JP2007534734A - 経皮ステロイド製剤 - Google Patents

Abstract

【化１】

化合物式（Ｉ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は互いに、同一もしくは異なっており、各々、オキソ基、水酸基、メルカプト基、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、もしくはアリールオキシ基を表し、点線は、炭素原子のそれぞれの対のうちの１対間が、単結合もしくは２重結合でよいことを指し示す）およびこのエステルが、経皮投与により投与され得る。これらは特に、パッチとして適用されると効果的であり、好ましくは、４０〜６０重量％のアクリル酸メトキシエチル、３０〜４０重量％のアクリル酸ラウリルもしくはメタクリル酸ラウリル、および１０〜２５重量％の極性モノマーのコポリマーを含んでいる接着剤を有している。

Description

本発明は、中でも骨粗鬆症および関連症処置用経皮製剤に関する。

骨粗鬆症は、骨量が減る病状であり、結果的に骨が、骨の統合構造の幾らかを失っていき、特に閉経後の女性が患う病状である。しばしば、エストロゲンのようなステロイドの投与により処置される。

ＥＰ６９８６１２は、特定の１１−ヒドロキシステロイドが特に、骨粗鬆症の処置および予防ならびに骨形成に有用であることを開示し、既知の処置による副作用の多くを伴わない。この明細書には、ステロイドが投与されるべきルート（経路）に関する指図がない。しかしながら、実施例が、これら化合物の注射による使用を示す。

ＷＯ０２／００２２４およびＷＯ０２／００２２５は、特定の７−ヒドロキシステロイド化合物、特に、３−ヒドロキシ−７β−ヒドロキシステロイド化合物の、神経細胞死に対する保護のための使用を開示する。これらは急速な効果を達成するために、これら化合物が静脈注射により投与されるべきことを示唆する。

ＷＯ０３／０１５７９１は、３−ヒドロキシ−７−ヒドロキシステロイドおよび３−オキソ−７−ヒドロキシステロイド、特に、これらの７β異性体、および、医薬的に許容可能なこれらのエステルの、心臓もしくは腎臓のような（虚血部位より）末梢の器官に対して虚血により誘導されるダメージ（損傷）に対する保護のための使用を開示する。

薬を投与する２つの最も汎用される方法は、経口もしくは注射によるが、両方法とも、深刻な不利な点を持つ。薬剤経口投与は、胃の酸性の環境に対して、同様に、腸管の機構に対して安定なままの薬剤、あるいは、そのような環境から保護されている薬剤に頼る。更に、人々の薬剤吸収速度および様式は異なり、それで、経口ルート経由で血流に実際に届いている薬剤量は、人毎に桁外れに変動し得る。

注射はこれらの不利な点を避けるが、熟練者により行われなくてはならず、時々患者の意図により、しばしば好まれず、もしあまりにしばしば行われたら、ダメージを引き起こし得る。

伝統的に、経皮投与（つまり、皮膚を通した投与であるが、皮膚を破壊することなく）は、皮膚もしくは直下に横たわっている筋組織に効果を及ぼす薬剤に関してのみ、使用されてきた。しかしながら、他の薬剤を用いて使用され得、但し、薬剤は、皮膚を充分効率的に、充分予測可能に通過し得るものである。

我々は今、驚くべきことに、経皮供給が、ＥＰ６９８６１２、ＷＯ０２／００２２４、およびＷＯ０２／００２２５のものも包含している特定のステロイドを用いて使用され得ることを見出した。

これゆえ、本発明は、化合物式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は互いに、同一もしくは異なっており、各々、オキソ基、水酸基、メルカプト基、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、もしくはアリールオキシ基を表し、これらの点線は、炭素原子のそれぞれに隣り合わない対のうちの１対もしくは２対間が、単結合もしくは２重結合でよいことを指し示す］およびこのエステルの、経皮投与用医薬品製造のための使用にある。

