CN111035628A - 一种治疗瘢痕的自溶性微针 - Google Patents

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Abstract

一种治疗瘢痕的自溶性微针，所述自溶性微针包含针体载药层和基底层，其中所述针体载药层由丹参酮IIA的固体分散体与基质材料混合形成；所述基底层包含所述基质材料。

Description

一种治疗瘢痕的自溶性微针
技术领域
本发明涉及经皮给药技术领域中的自溶性微针，具体涉及一种治疗瘢痕的丹参酮IIA自溶性微针及其制备方法。
背景技术
瘢痕（scars）是各种创伤后所引起的正常皮肤组织的外观形态和组织病理学改变的统称，它是人体创伤修复过程中必然的产物。瘢痕生长超过一定的限度，就会发生各种并发症，诸如外形的破坏及功能活动障碍等，给患者带来巨大的肉体痛苦和精神痛苦，尤其是烧伤、烫伤、严重外伤后遗留的瘢痕。
增生性瘢痕(hypertrophic scars, HS)是一种特发于人类皮肤的纤维化疾病，具有难以根治及复发率高的病理特征，影响容貌，易造成患者的心理压力、精神创伤及沉重的经济负担。现代对HS的认识主要集中在炎症、细胞因子等方面，其形成机制被认为是在创伤愈合过程中，以成纤维细胞为主的细胞过度增殖、多种致纤维化的细胞因子过度表达、以胶原蛋白为主的细胞外基质过度合成同时降解失调。
目前，减轻瘢痕增生的方法主要为：手术治疗、局部注射激素、局部放疗、佩戴弹力绷带或弹力套、外涂药物、外贴瘢痕贴等。临床上常采用手术结合外用药物治疗的方法治疗增生性瘢痕。局部外用涂抹、经皮给药虽然具有使用方便、无痛、可避免胃肠环境对药效的影响等优点，但是，由于瘢痕部位表皮结缔组织和角质层明显增厚，导致了传统的皮肤给药系统无法满足药物高效率透过皮肤屏障，更有效的进入真皮层发挥治疗作用的要求。并且外涂药物常伴随着特有气味、涂布后易污染衣物，给患者的日常使用带来不便。外涂药物需经皮肤吸收，皮肤透过量受到皮肤生理因素、药物性质、基质性质及透皮促进剂等影响，为了提高皮肤透过量，常常需要配伍使用表面活性剂或透皮促进剂，或是通过脱脂、离子导入技术等方式，不仅易造成皮肤刺激及过敏，一定程度上也提高了药物成本，增加患者负担。局部药物注射治疗因其直达病灶，是目前治疗HS最常用的治疗手段，但瘢痕内注射困难较大、注射部位疼痛剧烈等不适症状以及病人无法自行应用，极大地限制了其应用。
丹参酮ⅡA（tanshinone IIA）是活血化瘀中药丹参的主要活性成分，其CAS编号为568-72-9，分子式为C19H18O3，分子结构如式（I）所示。
Figure 251217DEST_PATH_IMAGE001
式（I）。
丹参酮IIA具有抗炎、抗感染、调节免疫等药效，近年来逐渐成为祛瘢药物研究的热点，现代研究表明其可剂量依赖性降低HS中异常增殖的成纤维细胞增殖指数，阻断其从G1进入S期，使细胞停滞在G1期，进一步诱导其发生凋亡，同时还可增加HS中胶原酶产生、增强胶原酶活性，促使已形成的胶原纤维降解和纤维重吸收。
临床上，丹参酮IIA通常被制成口服药物或注射药物。但在治疗瘢痕时，口服给药途径无法避免肝脏的首过效应，药物的生物利用度不高；而注射给药的难度较大，患者无法自行应用。因此，研究丹参酮IIA的经皮给药具有相当广泛的应用前景。然而，由于瘢痕部位的表皮结缔组织和角质层增厚变硬，传统的涂抹式治疗药物很难有效的进入真皮层发挥作用。在外涂药物中添加表面活性剂或透皮促进剂可以提高药物的皮肤透过量，但也相应的增加了药物成本及对皮肤的刺激。
综上，临床上仍然缺乏能够容易进入瘢痕组织内、使用方便、在局部能形成有效药物浓度、无损伤性及痛感，并且患者顺应性好的药物。
发明内容
本发明突破了外用涂抹药物难以进入真皮层的局限性，实现了病灶内给药，并且给药后无需采用辅助手段促进药物透皮吸收，提高了患者用药顺应性。本发明的自溶性微针不需要添加透皮促进剂或表面活性剂，一定程度上减少制剂内配方成分，降低制剂对皮肤的刺激性和制剂成本，缓解患者心理及经济负担。同时，本发明的自溶性微针还具有使用方便、稳定性好、可应用于身体任何瘢痕增生部位的优点。
本发明提供一种治疗瘢痕的自溶性微针，所述自溶性微针包含针体载药层和基底层，其中所述针体载药层由丹参酮IIA的固体分散体与基质材料混合形成；并且所述基底层包含所述基质材料。
