PT1748779E

PT1748779E - Formulação esteróide transdérmica

Info

Publication number: PT1748779E
Application number: PT05738733T
Authority: PT
Inventors: Ernst Wuelfert; James Robert Regus House Murray; Fumio Kamiyama
Original assignee: Hunter Fleming Ltd
Priority date: 2004-04-28
Filing date: 2005-04-28
Publication date: 2010-11-02
Also published as: CN1997375A; NO337073B1; JP2007534734A; DE602005023436D1; DK1748779T3; CA2563830C; US20070231373A1; JP4849478B2; ATE480241T1; RU2006141830A; KR101139023B1; EP1748779B1; IL178781A0; AU2005237285A1; IL178781A; RU2371183C2; NZ550784A; SI1748779T1; HRP20100558T1; EP1748779A1

Description

1 ΡΕ1748779

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO ESTERÓIDE TRANSDÉRMICA" A presente invenção relaciona-se com uma formulação transdérmica para o tratamento, entre outras coisas, de osteoporose e enfermidades relacionadas. A osteoporose, um estado em que a massa óssea decresce, resultando no osso perder alguma da sua integridade estrutural, é um estado particularmente prevalente em mulheres na pós-menopausa. É frequentemente tratada pela administração de esteróides, tais como estrogénio. A EP698612 revela que certos 11-hidroxi esteróides são particularmente úteis para o tratamento e prevenção de osteoporose e para osteogénese, sem muitos dos efeitos secundários de tratamentos conhecidos. Não há indicação nesta especificação de qual a via pela qual os esteróides são administrados. Contudo, os Exemplos mostram o uso destes compostos por injecção.

As WO 02/00224 e WO 02/00225 revelam o uso de certos compostos 7-hidroxi-esteróides, especialmente compostos 3-hidroxi-7p-hidroxi-esteróides, para protecção contra a morte de células neuronais. Estes sugerem que, de modo a atingir um efeito rápido, os compostos deverão ser administrados por injecção intravenosa. 2 ΡΕ1748779 A WO 03/015791 revela o uso de 3-hidroxi-7-hidroxi esteróides e 3-oxo-7-hidroxi esteróides, especialmente os seus isómeros 7β, e seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis para protecção contra lesão induzida por isque-mia em órgãos periféricos, tais como o coração ou os rins.

Embora os dois métodos mais comuns de administração da medicação sejam oralmente ou por injecção, ambos métodos têm sérias desvantagens. A administração oral de um fármaco depende do fármaco ser estável no ambiente ácido do estômago bem como ao mecanismo intestinal, ou de o fármaco estar protegido desse ambiente. Além disso, as pessoas diferem na taxa e maneira com que os fármacos são absorvidos, e assim a quantidade de fármaco que realmente atinge a corrente sanguínea através da via oral pode variar enormemente de pessoa para pessoa. A injecção evita estas desvantagens mas tem que ser feita por uma pessoa perita ou conhecedora, é frequentemente desagradável, por vezes intensamente, para o paciente e pode causar dano se realizada muito frequentemente.

Tradicionalmente, a administração transdérmica (i.e. a administração através da pele, mas sem ruptura da pele) foi utilizada só para aqueles fármacos que afectam a pele ou tecido muscular imediatamente subjacente. Contudo, pode ser utilizada com outros fármacos desde que esses 3 ΡΕ1748779 fármacos possam passar através da pele suficientemente eficientemente e suficientemente previsivelmente. Os documentos WO 96/36339 e US 2001/0023261 revelam a administração transdérmica de esteróides, abrangida pelo pedido. Estes documentos não revelam a composição adesiva como reivindicado. Nós descobrimos agora surpreendentemente um emplastro adesivo ou uma composição adesiva para o fornecimento transdérmico de certos esteróides, incluindo aqueles da EP698612, WO 02/00224 e WO 02/00225.

