JP2002536403A - 経皮系のための作用物質含有ラミネート - Google Patents
経皮系のための作用物質含有ラミネートInfo
- Publication number
- JP2002536403A JP2002536403A JP2000598144A JP2000598144A JP2002536403A JP 2002536403 A JP2002536403 A JP 2002536403A JP 2000598144 A JP2000598144 A JP 2000598144A JP 2000598144 A JP2000598144 A JP 2000598144A JP 2002536403 A JP2002536403 A JP 2002536403A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active substance
- embedding
- polymer
- adhesive
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
Abstract
(57)【要約】
親水性の架橋されていないポリマーとこのポリマー中に包埋された作用物質とからの作用物質包埋剤および高分子量接着剤マトリックスからなり、この高分子量接着剤マトリックス中に前記作用物質包埋剤が導入されている、経皮系のための作用物含有ラミネートが記載されている。本発明による作用物質含有ラミネートは、作用物質の高い含量を有し、皮膚を通じての高い作用物質流束を生じる。
Description
【０００１】 本発明は、経皮系のための作用物質含有ラミネートに関する。 効き目の高い医薬品を経皮投与することによる慢性疾患の治療は、認知されか
つ患者によって十分に受け入れられた治療方法である。特にエストロゲンまたは
テストステロンを用いてのホルモン不足の治療は、強い鎮痛剤の適用と共に医薬
品市場の急速に成長している分野である。 全ての経皮適用形の共通の問題は、皮膚の拡散隔壁を克服し、治療に有効な血
中濃度を維持することにある。
つ患者によって十分に受け入れられた治療方法である。特にエストロゲンまたは
テストステロンを用いてのホルモン不足の治療は、強い鎮痛剤の適用と共に医薬
品市場の急速に成長している分野である。 全ての経皮適用形の共通の問題は、皮膚の拡散隔壁を克服し、治療に有効な血
中濃度を維持することにある。
【０００２】 クリーム剤および軟膏と共に、極めて頻繁に経皮系、例えば作用物質含有の絆
創膏、包帯等が使用されている。経皮的な作用物質適用の分野における当業者に
は、異なる工業的実施形式、例えばマトリックス系またはレザバー系で提供され
ている系が公知である。一般に、レザバー系は、液状の易揮発性溶剤、例えばエ
タノール中の製薬学的作用物質の溶液を含有し、この溶液は、無傷の皮膚への透
過を向上させる。これとは異なり、”接着剤中の薬剤系”またはマトリックス系
は、前記の揮発性溶剤の使用を不用とし、吸収促進剤を使用しており、この場合
この吸収促進剤は、マトリックス中で溶解し、製造過程の間に逃出しない。
創膏、包帯等が使用されている。経皮的な作用物質適用の分野における当業者に
は、異なる工業的実施形式、例えばマトリックス系またはレザバー系で提供され
ている系が公知である。一般に、レザバー系は、液状の易揮発性溶剤、例えばエ
タノール中の製薬学的作用物質の溶液を含有し、この溶液は、無傷の皮膚への透
過を向上させる。これとは異なり、”接着剤中の薬剤系”またはマトリックス系
は、前記の揮発性溶剤の使用を不用とし、吸収促進剤を使用しており、この場合
この吸収促進剤は、マトリックス中で溶解し、製造過程の間に逃出しない。
【０００３】 マトリックス系のための吸収促進剤は、典型的には親油性の難揮発性液体、例
えば脂肪酸エステル、中程度の鎖長のアルコールまたは長鎖状アルコール、乳化
剤、テルペンまたは類似物である。この難揮発性液体の作用形式は、次の本質的
な機構に基づいている： ａ）この難揮発性液体は、角質層の脂質二重層の拡散妨害構造を損なうかまたは ｂ）この難揮発性液体は、角質層中の医薬品の濃度／飽和濃度を上昇させる。
えば脂肪酸エステル、中程度の鎖長のアルコールまたは長鎖状アルコール、乳化
剤、テルペンまたは類似物である。この難揮発性液体の作用形式は、次の本質的
な機構に基づいている： ａ）この難揮発性液体は、角質層の脂質二重層の拡散妨害構造を損なうかまたは ｂ）この難揮発性液体は、角質層中の医薬品の濃度／飽和濃度を上昇させる。
【０００４】 結果として、双方の機構は、皮膚を通しての作用物質流束密度を上昇させる。
殊に、皮膚構造の構成が損なわれたかまたは破壊された場合には、透過を改善さ
せるために、皮膚は、望ましくない副作用、例えば皮膚発赤、そう痒症、炎症等
と反応する。困難な場合には、むしろアレルギー性反応が起こる。市場に存在す
る極めて僅かな経皮系だけが吸収促進剤を含有していない。膜、例えば皮膚を通
じての拡散の基礎は、フィックの拡散の法則に基づくものである。この法則の節
度に相応して、膜を通じての透過は、膜の横断面に沿って拡散する物質の濃度勾
配によって定められる。勾配は、供与体区分（Donorkopartiment）（経皮系）中
の作用物質と皮膚との濃度差によって形成される。この場合には、簡単に皮膚は
、理想的な均一の膜と見なされる。それによって、皮膚への浸透は、なかんずく
経皮系中の作用物質濃度の変動によって変化されうる。圧倒的多数の使用におい
て必要とされる、皮膚への浸透が増加することは、 ａ）経皮系の製造に使用される接着剤−作用物質溶液中の当該医薬品の飽和溶解
度またはｂ）感圧性接着剤マトリックス中での飽和溶解度に制限されている。
殊に、皮膚構造の構成が損なわれたかまたは破壊された場合には、透過を改善さ
せるために、皮膚は、望ましくない副作用、例えば皮膚発赤、そう痒症、炎症等
と反応する。困難な場合には、むしろアレルギー性反応が起こる。市場に存在す
る極めて僅かな経皮系だけが吸収促進剤を含有していない。膜、例えば皮膚を通
じての拡散の基礎は、フィックの拡散の法則に基づくものである。この法則の節
度に相応して、膜を通じての透過は、膜の横断面に沿って拡散する物質の濃度勾
配によって定められる。勾配は、供与体区分（Donorkopartiment）（経皮系）中
の作用物質と皮膚との濃度差によって形成される。この場合には、簡単に皮膚は
、理想的な均一の膜と見なされる。それによって、皮膚への浸透は、なかんずく
経皮系中の作用物質濃度の変動によって変化されうる。圧倒的多数の使用におい
て必要とされる、皮膚への浸透が増加することは、 ａ）経皮系の製造に使用される接着剤−作用物質溶液中の当該医薬品の飽和溶解
度またはｂ）感圧性接着剤マトリックス中での飽和溶解度に制限されている。
【０００５】 以下、２つの場合が別々に記載される： Ａ）圧倒的多数の場合には、医薬品は、有機溶剤、例えば酢酸エチル、アセトン
、ヘキサンまたはヘプタン中の接着剤の溶液中に直接に溶解されるかまたは適合
した溶剤の添加下に溶解される。接着剤溶液に添加することができる溶剤量は、
その中の作用物質を予め溶解するために、該当する接着剤溶液との認容性または
接着剤固体物質含量の生じる希釈によって制限されている。実地においては、当
業者に公知の被覆法により、定義された最小の粘度および固体含量を有する接着
剤溶液だけが加工されうる。殊に、加工のために非極性ポリマー、例えばポリイ
ソブチレンに使用される非極性溶剤は、作用物質、例えば性ホルモン、坑高血圧
剤、鎮痛剤等に対して僅かな溶解能を有するにすぎない。一般に、溶解能は、溶
剤の蒸発後に最適な作用物質添加を有する接着剤マトリックスをもたらす程には
十分ではない。主に酢酸エチル含有溶剤混合物から加工されるアクリレート接着
剤においてでさえ、溶解能は、例えば性ホルモンの誘導体、例えばエチニルエス
トラジオール、レボノルゲストレルまたは類似物を、経皮系と皮膚との間の十分
な濃度勾配を発生させるために必要とされるであろう量で溶解する目的のために
は十分ではない。
、ヘキサンまたはヘプタン中の接着剤の溶液中に直接に溶解されるかまたは適合
した溶剤の添加下に溶解される。接着剤溶液に添加することができる溶剤量は、
その中の作用物質を予め溶解するために、該当する接着剤溶液との認容性または
接着剤固体物質含量の生じる希釈によって制限されている。実地においては、当
業者に公知の被覆法により、定義された最小の粘度および固体含量を有する接着
剤溶液だけが加工されうる。殊に、加工のために非極性ポリマー、例えばポリイ
ソブチレンに使用される非極性溶剤は、作用物質、例えば性ホルモン、坑高血圧
剤、鎮痛剤等に対して僅かな溶解能を有するにすぎない。一般に、溶解能は、溶
剤の蒸発後に最適な作用物質添加を有する接着剤マトリックスをもたらす程には
十分ではない。主に酢酸エチル含有溶剤混合物から加工されるアクリレート接着
剤においてでさえ、溶解能は、例えば性ホルモンの誘導体、例えばエチニルエス
トラジオール、レボノルゲストレルまたは類似物を、経皮系と皮膚との間の十分
な濃度勾配を発生させるために必要とされるであろう量で溶解する目的のために
は十分ではない。
【０００６】 Ｂ）被覆溶液中で十分な作用物質濃度を達成することができた場合には、実際に
包埋された作用物質の過飽和、ひいては準安定の状態が極めて頻繁に発生する。
このような準安定なマトリックス中の医薬品は、貯蔵の間に再結晶の傾向を示し
、この場合この結晶化は、作用物質濃度の減少、ひいては濃度勾配の減少をまね
く。更に、再結晶マトリックスの接着特性は、極めて不利に、場合によっては使
用不可能になるまで変化しうる。極めて高い溶解能を有するポリマーにおいてで
さえ、例えば性ホルモンは、２．５〜３％を超えて安定であるようには溶解され
えない。著しく過飽和の接着剤マトリックスを用いての浸透実験によれば、皮膚
は安定な飽和または不飽和の経皮系が許容される場合よりも高い量のホルモンを
浸透させることができることが示される。それゆえに、皮膚の浸透能力は、制限
される過程にあるのではなく、安定したマトリックスの作用物質添加量にある。
包埋された作用物質の過飽和、ひいては準安定の状態が極めて頻繁に発生する。
このような準安定なマトリックス中の医薬品は、貯蔵の間に再結晶の傾向を示し
、この場合この結晶化は、作用物質濃度の減少、ひいては濃度勾配の減少をまね
く。更に、再結晶マトリックスの接着特性は、極めて不利に、場合によっては使
用不可能になるまで変化しうる。極めて高い溶解能を有するポリマーにおいてで
さえ、例えば性ホルモンは、２．５〜３％を超えて安定であるようには溶解され
えない。著しく過飽和の接着剤マトリックスを用いての浸透実験によれば、皮膚
は安定な飽和または不飽和の経皮系が許容される場合よりも高い量のホルモンを
浸透させることができることが示される。それゆえに、皮膚の浸透能力は、制限
される過程にあるのではなく、安定したマトリックスの作用物質添加量にある。
【０００７】 ところで、経皮系中への潜在的で有害な吸収促進剤の使用を回避し、確実な血
中濃度を生じる高い流束率を実現させるために、高い作用物質添加量および良好
な貯蔵安定性を有する経皮系を製造することができる１つの技術が必要とされる
。 放出特性の変性および制御のためにポリマー中に作用物質包埋剤を使用するこ
とは、公知技術水準である。公知技術水準において、ＴＤＳ中の過飽和状態を安
定化するためにポリマーを使用することは、記載されている（J. Pharmacobio-D
