CN111939458A - 一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片及其制备方法。本发明的微针贴片包括针体和背衬层，其中背衬层的厚度优选为10μm‑80μm。本发明中微针贴片的制备工艺简单，成本低廉，尤其是具有超薄背衬层的微针贴片进一步降低了材料成本，缩短了制备过程所需时间，极适合应用于微针的工业化生产，且薄层背衬层具有明显的柔软性，在人体骨骼和肌肉不平坦处、关节处的皮肤上给药时，其具有更好的贴合性，这对于微针给药的应用扩展有着巨大的意义。
Description
技术领域
本发明涉及经皮给药的微针贴片制剂领域，特别是涉及具有超薄柔性背衬层的微针贴片及其制备方法。
背景技术
微针，其设计概念是通过微细加工方式将能成针的材料制成微米级别的针，所述针体在刺入皮肤时，能够在角质层上形成对应形状和大小的微孔，而不会触及真皮层以及神经组织，从而能够达到无痛给药的效果。微针给药方式的优点众多，例如无痛给药，相比于普通针头注射，微针的患者依从性更好；微针对于给药的专业技术要求极低，在医疗条件达不到的条件下，患者可以自己给药，不需要专业的医疗卫生人员；由于微针的低水低湿环境，其能够提高药物的稳定性；由于微针是以固体形式存在，相比于溶液形式剂型，其所占体积更小，重量更轻，便于运输、储存等。但是微针的发展也有着一些限制，如载药量往往达不到要求；微针的穿刺力在不同的湿度环境下不一样，人给药方式的差别，可能会导致穿刺效果不一样，从而给药量不一样；微针的产业化发展仍然是正在突破的瓶颈；普通微针对于不平整皮肤的贴合度差等。而种种限制中，与实际应用给药最为密切的就是普通微针与不平整皮肤的贴合度差。
普通的微针贴片背衬层较厚，柔性差，给药时，对给药部位有一定的限制，例如皮肤表面应尽量平整，皮肤下关节或肌肉对微针的支持力应在给药部位处尽可能的均匀，皮下肌肉和骨骼也需应尽可能平整，否则微针给药是较为困难的，会导致给药不完全、贴片断裂，或贴片掉落。但实际情况是，人体关节众多，如手指关节、膝关节，手腕等，且众多骨骼以类柱形存在，如四肢的骨骼等，肌肉也多是以梭形存在，可见人体绝大部分皮肤表面都是不平整的，不利于微针给药，给微针给药带来了不小的挑战，因此制备具有柔性背衬层的微针贴片极具实用意义和商业价值。
目前，在制备具有柔性背衬层的微针贴片时，现有技术均需要经过繁琐的制备过程以及对制备材料有较高的要求，如CN105879213,其需要将制备材料经过化学交联，然后才能制备出具有柔性背衬层微针贴片；如CN110251824A，其以分步成针法制备微针，即先制备出微针针体，然后通过繁琐的流程将柔性良好的材料制备出背衬层，再将二者贴合在一起，才能够制备具有柔性背衬层的微针贴片。但是，上述现有技术的制备方法都过于复杂和困难，而且对材料的限制也较多，多步骤制备微针的工艺流程会增加微针的制备精度、难度和成本，且还需考虑材料进行化学交联的生物安全性。
本发明的目的是提供一种具有柔性背衬层的微针贴片，且可用于关节处或身体不平整处给药，本发明通过控制微针贴片的背衬层厚度在10-80μm，从而使微针贴片背衬层具有非常好的柔性，即使在如手指等弯曲程度较大的关节皮肤处给药，微针均可完美地与皮肤贴合，且其最大弯曲角为20-180°。同时，本发明的微针贴片制备方法简单，不需要现有技术中的分步成针这类具有繁杂的制备流程，对制备材料也无特殊要求，且相比于普通的微针贴片，本发明制备的具有超薄柔性背衬层的微针贴片所需的原材料更少，所需时间更短，节约了成本，更有利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的之一在于提供了一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片，该具有超薄柔性背衬层的微针贴片能够与关节处不平整的皮肤贴合，且制备的具有超薄柔性背衬层的微针贴片能够节省大量原料和生产时间，利于工业化生产。
本发明提供了一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片，所述微针贴片包括背衬层和针体，所述背衬层厚度为5-500μm，所述背衬层具有柔性，极薄，其厚度为5-500μm，优选为10-200μm，更优选为10-80μm，且在此厚度下，贴片具有良好的柔软性，所述背衬层可与关节或皮肤的不平整处贴合，所述微针贴片的最大弯曲角为20-180°，所述微针可用于皮肤不平处或关节处给药，在皮肤不平处或关节处给药时有着明显的优势。所述针体排列在背衬层上，所述针体为圆锥体或多棱锥体，针体高度为50-1500μm，优选为100-1000μm，更优选为600-800μm；针尖的宽度或直径为2-30μm，优选为2-20μm，更优选为2-10μm；针体末端的宽度或直径为50-500μm，优选为100-400μm，更优选为200-350μm。
本发明的目的之一在于提供了一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片的制备方法，制备方法简单、快速、通用性好，可应用于多种成针基质主材料，并将其用于制备具有超薄柔性背衬层的微针贴片。
本发明进一步提供一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片的制备方法，方法是，取适量微针基质液涂覆于微针模具上，通过加压、减压、离心中的一种或多种方法，将微针基质液填充进微针模具针体空腔中，然后干燥，剥离，即得具有超薄柔性背衬层的微针贴片，该方法能够以较少的原材料和较短的干燥固化时间，简单快速地制备出具有超薄柔性背衬层的微针贴片，且品质好。
在其中一些实施例中，本发明的具有超薄柔性背衬层的微针贴片由微针基质液制备，所述微针基质液包括成针基质主材料和辅料，将其以适宜的比例投入到适宜的溶剂中，即得所需微针基质液。
在其中一些实施例中，将微针基质液铺于微针模具上后，以直接加压的方式将其完全填充进模具的针体空腔内，即在加入微针基质液后，将微针模具置于加压密封容器中，加压压力为0.001-0.9MPa，优选为0.5-0.7MPa，加压时间为1min-60min，优选为10-25min；在另一实施例中，在加入成微针基质液后，将微针模具置于减压密封容器中，减压压力为-0.01–-0.1MPa，优选为-0.07–-0.095MPa，减压时间为1min-60min，优选为8-20min；在另一实施例中，在加入微针基质液后，将微针模具置于离心机中，离心力为200-10000g，优选为1000-5000g，离心时间为1min-60min，优选为10-30min。
在其中一些实施例中，所述微针基质液的粘度为3-1500000厘泊，优选为2000-1500000厘泊。
在其中一些实施例中，所述微针基质液的粘度为2000-1500000厘泊，当微针基质液粘度为2000-1500000厘泊时，其干燥过程中收缩量较小，所需微针基质液的体积较小，利于薄层微针的制备。
在其中一些实施例中，所述微针基质液的粘度为2000-1500000厘泊，优选加压法制备微针贴片。
