ITMI20002216A1

ITMI20002216A1 - Pellicola per la somministrazione dermica e transdermica di principi attivi

Info

Publication number: ITMI20002216A1
Application number: IT2000MI002216A
Authority: IT
Inventors: Paolo Colombo; Pier Luigi Castellani; Cristina Padula
Original assignee: Italiano Biochimico Lab
Priority date: 2000-10-13
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2002-04-13
Also published as: DK1333817T3; EP1333817B1; AU2002215944A1; US20100008972A1; PT1333817E; IT1319210B1; CY1116429T1; WO2002030402A3; CA2425788C; EP1333817A2; US20040028721A1; ES2538705T3; WO2002030402A2; CA2425788A1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo :

" Pellicola per la somministrazione dermica e transdermica di principi attivi"

CAMPO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce ad una pellicola monostrato per la somministrazione dermica e transdermica di principi attivi e ad un procedimento per la sua preparazione.

STATO DELL’ARTE

La somministrazione dermica e transdermica di principi attivi ha subito negli ultimi anni un notevole impulso, grazie allo sviluppo di nuovi sistemi per il rilascio di tali principi attivi alla pelle, in particolare cerotti dermici e transdermici.

Questi sono solitamente costituiti da diversi elementi, in forma di strati di vari materiali depositati l’uno sull’altro. Tipicamente tali strati, sovrappost nella sequenza in cui sono di seguito elencati, sono:

1. Strato di supporto ("backing"): E' un elemento essenziale dei cerott presenti in commercio ed agisce come “scheletro” del cerotto conferendo a questo una consistenza opportuna per maneggiarlo e posizionarlo a contatto con la pelle. Si presenta come un film sottile d materiale plastico trasparente od opaco, di solito occlusivo in modo da favorire l’idratazione deirepidermide. Deve avere caratteristiche di flessibilità ma essere allo stesso tempo resistente.

2. Deposito di farmaco: può essere solido, semisolido o liquido e contiene la sostanza attiva dispersa o disciolta.

3. Membrana per il rilascio controllato di principio attivo: quando il cerotto viene applicato si interpone tra il deposito di farmaco e la pelle e controlla la velocità di liberazione della sostanza attiva.

4. Strato adesivo: facilita l'adesione del cerotto alla pelle. Deve garantire il contatto del cerotto con la superficie della pelle e allo stesso tempo essere permeabile al farmaco.

A questi strati funzionali si aggiunge poi uno strato protettivo costituito da un foglio di materiale plastico, rivestito con polimeri siliconici o fiuoropolimeri per renderlo antiaderente, che protegge il principio attivo ed evita adesioni inopportune durante la manipolazione e conservazione del cerotto. Questo viene rimosso appena prima dell’utilizzo del cerotto sulla pelle e non è pertanto funzionale alla applicazione terapeutica.

I cerotti esistenti in commercio presentano tutti o solo alcuni degli strati sopraelencati. Ad esempio, i cosiddetti "cerotti reservoir” comprendono tutti detti strati mentre altri cerotti, come quelli definiti “matrice” includono tutti gli elementi tranne la membrana. I cerotti più semplici esistenti a tutt'oggi in commercio sono i cosiddetti cerotti “drug in adhesive”, costituiti dallo strato di supporto e da una miscela farmaco/adesivo, la quale svolge contemporaneamente la funzione di deposito di farmaco e di strato adesivo. In questi cerotti infatti il farmaco è direttamente disperso nell'adesivo.

Pertanto, allo stato attuale delle conoscenze, il numero minimo di strati che deve essere accoppiato in un cerotto dermico o transdermico, in aggiunta al foglio protettivo, è di due.

Tutti i cerotti si presentano una volta applicati come una struttura a più strati di cui l'inferiore ha funzione adesiva e il superiore ha funzione di supporto.

