PT1171104E - ''sistema terapêutico transdérmico com penso adesivo acrílico neutralizado'' - Google Patents

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"SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO COM PENSO ADESIVO ACRÍLICO NEUTRALIZADO" A invenção refere-se a neutralização química de polímeros ou de copolímeros adesivos sensíveis á pressão que contêm ácido acrílico ou ácido metacrílico incorporado nas suas cadeias de polímero.

Os polímeros baseados em ácido acrílico ou ácido metacrílico e nos seus esteres são de particular importância entre os adesivos sensíveis a pressão uma vez que eles não são só construtores de espinha dorsal e são frequentemente o componente principal de uma formulação adesiva sensível a pressão, mas também possuem eles próprios qualidades adesivas sensíveis a pressão. Isto constitui uma diferença fundamental de misturas de borrachas naturais ou sintéticas (construtores de espinha dorsal) com resinas naturais ou sintéticas (as assim chamadas originadoras de adesividade), por exemplo.

Com adesivos sensíveis a pressão baseados em poliacrilato não há nenhuma necessidade de se adicionarem componentes de baixo peso molecular com a finalidade de os prover com propriedades adesivas sensíveis a pressão.

Além das possibilidades múltiplas da aplicação técnica, a última qualidade produz os adesivos de poliacrilato sensíveis a pressão especialmente atractivos para a utilização medicinal em seres humanos ou em animais. Os componentes de baixo peso molecular, na maior parte resinas, como necessárias como aditivos de adesividade à borracha podem causar irritação e mesmo reacções alérgicas quando absorvidos através da pele. Este risco é na sua maior parte não existente em poliacrilatos, razão pela qual estes também são descritos como "hipoalérgicos" na utilização medicinal.

Os adesivos de poliacrilato sensíveis a pressão são largamente usados hoje em dia na produção de pensos medicinais para o tratamento de feridas ou para a fixação em operações medicinais (palavra-chave "penso adesivo"). Além disso eles representam o grupo mais significativo de adesivos sensíveis a pressão usados para fazer sistemas terapêuticos transdérmicos (TTSs) . A parte da sua boa compatibilidade com a pele, as razões ligam-se por conseguinte com as propriedades seguintes:

Os poliacrilatos podem ser compostos de formas múltiplas a partir de uma grande selecção de monómeros. Deste modo, é possível ajustar as propriedades adesivas sensíveis a pressão dos polímeros e a sua afinidade as superfícies que devem ser ligadas, por exemplo a pele humana, dentro de largos limites. Nesta conexão, é, em particular, a natureza química das cadeias laterais na espinha dorsal do poliacrilato que desempenha um papel crucial. As cadeias laterais não só determinam o equilíbrio de hidrofila-lipofila dentro do polímero, e assim, por exemplo, a quantidade de humidade que pode ser absorvida. Em articular por meio de cadeias laterais apropriadas e da sua mistura é, em particular, possível reduzir a cristalinidade do polímero. Uma redução da cristalinidade e por esse meio a temperatura de transição de vidro tem um efeito positivo nas propriedades adesivas sensíveis a pressão do polímero por promover a capacidade de fluir e por esse meio a humidificação rápida das superfícies.

Para aplicações medicinais de TTSs uma baixa temperatura de transição de vidro é de particular importância: No estado não cristalino, o polímero, isto é, as suas cadeias laterais são especialmente permeáveis a substâncias activas farmacêuticas e auxiliares contidos. Isto é essencial para a libertação rápida no local da aplicação.

Os poliacrilatos possuem uma alta solubilidade para a maior parte das substâncias activas farmacêuticas. Tipicamente, é mais elevada do que em outros adesivos sensíveis a pressão convenientes para a produção de TTSs como, por exemplo, as misturas de resina de borracha naturais, ou em adesivos de silicone sensíveis a pressão.

Frequentemente, as quantidades necessárias de uma substância activa podem ser de facto dissolvidas e por esse meio incorporadas em um TTS na forma mais conveniente para a libertação só em poliacrilatos.

Quando se polimerisa o ácido acrílico ou metacrílico não esterificado em poliacrilatos, o último pode transportar grupos de carboxilo livres na sua cadeia. Estes grupos de carboxilo são convenientes para mais tarde ligarem várias cadeias de polímero um com outro através dos grupos. Os reagentes típicos que são geralmente conhecidos dos especialistas na técnica são complexos organometálicos tais como, por exemplo, acetonato de acetilo de titanilo ou de alumínio. Estes introduzem catiões polivalentes no polímero, cujos catiões se ligam depois simultaneamente a vários grupos de carboxilo em diferentes cadeias de polímero.

