CN111991344A - 一种适用于局部麻醉的微针贴片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种适用于局部麻醉的微针贴片，所述的微针贴片包括背衬层和针体。本发明中，微针贴片的成针基质主材料选自分子量为20‑2000 KDa的水溶性高分子聚合物。在保证微针能够刺入皮肤和黏膜的前提下，本发明通过水溶性高分子聚合物制备得到的微针贴片，其针体能够包载更多的局部麻醉药物，满足更长时间麻醉的需求，更适应临床麻醉的不同需求，本发明中的适用于局部麻醉的微针贴片制备方法简单快速，可用于微针的工业化生产。

Description

一种适用于局部麻醉的微针贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及经皮给药的微针贴片制剂领域，特别是涉及具有局部麻醉的微针贴片及其制备方法。
背景技术
微针，其设计概念是通过微细加工方式将能成针的材料制成微米级别的针，所述针体在刺入皮肤和黏膜时，针体不会触及神经组织，从而实现无痛给药。微针给药方式的优点众多，例如无痛给药，能够大大增加使用者的依从性；微针给药对专业技术要求极低，患者可自己给药；微针固有的低湿环境能够提高药物的稳定性；微针中药物以固体形式存在，便于运输储存等。
临床上由于麻醉场景的不同，对麻醉药的种类和麻醉时间有着不同的需求，基于此，目前已经开发出了众多种类的局部麻醉药，按照化学结构分类，局部麻醉药物可分为酯类局麻药物和酰胺类局麻药物，酯类局麻药物包括普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、奥布卡因、苯佐卡因、普莫卡因、普鲁卡因胺及其改性的盐类化合物；酰胺类局麻药物包括布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、地布卡因、阿替卡因、丁吡卡因及其改性的盐类化合物。按照麻醉时效长短又可将其分为短效、中效和长效局麻药物，短效局麻药物包括普鲁卡因、氯普鲁卡因；中效局麻药物包括利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因。
目前临床上局部麻醉的主要方式是传统注射、浸润麻醉和表面麻醉。传统注射方式所带来的疼痛感和不适感使患者难以接受，患者依从性差；浸润麻醉在给药效率和作用时间上无法与传统注射方式相比，且浸润麻醉仍然需要使用针头进行注射，患者依从性差；表面麻醉是无痛麻醉的一种，其通常是将含有麻醉药的乳膏涂抹于需麻醉处，通过麻醉药物的被动渗透进入组织从而达到麻醉效果，该方式虽然避免了传统针头所带来的疼痛、不适感和恐惧感，但是由于皮肤的保护功能，麻醉药物的有效透皮率极低，一般有效透过率仅为5％，因此，在皮肤上的用药量大，造成麻醉药物的浪费严重，且起效慢，如利多卡因乳膏在大腿皮肤上给药，通常需要涂抹至少含有1g利多卡因的乳膏量才可以发挥局部麻醉作用，而该给药量远远高于临床上利多卡因的安全剂量，且在皮肤表面起效过于缓慢，至少60min以上才可初步发挥麻醉作用，如此长的等待期大大延长了临床处理过程的时间，造成了较长的等待期，不适合临床相关手术和操作的高效运转。为了克服现有技术局部麻醉带来的疼痛、不适感，节约药物以及提高临床相关操作的效率，本发明提供了一种适用于局部麻醉的微针贴片，其具有以下优势，给药无痛，患者依从性高；麻醉起效快，即给药2分钟后即可完全发挥麻醉作用；相比于涂抹麻醉，其给药效率更高，即在安全剂量下，其能够以更低的给药剂量，达到相同甚至更好的麻醉效果。
本发明的适用于局部麻醉的微针贴片具有广泛的应用前景，其可用于皮内和皮下穿刺的局部镇痛，如动、静脉采血，动、静脉注射，皮试，疫苗接种，当注射一些带有强刺激性的药物时，如青霉素的皮试，其疼痛感极强，尤其是儿童等对疼痛耐受性较低的人群，这些人群对于无痛诊断、治疗的需求极高；在小手术中的应用前景也是广泛的，如小儿传染性软疣手术的麻醉、激光治疗腿部溃疡、清创术等的止痛，还有一些浅表手术的应用，如尖锐湿疣烧灼术、外阴活检和小儿包皮粘连分离术的麻醉，以及皮肤活检术、皮肤科表浅手术的麻醉；在美容整容领域也具有广泛的应用前景，如局部整形外科手术，面部多毛症透热治疗，透明质酸和肉毒素的注射，斑疹和色素痣祛除术等的麻醉止痛；此外，其也可用于诸多口腔手术中的局部麻醉，如牙拔除术、牙种植术、牙槽修补术、黏膜修补术等手术的麻醉。
微针虽然有着诸多优点，但是由于其体积小，使用时存在诸多限制，如针体载药量，而在局部麻醉领域中，这一点则显得尤为突出。在临床上，由于患者的实际情况不同，从而会产生不同的麻醉时间需求，因此，需要在合理的剂量范围内，尽可能地保障充足的麻醉时间，若时间不够充足或者麻醉程度不达标，则会导致病人产生过多的痛苦，所以如何在微针中载入高剂量的局部麻醉药物是目前亟待解决的问题。因此，若能以简单的制备工艺将局麻药物高剂量地包载在微针中，以满足不同的临床麻醉需求，这将具有非常重要的意义。本发明以高分子量的水溶性高分子聚合物作为成针基质主材料，解决了适用于局部麻醉的微针贴片载药量低的问题，所制备的适用于局部麻醉的微针贴片相比于普通微针贴片，其针体载药量更高，麻醉时间更长，更适应不同的麻醉需求。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种适用于局部麻醉的微针贴片，所述适用于局部麻醉的微针贴片包载高剂量的局部麻醉药物，能够满足更长时间麻醉的需求。本发明所述的微针贴片包括背衬层和针体，所述针体包括成针基质材料和药物，所述成针基质材料包括成针基质主材料和辅料，所述成针基质主材料包括高分子量的水溶性高分子聚合物，所述药物包括局部麻醉药物和/或麻醉增效剂和/或抗生素，其中成针基质材料与药物按照比例溶于溶剂中制成成针基质液。
本发明的适用于局部麻醉的微针贴片，相比于常规的市售麻醉乳膏，其麻醉起效更快，按压2min后即可发挥麻醉效果，其以更低的用药量即可达到相同甚至更长的麻醉时间，避免了麻醉药物的浪费；本发明的适用于局部麻醉的微针贴片，相比于普通的微针贴片，其针体载药量更高，麻醉时间更长，更适应临床麻醉的不同需求。
同时，本发明的微针贴片能够载入多种不同类型的局部麻醉药物，从而满足不同的临床麻醉需求。
