。一般来说，相邻的横排相对于横排内的针的空间而言实质上彼此离开相等的距离，具有每1cm²为100～10000根的针密度。若针密度在100根以上，则可有效地将皮肤穿孔。另一方面，在针密度超过10000根时，会变得难以保持微针3的强度。微针3的密度优选为200～5000根，更优选为300～2000根，最优选为400～850根。

微针基板2或微针3的材质可列举硅、二氧化硅、陶瓷、金属（不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等）及合成或天然的树脂材料等，然而考虑微针的抗原性及材质的单价，则聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸聚乙交酯共聚物、支链淀粉、己内酯、聚氨酯、聚无水物等的生物分解性聚合物、或非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯酯、聚四氟乙烯、聚氧亚甲基等的合成或天然的树脂材料为特别优选。另外，多糖类的透明质酸、透明质酸钠、支链淀粉、葡聚糖、糊精或硫酸软骨素等也适合。

微针基板2或微针3的制法可列举使用硅基板的湿式蚀刻加工或干式蚀刻加工、使用金属或树脂的精密机械加工（放电加工、激光加工、切块加工、热压加工、注射成型加工等）、机械切削加工等。通过这些加工法，能够使针部与支持部一体成型。使针部中空的方法可列举制作出针部后进行激光加工等二次加工的方法。

图3（a）～（c）表示微针装置1的制造方法其中一例的图。在此方法中，首先如图3（a）所示，通过刮刀12在屏蔽板11上将生理活性组合物10往箭号A方向刮扫。由此可在开口部13填充生理活性组合物。接下来，如图3（b）所示，在屏蔽板11的开口部13插入微针3。其后，如图3（c）所示，从屏蔽板11的开口部13将微针3抽出。由此，生理活性组合物10会附着（此情况为涂布）于微针3。其后，通过风干、真空干燥、冷冻干燥或它们的组合的周知方法，使微针上的生理活性组合物干燥。由此，固体的生理活性组合物10会固着在微针3，而成为附着于微针3上的生理活性组合物5。以这样的方式能够制造出微针装置。“固定化”是指保持生理活性组合物大致同样地附着在对象物上的状态。

附着于微针3上（微针3上及/或基板上）的生理活性组合物的高度H可借着图3（b）所示的净空区（间隙）C而调整。此净空区C定义为由微针的基底至屏蔽表面的距离（与基板厚度无关），可根据屏蔽板11的张力与微针3的长度而设定。净空区C的距离的范围优选为0～500μm。净空区C的距离为0的情况，意思是生理活性组合物附着在微针3的全体。附着于微针3上的生理活性组合物5的高度H会随着微针3的高度h而变动，可定为0～500μm，通常为10～500μm，优选为30～300μm左右。

附着于微针3上的生理活性组合物5的厚度为低于50μm，优选为低于40μm，更优选为1～30μm。一般而言，附着于微针3上的生理活性组合物的厚度为干燥后在微针3整个表面所测定的平均厚度。附着于微针3上的生理活性组合物的厚度一般而言，可通过施加多个生理活性组合物被膜而增大，亦即可通过重复使生理活性组合物附着于微针3上的步骤而使厚度增加。

在使生理活性组合物附着于微针3及/或基板2时，装置的设置环境的温湿度以控制在一定为宜。另外，也可依照必要，使其充满生理活性组合物所使用的作为后述（B）成分的“含有选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所构成的组中的至少一种多元醇的溶剂”。由此可尽可能地防止生理活性组合物中的溶剂发生蒸散。