本発明はまた、その活性成分として、上に定義したような化合物式（Ｉ）もしくはこのエステルを持っている経皮投与用医薬製剤にある。

本発明は更に、上に定義したような化合物式（Ｉ）もしくはこのエステルの経皮投与用接着パッチにあり、本パッチは、基材と該基材上の接着層とを含んでいて、その接着剤がその中に、少なくとも１種の化合物式（Ｉ）もしくはこのエステルを分散させている。

本発明の化合物の中でも、好ましい化合物は、式（ＩＩ）：

の化合物およびこのエステルを包含し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、上に定義したとおりである。

本発明の化合物のもう１つ別の好ましいクラス（分類）は、式（ＩＩＩ）：

の化合物およびこのエステルであり、式中、Ｒ^１ａが、オキソ基、水酸基、メルカプト基、もしくはハロゲン原子を表し、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、上に定義したとおりである。

本発明の化合物の尚更に好ましいクラス（分類）は、式（ＩＶ）：

の化合物およびこのエステルであり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、上に定義したとおりである。

式（ＩＩ）の化合物の例は、式（ＩＩａ）：

を持つ１１β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよびこのエステルを包含する。この化合物は、本発明における使用に好ましい化合物であり、今後＜＜ＨＡＤ＞＞と言う。

式（ＩＩＩ）の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）：

を持つ７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡ）およびこのエステルを包含する。

式（ＩＶ）の化合物の例は、式（ＩＶａ）：

を持つ７β−ヒドロキシエピアンドロステロンおよびこのエステルを包含し、今後７β−ＯＨ ＥＰＩＡと言う。

本発明の化合物において、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、もしくはＲ^４がハロゲン原子を表す場合、これは、フッ素、塩素、臭素、もしくは沃素原子であってよく、好ましくは塩素原子である。

式（Ｉ）の化合物として使用されてよい他の有用なステロイドは、テストステロンおよび３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスタンのようなアンドロゲンを包含する。

上に言及された化合物のうち、最も好ましいのは、７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン、７β−ヒドロキシエピアンドロステロン（７β−ＯＨ ＥＰＩＡ）、および１１β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン（ＨＡＤ）である。

薬の経皮投与用パッチは通常、医療的に許容可能な布もしくはフィルムでできた基材を含み、この上に、該薬を含浸させた接着層がある。この分野において汎用される如何なる基材も、本発明において使用されてよい。これは例えば、織布、不織布、有孔フィルム、もしくは成型フィルムであってよく、理想的には１０〜１００μｍの厚さである。織布、不織布、および有孔フィルムは、これらが水蒸気の通過を可能ならしめることにおいて有用であり、一方、成型フィルムは、バクテリアに対するバリア（障壁）を与え、防水するに有用である。

しかしながら、接着剤の性質が、パッチの有用性に有意な効果を持つことがあることが判り、それで、何らかの注意をもって選ばれる必要がある。これゆえ、接着剤は、皮膚に接着できなくてはならず、持続した薬剤放出を可能にしなければならず、皮膚に対する侵襲を引き起こしてはならない。一般的に、これらの特性を、皮膚の通常の伸び縮みおよび考えられ得る洗浄にかかわらず、貼り付け後相対的に長い期間、例えば３〜７日に亘って維持しなくてはならない。更に、接着剤は、強過ぎて、パッチ除去時に、皮膚に対して損傷を引き起こすようであってはならない。

我々は今、特定の分類の接着剤が特に、本発明において使用される式（Ｉ）のステロイド化合物およびこのエステルと共に有用であることを見出した。

これらの新たな接着剤は、４０〜６０重量％のアクリル酸メトキシエチル、３０〜４０重量％のアクリル酸ラウリルもしくはメタクリル酸ラウリル、および１０〜２５重量％の極性モノマー（単量体）のコポリマーを含む。

該コポリマーにおけるアクリル酸メトキシエチルに由来するユニット（単位）の量は、４０〜６０重量％であるべきであり、より好ましくは４５〜５５重量％である。もしこの量が６０重量％より多ければ、ゲル化が重合の間に起き、結果的に得られてくるコポリマーが不溶性になる。更に、該コポリマーの粘度は乏しい。他方、もしメタクリル酸メトキシエチルの量が４０％より少なければ、接着剤への薬剤の溶解性が減少し、さもなくば達成可能な相対的に高い薬剤のロード（溶かし込み）が達成されない。

