JPS6193112A - 貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は経皮吸収性の薬剤を含有する粘着剤層が支持体
の一面に設けられてなる貼付剤に関する。

（従来技術） 従来、皮膚の疾患部の治療のため、又は皮膚を経由して
身体内部の患部や循環系その他の器官へ薬剤を投与する
ために、身体に貼り付けて用いる貼付剤として、支持体
の一面に経皮吸収性薬剤を含有するアクリル系感圧性接
着剤層を設けたものが、例えば特公昭５２−３１４０５
号公報等によって知られて込るが、この様に、粘着剤中
に薬剤を＄ｆＣ溶解もしくけ分散させたものは、皮膚に
薬剤が移行する等によって粘着剤中の薬剤濃度が低下す
るに従って急漱に皮膚への薬剤移行能が低下し、薬効の
長明持続が円転Ｃであるという欠点があり、又、粘着剤
層中に多鼠の薬剤を含ませようとしても限度があり、そ
れ以上に含有させても薬剤の分離、析出が生じて実用に
ならない。

又、例えば特開昭５６−４５４１２号公報に示される様
に、エーテル結合等の極性基が導入された共重合体から
なる粘着剤を用いて薬剤の保持力を同上させて薬効の持
続性同上を、ｊＦる提案もなされているが、未だ十分と
は言えず、ａ持続性をさらに同上させることが望まれて
いる。

又、粘着剤中に薬剤を包含するマイクロカプセルを分散
させる提案（特公昭５４−１°６５６６号公報等）も有
るが、薬剤がマイクロカプセルから粘着剤層中に移行・
拡散するのに時間がか〜す、かつ十分な閂の移行が困難
なので、薬効のききめが遅く、かつレベルが低いという
問題がある。

（発１１の目的） 本発明は上記の如き従来の貼付剤の欠点くかんがみ、薬
剤の皮ＩＩＩｆへの移行、吸収が迅速に行われ、従って
薬効の初期効力にすぐれると共に、薬効の持続性にもす
ぐれ、長時ｆｌＫわたって薬効を高レベルで維持するこ
とが可能な貼付剤を提供することを目的としてなされた
ものである。

（発明の構成） 本発明の要旨は、ビニルピロリドンが共重合されたアク
リル系共重合Ｉ＋、を主成分とし、経皮吸収性薬剤が溶
解もしくは分散された粘着剤層中に１該粘着剤層の薬剤
濃度よりも高濃度で薬剤を包含する、水によって膨潤も
しくは溶解する高分子物質よりなる微小粒子が分散せし
められ、該粘着剤層は柔軟な支持体の一面に設けられて
なることを特徴とする貼付剤に存する。

本発明における粘着剤はビニルピロリドンが共重合され
たアクリル系共重合体を主成分とするものであり、該ビ
ニルピロリドンと共重合するアクリル系単量体としては
アクリル酸ブチル、アクリル酸インブチル、アクリル酸
ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２エチルヘ
キンル、アクリル酸インオクチル、アクリル酸デシル、
アクリル酸インデシル、アクリル酸うクリル等のアクリ
ル酸アルキルエステル等や、メタクリル酸メチル、メタ
クリル酸エチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸イ
ングチル、メタクリル酸２エチルヘキシル、メタクリル
酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イ
ソデシル、メタクリル酸りクリル等のメタクリル酸アル
キルエステル類が挙げられ、アルキル基の炭素数４〜１
２のアクリル酸アルキルエステル又は同炭素数１〜１２
０メタクリル酸アルキルエステルやこれらの混合物が好
適に用いられる。

そして、特に、アルキル基の平均炭素数４〜１２のアク
リル酸アルキルエステル５０〜９０重量％、ビニルピロ
リドン１０〜４０重量％及びアルキル基の平均炭素数１
〜１２のメタクリル酸アルキルエステル０〜４０重量％
を構成成分とするアクリル系共重合体は、透湿性におい
て未発明の目的を達成するのに適しており、又、粘着層
になされた際の該層中の薬物の移行性や粘着性も良好で
あるので、本発明において好＊に用いられる。

次に、本発明においては上記アクリル系共重合体を主成
分とする粘着剤層中に、経文吸収性薬剤が溶解もしくは
分散されているのであるが、該薬剤としては、経皮吸収
により薬効を奏するか若しくは患部への皮膚接触により
薬効を奏する薬剤はいずれも用すられることが出来る。