Il metodo di fabbricazione generalmente adottato per i cerotti dermici e transdermici è la laminazione, che consiste nella deposizione l'uno sull'altro dei singoli strati che già devono possedere le proprietà richieste. Questo metodo è piuttosto complesso e costoso in quanto richiede l'utilizzo di materiali preformati e di elaborate procedure di accoppiamento dei diversi strati e porta a perdite notevoli di materiale. Inoltre, poiché gli adesivi comunemente utilizzati nella fabbricazione dei cerotti sono polimeri insolubili in acqua, durante il processo di fabbricazione devono essere utilizzati solventi organici, ad esempio acetato d’etile o toluene, i quali portano a notevoli problemi per quanto riguarda la sicurezza della preparazione.

i cerotti a due strati, quelli “drug in adhesive", vengono preparati atraverso procedimenti più semplici che prevedono la deposizione di una soluzione o sospensione viscosa di adesivo sullo strato di supporto (“backing’') preformato e il successivo essicamento di questa. Tutavia, anche questi cerotti presentano gli inconvenienti legati alla presenza di adesivi su base organica.

Pertanto la tecnologia dei cerotti transdermici presenta ancora notevoli inconvenienti legati soprattutto alla complessità di fabbricazione e all' utilizzo di solventi organici. E' quindi auspicabile lo sviluppo di un nuovo dispositivo per la somministrazione dermica e transdermica di principi attivi che possa essere prodotto attraverso procedimenti semplici e poco costosi e senza la necessità di utilizzo di solventi organici.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

E' stato ora sorprendentemente trovato un nuovo tipo di dispositivo, avente l’aspetto di una pellicola sottile, per la somministrazione dermica e transdermica di principi attivi nel quale lo strato di supporto, il deposito di farmaco e lo strato adesivo che costituiscono i tradizionali cerotti convergono tutti in un elemento unico e sono indistinguibili l’uno dall'altro. Detto dispositivo richiede procedimenti di preparazione semplici e poco costosi e in cui possono essere utilizzati polimeri idrosolubili. Inoltre, grazie alla sua permeabilità all'acqua esso è facilmente tollerabile e può essere utilizzato per applicazioni ionoforetiche.

DESCRIZIONE DELLE FIGURE

La Figura 1 rappresenta una visione dal basso (a) e una visione laterale (b) di una delle possibili forme di realizzazione della pellicola dell'invenzione (I), supportata su uno strato antiaderente di protezione (II).

La Figura 2 rappresenta schematicamente la procedura di applicazione della pellicola della presente invenzione sulla pelle inumidita.

La Figura 3 mostra la quantità media cumulativa di lidocaina per mg di strato corneo rilevata in seguito ad applicazione della pellicola monostrato su pelle inumidita (I), di una formulazione commerciale di lidocaina (II), della pellicola monostrato su pelle non inumidita (III) o della pellicola monostrato su pelle umida coh applicazione della ionoforesi (IV).

La Figura 4 mostra la distribuzione media di lidocaina nello strato corneo in funzione della distanza della superficie cutanea, dove i nastri adesivi 1-5, 6-10 e 11-15 comprendono frammenti di strato corneo localizzati ad una distanza progressivamente crescente dalla superfìcie. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

Costituisce oggetto della presente invenzione una pellicola monostrato per la somministrazione dermica o transdermica di principi attivi caratterizzato dal fatto di comprendere almeno un principio attivo, un agente filmogeno ed un polimero adesivo idrofilo.

Il principio attivo può essere presente in forma disciolta o dispersa.

La pellicola della presente invenzione è utile per la somministrazione dermica o trandermica di qualsiasi sostanza, idrofila o lipofìla, dotata di attività farmacologica o cosmetica. Sostanze particolarmente adatte alla somministrazione tramite la pellicola della presente invenzione sono farmaci di impiego dermatologico, ad esempio anestetici locali, antifungini, antiinfiammatori, cortisonici, antivirali, antitumorali, antistaminici, antipsoriasici e antibiotici per uso topico, farmaci somministrabili per via transdermica ad esempio nitroglicerina, ormoni sessuali e nicotina, e principi attivi cosmetici, ad esempio cheratolitici, cheratoplastici, antiseborroici, antiacne, depigmentanti, disinfettanti e sebonormalizzanti.