第２のコモノマー、アクリル酸ラウリルおよび／またはメタクリル酸ラウリルは、該コポリマー中のモノマー単位の３０〜４０重量％の量で存在する。この存在は、接着剤の接着を促進し、アクリル酸メトキシエチルと組み合わされた場合、本発明において使用されるステロイドを、吸収促進剤が使用される場合と同様に溶解させるに適切な条件を与える。もし、該コポリマー中のアクリル酸ラウリルおよび／またはメタクリル酸ラウリル単位の量が、３０重量％より少なければ、適切な疎水性が達成されない。他方、もしこの量が４０％より多ければ、該コポリマーが疎水性になり過ぎ、薬剤の溶解性が減少する。

もしアクリル酸２−エチルヘキシルもしくはメタクリル酸２−エチルヘキシルがそのラウリル体の代わりに使用されたならば、２−エチルヘキシル基の鎖長がラウリル基のものよりも短いので、結果的に得られてくるコポリマーの疎水性薬剤および吸収促進剤を溶解させる能力が減少すると思われる。他方、もし、より長い鎖長を有する（メタ）アクリル酸ステアリルがそのラウリル体の代わりに使用されたならば、接着剤の接着が乏しくなると思われる。

本発明において使用されるコポリマーにおいて必要な第３のモノマーは、極性モノマーである。これは、上記の他の望ましい特性を損なうことなく、該コポリマーにより高い接着性を付与するよう働き、このポリマーの架橋度を向上させることができる。これは、該コポリマー中、該コポリマー単位の１０〜２５重量％の量で存在すべきである。１０重量％未満の該極性モノマーは、適切な接着性を与えず、一方、２５％より多ければ結果的に、該コポリマーが極性になり過ぎ、その接着性が減少していく。適切な極性モノマーの例は、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、および酢酸ビニルを包含する。これらのうちの１種のみ、もしくは、２種以上の組み合わせが、使用されてよい。これらのうち、単独、もしくは、他の少なくとも１種の極性モノマーと組み合わせて、アクリル酸、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、およびアクリル酸２−ヒドロキシエチルが好ましく、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが最も好ましい。いずれにしても、我々は特に、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン由来の単位が該コポリマーの５重量％を構成することをより良いと考え、但し、極性モノマーの合計量が、上に述べたように、該コポリマーの１０〜２５重量％である。

上記したように、吸収促進剤が、本発明による接着組成物中に包含されてよい。このような吸収促進剤の例は：
パルミチン酸イソプロピルやミリスチン酸イソプロピルのような脂肪酸エステル
モノラウリン酸グリセリルやモノオレイン酸グリセリルのようなグリセロールエステル
ラウリン酸ジエタノールアミドのような酸アミド
ポリエチレングリコールジラウリルエーテルのような中性界面活性剤
を包含する。しかしながら、このような材料は当業界においてよく知られ、如何なる汎用吸収促進剤も、使用されてよい。好ましい吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピルである。明らかに、該吸収促進剤の量は、薬剤の経皮吸収を促進させるに充分でなくてはならない。しかしながら、多過ぎれば、パッチの接着性を減少させてしまう影響を持つことがある。従って、我々は、吸収促進剤の量が、該コポリマー１００重量部につき３〜４０重量部であることをより良いと考える。

本接着組成物において使用される該コポリマーは、接着性を促進させるために、架橋剤の仲介により、架橋されることも好ましい。このような架橋剤の例は、イソシアナート（イソシアネート）およびキレート剤を包含する。使用される架橋剤の量は、好ましくは０．１〜２重量部である。もし使用量が０．１重量部未満であれば、僅かな架橋しか起きず、その添加からの有意義な有益性がない。他方、もし添加量が２重量部より多ければ、接着性が減少する。

