CN110151736A - 贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种贴剂及其制备方法。所述贴剂包括：背衬层；位于所述背衬层之上的贴剂层；位于所述贴剂层之上的微针阵列，所述微针阵列包括有若干个微针，若干个所述微针均具有针柱端和针尖端，所述针柱端均固定于所述贴剂层，所述针尖端均远离所述贴剂层；所述贴剂层主要由以下原料制备而成：第一药物、压敏胶和第一辅料；所述微针主要由以下原料制备而成：第二药物、基材和第二辅料。本发明提供一种贴剂，其可以实现一种或多种药物的联合释放，递药效率快、生物利用度高。

Description

贴剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及贴剂及其制备方法。
背景技术
经皮给药治疗各种疾病可追溯到上古。经皮给药的理念源于中国，在大约公元前就已有其记录。传统的经皮给药制剂包括软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、涂膜剂、硬膏剂、巴布剂、涂剂、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂和微型海绵剂等。而现代经皮递药系统则是贴剂。
现代经皮给药系统的实施起源于美国，1979年上市的第一个贴剂产品——东莨菪碱贴剂一经出现，就以独特的优点备受医药界的关注。贴剂是指原料药与适宜的材料制成的供粘贴在皮肤上的可产生全身或局部作用的薄片状制剂。贴剂的应用，使得皮肤可以作为一个全身给药的器官，在药物传递中发挥更为重要的作用。贴剂经皮给药具有无首过效应、可持续释药、给药方便且随时可以中止给药、患者顺应性好等优势，较传统的经皮给药制剂更为方便、高效。
然而贴剂也存在制约其发展的重大瓶颈问题：皮肤角质层强大的屏障作用。受该作用制约，贴剂对于很多药物的经皮递送效率极差，生物利用度不高，且递药速率较慢。这也导致贴剂适用药品范围较窄，发展缓慢，至2015年，仅有20余种药物的贴剂获准使用。尤其针对生物大分子药物，由于分子尺寸和极性的影响，无法通过传统贴剂实现有效的药物经皮递送。同时，生物大分子药物的结构不稳定，传统口服给药的胃肠道环境和肝脏首过效应会使其失活，因此目前适用于生物大分子药物的有效给药途径主要为注射给药这单一的给药途径，这也限制了生物大分子药物的临床应用。
微针在药物递送领域的应用，有效突破了皮肤角质层屏障，在保持经皮递药系统固有优势的同时，较好的解决了药物的经皮递释效率的难题。微针可以在角质层上形成有效的药物传递微孔，实现药物的快速有效递送；同时，可以通过控制微针的尺寸，使其避开真皮层的毛细血管的神经末梢，从而减少或者消除针刺带来的疼痛和出血，极大提高给药时的患者顺应性。
可溶微针作为微针领域最有前景的发展方向，将药物包载在可溶解的微针针尖部，给药后通过与皮下组织液的接触，迅速溶解从而释放药物，可以进一步实现微针给药的定量化，提高安全性。
然而，可溶微针经皮给药的发展也受制。首先，微针给药过程需要手动持续的按压，使微针与皮肤组织液充分接触，此过程微针容易与皮肤分离，影响药物释放；此外，为了避开毛细血管和神经末梢，保持微针安全、顺应性好的优势，通常微针尺寸小，载药量较低，仅适用于剂量需求小的药物，无法很好的满足较大剂量给药的需求，更无法实现多种药物的递释。
发明内容
基于此，本发明提供一种贴剂，其可以实现一种或多种药物的联合释放，同时能与皮肤有效贴合，递药效率快、生物利用度高。
具体技术方案为：
一种贴剂，包括：
背衬层；
位于所述背衬层之上的贴剂层；
位于所述贴剂层之上的微针阵列，所述微针阵列包括有若干个微针，若干个所述微针均具有针柱端和针尖端，所述针柱端均固定于所述贴剂层，所述针尖端均远离所述贴剂层；
所述贴剂层包括以下原料组分：第一药物、压敏胶和第一辅料；
所述微针包括以下原料组分：第二药物、基材和第二辅料；
在其中一个实施例中，所述贴剂层和微针阵列之间还设置有隔离层，所述隔离层具有第一表面和第二表面，所述第一表面与所述针柱端连接，所述第二表面与所述贴剂层连接；