本发明的适用于局部麻醉的微针贴片，其针体为圆锥体或多棱锥体，针体高度为50-1500μm，优选为100-1000μm，更优选为600-800μm；针尖的宽度或直径为2-30μm，优选为2-20μm，更优选为2-10μm；针体末端的宽度或直径为50-500μm，优选为100-400μm，更优选为200-350μm。
本发明的适用于局部麻醉的微针贴片，所述药物包含局部麻醉药物和/或麻醉增效剂和/或抗生素，所述局部麻醉药物包括酯类局麻药物和酰胺类局麻药物，所述酯类局麻药物包括普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、奥布卡因、苯佐卡因、普莫卡因、普鲁卡因胺及其改性的盐类化合物和光学异构体(D、L和外消旋混合物)中的至少一种；所述酰胺类局麻药物包括布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、地布卡因、阿替卡因、丁吡卡因及其改性的盐类化合物和光学异构体(D、L和外消旋混合物)中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述局部麻醉药物优选为利多卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、苯佐卡因、阿替卡因及其改性的盐类化合物和光学异构体(D、L和外消旋混合物)中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述麻醉增效剂包括α肾上腺素受体激动剂、阿片类药物、镁剂、糖皮质激素、碳酸氢钠、新斯的明、透明质酸酶、氯胺酮和咪达唑仑中的至少一种，所述α肾上腺素受体激动剂包括肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄素、可乐定，所述阿片类药物包括吗啡、芬太尼、舒芬太尼、曲马多、丁丙诺啡，所述镁剂包括硫酸镁，所述糖皮质激素包括地塞米松；所述抗生素包括β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素和喹诺酮类药物中的至少一种，所述β-内酰胺类抗生素包括阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦、头孢唑啉、头孢拉定、头孢噻吩、头孢呋辛、头孢克罗、头孢替安、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢他嗪、头孢克肟、头孢布烯、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢西丁、头孢美唑、拉夫头孢、氟氧头孢、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、氨曲南、拉氧头孢，所述氨基糖苷类抗生素包括阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿司米星、异帕米星、阿贝卡星，所述大环内酯类抗生素包括红霉素、乙琥红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、阿齐霉素，所述糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁，所述喹诺酮类药物包括依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、司帕沙星、氟洛沙星、莫西沙星，其能够保护微针穿刺后的皮肤或黏膜，避免穿刺部位受到感染。
在其中一些实施例中，所述成针基质主材料为水溶性高分子聚合物，所述水溶性高分子聚合物选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、胶原蛋白、丝素蛋白、明胶、羟丙基甲基纤维素、硫酸软骨素、糊精、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、硫酸葡聚糖、糖原、直链淀粉、葡聚糖、羟丙基纤维素、糖苷、壳聚糖及上述材料的改性衍生物中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述成针基质主材料优选为透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、硫酸软骨素、葡聚糖及上述材料的改性衍生物中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述成针基质材料还包括辅料，所述辅料包括增塑剂、保湿剂、表面活性剂。
在其中一些实施例中，本发明的适用于局部麻醉的微针贴片由成针基质液制备，所述成针基质液包括成针基质主材料、麻醉药物和/或辅料和/或麻醉增效剂和/或抗生素，将其以适宜的比例投入到适宜的溶剂中，即得所需成针基质液。
在其中一些实施例中，所述成针基质主材料为水溶性高分子聚合物，其分子量为20-2000KDa，优选为40-1200KDa，更优选为40-800KDa。
在其中一些实施例中，所述的适用于局部麻醉的微针贴片，针体和背衬层均载有局部麻醉药物，在另一实施例中仅针体载有局部麻醉药物。
在其中一些实施例中，所述的成针基质液中，成针基质材料与麻醉药物的质量比为100～0.1:1，优选为20～1:1。
本发明的目的之一在于提供了一种适用于局部麻醉的微针贴片的制备方法，制备方法简单、快速、通用性好，可应用于多种成针基质主材料制备适用于局部麻醉的微针贴片。
本发明进一步提供一种适用于局部麻醉的微针贴片的制备方法，方法是，取适量成针基质液涂覆于微针模具上，通过加压、减压、离心中的一种或多种方法，将成针基质液填充进微针模具空腔中，干燥，剥离，即得适用于局部麻醉的微针贴片。
在其中一些实施例中，采用加压方式制备微针，具体方法为，将成针基质液铺于微针模具上后，再将微针模具置于加压密封容器中加压即可，加压压力为0.001-0.9MPa，优选为0.5-0.7MPa，加压时间为1-60min，优选为5-35min。
在其中一些实施例中，采用减压方式制备微针，具体方法为，将成针基质液铺于微针模具上后，再将微针模具置于减压密封容器中减压即可，真空压力为-0.01–-0.1MPa，优选为-0.07–-0.095MPa，减压时间为1-120min，优选为5-30min。