本発明忙使用され得る薬剤の具体例としてはニトログリ
セリン、インソルビトジニトレート、ペンタエリスリト
ールｆト９ニトレート、ニドログ！ｊ　＋　９　＋”、
プロパチルニトレート、ジピリダモール、ニフェジピン
、プロ力インアミド、アミルニトレート、マンニトール
ニトレート等ノ冠血管拡張剤、狭心症薬、サリチル酸ナ
トリクム、アセチルサリチル酸、サリチルアミド、サリ
チル酸ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリクム
、インドメクシン、アセトアミノ７エン、メツェナム酸
、フルフェナム酸、アルクロフェナック、イブ７エナツ
ク、サリチル酸グリコール、コディン、メペリジン、ナ
ロルフイン、モルヒネ等の鎮痛・消炎剤、コルチゾン、
ヒドロコルチゾン、コルチゾンアセテート、ヒドロコル
チゾンアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロンア
セテート、フルドキシコルチド、トリアムシノロン、ダ
キサメタゾン、ペタメサゾン、バラメタシン、フルメタ
シン、フルオシノロン、メチルテストステロン、フルオ
キシメステロン、メトリシン、フルオシノロンアセトニ
Ｆ等のストロイドホルモン剤、リドカイン、ペンシカイ
ン、フロカイン、エナパイン、ピベロカイン、テトラカ
イン、ジプカイン等の局所麻酔薬、ジフェニルヒドラミ
ン、ジフェニルイミダゾール、塩酸ジフェンヒドラミン
、イソサイベンジル、クロルフェニラミン、プロメタシ
ン、シメンヒドリナート、トリペレンナミン、／鴫−７
ェナジン、クロル７エナジン、アリングゾリン、ピリラ
ミン、プロ７エンピリダミン等の抗ヒスタミン、抗アレ
ルギー剤、アセトスルファミン、クロトリ實ゾール、エ
リスロマイシン、ペニシリン、テトラサイクリン、オキ
シテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、ノ曵シ
トラミン、タロラムフェニコール、ストレプトマイシン
、ネオマイシン、ニスクチン、スルホンアミド類等の抗
菌拳抗真菌剤、ノスヵビン、ティボビジン、デキストロ
メトルファン、ナトリクムジフェナート等の鎮咳剤、ア
トロピン、フェノパルビタール、アモパルビタール、シ
クロパルビタール、ベントパルビタールナトリクム、セ
コパルピタール、タロマール、コディン、ジエチルイン
バレロアミド、カルボマール、ナフトキシエタノール、
メチルパラフェノール、メススコボールアミノブロマイ
ド等の鎮静拳催眠薬、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロ
ロプロマシン、メサロバメート、メタゼバム、タロロジ
アゼボキシド、フル７エナジン、ロラセバム、チオジア
ジン、レセルピン、チオプロ、（セ°−ト等の精神安定
剤、３−（２アミ／プロピル）インドールアセテート、
ａ−（２アミノブチル）インドールアセテート、７エネ
ルジン、イミグラミン、トラニルシグロミン、パルギレ
ン等の精神活力剤、アトロビン、スコポラミン、メトス
プボラミンオキシフェノニクム、ノ（パペリン、メタン
テリン、メトスコボラミングロミド等の鎮痙剤、ペンド
ロフルメサイアディト、ヒドロサイアザイド、クロロフ
ェンサイアザイド、フルメサイアディト、クロクチアジ
ド等の降圧利Ｒ剤、エピネフリン、アンフェタミン、エ
フェドリン、ノルエピネフリン等の交感神経興奮薬、ク
ロニジン、カリクレイン、プロトベラトリン等の高血圧
薬、テオフィリン、テオプロミン、ピクボトキシン、カ
フェイン等のぜん息薬、コルチシン、プロベネシード、
アログリノール等の痛風薬、プリミドン、ジフェニルヒ
ダントイン等の抗てんかん薬などが挙げられる。

そして、該薬剤の使用蓋は、薬剤の種類、粘着剤組成、
貼付剤の用途・使用目的等によって適宜決定されるべき
であるが、通常、粘着剤層中にｏ、１〜３０重量％の範
囲の濃度で溶解もしくは分散されるのが好ましい。