生理活性组合物含有（A）“生理活性物质”；及（B）“含有选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所构成的组中的至少一种多元醇的溶剂”。另外，生理活性组合物实质上不含水。此处，在上述生理活性组合物中实质上不含水，意指生理活性组合物的不含有超过因为从大气吸湿而含的水分含量的水分，典型来说，水分含量以生理活性组合物的总量为基准为20质量%以下，优选为10质量%以下，甚至5质量%以下。上述（B）成分优选为“仅由选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所构成的组中的至少一种多元醇所构成的溶剂”。“生理活性物质”是指对于生物体有任何作用的物质，包括低分子化合物、肽、蛋白质以及它们的衍生物等。“溶剂”是指可分散或溶解上述生理活性物质的化合物。可考虑以肽、蛋白质、DNA、RNA等的高分子化合物作为（A）生理活性物质（药物），然而并未受到特别限定，只要分子量在1000左右，则也可为疫苗、低分子肽、糖、核酸等。生理活性物质可列举例如利西拉来（リキセナチド）、纳曲酮（ナルトレキソン）、醋酸西曲瑞克、他替瑞林、那法瑞林醋酸盐、前列腺素A1、前列地尔、α-干扰素、多发性硬化症所用的β-干扰素、红血球生成素、促滤泡素β、促滤泡素α、G-CSF、GM-CSF、人体绒毛膜促性腺激素、黄体形成（leutinizing）激素、鲑鱼抑钙素、升糖素、GNRH拮抗剂、胰岛素、人生长激素、非尔司亭、肝素、低分子肝素、生长激素、肠促胰素、GLP-1衍生物等。另外，疫苗类的例子可列举日本脑炎疫苗、轮状病毒疫苗、阿兹海默症疫苗、动脉硬化疫苗、癌症疫苗、尼古丁疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎双球菌疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、种痘疹疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、肉毒杆菌疫苗、疱疹病毒疫苗、其他DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。

其他还可列举例如催眠镇静剂（盐酸氟西泮、盐酸利马扎封、苯巴比妥、异戊巴比妥等）、解热消炎镇痛剂（酒石酸布托啡诺、柠檬酸哌立索唑、醋氨酚、甲芬那酸、双氯芬酸钠、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟白普洛芬、萘普生、吡罗西康、喷他佐辛、吲哚美辛、水杨酸乙二醇酯、胺基比林、洛索洛芬等）、甾体类抗炎剂（氢化可地松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松等）、兴奋-觉醒剂（盐酸甲基苯丙胺、盐酸哌醋甲酯等）、精神神经用剂（盐酸丙咪嗪、地西泮、盐酸舍曲林、马来酸氟伏沙明、盐酸帕罗西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸氟西汀、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙米嗪、阿米替林、去甲丙咪嗪、阿莫沙平、马普替林、米塞林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普伦、度洛西汀、文拉法辛、盐酸氯丙嗪、硫利达嗪、地西泮、甲丙氨酯、依替唑仑等）、激素剂（雌二醇、雌三醇、孕酮、醋酸炔诺酮、醋酸美替诺龙、睾酮等）、局部麻醉剂（盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸四卡因、盐酸二丁卡因、盐酸丙胺卡因等）、泌尿器官用剂（盐酸羟丁宁、盐酸畅利净、盐酸丙哌维林等）、骨骼肌弛缓剂（盐酸替扎尼定、盐酸乙哌立松、甲磺酸普力诺、盐酸琥珀胆碱等）、生殖器官用剂（盐酸利托君、酒石酸美卢君）、抗癫痫剂（丙戊酸钠、氯硝西泮、卡马西平等）、植物神经用剂（卡普氯铵、溴化新斯狄明、氯化酯胆等）、抗帕金森氏病药剂（甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸金刚烷胺、盐酸罗匹尼罗、盐酸他利克索、卡麦角林、屈昔多巴、比培立汀、盐酸司来吉兰等）、利尿剂（氢氟噻嗪、呋塞米等）、呼吸促进剂（盐酸山梗菜碱、双吗啉胺、盐酸纳洛酮等）、抗偏头痛剂（甲磺酸二氢麦角胺、舒马曲普坦、酒石酸麦角胺、盐酸氟桂利嗪、盐酸塞浦希他啶等）、抗组胺剂（富马酸克雷满汀、单宁酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸二苯拉林、普鲁米近等）、支气管扩张剂（盐酸妥洛特-加龙省罗、盐酸普鲁卡地鲁、硫酸沙丁胺醇、盐酸克伦特罗、氢溴酸非诺特罗、硫酸特布他林、硫酸异丙肾上腺素、富马酸福莫特罗等）、强心剂（盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺等）、冠状动脉扩张剂（盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米、硝酸异山梨醇酯、硝化甘油、尼可地尔等）、末梢血管扩张剂（柠檬酸烟胺乙酯、盐酸妥拉唑啉等）、戒烟辅助药剂（尼古丁等）、循环器官用剂（盐酸氟桂利嗪、盐酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、尼伐地平、盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、马来酸依那普利、盐酸替莫普利、阿拉普利、盐酸咪达普利、西拉普利、赖诺普利、卡托普利、群多普利、培哚普利叔丁胺盐、阿替洛尔、富马酸毕索洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸阿罗洛尔、盐酸塞利洛尔、卡维洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸贝凡洛尔、缬沙坦、坎地沙坦西来替昔酯、氯沙坦、盐酸可乐定等）、心律不齐用药剂（盐酸普萘洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸普卡因酰胺、盐酸美西律、那杜洛、双异丙吡胺等）、抗肿瘤药（环磷酸酰胺、氟尿嘧啶、喃氟啶、盐酸甲苄肼、雷莫司汀、盐酸伊立替康、氟尿苷等）、降血脂剂（普伐他汀、辛伐他汀、苯扎贝特、普洛可等）、降血糖剂（格列苯脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶钠、格列丁唑、盐酸丁福明）、消化性溃疡治疗剂（丙谷胺、盐酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁、格隆溴铵）、利胆剂（熊脱氧胆酸、柳胺酚等）、消化道蠕动改善剂（多潘立酮、西沙必利等）、肝脏疾病用药剂（硫普罗宁等）、抗过敏剂（富马酸酮替芬、盐酸氮卓斯汀等）、抗病毒剂（阿昔洛韦等）、抗晕剂（甲磺酸倍他司汀、盐酸地芬尼多等）、抗生素（头孢利素、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢克洛、克拉霉素、红霉素、甲基红霉素、硫酸康霉素、环丝胺酸、四环素、苄基青霉素钾、丙匹西林钾、邻氯西林钠、氨苄西林钠、盐酸巴氨西林、卡比西林钠、氯霉素等）、习惯性中毒用剂（氰胺等）、食欲抑制剂（马吲哚等）、化学治疗剂（异烟肼、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等）、血液凝固促进剂（盐酸噻氯吡啶、杀鼠灵钾）、抗阿兹海默症药剂（毒扁豆碱、盐酸多奈哌齐、塔克宁、槟榔碱、呫诺美林（キサノメリン）等）、5－羟色胺受体拮抗止吐剂（盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸阿扎司琼等）、痛风治疗剂（秋水仙素、丙璜舒、苯磺唑酮等）、麻药类镇痛剂（柠檬酸芬太尼、硫酸吗啡、盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸古柯碱、盐酸配西汀等）。