Deste modo, é possível ligar transversalmente cadeias de polímero lineares tridimensionalmente. Tipicamente, isto realiza-se quando se aquece e se seca a solução de polímero correspondente no decorrer do processamento para produzir o produto final.

Outras possibilidades de ligação transversal resultam da irradiação da quantidade de elevada energia da luz, por exemplo a radiação de UV, em combinação com reagentes de ligação transversal convenientes. A ligação transversal previne a capacidade de fluir da massa de polímero enquanto mantém uma capacidade de deformação a qual permaneceu essencialmente só elástica.

Quando a ligação transversal é dispensada, tipicamente ocorre um fluxo lento não desejado conhecido como "fluxo frio" do adesivo sensível a pressão sob a acção de qualquer força exterior, no caso mais simples, a gravidade.

Sobre a aplicação na pele, o fluxo frio pode levar o adesivo sensível a pressão a penetrar os poros da pele mais profundamente do que o desejado, e por esse meio tornar a remoção mais difícil, e assim dolorosa. Aqui, também, a capacidade de ligação transversal permite vantagens correspondentes. E assim uma das qualidades mais importantes dos poliacrilatos.

Os poliacrilatos são obtidos por polimerização do resíduo de vinilo de ácido acrílico ou metacrílico. Este mecanismo permite de uma maneira muito simples a incorporação de monómeros exteriores (não (met)acrilatos), os quais do mesmo modo contem uma parte de molécula etilenicamente não saturada. Estes são, por exemplo, etileno, acetato de vinilo ou outros ésteres de álcool de vinilo, e em particular várias pirrolidonas de vinilo, bem como estireno e a crotamitona.

No campo de adesivos medicinais sensíveis a pressão verifica-se, por exemplo, numerosos polímeros misturados com pirrolidonas de vinilo. Estas permitem o ajustamento de solubilidades mais elevadas de certas substâncias activas, ou também de absorção de humidade mais elevada ou tolerância a humidade na pele como o local de aplicação.

No total, não só no campo de aplicações técnicas os poliacrilatos representam um grupo indispensável de adesivos sensíveis a pressão.

Em particular na aplicação medicinal, os poliacrilatos são de importância saliente devido a soma das suas propriedades positivas em combinação com os que são disponíveis a baixo custo. A presente invenção refere-se a modificação química de adesivos sensíveis a pressão de ácido de poliacrilato. 0 termo adesivos sensíveis a pressão de ácido de poliacrilato significa os polímeros que possuem as propriedades seguintes: - o polímero tem propriedades adesivas sensíveis a pressão a temperatura ambiente no que se refere a massa média de polímero, - pelo menos 50 % do seu (p/p) são monómeros a partir do grupo de ácido acrílico ou metacrílico ou dos seus derivados de éster no que se refere a massa média de polímero, - 0,5 % (ρ/ρ), mas 10 % no máximo do seu (p/p) , são ácidos acrílicos ou metacrílicos não esterifiçados. O objectivo da presente invenção foi o de melhorar a absorvência da água de adesivos sensíveis á pressão de ácido de poliacrilato bem como a sua tolerância a humidade em geral.

Isto é desejável, em particular, no tratamento medicinal de seres humanos ou animais, desde que os adesivos sensíveis a pressão posicionados sobre a pele sejam submetidos a libertação contínua do vapor de água pela pele e, em seres humanos, também a humidade produzida pela transpiração. Sob estas condições, as propriedades do adesivo sensível a pressão são frequentemente diminuídas consideravelmente, para que um penso medicinal seja prematuramente separado da pele. Com os adesivos convencionais sensíveis a pressão de ácido de poliacrilato, já podem ocorrer problemas quando o penso medicinal é colocado sobre a pele húmida. A absorvência de humidade constitui uma melhoria desejável ainda num novo contexto:

Em sistemas terapêuticos transdérmicos, um agente activo farmacêutico está tipicamente contido na camada adesiva sensível a pressão. Tais agentes activos são na maior parte substâncias de lipofila, as quais são frequentemente altamente solúveis em poliacrilatos. A boa solubilidade na matriz do adesivo é, no entanto, prejudicial a libertação de substância activa para a aplicação local. A absorção da humidade na matriz do adesivo sensível a pressão no local da aplicação (vapor de água, suor) pode diminuir a solubilidade dos agentes activos de lipofila na referida matriz. Uma capacidade aumentada para a absorção de humidade tem assim um efeito positivo na libertação de muitas substâncias activas de lipofila de um adesivo de poliacrilato sensível a pressão.