又、本発明においては、前記薬剤が溶解もしくは分散さ
れた粘着剤層中に１同じく薬剤を包含する水によって膨
潤もしくは溶解する昌分子物質よりなる微小粒子が分散
せしめられるが、該高分子物質としては、例えばゼラチ
ン、アラビヤゴム、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソ
ーダ、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸エステ
ル共重合体、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレー
トの重合体又は共重合体、ポリアクリルアミド、ポリビ
ニルアルコール、メチルセルローズ、ヒドロキシエチル
セルローズ、カルボキシメチルセルローズ、ポリビニル
メチルエーテル、メチルビニルエーテル、無水マレイン
酸共重合体又はそのアルカリ土類金属塩、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン
イミン、澱粉、アルギン酸ソーダ等が挙げられる。

又、前記微小粒子を製造するには、例えば前記高分子物
質の溶液例えば水溶液に薬剤を加えて撹拌し、次いで乳
化の手法によりゲＬ化し、これをｐＨ調整によって凝集
・沈降させて分離し、乾燥して微小粒子を得る方法や、
前記高分子物質の水やアルコール等の溶液に薬剤を加え
、混合、混練等によって該薬剤を十分に分散させてから
乾燥粉砕させる等の方法が適宜採用可能である。ぞして
、微小粒子の大きさとしては、直径が１〜２０μｍのも
のが好適である。

しかして、該微小粒子に包含される薬剤は、未発明貼付
剤に良好なる薬効持続性を付与するために、前記粘着剤
層中の溶解もしくけ分散された薬剤温度よりも篩濃度と
されるのであシ、通常は該小粒子の薬剤濃度を粘着剤層
中の薬剤濃度の倍以上とするのが好ましい。

（以下余白） 又、上記微小粒子を前記粘着剤層中に分散せしめるＫは
両者を加え合せて混練する等適宜な方法が採用出来るが
、両者の証的関係については、微小粒子が少なすぎれば
薬効持続性が低下し、又、多すぎれば粘着剤層の貼着力
が低下する傾向にあるので、粘着剤層中のアクリル系共
重合体対微小粒子の高分子物質の割合が重量比で９５：
５〜１：ｌの範囲に入る様にするのが好ましい。

本発明貼付剤は上記微小粒子が分散せしめられた前記粘
着剤層が柔軟な支持体の一面に設けられてなるものであ
るが、上記支持体としては、ポリエチレン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸エステル共
重合体、ポリプクヂエン、軟質ポリ塩化ビニル、塩化ビ
ニルと酢酸ビニル、エチレン、アクリル酸エステル等と
の共重合体、ボリクレクン、ナイロン、ビニロン、ポリ
エステル、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポ
リ（メタ）アクリル酸エステル又はその共重合体、ポリ
アミド、Ｑ雄歯エステル類等から製せられたフィルム類
や天然繊維、合成繊維等から製せられた織布ないしは不
織布が用いられることが出来、又、該支持体面に前記粘
着剤層を役けるには％、　［１１１ｉＥ微小粒子が混合
・分散された粘着剤溶液を該支持体面に塗布・乾燥する
方法や、該粘着剤溶液をシリコーン剥離剤等で処理され
た剥離紙上に塗布・乾燥して作成した粘着剤層を支持体
面に圧着する方法等が採用出来る。そして、後記の方法
では、剥離紙が作成された貼付剤の粘着剤−の保護層の
役目を果たすので、該剥離紙の除去は貼付側使用ＫＩＤ
して行うのが一般的である。

本発明貼付剤は上述の通りの構成のものであり、粘着剤
層主成分が共重合成分としてビニルピロリドンを含むア
クリル系共重合体であるので、薬剤保持性にすぐれ、高
濃度で溶解ないしは包含することが出来る、粘着層中か
ら皮ｊ４への薬剤の拡散・移行が速やかである、薬剤を
高濃度で保持しても皮膚への接着性が良好である等の貼
付剤としＣの好ましい特性を備えたものである。