此外，这些药物可单独使用或可并用2种以上，只要是药学上可容许的盐，则当然可含无机盐或有机盐的任一形式的药物。生理活性组合物中的（A）生理活性物质的含量为0.1～80质量%，优选为1～70质量%，特别优选为5～60质量%。

（B）“含有选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所构成的组中的至少一种多元醇的溶剂”因为沸点高、在填充及附着步骤中的挥发少，因此即使在连续制造微针装置的情况下，生理活性组合物的粘度变化小，此外因为还具有对于生理活性物质的高溶解性或分散性，故可得到附着于微针上的生理活性组合物的含量均匀的微针装置。生理活性组合物中的（A）成分与（B）成分的混合比率（A：B）以质量基准而计优选为20：80～80：20，较优选为40：60～80：20，最优选为50：50～70：30。

生理活性组合物除了含有：（A）“生理活性物质”；及（B）“含有选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所构成的组中的至少一种多元醇的溶剂”以外，还可含有与上述生理活性物质不同的高分子化合物或金属氯化物等的化合物。生理活性组合物通过含有上述高分子化合物或金属氯化物等化合物，可提升生理活性组合物的粘度。在药物的分子量大、对溶剂的溶解性高的情况，会有药物本身作为增粘剂发挥功能的情形。但是在药物对溶剂的溶解性低的情况或药物的分子量小的情况，为了提升生理活性组合物的粘度，会有必须在生理活性组合物中进一步含有与生理活性物质不同的高分子化合物或金属氯化物等化合物的情形。该高分子化合物可列举例如聚环氧乙烷、聚羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚羟丙基甲基纤维素、聚甲基纤维素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、支链淀粉、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、葡聚糖、阿拉伯胶等。