Um objectivo adicional da invenção foi o de melhorar a libertação de substância activa de substâncias activas básicas de, copolímeros de acrilato do adesivo sensível a pressão ácido. Frequentemente, a libertação de substâncias activas básicas de tais polímeros é consideravelmente reduzida ou atrasada pela interacção de base ácida química, para que esta combinação seja praticamente só pouco Útil para desenvolver um TTS o qual deve possuir uma taxa de libertação de substância activa a pele que deve ser tão alta quanto possível. 0 objectivo descrito acima mencionado é realizado de acordo com a invenção pelo facto dos grupos de carboxilo contidos nos adesivos sensíveis a pressão de ácido de poliacrilato serem parcialmente ou completamente neutralizados por se convertê-los nos sais de álcali ou nos sais alcalino terrosos. Como os reagentes são usados compostos alcalinos dos metais de álcali ou metais alcalinos terrosos, de um modo preferido os seus hidróxidos tais como o hidróxido de potássio ou de sódio.

Os sais de polímero resultantes possuem, como é a natureza de todas as moléculas ou partes de moléculas ionicamente carregadas, uma elevada capacidade de ligação para a água na forma de coberturas de hidrato. Em particular os contra-iões de sódio e de potássio são capazes de ligarem uma grande quantidade de água desta maneira.

Neutralizar ou neutralização significa converter os grupos de carboxilo que reagem acidicamente presentes nos sais fazendo-os reagir com uma base. A neutralização significa a conversão completa de todos os grupos ácidos deste modo. 0 grau de neutralização, como percentagem, expressa em que proporção a conversão se realizou em contraste com a conversão completa, teoricamente possível.

Um grau de neutralização de mais de 100 % deve ser evitado uma vez que o sistema de carboxilato de álcali e o álcali excessivo não formam um tampão, mas pode formar um meio altamente alcalino e assim que se decompõe quimicamente. Um grau de neutralização de mais de 100 % pode, no entanto, ser útil se outros componentes ácidos forem contidos na formulação, como, por exemplo, os ácidos carboxilicos de baixo peso molecular, os ácidos sulfónicos ou os ácidos gordos. Tais substâncias podem ser encontradas entre os plastificantes, os originadores de adesividade ou os intensificadores. A realização do objectivo acima mencionado foi possível por se utilizarem, em vez das soluções aquosas de hidróxido de sódio ou de potássio usadas na maior parte dos casos, as soluções alcoólicas, de um modo preferido metanólicas ou etanólicas, correspondentes, que contêm opcionalmente um baixo conteúdo de água. Sob estas condições a reacção pode ser finalizada através de um ambiente no qual os adesivos sensíveis a pressão de poliacrilato de ácido acima descritos não precipitam da solução e no qual os produtos também permanecem dissolvidos de maneira estável.

Também possível é a utilização de alcoolatos de álcali, por exemplo o etanolato de sódio ou o etanolato de potássio. Estes reagentes alcalinos fazem utilização de água na reacção de neutralização completamente redundante, e nenhuma água é formada também como um produto.

Baixo conteúdo de água, significa no que se refere a soluções alcoólicas, que a fracção de volume de água na solução de reagente não excede 20 % e, em particular, não excede 10 %. De maneira ideal, são usadas as soluções livres de água.

De acordo com a técnica anterior, os adesivos de poliacrilato sensíveis a pressão dos grupos de carboxilo os quais são convertidos em sais por álcalis ou pelo menos conversíveis em sais num meio alcalino são tipicamente usados no campo das preparações dispersáveis de água.

Se o número de grupos de carboxilo no polímero for bastante grande, a hidrófila pode ser aumentada pela conversão dos grupos de carboxilo em sais a tal ponto que o produto pode ser processado disperso em água.

Se o conteúdo dos grupos de carboxilo no polímero for aumentado adicionalmente, é até possível realizar a solubilidade num ambiente aquoso alcalino.

Em contraste a isso, os poliacrilatos aqui descritos compreendem só um pequeno conteúdo de grupos de carboxilo. Este conteúdo não é suficiente para produzir o produto neutralizado solúvel em água ou dispersável em água. Tal capacidade de dispersão ou a solubilidade em água não são de facto desejáveis para a aplicação na pele uma vez que de outra maneira o descolamento pode realizar-se já devido a transpiração da pele.