yn. 10, 743, 1987 ）。ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３３４５５３号明細
書Ａ１の場合には、過飽和状態を用いて流束率の上昇が達成される。しかし、エ
ネルギーに富んだ構造体中での前記過飽和は、長い貯蔵または長い適用時間の場
合には、不安定性の危険を含んでおり、時間的に制限されている。
中濃度を生じる高い流束率を実現させるために、高い作用物質添加量および良好
な貯蔵安定性を有する経皮系を製造することができる１つの技術が必要とされる
。 放出特性の変性および制御のためにポリマー中に作用物質包埋剤を使用するこ
とは、公知技術水準である。公知技術水準において、ＴＤＳ中の過飽和状態を安
定化するためにポリマーを使用することは、記載されている（J. Pharmacobio-D
yn. 10, 743, 1987 ）。ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３３４５５３号明細
書Ａ１の場合には、過飽和状態を用いて流束率の上昇が達成される。しかし、エ
ネルギーに富んだ構造体中での前記過飽和は、長い貯蔵または長い適用時間の場
合には、不安定性の危険を含んでおり、時間的に制限されている。
【０００８】 欧州特許出願公開第０５１６１４１号明細書Ａ１には、生体接着性の医薬製剤
が記載されており、この場合には、作用物質を担持するマイクロユニット、とり
わけポリマー包埋剤も接着性ポリマーおよび種々の他の助剤と共に圧縮され、粉
砕されて顆粒に変わる。この使用は、実際に顆粒状のポリマー包埋剤を接着成分
とは無関係に使用し、それによって放出の制御の際に使用に応じて大きな融通性
を達成するという思想を含んでいるが、しかし、この場合に提案された技術は、
目的の方向性が適当でなく、ＴＤＳのための安定したラミネートを製造する処理
形式が適当でもない。
が記載されており、この場合には、作用物質を担持するマイクロユニット、とり
わけポリマー包埋剤も接着性ポリマーおよび種々の他の助剤と共に圧縮され、粉
砕されて顆粒に変わる。この使用は、実際に顆粒状のポリマー包埋剤を接着成分
とは無関係に使用し、それによって放出の制御の際に使用に応じて大きな融通性
を達成するという思想を含んでいるが、しかし、この場合に提案された技術は、
目的の方向性が適当でなく、ＴＤＳのための安定したラミネートを製造する処理
形式が適当でもない。
【０００９】 欧州特許出願公開第０４８１４４３号明細書Ａ１の場合には、化学的に架橋さ
れたポリマーからなる微孔質粒子または微小球が作用物質および／または吸収促
進剤のための担体として使用されている。しかし、製造技術的理由から制限され
た、作用物質を有する微小球の添加可能性および架橋されたポリマーの使用は、
皮膚を通じての作用物質の制限された拡散圧力を発生させるにすぎず、したがっ
てこの場合も付加的な吸収促進剤の使用を断念することはできない。また、ドイ
ツ連邦共和国特許出願公開第４４０５８９８号明細書Ａ１、欧州特許出願公開第
０６７４９００号明細書Ａ１またはドイツ連邦共和国特許出願公開第１９７０１
９４９号明細書Ａ１に記載されている系も前記欠点を有し、この場合には、作用
物質は非付着性ポリマーと共に使用され、この非付着性ポリマーは、結晶化遅延
剤として使用されるか、またはこの非付着性ポリマーには、事後に化学的効果ま
たは物理的効果によって接着性の性質が付与される。
れたポリマーからなる微孔質粒子または微小球が作用物質および／または吸収促
進剤のための担体として使用されている。しかし、製造技術的理由から制限され
た、作用物質を有する微小球の添加可能性および架橋されたポリマーの使用は、
皮膚を通じての作用物質の制限された拡散圧力を発生させるにすぎず、したがっ
てこの場合も付加的な吸収促進剤の使用を断念することはできない。また、ドイ
ツ連邦共和国特許出願公開第４４０５８９８号明細書Ａ１、欧州特許出願公開第
０６７４９００号明細書Ａ１またはドイツ連邦共和国特許出願公開第１９７０１
９４９号明細書Ａ１に記載されている系も前記欠点を有し、この場合には、作用
物質は非付着性ポリマーと共に使用され、この非付着性ポリマーは、結晶化遅延
剤として使用されるか、またはこの非付着性ポリマーには、事後に化学的効果ま
たは物理的効果によって接着性の性質が付与される。
【００１０】 米国特許第５６５６２８６号明細書には、作用物質の結晶化を阻止するために
ポリビニルピロリドンとの混合物での可溶性ＰＶＣの使用が記載されているが、
しかし、この場合には、作用物質の放出速度が改善されることはない。
ポリビニルピロリドンとの混合物での可溶性ＰＶＣの使用が記載されているが、
しかし、この場合には、作用物質の放出速度が改善されることはない。
【００１１】 米国特許第５７０２７２１号明細書には、非浸透性の裏面層と、活性化しうる
活性物質を有するマトリックスと、液体の進入を調節する層とからなるマトリッ
クスが記載されている。このマトリックスは、水蒸気に対して浸透性であるが、
それ自体は水不溶性である１つの材料からなり、作用物質を含有していない。こ
のマトリックス中には、作用物質が添加されている水溶性または水膨潤性の材料
の”島”が包埋されている。添加されていない島の添加は、半固体（fest-flues
sig ) の吸収によって行なわれることができるかまたは特殊な乾燥方法によって
行なわれることができる。この多層系の複雑な構造および製造方法は、不利であ
る。皮膚湿分の進入を調節するための特殊な機構が必要とされる。それというの
も、もしそうでないとすれば、作用物質の沈殿または不十分な作用物質の放出が
生じるからである。
活性物質を有するマトリックスと、液体の進入を調節する層とからなるマトリッ
クスが記載されている。このマトリックスは、水蒸気に対して浸透性であるが、
それ自体は水不溶性である１つの材料からなり、作用物質を含有していない。こ
のマトリックス中には、作用物質が添加されている水溶性または水膨潤性の材料
の”島”が包埋されている。添加されていない島の添加は、半固体（fest-flues
sig ) の吸収によって行なわれることができるかまたは特殊な乾燥方法によって
行なわれることができる。この多層系の複雑な構造および製造方法は、不利であ
る。皮膚湿分の進入を調節するための特殊な機構が必要とされる。それというの
も、もしそうでないとすれば、作用物質の沈殿または不十分な作用物質の放出が
生じるからである。
【００１２】 従って、本発明の課題は、公知技術水準の前記欠点を克服し、即ち殊に高い作
用物質添加量および良好な貯蔵安定性を有する経皮系のための作用物質含有ラミ
ネートを提供することである。
用物質添加量および良好な貯蔵安定性を有する経皮系のための作用物質含有ラミ
ネートを提供することである。
【００１３】 この課題は、親水性の架橋されていないポリマーとこのポリマー中に包埋され
た作用物質とからの作用物質包埋剤および高分子量接着剤マトリックスからなり
、この高分子量接着剤マトリックス中に前記作用物質包埋剤が導入されている作
用物含有ラミネートによって解決される。
た作用物質とからの作用物質包埋剤および高分子量接着剤マトリックスからなり
、この高分子量接着剤マトリックス中に前記作用物質包埋剤が導入されている作
用物含有ラミネートによって解決される。
【００１４】 作用物質包埋剤の製造は、自体公知の方法、例えば作用物質と親水性ポリマー
とからなるフィルムの引き伸ばし、引続く粉砕または噴霧乾燥技術もしくは噴霧
造粒技術により行なわれる。本発明によれば、作用物質が噴霧乾燥技術または噴
霧造粒技術により、例えばＷＯ ９８／２６７６２に記載の方法と同様に、別の
通常の技術と比較して、よりいっそう高い添加量を有しかつ熱力学的に高活性の
形の高分子量マトリックス中に半固体（feste)の溶液として包埋され、担体と共
にか、または担体なしに微細な粉末として製造されることは、好ましい。
とからなるフィルムの引き伸ばし、引続く粉砕または噴霧乾燥技術もしくは噴霧
造粒技術により行なわれる。本発明によれば、作用物質が噴霧乾燥技術または噴
霧造粒技術により、例えばＷＯ ９８／２６７６２に記載の方法と同様に、別の
通常の技術と比較して、よりいっそう高い添加量を有しかつ熱力学的に高活性の
形の高分子量マトリックス中に半固体（feste)の溶液として包埋され、担体と共
にか、または担体なしに微細な粉末として製造されることは、好ましい。
【００１５】 本発明によれば、作用物質が包埋剤中に５０質量％を超えて非晶形で存在する
ことは、好ましい。この場合、特に好ましくは、作用物質は、包埋剤中に９５質
量％を超えて非晶形で存在する。作用物質の結晶化度の測定および定量化は、自
体公知の方法でＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）によって作用物質の相応する結晶性
変態を用いての比較測定により行なわれる。
ことは、好ましい。この場合、特に好ましくは、作用物質は、包埋剤中に９５質
量％を超えて非晶形で存在する。作用物質の結晶化度の測定および定量化は、自
体公知の方法でＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）によって作用物質の相応する結晶性
変態を用いての比較測定により行なわれる。
【００１６】 更に、本発明によれば、好ましくは、包埋剤中の作用物質の濃度は５〜９０質
量％、特に好ましくは２０〜４０質量％である。 更に、経皮系のための本発明による作用物質含有ラミネートは、作用物質包埋
剤が溶解された形で接着剤マトリックス溶液中に導入されていることを示す。し
かし、また、本発明によれば、作用物質包埋剤は、固体粒子として接着剤マトリ
ックス中に微細に分散されて均一に導入されている。
量％、特に好ましくは２０〜４０質量％である。 更に、経皮系のための本発明による作用物質含有ラミネートは、作用物質包埋
剤が溶解された形で接着剤マトリックス溶液中に導入されていることを示す。し
かし、また、本発明によれば、作用物質包埋剤は、固体粒子として接着剤マトリ
ックス中に微細に分散されて均一に導入されている。
【００１７】 本発明によるラミネート中に含有されている作用物質は、殆んど任意に選択さ
れることができる。好ましいのは、ホルモン、局所麻酔薬、鎮痛剤、抗生物質、
麻酔剤、細胞増殖抑制剤、利尿剤、胃腸薬、心臓循環薬、免疫変調剤、免疫抑制
剤、およびビタミンまたはこれらの混合物である。特に好ましいのは、ホルモン
、特に性ホルモン、例えばエストロゲン、例えばエストラジール、エストラジー
ルエステル、例えばエストラジールバレレート、エストラジール−３−ベンゾエ
ート、エストラジール−１７−バレレート、エストラジール−１７−シピオネー
ト、エストラジール−１７−ウンデシレートおよびエストラジール−１７−エナ
ンテート、エストラジール−３−スルファメート、エチニルエストラジール−３
−スルファメートおよびエストロン−３−スルファメート、エストロン−Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルファメート、エストロン−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エ
チニルエストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、エチニルエス
トラジール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニルエストラジール−