所述隔离层主要由生物相容性材料制备而成；
所述生物相容性材料选自葡聚糖、卡波普、聚乙烯基吡咯烷酮、右旋糖酐、透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖、蔗糖、淀粉及其衍生物中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述第一药物选自抗关节炎药物、瘢痕治疗药物、美白活性成分。
优选地，抗关节炎药物包括但不限于非甾体抗炎药、改善风湿病情药、糖皮质激素、天然药物；瘢痕治疗药物包括但不限于曲安奈德、得宝松、倍他米松、维甲酸及其它维生素A衍生物、丹参酮、积雪草甙、雷公藤、喜树碱衍生物；美白活性成分包括但不限于对苯二酚类、甲氧苯酚、类维生素A类、维生素类、甘草萃取物、α-硫辛酸、熊果苷、谷胱甘肽、果酸。
在其中一个实施例中，所述第二药物选自抗关节炎药物、瘢痕治疗药物、美白活性成分。
优选地，抗关节炎药物包括但不限于生物制剂、非甾体抗炎药、改善风湿病情药、糖皮质激素、天然药物；瘢痕治疗药物包括但不限于A型肉毒毒素、曲安奈德、倍他米松、维甲酸及其它维生素A衍生物、丹参酮、积雪草甙、雷公藤、喜树碱衍生物、透明质酸酶、TGF-β类细胞因子；美白活性成分包括但不限于对苯二酚类、甲氧苯酚、类维生素A类、维生素类、甘草萃取物、α-硫辛酸、熊果苷、谷胱甘肽、果酸。
在其中一个实施例中，所述第一药物选自双氯芬酸钠、维生素C、熊果苷、水杨酸钠、二氟尼柳、吲哚美辛、美洛昔康、吡罗昔康、甲氨蝶呤、来氟米特、倍他米松、曲安奈德、丙酸倍氯米松、对苯二酚类、甲氧苯酚、α-硫辛酸、维生素C、维生素E、熊果苷、维甲酸及其它维生素A衍生物、人参总苷、黄芪甲苷、雷公藤总苷、青藤碱、雷公藤新碱、姜黄素、丹参酮、积雪草甙、喜树碱衍生物、甘草萃取物、果酸。
在其中一个实施例中，双氯芬酸钠、水杨酸钠、二氟尼柳、吲哚美辛、美洛昔康、吡罗昔康、甲氨蝶呤、来氟米特、倍他米松、曲安奈德、丙酸倍氯米松、蜂毒肽、IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、B细胞抑制剂、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、阿贝西普、利妥昔单抗、托珠单抗、对苯二酚类、甲氧苯酚、α-硫辛酸、维生素C、维生素E、熊果苷、维甲酸及其它维生素A衍生物、人参总苷、黄芪甲苷、雷公藤总苷、青藤碱、雷公藤新碱、姜黄素、丹参酮、积雪草甙、喜树碱衍生物、甘草萃取物、谷胱甘肽、果酸。
在其中一个实施例中，所述压敏胶选自聚丙烯酸酯压敏胶、聚氨酯压敏胶、聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶、聚甲基丙烯酸树脂压敏胶、热塑性弹性体压敏胶、橡胶型压敏胶、水凝胶压敏胶及其改性衍生品中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述第一辅料包括增稠剂，所述增稠剂选自右旋糖酐、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述压敏胶与所述增稠剂的质量比为10:(0.01-1)。
在其中一个实施例中，所述第一辅料包括还包括促渗剂和溶剂。
在其中一个实施例中，所述促渗剂包括但不限于氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酸、司盘中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、二甲基亚砜中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述基材选自葡聚糖、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、右旋糖酐、卡波普、