高分子化合物优选羟丙基纤维素、聚乙二醇、硫酸软骨素、透明质酸、葡聚糖或交联羧甲基纤维素钠。特别是在生理活性组合物的溶剂采用丙二醇的情况，高分子化合物优选羟丙基纤维素、聚乙二醇、硫酸软骨素或透明质酸，在溶剂采用甘油的情况，高分子化合物优选葡聚糖、交联羧甲基纤维素钠或硫酸软骨素。

金属氯化物可列举氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钾、氯化铝、氯化锌等。特别是在生理活性组合物的溶剂采用甘油及/或丙二醇的情况，金属氯化物优选氯化镁。

另外，通过生理活性组合物含有上述金属氯化物，而在长时间保存微针装置的情况下可抑制微针及/或基板上的药物含量降低。特别是在生理活性组合物的溶剂采用丙二醇的情况，金属氯化物优选氯化镁。所以，在生理活性组合物的溶剂采用丙二醇的情况，附着于微针上的生理活性组合物优选含有选自羟丙基纤维素、聚乙二醇、硫酸软骨素、透明质酸及氯化镁的至少1种化合物。另外，在生理活性组合物的溶剂采用甘油的情况，附着于微针上的生理活性组合物优选含有选自葡聚糖、交联羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素及氯化镁的至少1种化合物。

此外，在生理活性组合物中，也可根据需要添加碳酸亚丙基酯、克罗他米通、1-薄荷醇、薄荷油、薴烯、己二酸二异丙酯等作为溶解辅助剂或吸收促进剂，或添加水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、1-薄荷醇、百里酚、薄荷油、壬酸香草基酰胺、辣椒萃取物等作为药效辅助剂。

进一步在生理活性组合物中，也可根据需要添加稳定剂或抗氧化剂、乳化剂、表面活性剂、盐类等。在本发明中表面活性剂可为非离子性表面活性剂、离子性表面活性剂（阳离子、阴离子、两性）的任一者，而从安全性的层面来看，希望为用于常用药品基剂的非离子性表面活性剂。进一步详细而言，可列举蔗糖脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。

其他已知的制剂辅助物质，这些只要没有对于生理活性组合物的涂布所必要的溶解性、粘度的特征、以及干燥后的生理活性组合物的性状及物性造成有害的影响，即可添加至生理活性组合物中。

对于生理活性组合物而言，需要某种程度的粘性以使滴液现象不发生，具体而言，必须在室温（25℃）下具有100～100000cps左右的粘度。生理活性组合物的较优选粘度为100～60000cps，通过将粘度设定在此范围，不会受微针3的材质所限，而能够使所希望量的生理活性组合物暂时附着。另外，一般而言粘度愈高，所附着的生理活性组合物的量愈有增加的倾向，在粘度未满600cps时，则难以使最低限度的生理活性物质附着于微针3。但是令人意外地，若在45000cps以上，则相反地附着于微针上的生理活性组合物5中的生理活性物质含量转为减少。而因为这样的特征，若将生理活性组合物的粘度定为45000cps以上的粘度，对应于生理活性物质的使用量的所附着的生理活性组合物5中的生理活性物质的含量变成不佳，在经济层面并不适合，因此生理活性组合物的粘度以定在600～45000cps为特别优选。

图2为图1的II-II线剖面图。如图2所示，本发明的微针装置1具备：微针基板2；设置于该微针基板2上的微针3；及附着于该微针3上及/或该基板上的生理活性组合物5。所附着的生理活性组合物5含有（A）“生理活性物质”；及（B）“含有选自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所构成的组中的至少一种多元醇的溶剂”，可经由例如图3（a）～（c）所示的步骤而制造。此外，刚制造出微针装置时的生理活性组合物，含有生理活性组合物所含的上述“含有选自甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇所构成的组中的至少一种多元醇的溶剂”，且实质上不含水，然而在所制造出的微针装置的保管方面，也会有受到所在环境影响而保持水分等溶剂的情形。在此情况下的水分含量如以上所述。