３−Ｎ，Ｎ−テトラメチレンスルファメート、エストロンスルファメート、エス
トラジール−３−スルファメート、エストラジール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
ファメート、エストラジール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニル
エストラジール−３−スルファメート（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４４２
９３９８号明細書Ａ１およびドイツ連邦共和国特許出願公開第４４２９３９７号
明細書Ａ１）、黄体ホルモン、例えばジエノゲスト、デソゲストレルおよびドロ
スピレノン、例えばドイツ連邦共和国特許第４３３２２８４号明細書、ドイツ連
邦共和国特許第４３３２２８３号明細書およびドイツ連邦共和国特許出願第１９
８０９８４５．６号に記載された坑黄体ホルモン、例えば［４−［１７β−メト
キシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１
１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］、［４−［１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−
１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］、［４−［１７β−メ
トキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−
１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］
オキシム］、［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オ
キソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−
［Ｏ−アセチル］オキシム］、［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシ
メチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデ
ヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム］、［４−［１
７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−
ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カ
ルボニル］オキシム］および雄性ホルモン、例えばテストステロン、テストステ
ロンウンデカノエートおよびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である
。
れることができる。好ましいのは、ホルモン、局所麻酔薬、鎮痛剤、抗生物質、
麻酔剤、細胞増殖抑制剤、利尿剤、胃腸薬、心臓循環薬、免疫変調剤、免疫抑制
剤、およびビタミンまたはこれらの混合物である。特に好ましいのは、ホルモン
、特に性ホルモン、例えばエストロゲン、例えばエストラジール、エストラジー
ルエステル、例えばエストラジールバレレート、エストラジール−３−ベンゾエ
ート、エストラジール−１７−バレレート、エストラジール−１７−シピオネー
ト、エストラジール−１７−ウンデシレートおよびエストラジール−１７−エナ
ンテート、エストラジール−３−スルファメート、エチニルエストラジール−３
−スルファメートおよびエストロン−３−スルファメート、エストロン−Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルファメート、エストロン−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エ
チニルエストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、エチニルエス
トラジール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニルエストラジール−
３−Ｎ，Ｎ−テトラメチレンスルファメート、エストロンスルファメート、エス
トラジール−３−スルファメート、エストラジール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
ファメート、エストラジール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニル
エストラジール−３−スルファメート（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４４２
９３９８号明細書Ａ１およびドイツ連邦共和国特許出願公開第４４２９３９７号
明細書Ａ１）、黄体ホルモン、例えばジエノゲスト、デソゲストレルおよびドロ
スピレノン、例えばドイツ連邦共和国特許第４３３２２８４号明細書、ドイツ連
邦共和国特許第４３３２２８３号明細書およびドイツ連邦共和国特許出願第１９
８０９８４５．６号に記載された坑黄体ホルモン、例えば［４−［１７β−メト
キシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１
１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］、［４−［１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−
１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］、［４−［１７β−メ
トキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−
１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］
オキシム］、［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オ
キソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−
［Ｏ−アセチル］オキシム］、［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシ
メチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデ
ヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム］、［４−［１
７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−
ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カ
ルボニル］オキシム］および雄性ホルモン、例えばテストステロン、テストステ
ロンウンデカノエートおよびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である
。
【００１８】 本発明によれば、親水性ポリマーは、架橋されていない親水性ポリマーの群か
ら選択され、この場合ポリマーは、包埋のために殊に、ポリビニルピロリドン、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはこ
れらの混合物の群から選択される。 また、本発明によれば、好ましくは、接着剤マトリックスは、ポリイソブチレ
ン、エチレン−ビニル−コポリマー（ポリ−ＥＶＡ）、ポリスチレン−ブタジエ
ン−ブロックコポリマーまたはこれらの混合物の群から選択されているか、また
はアクリレートまたはシリコーンを基礎とする感圧性接着剤から選択されている
。
ら選択され、この場合ポリマーは、包埋のために殊に、ポリビニルピロリドン、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはこ
れらの混合物の群から選択される。 また、本発明によれば、好ましくは、接着剤マトリックスは、ポリイソブチレ
ン、エチレン−ビニル−コポリマー（ポリ−ＥＶＡ）、ポリスチレン−ブタジエ
ン−ブロックコポリマーまたはこれらの混合物の群から選択されているか、また
はアクリレートまたはシリコーンを基礎とする感圧性接着剤から選択されている
。
【００１９】 意外なことに、公知技術水準の上記問題を同時に解決することができる、非付
着性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースまたは類似物中への高濃縮された作用物質包埋剤の使用が見い
出された。
着性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースまたは類似物中への高濃縮された作用物質包埋剤の使用が見い
出された。
【００２０】 本発明による技術において、ポリマー中の特殊に状態調節された高濃縮された
作用物質包埋剤は、なかんずく感圧接着性パッチマトリックス中で劣悪に溶解す
る作用物質の場合に高い濃度が達成されうるように使用され、この場合には、過
飽和溶液の場合のような望ましくない再結晶化は起こらない。ＴＤＳと皮膚との
間の濃度勾配を最大に上昇させるという目的をもった、簡単に製造することがで
きかつ吸収促進剤なしに生じる単層のＴＤＳ中への前記種類の高度に添加された
、熱力学的に高活性の作用物質−ポリマー組合せ物の使用は、これまで刊行物に
記載されたことがない。
作用物質包埋剤は、なかんずく感圧接着性パッチマトリックス中で劣悪に溶解す
る作用物質の場合に高い濃度が達成されうるように使用され、この場合には、過
飽和溶液の場合のような望ましくない再結晶化は起こらない。ＴＤＳと皮膚との
間の濃度勾配を最大に上昇させるという目的をもった、簡単に製造することがで
きかつ吸収促進剤なしに生じる単層のＴＤＳ中への前記種類の高度に添加された
、熱力学的に高活性の作用物質−ポリマー組合せ物の使用は、これまで刊行物に
記載されたことがない。
【００２１】 欧州特許出願公開第０５１６１４１号明細書Ａ１には、それぞれの適用に相応
して遅延された放出を有する固体の生体接着性混合物が記載されているけれども
、本発明による技術は、適用の前および間に接着性ラミネートマトリックス中の
できるだけ高く安定した作用物質濃度を目標とするものである。
して遅延された放出を有する固体の生体接着性混合物が記載されているけれども
、本発明による技術は、適用の前および間に接着性ラミネートマトリックス中の
できるだけ高く安定した作用物質濃度を目標とするものである。
【００２２】 これは、本発明によれば、２つの方法で達成されることができる。 Ａ）黄体ホルモンのゲストーデンが３％だけ酢酸エチル中に溶解される間に、例
えばポリビニルピロリドン中のゲストーデンの２０％の固体包埋剤を使用しなが
ら、溶解度は、酢酸エチル／ポリマー混合物中で再結晶なしに１０〜１５％に上
昇されうる。それに応じて、固体のポリマー包埋剤を使用しながら、種々のポリ
マーのそれぞれの最適な作用物質添加量を達成することができる。ポリマー包埋
剤中の作用物質濃度は、極めて高い水準で安定化されることができ、したがって