在其中一些实施例中，采用离心方式制备微针，具体方法为，将成针基质液铺于微针模具上后，再将微针模具置于离心机中离心即可，离心力为200–20000g，优选为1000–5000g，离心时间为1–60min，优选为3-30min。
相比于现有技术方案，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种适用于局部麻醉的微针贴片，其制备简单快速。本发明提供了一种适用于局部麻醉的微针贴片，相比于常规的市售麻醉乳膏，其麻醉起效更快，仅按压给药2min后即可完全发挥麻醉效果，相比于普通的局部麻醉微针贴片，其针体能够包载更多的局部麻醉药物，通过动物实验证明，相比于常规的表面麻醉和普通的局部麻醉微针贴片，本发明的适用于局部麻醉的微针贴片的麻醉时间更长，且本发明的适用于局部麻醉的微针贴片适用于包载多种麻醉药物，适应临床麻醉的不同需求。
同时，本发明的适用于局部麻醉的微针贴片具有广泛的应用前景，包括应用于皮下、皮内、黏膜下、黏膜内、动脉、静脉的注射给药，动脉、静脉的采血，皮肤、皮下组织、黏膜和黏膜下组织的各种手术切除和活检取样，以及众多美容整容手术和口腔手术中的局部麻醉和镇痛。
附图说明
图1为实施例1中微针贴片图
图2为实施例1中微针贴片的穿刺表征图
图3为比较例3中微针贴片的穿刺表征图
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(300KDa)以质量比为1:1.25的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取120μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.2MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥8h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，如图2所示，可见其穿刺效果良好，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为2525.4μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为10.3±0.5min。
实施例2
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(300KDa)以质量比为1:1.67的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取120μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.3MPa，加压时间为10min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥9h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为1716.3μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为7.2±0.4min。
实施例3
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(300KDa)以质量比为1:2的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取120μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.7MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥9h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为1465.6μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为6.5±0.5min。
实施例4
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(40KDa)以质量比为1:1.25的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为30min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥10h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为2438.4μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为9.5±0.3min。
实施例5
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(40KDa)以质量比为1:1.67的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥10h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为1624.5μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为7.4±0.4min。
实施例6
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(40KDa)以质量比为1:2的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.7MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥11h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为1378.8μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为6.1±0.6min。
实施例7
一、微针制备
1、配制成针基质液