Preferibilmente, l’agente filmogeno è scelto dal gruppo comprendente etilcellulosa, polimeri acrilici e metacrilici in dispersione acquosa ed alcol polivinilico. Tra questi particolarmente preferito è alcol polivinilico avente peso molecolare compreso tra 500 e 100000 Da e preferibilmente tra 49000 e 72000 Da. Detto alcol polivinilico ha grado di idrolisi preferibilmente compreso tra 80 e 99% e ancora più preferibilmente tra 85 e 89%.

Preferibilmente, il polimero adesivo idrofilo è scelto dal gruppo comprendente polivinilpirrolidone, gomma adragante, gomma arabica, gomma karaya, gomma xantan, gomma guar, adesivi acrilici e metacrilici, carragenina e colofonia. Tra questi particolarmente preferiti sono i poliaminometacrilati, preferibilmente Eudragit E100, e la gomma adragante. Soluzioni acquose di Eudragit E100, miscelato con acido laurico, acido edipico e glicerina sono presenti in commercio con il nome Plastoid E 35 L, M e H (Ròhm GmbH, Darmastadt, Germania).

Particolarmente preferite è la combinazione, nella pellicola della presente invenzione, di aieoi polivinilico avente peso molecolare compreso tra 500 e 100000 Da, preferibilmente tra 49000 e 72000 Da, quale agente filmogeno e di un poliaminometacrilato, preferibilmente Eudragit E 100, o gomma adragante quale polimero adesivo idrofilo. Preferibilmente detto alcol polivinilico ha grado di idrolisi compreso tra 80 e 99%, preferibilmente tra 85 e 89%.

La pellicola monostrato dell’invenzione comprende opzionalmente anche promotori di assorbimento e/o umettanti e/o plastificanti quali, ad esempio, glicerina, alcol etilico, propilenglicole, polietilenglicole con peso molecolare compreso tra 400 e 6000, sorbitolo, fosfolipidi, . lecitina di soia, fosfatidilcolina, colesterolo, ciclodestrine, isopropile miristato, acido oleico, polisorbato 80, dietiiene glicol monoetil etere (Transcutol, Gattefossèe, Francia).

La pellicola della presente invenzione, presenta preferibilmente uno spessore compreso tra 20 e 500 μm.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione della sopradescrìtta pellicola monostrato, supportata su un foglio antiaderente di protezione, caratterizzato dai seguenti stadi: a) Preparazione di una soluzione acquosa dell’agente fìlmogeno; b) Aggiunta alla soluzione dello stadio a) di una soluzione del polimero adesivo idrofilo;

c) Aggiunta di almeno un principio attivo sotto forma di soluzione acquosa, particelle micronizzate o emulsione;

d) Stesura della miscela ottenuta in strato sottile, preferibilmente di spessore compreso tra 50 μm e 1000 μm, su di un foglio antiaderente di plastica, alluminio o carta siliconati o rivestiti con fluoropolimerì (ad esempio quelli commercializzati dalla 3M, Stati Uniti o dalla Rexam Release, Stati Uniti)

e) essiccamento dello strato ottenuto nello stadio d) fino al raggiungimento di un’umidità residua compresa tra 4 e 20%.

L’essicamento viene effettuato tramite tecniche tradizionali, ad esempio essicamento in stufa e a raggi infrarossi.

La pellicola monostrato così ottenuta, supportata su un foglio antiaderente di protezione, può poi venire opportunamente divisa in porzioni aventi forma e superfìcie adatte alle diverse applicazioni terapeutiche ed opportunamente confezionata pronta per l’uso in confezioni sterili a tenuta d'aria.

Preferibilmente, la miscela ottenuta nello stadio c) comprende da 0.1 a 20% di principio attivo, da 5 a 40% p/p di agente filmogeno, da 1 a 15% p/p di polimero adesivo e da 50 a 85% di acqua. Preferibilmente, il rapporto tra agente filmogeno e adesivo è compreso tra 2 e 7.

Facoltativamente, nello stadio c) alla miscela adesivo-agente filmogeno viene aggiunto, insieme al principio attivo, anche da 0.5 a 20% p/p di una o più sostanze aventi funzione di promotore di assorbimento e/o umettante e/o plastificante.