さらに、該粘着剤層中により高濃度の薬剤を包含する水
膨潤もしくは溶解性の高分子物質からなる微小粒子が分
散せしめられることにより、皮膚面からの汗等の水分が
貼付剤中の上記微小粒子に到達・吸収されて該微小粒子
〈溶解ないしは膨潤作用をおよぼし、それによって該粒
子中の薬剤は次第に封鎖が解かれて粘着剤層中を移行・
拡散して皮膚面に達するという機構が付与され、薬剤の
徐放性ないしは持続性にすぐれたものとなる。

この様に１本発明貼付剤は粘着剤の特定６１１１９成分
にもとづく前記好ましい特性と、粘着剤層中に分散せし
められた薬剤含有微小粒子にもとづ共に１薬効の持続性
にもすぐれ、長時間にわたって薬効を高レベルで維持す
ることが出来るというすぐれた効果を奏するものである
。

（実施例） 以下本発明を実施例にもとづいて説明する、なお、以下
において部とあるのは重量部を意味する。

実施例１ （１）　　粘着剤の合成 ビニルピロリドン・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・２０部アクリル酸ブチル・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７０部
メタクリル酸ブチル・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・１０部の０１成比から成る単量体混合物
を、７０％の酢酸エチルの溶液とし、触媒として、アゾ
ビスイソブチロニトリルを、七〇全祉α３部を初めの２
４時間で、７分割して投入しつつ、６０℃で重合し、そ
の間、酢酸エチル追加によって、粘度過上昇を抑え、そ
の後７０℃に更に８時間、継続して加熱し、２４％濃度
の溶液を得た。

（２）薬剤の配合 上記粘着剤溶液に、その非揮発成分１００部当り、薬剤
としてイソソルビトジニトレートを１５部の割合で投入
・溶解した。

更に、ゼラチン７０部に、同じ薬剤を３０部の比率で包
含させて作った平均粒径１０乃至１５μｍであるゼラチ
ン微粒子を、上記粘着剤非揮発成分１００部当り５０部
の割合で追加投入・撹拌して薬剤含有粘着剤溶液を′Ａ
整した。

（３）貼付剤の作製 薬剤配合した前記粘着剤溶液を、その乾燥後の厚味が８
０メｍとなる如くして、シリコーン剥離紙上に塗工、次
いで、厚味１００　ｌｔｍのポリエーテル系ポリタレタ
ンフィルム上に圧着転写することＫより貼付剤を作製し
た。

（４）比較品１の作製 前記重合後の粘着剤溶液に１その非揮発分１００重量部
当りインソルビドジニトレート１５部を溶解した溶液を
ａ用いその後社（３）貼付剤の作製と同じ方法、条件で
比較品を作製した。

（５）　比較品２の作製 前期重合後の粘着剤に、そのｌｒ＝揮発分１００重量部
当り、インソビトジニトレートヲ３０重量部を加えて強
制撹拌溶解させた溶液を用い、その後は（３）貼付剤の
作製と同じ方法・条件で比較品を作製した。

（６）比較品３の作製 次の組成比 メククリル酸２エチルヘキシル・・・４０重量部７　り
ＩＪル酸酸二エチルヘキシル・・・・・６０重量部で、
その初期溶媒（酢酸エチル）ａ度、触媒、及び触媒量等
重合方法及び条件を前記Ｔｌ）粘着剤の合成と同じＫし
て重合を行い、２６部６濃度の粘着剤溶液を得た。

該粘着剤溶液に、その非揮発分１００部当り、インソル
ビトジニトレートを１５部を溶かし込み、前記（３）と
同じ方法で比較品を作製した。

（７）試験結果 １）外観及び粘着性の変化 上記により用意した貼付剤につき、作製直後、室温６０
日保存、アルミ箔包装で４０℃、６０日保存及びアルミ
箔包装で６０℃、２０日保存のそれぞれに２いて外観、
指販粘着感及びタック値を調べた。その結果はｈａ１表
の通りであった。

なお、タック値は１・ＤＯＷ法に準拠した。

第　　１　　表 １１）人体貼付実用性試験 粘着シート作製後、室温保存６０日俵のものについて、
被験者１０人に対し、それぞれ試験片として１　ａｒ　
Ｘ　１　（！ＩＩを各１枚づつ、上院部に同時貼付、２
４時間後の付着状態を確かめた。