将左旋布比卡因盐酸盐和透明质酸钠(300KDa)以质量比为1:2的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取200μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥16h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中左旋布比卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载左旋布比卡因量为1266.3μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为24.5±0.3min。
实施例8
一、微针制备
1、配制成针基质液
将左旋布比卡因盐酸盐和透明质酸钠(300KDa)以质量比为1:2.5的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取200μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥17h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中左旋布比卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载左旋布比卡因量为1123.7μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为21.4±0.4min。
实施例9
一、微针制备
1、配制成针基质液
将左旋布比卡因盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(40KDa)以质量比为1:2的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取200μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥19h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中左旋布比卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载左旋布比卡因量为1357.6μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为25.3±0.8min。
实施例10
一、微针制备
1、配制成针基质液
将左旋布比卡因盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(40KDa)以质量比为1:2.5的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取200μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥12h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中左旋布比卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载左旋布比卡因量为1187.6μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为20.8±0.4min。
实施例11
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(300KDa)以质量比为1:1.25的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取120μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于减压舱中，减压压力调整为-0.08MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥8h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为2515.6μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为10.2±0.4min。
实施例12
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(300KDa)以质量比为1:1.25的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取120μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于离心机中，离心力调整为3000MPa，离心时间为8min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥8h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为2518.7μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为10.2±0.3min。
实施例13
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(300KDa)以质量比为1:2的比例溶解在注射用水中，加入0.005％的肾上腺素，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取120μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥9h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为1455.1μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为7.5±0.5min。
实施例14