Per poter essere stesa in modo adeguato, la miscela dello stadio c) ha preferibilmente una viscosità compresa tra 1000 e 50000 mPas, misurata ad un gradiente di scorrimento di 10 RPM con un viscosimetro rotazionale Viscostar (Fungilab, Francia) avente testa TR11.

Al termine dello stadio e) la miscela farmaco-adesivo-agente filmogeno assume consistenza e perde la maggior parte della sua adesività a livello della superficie della pellicola esposta all’aiia.

L'invenzione in oggetto è sostanzialmente diversa dai sistemi trandermici noti non solo per il numero di strati coinvolti ma anche perché il foglio protettivo non copre la superficie destinata all’adesione ma la superficie opposta.

Al momento dell'applicazione si appoggia la superficie esposta all'aria sulla pelle inumidita con acqua o anche saliva e si esercita una leggera pressione per pochi secondi. Grazie alla presenza di acqua la superficie a contatto con la pelle riacquista adesività e spellando via il foglio di protezione lo strato farmaco-adesivo-agente filmogeno viene trasferito sulla pelle in forma di una pellicola trasparente dalla superficie non appiccicosa (Figura 2). Questa è in grado di aderire in modo fermo e solidale alla pelle per almeno 24 ore. La permanenza dell'adesività è garantita dalla micro-umidità che si forma tra pelle e pellicola per effetto della traspirazione cutanea. Per contro l’umidità dello strato superiore inizialmente presente dopo l’allontanamento del foglio protettivo si elimina rapidamente per esposizione all’aria.

Poiché la pellicola della presente invenzione è in grado di condurre la corrente elettrica essa può essere vantaggiosamente utilizzata per la somministrazione transdermica di principi attivi attraverso applicazioni ionoforetiche, le quali permettono di aumentare la quantità di principio attivo che attraversa la pelle e raggiunge il circolo sistemico.

La pellicola della presente invenzione presenta numerosi vantaggi rispetto alle formulazioni semisolide o ai cerotti correntemente utilizzati per la somministrazione dermica o trandermica di principi attivi.

In particolare, la pellicola monostrato dell'invenzione presenta i seguenti vantaggi rispetto ai tradizionali cerotti dermici e transdermici:

1. la sua preparazione è semplice e poco costosa e non richiede l’utilizzo di solventi organici;

2. è sottile e molto flessibile e pertanto si adatta perfettamente alle rugosità e alle pieghe cutanee, aumentando notevolmente la superficie di contatto con la pelle e di conseguenza il trasporto di princìpio attivo;

3. non essendo adesiva allo stato secco è più maneggevole;

4. è permeabile all’acqua e non provoca quindi l’effetto occlusivo tipico dei cerotti;

5. è conduttore di corrente elettrica e può quindi essere utilizzato per applicazioni ionoforetiche.

In quest'ultimo caso, la pellicola dell'invenzione presenta i seguenti vantaggi rispetto ai comuni dispositivi per l’applicazione ionoforetica: 1. permette di mantenere il principio attivo a contatto con la pelle anche dopo l’applicazione della ionoforesi;

2. permette una maggiore aderenza alla pelle durante e dopo la ionoforesi;

3. permette la semplificazione delle procedure di trattamento terapeutico ionoforetico, rendendole più accessibili ad un uso ambulatoriale.

L’invenzione verrà ora illustrata in dettaglio dai seguenti esempi che sono da considerarsi esplicativi e non limitativi dell’invenzione.

ESEMPIO 1

Preparazione di pellicola monostrato contenente lidocaina cloridrato 13.02 g di alcol polivinililico avente peso molecolare di 72000 Da e grado di idrolisi tra 86 e 89% vengono dispersi in 49 ml di acqua precedentemente riscaldata a 80 °C e si agita fino a completa dissoluzione. A parte viene preparato l’adesivo aggiungendo 4.3 g di Eudragit E100, 2.48 g di acido laurico e 0.48 g di acido adipico a 18.15 ml di acqua, precedentemente riscaldata alla temperatura di 78-82 °C. La miscela è agitata per circa 30 minuti, mantenendo la temperatura costante, successivamente raffreddata a 60 °C e addizionata di 1.57 g di glicerina. In un altro recipiente 2 g di lidocaina cloridrato vengono sciolti in 5 ml di acqua. Alla soluzione di alcol polivinilico vengono quindi aggiunti, nell’ordine, la soluzione di adesivo, la soluzione di lidocaina e 4 g di glicerina.

