CN108295266A - 一种抗色素沉着组合物及其制备、使用方法 - Google Patents

一种抗色素沉着组合物及其制备、使用方法 Download PDF

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Abstract

一种抗色素沉着组合物及其制备、使用方式，包括以下步骤：第一溶液制备、含药溶液制备、冻干粉制备、含药第二溶液制备，配合高分子微针进行使用。所述抗色素沉着组合物使用高分子微针装置进行体外使用。上述技术方案中，所制备的靶向粒子中的透明质酸基团与基底层中的黑素细胞表面过度表达的CD44受体特异性结合，实现靶向给药，即实现细胞定位。靶向粒子中的抗色素沉着物质再经黑素细胞内吞进入细胞，并在细胞内缓慢释放，持续性抑制酪氨酸酶的活性，从而抑制黑素细胞分泌黑素，已生成的过量黑素随着角质层的新陈代谢而自然脱落，色素沉着部位皮肤逐渐与周围皮肤颜色一致，最终实现抗色素沉着的功效。

Description

一种抗色素沉着组合物及其制备、使用方法
技术领域
本发明涉及医疗领域，特别涉及一种抗色素沉着组合物及其制备、使用方法。
背景技术
人体受到紫外线、慢性炎症、皮肤摩擦或体内激素等因素的影响而导致局部皮肤中黑素的过度分泌，在皮肤外观上呈现出局部颜色变黑，被称为皮肤色素沉着。最常见的色素沉着主要包括炎症后色素沉着和黑斑。它们严重影响人们的面部美观，对心理造成负面影响，进而降低生活与工作质量。目前，主要采用局部涂抹抗色素沉着的药品或化妆品来改善色素沉着。
现阶段治疗色素沉着的产品，例如药品或化妆品制剂，主要存在以下问题：剂型以传统的乳液和乳膏剂为主，难以穿透角质层，导致抗色素沉着物质不能有效地进入皮肤而发挥作用，角质层屏障是经皮给药的最大障碍，目前常用的改善方法是加入经皮促渗剂，但效果不理想；抗色素沉着物质进入皮肤后自由扩散，不能主动识别黑素细胞而无法发挥最大的药效；抗色素沉着物质进入皮肤后逐渐进入真皮层，大部分抗色素沉着物质由真皮层内毛细血管吸收进入体循环，导致表皮中有效抗色素沉着物质浓度下降且可能引起全身毒副作用。
发明内容
为此，需要提供一种更好的抗色素沉着组合物。为实现上述目的，发明人提供了一种抗色素沉着组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一溶液制备：将透明质酸衍生物在甲酰胺中溶解，制备质量百分比为1％-20％的第一溶液；
含药溶液制备：将抗色素沉着物质加入甲酰胺，制备质量百分比为0.05％-4％的含药溶液；
冻干粉制备：将第一溶液和含药溶液混合均匀后，避光放置24小时以上，再用蒸馏水透析，将透析产物冷冻干燥为冻干粉。
蒸馏水透析用于除去有机溶剂和未和透明质酸衍生物结合的抗色素沉着物质，透析产物为透明质酸衍生物、抗色素沉着物质的结合物。
含药第二溶液制备：将所述冻干粉加入蒸馏水中，水浴后再进行超声分散，制成含靶向粒子的第二溶液，所述靶向粒子的粒径为50-600nm，所述第二溶液的质量百分比为0.001-0.1％。
透明质酸衍生物一端亲水，一端疏水，在水中分散并形成球状纳米胶束，纳米胶束中心位置为疏水区域，抗色素沉着物质通过疏水作用与胶束疏水区域结合，从而实现将抗色素沉着物质包裹在透明质酸衍生物胶束内部，形成靶向粒子。
进一步地，在所述含药溶液制备步骤中，所述抗色素沉着物质包括光甘草定、熊果苷、曲酸、烟酰胺、抗坏血酸、传明酸中的一种或多种混合。
进一步地，在所述冻干粉制备步骤中，所述蒸馏水的透析时间为24-72小时。
进一步地，在所述含药第二溶液制备步骤中，水浴温度为37℃，水浴时间为20-30小时。
发明人还提供了一种抗色素沉着组合物，由以上任一制备方法所制得。
发明人还提供了抗色素沉着组合物的使用方法，所述组合物配合高分子微针装置进行使用。
进一步地，所述高分子微针装置包括基板与设置于基板上的微针阵列，微针的基底直径为50-500μm，深度为50-900μm，所述微针的间距为50-500μm。
进一步地，所述高分子微针的基底直径为200μm，深度为500μm，所述微针的间距为200μm。
区别于现有技术，上述技术方案中，所制备的靶向粒子中的透明质酸基团与基底层中的黑素细胞表面过度表达的CD44受体特异性结合，实现靶向给药，即实现细胞定位。靶向粒子中的抗色素沉着物质再经黑素细胞内吞进入细胞，并在细胞内缓慢释放，持续性抑制酪氨酸酶的活性，从而抑制黑素细胞分泌黑素，已生成的过量黑素随着角质层的新陈代谢而自然脱落，色素沉着部位皮肤逐渐与周围皮肤颜色一致，最终实现抗色素沉着的功效。
附图说明
图1为靶向粒子的结构示意图；图中条状带分叉的为透明质酸衍生物，裸露外面的为透明质酸衍生物亲水端，聚集内部的为透明质酸衍生物疏水端，小圆球为抗色素沉着物质，靠疏水作用结合在胶束内部疏水区域；
图2为具体实施方式所述的聚乳酸微针；
图3为具体实施方式所述的聚乳酸微针形成的微通道；
图4为具体实施方式所述的共聚焦显微镜观察到组合物进入皮肤基层(130-180μm)
图5为具体实施方式所述的原理示意图；
图6为具体实施方式所述的豚鼠模型的色素沉着处理结果图。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图详予说明。
本方案的具体实施方式中，透明质酸衍生物包括脱氧胆酸、组氨酸和胆固醇等物质修饰的衍生物。
本方案的具体实施方式中，高分子材料包括：聚乳酸、聚苯乙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚己内酯、聚丙烯和聚马来酸酐。
实施例1高分子微针制备：
采用激光切割机在硅胶板中刻画出微针模具，模具中微孔为圆锥体，圆锥体的基底直径为200μm，深度为500μm，微孔之间的间距为200μm。将熔融的聚乳酸直接压入微针模具的微孔中，冷却脱模得到图2所示的5×5正列的聚乳酸微针。高分子微针可在皮肤表面形成如图3所述的微通道。
实施例2一种抗色素沉着组合物制备：
第一溶液制备：将透明质酸在甲酰胺中溶解，制备质量百分比为10％的第一溶液；
含药溶液制备：将光甘草定加入蒸馏水中，制备质量百分比为3％的含药溶液；
冻干粉制备：将第一溶液和含药溶液混合均匀后避光放置24小时以上，用蒸馏水30小时透析后，将透析袋中产物取出，冷冻干燥为冻干粉；所述冻干粉的组分包括透明质酸衍生物和光甘草定。
含药第二溶液制备：将所述冻干粉放入蒸馏水中，37℃水浴24小时后再进行超声分散，形成含靶向粒子的第二溶液，所述靶向粒子的粒径为50-600nm，所述第二溶液的质量百分比为0.5％。
将实施例1制备的聚乳酸微针作用于皮肤后，在皮肤上形成微通道，采用共聚焦显微镜观察到靶向粒子通过微通道(微针作用皮肤后形成的)进入到皮肤的基底层中(130-180μm皮层中)，实现皮层定位。
将实施例2制备的第二溶液涂抹于微针作用后的皮肤上，第二溶液通过微通道直接到达皮肤基底层。靶向粒子的透明质酸衍生物基团与基底层中的黑素细胞表面过度表达的CD44受体特异性结合，实现靶向给药，即实现细胞定位。靶向粒子再经黑素细胞内吞，并在细胞内缓慢释放抗色素沉着物质，持续性抑制酪氨酸酶的活性，从而抑制黑素细胞分泌黑素，已生成的过量黑素随着角质层的新陈代谢而自然脱落，色素沉着部位皮肤逐渐与周围皮肤颜色一致，最终实现抗色素沉着的功效，靶向粒子可实现细胞定位，可参考图5所述的反应原理示意图。
实施例3豚鼠色素沉着试验
构建豚鼠色素沉着模型5只，每只豚鼠背部造模色素沉着区域分成4个相隔区域。每只豚鼠，采用下列处理方式：1、不做任何处理，2、实施例2制备的组合物处理组，3、微针处理组，4、微针处理后，涂上实施例2制备的组合物处理组。每组使用1个区域，每3天给药一次，持续2周。最后采用Lab色度仪测定皮肤的亮度后，计算亮度差(Luminance Difference，LD)值，△LD＝LD腹部-LD背部，各组结果见图6豚鼠模型的色素沉着处理结果图。结果发现微针处理后，涂上实施例2制备的组合物处理组，比其他组有显著的抗色素沉着效果。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”或“包含……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的要素。此外，在本文中，“大于”、“小于”、“超过”等理解为不包括本数；“以上”、“以下”、“以内”等理解为包括本数。
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (8)