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(300KDa)以质量比为1:1.25的比例溶解在注射用水中，加入10万单位的青霉素，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取120μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.3MPa，加压时间为14min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥8h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，如图2所示，可见其穿刺效果良好，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为2514.3μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为10.1±0.5min。
比较例1
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(8.2KDa)以质量比为1:2的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥10h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为1321.6μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为5.1±0.3min。
比较例2
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(8.2KDa)以质量比为1:1.5的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.3MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥48h，无法干燥成型，成针基质液不符合要求，利多卡因比例过高。
比较例3
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和透明质酸钠(8.2KDa)以质量比为1:1.8的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.45MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥10h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
三、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，未观察到可见的穿刺效果，如图3所示，可见其穿刺效果极差，在皮肤表层没有有效穿刺，也不符合机械性能要求，成针基质液不符合要求，利多卡因比例过高。
比较例4
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(5KDa)以质量比为1:1.8的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥10h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中利多卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载利多卡因量为1178.6μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为4.8±0.6min。
比较例5
一、微针制备
1、配制成针基质液
将利多卡因盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(5KDa)以质量比为1:1.5的比例溶解在注射用水中，得到含利多卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取70μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.3MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥48h，无法干燥成型，成针基质液不符合要求，利多卡因比例过高，无法成针。
比较例6
一、微针制备
1、配制成针基质液
将左旋布比卡因盐酸盐和透明质酸钠(8.2KDa)以质量比为1:4的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥9h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中左旋布比卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载左旋布比卡因量为811.2μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为11.9±0.3min。
比较例7
一、微针制备
1、配制成针基质液
将左旋布比卡因盐酸盐和透明质酸钠(8.2KDa)以质量比为1:2的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.3MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥48h，无法干燥成型，无法剥离，成针基质液不符合要求，左旋布比卡因比例过高。
比较例8
一、微针制备
1、配制成针基质液
将左旋布比卡因盐酸盐和透明质酸钠(8.2KDa)以质量比为1:3.5的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.45MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥10h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，未观察到可见的穿刺效果，不符合机械性能要求，成针基质液不符合要求，布比卡因比例过高。