Assim, a presente invenção consiste num emplastro adesivo para a administração transdérmica de um composto de fórmula (I):

em que R1, R2, R3 e R4 são o mesmo que ou diferentes um do outro e cada um representa um grupo oxo, um grupo hidroxi, um grupo mercapto, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi ou um grupo ariloxi; e a linha ponteada indica que poderá existir uma ligação simples ou dupla entre um dos pares respectivos de átomos de carbono ou um seu éster, o referido emplastro compreendendo um 4 ΡΕ1748779 substrato e uma camada de adesivo no substrato, em que o referido adesivo compreende um co-polímero de desde 40 a 60 % em peso de acrilato de metoxietilo, desde 30 a 40 % em peso de acrilato de laurilo ou metacrilato e desde 10 a 25 % em peso de um monómero polar, tendo referido adesivo disperso nele pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu éster. A invenção consiste adicionalmente numa composição de adesivo, compreendendo um adesivo possuindo pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu éster disperso nele, em que referido adesivo tendo disperso nele pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu éster é como definido acima, para a administração transdérmica do referido composto ou éster.

Entre os compostos da presente invenção, os compostos preferidos incluem aqueles compostos de fórmula (II) :

em que R1, R2, R3 e R4 são como definido acima e seus ésteres. 5 ΡΕ1748779

Outra classe preferida de compostos da presente invenção são aqueles compostos de fórmula (III):

em que Rla representa um grupo oxo, um grupo hidroxi, um grupo mercapto ou um átomo de halogéneo; e R2, R3 e R4 são como definido acima e seus ésteres.

Uma classe de compostos da presente invenção ainda adicionalmente preferida são aqueles compostos de fórmula (IV):

(IV) em que R1, R2, R3 e R4 são como definido acima e seus ésteres.

Exemplos de compostos de fórmula (II) incluem lip-hidroxi-4-androsteno-3,17-diona, que tem a fórmula (Ha) : 6 ΡΕ1748779

e seus ésteres. Este composto, que é o composto preferido para utilizar na presente invenção, é daqui em diante referido como "HAD".

Exemplos de compostos de fórmula (III) incluem 7a-hidroxi-desidroepiandrosterona (7a-hidroxi-DHEA), que possui a fórmula (Illa):

Hla) e seus esteres.

Exemplos de compostos de fórmula (IV) incluem 7β-hidroxi-epiandrosterona, daqui em diante referida como 7β-OH ΕΡΙΑ, que tem a fórmula (IVa):

(IVa) e seus ésteres. 7 ΡΕ1748779

Nos compostos da presente invenção, onde R1, Rla, R2, R3 ou R4 representa um átomo de halogéneo, este poderá ser um átomo de flúor, cloro, ou iodo, preferencialmente um átomo de cloro.

Outros esteróides úteis que poderão ser utilizados como o composto de fórmula (I) incluem tais andró-genos como testosterona e 3β,17p-dihidroxiandrostano.

Dos compostos referidos acima, os mais preferidos são 7a-hidroxi-desidroepiandrosterona, 7β -hidroxiepiand-rosterona (7β-0Η ΕΡΙΑ) e l^-hidroxi-4-androsteno-3,17-diona (HAD).

Os emplastros para administração transdérmica de medicação compreendem normalmente um substrato de um tecido ou filme medicamente aceitável em que é uma camada de um adesivo impregnado com a medicação. Na presente invenção poderá ser utilizado qualquer substrato comummente utilizado na área. Poderá, por exemplo ser um tecido tecido, um tecido não tecido, um filme poroso ou um filme moldado, idealmente com 10-100 pm de espessura. Os tecidos tecidos, tecidos não tecidos e filmes porosos são úteis dado que permitem a passagem de vapor de água, enquanto que os filmes moldados são úteis para formar uma barreira às bactérias e para impermeabilização. ΡΕ1748779

Contudo, entender-se-á que a natureza do adesivo poderá ter um efeito significativo na utilidade do emplastro, e consequentemente este precisa ser escolhido com algum cuidado. Assim, o adesivo tem que ser capaz de aderir à pele, tem que permitir a libertação controlada de fármaco e não pode causar irritação na pele. Em geral, tem que manter estas propriedades durante um período relativamente longo, e.g. 3 a 7 dias, após a aderência, apesar da flexão normal da pele e possivelmente lavagem. Além disso, o adesivo não pode ser tão forte que cause lesão na pele quando o emplastro for removido. Nós descobrimos agora que uma classe particular de adesivos é especialmente útil com os compostos esterói-des de fórmula (I) e seus ésteres utilizados na presente invenção.