[实施例]

以下公开本发明的实施例，并且对本发明作进一步具体说明，而本发明不受这些实施例所限定，可在不脱离本发明技术思想的范围作各种变更。

（实施例1）对溶剂的溶解性或分散性试验

将表1所示的各种生理活性物质10质量份与丙二醇或甘油90质量份混合约1小时，而得到混合液。另外如表2所示，将生理活性物质OVA（卵白蛋白）43质量份与三乙醇胺、二乙醇胺、或聚乙二醇40057质量份以与上述同样的方式混合，而得到混合液。然后针对所得到的混合液，通过以下的指标以目视的方式进行生理活性物质对溶剂的溶解性或分散性的评估。将评估结果分别示于表1、表2。

a：生理活性物质溶于溶剂（均匀的液性）。

b：生理活性物质分散于溶剂（分散的液性）。

c：生理活性物质不溶于溶剂，在混合液中观察到明显的凝集物（不均匀的液性）。

[表1]

生理活性物质	丙二醇	甘油
			胰岛素	b	b
人生长激素	b	b
			促性腺激素释放激素(LHRH)	a	a
红血球生成素	b	b
			纳曲酮	a	a
醋酸西曲瑞克	a	b
			他替瑞林	a	a
那法瑞林醋酸盐	a	a
			奥曲肽醋酸盐	a	a
前列腺素A1	a	b
			前列地尔	b	b

[表2]

（实施例2）含有模型生理活性物质（奥曲肽醋酸盐）、丙二醇或甘油的生理活性组合物的组成与粘度及附着于微针上的生理活性组合物中的生理活性物质含量的关系

＜设定条件＞

（a）微针

·材质：聚乳酸，高度：500μm，密度；625根/cm²，微针基板的制剂面积：1cm²/patch

（b）金属屏蔽板

·间距：400μm，屏蔽厚度：100μm，开口部：四角形（边长250μm）

（c）环境设定：室温（25℃）

＜粘度测定＞

如表3及表4所示，设定奥曲肽醋酸盐浓度与丙二醇或甘油浓度，而调制出生理活性组合物。对于所得到的生理活性组合物的粘度，以微量试样粘度计（RHEOSENSEINC.MicronSample-Viscometer/Rheometer-on-a-chipVROCTM）测定10次，将计算出的平均值示于表2及表3。

＜附着于微针上的生理活性组合物中的奥曲肽醋酸盐含量测定＞

如表3及表4所示，设定奥曲肽醋酸盐浓度与丙二醇或甘油浓度，而调制出生理活性组合物。生理活性组合物往微针的附着，是以如上述图3（a）～（c）所示的方法进行。通过刮刀刮扫生理活性组合物，填充至金属屏蔽开口部。通过将微针（针）插入填充后的开口部然后抽出，并以纯水提取附着于微针上的生理活性组合物，接着通过BCA法（以奥曲肽为标准）测定微针装置每1patch（枚）的奥曲肽醋酸盐含量（附着量）10次，将计算出的平均值示于表3及表4。

[表3]

[表4]

如表3及表4所示，判明了随着生理活性组合物中的奥曲肽醋酸盐含量的增加，生理活性组合物的粘度会上升，而关于附着于微针上的生理活性组合物5中的奥曲肽醋酸盐含量，至某粘度值为止会随着粘度上升而增加，然而若超过某粘度值，则其后转为减少。

在表3丙二醇的结果中，在粘度15000cps至45000cps奥曲肽醋酸盐含量转为减少，由此可知最适合的粘度为200cps至45000cps，从给予效率的层面来看，超出此范围的粘度并不优选。

另外，在表4的甘油中，在粘度21000cps至27000cps奥曲肽醋酸盐含量转为减少，由此可知最适合的粘度为2000cps至25000cps，从给予效率的层面来看，超出此范围的粘度并不优选。