付加的な溶剤の最少量だけが必要とされる。接着剤中の医薬品の溶解度が主要な
浸透を制限するファクターである場合には、Ｂ）に記載されたような製造方法が
選択されなければならない。
えばポリビニルピロリドン中のゲストーデンの２０％の固体包埋剤を使用しなが
ら、溶解度は、酢酸エチル／ポリマー混合物中で再結晶なしに１０〜１５％に上
昇されうる。それに応じて、固体のポリマー包埋剤を使用しながら、種々のポリ
マーのそれぞれの最適な作用物質添加量を達成することができる。ポリマー包埋
剤中の作用物質濃度は、極めて高い水準で安定化されることができ、したがって
付加的な溶剤の最少量だけが必要とされる。接着剤中の医薬品の溶解度が主要な
浸透を制限するファクターである場合には、Ｂ）に記載されたような製造方法が
選択されなければならない。
【００２３】 Ｂ）作用物質の浸透は、高濃縮された作用物質−ポリマー包埋剤をその側で接着
剤中に包埋させた場合には、高めることができ、この場合この作用物質−ポリマ
ー包埋剤は、接着剤中で溶解しない。このようなマトリックスは、例えばポリビ
ニルピロリドン中の超微粉砕された作用物質−ポリマー包埋剤をｎ−ヘプタン中
のポリイソブチレン／樹脂混合物と混合することによって得られる。この場合、
接着剤は、ポリマー包埋剤のための固着助剤として皮膚上に作用するにすぎない
。ポリマー包埋剤中の作用物質濃度は、明らかに５０質量％を超過していてもよ
い。
剤中に包埋させた場合には、高めることができ、この場合この作用物質−ポリマ
ー包埋剤は、接着剤中で溶解しない。このようなマトリックスは、例えばポリビ
ニルピロリドン中の超微粉砕された作用物質−ポリマー包埋剤をｎ−ヘプタン中
のポリイソブチレン／樹脂混合物と混合することによって得られる。この場合、
接着剤は、ポリマー包埋剤のための固着助剤として皮膚上に作用するにすぎない
。ポリマー包埋剤中の作用物質濃度は、明らかに５０質量％を超過していてもよ
い。
【００２４】 適した非接着性ポリマー中への固体の作用物質包埋剤の使用は、再結晶現象の
回避下に付着性の接着剤マトリックス中の高い作用物質濃度を達成するための前
提条件である。非接着性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、メチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等がこれに該当する
。これら列挙したものに限定されるものではない。前記の固体の作用物質包埋剤
は、接着剤マトリックス中で溶解された形または分散された固体の形で好ましく
は使用されることができる。固体のポリマー包埋剤に作用物質を添加することは
、上記の使用の場合および浸透の要件によって定められる。このポリマー包埋剤
は、使用される作用物質−ポリマー組合せ物の種類に応じて５０％よりも大きく
、完全にかまたは主に非晶形である。
回避下に付着性の接着剤マトリックス中の高い作用物質濃度を達成するための前
提条件である。非接着性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、メチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等がこれに該当する
。これら列挙したものに限定されるものではない。前記の固体の作用物質包埋剤
は、接着剤マトリックス中で溶解された形または分散された固体の形で好ましく
は使用されることができる。固体のポリマー包埋剤に作用物質を添加することは
、上記の使用の場合および浸透の要件によって定められる。このポリマー包埋剤
は、使用される作用物質−ポリマー組合せ物の種類に応じて５０％よりも大きく
、完全にかまたは主に非晶形である。
【００２５】 このような固体の作用物質包埋剤を溶解された形で接着性のマトリックス溶液
中に装入する場合には、使用されるマトリックス溶剤中、例えば酢酸エチル、エ
タノール等中での包埋剤ポリマーの良好な溶解度が重要である。非晶形作用物質
の急速な溶解は、飽和溶解度を遙かに上廻って純粋な溶剤中で達成される。即ち
、例えば酢酸エチルは、室温で黄体ホルモンのステロイド約３質量％だけを溶解
する。相応する固体の作用物質溶液を使用する場合には、酢酸エチルおよび非付
着性ポリマーの溶液中のステロイドの溶解度は、ほぼ１５質量％に上昇されるこ
とができ、安定状態で維持されることができる。この場合には、付着性マトリッ
クスから乾燥させることができる揮発性溶剤の酢酸エチルに対して、溶解度は３
０質量％に上昇されたことに注目することができる。この場合、ポリマーは、著
しく過飽和の接着性溶液中および引続き乾燥後に接着性作用物質マトリックス中
で結晶化を抑制する。
中に装入する場合には、使用されるマトリックス溶剤中、例えば酢酸エチル、エ
タノール等中での包埋剤ポリマーの良好な溶解度が重要である。非晶形作用物質
の急速な溶解は、飽和溶解度を遙かに上廻って純粋な溶剤中で達成される。即ち
、例えば酢酸エチルは、室温で黄体ホルモンのステロイド約３質量％だけを溶解
する。相応する固体の作用物質溶液を使用する場合には、酢酸エチルおよび非付
着性ポリマーの溶液中のステロイドの溶解度は、ほぼ１５質量％に上昇されるこ
とができ、安定状態で維持されることができる。この場合には、付着性マトリッ
クスから乾燥させることができる揮発性溶剤の酢酸エチルに対して、溶解度は３
０質量％に上昇されたことに注目することができる。この場合、ポリマーは、著
しく過飽和の接着性溶液中および引続き乾燥後に接着性作用物質マトリックス中
で結晶化を抑制する。
【００２６】 許容される作用物質添加量の高さは、前記の抑制剤効果に依存し、この抑制剤
効果は、再び包埋剤ポリマー、作用物質それ自体および使用される極性溶剤から
の選択によって影響を及ぼされる。抑制効果は、作用物質含量が増大するにつれ
て減少する。例えば、黄体ホルモンのステロイドの場合には、ポリビニルピロリ
ドン中で２０％を超える添加量は、酢酸エチル溶液中で再結晶化現象を生じる。
エストロゲンのステロイドを使用する場合には、同じ系中で本質的によりいっそ
う高い添加量が可能であった。もう１つの重要な点は、固体のポリマー包埋剤中
の作用物質の非晶形の等級である。特に好ましくは、この等級は、ほぼ１００％
または１００％である。それというのも、残留結晶化度を有する作用物質は、飽
和溶液中で不完全にのみ溶解し、再結晶を促進しうるからである。粒度分布は、
この使用のためには重要ではない。
効果は、再び包埋剤ポリマー、作用物質それ自体および使用される極性溶剤から
の選択によって影響を及ぼされる。抑制効果は、作用物質含量が増大するにつれ
て減少する。例えば、黄体ホルモンのステロイドの場合には、ポリビニルピロリ
ドン中で２０％を超える添加量は、酢酸エチル溶液中で再結晶化現象を生じる。
エストロゲンのステロイドを使用する場合には、同じ系中で本質的によりいっそ
う高い添加量が可能であった。もう１つの重要な点は、固体のポリマー包埋剤中
の作用物質の非晶形の等級である。特に好ましくは、この等級は、ほぼ１００％
または１００％である。それというのも、残留結晶化度を有する作用物質は、飽
和溶液中で不完全にのみ溶解し、再結晶を促進しうるからである。粒度分布は、
この使用のためには重要ではない。
【００２７】 固体の粒子として感圧性の接着性ポリマーが微細に分散されて均一に分布され
ている固体の作用物質包埋剤の場合には、別の状況が存在する。この固体の作用
物質包埋剤は、接着性マトリックス溶液中で殆んど不溶性である。この接着性マ
トリックス溶液への作用物質の添加量は、浸透の要件に応じて調節され、作用物
質ができるだけ完全にではあるが、少なくとも大部分が非晶形で存在し、この非
晶形含量が貯蔵および加工の間に分散液として接着性ポリマー中に安定したまま
であり、即ち再結晶しないという要件によって単に制限されている。作用物質／
ポリマーの使用される組合せ物の種類に応じて、一定の添加量から出発してポリ
マーの能力は、作用物質の安定した非晶形の状態に対して使い尽くされる。例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびコリドンを用いた場合には、８０％ま
での作用物質を有する、エストロゲンおよび黄体ホルモンのステロイドの安定し
た、主に非晶形の包埋剤を製造することできた。接着性ポリマー中に溶解された
作用物質の再結晶に関連して抑制剤の機能は、前記使用にとっては不用であるの
で、ポリマーの非晶質化能力は、完全に利用尽くされうる。従って、必要に応じ
て、接着性パッチマトリックス中で、非晶質化されかつ微細に分散されて分布さ
れた作用物質の極めて高い濃度が可能になり、この場合再結晶の危険はない。
ている固体の作用物質包埋剤の場合には、別の状況が存在する。この固体の作用
物質包埋剤は、接着性マトリックス溶液中で殆んど不溶性である。この接着性マ
トリックス溶液への作用物質の添加量は、浸透の要件に応じて調節され、作用物
質ができるだけ完全にではあるが、少なくとも大部分が非晶形で存在し、この非
晶形含量が貯蔵および加工の間に分散液として接着性ポリマー中に安定したまま
であり、即ち再結晶しないという要件によって単に制限されている。作用物質／
ポリマーの使用される組合せ物の種類に応じて、一定の添加量から出発してポリ
マーの能力は、作用物質の安定した非晶形の状態に対して使い尽くされる。例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびコリドンを用いた場合には、８０％ま
での作用物質を有する、エストロゲンおよび黄体ホルモンのステロイドの安定し
た、主に非晶形の包埋剤を製造することできた。接着性ポリマー中に溶解された
作用物質の再結晶に関連して抑制剤の機能は、前記使用にとっては不用であるの
で、ポリマーの非晶質化能力は、完全に利用尽くされうる。従って、必要に応じ
て、接着性パッチマトリックス中で、非晶質化されかつ微細に分散されて分布さ
れた作用物質の極めて高い濃度が可能になり、この場合再結晶の危険はない。
【００２８】 更に、この方法を用いた場合には、化学的に敏感で不安定な作用物質を浸透の
時点になるまで保護して包埋するかまたは多数の作用物質を異なる浸透要件で互
いに個別的に、所謂”注文通りに”包埋し、パッチ中で作用させるという可能性
が提供される。
時点になるまで保護して包埋するかまたは多数の作用物質を異なる浸透要件で互
いに個別的に、所謂”注文通りに”包埋し、パッチ中で作用させるという可能性
が提供される。
【００２９】 固体のポリマー包埋剤の平均粒径は、１０μｍ未満、有利に５μｍ未満であり
、即ち超微粉砕された作用物質の範囲内で変動する。この固体のポリマー包埋剤
の製造は、製薬学的技術の通常の方法を用いて行なわれる。
、即ち超微粉砕された作用物質の範囲内で変動する。この固体のポリマー包埋剤
の製造は、製薬学的技術の通常の方法を用いて行なわれる。
【００３０】 本発明によれば、固体の作用物質−ポリマー包埋剤は、被覆溶液中の作用物質
濃度を高めるために使用される。
濃度を高めるために使用される。
【００３１】 種々の製造業者から入手することができる（例えば、National-Starch & Chem
ical CorporationのDuro-Tak- 接着剤またはMonsantoの種々のGelva 型またはシ
リコーン接着剤、例えばDow Corning のBio-PSA 等が挙げられる）、アクリレー
トを基礎とする感圧性接着剤の溶液は、中程度の極性の溶剤、例えば酢酸エチル