在一些实施方式中，所述固体分散体包含丹参酮IIA和分散载体。在一些实施方式中，用于制备本发明的固体分散体的载体是亲水性载体。在一些实施方式中，所述载体选自：聚乙二醇（PEG）4000和6000、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）K30和K90、尿素、共聚维酮、羟丙基-β-环糊精、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇和半乳糖。在一些实施方式中，所述载体选自：聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、共聚维酮、聚乙二醇 6000和羟丙基-β-环糊精。在一些实施方式中，所述载体是聚乙烯吡咯烷酮K30或聚乙烯吡咯烷酮K90。在一些实施方式中，所述载体是聚乙烯吡咯烷酮K30。
在一些实施方式中，所述固体分散体中丹参酮IIA与载体的质量比为1:8。
用于本发明的基质材料固化后具有足够的机械强度、溶解性、稳定性。在一些实施方式中，所述基质材料是单糖、寡糖、多糖、合成聚合物或其组合。在一些实施方式中，所述基质材料选自：果糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、棉子糖、透明质酸、海藻酸钠、支链淀粉、硫酸软骨素、葡聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟甲基纤维素、以及甲基乙烯基醚-顺丁烯酸酐共聚物中的一种或几种。在一些实施方式中，所述基质材料为透明质酸、硫酸软骨素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种。在一些实施方式中，所述基质材料是硫酸软骨素。在一些实施方式中，所述基质材料是聚乙烯醇。在一些实施方式中，所述基质材料是透明质酸。在一些实施方式中，所述基质材料是硫酸软骨素和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述基质材料是硫酸软骨素和透明质酸。
在一些实施方式中，在针体载药层中，丹参酮IIA固体分散体：基质材料的质量比为150:100~300。在一些实施方式中，在针体载药层中，丹参酮IIA固体分散体：基质材料的质量比为150:100。在一些实施方式中，在针体载药层中，丹参酮IIA固体分散体：基质材料的质量比为150:300。
在一些实施方式中，在针体载药层中，丹参酮IIA固体分散体：基质材料1：基质材料2的质量比为150:75~200:75~200。在一些实施方式中，在针体载药层中，丹参酮IIA固体分散体：基质材料1：基质材料2的质量比为150:75:75。在一些实施方式中，在针体载药层中，丹参酮IIA固体分散体：基质材料1：基质材料2的质量比为150:200:200。
在一些实施方式中，所述微针的针体载药层长度为0.5~1 mm。
在一些实施方式中，所述瘢痕是增生性瘢痕。
本发明还提供一种微针阵列，其包括多个上述的微针，其中各个微针的基底层形成在同一平面内并且成一整体。
本发明的另一方面提供一种治疗瘢痕的自溶性微针的制备方法，其包括以下步骤：
（a）将化合物丹参酮ⅡA制成丹参酮ⅡA固体分散体；
（b）将丹参酮ⅡA固体分散体与基质材料混合制成针体载药层；以及
（c）在针体载药层的基础上制成所述可溶性微针。
在本发明的一个实施方式中，所述自溶性微针的制备方法包括：
（1）将丹参酮ⅡA与载体充分溶解于无水乙醇中，减压回收乙醇至粘稠状后，置真空干燥箱内干燥，粉碎过筛后得丹参酮ⅡA固体分散体；
（2）取基质材料按比例混合后加入适量纯化水，充分搅拌至溶胀完全，溶液呈澄清透明状，离心（例如，3000 r/min，3 min）以除去气泡，得基质溶液；
（3）取丹参酮ⅡA固体分散体与适宜倍数基质溶液混合均匀后，浇注于聚四氟乙烯微孔阵列模具上，超声震荡或水平离心或抽真空使溶液充分填充于微孔中，得针体载药层；
（4）取出模具干燥；
（5）取基质溶液浇注于载药层上方，抽真空使溶液平铺均匀，与载药层之间无气泡，即为微针基底层，继续干燥后脱模，即得丹参酮IIA自溶性微针。
在一些实施方式中，步骤（3）中所述的超声震荡功率为250~300 W。在一些实施方式中，步骤（3）中所述的超声震荡功率为270 W。
附图说明
图1为自溶性微针的使用状态示意图。
图2为丹参酮IIA固体分散体的显微观察图。