（实施例3）重复进行微针装置的制造步骤时，附着于微针上的生理活性组合物中的生理活性物质含量变化测定试验

在PP（聚丙烯）制微管中，添加人血浆白蛋白（HSA）40质量份、甘油60质量份，将溶解所得的物质作为非水系配方的生理活性组合物。在作为对照组的水系配方生理活性组合物方面，调制人血浆白蛋白（HSA）40质量份、甘油30质量份及水30质量份的混合液，并将溶解所得的物质作为生理活性组合物。为了进行多个微针装置的制造，以与实施例2同样的条件重复进行这些生理活性组合物的填充、附着步骤。在上述附着步骤刚开始后，经过20分钟、40分钟、及60分钟后，以与实施例2同样的方式测定附着于所得到微针装置的微针上的生理活性组合物中的人血浆白蛋白（HSA）含量。将所得到的测定结果以图表表示于图4。

非水系配方即使随着时间经过，粘度为稳定的，附着于微针上的生理活性组合物中的生理活性物质含量也几乎没有观察到变动。另一方面，确认了水系配方随着时间经过的水分蒸发，伴随着粘度上升，而生理活性组合物中的生理活性物质的含量也显示会随着时间经过而显著减少的倾向。

（实施例4）在非水系配方中对生理活性组合物赋予粘度的试验

分别对于丙二醇及甘油的溶剂添加表5及表6所示的高分子化合物，而制作出混合液。考虑分子量等而设定高分子化合物的浓度。将所制作出的混合液通过磁搅拌器搅拌（1500rpm、12小时、25℃），并以目视的方式依据以下的基准评估高分子化合物的溶解性。另外，使用微量试样粘度计，在25℃测定搅拌后的混合液或溶液的粘度。将粘度及溶解性的评估结果示于表5及6。

a：完全溶解

b：一部分溶解

c：并不溶解

此外，以甘油作为溶剂而加入D×40及D×70的例子中，粘度及溶解性的测定结果是将搅拌时的温度定为80℃所测得的值。

[表5]

[表6]

表中，PEG4000是重量平均分子量为4,000的聚乙二醇，Dx40及D×70是重量平均分子量分别为约40,000及约70,000的葡聚糖，PVA117、PVA220及PVA617都是重量平均分子量皆为约75,000的聚乙烯醇，HPC-H、HPC-M及HPC-L分别为重量平均分子量为250,000～400,000、110,000～150,000、及55,000～70,000的羟丙基纤维素，HA为透明质酸。

若以少量的高分子化合物提升溶液的粘度，则可将涂布及干燥后的生理活性组合物控制成较薄的。所以这种高分子化合物特别适合作为附着于微针上的生理活性组合物的成分。如表5所示，羟丙基纤维素对于丙二醇的溶解性高，与添加羟丙基纤维素之前相比，溶液的粘度大幅提升。另外，通过提高羟丙基纤维素的分子量，溶液的粘度会有提升的倾向。由这些结果来看，即使是在HPC-H的添加量少（低浓度）的情况，也能够期待粘度提升效果。通过减少HPC-H的添加量，在上述溶液中进一步添加生理活性物质，而制成生理活性组合物，能够进一步提高微针上的生理活性物质的含量。所以在表5中，认为HPC-H是对于丙二醇而言最适当的增粘剂。

另外，PEG4000、硫酸软骨素及HA虽然并未完全溶于丙二醇，然而观察到溶液或混合液的粘度提升效果。

如表6所示，葡聚糖对甘油的溶解性高，与添加葡聚糖之前相比，溶液的粘度会大幅增加。另外，通过增加葡聚糖的分子量、或提高葡聚糖的浓度，溶液的粘度有增加的倾向。交联羧甲基纤维素钠（Na）及硫酸软骨素虽然并未完全溶于甘油，然而观察到溶液或混合液的粘度提升效果。

由表5及表6所示的结果来看，可分别对于丙二醇及甘油找到适合用来提升粘度的高分子化合物。

在非水系配方中对于生理活性组合物赋予粘度的试验

（实施例5）

将丙二醇7.3质量份、氢氧化钠0.7质量份及氯化镁2.0质量份通过磁搅拌器加以搅拌混合。进一步将所得到的混合液与醋酸奥曲肽以1：1的质量比混合，得到生理活性组合物（50.0质量%醋酸奥曲肽/3.5质量%氢氧化钠/10.0质量%氯化镁/36.5质量%丙二醇）。此外，以与醋酸奥曲肽的醋酸部分相同摩尔数的份量添加氢氧化钠。