該コポリマーは、当業界において、このタイプのポリマー調製用によく知られた方法、例えば、上に定義したモノマーを使用してのフリーラジカル重合により、調製されてよい。溶液重合、懸濁重合、もしくはエマルション重合のような如何なる従来プロセスも、使用されてよい。溶液重合が特に好ましく、これは、結果的に得られてくる分子量分布が相対的に狭く、結果として、接着性の僅かな変動しかない。

驚くべきことに、我々は、上に示唆されたコポリマーが接着剤として使用される場合実際に、皮膚を通しての式（Ｉ）の化合物の吸収を促進させることを見出した。

本活性成分は、これと、もし望まれれば、吸収促進剤および／または架橋剤とを、該コポリマーを含有している適切な溶媒溶液に加えることにより、本接着コポリマーと混合されてよい。結果的に得られてくる混合物が次いで、望まれる支持体上に、例えばナイフもしくはロールコーターを使用して積層されてよく、次いでオーブン中で、例えば温度５０〜１００℃において適切な期間乾燥され、該溶媒を除去し、本活性成分を含有している本接着組成物を、この基材に接着させる。

該基材に適用されるこの混合物の量は、好ましくは、乾燥後の本組成物の厚さが３０〜１２０μｍとなるような量である。もし該厚さが３０μｍ未満であれば、本組成物の接着が弱く、適切な量の本活性成分を取り込むのが難しいことがある。他方、もしこの量が１２０μｍより多ければ、本組成物の層を形成させてこれを乾燥させるのが難しい。

本発明が更に、以降の非限定的な実施例により例示され、これらのうち実施例１〜３が本接着コポリマーの調製を例示し、実施例４、５、６、および比較例１〜１０が、本発明のパッチの調製および使用を例示する。

実施例１〜３
２００ｇの酢酸エチル（溶媒）、０．０５ｇのアゾビスイソブチロニトリル（イニシエーター、開始剤）、および以降の表１に示されるモノマーが、反応容器中に投入され、次いで窒素を吹き込んだ。重合が次いで実施され、１５時間、２０℃であった。結果的に得られてきたコポリマー溶液が、ナイフコーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に、乾燥時の厚さ１００μｍまでコーティングされ、次いで、温度９０℃において１５分間乾燥され、接着シートを生産した。

結果的に得られてきたシートが、Ｗｉｓｔａｒラットの腹部の剃った皮膚のケラチン層に貼り付けられた。これら（シート）はそこに２４時間残され、その後除去され、その接着層の接着性および状態を肉眼で観察した。その結果を表１に示す。

実施例４および５ならびに比較例１〜１０
接着パッチ調製
実施例１の接着剤溶液（コポリマー溶液）中に、および、これら比較例において使用された接着剤溶液中に、下に特定される薬剤、ならびに使用される場合、ミリスチン酸イソプロピルおよび／または架橋剤が加えられ、溶解された。この結果得られてくる組成物は、溶解された薬剤を含有しており、ポリ（エチレンテレフタレート）フィルム上に塗布され、乾燥時１００μｍの厚さを与え、温度９０℃において１５分間乾燥され、薬剤含有接着シートを生産した。

これら比較例に使用された接着剤は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈから得られ、ＤＴ２２８７、ＤＴ２５１６、ＤＴ２０５１、ＤＴ２０５２、およびＤＴ２０７４の名で販売されている。

これら接着剤混合物組成が、表２および３に示される。

表２および表３に示されたように、これら種々の接着剤が、飽和濃度のＨＡＤもしくは７β−ＯＨ ＥＰＩＡと共に、ロードされた。可能な場合、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）が促進剤として使用されたが、これはこれが、その顕著な促進効果および低皮膚侵襲性のために、薬剤経皮供給用の抜群の医薬賦形剤であるからである。しかしながら、結果的に粘着力が減ったので、これら従来の接着剤の殆どが、充分なＩＰＭを載せられなかった。