1.一种抗色素沉着组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一溶液制备：将透明质酸衍生物在甲酰胺中溶解，制备质量百分比为1％-20％的第一溶液；
含药溶液制备：将抗色素沉着物质加入蒸馏水或甲酰胺，制备质量百分比为0.05％-4％的含药溶液；
冻干粉制备：将第一溶液和含药溶液混合均匀后，避光放置24小时以上，再用蒸馏水透析，将透析产物冷冻干燥为冻干粉；
含药第二溶液制备：将所述冻干粉加入蒸馏水中，水浴后再进行超声分散，制成含靶向粒子的第二溶液，所述靶向粒子的粒径为50-600nm，所述第二溶液的质量百分比为0.001-0.1％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述含药溶液制备步骤中，所述抗色素沉着物质包括光甘草定、熊果苷、曲酸、烟酰胺、抗坏血酸、传明酸中的一种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述冻干粉制备步骤中，所述蒸馏水的透析时间为24-72小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述含药第二溶液制备步骤中，水浴温度为37℃，水浴时间为20-30小时。
5.一种抗色素沉着组合物，其特征在于，为权利要求1-4任一制备方法所制得。
6.权利要求5所述抗色素沉着组合物的使用方法，其特征在于，所述组合物配合高分子微针装置进行使用。
7.根据权利要求6所述组合物的使用方法，其特征在于，所述高分子微针装置包括基板与设置于基板上的微针阵列，微针的基底直径为50-500μm，深度为50-900μm，所述微针的间距为50-500μm。
8.根据权利要求7所述组合物的使用方法，其特征在于，所述高分子微针的基底直径为200μm，深度为500μm，所述微针的间距为200μm。
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