La massa ottenuta viene stesa sotto forma di un film sottile, (spessore 250 μm) utilizzando un dispositivo Doctor Biade (BYK-Gardner, Silver Spring, USA), su di un foglio di materiale di carta siliconata ("liner”). Il tutto viene posto in una stufa a circolazione d’aria per 30’ alla temperatura di 60°C. Al termine dell’operazione, dalla striscia rivestita vengono ritagliate delle porzioni rotonde di area pari a 7 cm<2>.

Lo pellicola monostrato ottenuta ha uno spessore finale di 40 μm e un contenuto di lidocaina pari a 2 mg per porzione, ovvero pari a 0.3 mg/cm<2 >o 74 mg/cm<3 >per porzione.

ESEMPIO 2

Preparazione di pellicola monostrato contenente aciclovir

18.6 g di alcol polivinilico avente peso molecolare di 49000 Da e grado di idrolisi tra 86 e 89% vengono dispersi in 44 ml di acqua preriscaldata ad 80 °C e si agita fino a completa dissoluzione. A parte viene preparato l’adesivo aggiungendo 4.3 g di Eudragit E100, 2.48 g di acido laurico e 0.48 g di acido adipico a 18.2 ml di acqua, precedentemente riscaldata alla temperatura di 78-82 °C. La miscela è agitata per circa 30 minuti, mantenendo la temperatura costante. Successivamente viene raffreddata a 60°C e vengono aggiunti 0.27 g di glicerina. In un altro recipiente 1.5 g di aciclovir vengono dispersi in 4 ml di glicerina. Alla soluzione di alcol polivinilico vengono quindi aggiunti, nell’ordine, la soluzione di adesivo, la dispersione di aciclovir e 6.17 g di sorbitolo soluzione al 70%.

In questo caso il principio attivo (aciclovir) è disperso allo stato di particelle nella miscela adesivo-agente filmogeno. La massa ottenuta viene poi stesa sotto forma di uno strato sottile (spessore 250 μιτι), utilizzando un dispositivo Doctor Biade (BYK-Gardner, USA), su di un foglio di materiale polimerico siliconato (“liner”). Il tutto viene posto in stufa a circolazione d’aria per 30’ alla temperatura di 60°C. Al termine dell’operazione dalla striscia rivestita vengono ritagliati delle porzioni rotonde aventi area pari a 7 cm<2>. Lo spessore finale della pellicola monostrato è di 40 μιτι.

ESEMPIO 3

Preparazione di pellicola monostrato contenente 5-metossipsoralene 18.6 g di alcol polivinilico avente peso molecolare di 49000 Da e grado di idrolisi tra 86 e 89% vengono dispersi in 44 ml di acqua e si agita fino a completa dissoluzione. A parte viene preparato l'adesivo aggiungendo 4.3 g di Eudragit E100, 2.48 g di acido laurico e 0.48 g di acido adipico a 19.33 ml di acqua, precedentemente riscaldata alla temperatura di 78-82 °C. La miscela viene agitata per circa 30 minuti, mantenendo la temperatura costante. Successivamente è raffreddata a 60°C e vengono aggiunti 0.27 g di glicerina. A parte 0.01 g di 5-metossipsoralene, 0.08 g di colesterolo e 0.07 g di lecitina vengono sciolti in 2.72 g di etanolo e 0.93 g di miristato di isopropile. A questa soluzione vengono poi aggiunti 3 g di acqua per formare un'emulsione. Alla soluzione di alcol polivinilico vengono quindi aggiunti, nell’ordine, la soluzione di adesivo, l'emulsione contenente il farmaco e 3.73 g di glicerina.