またはアルコール中の高濃縮された作用物質溶液と均質に混合される。
ical CorporationのDuro-Tak- 接着剤またはMonsantoの種々のGelva 型またはシ
リコーン接着剤、例えばDow Corning のBio-PSA 等が挙げられる）、アクリレー
トを基礎とする感圧性接着剤の溶液は、中程度の極性の溶剤、例えば酢酸エチル
またはアルコール中の高濃縮された作用物質溶液と均質に混合される。
【００３２】 この高濃縮された溶液は、固体のポリマー−作用物質包埋剤を非接着性ポリマ
ー中に溶解することによって得ることができ、この場合この溶液の製造は、記載
された。
ー中に溶解することによって得ることができ、この場合この溶液の製造は、記載
された。
【００３３】 得られた溶液は、場合によっては他の添加剤によって必要とされる粘度および
／または固体含量に調節される。この溶液は、全ての当業者に公知の従来の被覆
方法、例えばナイフ塗布、循環ロール塗布、ノズル塗布等を用いて、シリコーン
処理されたフィルム、紙または類似物上に塗布されることができる。被覆された
支持体は、乾燥装置中、例えばトンネル型乾燥炉または乾燥炉中で揮発性の溶剤
が除去され、生じる自己接着性マトリックスは、被覆フィルム、被覆織物、被覆
フリースまたは類似物で貼り合わされる。ラミネートは、巻き上げられ、狭いロ
ール中で切断されるかまたは直接に通常の押し抜き装置または切断装置中で定義
された個々の断片、経皮系、押し抜かれるかまたは切断される。本発明によれば
、皮膚の液体の進入を制御しかつ皮膚に対向している層は、不必要である。
／または固体含量に調節される。この溶液は、全ての当業者に公知の従来の被覆
方法、例えばナイフ塗布、循環ロール塗布、ノズル塗布等を用いて、シリコーン
処理されたフィルム、紙または類似物上に塗布されることができる。被覆された
支持体は、乾燥装置中、例えばトンネル型乾燥炉または乾燥炉中で揮発性の溶剤
が除去され、生じる自己接着性マトリックスは、被覆フィルム、被覆織物、被覆
フリースまたは類似物で貼り合わされる。ラミネートは、巻き上げられ、狭いロ
ール中で切断されるかまたは直接に通常の押し抜き装置または切断装置中で定義
された個々の断片、経皮系、押し抜かれるかまたは切断される。本発明によれば
、皮膚の液体の進入を制御しかつ皮膚に対向している層は、不必要である。
【００３４】 保護された貯蔵のために、経皮系は、袋中に包装することができる。全ての上
記ポリマー（アクリレート、シリコーン等が挙げられる）は、組成に応じて作用
物質に対して異なる溶解能力を有する。本発明による製造技術を使用することに
よって、異なる感圧性接着剤中の当該作用物質の飽和濃度を獲得することができ
る。それによって、それぞれの感圧性接着剤に関連して、最適化された作用物質
流束を達成することができる。 また、本発明によれば、固体の作用物質−ポリマー包埋剤は、不活性の感圧性
接着剤との組合せで使用される。
記ポリマー（アクリレート、シリコーン等が挙げられる）は、組成に応じて作用
物質に対して異なる溶解能力を有する。本発明による製造技術を使用することに
よって、異なる感圧性接着剤中の当該作用物質の飽和濃度を獲得することができ
る。それによって、それぞれの感圧性接着剤に関連して、最適化された作用物質
流束を達成することができる。 また、本発明によれば、固体の作用物質−ポリマー包埋剤は、不活性の感圧性
接着剤との組合せで使用される。
【００３５】 作用物質含有のポリマー包埋剤は、前記されている。固体の作用物質包埋剤は
、粉末状で超微粉砕された粉末になるまでの種々の粒径で使用される。粉末状の
包埋剤は、非極性溶剤中、例えばヘキサンまたは類似物中に懸濁され、感圧性接
着剤、例えばポリイソブチレン、ポリ−ＥＶＡ、ポリスチレン−ブタジエン−ブ
ロックコポリマーまたは類似物の非極性溶液と均一に混合される。この溶液は、
他の通常の添加剤、例えば酸化防止剤、接着剤樹脂、可塑剤、溶解助剤または類
似物を含有することができ、これらの薬剤は、安定した、良好な接着性で皮膚認
容性の経皮系の製造のために必要とされる。固体の作用物質−ポリマー包埋剤は
、本質的には前記溶剤中で溶解しない。粉末は、均質になるまで接着剤調剤と混
合される。被覆、乾燥および貼り合わせは、上記の記載と同様に行なわれる。
、粉末状で超微粉砕された粉末になるまでの種々の粒径で使用される。粉末状の
包埋剤は、非極性溶剤中、例えばヘキサンまたは類似物中に懸濁され、感圧性接
着剤、例えばポリイソブチレン、ポリ−ＥＶＡ、ポリスチレン−ブタジエン−ブ
ロックコポリマーまたは類似物の非極性溶液と均一に混合される。この溶液は、
他の通常の添加剤、例えば酸化防止剤、接着剤樹脂、可塑剤、溶解助剤または類
似物を含有することができ、これらの薬剤は、安定した、良好な接着性で皮膚認
容性の経皮系の製造のために必要とされる。固体の作用物質−ポリマー包埋剤は
、本質的には前記溶剤中で溶解しない。粉末は、均質になるまで接着剤調剤と混
合される。被覆、乾燥および貼り合わせは、上記の記載と同様に行なわれる。
【００３６】 得られたマトリックスは、皮膚上で経皮系の固着要素として作用する感圧性の
接着剤ポリマーと均一に分布された作用物質−ポリマー包埋剤粒子としての作用
物質レザバーとからなる。接着性ポリマーは、理想的にはポリマー包埋剤と相互
作用を生じない。
接着剤ポリマーと均一に分布された作用物質−ポリマー包埋剤粒子としての作用
物質レザバーとからなる。接着性ポリマーは、理想的にはポリマー包埋剤と相互
作用を生じない。
【００３７】 この前提条件が記載されている場合には、本発明による経皮系からの膜を通じ
ての作用物質の浸透は、作用物質包埋剤のポリマーの種類および包埋剤中の作用
物質の濃度によって定められる。それによって、経皮系（ＴＤＳ）中の作用物質
濃度を達成することができ、この場合この濃度は、接着剤中で直接に達成可能で
あるものを遙かに超えている。作用物質は接着剤中で溶解していないが、しかし
、貯蔵の場合には、接着剤は、最大の溶解度に相応して作用物質だけを吸収しう
るので、従来の系の再結晶の危険は存在しない。
ての作用物質の浸透は、作用物質包埋剤のポリマーの種類および包埋剤中の作用
物質の濃度によって定められる。それによって、経皮系（ＴＤＳ）中の作用物質
濃度を達成することができ、この場合この濃度は、接着剤中で直接に達成可能で
あるものを遙かに超えている。作用物質は接着剤中で溶解していないが、しかし
、貯蔵の場合には、接着剤は、最大の溶解度に相応して作用物質だけを吸収しう
るので、従来の系の再結晶の危険は存在しない。
【００３８】 作用物質の浸透は、異なる方法によって制御されることができる： − 作用物質−ポリマー包埋剤の粒径 − 作用物質−ポリマー包埋剤中の作用物質濃度 − 接着剤の体積要素１個あたりの作用物質−ポリマー包埋剤の粒子の数 − 経皮系の放出面積 − 包埋剤ポリマー中の作用物質の溶解度 − 作用物質−ポリマー包埋剤と皮膚からの吸着質水との交互作用 − 作用物質−ポリマー包埋剤中の作用物質の結晶化度
【００３９】 本発明による経皮系は、高い作用物質流束の場合に吸収促進剤なしに、作用物
質−ポリマー包埋剤の粒子中で高い作用物質濃度を得ることができ、この濃度は
、部分的に８０％を超えることができることを示す。包埋に使用されるポリマー
は、高い作用物質量の最高の安定化に相応して接着力、冷たい流れまたは類似物
とは無関係に選択される。従って、望ましくない再結晶は、５０質量％を超える
濃度の場合であっても回避されることができる。
質−ポリマー包埋剤の粒子中で高い作用物質濃度を得ることができ、この濃度は
、部分的に８０％を超えることができることを示す。包埋に使用されるポリマー
は、高い作用物質量の最高の安定化に相応して接着力、冷たい流れまたは類似物
とは無関係に選択される。従って、望ましくない再結晶は、５０質量％を超える
濃度の場合であっても回避されることができる。
【００４０】 作用物質ポリマー包埋剤は、高分子量接着剤マトリックス中に分散され、この
場合には、このマトリックス中で溶解されることはない。即ち、完成したマトリ
ックス系中で、本質的に高濃縮されたポリマー包埋剤の性質を得ることができ、
それによってポリマー包埋剤と皮膚との間で高い作用物質勾配が得られ、この作
用物質勾配は、作用物質が包埋剤ポリマーと接着剤マトリックスとの混合物中で
均一に分散されている場合よりも著しく大きい。例えば、８０％の作用物質包埋
剤１０ｍｇを接着剤マトリックス９０ｍｇ中に分散させた場合には、作用物質濃
度は、作用物質包埋剤内で依然として８０％であり、これに対して、全マトリッ
クス中に作用物質が完全に溶解した場合には、濃度は８％にすぎない。
場合には、このマトリックス中で溶解されることはない。即ち、完成したマトリ
ックス系中で、本質的に高濃縮されたポリマー包埋剤の性質を得ることができ、
それによってポリマー包埋剤と皮膚との間で高い作用物質勾配が得られ、この作
用物質勾配は、作用物質が包埋剤ポリマーと接着剤マトリックスとの混合物中で
均一に分散されている場合よりも著しく大きい。例えば、８０％の作用物質包埋
剤１０ｍｇを接着剤マトリックス９０ｍｇ中に分散させた場合には、作用物質濃
度は、作用物質包埋剤内で依然として８０％であり、これに対して、全マトリッ
クス中に作用物質が完全に溶解した場合には、濃度は８％にすぎない。
【００４１】 次の実施例につき本発明を詳説する。 実施例１ 接着性マトリックス中に溶解された作用物質の濃度を上昇させるための固体の
作用物質−ポリマー包埋剤： ゲストーデン２０％ コリドン８０％ 粒度分布： １００％＜１０３μｍ ５０％＜２４μｍ １０％＜４．３μｍ 作用物質の非晶質度：１００％（ＸＲＰＤ）
作用物質−ポリマー包埋剤： ゲストーデン２０％ コリドン８０％ 粒度分布： １００％＜１０３μｍ ５０％＜２４μｍ １０％＜４．３μｍ 作用物質の非晶質度：１００％（ＸＲＰＤ）
【００４２】 実施例２ 接着性マトリックス中の均一に微細に分散された懸濁液を製造するための固体
の作用物質−ポリマー包埋剤： ゲストーデン３０％ コリドン７０％ 粒度分布： １００％＜２１μｍ ５０％＜３．７μｍ １０％＜１．１μｍ 作用物質の非晶質度：１００％（ＸＲＰＤ）
の作用物質−ポリマー包埋剤： ゲストーデン３０％ コリドン７０％ 粒度分布： １００％＜２１μｍ ５０％＜３．７μｍ １０％＜１．１μｍ 作用物質の非晶質度：１００％（ＸＲＰＤ）
【００４３】 実施例３ 接着性マトリックス中の均一に微細に分散された懸濁液を有する経皮系 実施例２に記載のポリマー包埋剤１０ｇを市販のポリイソブチレン接着剤１６
９．７ｇ中に分散させた。この分散液を８０μｍの厚さのシリコーン処理された
ポリエステルフィルム上に通常の被覆法、例えばナイフ塗布を用いて施し、乾燥
させる。乾燥後、１００ｇ／ｍ2 の単位面積あたりの質量を有する自己接着性マ
トリックスが生じ、この場合には、マトリックス中にゲストーデン５．１％が含
有されている。自己接着性マトリックスを、例えば１９μｍの厚さの被覆フィル
ム（裏面箔）で被覆し、このラミネートを例えば１０ｃｍ2 の面積を有する経皮
系に加工する。この種の完成した経皮系は、裸のマウスの無傷の皮膚について核
酸細胞中で測定された、ゲストーデン４０．３μｇ／ｃｍ2 ／２４時間のインビ
トロでの皮膚浸透量を有する。
９．７ｇ中に分散させた。この分散液を８０μｍの厚さのシリコーン処理された
ポリエステルフィルム上に通常の被覆法、例えばナイフ塗布を用いて施し、乾燥
させる。乾燥後、１００ｇ／ｍ2 の単位面積あたりの質量を有する自己接着性マ