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述第二辅料选自1-甲基-2吡咯烷酮、葡甲胺、氨基酸、维生素、吐温80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆、卵磷脂、甘油单油酸脂、水中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述微针液的原料还包括稳定剂，所述稳定剂选自海藻糖、蔗糖、氨基酸、聚乙二醇中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述背衬层选自铝-聚酯膜、聚乙烯、聚酯-聚乙烯复合膜、聚乙烯铝-聚酯/乙烯-醋酸乙烯复合膜、聚酯-乙烯-醋酸乙烯复合膜、聚乙烯基吡咯烷酮膜、多层聚酯膜、聚酯EVA复合膜、无纺布、弹力布中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述第一药物选自双氯芬酸钠；
所述第二药物为蜂毒肽；
所述压敏胶为聚丙烯酸酯压敏胶或聚硅氧烷压敏胶；
所述第一辅料包括促渗剂、增稠剂和溶剂中的一种或几种，所述促渗剂为氮酮，所述增稠剂为右旋糖酐，所述溶剂为水或乙醇；
所述基材为透明质酸或硫酸软骨素；
所述第二辅料为水。
在其中一个实施例中，所述第一药物为熊果苷；
所述第二药物为维生素C；
所述压敏胶为聚甲基丙烯酸树脂压敏胶；
所述第一辅料包括促渗剂和溶剂，所述促渗剂为氮酮，所述溶剂为丙二醇；
所述基材为透明质酸；
所述第二辅料为水。
本发明还提供上述贴剂的制备方法。
具体技术方案为：
一种贴剂的制备方法，包括以下步骤：
制备微针液：将所述第二药物、基材和第二辅料混合，得微针液；
制备贴剂溶液：将所述第一药物、压敏胶和第一辅料混合，得贴剂溶液；
采用所述微针液形成微针阵列，采用所述贴剂溶液形成贴剂层，所述微针阵列包括有若干个微针，若干个所述微针均具有针柱端和针尖端，所述针柱端均固定于所述贴剂层，所述针尖端均远离所述贴剂层；
固定有所述针柱端的贴剂层的表面记为第三表面，另一侧表面记为第四表面，于所述贴剂层的第四表面复合背衬层，即得。
在其中一个实施例中，包括以下步骤：
将所述微针液置于模具中干燥凝固，形成所述微针阵列；
于所述微针阵列的针柱端所处表面涂覆所述贴剂溶液，离心后干燥，形成贴剂层；
于所述贴剂层的第四表面复合背衬层，脱模即得。
在其中一个实施例中，包括以下步骤：
将所述微针液置于模具中干燥凝固，形成所述微针阵列；
于背衬层上涂布所述贴剂溶液，不完全干燥，得复合层；
将所述复合层中涂布有贴剂溶液的表面面向所述微针阵列，压合后干燥，形成贴剂层，脱模即得。
所述不完全干燥是指将贴剂溶液干燥至成型，但还未完全干燥的状态，在这个状态下，对其施加一定外力，可使其与微针的针柱端压合固定，形成贴剂层。
在其中一个实施例中，还包括以下步骤：
制备隔离层溶液：将所述生物相容性材料配制成溶液，得隔离层溶液；
采用所述隔离层溶液，形成隔离层；所述隔离层具有第一表面和第二表面，所述第一表面与所述针柱端连接，所述第二表面与所述贴剂层连接。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明将经皮给药贴剂与微针阵列巧妙地结合在了一起，成功制备了具有以下优点的多重递药的贴剂：
1、本发明所述贴剂可根据药物特点包载相同或不同的药物。当贴剂层和微针阵列包载相同的药物时，即第一药物与第二药物相同时，微针阵列实现药物的快速释放，贴剂层则发挥控释和缓释的作用，联合用药既能快速起效，又能缓慢长效的药效。当贴剂层和微针阵列包载不同的药物时，例如，微针中可包载难以透过皮肤的大分子、极性药物，贴剂中可包载小分子药物，这种情况下，能实现药物的协同治疗效果。
2、本发明所述贴剂的贴剂层中含有压敏胶，联合给药时，贴剂层可对微针产生持续的压力，无需手动持续按压就能确保微针部与皮肤组织液的充分接触，提高患者的依从性，大大提高给药速率。
3、多重给药的贴剂可以突破微针尺寸小带来载药量的限制。