実施例６
１．接着剤中でのＨＡＤの飽和濃度
実施例４および比較例１〜５に記載の接着パッチが、段々増加していく濃度のＨＡＤと混合され、室温において８週間（接着面を上にして）保管された。この時間の終わりにおいて、これらパッチが吟味され、ＨＡＤがこれらパッチ表面上で結晶化しているかどうか求めた。これら接着剤中でのＨＡＤの飽和濃度が、表４に示される。

２．接着剤中での７β−ＯＨ ＥＰＩＡの飽和濃度
実施例５および比較例６〜１０に記載の接着パッチが、段々増加していく濃度の７β−ＯＨ ＥＰＩＡと混合され、室温において８週間（接着面を上にして）保管された。この時間の終わりにおいて、これらパッチが吟味され、７β−ＯＨ ＥＰＩＡがこれらパッチ表面上で結晶化しているかどうか求めた。これら接着剤中での７β−ＯＨ ＥＰＩＡの飽和濃度が、表５に示される。

３．透過挙動
使用された材料は、以降のとおりであった。
動 物：Ｗｉｓｔａｒラット（雄、体重２４０〜２５０ｇ）
テスト（試験）パッチ：実施例４および５ならびに比較例１〜１０
透過マーカーとして、エストラジオールパッチ商品
（Ｅｓｔｒａｎａ、久光製薬（株））
パ ッ チ サ イ ズ：ＨＡＤ に関しては ８ｍｍ直径
７β−ＯＨ ＥＰＩＡに関しては１０ｍｍ直径
受け皿となる溶 液：ＰＥＧ４００：水（１：３）
ＨＰＬＣ条件
カ ラ ム ＯＤＳ ５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移 動 相 水：アセトニトリル（５５：４５）
流 速 １ｍＬ／分
ＵＶ検出器 Ｈ Ａ Ｄに関しては２４０ｎｍ
７β−ＯＨ ＥＰＩＡに関しては３００ｎｍ
カラム温度 ４０℃

切り出されたラット腹部の皮膚が、Ｆｒａｎｚタイプのセル（受け皿容積：３ｍＬ）上に載せられ、水ジャケットが３７℃の水浴に接続された。パッチは、皮膚の角質層側に接着された。該受け皿の区画は、ＰＥＧ４００と水との混合物（体積で１：３）で満たされ、定速モーターによって駆動される星形ヘッド（頭部）の磁気ビーズで攪拌された。予め決められた時間において、１００μＬのサンプルが、該受け皿の区画から引き挙げられ、同一体積の受け皿となる溶液が加えられて、その体積を一定に保った。薬剤濃度が、ＨＰＬＣにより分析された。

全ての接着剤に関して、透過した薬剤量が、時間と共に、着実に増加した。２４時間後の結果が、表６および表７において示される。

全てのパッチが、透過マーカーたるエストラジオールの量よりも遙かに多い量のＨＡＤおよび７β−ＯＨ ＥＰＩＡが透過したことを示した。このことは、ＨＡＤおよび７β−ＯＨ ＥＰＩＡが潜在的な皮膚透過性を持つことを意味する。

驚くべきことに、ＨＡＤの皮膚透過性が、その接着剤を高度に親水性にする官能基−ＣＯＯＨもしくは官能基−ＣＯＯＨ／−ＯＨの組み合わせを持っている接着剤を用いると最良であったことが見出された。このことは、ＨＡＤが皮膚中へと放出されるのを可能ならしめる。−ＯＨ基のみを持っているＤＴ２５１６のような接着剤は、良好な透過を可能ならしめなかったが、一方、−ＣＯＯＨ／−ＯＨ基の組み合わせを持っている実施例１やＤＴ２０７４のような接着剤は、良好な透過を可能ならしめた。個々のラットにおける変動による実験でのぶれを斟酌すると、実施例１の接着剤は、ＨＡＤの透過に関して、より良好でないにしても、既知の接着剤ＤＴ２０５２およびＤＴ２０７４と同じくらい良好である。