将上述生理活性组合物涂布于与实施例2同样的微针的尖端部，并使其干燥，通过显微镜观察，测定附着于微针上的生理活性组合物的高度H。将评估结果示于表7。

（比较例1）

除了不加氯化镁，取而代之地加入相同质量份的丙二醇以外，以与实施例5同样的方式得到生理活性组合物（50.0质量%醋酸奥曲肽/3.5质量%氢氧化钠/46.5质量%丙二醇）。将上述生理活性组合物以与实施例5同样的方式涂布于微针上，并测定附着于微针上的生理活性组合物的高度H。将评估结果示于表7。

（实施例6）

将甘油8.434质量份、氢氧化钠0.233质量份及氯化镁1.333质量份以磁搅拌器加以搅拌混合。进一步将所得到的混合液与LHRH（促黄体激素释放激素醋酸盐）以3：1的质量比混合，而得到生理活性组合物（25.0质量%LHRH/1.75质量%氢氧化钠/10.0质量%氯化镁/63.25质量%甘油）。此外，以与LHRH的醋酸部分相同摩尔数的份量添加氢氧化钠。将上述生理活性组合物以与实施例5同样的方式涂布于微针上，并测定附着于微针上的生理活性组合物的高度H。将评估结果示于表7。

（比较例2）

除了不加氯化镁，取而代之地加入相同质量份的甘油以外，以与实施例6同样的方式得到生理活性组合物（25.0质量%LHRH/1.75质量%氢氧化钠/73.25质量%甘油）。使上述生理活性组合物以与实施例5同样的方式使其附着于微针上，测定附着于微针上的生理活性组合物的高度H。将评估结果示于表7。

[表7]

如表7所示，在实施例5及实施例6中，通过在生理活性组合物中添加氯化镁，可将附着于微针上的生理活性组合物度控制得较薄（降低高度H）。提升生理活性组合物的粘度是因为能够改善滴液现象。

附着于微针上的生理活性组合物的药物含量的稳定性试验

（实施例7）

将丙二醇9.444质量份、氯化镁0.556质量份以磁搅拌器搅拌混合。进一步将所得到的混合液与醋酸奥曲肽以9：1的质量比混合，得到生理活性组合物（10质量%醋酸奥曲肽/5.0质量%氯化镁/85质量%丙二醇）。

将10mg的上述生理活性组合物涂布在与实施例2同样的微针的全面，并在50℃干燥30分钟，而得到微针装置。其后，将所得到的微针装置与保存剂（PharmaKeepKD；三菱气体化学制）一起封入捆包材中，在60℃的条件下将封入的微针装置保存1周。进一步在5℃的条件下将封入的另一个微针装置保存1周。

通过高效液相层析（HPLC）测定保存后的微针装置上的生理活性物质的含量。然后，以百分率计算保存在60℃的微针上的生理活性物质相对于保存在5℃的微针上的生理活性物质含量而言的残存率。将计算的结果示于表8。

（比较例3）

除了不加氯化镁、取而代之地加入相同质量份的丙二醇以外，以与实施例7同样的方式得到生理活性组合物（10质量%醋酸奥曲肽/90质量%丙二醇）。使用上述生理活性组合物，以与实施例7同样的方式得到微针装置。将所得到的微针装置以与实施例7同样的方式保存，并算出生理活性物质的残存率。将计算的结果示于表8。

（实施例8）

除了将药物的种类定为LHRH以外，以与实施例7同样的方式得到微针装置，计算生理活性物质的残存率。将计算的结果示于表8。

（比较例4）

除了药物的种类定为LHRH以外，以与比较例3同样的方式得到微针装置，并计算生理活性物质的残存率。将计算的结果示于表8。

[表8]