4、利用微针在皮肤角质层上形成的施药通道，可以提高贴剂的递药速率和生物利用度。
此外，将现代经皮给药贴剂与微针阵列结合的过程中，由于压敏胶自身形成的贴剂层与微针的结合力较小，难以将微针从模具中取出，而且，压敏胶自身的机械强度难以支撑微针刺入皮肤，当按压给药时，微针会出现倒斜。针对这一问题，本申请发明人结合其在本领域内长期的经验积累和大量创造性的实验研究发现，将适量的增稠剂为贴剂层的原料，可以克服上述缺陷，实现现代经皮给药贴剂与微针阵列的联合给药系统。
附图说明
图1为实施例1的微针阵列示意图；
图2为实施例1的制备方法示意图；
图3为实施例1的贴剂结构示意图；
图4为实施例1的贴剂实物图；
图5为实施例2的制备方法示意图；
图6为实施例2的贴剂结构示意图；
图7为实施例3的微针阵列示意图；
图8为实施例3的制备方法示意图；
图9为实施例4贴剂粘贴与皮肤表面上的示意图；
图10为贴剂在大鼠背部使用后的皮肤染色图；
图11为实施例3的贴剂体外施药趋势图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的贴剂及其制备方法作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
模具具有微针腔、贴剂腔和隔离腔。
微针阵列的形状包括且不限于正方形、四边形、多边形、圆形或随意图形；根据给药量和给药部位，阵列中可包含1-5000个可溶微针。
优选的，贴剂的面积为0.2-20平方厘米，形状为圆形或正方形；每1平方厘米面积的贴剂上：微针的数量为10-500；微针的长度为100-1000微米；微针的形状为圆锥形、圆锥圆柱形或多棱锥形。
可以理解的，于微针腔中加入所述微针液，可采用离心法或加压法或真空法使微针制备液布满所有的微针腔。
于隔离腔中形成隔离层，指将隔离层溶液注入模具隔离腔中，除去多余溶液。
于贴剂腔中形成贴剂层，可采用涂膜复合工艺、充填热合工艺、骨架黏合工艺将贴剂溶液注入贴剂腔中，覆盖隔离层或涂布于隔离层周围。
于贴剂层的表面复合背衬层，可将背衬层溶液，通过原位涂布后干燥、离心铺平后干燥或加压铺平后干燥，复合在贴剂层上，或直接在背衬层材料加压贴合贴剂层。
脱模后，可对贴剂进行裁剪。
实施例1
本实施例提供一种治疗类风湿性关节炎的贴剂，贴剂尺寸为20mm×20mm×1.5mm，含有隔离层，隔离层厚度为0.5mm；微针数目为100个，呈图1所示的10×10的正方形矩阵排列；微针形状为圆锥形，针长为800微米，针底直径为300微米，微针针底间距离为600微米。
上述贴剂的制备方法如下：
1、室温下，将透明质酸加入到注射用水中，搅拌溶解，再加入蜂毒肽，得微针液，所述微针液中，透明质酸的质量浓度为30％，蜂毒肽的质量浓度为11.1％。
2、配置质量浓度为25％的聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液，即为隔离层溶液。
3、将聚丙烯酸酯压敏胶与质量浓度为60％的右旋糖酐水溶液按质量比9：1混合，并在150rpm的速度下搅拌30min，然后向其中加入双氯芬酸钠，混合均匀，得贴剂溶液，所述贴剂溶液中，双氯酚酸钠的质量浓度为1.5％。
4、配制质量浓度为50％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，即为背衬层溶液。
5、如图2所示，先获取模具，然后将微针液采用离心法加入至模具的微针腔中，再去除多余微针液，干燥至微针液凝固，形成微针。
将隔离层溶液涂布于隔离腔内，4000g力离心10分钟，干燥，形成隔离层。
将贴剂溶液涂布于贴剂腔内，2000g力离心5分钟，并于室温下干燥24h，形成贴剂层。
将背衬层溶液均匀涂布于贴剂层表面，干燥至溶液凝固，形成背衬层。脱模，即得贴剂1，如图3和图4所示，其中，图3为贴剂结构示意图，图4为显微镜下拍摄。
实施例2
本实施例提供一种治疗类风湿性关节炎的贴剂，贴剂尺寸为20mm×20mm×1.5mm，不含有隔离层；微针数目为100个，呈10×10的正方形矩阵排列；微针形状为圆锥形，针长为800微米，针底直径为300微米，微针针底间距离为600微米。