トリックスが生じ、この場合には、マトリックス中にゲストーデン５．１％が含
有されている。自己接着性マトリックスを、例えば１９μｍの厚さの被覆フィル
ム（裏面箔）で被覆し、このラミネートを例えば１０ｃｍ2 の面積を有する経皮
系に加工する。この種の完成した経皮系は、裸のマウスの無傷の皮膚について核
酸細胞中で測定された、ゲストーデン４０．３μｇ／ｃｍ2 ／２４時間のインビ
トロでの皮膚浸透量を有する。
【００４４】 実施例４ 次の方法により製造された固体の作用物質−ポリマー包埋剤： ゲストーデン１００ｇおよびコリドン１５０ｇ（ＶＡ６４）をエタノール２３
６０ｇ中に溶解し、この溶液を６４〜６５℃で乾燥ガスｍ3 当り溶液３２ｍｌで
噴霧乾燥する。次のパラメーターを有する超微細な粉末を得ることができる： 粒度分布： １００％＜２０μｍ ９０％＜６．４μｍ ５０％＜２．８μｍ １０％＜１．０μｍ ＸＲＰＤ：非晶質１００％ エタノール：０．８４％
６０ｇ中に溶解し、この溶液を６４〜６５℃で乾燥ガスｍ3 当り溶液３２ｍｌで
噴霧乾燥する。次のパラメーターを有する超微細な粉末を得ることができる： 粒度分布： １００％＜２０μｍ ９０％＜６．４μｍ ５０％＜２．８μｍ １０％＜１．０μｍ ＸＲＰＤ：非晶質１００％ エタノール：０．８４％
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月１５日（２００１．１０．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィッシャー ウィルフライト ドイツ国 ノウビベルク Ｄ−85579 マ インシュトラーセ 15 Ｆターム(参考） 4C076 AA74 AA75 BB31 CC30 EE03 EE04 EE16A EE32A FF31 4C086 DA09 MA32 MA63 NA12 ZC10 ZC11
Claims (8)
- 【請求項１】 親水性の架橋されていないポリマーとこのポリマー中に包埋された作用物質と
からの作用物質包埋剤および高分子量接着剤マトリックスからなり、この高分子
量接着剤マトリックス中に前記作用物質包埋剤が導入されている、経皮系のため
の作用物含有ラミネート。 - 【請求項２】 包埋剤中の作用物質が５０質量％を超えて非晶形で存在していることを特徴と
する、請求項１記載の経皮系のための作用物質含有ラミネート。 - 【請求項３】 包埋剤中の作用物質が９５質量％を超えて非晶形で存在していることを特徴と
する、請求項１または２記載の経皮系のための作用物質含有ラミネート。 - 【請求項４】 包埋剤中の作用物質の濃度が５〜９０質量％であることを特徴とする、請求項
１から３までのいずれか１項に記載の経皮系のための作用物質含有ラミネート。 - 【請求項５】 作用物質包埋剤が溶解された形で接着剤マトリックス溶液中に導入されている
ことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の経皮系のための
作用物質含有ラミネート。 - 【請求項６】 作用物質包埋剤が固体粒子として接着剤マトリックス中に微細に分散されて均
一に導入されていることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記
載の経皮系のための作用物質含有ラミネート。 - 【請求項７】 ポリマーが包埋のためにポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはこれらの混合物の群から選択さ
れていることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の経皮系
のための作用物質含有ラミネート。 - 【請求項８】 接着剤マトリックスがポリイソブチレン、エチレン−ビニル−コポリマー（ポ
リ−ＥＶＡ）、ポリスチレン−ブタジエン−ブロックコポリマーまたはこれらの
混合物の群から選択されていることを特徴とする、経皮系のための作用物質含有
ラミネート。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19906152.1 | 1999-02-10 | ||
| DE19906152A DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| PCT/EP2000/000983 WO2000047191A1 (de) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | Wirkstoffhaltige laminate für transdermalsysteme |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002536403A true JP2002536403A (ja) | 2002-10-29 |
| JP4132679B2 JP4132679B2 (ja) | 2008-08-13 |
Family
ID=7897479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000598144A Expired - Fee Related JP4132679B2 (ja) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | 経皮系のための作用物質含有ラミネート |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6902741B1 (ja) |
| EP (1) | EP1150662B1 (ja) |
| JP (1) | JP4132679B2 (ja) |
| AT (1) | ATE249818T1 (ja) |
| AU (1) | AU2908000A (ja) |
| CA (1) | CA2372710C (ja) |
| DE (2) | DE19906152B4 (ja) |
| DK (1) | DK1150662T3 (ja) |
| ES (1) | ES2207488T3 (ja) |
| PT (1) | PT1150662E (ja) |
| WO (1) | WO2000047191A1 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004100959A1 (ja) * | 2003-05-14 | 2004-11-25 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤 |
| JP2007513938A (ja) * | 2003-12-12 | 2007-05-31 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 浸透増強剤を必要としないホルモンの経皮送達 |
| JP2007530615A (ja) * | 2004-04-01 | 2007-11-01 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 皮膚に適用するためのドロスピレノン含有医薬調製物 |
| JP2007532577A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | ダーマトレンズ，インコーポレイティド | 塩基性浸透促進剤と共に用いるための経皮デリバリー・システム |
| JP2009539786A (ja) * | 2006-06-08 | 2009-11-19 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 活性成分粒子を含み増大した活性成分流量を有する経皮治療システム |
| JP2010521525A (ja) * | 2007-03-16 | 2010-06-24 | マイラン・テクノロジーズ，インコーポレイテッド | 非晶質薬物の経皮系、製造方法、および安定化 |
| JP2011518795A (ja) * | 2008-04-25 | 2011-06-30 | アシノ アーゲー | フェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システム |
| JP2011521974A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | マイラン・インコーポレーテッド | 安定化された経皮薬物送達システム |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100899032B1 (ko) * | 2000-12-14 | 2009-05-21 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 비결정형의 안정화제를 포함하는 스테로이드 호르몬 제품 |
| KR20050045946A (ko) | 2002-06-25 | 2005-05-17 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어 |
| CA2515918C (en) | 2003-02-21 | 2010-11-16 | Schering Ag | Uv stable transdermal therapeutic plaster |
| DE10348046A1 (de) * | 2003-10-16 | 2005-05-19 | Beiersdorf Ag | Verfahren zur Herstellung von Matrizes für transdermale oder topicale Wirkstoffsysteme |
| UA89766C2 (en) | 2003-12-12 | 2010-03-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Transdermal delivery system of gestodene |
| US8668925B2 (en) | 2003-12-12 | 2014-03-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers |
| US8962013B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-02-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber |
| NZ563946A (en) | 2005-06-03 | 2012-02-24 | Acrux Dds Pty Ltd | Testosterone containing non-occlusive transdermal drug delivery composition for application to the arm pit / axilla |
| IN2009KN02397A (ja) | 2007-01-11 | 2015-08-07 | Acrux Dds Pty Ltd | |
| EP2742934A1 (en) | 2008-10-06 | 2014-06-18 | Mylan Technologies, Inc. | Amorphous rotigotine transdermal system |