图3为丹参酮IIA固体分散体的X射线粉末衍射图。
图4为示例性的自溶性微针的形成过程。
图5为肉眼和显微镜观察示例性的自溶性微针形成过程中的微针。
图6为示例性的丹参酮IIA自溶性微针与丹参酮IIA原料药对人皮肤成纤维细胞体外增殖活性的影响。
具体实施方式
1. 定义
固体分散体
如本文中所用，术语“固体分散体（solid dispersion，SD）”是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。作为一种药物制剂的中间体，固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度和提高生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等用途。
按照药物释放特征，固体分散体可以分为速释型、缓（控）型和靶向释药型。
最常见的速释型固体分散体是利用亲水性载体制备的固体分散体系。其不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。在提高药物溶解度、加快药物溶出，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义。速释型固体分散体所用的载体多为高分子化合物，有机酸及糖类，主要有聚乙二醇（PEG）4000和6000、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）K30和K90、尿素、共聚维酮、羟丙基-β-环糊精、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等。
缓（控）释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体。其可以延缓或控制药物释放。缓（控）释型固体分散常用的载体有乙基纤维素、蜡脂和丙烯酸树脂（Eudragit）等。
肠溶型固体分散就是利用肠溶性材料为载体制备的，定位于肠道溶解和释放药物的固体分散体。利用肠溶性材料制成的固体分散体，能够使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且具有缓释性。肠溶性固体分散体常用的载体材料有：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HP-55）、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（CAP）、肠溶型丙烯酸树脂（Eugragit L100和S100）等。
在一些实施方式中，本发明的固体分散体包含丹参酮IIA和分散载体。在一些实施方式中，用于制备本发明的固体分散体的载体是亲水性载体。所述载体包括但不限于：聚乙二醇（PEG）4000和6000、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）K30和K90、尿素、共聚维酮、羟丙基-β-环糊精、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇和半乳糖。在一些实施方式中，所述载体选自：聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、共聚维酮、聚乙二醇 6000、羟丙基-β-环糊精。在一些实施方式中，所述载体是聚乙烯吡咯烷酮K30或聚乙烯吡咯烷酮K90。在一些实施方式中，所述载体是聚乙烯吡咯烷酮K30。
目前，用于制备固体分散体的成熟工艺主要包括但不限于：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、超临界流体法、溶剂喷雾冷冻干燥法、热熔挤出法和研磨法等。本文使用的固体分散体可以使用任何本领域技术人员公知的方法制备。在一些实施方式中，本发明的固体分散体通过溶剂法制备。
基质材料
如本文所用，术语“基质材料”是指用于制备自溶性微针的基质材料，固化后具有足够的机械强度、溶解性和稳定性。
目前用于微针制备的基质材料可以分为天然材料与合成聚合物材料两大类。