上述贴剂的制备方法如下：
1、室温下，将适量蜂毒肽、海藻糖、硫酸软骨素溶于注射用水中，搅拌溶解，溶胀充分，得微针液，所述微针液中，蜂毒肽的质量浓度为10％，海藻糖的质量浓度为1％，硫酸软骨素的质量浓度为20％。
2、称取处方量的双氯酚酸钠，在乙醇中完全溶解，再加入促渗剂氮酮、聚硅氧烷压敏胶和质量浓度为15％的右旋糖酐水溶液，磁力搅拌均匀后放置脱气，得贴剂溶液，所述聚硅氧烷压敏胶与右旋糖酐水溶液的质量比为10:1。
3、如图5所示，先获取模具，然后将上述微针液采用离心法加入至模具的微针腔中，再去除多余微针液，干燥至微针液凝固，形成微针。
将贴剂溶液涂布于聚酯-乙烯-醋酸乙烯复合膜背衬层，干燥30min，使贴剂层不完全干燥，不完全干燥是指贴剂溶液已经干燥至成型，但还未完全干燥的状态，形成复合层。
将所述复合层中涂布有贴剂溶液的表面面向微针阵列，填充至所述贴剂腔，施加一定的压力，使其与微针的针柱端压合固定，形成贴剂层。室温下干燥24小时，脱模，即得贴剂2，如图6所示。
实施例3
本实施例提供一种治疗黑素沉积疾病的贴剂，贴剂为直径为14mm的圆形贴，不含有隔离层；微针数目为89个，呈图7所示的圆形排列；微针形状为圆锥形，针长为500微米，针底直径为200微米，微针针底间距离为400微米。
上述贴剂的制备方法如下：
1、室温下，将维生素C加入到注射用水中，搅拌溶解，再加入透明质酸，得微针液，所述微针液中，维生素C的质量浓度为0.75％，总载药量为240μg，透明质酸的质量浓度为30％。
2、称取处方量的熊果苷，在丙二醇中完全溶解，再加入促渗剂氮酮，聚甲基丙烯酸树脂压敏胶，质量浓度为10％的透明质酸水溶液，磁力搅拌，得含贴剂剂层溶液，所述含贴剂剂层溶液中，聚甲基丙烯酸树脂压敏胶与质量浓度为10％的透明质酸水溶液的质量比为10：1，熊果苷的总载药量为4500μg。
3、配制质量浓度为50％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，即为背衬层溶液。
4、如图8所示，先获取模具，然后将微针液采用离心法加入至模具的微针腔中，再去除多余微针液，干燥至微针液凝固，形成微针。
将贴剂溶液涂布贴剂腔内，2000g力离心5分钟，并于室温下干燥24h，形成贴剂层。
将背衬层溶液均匀涂布于贴剂层表面，干燥至溶液凝固，形成背衬层。脱模，即得贴剂3。
实施例4
本实施例提供一种贴剂，与实施例1的制备方法基本相同，区别在于，在贴剂溶液中不加入双氯酚酸钠，在微针液中不加入蜂毒肽，而是在微针液中加入台盼蓝，测试贴剂穿透皮肤的能力。所述贴剂的尺寸为20mm×20mm×1.5mm，含有隔离层，隔离层厚度为0.5mm；微针数目为100个，呈10×10的正方形矩阵排列；微针形状为圆锥形，针长为800微米，针底直径为300微米，微针针底间距离为600微米。
上述贴剂的制备方法如下：
1、室温下，将透明质酸加入到注射用水中，搅拌溶解，再加入台盼蓝，得微针液，所述微针液中，透明质酸的质量浓度为30％，台盼蓝的质量浓度为4％。
2、配置质量浓度为25％的聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液，即为隔离层溶液。
3、将聚丙烯压敏胶与质量浓度为60％的右旋糖酐水溶液按体积比9：1混合，并在150rpm的速度下搅拌30min，混合均匀，得贴剂溶液。
4、配制质量浓度为50％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，即为背衬层溶液。
5、如图2所示，先获取模具，然后将微针液采用离心法加入到模具的微针腔中，再去除多余微针液，干燥至微针液凝固，形成微针。
将隔离层溶液涂布于隔离腔内，4000g力离心10分钟，干燥，形成隔离层。
将贴剂溶液涂布贴剂腔内，2000g力离心5分钟，并于室温下干燥24h，形成贴剂层。