| DE102010040299A1 (de) | 2010-09-06 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner) |
| DK2613772T3 (en) | 2010-09-06 | 2017-03-06 | Bayer Ip Gmbh | TRANSDERMAL LOW DOSAGE PATTERNS WITH HIGH PHARMACEUTICAL RELEASE |
| USD749225S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-02-09 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| USD750788S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-03-01 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| KR20180121352A (ko) | 2017-04-28 | 2018-11-07 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 경피 흡수형 제제 |
| CA3213072A1 (en) * | 2021-03-30 | 2022-10-06 | David P. Kanios | Transdermal systems having low dose estrogen and methods of making and use |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6193112A (ja) * | 1984-06-15 | 1986-05-12 | Sekisui Chem Co Ltd | 貼付剤 |
| JPH03204811A (ja) * | 1989-10-06 | 1991-09-06 | Lts Lohmann Therapie Syst Gmbh & Co Kg | 活性物質プラスタ及びその製造方法 |
| WO1997010812A2 (en) * | 1995-09-08 | 1997-03-27 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| JPH09508912A (ja) * | 1994-02-18 | 1997-09-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 性ステロイドを含有する経皮治療系 |
| JPH09511987A (ja) * | 1994-01-07 | 1997-12-02 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 溶解度増強剤としてポリビニルピロリドンを含む経皮部材 |
| JPH09328418A (ja) * | 1996-06-10 | 1997-12-22 | Arukea Kk | 薬剤徐放性医療用配合物及びその製造方法 |
| JPH10306023A (ja) * | 1997-05-06 | 1998-11-17 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収製剤及びその製造方法 |
| JPH10512245A (ja) * | 1995-01-06 | 1998-11-24 | ノーベン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 酸に不安定な薬物の経皮送達のための組成物および方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2920500A1 (de) * | 1979-05-21 | 1980-11-27 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes |
| FR2542998B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1986-01-31 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide |
| DE3910543A1 (de) * | 1989-04-01 | 1990-10-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung |
| US5028435A (en) * | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
| US5232703A (en) * | 1989-07-21 | 1993-08-03 | Izhak Blank | Estradiol compositions and methods for topical application |
| IT1243745B (it) * | 1990-10-17 | 1994-06-21 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche transdermali contenenti farmaco e/o agente promotore dell'assorbimento cutaneo supportato su particelle microporose e microsfere polimeriche e loro preparazione. |
| IT1250421B (it) | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| DE4332283A1 (de) | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4334553C2 (de) | 1993-10-11 | 1998-05-20 | Synopharm Gmbh Pharmazeutische | Flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation |
| FR2717688B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-07-05 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA. |
| DE4429398C2 (de) | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
| DE4429397C2 (de) | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19629468A1 (de) * | 1996-07-11 | 1998-01-15 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme |
| DE19652196A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Jenapharm Gmbh | Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| DE19809845A1 (de) | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US6312715B1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Adhesive microsphere drug delivery composition |
-
1999
- 1999-02-10 DE DE19906152A patent/DE19906152B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-08 AU AU29080/00A patent/AU2908000A/en not_active Abandoned
- 2000-02-08 AT AT00907516T patent/ATE249818T1/de active
- 2000-02-08 DK DK00907516T patent/DK1150662T3/da active
- 2000-02-08 US US09/913,112 patent/US6902741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 EP EP00907516A patent/EP1150662B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 PT PT00907516T patent/PT1150662E/pt unknown
- 2000-02-08 JP JP2000598144A patent/JP4132679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-08 CA CA002372710A patent/CA2372710C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-08 ES ES00907516T patent/ES2207488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 DE DE50003721T patent/DE50003721D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 WO PCT/EP2000/000983 patent/WO2000047191A1/de active IP Right Grant
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6193112A (ja) * | 1984-06-15 | 1986-05-12 | Sekisui Chem Co Ltd | 貼付剤 |
| JPH03204811A (ja) * | 1989-10-06 | 1991-09-06 | Lts Lohmann Therapie Syst Gmbh & Co Kg | 活性物質プラスタ及びその製造方法 |
| JPH09511987A (ja) * | 1994-01-07 | 1997-12-02 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 溶解度増強剤としてポリビニルピロリドンを含む経皮部材 |
| JPH09508912A (ja) * | 1994-02-18 | 1997-09-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 性ステロイドを含有する経皮治療系 |
| JPH10512245A (ja) * | 1995-01-06 | 1998-11-24 | ノーベン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 酸に不安定な薬物の経皮送達のための組成物および方法 |