比较例9
一、微针制备
1、配制成针基质液
将左旋布比卡因盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮(5KDa)以质量比为1:3.8的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取100μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.45MPa，加压时间为15min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥10h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，可观察到明显的穿刺效果，符合机械性能要求，成针基质液符合要求。
三、针尖载药量确定
针尖载药量的操作步骤为：剥取微针贴片的所有微针针尖部分，溶于流动相中，参考中国药典，以中国药典上相对应的麻醉药的检测方法，即相对应的HPLC法对其进行含量测定。以中国药典中左旋布比卡因含量检测方法为标准，测得贴片针尖载左旋布比卡因量为861.5μg。
四、麻醉时间测定
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去，将微针贴片按压在其皮肤上2min后即取下贴片背衬层，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该贴片的麻醉起效时间为2±0min，有效麻醉时间为12.2±0.2min。
比较例10
一、微针制备
1、配制成针基质液
将左旋布比卡因盐酸盐和透明质酸钠聚乙烯吡咯烷酮(5KDa)以质量比为1:3.5的比例溶解在注射用水中，得到含左旋布比卡因的成针基质液。
2、加压灌注
单次取90μL上述溶液涂布于微针模具上，将微针模具整体置于加压舱中，压力调整为0.4MPa，加压时间为25min。
3、固化脱模
将加压后的微针模具整体置于干燥器中，室温下干燥9h，剥离后置于干燥器中保存或直接使用。
二、穿刺效果
取SD大鼠皮肤，将贴片按压在皮肤上3min，取下背衬层，以0.4％的台盼蓝溶液染色1min，然后将皮肤表面多余的台盼蓝溶液冲洗掉，未观察到可见的穿刺效果，不符合机械性能要求，成针基质液不符合要求，左旋布比卡因比例过高。
比较例11
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去后，取利多卡因乳膏0.1g，内含利多卡因2500μg，均匀涂抹于SD大鼠皮肤上，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该乳膏的有效麻醉时间为0min。
比较例12
取SD大鼠，将其背部皮肤毛发脱去后，取利多卡因乳膏1g，内含利多卡因25000μg，均匀涂抹于SD大鼠皮肤上，将给药部位6等分，取点针刺皮肤，刺入深度约l mm，观察SD大鼠是否有痛觉反应，当大鼠皮肤不表现出针刺反应则计时开始，此时也即为麻醉起效时间，当大鼠皮肤表现出针刺反应则计时结束，麻醉时长检测实验需平行重复以上操作过程5次，以5次的平均时长作为该麻醉贴片的有效麻醉时长，测得该乳膏的麻醉起效时间为62±5min，有效麻醉时间为7±1min。
根据实例1-3及比较例1-3的结果可知：当所载局部麻醉药物均为盐酸利多卡因时，以分子量为8.2KDa的低分子量透明质酸作为成针基质主材料制备适用于局部麻醉的微针贴片，在保证微针具有一定机械强度且能刺入皮肤的前提下，所述成针基质液中盐酸利多卡因与透明质酸的最大比例为1:2，针体载药量为1321.6μg，动物麻醉时间为5.1±0.3min，若再增大成针基质液中盐酸利多卡因的比例，则无法成针或针尖无法刺入皮肤；而以分子量为300KDa的高分子量透明质酸作为成针基质主材料制备适用于局部麻醉的微针贴片，在保证微针具有一定的机械强度且能刺入皮肤的前提下，所述成针基质液中盐酸利多卡的比例可高于1:2，当成针基质液中盐酸利多卡因与透明质酸的比例为1:1.25，其针体载药量达到2525.4μg，动物麻醉时间为10.3±0.5min，可见，具有不同分子量的透明质酸均可用于制备适用于局部麻醉的微针贴片，其载药量和麻醉时间有所同，且以高分子量的透明质酸制备适用于局部麻醉的微针贴片，针体能够包载更多的盐酸利多卡因，具有更长的麻醉时间。
根据实例4-6及比较例4-5的结果可知：当所载局部麻醉药物均为盐酸利多卡因时，以分子量为5KDa的低分子量聚乙烯吡咯烷酮作为成针基质主材料制备适用于局部麻醉的微针贴片，在保证微针具有一定机械强度且能刺入皮肤的前提下，所述成针基质液中盐酸利多卡因与聚乙烯吡咯烷酮的最大比例为1:1.8，其针体载药量为1178.6μg，动物麻醉时间为4.8±0.6min，若再增大成针基质液中盐酸利多卡因的比例，则无法成针或针尖无法刺入皮肤；而以分子量为40KDa的高分子量聚乙烯吡咯烷酮作为成针基质主材料制备适用于局部麻醉的微针，在保证微针具有一定机械强度且能刺入皮肤的前提下，所述成针基质液中盐酸利多卡因的比例可高于1:1.8，当成针基质液中盐酸利多卡因与聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:1.25，针体载药量达到2438.4μg，动物麻醉时间为9.5±0.3min，可见，具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮均可用于制备适用于局部麻醉的微针贴片，其载药量和麻醉时间有所同，且以高分子量的聚乙烯吡咯烷酮制备适用于局部麻醉的微针贴片，针体能够包载更多的盐酸利多卡因，具有更长的麻醉时间。
根据实例7-8及比较例6-8的结果可知：当所载局部麻醉药物均为左旋布比卡因盐酸盐时，以分子量为8.2KDa的低分子量透明质酸作为成针基质主材料制备适用于局部麻醉的微针贴片，在保证微针具有一定的机械强度且能刺入皮肤的前提下，所述成针基质液中左旋布比卡因盐酸盐与透明质酸的最大比例为1:4，针体载药量为811.2μg，动物麻醉时间为11.9±0.3min，若再增大成针基质液中左旋布比卡因盐酸盐的比例，则无法成针或针尖无法刺入皮肤；而以分子量为300KDa的高分子量透明质酸作为成针基质主材料制备适用于局部麻醉的微针贴片，在保证微针具有一定的机械强度且能刺入皮肤的前提下，所述成针基质液中左旋布比卡因盐酸盐的比例可高于1:4，当成针基质液中左旋布比卡因盐酸盐与透明质酸的比例为1:2，针体载药量达到1266.3μg，动物麻醉时间为24.5±0.3min，可见，具有不同分子量的透明质酸均可用于制备适用于局部麻醉的微针贴片，其载药量和麻醉时间有所同，且以高分子量的透明质酸制备适用于局部麻醉的微针贴片，针体能够包载更多的左旋布比卡因盐酸盐，具有更长的麻醉时间。