天然材料主要包括糖类与蛋白质类，自然界含量丰富。糖类材料普遍具有良好的可塑性，被广泛应用于自溶性微针的制备。目前，用于制备自溶性微针的单糖和寡糖类基质材料包括但不限于：果糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、以及棉子糖。用于制备自溶性微针的多糖类基质材料包括但不限于：透明质酸、海藻酸钠、支链淀粉、硫酸软骨素、以及葡聚糖。
合成聚合类材料的主要优点在于结构和性能可以调控，且成本相对较低。目前，用于制备自溶性微针的合成材料包括但不限于：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟甲基纤维素、以及甲基乙烯基醚-顺丁烯酸酐共聚物。
在一些实施方式中，基质材料是单糖、寡糖、多糖、合成聚合物或其组合。在一些实施方式中，基质材料选自：果糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、棉子糖、透明质酸、海藻酸钠、支链淀粉、硫酸软骨素、葡聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟甲基纤维素、以及甲基乙烯基醚-顺丁烯酸酐共聚物中的一种或几种。在一些实施方式中，基质材料是选自硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、透明质酸中的一种或两种。在一些实施方式中，基质材料是硫酸软骨素。在一些实施方式中，基质材料是聚乙烯醇。在一些实施方式中，基质材料是硫酸软骨素和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，基质材料是硫酸软骨素和透明质酸。
2.实施例
实施例1 丹参酮IIA固体分散体的制备
丹参酮IIA固体分散体作为制备本发明自溶性微针的原料，其合成工艺为精密称取丹参酮IIA与聚乙烯吡咯烷酮K30（1:8，w/w），充分溶解于无水乙醇中，减压回收乙醇至黏稠状后，置真空干燥箱内60 ℃干燥4 h，粉碎过120目筛，即得到丹参酮IIA固体分散体。
实施例2 丹参酮IIA固体分散体的表征
对实施例1制得的丹参酮IIA固体分散体进行显微镜观察和X射线粉末衍射。如图2所示，丹参酮IIA以非结晶状态均匀分散于聚乙烯吡咯烷酮K30中，形成固体分散体。在图3中，A表示丹参酮IIA、B表示聚乙烯吡咯烷酮K30、C表示物理混合物、D表示丹参酮ⅡA固体分散体，在丹参酮ⅡA固体分散体的衍射图中，绝大部分丹参酮ⅡA的结晶特征衍射峰消失，说明丹参酮ⅡA已经以非结晶状态分散于载体聚乙烯吡咯烷酮K30中。
实施例3 丹参酮IIA自溶性微针的制备
图4表示，丹参酮IIA自溶性微针的制备工艺。取丹参酮ⅡA固体分散体与适宜倍数基质溶液混合均匀后，浇注于聚四氟乙烯微孔阵列模具上，超声震荡或水平离心或抽真空使溶液充分填充于微孔中，得针体载药层；取出模具干燥；取基质溶液浇注于载药层上方，抽真空使溶液平铺均匀，与载药层之间无气泡，即为微针基底层，继续干燥后脱模，即得丹参酮IIA自溶性微针。
配方1：丹参酮IIA固体分散体150 mg，硫酸软骨素100 mg，去离子水10 mL。
制备方法：将硫酸软骨素充分溶解于2.5倍质量去离子水并置溶胀完全，成澄明基质溶液。将丹参酮ⅡA固体分散体与基质溶液混合搅拌至透明状，浇注于聚四氟乙烯微孔阵列模具上，超声震荡（功率270 W,15 min）使溶液充分填充于微孔中，得到针体载药层，取出模具室温干燥12 h。取基质溶液浇注于载药层上方，抽真空使溶液平铺均匀，与载药层之间无气泡，即为微针基底层，继续室温干燥24h后脱模、分装、灭菌，即得到丹参酮IIA自溶性微针。
配方2：丹参酮IIA固体分散体150 mg，硫酸软骨素200 mg，羟丙基甲基纤维素200mg，去离子水10 mL。
制备方法：将硫酸软骨素与羟丙基甲基纤维素混合均匀后，充分溶解于2倍质量去离子水并置溶胀完全，成澄明基质溶液。将丹参酮ⅡA固体分散体与基质溶液混合搅拌至透明状，浇注于聚四氟乙烯微孔阵列模具上，水平离心使溶液充分填充于微孔中，得针体载药层，取出模具40 ℃干燥12 h。取基质溶液浇注于载药层上方，抽真空使溶液平铺均匀，与载药层之间无气泡，即为微针基底层，继续干燥24 h后脱模、分装、灭菌，即得到丹参酮IIA自溶性微针。
配方3：丹参酮IIA固体分散体150 mg，聚乙烯醇300 mg，去离子水10 mL。