在其中一些实施例中，所述微针基质液的成针基质主材料选自丝素蛋白、胶原蛋白、明胶、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硫酸软骨素、糖原、糊精、直链淀粉、透明质酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酯，聚丙烯酸、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、ABS塑料(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物)、聚二甲基硅氧烷、聚偏氟乙烯、醋酸纤维、聚酯、聚氨酯、聚二氧环乙酮，聚乙二醇、聚乳酸、聚丙烯酰胺类聚合物、环烯烃共聚合物、羧甲基壳聚糖、聚左旋乳酸、海藻酸、葡聚糖、硫酸葡聚糖、甲壳质、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、半乳糖、聚己内酯、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、葡聚糖、糖苷、果糖、壳聚糖、琼脂糖、山梨糖醇、甘露醇或木糖醇、蛋白聚糖、磷脂酰胆碱、聚丙交酯、聚乙交酯、羟丙基纤维素、蜡、聚酯、聚酐、聚酰胺、磷系聚合物、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚原酸酯、聚二氢吡喃、聚缩醛，及上述材料的改性衍生物中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述微针基质液的成针基质主材料优选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素、葡聚糖、海藻糖、壳聚糖、丝素蛋白、羟丙基甲基纤维素及其改性衍生物中的至少一种。
在其中一些实施例中，选用快速水分测定仪对所制备得到的微针贴片进行称重，该仪器能够除去微针贴片中的所有水分，其所显示的数值即为制备该微针贴片所用的原材料质量，其结果显示，相比于普通微针贴片，本发明制备的具有超薄柔性背衬层的微针贴片能够节省至少60％的原材料。
在其中一些实施例中，对微针基质液填充好的微针模具进行干燥，在干燥条件相同的条件下，相比于普通微针贴片，本发明所制备的具有超薄柔性背衬层的微针贴片能够缩短至少50％的干燥时间。
在其中一些实施例中，为表征具有超薄柔性背衬层的微针贴片的柔性，将制备好的具有超薄柔性背衬层的微针贴片按压于食指第一指间关节，观察其贴合情况，贴合度好，则认为该具有超薄柔性背衬层的微针贴片的柔性好。
在其中一些实施例中，为表征具有超薄柔性背衬层的微针贴片的柔性，对所制备好的具有超薄柔性背衬层的微针贴片的最大弯曲角进行测定，最大弯曲角越大，则认为该具有超薄柔性背衬层的微针贴片的柔性好。
相比于现有技术方案，本发明具有以下有益效果：
本发明制备的微针贴片其背衬层极薄，背衬层具有较好的柔性，与关节等皮肤不平整处的贴合度极好，解决了微针给药的一大难题，同时，相比于普通微针贴片，本申请制备所需原材料更少，能够节省至少60％的原材料，干燥所需时间更短，能够缩短至少50％的干燥时间，可见，本发明的微针在材料成本和时间成本上有着显著的优势，极其适用于工业化生产，具有巨大的商业价值。
附图说明
图1为实施例1中微针贴片侧面图
图2为实施例1中基质液填充示意图
图3为检测台示意图
图4为检测台实物图
图5为实施例1中微针贴片最大弯曲角检测示意图
图6为实施例4中微针贴片背衬层厚度示意图
图7为实施例2中微针贴片在人体关节部位的贴合情况
图8为比较例1中普通微针贴片侧面示意图
图9为比较例1中普通微针贴片在人体关节部位的贴合情况
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(10KDa)溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：44696cp。
2、加压灌注
单次取12μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.6MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥1.5h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为20μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：6.53mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：80°，所得微针贴片柔性良好。
实施例2
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(10KDa)和罗丹明B溶于超纯水，配制成含有罗丹明B 0.2％(100g/100mL)和透明质酸钠100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：44696cp。
2、加压灌注
单次取15μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.7MPa，加压时间为20min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥1.5h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为25μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：8.12mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：70°，所得微针贴片柔性良好。
实施例3
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(10KDa)溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：44696cp。
2、加压灌注
单次取18μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.5MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥2h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为30μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：9.66mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：50°，所得微针贴片柔性良好。
实施例4
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(10KDa)溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：44696cp。
2、加压灌注
单次取8μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.7MPa，加压时间为20min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥1h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为13μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：4.35mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：100°，所得微针贴片柔性良好。
实施例5
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(10KDa)溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：44696cp。