将背衬层溶液均匀涂布于贴剂层表面，干燥至溶液凝固，形成背衬层。脱模，即得贴剂4。
实施例5
可溶微针穿透皮肤实验：
取200-250g SD大鼠，颈椎脱臼处死，用电动宠物剃毛刀剔除背部长毛，用电动剃须刀刮剃短毛，除净毛后剥离背部皮肤，剥除脂肪层和结缔组织，以生理盐水清理皮肤后拭干，角质层向上平铺于聚二甲基硅氧烷材质的平面上(模拟皮肤实际的弹性和硬度)。
取实施例4制得的贴剂4，用大拇指以一定力度将微针按压于皮肤，如图9所示，为贴剂粘贴于皮肤表面的状态示意图。停留2min后拔出微针，并用棉球蘸生理盐水擦拭干净，观察皮肤表面染色小孔的情况。给药后鼠皮如图10所示，实验表明，压敏胶层的存在并不影响微针阵列的穿刺效果，可以在皮肤上形成100％的孔洞。
实施例6
使用立式Franz扩散池研究实施例3制得的贴剂3中药物的经皮释放。
按实施例5的方法处理离体SD大鼠皮肤，修剪至适合Franz扩散池的形状，将皮肤置于模拟皮下脂肪和组织的聚二甲基硅氧烷平板上，角质层向上，用滤纸彻底吸干角质层表面水分。同一操作者将实施例3制得贴剂3以一定的力度按压于皮肤上，使微针刺入皮肤，贴剂与皮肤充分贴合。将插入微针贴剂的皮肤安置在接收池上，装上供给池并固定。随后，向接收池中加入6.5mL PBS(pH5.8)溶液作为接收液，整个Franz扩散池放入透皮扩散仪相应位置，调节温度为34℃，磁力搅拌速度为150rpm。以插入微针的时间为0时，在预定的时间点(15min,30min,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12h)，用取样针抽取0.5mL溶液，并迅速补充等量预热的PBS。取出的溶液用0.22μm滤膜过滤，采用液相色谱法测定溶液中熊果苷和维生素C的含量。实验平行操作三次，以累计释放量为纵坐标，释放时间为横坐标，绘制释放曲线，如图11所示。
由图9可知，压敏胶层包载熊果苷总量为4500μg，12h后，累积释放的药物为459.69μg，占整片总药量的10.2％。微针中维生素C的总载药量为240μg，累积释放的药物67.08μg，12h后，占总药量的28.0％，由于水溶液中维生素C极不稳定，实际释放的维生素C将远远高于测定值，因此实际释放的药量将远远高于28.0％。实验结果表明，贴剂3可以极大的提高微针及贴剂中药物的经皮透过效率。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种贴剂，其特征在于，包括：
背衬层；
位于所述背衬层之上的贴剂层；
位于所述贴剂层之上的微针阵列，所述微针阵列包括有若干个微针，若干个所述微针均具有针柱端和针尖端，所述针柱端均固定于所述贴剂层，所述针尖端均远离所述贴剂层；
所述贴剂层包括以下原料组分：第一药物、压敏胶和第一辅料；
所述微针包括以下原料组分：第二药物、基材和第二辅料。
2.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述贴剂层和微针阵列之间还设置有隔离层，所述隔离层具有第一表面和第二表面，所述第一表面与所述针柱端连接，所述第二表面与所述贴剂层连接；
所述隔离层主要由生物相容性材料制备而成；
所述生物相容性材料选自葡聚糖、卡波普、聚乙烯基吡咯烷酮、右旋糖酐、透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖、蔗糖、淀粉及其衍生物中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述第一药物选自抗关节炎药物、瘢痕治疗药物、美白活性成分；
所述第二药物选自抗关节炎药物、瘢痕治疗药物、美白活性成分。
4.根据权利要求3所述的贴剂，其特征在于，所述第一药物选自双氯芬酸钠、维生素C、熊果苷、水杨酸钠、二氟尼柳、吲哚美辛、美洛昔康、吡罗昔康、甲氨蝶呤、来氟米特、倍他米松、曲安奈德、丙酸倍氯米松、对苯二酚类、甲氧苯酚、α-硫辛酸、维生素C、维生素E、熊果苷、维甲酸及其它维生素A衍生物、人参总苷、黄芪甲苷、雷公藤总苷、青藤碱、雷公藤新碱、姜黄素、丹参酮、积雪草甙、喜树碱衍生物、甘草萃取物、果酸；