制备方法：将聚乙烯醇充分溶解于3倍质量去离子水并置溶胀完全，成澄明基质溶液。将丹参酮ⅡA固体分散体与基质溶液混合搅拌至透明状，浇注于聚四氟乙烯微孔阵列模具上，置真空干燥器中抽真空10 min，使溶液充分填充于微孔中，得针体载药层，取出模具45 ℃干燥6 h。取基质溶液浇注于载药层上方，抽真空使溶液平铺均匀，与载药层之间无气泡，即为微针基底层，继续干燥24 h后脱模、分装、灭菌，即得到丹参酮IIA自溶性微针。
配方4：丹参酮IIA固体分散体150 mg，硫酸软骨素75 mg，透明质酸75 mg，去离子水10 mL。
制备方法：将硫酸软骨素与透明质酸混合均匀后，充分溶解于2.5倍质量去离子水并置溶胀完全，成澄明基质溶液。将丹参酮ⅡA固体分散体与基质溶液混合搅拌至透明状，浇注于聚四氟乙烯微孔阵列模具上，超声震荡（功率270 W,15 min）使溶液充分填充于微孔中，得针体载药层，取出模具室温干燥12 h。取基质溶液浇注于载药层上方，抽真空使溶液平铺均匀，与载药层之间无气泡，即为微针基底层，继续室温干燥24 h后脱模、分装、灭菌，即得到丹参酮IIA自溶性微针。
实施例4 显微镜观察示例性的自溶性微针
肉眼和显微镜观察示例性的自溶性微针形成过程中的微针。如图5所示，针体形态完整无气泡，具有一定机械强度，能够轻松刺入实验动物（家兔和大鼠）皮肤。
实施例5 丹参酮IIA自溶性对人皮肤成纤维细胞体外增殖活性的影响
收集生长状态良好的人皮肤成纤维细胞，经0.25%胰酶消化离心后，按每孔1×104个/200 μL将细胞接种于96孔板，边缘孔用无菌PBS填充，于37 ℃ 5%CO2饱和湿度培养箱培养24 h，用DMEM溶解稀释丹参酮ⅡA自溶性微针和丹参酮ⅡA原料药（0、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20 μg·mL-1）处理细胞，每组设6个复孔，平行3份，药物干预24 h后，采用MTT法检测各组490 nm处吸光度（A）值，计算细胞存活率，细胞存活率/%=（A给药组-A调零组）/（A对照组-A调零组）×100%。
在图6中，•代表本发明的自溶性微针；△代表丹参酮ⅡA原料药。从图中可以看出，本发明的自溶性微针对人皮肤成纤维细胞有明显的抑制作用，且抑制效果比丹参酮IIA原料药的抑制效果更好。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应视为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗瘢痕的自溶性微针，所述自溶性微针包含针体载药层和基底层，其中
所述针体载药层由丹参酮IIA的固体分散体与基质材料混合形成；并且
所述基底层包含所述基质材料。
2.根据权利要求1所述的自溶性微针，用于制备所述固体分散体的载体是亲水性载体。
3.根据权利要求2所述的自溶性微针，其中所述亲水性载体选自：聚乙二醇4000和6000、聚乙烯基吡咯烷酮K30和K90、尿素、共聚维酮、羟丙基-β-环糊精、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇和半乳糖。
4.根据权利要求3所述的自溶性微针，其中所述亲水性载体是聚乙烯吡咯烷酮K30。
5.根据权利要求1所述的自溶性微针，其中所述基质材料是单糖、寡糖、多糖、合成聚合物或其组合。
6.根据权利要求5所述的自溶性微针，其中所述基质材料是果糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、棉子糖、透明质酸、海藻酸钠、支链淀粉、硫酸软骨素、葡聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟甲基纤维素、以及甲基乙烯基醚-顺丁烯酸酐共聚物中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的自溶性微针，其中所述基质材料是透明质酸、硫酸软骨素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素中的一种或两种。
8.根据权利要求1所述的自溶性微针，其中所述针体载药层的长度为0.5~1 mm。
9.根据权利要求1所述的自溶性微针，其中所述瘢痕是增生性瘢痕。
10.一种微针阵列，其包含多个权利要求1-9任一项所述的微针，其中各个微针的基座形成在同一平面内并且成一整体。
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