No campo técnico e medicinal dos adesivos sensíveis à pressão também são descritos os poliacrilatos que do mesmo modo possuem só um pequeno conteúdo de % a 8,0 % (p/p) de monómeros que contêm os grupos de carboxilo, estando estes monómeros presentes parcialmente ou completamente como sal de álcali.

As vantagens foram vistas em boa coesão, boa exposição ao ar e resistência ao tempo, bem como quando se usa o penso na pele transpirada.

No entanto, nenhumas observações estão aqui disponíveis quanto a possíveis modificações da libertação de agentes activos farmacêuticos de tais matrizes.

Um caso bastante semelhante é o do documento JP 52-059636 A, o qual do mesmo modo provê um conteúdo de compostos de metal de álcali que reagem ao álcali a serem contidos num adesivo de poliacrilato sensível à pressão que tem um pequeno conteúdo de grupos de carboxilo. Além do mais, é fornecida a ligação transversal iónica.

Aqui, também, não há nenhuma observação disponível quanto a modificações possíveis da libertação de agentes activos farmacêuticos de tais matrizes. A técnica de neutralizar os adesivos sensíveis à pressão de poliacrilato também foi usada em conjunto com as substâncias activas farmacêuticas que contêm o grupo de carboxilo.

Aqui, um aumento da coesão foi conseguido, sob a adição de quantidades maiores de substâncias auxiliares de plastificantes, e em particular a compatibilidade da pele ao penso foi melhorada por meio da substância activa ibuprofeno. 0 último é visto com relação ao aumento do pH em direcção a valores fisiológicos da superfície da pele. De outra maneira, os pensos que compreendem um grupo de carboxilo que contêm um agente farmaceuticamente activo podem reagir também acidicamente, e por esse meio causar irritação.

Dentro do grupo de agentes activos farmacêuticos possíveis, no entanto, só tais agentes activos são discutidos os quais contêm grupos de carboxilo na molécula e os quais podem assim reagir acidicamente. 0 aumento da coesão, a melhoria das propriedades adesivas e da resistência a humidade, o aumento da capacidade de carga com substâncias auxiliares de plastificação, bem como o efeito que reduz a irritação em conjunto com as substâncias activas farmacêuticas ácidas são todos conhecidos como os efeitos da neutralização dos adesivos sensíveis a pressão do poliacrilato de ácido. 0 documento EP 0 446636 A descreve um sistema terapêutico transdérmico que contem uma substância activa de base, como por exemplo Diltiazem, e um adesivo de detenção cujo conteúdo é de 10 % de grupos de carboxilo ou de uma quantidade menor em que os grupos de carboxilo são neutralizados parcialmente ou completamente com o álcali. Com o polímero adesivo de detenção refere-se no entanto os copolímeros, que consistem de 90 % de N-vinilacetamida. O documento WO 59/49852 refere-se a um sistema terapêutico transdérmico específico para a administração dos antagonistas do receptor D2 de dopamina (-)-5,6,7,8-Tetra-hidro-6-[propil[2-(2-tienil) etil] amino]-1-naftol, com o qual uma adição de NaOH ou de KOH serve para transferir o sal clorídrico (-)-5,6,7,8-Tetra-hidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftoles na base livre, que pode passar a barreira lipofílica da camada da córnea substancialmente melhor.

Surpreendentemente, verificou-se no que se refere a presente invenção que em particular a utilização de substâncias activas farmacêuticas básicas em combinação com os adesivos sensíveis a pressão de poliacrilato de ácido neutralizado resulta, em parte extraordinário, num aumento da taxa de libertação do agente activo farmacêutico.

Além disso, há uma capacidade de controlo inteiramente inesperado da taxa de libertação de agentes activos farmacêuticos básicos por meio do grau de neutralização do adesivo sensível a pressão do poliacrilato de ácido.

As vantagens que resultam de tal combinação no campo dos sistemas terapêuticos transdérmicos ultrapassam muito as vantagens já conhecidas como descrito em cima.

Além disso, foi verificado completamente inesperadamente que houve também uma melhoria da libertação de substâncias activas farmacêuticas que reagem quimicamente neutrais.

Para os agentes básicos farmaceuticamente activos deve ser em princípio esperado que a libertação de um adesivo sensível a pressão de poliacrilato de ácido será impedido devido á formação de uma ligação reversível ao polímero pela reacção de base ácida. Embora deva ser esperado que a neutralização do polímero leve a perda desta ligação, a extensão deste efeito, e em particular a sua capacidade de controlo praticamente linear a qual foi observada, excede muito as expectativas mantidas pelos especialistas na técnica.