La massa ottenuta viene stesa sotto forma di un film sottile (spessore 300 μιτι) utilizzando un dispositivo Doctor Biade (BYK-Gardner, Silver Spring, USA) su di un foglio di materiale siliconato (“liner"). Il tutto viene posto in stufa a circolazione d'aria per 30’ alla temperatura di 60 °C. Al termine dell’operazione dalla striscia rivestita vengono ritagliate delle porzioni rotonde di area pari a 7 cm<2>. La pellicola monostrato ottenuta ha uno spessore finale di 40 μm e un contenuto di principio attivo pari a 10 μg per porzione.

ESEMPIO 4

Preparazione di pellicola monostrato contenente ibuprofene lisina 13.02 g di alcol polivinilico avente peso molecolare di 72000 Da e grado di idrolisi tra 86 e 89 % vengono dispersi in 49 ml di acqua precedentemente riscaldata a 80 °C e si agita fino a completa dissoluzione. A parte viene preparato l'adesivo aggiungendo 2.08 g di gomma adragante a 25 ml di acqua precedentemente riscaldata a 80 °C. La miscela viene agitata fino a completa dissoluzione, in un altro recipiente 3 g di ibuprofene lisina vengono sciolti in 2 ml di acqua. Alla soluzione di alcol polivinilico vengono quindi aggiunti, nell'ordine, la soluzione di adesivo, la soluzione di ibuprofene lisina e 5.9 g di sorbitolo soluzione al 70 %.

La massa ottenuta viene stesa sotto forma di film sottile (spessore 300 μm) utilizzando un dispositivo doctor biade, come quello della ditta BYK -Gardner (Silver Spring, USA), su un foglio di materiale polimerico silconato (liner). Il tutto viene posto in stufa a circolazione d'aria per 30 minuti alla temperatura di 60 °C. Al termine dell'operazione, dalla striscia rivestita vengono ritagliate delle porzioni rotonde di area pari a 7 cm<2>. Lo spessore finale della pellicola monostrato è di 40 μm.

ESEMPIO 5

Valutazione del rilascio di principio attivo in vivo

La valutazione del rilascio in vivo di principio attivo dalla pellicola preparata nell'Esempio 1 è stata effettuata su volontari di età variabile da 24 a 26 anni utilizzando la tecnica “tape stripping", proposta dalla FDA statunitense per la determinazione della biodisponibiiità/bioequivalenza di formulazioni topiche (US FDA, Topical dermatological drug products, NDAs and ANDAs- In vivo bioavailability, bioequivalence, in vitro release and associated studies, CDAR, 1998). Questa tecnica si base sulla rimozione di piccole porzioni di strato corneo mediante applicazioni ripetute di nastro adesivo sulla superficie della pelle e la successiva estrazione ed analisi del principio attivo in esse contenuto.

In dettaglio, le porzioni di pellicola monostrato ottenute nell’Esempio 1 sono state applicate sulla pelle inumidita dell'avambraccio dei volontari e mantenute in posizione, in assenza o presenza di ionoforesi, per 30 minuti, al termine dei quali sono state rimosse ed è stato effettuato un "tape stripping". Nel caso di applicazione in presenza di ionoforesi, durante l'applicazione della pellicola è stato appoggiato su questa un elettrodo per elettrocardiografia connesso al polo positivo di un generatore di corrente elettrica continua di intensità costante ed è stata applicata per 30’ una corrente di densità pari a 0.5 mA/cm<2>.

A scopo di confronto, in un’altra zona dello stesso avambraccio, è stata applicata una formulazione commerciale costituita da un gel al 2:5% di lidocaina cloridrato, in quantità pari a 15 mg/cm<2 >(corrispondenti a 0.3 mg/cm<2 >di lidocaina) per 30’, al termine dei quali la formulazione è stata rimossa usando un batuffolo dì cotone inumidito. Sempre a scopo di confronto è state inoltre applicata la pellicola dell'Esempio 1 senza effettuare un preventivo inumidimento della pelle e la si è lasciata in sito per 30’. In entrambi i casi è stato poi eseguito un “tape stripping".