如表8所示，在实施例7及实施例8中，通过在生理活性组合物中添加氯化镁，可使生理活性物质维持在高残存率。

利西拉来的无毛大鼠生物体内吸收试验

（实施例9）

在试管中，以50：50的质量比加入利西拉来与丙二醇，并以搅拌机混合，将所得到的混合物作为生理活性组合物。使用厚度50μm的屏蔽板将生理活性组合物涂布于微针。涂布的生理活性物质含量为12.2μg/patch/head。使用具有经涂布后的微针数列的0.4J的给药器具，将生理活性物质给予无毛大鼠（重复测试次数为3次）。

在给予后经过10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、240分钟、480分钟、720分钟时，由颈静脉进行300μL的采血。使用Exendin-4EIAKit测定血中的利西拉来浓度。将测定结果表示于图5。另外，将由图5的图表所得到的AUC值（areaunderthebloodconcentration-timecurve）及BA值（生物利用度）示于表9。此外，AUC值是指在图5的图形中，在给予后0分钟至720分钟后的范围的血中浓度-时间曲线下的面积。BA值是指相对于皮下给予而言的相对生体利用度值。

（比较例5）

在试管中，以50：50的质量比加入利西拉来与生理食盐水，并以搅拌机混合，将所得到的混合物作为生理活性组合物。以15.1μg/300μL/head的条件，将生理活性组合物皮下给予无毛大鼠。其后，与实施例9同样的方式测定血中的利西拉来浓度。将测定结果表示于图5。另外，将AUC值及BA值示于表9。

[表9]

	实施例9	比较例5
			AUC值(ng·min/mL)	4079	1422
BA值(%)	355	100

β-干扰素的无毛大鼠生物体内吸收试验

（实施例10）

在试管中以30：70的质量比加入β-干扰素与甘油，并以搅拌机混合，将所得到的混合物作为生理活性组合物。使用厚度100μm的屏蔽板将生理活性组合物涂布于微针。涂布的生理活性物质的含量为10.3μg/patch/head。使用具有经涂布的后的微针数列的0.4J的给药器具，将生理活性物质给予无毛大鼠（重复测试次数为3次）。

在给予后经过30分钟、60分钟、90分钟、180分钟、300分钟、420分钟、1440分钟时，由颈静脉进行300μL的采血。使用Exendin-4EIAKit测定血中的β-干扰素浓度。将测定结果表示于图6。

（比较例6）

在试管中以50：50的质量比加入β-干扰素与生理食盐水，并以搅拌机混合，将所得到的混合物作为生理活性组合物。将生理活性组合物以10μg/300μL/head的条件皮下给予无毛大鼠（重复测试次数为3次）。其后，以与实施例10同样的方式测定血中的β-干扰素浓度。将测定结果表示于图6。

产业上的可利用性

依据本发明可得到一种微针装置，附着于微针上的生理活性组合物中的生理活性物质含量随时间的变化显著降低，因此可显著提高微针的利用性，产业上的可利用性大。

符号说明

1：微针装置

2：微针基板

3：微针

5：附着于微针上的生理活性组合物

10：生理活性组合物

11：屏蔽板

Claims (6)

1.一种微针装置，其是具备：

基板、

设置于前述基板上的微针、及

附着于前述微针上及/或基板上的生理活性组合物的微针装置，其特征为：

前述生理活性组合物含有丙二醇、氯化镁、氢氧化钠和生理活性物质，实质上不含水。

2.如权利要求1所述的微针装置，其中前述生理活性组合物固定化于前述微针上及/或基板上。

3.一种制造方法，其是使含有生理活性物质与可使该生理活性物质分散或溶解的溶剂的生理活性组合物附着于微针上的微针装置的制造方法，其特征为：

前述生理活性组合物含有氯化镁和氢氧化钠，作为前述溶剂使用丙二醇，且不使用水。

4.如权利要求3所述的制造方法，其中生理活性物质与丙二醇的质量比率为20：80～80：20。

5.如权利要求3或4所述的制造方法，其中前述生理活性组合物的粘度为600～45000cps。

6.一种生理活性组合物的附着量稳定化方法，其是在将含有生理活性物质与可使该生理活性物质分散或溶解的溶剂的生理活性组合物收容于可使前述溶剂产生挥发的容器中后，使其附着于微针上而制造微针装置时，

前述生理活性组合物含有氯化镁和氢氧化钠，作为前述溶剂使用丙二醇，且不使用水。