Com os agentes activos farmacêuticos que reagem de uma maneira quimicamente neutral, nenhuma interacção com os adesivos sensíveis a pressão de poliacrilato de ácido do tipo de reacção de base ácida deve ser esperada em absoluto. A melhoria do comportamento de libertação que foi sem embargo surpreendentemente observado está possivelmente relacionada a modificações na estrutura de polímero tridimensional e a solubilidade de substâncias activas de baixo peso molecular aí embebidas.

Em adição aos efeitos positivos já conhecidos da neutralização de adesivos sensíveis à pressão de poliacrilato de ácido, entre os quais o aumento da coesão e assim a melhoria da resistência a plastificantes desempenham o papel mais importante, havendo assim um efeito positivo o qual foi até agora desconhecido no que se refere a substâncias activas farmacêuticas básicas e neutrais.

Isto resulta na matéria de assunto da presente invenção ser, em particular, os novos sistemas terapêuticos transdérmicos para a libertação de agentes activos farmacêuticos básicos ou neutrais, baseados em adesivos de poliacrilato sensíveis a pressão neutralizados.

As substâncias activas farmacêuticas básicas são aquelas substâncias que possuem como parte da sua estrutura molecular pelo menos um grupo que e capaz de reagir quimicamente como uma base de Lewis. De um modo preferido, tais grupos são aminas aromáticas ou alifáticas primárias, secundárias ou terciárias. Mas elas também podem ser amidas de reacção básica, ou estruturas de guanidina. Os exemplos são a nicotina, o tulobuterol ou a rivastigmina.

Neutrais são tais agentes activos farmacêuticos que não podem ser convertidos numa forma de sal farmaceuticamente aceitável, quer por bases ou por ácidos.

Estes são, por exemplo, substâncias activas de esteróides tais como a testosterona, o acetato de noretisterona ou o estradiol bem como os esteres orgânicos de ácido nítrico, em particular a nitroglicerina e o mononitrato ou o dinitrato de isosorbida.

Devido a elevada coesão de adesivos de poliacrilato sensíveis a pressão neutralizados, tais formulações são em particular ajustadas para incorporarem substâncias activas líquidas ou substâncias auxiliares, em particular intensificadores, em quantidades maiores do que de 10 a 80 % (p/p), de um modo preferido de 10 a 50 % (p/p), relativamente a matriz adesiva.

Devido a elevada coesão e baixa capacidade de fluxo das películas dos adesivos sensíveis a pressão neutralizados, no entanto, a adesão espontânea na pele pode diminuir, para que tais películas não apresentem sempre óptimas propriedades adesivas.

Em tais casos pode ser necessário prover, no lado que enfrenta a pele, uma camada de adesivo sensível a pressão separada que melhora a adesão do sistema a pele.

Esta camada pode ser em princípio composta de quaisquer adesivos sensíveis â pressão que são convenientes para a aplicação medicinal. De um modo preferido, não deve reduzir marcadamente a libertação da substância activa farmacêutica da camada da matriz de poliacrilato neutralizada, para esta finalidade, deve ser em todo o caso feito tão fino quanto possível. Os polímeros convenientes para a formação da camada de adesivo sensível a pressão que enfrenta a pele são do grupo de poliacrilatos, borracha de silicone, poli-isobutileno, poli-isopreno, bem como os copolímeros de bloqueio de estireno-isopreno-estireno e os copolímeros de bloqueio de estireno-butadieno-estireno.

As películas de adesivos sensíveis a pressão de copolímeros de acrilato neutralizado, em particular as que contêm uma elevada porção de ácido acrílico ou metacrílico não estirificado no polímero (de 3 a 10 % p/p quanto a massa de polímero média) e que í:fe um elevado grau de neutralização (de 70 a 100 %), provados como sendo bastante sensíveis a humidade quando usados na pele durante um período de tempo prolongado. Isto pode resultar em uma diminuição prematura do poder do adesivo ou no descolamento prematuro da superfície de pele, como comparado com a forma não neutralizada dos mesmos adesivos sensíveis a pressão.

Isto leva a uma susceptibilidade não desejada dos TTSs a transpiração da pele, combinada com uma conveniência diminuída de utilização de longo prazo, por exemplo, de pelo menos 16 h. Isto pode ser da desvantagem especialmente par os TTSs com a acção de longo prazo (durante 24 h ou no caso dos assim chamados pensos de dois dias ou de três dias). O problema da sensibilidade a humidade pode, no entanto, ser contrariado por se misturarem aditivos fortemente absorventes a água. Os aditivos convenientes, que são capazes de absorver grandes quantidades de água sem aí ficarem dissolvidos, são agentes de inchamento farmaceuticamente aceitáveis, de um modo preferido sais de sódio ou de cálcio de celulose de carboximetilo ligados transversalmente (croscarmelose), sais de sódio ou de cálcio de ácido poliacrílico ligados transversalmente ou de pirrolidona de polivinilo ligado transversalmente (crospovidona).