In dettaglio, sono state effettuate 15 applicazioni consecutive di nastro adesivo sul sito cutaneo che era stato a contatto con la pellicola o con il gel contenente lidocaina. Ciascun nastro adesivo è stato pesato prima e dopo l’applicazione sulla pelle ed è stata cosi calcolata la quantità di strato corneo asportata di volta in volta. I nastri adesivi ottenuti da uno stesso individuo sono stati riuniti in sequenza cinque alla volta in una provetta. Per ogni volontario sono stati pertanto ottenuti, per ciascun tipo di applicazione, tre campioni, uno costituito dai nastri adesivi 1-5, il secondo dai nastri adesivi 6-10 ed il terzo dai nastri adesivi 11-15, comprendenti frammenti di strato corneo localizzati a diversa distanza dalla superficie. La lidocaina presente in ciascun campione è stata poi estratta con 3 mi di miscela eluente ed analizzata mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni, utilizzando una colonna C18 Waters pBoundapak di 300 x 3.9 mm (Millipore, Milford, Stati Uniti). Come eluente è stato utilizzata una miscela costituita da 14 parti di acetonitrile e 86 parti di fosfato di potassio 0.05 M, pompata ad 1 ml/min, con rilevazione spettrofotometrica a 216 nm.

La quantità di lidocaina rilevata è stata normalizzata in rapporto alla quantità di strato corneo contenuta in ciascun campione di nastri adesivi. I risultati ottenuti sono riportati nelle Figure 3 e 4.

La Figura 3 mostra la quantità media cumulativa di lidocaina per mg di strato corneo rilevata in seguito ad applicazione della pellicola monostrato su pelle inumidita (i), di una formulazione commerciale di lidocaina doridrato (Luan<®>) (II), della pellicola monostrato su pelle non inumidita (Ili) o della pellicola monostrato su pelle umida con applicazione della ionoforesi (IV). I dati ottenuti dimostrano che la pellicola monostrato dell’invenzione permette di ottenere concentrazioni tessutali di principio attivo molto superiori a quelle ottenute con formulazioni tradizionali e che tali concentrazioni possono essere ulteriormente aumentate tramite applicazione della ionoforesi. Inoltre, per potere aderire alla pelle e quindi rilasciare il farmaco in modo opportuno è necessario che la pellicola venga applicata su pelle inumidita.

La Figura 4 mostra la distribuzione media di lidocaina nello strato corneo in funzione della distanza della superficie cutanea. Come si può notare dalla figura, nonostante una porzione maggiore di lidocaina sia localizzata negli strati più superficiali, quantità non trascurabili di principio attivo riescono a penetrare anche in zone più profonde dello strato corneo.