４．ヒトの皮膚中への透過
上の３．中のプロトコールが、ヒトの皮膚上でＨＡＤを用いて繰り返され、実施例４の組成物（表２）を、５％ｗ／ｗ乳酸を促進剤として一緒に、使用した。浸透流束１．１μｇ／ｃｍ^２／時間が、ヒトの皮膚中で達成された。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は互いに、同一もしくは異なっており、各々、オキソ基、水酸基、メルカプト基、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、もしくはアリールオキシ基を表し、これらの点線は、炭素原子のそれぞれに隣り合わない対のうちの１対もしくは２対間が、単結合もしくは２重結合でよいことを指し示す］
   の化合物およびこのエステルの、経皮投与用医薬品製造のための使用。
2. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
   

   

   の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、請求項１に定義したとおり］もしくはこのエステルである、請求項１の使用。
3. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物［式中、Ｒ^１ａが、オキソ基、水酸基、メルカプト基、もしくはハロゲン原子を表し、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、請求項１に定義したとおり］もしくはこのエステルである、請求項１の使用。
4. 前記化合物が、式（ＩＶ）：
   

   

   の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、請求項１に定義したとおり］もしくはこのエステルである、請求項１の使用。
5. 前記化合物が、１１β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンである、請求項１の使用。
6. 前記化合物が、７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンである、請求項１の使用。
7. 前記化合物が、７β−ヒドロキシエピアンドロステロンである、請求項１の使用。
8. 経皮適用による、骨粗鬆症、骨形成、神経細胞死、もしくは、虚血により誘導される末梢器官に対する損傷の処置もしくは予防用医薬品製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に定義の化合物の使用。
9. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は互いに、同一もしくは異なっており、各々、オキソ基、水酸基、メルカプト基、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、もしくはアリールオキシ基を表し、これらの点線は、炭素原子のそれぞれの対のうちの１対間が、単結合もしくは２重結合でよいことを指し示す］もしくはこのエステルの経皮投与用接着パッチであって、該パッチが基材と該基材上の接着層とを含んでいて、その接着剤がその中に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物もしくはこのエステルを分散させている、パッチ。
10. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    

    

    の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、請求項１に定義したとおり］もしくはこのエステルである、請求項９のパッチ。
11. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
    

    

    の化合物［式中、Ｒ^１ａが、オキソ基、水酸基、メルカプト基、もしくはハロゲン原子を表し、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、請求項１に定義したとおり］もしくはこのエステルである、請求項９のパッチ。
12. 前記化合物が、式（ＩＶ）：
    

    

    の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、請求項１に定義したとおり］もしくはこのエステルである、請求項９のパッチ。
13. 前記化合物が、１１β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンである、請求項９のパッチ。
14. 前記化合物が、７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンである、請求項９のパッチ。
15. 前記化合物が、７β−ヒドロキシエピアンドロステロンである、請求項９のパッチ。
16. 前記接着剤が、４０〜６０重量％のアクリル酸メトキシエチル、３０〜４０重量％のアクリル酸ラウリルもしくはメタクリル酸ラウリル、および１０〜２５重量％の極性モノマーのコポリマーを含む、請求項９〜１５のいずれか１項のパッチ。
17. 前記コポリマーにおけるアクリル酸メトキシエチル由来の単位の量が、４５〜５５重量％である、請求項１６のパッチ。
18. 前記極性モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、もしくは酢酸ビニルである、請求項１６もしくは１７のパッチ。
19. 前記極性モノマーが、アクリル酸、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、もしくはアクリル酸２−ヒドロキシエチルである、請求項１８のパッチ。
20. 前記極性モノマーが、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンである、請求項１９のパッチ。
21. 前記接着剤が更に、吸収促進剤を含有する、請求項９〜２０のいずれか１項のパッチ。
22. 前記吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプロピルである、請求項２１のパッチ。
23. 前記吸収促進剤が、前記コポリマー１００重量部につき３〜４０重量部の量で存在する、請求項２１もしくは２２のパッチ。
24. 前記接着層が、厚さ３０〜１２０μｍを持つ、請求項９〜２３のいずれか１項のパッチ。