Os exemplos adicionais são produtos tais como a galactoglucomanana, produtos de celulose, tragacante, poliglicósido, poliamida em pó fino, poliacrilamida solúvel em água, polimerisato de carboxivinilo, produtos de algas como o ágar, polímeros misturados de éter de vinilo de metilo e anidrido de ácido maleico, goma de guar, goma de guar de hidroxipropilo ou farinha de guar, goma arábica, dextrina e dextrano, goma de polissacárido microbiologicamente produzida tal como o polissacárido B 1459 ou o keltrol de tipo altamente solúvel em água, ou os polissacáridos sinteticamente produzidos tais como o produto ficol, os derivados de glicose de metilo, a celulose de propilo de hidroximetilo, os derivados de ácido poligalacturónico tais como a pectina ou a pectinamida do produto amidado.

Destes, a galactoglucomanana e a celulose microcristalina são em particular preferidos. 0 número inchação de tais substâncias, determinadas de acordo com a Farmacopeia europeia de 1997, deve ser pelo menos de 2, mas de um modo preferido acima de 4. O tamanho de partícula deve ser de 1 a 50 um, mas de um modo preferido de 5 a 25 pm. Isto assegura que as soluções líquidas do adesivo que contem tal substância podem ser revestidas sem problemas também com espessuras de camada mais pequenas de pelo menos 100 a 1000 pm. A quantidade adicionada do agente de ligação a água deve ser mantida tão baixa quanto a necessidade, uma vez que o volume ocupado por este agente no TTS é geralmente perdido para o carregamento com a substância activa. As quantidades de 0,1 a 5 % em peso (quanto ao peso total da substância activa que contém a pelicula de polimero de adesivo sensivel a pressão ) de um tal aditivo de ligação a água são geralmente suficientes para esta finalidade. A invenção será ilustrada a seguir por meio de exemplos de formas de realização.

Exames na termodinâmica de um modelo da permeação da pelicula de copolimero de acetato de etileno de vinilo (EVA)

Para três agentes activos farmacêuticos básicos, o comportamento de libertação de uma pelicula de adesivo sensivel a pressão de poliacrilato de ácido na dependência da neutralização do adesivo e do reagente usados para esta finalidade foi examinado. Todos os testes na membrana de EVA foram executados com amostras de n=3.

Para esta finalidade, as películas de adesivos sensíveis a pressão que contêm a substância activa foram afixadas numa película de EVA como membrana portadora, e a quantidade do agente activo libertado ao longo do tempo através desta membrana para um meio aquoso tamponado a pH 5,5 e localizado no lado oposto foi quantificado por métodos de HPLC apropriados.

Em comparação com as membranas biológicas tal como a pele, a película de EVA tem a vantagem da elevada capacidade de padronização, para que as medições comparativas extremamente significativas sejam possíveis. 0 dispositivo de permeação foi uma célula de permeação modificada de acordo com Franz como geralmente conhecido no campo do desenvolvimento de TTS. A utilização da película de EVA como membrana neste desenho de teste permite a observação isolada da actividade termodinâmica de uma substância activa na matriz de adesivo sensível a pressão.

Uma vez que nos exemplos de formas de realização a substância activa representa o único componente o qual é de baixo peso molecular e capaz de migração, é a tendência de exclusivamente esta substância activa de exsudar a partir da matriz de polímero do adesivo sensível a pressão e de migrar no meio aceitante depois de passar através da membrana de EVA a qual é registada.

Independentemente das propriedades de permeação da pele humana a uma tal substância activa, a tendência de libertação do sistema a respeito da substância activa como medido aqui é o ímpeto mais essencial da terapia transdérmica por meio de tal sistema.