実施例１・・・１０人中　１０人付着 比較晶１・・・１０人中　１０人付着 比較品２・・１０人中　　２大村着（８人はがれ）比較
品３・・・１０人中　　１大村着（９人はがれ）１１１
）家兎貼付血中濃度試験 ８匹の家兎を使用し、室温保存６０日後のものについて
、同じサンプルにつき２匹づつ、その左右背面にそれぞ
れ５工×４国のサイズを各１枚づつ貼付、その上を絆創
膏で固定して２４時間の間に、７回の採血サンプリング
を行い、これをガスクロマトグラフ法にて血中薬剤（イ
ンルピトジニトレート）の濃度を測定。相互固体交換実
験によってこれを４回繰り返した。

その平均値の、測定時間毎の変化は以下の如くであった
。

第　　２　　表 実施例２ （１）粘着剤の合成 ビニルピロリドン　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・−・　３０部アクリル酸２エチルヘキシル
・・・・・・・・・　７０部の組成比から成る単量体混
合物を７５９６の酢酸エチル溶液とし、触媒として過酸
化ラフロイルを（１４部使用して、初めの２４時間で８
回分′割投入を行ないつつ、６０℃で重合し、その間酢
酸エチルを追加して粘度過上昇を防ぎ、その後７０℃で
叉に８時間継続して重合を終了し、濃度２２７％の溶液
を得た。

（２）　　薬剤の配合 上記粘着剤溶液に、その非揮発分１００部当り、薬剤と
してサリチル酸ナトリクムを３部溶解し、さらに１サリ
チル酸ナトリクムを２０重量％含有せしめたポリアクリ
ル酸ソーダーの、平均粒径８乃至１２μｍの微粒子を２
０部混合し攪拌して分散させた。

（３）貼付剤の作製 片面がコロナ放電処理された厚さ５０μｍのエチレン酢
酸ビニル共重合樹脂フィルムの上に１上記薬剤配合粘着
剤を、その乾燥後の重量が１００ｄ当り０．７９となる
ように、転写方式によって塗布し、貼付剤サンプルを得
た。

（４）比較品４の作製 上記重合後の粘着剤に、その非揮発分１００部当り、サ
リチル酸ナトリクムを７部溶かし込み、それ以後は本実
施例（３）と同じ方法・条件で同じ基材フィルムに塗布
して比較品を作製した。

（５）　比較品５０作製 粘着剤として、実施例１（６）で合成した粘着剤溶液を
用い、その非揮発分１００部当り、サリチル酸ナトリク
ムを３部溶かし込み、それ以後は本実施例（３）と同じ
方法、条件で同じ基材フィルムに塗布して比較品を作製
した。

（６）試験結果 Ｉ）外観及び粘着性の変化 実施例１（７）Ｉ）と同様の試験を行ったところ、第３
表に示される結果を得た。

（以下余白） 第　　　　３　　　　表 １１）水中放出試験 薬剤の皮膚移行性の目安として、シートを温水に浸漬し
て薬剤がどれ捏水中に移行するかの試験を行った。

作製直後の貼付剤を３ａｗＱの円形に切断して試料とし
、各試料を３０℃・５０ｄの水に浸漬し、所定の時間経
過彼における薬剤移行量を液体クロマトグラフ法によっ
て測定・算出した。

＠４表 １１１）人体貼付実用性試験 粘着シー）ｆ’ｌ”！！後、室温保存６０日後のものＫ
ついて、被験者１０人に対し、試験片として１　ｔｓ　
Ｘ　ｌ　ｔｘを各１枚づつ上腕部に同時貼付、その付着
性能を比較した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ビニルピロリドンが共重合されたアクリル系共重合
   体を主成分とし、経皮吸収性薬剤が溶解もしくは分散さ
   れた粘着剤層中に、該粘着剤層の薬剤濃度よりも高濃度
   で薬剤を包含する、水によって膨潤もしくは溶解する高
   分子物質よりなる微小粒子が分散せしめられ、該粘着剤
   層は柔軟な支持体の一面に設けられてなることを特徴と
   する貼付剤。 ２、アクリル系共重合体の構成成分がアルキル基の平均
   炭素数４〜１２のアクリル酸アルキルエステル５０〜９
   ０重量％、ビニルピロリドン１０〜４０重量％及びアル
   キル基の平均炭素数１〜１２のメタクリル酸アルキルエ
   ステル０〜４０重量％である特許請求の範囲第１項記載
   の貼付剤。