Claims

RIVENDICAZIONI: 1. Pellicola monostrato per la somministrazione dermica o transdermica di principi attivi comprendente almeno un principio attivo, un agente filmogeno ed un polimero adesivo idrofilo.
2. Pellicola secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto principio attivo è presente in forma dìsciolta o dispersa.
3. Pellicola secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto agente filmogeno è scelto dal gruppo comprendente etilcellulosa, polimeri acrilici e metacrilici in dispersione acquosa ed alcol polivinilico.
4. Pellicola secondo la rivendicazione 3 caratterizzata dal fatto che detto agente filmogeno è alcol polivinilico avente peso molecolare compreso tra 500 e 100000 Da.
5. Pellicola secondo la rivendicazione 4 caratterizzata dal fatto che detto alcol polivinilico ha peso molecolare compreso tra 49000 e 72000 Da.
6. Pellicola secondo la rivendicazione 4 caratterizzata dal fatto che detto alcol polivinilico ha grado di idrolisi compreso tra 80 e 99%.
7. Pellicola secondo la rivendicazione 6 caratterizzata dal fatto che detto alcol polivinilico ha grado di idrolisi compreso tra 85% e 89%
8. Pellicola secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto polimero adesivo idrofilo è scelto dal gruppo comprendente polivinilpirrolidone, gomma adragante, gomma guar, gomma arabica, gomma karaya, gomma xantan, adesivi acrilici e metacrilici, carragenina e colofonia.
9. Pellicola secondo la rivendicazione 8 caratterizzata dal fatto che detto polimero adesivo idrofilo è un poliaminometacrilato o gomma adragante.
10. Pellicola secondo la rivendicazione 9 caratterizzato dal fatto che detto poliaminometacrilato è Eudragit E 100.
11. Pellicola secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto agente filmogeno è alcol polivinilico con peso molecolare compreso tra 500 e 100000 Da e detto polimero adesivo idrofilo un poliaminometacrilato o gomma adragante.
12. Pellicola secondo la rivendicazione 11 caratterizzata dal fatto che detto poliaminometacrilato è Eudragit E100.
13. Pellicola secondo la rivendicazione 12 caratterizzata dal fatto che detto alcol polivinilico ha peso molecolare compreso tra 49000 e 72000 Da.
14. Pellicola secondo la rivendicazione 12 caratterizzata dal fatto che detto alcol polivinilico ha grado di idrolisi compreso tra 80 e 99%
15. Pellicola secondo la rivendicazione 14 caratterizzata dal fatto che detto alcol polivinilico ha un grado di idrolisi compreso tra 85 e 89%.
16. Pellicola secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che comprende inoltre almeno una sostanza con funzione di promotore di assorbimento e/o umettante e/o plastificante.
17. Pellicola secondo la rivendicazione 16 caratterizzata dal fatto che detta sostanza è scelta dal gruppo comprendente glicerina, alcol etilico, propilenglicole, polietilenglicole con peso molecolare compreso tra 400 e 6000, sorbitolo, fosfolipidi, lecitina di soia, fosfatidilcolina, colesterolo, ciclodestrine, isopropile miristato, acido oleico, polisorbato 80, dietilene glicol monoetil etere.
18. Pellicola secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che ha uno spessore compreso tra 20 e 500 μm.
19. Procedimento per la preparazione di una pellicola monostrato secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dai seguenti stadi: a) preparazione di una soluzione acquosa di un agente filmogeno; b) aggiunta alla soluzione dello stadio a) di una soluzione di un polimero adesivo idrofilo; c) aggiunta alla soluzione dello stadio b) di almeno un principio attivo; d) stesura della miscela ottenuta in strato sottile su di un foglio antiaderente di plastica, alluminio o carta siliconati o rivestiti con fluoropollmeri; e) essiccamento dello strato ottenuto nello stadio d) fino al raggiungimento di un’umidità residua compresa tra 4 e 20%.
20. Procedimento secondo la rivendicazione 19 caratterizzato dal fatto che lo strato ottenuto nello stadio d) ha spessore compreso tra 50 μΐτι e 1000 μm.
21. Procedimento secondo la rivendicazione 19 caratterizzato dal fatto che la miscela ottenuta nello stadio c) ha viscosità compresa tra 1000 e 50000 mPa s.
22. Procedimento secondo la rivendicazione 19 caratterizzato dal fatto che la miscela ottenuta nello stadio c) comprende da 0.1 a 20% di principio attivo, da 5 a 40% p/p di agente filmogeno, da 1 a 15% p/p di polìmero adesivo e da 50 a 85% di acqua.
23. Procedimento secondo la rivendicazione 22 caratterizzato dal fatto che il rapporto tra agente filmogeno ed adesivo in detta miscela è compreso tra 2 e 7.
24. Procedimento secondo la rivendicazione 19 caratterizzato dal fatto che in detto stadio c) detto principio attivo viene disciolto nella soluzione comprendente l’agente filmogeno e il polimero adesivo.
25. Procedimento secondo la rivendicazione 19 caratterizzato dal fatto che in detto stadio c) detto principio attivo viene disperso nella soluzione comprendente l’agente filmogeno ed il polimero adesivo sotto forma di particelle micronizzate o di emulsione.
26. Procedimento secondo la rivendicazione 19 caratterizzato dal fatto che nello stadio c) alla soluzione comprendente l’agente filmogeno e il polimero adesivo viene aggiunto anche da 0.5 a 20% p/p di almeno una sostanza con funzione di promotore di assorbimento e/o umettante e/o plastificante.
27. Uso di una pellicola monostrato secondo la rivendicazione 1 per la somministrazione dermica o transdermica di principi attivi.
28. Uso di una pellicola monostrato secondo la rivendicazione 1 per la applicazione ionoforetica di principi attivi.