Os TTSs testados foram todos compostos de uma camada de adesivo sensível a pressão que contém a substância activa e que tem um peso por área de unidade de 80 f/if* O conteúdo de substância activa no caso do tulobuterol, da rivastigmina e da xanomelina foi de 5 % (p/p) / no caso da testosterona de 2,5 % (p/p) . Para preparar os TTSs, a solução de adesivo sensível a pressão comercialmente disponível Durotak® 387-2051 (da firma National Starch), foi misturada possivelmente com 10 % (p/p) de uma solução metanólica do hidróxido de álcali numa quantidade correspondente a um grau de neutralização do poliacrilato de 100 %. Só depois disso á dissolvida na massa. que a substância activa foi adicionada e

Esta solução foi revestida numa película de portador siliconizado de tereftalato de polietileno (PET) e seca num forno de extracção de ar durante 10 minutos a 80 °C até uma película ter sido formada. A película seca foi revestida com uma película de PET de 15 pm de espessura.

As partes perfuradas apropriadas foram tomadas deste laminado, e a película portadora foi retirada antes da película que contém a substância activa tivesse sido perfurada a película de portador de EVA.

Tabela 1: Formulações para a permeação de EVA Fórmula N° Substância activa Reagente de Neutralização Grau de Neutralização [%] 1 Tulobuterol 0 2 Tulobuterol KOH Ϊ00 3 Tulobuterol NaOH 100 4 Rivastigmina — 0 5 Rivastigmina KGH 100 6 Rivastigmina NaOH 100 7 Xanomelina — 0 8 Xanomelina KOH 100 9 Xanomelina NaOH 100 10 Rivastigmina KGH 20 11 Rivastigmina KOH 40 12 Rivastigmina KOH 60 j 13 Rivastigmina KOH 8C 14 Testosterona KOH C ί··ν § NaOH = hidróxido de sódio; KOH = hidróxido de potássio —^

Exemplo N° 17 com a Nicotina como Substância Activa

Este exemplo mostra um TTS de matriz de duas camadas com a nicotina como substância activa básica. A camada de adesivo sensível a pressão de copolímero de acrilato neutralizado contém um aditivo de ligação I água (um assim chamado hidro-absorvente, neste caso especial: sódio de croscarmelose, isto é, o sal de sódio de celulose de carboximetilo ligado transversalmente). Durante um período curativo de 24 horas o TTS acabado aderiu perfeitamente, sem qualguer descolamento da pele. A solução de polímero para a primeira camada de matriz tem a composição de acordo com a Tabela 2. Esta solução é coberta de maneira directa, com um peso por área de unidade de 54 sobre uma película de tereftalato de polietileno (19 pm de PET), usando uma unidade de aplicação. Este produto de revestimento é imediatamente depois disso laminado com uma camada de adesivo sensível a pressão da composição de acordo com a Tabela 3 e tem uma espessura de camada de 144

Este produto de laminação é aquecido durante 10 minutos a 60 s C, antes de o enrolar num produto enrolado. O produto enrolado é imediatamente, ou depois de armazenamento intermediário, processado de uma maneira convencional por corte longitudinal e perfuração para formar os TTSs.

Tabela 2:

Descrição Quantidade ísi Função Nicotina 32,41 Substância activa básica Eudragit© 27,00 Eolimero de espessamento

Vitamina E 0,36

Antioxidante

Tabela 3:

Descricao Quantidade [%] Função Durotak 387-2051 95,18 Adesivo sensível à pressão de Copolímero de acrilato KOH 0,77 Reagente de Neutralização Acetonato de acetilo de 0, 05 Reagente de Ligação Transversal para o alumínio copolímero de acrilato Durotak Croscarmelose de Sódio 4,00 Hidro-absorventes A camada do adesivo de acordo com a Tabela 3 é preparada num processo de revestimento convencional, que contém solvente com a secagem subsequente. Os solventes do processo são o acetato de etilo, o metanol e a acetona de acetilo. As porções de quantidade indicadas referem-se ao conteúdo na camada seca.

Através de difusão, os componentes líquidos da primeira camada de matriz (tais como, por exemplo, a substância activa e o co-solvente) migram na camada de matriz, a qual é inicialmente livre de substância activa. Depois de alguns dias este processo é, no entanto, concluído e o TTS acabado está pronto para a utilização.

As figuras 1 a 3 mostram um aumento extremo na libertação de três substâncias activas básicas examinadas dos Exemplos 1 a 16 da matriz do adesivo sensível a pressão se o poliacrilato estiver presente na forma neutralizada.

Além disso, pode-se ver uma vantagem clara da utilização do hidróxido de potássio sobre o hidróxido de sódio. A figura 4 mostra a dependência forte do efeito do grau de neutralização para o caso da rivastigmina como substância activa por meio do exemplo. A figura 5 mostra os mesmos dados que a figura 4 mas com a quantidade de substância activa permeada organizada directamente contra o grau de neutralização (nota: os graus de neutralização de 0 a 100 % correspondem as formulações 4, 10, 11, 12, 13, 5, nesta ordem).