Estes novos adesivos compreendem um co-polímero de desde 40 a 60 % em peso de acrilato de metoxietilo, desde 30 a 40 % em peso de acrilato de laurilo ou metacrilato de laurilo e desde 10 a 25 % em peso de um monómero polar. A quantidade de unidades derivadas a partir de acrilato de metoxietilo no co-polímero deverá ser desde 40 a 60 % em peso, mais preferencialmente desde 45 a 55 % em peso. Se esta quantidade é maior que 60 % em peso, ocorre gelificação durante a polimerização e o co-polímero resul- 9 ΡΕ1748779 tante torna-se insolúvel. Além disso, a viscosidade do co-polímero é fraca. Por outro lado, se a quantidade de meta-crilato de metoxietilo for inferior a 40 %, a solubilidade do fármaco no adesivo é reduzida e os carregamentos de fármaco relativamente elevados de outro modo atingíveis são não atingidos. O segundo co-monómero, acrilato de laurilo e/ou metacrilato de laurilo, está presente numa quantidade de desde 30 a 40 % em peso das unidades de monómero no co-polimero. A sua presença aumenta a adesão do adesivo e, quando combinado com o acrilato de metoxietilo, providencia condições adequadas para dissolver os esteróides utilizados na presente invenção bem como os promotores de absorção, quando estes são utilizados. Se a quantidade de unidades de acrilato de laurilo e/ou metacrilato de laurilo no co-polimero for inferior a 30 % em peso, não é atingida a hidrofobicidade adequada. Por outro lado, se a quantidade for maior do que 40 %, o co-polimero torna-se demasiado hidrofóbico e a solubilidade do fármaco é reduzida.

Se foram utilizados o acrilato de 2-etil-hexilo ou o metacrilato de 2-etil-hexilo no lugar do análogo de laurilo, dado que o comprimento da cadeia do grupo 2-etil-hexilo é menor que o do grupo laurilo, a capacidade do co-polimero resultante dissolver fármacos hidrofóbicos e promotores de absorção seria reduzida. Por outro lado, se o acrilato ou o metacrilato de estearilo, com um comprimento 10 ΡΕ1748779 de cadeia maior, forem utilizados no lugar do análogo de laurilo, a adesão do adesivo seria fraca. O terceiro monómero necessário nos co-polimeros utilizados na presente invenção é um monómero polar. Este serve para conferir ao co-polimero maior coesão sem danificar as outras propriedades desejáveis acima e pode melhorar a reticulação do polímero. Deveria estar presente no co-polímero numa quantidade de desde 10 a 25 % em peso de unidades de co-polímero. Menos de 10 % em peso do monómero polar não originará coesão adequada, enquanto que mais de 25 % resultará no co-polímero tornando-se demasiado polar e sendo a adesividade reduzida. Exemplos de monómeros polares adequados incluem ácido acrílico, ácido metacrí-lico, acrilamida, metacrilamida, N-vinil-2-pirrolidona, N, N-dimetilacrilamida, acrilato de 2-hidroxietilo e acetato de vinilo. Poderá ser utilizado um único destes ou uma combinação de dois ou mais. Destes, o ácido acrílico, a N-vinil-2-pirrolidona e o acrilato de 2-hidroxietilo são preferidos, sendo a Ií-vinil-2-pirrolidona a mais preferida, quer só ou em combinação com pelo menos um dos outros monómeros. Em qualquer caso, nós preferimos particularmente que as unidades derivadas de I\7-vinil-2-pirrolidona deveriam constituir 5 % em peso do co-polímero, desde que a quantidade total de monómero polar seja, como indicado acima, desde 10 a 25 % em peso do co-polímero.

Como mencionado acima, poderá ser incluído um promotor de absorção na composição de adesivo de acordo com 11 ΡΕ1748779 a presente invenção. Exemplos de tais promotores de absorção incluem: ésteres de ácidos gordos, tais como palmitato de isopropilo e miristato de isopropilo; ésteres de glicerol, tais como monolaurato de glicerilo e monooleato de glicerilo; amidas de ácido, tais como dietanolamida de ácido láurico; e tensioactivos neutros, tais como éter dilaurilico polietilenoglicol. Contudo, tais materiais são bem conhecidos na técnica, e poderá ser usado qualquer promotor de absorção comum. 0 promotor de absorção preferido é o miristato de isopropilo. Claramente, a quantidade do promotor de absorção tem que ser suficiente para aumentar a absorção transdérmica do fármaco. Contudo, demasiado poderá ter o efeito de reduzir a adesividade do emplastro. Concordantemente, nós preferimos que a quantidade de promotor de absorção seja desde 3 a 40 partes em peso por 100 partes em peso de co-polimero. É também preferido que o co-polímero utilizado na composição de adesivo seja reticulado por meio de um agente de reticulação de modo a aumentar a coesão. Exemplos de tais agentes de reticulação incluem isocianatos e agentes quelantes. A quantidade de agente de reticulação utilizado é preferencialmente desde 0,1 a 2 partes em peso. Se a quantidade utilizada for inferior a 0,1 partes em peso, pouca reticulação ocorrerá e não haverá nenhum beneficio significativo proveniente da sua adição. Por outro lado, se a quantidade adicionada for superior a 2 partes em peso, a adesividade será reduzida. 12 ΡΕ1748779 0 co-polímero poderá ser preparado por métodos bem conhecidos na técnica para a preparação de polímeros deste tipo, por exemplo por polimerização por radicais livres utilizando os monómeros definidos acima. Qualquer processo convencional, tal como a polimerização em solução, a polimerização em suspensão ou a polimerização em emulsão, poderá ser usado. A polimerização em solução é particularmente preferida, uma vez que a distribuição do peso molecular resultante é relativamente estreita e há como um resultado, pequena variabilidade na adesividade.

Surpreendentemente, nós descobrimos que os co-polímeros sugeridos acima, quando utilizado como o adesivo, aumentam realmente a absorção dos compostos de fórmula (I) através da pele. 0 componente activo poderá ser misturado com o co-polímero adesivo por adição deste, e se desejado, um promotor de absorção e/ou um agente de reticulação, a uma solução contendo o co-polímero num solvente adequado. A mistura resultante poderá seguidamente ser laminada no suporte desejado utilizando, por exemplo, uma faca ou uma máquina de revestimento de rolos, e seguidamente seca num forno, por exemplo a uma temperatura de desde 50 a 100 °C, durante um periodo adequado para remover o solvente e provocar a composição adesiva contendo o componente activo a aderir ao substrato. 13 ΡΕ1748779 A quantidade da mistura aplicada ao substrato é preferencialmente tal que a espessura da composição após secagem é desde 30 a 120 pm. Se a espessura for inferior a 30 μιη, a adesão da composição é fraca e está poderá ser dificil incorporar uma quantidade adequada do componente activo. Por outro lado, se a quantidade for maior que 120 μιη, é dificil formar uma camada da composição e secá-la. A presente invenção é ilustrada adicionalmente pelos Exemplos não limitantes seguintes, dos quais os Exemplos 1 a 3 ilustram a preparação de co-polimeros adesivos e os Exemplos 4, 5, 6 e Exemplos Comparativos 1 a 10 ilustram a preparação e a utilização dos emplastros da presente invenção. EXEMPLOS 1-3 200 g de acetato de etilo (solvente), 0,05 g de azobisisobutironitrilo (iniciador) e os monómeros mostrados na Tabela 1 seguinte foram carregados num vaso reaccional, que foi seguidamente borbulhado com azoto. A polimerização foi seguidamente levada a cabo durante 15 horas a 20 °C. A solução de co-polímero resultante foi revestida com uma máquina de revestimento com um filme de tereftalato de polietileno até uma espessura seca de 100 μπι, e seguidamente seca a uma temperatura de 90 °C durante 15 minutos para produzir as folhas adesivas. 14 ΡΕ1748779

As folhas resultantes foram ligadas à camada de queratina da pele raspada no abdómen de ratos Wistar. Foram deixadas ai durante 24 horas, após o que foram removidas, e a adesividade e o estado da camada de adesivo foram observados a olho nu. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1

Moncmero Quantidade de moncmero Adesão Coesão Exemplo 1 acrilato de metoxietilo 43 g nenhuma sepa-ração dentro de 24 horas nenhum resíduo deixado no organismo acrilato de laurilo 38 g IV-vinilpirrolidona 6 g ácido acrílico 3 g hidroxiacetato de etilo 10 g Exemplo 2 acrilato de metoxietilo 48 g nenhuma sepa-ração dentro de 24 horas nenhum resíduo deixado no organismo acrilato de laurilo 34 g i\?-vinilpirrolidona 15 g ácido acrílico 3 g Exemplo 3 acrilato de metoxietilo 50 g nenhuma sepa- nenhum resíduo acrilato de laurilo 36 g ração dentro deixado no i\?-vinilpirrolidona 5 g de 24 horas organismo acetato de hidroxietilo 10 g EXEMPLOS 4 & 5 & EXEMPLOS COMPARATIVOS 1-10

Preparação do emplastro adesivo

Na solução de adesivo (solução de co-polímero) do Exemplo 1 e nas soluções de adesivo utilizadas nos Exemplos Comparativos, o fármaco especificado abaixo, e, quando utilizado, miristato de isopropilo e/ou um agente de 15 ΡΕ1748779 reticulação, foram adicionados e dissolvidos. As composições resultantes contendo o fármaco dissolvido foram revestidas num filme de poli(tereftalato de etileno) para originar uma espessura quando secas de 100 pm, e secas à temperatura de 90 °C durante 15 minutos, para produzir as folhas de adesivo contendo o fármaco.

Os adesivos utilizados para os Exemplos Comparativos foram obtidos a partir de National Starch, e são comercializados sob as designações DT2287, DT2516, DT2051, DT2052, e DT2074.

As composições das misturas de adesivo são mostradas nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2

Exemplo No. 4 Ccnop 1 Ccnop 2 Ccnp 3 Ccnp 4 Ccnp 5 Componente Exemplo No. 1 Sólido, mg 250 _ _ _ _ _ DT2287 Sólido, mg _ 250 _ _ _ _ DT2516 Sólido, mg _ _ 250 _ _ _ DT2051 Sólido, mg _ _ _ 250 _ _ DT2052 Sólido, mg _ _ _ _ 250 _ DT2074 Sólido, mg _ _ _ _ _ 250 IPM mg 100 _ _ _ 100 100 HAD mg 7,0 5,0 7,5 7,0 6,0 5,5 Agente de reticulação* mg 250 _ _ _ _ _ * solução de acetilacetato de alumínio/ tetra-hidrofurano a 0,05 %. 16 ΡΕ1748779

Tabela 3

Exemplo No. 5 Ccmp 6 Ccmp 7 Ccmp 8 Ccnp 9 Ccmp 10 Componente Exemplo No. 1 Sólido, mg 250 - - - _ _ DT2287 Sólido, mg - 250 - - - _ DT2516 Sólido, mg - - 250 - - - DT2051 Sólido, mg - - - 250 - _ DT2052 Sólido, mg - - - - 250 - DT2074 Sólido, mg - - - - - 250 IPM mg 100 - 100 - 100 100 7β-ΟΗ ΕΡΙΑ mg 8,0 6,5 12,0 10,5 7,0 9,0 Agente de reticulação* mg 0,002 - - - - _ PEG 400 mg 30 - - - - _ * solução de acetilacetato de alumínio/ tetra-hidrofurano a 0,05 %.

Como mostrado nas Tabela 2 e Tabela 3, os vários adesivos foram carregados com a concentração de saturação de had ou 7β-0Η ΕΡΙΑ. Quando possível, foi utilizado miristato de isopropilo (IPM) como um intensificador, dado que este é um excelente excipiente farmacêutico para o fornecimento transdérmico de um fármaco devido ao seu marcado efeito de intensificação e baixa irritação da pele.

Contudo, a maioria dos adesivos convencionais não poderia carregar suficiente IPM porque resultou numa diminuição da coesão. EXEMPLO 6 1. Concentração de saturação de HAD em adesivos

Os emplastros de adesivo descritos no Exemplo 4 e 17 ΡΕ1748779 nos Exemplos Comparativos 1-5 foram misturados com concentrações progressivamente aumentadas de HAD e foram armazenados (adesivo para cima) à temperatura ambiente durante 8 semanas. No final deste tempo, os emplastros foram examinados para determinar se a HAD tinha cristalizado nas superfícies dos emplastros. As concentrações de saturação de HAD nos adesivos são mostradas na Tabela 4.

Tabela 4

Adesivos Saturação de HAD (% de peso do emplastro) Exemplo 4 2,0 Comp 1 2,0 Comp 2 3,0 Comp 3 2, 0 Comp 4 1,5 Comp 5 2, 0 2. Concentração de saturação de 7β-ΟΗ ΕΡΙΑ em adesivos

Os emplastros de adesivo descritos no Exemplo 5 e nos Exemplos Comparativos 6-10 foram misturados com concentrações progressivamente aumentadas de 7β-ΟΗ ΕΡΙΑ e foram armazenados (adesivo para cima) à temperatura ambiente durante 8 semanas. No final deste tempo, os emplastros foram examinados para determinar se a 7β-ΟΗ ΕΡΙΑ tinha cristalizado na superfície dos emplastros. As concentrações de saturação de 7β-ΟΗ ΕΡΙΑ nos adesivos são mostradas na Tabela 5. ΡΕ1748779 18

Tabela 5

Adesivos Saturação de 7β-ΟΗ ΕΡΙΑ (% de peso do emplastro) Exemplo 5 2,0 Comp 6 2, 5 Comp 7 3,3 Comp 8 4,0 Comp 9 2,0 Comp 10 2, 5 3. Comportamento de permeação

Os materiais utilizados foram como se segue:

Animais: ratos Wistar (machos, peso corporal 240 - 250 g)

Emplastros de teste: Exemplos 4 e 5 e Exemplos Comparativos 1-10

Emplastro de estradiol comercial como marcador de permeação (Estrana, Hisamitsu Pharmaceutical Co.) Tamanho do emplastro: 8 mm de diâmetro para HAD e 10 mm de diâmetro para 7β-ΟΗ ΕΡΙΑ Solução de receptor: PEG 400 : água (1:3) condições de HPLC

Coluna ODS 5 μια, 4, 6 x 150 mm Móvel água : acetonitrilo (55:45)

Caudal 1 mL/ min

Detector de UV 240 nm para HAD, 300 nm para 7β-ΟΗ ΕΡΙΑ

Temperatura da coluna 40°C 19 ΡΕ1748779 A pele abdominal extirpada de rato foi montada numa célula de tipo Franz (volume do receptor: 3 mL) com um revestimento de água conectado a um banho de água a 37 °C. 0 emplastro aderiu ao lado do estrato córneo da pele. 0 compartimento receptor foi cheio com uma mistura de PEG 400 e água (1:3 em volume) e agitada com um leito de esferas magnéticas com cabeça em forma de estrela accionado por um motor de velocidade constante. A tempos pré-determinados, foram retirados 100 μΐ de amostra do compartimento receptor, e foi adicionado o mesmo volume de solução de receptor para manter o volume constante. A concentração de fármaco foi analisada por HPLC.

Para todos os adesivos, a quantidade de fármaco que tinha permeado aumentou estacionariamente com o tempo. Os resultados após 24 horas são mostrados nas Tabela 6 e Tabela 7.

Tabela 6

Adesivo Quantidade permeada μg/cm2 Exemplo 4 30 Comp 1 28 Comp 2 20 Comp 3 30 Comp 4 50 Comp 5 60 Estradiol 15 ΡΕ1748779 20

Tabela 7

Adesivo Quantidade permeada μg/cm2 Exemplo 5 162 Comp 6 150 Comp 7 110 Comp 8 52 Comp 9 74 Comp 10 73 Estradiol 13

Todos os emplastros mostraram que foi permeada uma quantidade muito maior de HAD e 7β-ΟΗ ΕΡΙΑ do que a do marcador de permação, estradiol. Isto significa que HAD 7β_ OH ΕΡΙΑ tem um potencial de permeabilidade na pele.

Foi surpreendentemente descoberto que a permeação de HAD na pele foi melhor com adesivos possuindo o grupo funcional -COOH ou uma combinação de grupos funcionais -COOH/-OH, que tornam o adesivo altamente hidrofilico. Isto permite a HAD ser libertada na pele. Os adesivos possuindo apenas o grupo -OH, tal como DT2516, não permitem boa permeação, enquanto que os adesivos com uma combinação de grupos -COOH/-OH, tal como o Exemplo 1 e DT2074, permitiram boa permeação. Permitindo variações experimentais devido às variações nos ratos individuais, o adesivo do Exemplo 1 é tão bom como, se não melhor que, os adesivos conhecidos DT2052 e DT2074 para permeação de HAD. 21 ΡΕ1748779 4. Permeação na pele humana 0 protocolo em 3 acima foi repetido com HAD na pele humana utilizando a composição do Exemplo 4 (Tabela 2) juntamente com ácido láctico a 5 % p/p como intensificador. Foi conseguido um fluxo de penetração de 1,1 pg/cm2/h na pele humana.

Lisboa, 25 de Outubro de 2010

Claims

ΡΕ1748779 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um emplastro adesivo para a administração transdérmica de um composto de fórmula (I):

em que R1, R1, R2 e R3 são o mesmo que ou diferentes um do outro e cada um representa um grupo oxo, um grupo hidroxi, um grupo mercapto, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi ou um grupo ariloxi; e a linha ponteada indica que poderá existir uma ligação simples ou dupla entre um dos pares respectivos de átomos de carbono ou um seu éster, o referido emplastro compreendendo um substrato e uma camada de adesivo no substrato, em que o referido adesivo compreende um co-polimero de desde 40 a 60 % em peso de acrilato de metoxietilo, desde 30 a 40 % em peso de acrilato de laurilo ou metacrilato e desde 10 a 25 % em peso de um monómero polar, tendo referido adesivo disperso nele pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu éster. 1 Um emplastro de acordo com a Reivindicação 2 1, em que o referido composto é um composto de fórmula 3 (II) : 2 ΡΕ1748779

em que R1, R2, R3 e R1 são como definido na Reivindicação 1 ou um seu éster.
3. Um emplastro de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido composto é um composto de fórmula (III):

em que Rla representa um grupo oxo, um grupo hidroxi, um grupo mercapto ou um átomo de halogéneo; e R2, R3 e R1 são como definido na Reivindicação 1 ou um seu éster.

(IV) 1 Um emplastro de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido composto é um composto de fórmula (IV) : 3 ΡΕ1748779 em que R1, R2, R3 e R4 são como definido na Reivindicação 1 ou um seu éster.
5. Um emplastro de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido composto é llp-hidxoxi-4-androsteno-3,17-diona.
6. Um emplastro de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido composto é 7a-hidroxi desidroepian- drosterona.
7. Um emplastro de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido composto é 7β-ίιίάηοχί-βρϊ3ηάΓθ30βΓοη3.
8. Um emplastro de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, em que a quantidade de unidades derivadas a partir de acrilato de metoxietilo no co-polímero é desde 45 a 55 % em peso.
9. Um emplastro de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que o monómero polar é ácido acrílico, ácido metacrilico, acrilamida, metacrilamida, N-vinil-2-pirrolidona, N, N-dimetilacrilamida, acrilato de 2-hidroxietilo ou acetato de vinilo.
10. Um emplastro de acordo com a Reivindicação 9, em que o monómero polar é ácido acrilico, N-vinil-2-pirrolidona ou acrilato de 2-hidroxietilo. 4 ΡΕ1748779
11. Um emplastro de acordo com a Reivindicação 10, em que o monómero polar é i/-vinil-2-pirrolidona.
12. Um emplastro de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 11, em que o adesivo contém adicionalmente um promotor de absorção.
13. Um emplastro de acordo com a Reivindicação 12, em que o referido promotor de absorção é miristato de isopropilo.
14. Um emplastro de acordo com a Reivindicação 12 ou a Reivindicação 13, em que o referido promotor de absorção está presente numa quantidade desde 3 a 40 partes em peso por 100 partes em peso do co-polímero.
15. Um emplastro de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 14, em que a camada de adesivo tem uma espessura de desde 30 a 120 μιη.
16. Um emplastro de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 15, para uso no tratamento ou prevenção por aplicação transdérmica da osteoporose, osteogénese, morte de células neuronais, ou lesão induzida por isquemia em órgãos periféricos.
17. Uma composição de adesivo, compreendendo um adesivo possuindo pelo menos um composto de fórmula (I) ou 5 ΡΕ1748779 um seu éster disperso nele, em que o referido adesivo possuindo disperso nele pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu éster é como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 14, para administração transdérmica do referido composto ou éster.
18. Uma composição de adesivo de acordo com a Reivindicação 17, para uso no tratamento ou prevenção por aplicação transdérmica de osteoporose, osteogénese, morte de células neuronais, ou lesão induzida por isquemia em órgãos periféricos. Lisboa, 25 de Outubro de 2010