2、加压灌注
单次取20μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.3MPa，加压时间为30min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥1.5h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为34μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：10.91mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：50°，所得微针贴片柔性良好。
实施例6
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(300KDa)溶于超纯水，配置成浓度为20％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：1030667cp。
2、加压灌注
单次取60μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.5MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥2h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
其贴片厚度为19μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：6.55mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：70°，所得微针贴片柔性良好。
实施例7
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(300KDa)溶于超纯水，配置成浓度为20％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：1030667cp。
2、加压灌注
单次取76μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.7MPa，加压时间为20min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥2.5h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为24μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：8.16mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：60°，所得微针贴片柔性良好。
实施例8
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(300KDa)溶于超纯水，配置成浓度为20％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：1030667cp。
2、加压灌注
单次取90μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.6MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥3h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为30μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：9.89mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：50°，所得微针贴片柔性良好。
实施例9
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(300KDa)溶于超纯水，配置成浓度为20％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：1030667cp。
2、加压灌注
单次取40μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.6MPa，加压时间为20min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥1.5h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为13μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：4.18mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：80°，所得微针贴片柔性良好。
实施例10
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(300KDa)溶于超纯水，配置成浓度为20％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：1030667cp。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.3MPa，加压时间为30min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥3h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为33μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：10.64mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：40°，所得微针贴片柔性良好。
实施例11
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的聚乙烯吡咯烷酮溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：802523cp。
2、加压灌注
单次取9μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.3MPa，加压时间为30min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥3h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为13μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需聚乙烯吡咯烷酮的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：4.66mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：60°，所得微针贴片柔性良好。
实施例12
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的聚乙烯吡咯烷酮溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：802523cp。