| WO1997010812A2 (en) * | 1995-09-08 | 1997-03-27 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| JPH09328418A (ja) * | 1996-06-10 | 1997-12-22 | Arukea Kk | 薬剤徐放性医療用配合物及びその製造方法 |
| JPH10306023A (ja) * | 1997-05-06 | 1998-11-17 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収製剤及びその製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RALPH LIPP, JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 50, no. 12, JPN6008021186, 1998, pages 1343 - 1349, ISSN: 0001036277 * |
| RALPH LIPP, JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 50, no. 12, JPNX007040057, 1998, pages 1343 - 1349, ISSN: 0000877900 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004100959A1 (ja) * | 2003-05-14 | 2004-11-25 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤 |
| JP2007513938A (ja) * | 2003-12-12 | 2007-05-31 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 浸透増強剤を必要としないホルモンの経皮送達 |
| JP2007530615A (ja) * | 2004-04-01 | 2007-11-01 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 皮膚に適用するためのドロスピレノン含有医薬調製物 |
| JP2007532577A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | ダーマトレンズ，インコーポレイティド | 塩基性浸透促進剤と共に用いるための経皮デリバリー・システム |
| JP2009539786A (ja) * | 2006-06-08 | 2009-11-19 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 活性成分粒子を含み増大した活性成分流量を有する経皮治療システム |
| JP2010521525A (ja) * | 2007-03-16 | 2010-06-24 | マイラン・テクノロジーズ，インコーポレイテッド | 非晶質薬物の経皮系、製造方法、および安定化 |
| JP2014065727A (ja) * | 2007-03-16 | 2014-04-17 | Mylan Technologies Inc | 非晶質薬物の経皮系、製造方法、および安定化 |
| JP2011518795A (ja) * | 2008-04-25 | 2011-06-30 | アシノ アーゲー | フェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システム |
| JP2011521974A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | マイラン・インコーポレーテッド | 安定化された経皮薬物送達システム |
| JP2015083569A (ja) * | 2008-05-30 | 2015-04-30 | マイラン・インコーポレーテッド | 安定化された経皮薬物送達システム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2372710A1 (en) | 2000-08-17 |
| ES2207488T3 (es) | 2004-06-01 |
| AU2908000A (en) | 2000-08-29 |
| WO2000047191A1 (de) | 2000-08-17 |
| EP1150662B1 (de) | 2003-09-17 |
| DK1150662T3 (da) | 2004-01-26 |
| CA2372710C (en) | 2006-04-11 |
| EP1150662A1 (de) | 2001-11-07 |
| DE19906152A1 (de) | 2000-08-17 |
| DE19906152B4 (de) | 2005-02-10 |
| PT1150662E (pt) | 2004-02-27 |
| US6902741B1 (en) | 2005-06-07 |
| JP4132679B2 (ja) | 2008-08-13 |
| DE50003721D1 (de) | 2003-10-23 |
| ATE249818T1 (de) | 2003-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4132679B2 (ja) | 経皮系のための作用物質含有ラミネート | |
| US5252334A (en) | Solid matrix system for transdermal drug delivery | |
| JP2974969B2 (ja) | 経皮ドラッグデリバリーのための固体マトリックスシステム | |
| AU710760B2 (en) | Drug delivery compositions for improved stability of steroids | |
| CA1313623C (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| JP3526864B2 (ja) | 結晶化抑制剤を有する経皮治療系 | |
| JP2000502666A (ja) | 外皮用エストラジオール／プロゲストゲン剤およびその製造方法 | |
| JP2000508349A (ja) | ステロイド薬物の経皮投与用組成物 | |
| US20060088580A1 (en) | Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion | |
| JP2002510315A (ja) | レボノルゲストレルを投与するための経皮吸収治療システム（ｔｔｓ） | |
| JPH08508238A (ja) | デクスパンテノールを含む、ステロイドホルモンの経皮的適用のための硬膏剤 | |
| NZ533159A (en) | Transdermal therapeutic systems containing steroid hormones and propylene glycol monocaprylate | |
| JP2001514226A5 (ja) | ||
| CA2591076A1 (en) | Transdermal plaster with progesterone a-specific ligands (prasl) as an active ingredient | |
| HU226959B1 (en) | Oestradiol containing transdermal therapeutic system (tts) comprising glycerin as hygroscopic additive | |
| CZ200191A3 (en) | Strap containing steroids, process for producing and use thereof | |
| TW201217165A (en) | Transdermal therapeutic system with crystallization-inhibiting protective film (release liner) | |
| WO2001089488A1 (de) | Estrogenhaltiges pflaster mit einem wirkstoffreservoir auf der basis von ethylcellulose, polyoxyethylenlaurylalcohol und einem ethylen-vinylacetatvinylpyrrolidon-copolymer | |
| MXPA00000065A (en) | Therapeutical system for transdermal delivery of levonorgestrel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050610 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20050610 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050610 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051115 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060213 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060220 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060510 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070724 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071116 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080107 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080507 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080602 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110606 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110606 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120606 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120606 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130606 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |