JP2000508349A - ステロイド薬物の経皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療学的に有効量の薬物と、実質的にジエチレングリコールエーテル及びソルビタンエステルとからなる吸収促進剤と、並びに薬剤学的に許容可能な粘着性基質とを含むステロイド薬物の経皮投与用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイド薬物の経皮投与用組成物発明の分野 本発明は、ジエチレングリコールエーテルおよびソルビタンエステルの混合物 を吸収促進剤として用いるステロイド薬物の経皮投与用組成物、およびそれを含 む経皮投与用剤形に関する。発明の背景 皮膚を通した薬物の伝達は、予測できない薬物の吸収率、薬物の代謝による分 解、および薬物自体またはこれらの代謝産物による胃腸障害などの副作用などの 問題を有する通常の経口投与に比べて利点を提供する。すなわち、薬物の経皮投 与は、消化器官内で分解される薬物の生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉ ｔｙ）を高めることにより、前記問題を緩和し、長い処方期間の間調節された速 度で薬物を放出する。 薬物が皮膚を通じて輸送される場合、皮膚の角質層は薬物の体循環への透過に 対する障壁として作用する。したがって、該角質層を介した薬物透過を容易にす る種々の吸収促進剤、または透過増進剤が経皮吸収用薬物組成物に用いられてい る。たとえば、米国特許第４,００６,２１８号、第３,５５１,５５４号、第４, ５６８,３４３号、４,７４６,５１５号、第４,３７９,４５４号、第４,９０６, ４６３号、第４,４４０,７７７号、第４,７８３,４５０号および第５,２１２,１ ９９号には、そのような吸収促進剤として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコールモノラウレート、グリセリン モノラウレート、エタノール、プロピレングリコールモノラウレート、ユーカリ プトール、レシチンおよびソルビタンエステルが開示されている。 また、ナプロキセン、ニトログリセリン、フェニルブタゾンおよびプラゼパム の剤形において可溶化剤として用いられているジエチレングリコールモノエチル エーテルはテオフィリンおよびプロスタグランジンＥ２の経皮投与用剤形におい て吸収促進剤として効果があると報告された(Ｔｏｕｉｔｏｕ，ｅｔ ａｌ.， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ ｃｓ，７０，１５９−１６６（１９９１）およびＷａｔｋｉｎｓｏｎ，Ａ.，ｅ ｔ ａｌ.，ｉｂｉｄ，７４、２２９−２３６(１９９１))。 従来の技術に開示された他の吸収促進剤としては、リノレイン酸とプロピレン グリコールの混合物(ヨーロッパ特許公告第２６１４２９号)、Ｎ−(ヒドロキシ エチル)ピロリドンとメチルラウレートの混合物、エタノールとグリセリンモノ ラウレートの混合物およびジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレ ングリコールモノラウレートの混合物（米国特許第４，５３７，７７６号、第４ ，７６４，３７９号および第４，９７３，４６８号）が含まれる。 通常の経皮投与剤形は、貯蔵型、単純基質型および多層型の三つのタイプに区 分される。特に、米国特許第４，３１４，５７７号、第４，４３８，１３９号お よび第４，８３９，１７４号に開示されている単純基質型剤形は、感圧型接着剤 の基質層に分散された薬物を含む。この剤形は、低コストで簡便に製造できるが 、薬物放出速度が初期には速く、時間が経過するにつれて急激に減少するという 問題がある。 また、単純基質型剤形を用いて長期間多量の薬物を輸送する必要がある。この ような目的のため、薬物の基質内溶解度以上の量の薬物を基質に含ませること、 たとえば、薬物で過飽和された基質を製造することが試みられた。しかし、過飽 和は熱力学的に不安定な状態であり、剤形内で薬物の結晶が生成する傾向がある 。このような問題を解決するために、結晶生成抑制剤、たとえば、ポリビニルピ ロリドンおよびポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体が用いられているが 、その効果は大きくないことが観察された(Ｍａ，Ｘ.，ｅｔ ａｌ.，ｉｂｉｄ ，１４２，１１５−１１９（１９９６）)。 したがって、薬物が長期間安定かつ高い速度で放出され、非結晶化された薬物 の含量が高い、薬物の改善された基質型経皮投与用剤形を製造する必要がある。 本発明者らは、前記必要性を満足し得る新しい吸収促進剤を含むステコイド薬物 の改善された経皮投与用組成物を開発するため鋭意研究した結果、各々限定され た効果を有する公知の吸収促進剤であるジエチレングリコールモノアルキルエー テルおよびソルビタンエステルを混合物として用いる場合、相乗効果が現われる という事実、たとえば、ジエチレングリコールおよびソルビタンエステルの混合 物はステロイド薬物の経皮投与に著しく優れた吸収促進効果を示すという予期し ない効果を発見した。発明の要約 したがって、本発明の目的は、ステロイド薬物の改善された経皮投与用組成物 を提供することである。 本発明の他の目的は、前記組成物を含む経皮投与用剤形を提供することである 本発明の一実施態様によって、治療学的に有効量の薬物、ジエチレングリコー ルエーテルとソルビタンエステルとの混合物からなる吸収促進剤、および薬剤学 的に許容可能な接着剤基質を含むステロイド薬物の経皮吸収投与用組成物が提供 される。図面の簡単な説明 本発明の前記および他の目的および特徴は、下記の図面を伴う本発明の詳細な 説明によって明白になる。 図１は、本発明のステロイド薬物の経皮伝達用医薬剤形の一態様を示す断面図 である。 図２は、吸収促進剤の組成による無毛マウスの皮膚を通じて輸送されたエスト ラジオールの累積量の経時変化を示す。 図３は、吸収促進剤の組成による無毛マウスの皮膚を通じて輸送された酢酸ノ ルエチステロンの累積量の経時変化を示す。 図４は、吸収促進剤の組成によるヒト死体皮膚を通じて輸送された酢酸ノルエ チステロンの累積量の経時変化を示す。 図５は、スルビタンモノラウレートおよびジエチレングリコールモノエチルエ −テルの含量の組成によるヒト死体皮膚を通じて輸送された酢酸ノルエチステロ ンの累積量の経時変化を示す。発明の詳細な説明 本発明は、ステロイド薬物、吸収促進剤として用いられるジエチレングリコー ルエーテルおよびソルビタンエステルの混合物、および薬剤学的に許容可能な接 着剤基質を含むステロイド薬物の経皮吸収投与用組成物を提供する。 本発明の組成物に使用され得る薬物の例としては、エストロゲン、たとえば、 エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびエストラジオールエステル ；プロゲストゲン、たとえば、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸 メドロキシプロゲステロン、デソゲストレル、ゲスタテンおよびレボノルゲスト レル；アンドロゲン、たとえば、テストステロン、プロピオン酸テストステロン 、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、メチルテストステロ ンおよびジヒドロエピアンドロステロンおよびこれらの混合物を挙げることがで きる。 本発明の組成物に用いられるステロイド薬物の量は、組成物の総量を基準とし て約０．０５ないし３０重量％、好ましくは約０．１ないし１０重量％である。 本発明の吸収促進剤は、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルおよびソ ルビタンエステルを１：４ないし４：１、好ましくは１：２ないし２：１の重量 比で含む。本発明に使用される適合なジエチレングリコールモノアルキルエーテ ルとしては、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジエチレングリコ ールモノメチルエーテルが含まれ、適合なソルビタンエステルにはソルビタンモ ノラウレートおよびソルビタンモノオーレートが含まれる。 本発明の組成物に用いられるジエチレングリコールエーテルとソルビタンエス テルとの混合物の量は、組成物の総量を基準として５ないし３０重量％、好まし くは５ないし２５重量％であり、この二成分の重量比は前記範囲内に調節する。 本発明に用いられる薬剤学的に許容可能な接着剤基質としては、エチル−、ブ チル−およびアクリル酸２−エチルヘキシルのようなポリアクリレート接着剤、 ポリイソブチレンおよびシリコンゴムなどの当分野で公知のもののいずれでも使 用し得る。 本発明の組成物には、矯味矯臭剤、保存剤、抗酸化剤、安定化剤および色素が さらに含まれ得る。 本発明のもう１つの側面によってステロイド薬物の経皮投与用剤形は次のよう に構成され得る：ステロイド薬物に対して不透過性である保護層(protective ba cking layer)；本発明の前述の組成物を含み、その一面が前記保護層上に積層さ れた薬物貯蔵層；および前記薬物貯蔵層の他面上に接着され、前記薬物貯蔵層を 皮膚と接着させるために前記薬物貯蔵層から除去されるときまで環境から組成物 を保護できる剥離層からなっている。 本発明の剤形は、たとえば、薬物貯蔵層および保護層の縁部に密封されて付着 される環状接着層のような当分野で公知の補助接着剤をさらに含み得る。 図１は、本発明の経皮投与用剤形の一態様の断面図を示し、剥離層１、薬物貯 蔵層２、保護層３および補助接着層４を含む。 本発明のステロイド薬物の経皮投与用組成物は次のような長所を有する：単純 基質型であって低い費用で製造し得る:前述の改善された吸収促進剤の使用は薬 物の高い０次浸透速度を長期間維持することを可能にする：および前記吸収促進 剤を用いることによって多量の薬物が積載される場合にも結晶生成を抑制するこ とができる。本発明の組成物を用いて患者に投与される薬物の量は薬物と吸収促 進剤の量を調節することによって制御することができる。 下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲 を制限しない。皮膚を通した薬物浸透率の決定 皮膚サンプルを介した薬物の流動、即ち皮膚浸透率（ＳＰＲ）は次の手順によ って決定される。 皮膚サンプルは、ヒト死体皮膚または６週齢の雌無毛マウスから切り取った皮 膚断片を、バリア−チエン（Ｖａｌｉａ−Ｃｈｉｅｎ）拡散セル（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ、 Ｕ．Ｓ．Ａ.）に角質層がセルの外側に向くように付着し、この 皮膚上に一つ以上のステロイド薬物を含む経皮投与用剤形を固定した。４０％の ポリエチレングリコール４００（Ｓｉｇｍａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．） を含有する生理食塩水３．４ｍｌをセルに加え、実験期間の間攪拌した。次いで 、生理食塩水サンプル１００μｌを時間に依存して取り、高性能液体クロマトグ ラフ ィーを行って皮膚を通じて伝達された薬物の累積量を定量した。皮膚を通じた薬 物の皮膚浸透率は薬物の経時変化による累積値（μｇ／ｃｍ²／ｈｒ）を回帰分 析して決定した。 前記手順を３回行って薬物のＳＰＲ値を平均して定めた。 参照例１：通常の吸収促進剤を含有する経皮投与用組成物の製造およびテスト（ 無毛マウスの皮膚） エストラジオール（ＥＤ）０．６重量％、酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ） ３．０重量％と下記表１の組成を有する吸収促進剤をポリアクリレート接着剤（ ドゥロタック８７−２０７４、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ Ｃｈｅｍ．Ｃ ｏ.）に加え、この混合物を薬物が接着剤に溶解するように十分に攪拌した。 前記得られた混合物を不透過性保護層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（スコッチパク） １１０９、３ＭＣｏ.）に注いで基質層厚さが１０００μｍになるまでコーティ ングした基質層でコーティングされた保護層からなるこの物質を、オーブンで６ ０ないし１２０℃の範囲で段階的に温度を上げながら乾燥した。得られた物質を １時間空気乾燥した後、その上に剥離層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０１２、３Ｍ Ｃｏ.）を積層した。このように製造された経皮投与用剤形を室温で貯蔵した。 無毛マウスの皮膚を通じた薬物の吸収率を決定し、その結果を表１および図２ および３に示す。 註）^*ＳＰＲ：皮膚を通じた皮膚浸透率（平均±標準偏差(μｇ／ｃｍ²／ｈｒ)） 図２および３は、用いられた吸収促進剤の組成によるエストラジオールおよび 酢酸ノルエチステロンの経時変化による皮膚吸収量累積値を示す。 表１および図２および３から分るように、吸収促進剤としてソルビタンモノラ ウレート（参照例１−４）およびスクアレン（参照例１−５）を含む組成物は高 い浸透率を示した。しかし、前記参照例のすべての剤形において薬物の結晶が観 察された。 参照例２：通常の吸収促進剤を含有する経皮投与用組成物の製造およびテスト（ ヒト死体皮膚） 無毛マウスの皮膚の代わりにヒト死体の皮膚を使用し、酢酸ノルエチステロン （ＮＥＴＡ）４重量％および下記表２の組成を有する吸収促進剤を用いたことを 除いては、前記参照例１と同一な方法で四つの経皮投与用組成物を製造して試験 した。その結果は下記表２および図４に示す。 表２および図４から分るように、吸収促進剤としてソルビタンモノラウレート （参照例２−２）、スクアレン（参照例２−３）およびジエチレングリコールモ ノエチルエーテル（参照例２−４）を含む組成物は、ヒト死体皮膚を通したＮＥ ＴＡの皮膚浸透率の増加は、無毛マウスの皮膚の場合に比べてそれほど顕著でな い。また、吸収促進剤としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いた 参照例２−４を除いたすべての組成物において薬物の結晶が観察された。 実施例１ないし３および比較実施例１ないし６ ヒト死体皮膚、エストラジオール０．４重量％および酢酸ノルエチステコン（ ＮＥＴＡ）２．７重量％、ならびに下記表３の組成を有する吸収促進剤を用いた ことを除いては、前記参照例１と同様な方法で九つの経皮吸収投与用組成物を製 造して試験した。 実証対照としては、市販の貯蔵型剤形、たとえば、エストラゲスト^R（ＥＧ， ＣｉｂａＧｅｉｇｙ，Ｓｗｉｓｓ）を比較実施例６で用いた。その結果は表３お よび５に示す。 註）ＳＭＬ：ソルビタンモノラウレート ＴＣ：ジエチレングリコールモノエチルエーテル 表３および図５から分るように、吸収促進剤としてジエチレングリコールモノ エチルエーテル（ＴＣ）とソルビタンモノラウレート（ＳＭＬ）が０．５：２の 重量比で混合された混合物（実施例１、２および３）を含む本発明の組成物は、 比較実施例１ないし６で観察されたものに比べて高いヒト死体皮膚を通じた薬物 の浸透率を示した。浸透率は見かけ０次速度式に従うことが分った。また、薬物 の結晶は実施例１、２および３では観察されなかった。 実施例４および比較実施例７ないし１０ ヒト死体皮膚、テストステロン３．５重量％および下記表４の組成を有する吸 収促進剤を用いたことを除いては、前記参照例１と同様な方法で五つの経皮投与 用組成物を製造して試験した。 表４から分るように、吸収促進剤としてジエチレングリコールモノエチルエー テルおよびソルビタンモノラウレートの混合物を含む本発明の組成物（実施例４ ）はＴＣまたはＳＭＬを単独で用いた場合（比較実施例８および９）より著しく 大きい皮膚吸収促進効果を示した。 実施例５ないし７および比較実施例１１ないし１２ ヒト死体皮膚、エストラジオール０．８重量％および下記表５の組成を有する 吸収促進剤を用いたことを除いては、前記参照例１と同様な方法で五つの経皮投 与用組成物を製造して試験した。 表５から分るように、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびソルビ タンモノラウレートが１：４の比率で混合された混合物を含む本発明の組成物（ 実施例５、６および７）はヒト死体皮膚を通じたエストラジオールの高い浸透率 を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チョイ、ミ・スク 大韓民国、デジョン 305―390、ユソン― グ、ジェオンミン―ドン、エキスポ・アパ ートメント 107―1104 (72)発明者 チョイ、ジョン・クン 大韓民国、デジョン 305―222、セオ― グ、サムチェオン―ドン、1219

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療学的に有効量の薬物と、本質的にジエチレングリコールエーテル及びソ ルビタンエステルからなる吸収促進剤と、並びに薬剤学的に許容可能な粘着性基 質とを含むステロイド薬物の経皮投与用組成物。 ２．ジエチレングリコールエーテルおよびソルビタンエステルの重量比が、１： ４ないし４：１の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ３．ジエチレングリコールエーテルおよびソルビタンエステルの重量比が、１： ２ないし２：１の範囲であることを特徴とする請求項２に記載の組成物。 ４．前記ジエチレングリコールエーテルが、ジエチレングリコールモノエチルエ ーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテルまたはこれらの混合物である 請求項１に記載の組成物。 ５．前記ソルビタンエステルが、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオ ーレートまたはこれらの混合物である請求項１に記載の組成物。 ６．前記ステロイド薬物が、エストロゲン、プロゲストゲン、アンドロゲンまた はこれらの混合物でめる請求項１に記載の組成物。 ７．前記エストロゲンが、エストラジオール、エチニルエストラジオールまたは エストラジオールエステルである請求項６に記載の組成物。 ８．前記プロゲストゲンが、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メ ドロキシプロゲステロン、デソゲストレル、グスタテンまたはレボノルゲストレ ルである請求項６に記載の組成物。 ９．前記アンドロゲンが、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナ ント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、メチルテストステロンまた はジヒドロエピアンドロステロンである請求項６に記載の組成物。 １０．前記ステロイド薬物の量が該組成物の総量を基準として０．０５ないし３ ０重量％である請求項１に記載の組成物。 １１．前記ステロイド薬物の量が該組成物の総量を基準として０．１ないし１０ 重量％である請求項１０に記載の組成物。 １２．前記吸収促進剤の量が該組成物の総量を基準として５ないし３０重量％で ある請求項１に記載の組成物。 １３．前記吸収促進剤の量が該組成物の総量を基準として５ないし２５重量％で ある請求項１２に記載の組成物。 １４．前記粘着性基質が、ポリアクリレート接着剤、ポリイソブチレンまたはシ リコンゴムであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 １５．保護層と；前記保護層上に配置され、且つその一面が前記保護層上に積層 された、請求項１の組成物を含む薬物貯蔵層と；および前記薬物貯蔵層の他面上 に付着された剥離層とを含む、ステロイド薬物の経皮的投与のための経皮用剤形 。 １６．補助粘着層をさらに含む請求項１５に記載の剤形。