所述第二药物选自双氯芬酸钠、水杨酸钠、二氟尼柳、吲哚美辛、美洛昔康、吡罗昔康、甲氨蝶呤、来氟米特、倍他米松、曲安奈德、丙酸倍氯米松、蜂毒肽、IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、B细胞抑制剂、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、阿贝西普、利妥昔单抗、托珠单抗、对苯二酚类、甲氧苯酚、α-硫辛酸、维生素C、维生素E、熊果苷、维甲酸及其它维生素A衍生物、人参总苷、黄芪甲苷、雷公藤总苷、青藤碱、雷公藤新碱、姜黄素、丹参酮、积雪草甙、喜树碱衍生物、甘草萃取物、谷胱甘肽、果酸。
5.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述压敏胶选自聚丙烯酸酯压敏胶、聚氨酯压敏胶、聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶、聚甲基丙烯酸树脂压敏胶、热塑性弹性体压敏胶、橡胶型压敏胶、水凝胶压敏胶及其改性衍生品中的一种或几种；
所述第一辅料包括增稠剂，所述增稠剂选自右旋糖酐、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；
所述压敏胶与所述增稠剂的质量比为10:(0.01-1)。
6.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述基材选自葡聚糖、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、右旋糖酐、卡波普、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸中的一种或几种；
所述第二辅料选自1-甲基-2吡咯烷酮、葡甲胺、氨基酸、维生素、吐温80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆、卵磷脂、甘油单油酸脂、水、海藻糖、蔗糖、氨基酸、聚乙二醇中的一种或几种。
7.一种权利要求1-6任一项所述的贴剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备微针液：将所述第一药物、基材和第二辅料混合，得微针液；
制备贴剂溶液：将所述第二药物、压敏胶和第一辅料混合，得贴剂溶液；
采用所述微针液形成微针阵列，采用所述贴剂溶液形成贴剂层，所述微针阵列包括有若干个微针，若干个所述微针均具有针柱端和针尖端，所述针柱端均固定于所述贴剂层，所述针尖端均远离所述贴剂层；
固定有所述针柱端的贴剂层的表面记为第三表面，另一侧表面记为第四表面，于所述贴剂层的第四表面复合背衬层，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述微针液置于模具中干燥凝固，形成所述微针阵列；
于所述微针阵列的针柱端所处表面涂覆所述贴剂溶液，离心后干燥，形成贴剂层；
于所述贴剂层的第四表面复合背衬层，脱模即得。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述微针液置于模具中干燥凝固，形成所述微针阵列；
于背衬层上涂布所述贴剂溶液，不完全干燥，得复合层；
将所述复合层中涂布有贴剂溶液的表面面向所述微针阵列，压合后干燥，形成贴剂层，脱模即得。
10.根据权利要求7-9任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
制备隔离层溶液：将所述生物相容性材料配制成溶液，得隔离层溶液；
采用所述隔离层溶液，形成隔离层；所述隔离层具有第一表面和第二表面，所述第一表面与所述针柱端连接，所述第二表面与所述贴剂层连接。
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