根据实例9-10及比较例9-10的结果可知：当所载局部麻醉药物均为左旋布比卡因盐酸盐，以分子量为5KDa的低分子量聚乙烯吡咯烷酮作为成针基质主材料制备适用于局部麻醉的微针贴片，在保证微针具有一定机械强度且能刺入皮肤的前提下，所述成针基质液中左旋布比卡因盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的最大比例为1:3.8，针体载药量为861.5μg，动物麻醉时间为12.2±0.2min，若再增大成针基质液中左旋布比卡因盐酸盐的比例，则无法成针或针尖无法刺入皮肤；而以分子量为40KDa的高分子量聚乙烯吡咯烷酮作为成针基质主材料制备适用于局部麻醉的微针贴片，在保证微针具有一定的机械强度且能刺入皮肤的前提下，所述成针基质液中左旋布比卡因盐酸盐的比例可高于1:3.8，当成针基质液中左旋布比卡因盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:2，针体载药量达到1357.6μg，动物麻醉时间为25.3±0.8min，可见，具有不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮均可用于制备适用于局部麻醉的微针贴片，其载药量和麻醉时间有所同，且以高分子量的聚乙烯吡咯烷酮制备适用于局部麻醉的微针贴片，针体能够包载更多的左旋布比卡因盐酸盐，具有更长的麻醉时间。
根据实例1和比较例11-12的结果可知：当所载的局部麻醉药物均为利多卡因时，本发明的适用于局部麻醉的微针贴片相比于表面麻醉，即利多卡因乳膏涂抹麻醉，在给药量基本相同的条件下，即2500μg左右，利多卡因乳膏剂未发挥任何麻醉作用，而载有利多卡因的适用于局部麻醉的微针贴片，其动物麻醉时间为10.3±0.5min，且当提高利多卡因乳膏给药量，即利多卡因给药量为25000μg时，其动物麻醉时长为7±1min，麻醉起效时间为62±5min，而实例1中的适用于局部麻醉的微针贴片，其利多卡因给药量仅为利多卡因乳膏剂的1/10，但其麻醉起效时间不高于2min，而动物麻醉时间更长，可见，本发明的适用于局部麻醉的微针贴片相比于普通的表面麻醉，其起效更快，麻醉时间更长，更适应各种临床需求。
综上可知，本发明制备的适用于局部麻醉的微针贴片，即以高分子量的水溶性高分子聚合物制备的适用于局部麻醉的微针贴片，相比于常规的市售麻醉乳膏，其麻醉起效更快，仅按压给药2min后即可完全发挥麻醉效果，相比于普通的局部麻醉微针贴片，其针体能够包载更多的局部麻醉药物，通过动物实验证明，相比于常规的表面麻醉和普通的局部麻醉微针贴片，本发明的适用于局部麻醉的微针贴片的麻醉时间更长，本发明的适用于局部麻醉的微针贴片的制备方法简单快速，重复性好，极适用于工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (9)

1.一种适用于局部麻醉的微针贴片，其特征在于：所述微针贴片包括背衬层和针体，所述针体包括成针基质材料和药物，所述成针基质材料包括水溶性高分子聚合物。
2.根据权利要求1所述的适用于局部麻醉的微针贴片，其中所述针体为圆锥体或多棱锥体，所述针体高度为50 - 1500 μm，所述针尖的宽度或直径为2 - 30 μm，所述针体末端的宽度或直径为50 - 500 μm。
3.根据权利要求1所述的适用于局部麻醉的微针贴片，其中所述成针基质材料包括成针基质主材料和辅料，所述成针基质主材料为水溶性高分子聚合物，所述水溶性高分子聚合物选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、胶原蛋白、丝素蛋白、明胶、羟丙基甲基纤维素、硫酸软骨素、糊精、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、硫酸葡聚糖、糖原、直链淀粉、葡聚糖、羟丙基纤维素、糖苷、壳聚糖及上述材料的改性衍生物中的至少一种，所述辅料包括增塑剂、保湿剂、表面活性剂。
4.根据权利要求1-3任一所述的适用于局部麻醉的微针贴片，所述水溶性高分子聚合物的分子量为20-2000 KDa。
5.根据权利要求1所述的适用于局部麻醉的微针贴片，其中所述药物包括局部麻醉药物，所述局部麻醉药物包括酯类局麻药物和酰胺类局麻药物，所述酯类局麻药物包括普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、奥布卡因、苯佐卡因、普莫卡因、普鲁卡因胺及其改性的盐类化合物和光学异构体中的至少一种；所述酰胺类局麻药物包括布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、地布卡因、阿替卡因、丁吡卡因及其改性的盐类化合物和光学异构体中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的适用于局部麻醉的微针贴片，所述药物还包括麻醉增效剂和抗生素。
7.根据权利要求1-6任一所述的适用于局部麻醉的微针贴片，其特征在于所述成针基质液中成针基质材料与麻醉药物成分的质量比为100 ~ 0.1 : 1。
8.一种根据权利要求1-7所述的适用于局部麻醉的微针贴片的制备方法，所述制备方法为通过加压法、离心法或减压法中的至少一种方法。
9.根据权利要求8所述的适用于局部麻醉的微针贴片的制备方法，所述加压法的加压压力为0.001 - 0.9 MPa，加压时间为1 min - 60 min；所述减压法的减压压力为-0.01 –-0.1 MPa，减压时间为1 min - 120 min；所述离心法的离心力为200 - 20000 g，离心时间为1 min - 60 min。
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