2、加压灌注
单次取11μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.2MPa，加压时间为30min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥3h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为18μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需聚乙烯吡咯烷酮的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：6.74mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：50°，所得微针贴片柔性良好。
实施例13
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的聚乙烯吡咯烷酮溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：802523cp。
2、加压灌注
单次取15μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥3h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为24μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需聚乙烯吡咯烷酮的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：8.22mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：40°，所得微针贴片柔性良好。
实施例14
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的聚乙烯吡咯烷酮溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：802523cp。
2、加压灌注
单次取18μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为20min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥3h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为29μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需聚乙烯吡咯烷酮的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：9.73mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：30°，所得微针贴片柔性良好。
实施例15
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的聚乙烯吡咯烷酮溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：802523cp。
2、加压灌注
单次取20μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为20min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥3h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为33μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需聚乙烯吡咯烷酮的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：11.12mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：30°，所得微针贴片柔性良好。
实施例16
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(10KDa)溶于超纯水，配置成浓度为40％(40g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：1480cp。
2、减压灌注
单次取30μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于减压舱中，压力调整为-0.075MPa，减压时间为15min。
3、固化脱模
将减压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥2h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为19μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：6.32mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：80°，所得微针贴片柔性良好。
实施例17
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(10KDa)溶于超纯水，配置成浓度为40％(40g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：1480cp。
2、离心灌注
单次取20μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于离心机中，离心力调整为3000g，离心时间为25min。
3、固化脱模
将离心后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥1.5h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为14μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：4.42mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度良好，与皮肤贴合度良好，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：90°，所得微针贴片柔性良好。
比较例1
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(10KDa)溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：44696cp。
2、加压灌注
单次取300μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.6MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥24h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为1450μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：204.33mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度差，与皮肤贴合度极差，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：0°，所得微针贴片厚度大，微针贴片柔性极差。
比较例2
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的透明质酸(300KDa)溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：1030667cp。
2、加压灌注
单次取900μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.6MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥24h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为915μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需透明质酸的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：100.22mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度差，与皮肤贴合度极差，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：0°，所得微针贴片厚度大，微针贴片柔性极差。
比较例3
一、微针制备
1、配制微针基质液
取所需量的聚乙烯吡咯烷酮溶于超纯水，配置成浓度为100％(100g/100mL)的微针基质液，基质液粘度为：802523cp。
2、加压灌注
单次取300μL上述溶液涂布于微针模具上，将模具整体置于加压舱中，压力调整为0.5MPa，加压时间为20min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具置于干燥器中，室温下干燥20h，剥离，即得。
二、贴片背衬层的厚度测定
测得其贴片厚度为1237μm。
三、贴片干重量测定
为更精准地确定单枚贴片的制作实际所需聚乙烯吡咯烷酮的量，将上述固化脱模后的贴片置于快速水分测定仪中，其单枚贴片干重为：170.65mg。
四、贴片背衬层柔软性检测
将贴片贴于食指第一指间关节处，可见其柔软度差，与皮肤贴合度极差，定制了一系列具有不同弯曲角的检测台，即检测台具有不同弯曲程度的平滑的曲面，将曲面的两条切线所相交的角的补角度数定义为该检测台的弯曲角，检测台的弯曲角分别有10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°、80°、90°、100°、110°、120°、130°、140°、150°、160°、170°、180°，将制备好的微针贴片背衬层面完整地贴合于检测台的曲面上，从拥有最小弯曲角的检测台开始，角度依次增加，当微针贴片在某一检测台上弯曲贴合后，贴片弯曲部位产生裂痕或断裂，则上一检测台所具有的弯曲角即为该微针贴片的最大弯曲角度，微针贴片的最大弯曲角越大则表示其柔性越好，测得其最大弯曲角为：0°，所得微针贴片厚度大，微针贴片柔性极差。
综上可知，本发明提供了一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片，其具有良好的柔性，可用于关节处或身体不平整处给药。
以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (9)
1.一种具有超薄柔性背衬层的微针贴片，其特征在于包括针体和背衬层，所述背衬层厚度为5-500μm。
2.根据权利要求1所述的具有超薄柔性背衬层的微针贴片，所述针体排列在背衬层上，所述针体为圆锥体或多棱锥体，针体高度为50-1500μm，优选为100-1000μm，更优选为600-800μm；针尖的宽度或直径为2-30μm，优选为2-20μm，更优选为2-10μm；针体末端的宽度或直径为50-500μm，优选为100-400μm，更优选为200-350μm。
3.根据权利要求1所述的具有超薄柔性背衬层的微针贴片，所述背衬层厚度为5-500μm，优选为10-200μm。
4.根据权利要求1所述的具有超薄柔性背衬层的微针贴片，所述微针贴片由微针基质液制成，所述微针基质液包括成针基质主材料和辅料，所述成针基质主材料选自丝素蛋白、胶原蛋白、明胶、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硫酸软骨素、糖原、糊精、直链淀粉、透明质酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酯，聚丙烯酸、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、ABS塑料、聚二甲基硅氧烷、聚偏氟乙烯、醋酸纤维、聚酯、聚氨酯、聚二氧环乙酮，聚乙二醇、聚乳酸 、聚丙烯酰胺类聚合物、环烯烃共聚合物、羧甲基壳聚糖、聚左旋乳酸、海藻酸、葡聚糖、硫酸葡聚糖、甲壳质、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、葡聚糖、糖苷、果糖、壳聚糖、琼脂糖、聚己内酯、山梨糖醇、甘露醇或木糖醇、蛋白聚糖、磷脂酰胆碱、聚丙交酯、聚乙交酯、羟丙基纤维素、蜡、聚酯、聚酐、聚酰胺、磷系聚合物、聚氰基丙烯酸酯 、聚氨酯、聚原酸酯、聚二氢吡喃、聚缩醛，及上述材料的改性衍生物中的至少一种，所述辅料包括疫苗保护剂、增塑剂、抗生素、保湿剂、表面活性剂，所述疫苗保护剂选自甘露醇、肌醇、山梨醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、聚糖、糊精、人血清白蛋白、明胶、精氨酸、脯氨酸、色氨酸、谷氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸盐酸盐、肌氨酸、L-络氨酸、苯丙氨酸中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的具有超薄柔性背衬层的微针贴片，其中所述微针基质液为溶液，所述溶液粘度为3-1500000厘泊。
6.根据权利要求1所述的具有超薄柔性背衬层微针贴片，所述背衬层可与关节或皮肤的不平整处贴合，所述微针贴片的最大弯曲角为20-180°。
7.一种根据权利要求1-6任一所述的具有超薄柔性背衬层的微针贴片的制备方法，所述制备方法为通过加压法、离心法、减压法中的至少一种方法。
8.根据权利要求7所述的具有超薄柔性背衬层的微针贴片的制备方法，所述加压法的加压压力为0.001 - 0.9 MPa，加压时间为1 min - 60 min；所述减压法的减压压力为-0.01 – -0.1 MPa，减压时间为1 min - 60 min；所述离心法的离心力为200 - 20000 g，离心时间为1 min - 60 min。
9.根据权利要求1-6任一所述的具有超薄柔性背衬层的微针贴片或如权利要求7-8任一所述的具有超薄柔性背衬层的微针贴片的制备方法制备的微针贴片作为制备关节处及身体不平整处给药微针的药物中的应用。
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