Isto mostra muito surpreendentemente que praticamente através de todas as variações de graus de neutralização de 0 a 100 % existe uma dependência linear. Esta dependência é ilustrada por regressões lineares representadas como linhas a tracejado. A quantidade de substância activa a ser libertada por período de tempo pode ser assim exactamente controlada por meio do qrau de neutralização. A figura 6 mostra o efeito da neutralização do adesivo sensível a pressão na libertação de uma substância activa neutra. Aqui, também, se pode ver um aumento marcado nas taxas de libertação devido a neutralização. Em contraste com os agentes activos básicos examinados obviamente não existe nenhuma dependência linear da taxa de libertação no grau de neutralização.

Lisboa, 11 de Setembro de 2007

Claims (27)

1. Sistema terapêutico transdérmico expresso como um sistema de matriz ou de reservatório, que compreende - um conteúdo de pelo menos um agente activo farmacêutico de reacção básico ou neutro - um conteúdo de um adesivo sensível a pressão de poliacrilato de ácido, completamente ou parcialmente neutralizado o qual possui, como parte da sua cadeia, unidades de ácido acrílico ou metacrílico, - sendo o conteúdo dos grupos de carboxilo, relativamente a massa média do polímero, de 0,5 a 10,0 % (p/p) e estando os grupos de carboxilo presentes por estequiometria de 5 a 100 %, de um modo preferido de 10 a 50 %, na forma de sais de álcali ou de sais alcalinos terrosos, - pelo menos 50 % do seu (p/p) , relativamente â massa média de polímero, sendo de monómeros a partir do grupo de ácido acrílico ou metacrílico ou os seus derivados de ester, e - 0,5 % (p/p), mas um máximo de 10 % do seu (p/p), relativamente a massa média de polímero, sendo de ácidos acrílico ou metacrílico não esterifiçados, caracterizado pelo facto dos grupos de carboxilo contidos no adesivo sensível a pressão de poliacrilato de ácido terem sido completamente ou parcialmente neutralizados por se convertê-los em sais de álcali ou de sais alcalinos terrosos, com compostos de metais de álcali ou de metais alcalinos terrosos, bem como solventes alcoólicos, possivelmente que contêm um baixo conteúdo de áyua não excedendo 20 % em volume, ou sendo alcoolatos de álcali usados para a conversão.
2. 2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser um sistema de matriz que consiste de uma camada de suporte não adesiva, uma a três camada (s) de adesivo sensível a pressão, de um modo preferido uma ou duas, e uma camada protectora removível passou a adesiva.
3. 3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto do sal de álcali ser o sal de potássio ou de sódio.
4. 4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto do metal alcalino terroso ser o sal de cálcio ou de magnésio.
5. 5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da substância activa farmacêutica estar presente a 20 °C, como si líquido.
6. 6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto do agente activo farmacêutico estar presente numa quantidade de 2 a 50 % (m/m), de um modo preferido de 5 a 25 % (m/m), quanto a matriz activa que contém a substância.
7. 7- Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de conter uma substância activa farmacêutica básica forma dl sâi farmaceuticamente aceitável, de um iodo preferido eo® ooeto,· citrato, fumarato, cloridrato, lactato, maleato, mesilato, sulfato ou tartarato.
8. 8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto do polímero que contém o grupo de carboxlo mencionado estar presente ligado transversalmente com iões de alumínio a uma concentração de 0,005 a 0,5 % (m/m) , de um modo preferido de 0,01 a 0,1 % (m/m), calculado como alumínio, quanto a massa de polímero.
9. 9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 8? caracterizado pelo facto do reagente ligado transversalmente utilizado ser o acetonato de acetilo de alumínio.
10. 10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da matriz que contém a substância activa ter um conteúdo de pelo menos um intensificador do grupo de álcoois gordos de cadeia ramificada ou de cadeia linear da fórmula geral CxHyCH20H em que X = de 9 a 17 e Y = de 19 a 33, de um modo preferido decanol, dodecanol, decanol de 2-hexilo, dodecanol de 2-octilo ou álcool de oleílo.
11. 11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da matriz que contém a substância activa ter um conteúdo de pelo menos um intensificador do grupo de ácidos gordos saturados ou não saturados da fórmula geral CxHyCOOH em que X = de 9 a 17 e Y = de 19 a 33, de um modo preferido ácido undecilénico, ácido láurico, ácido mirístico ou ácido oleico.
12. 12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da matriz que contém a substância activa ter um conteúdo de pelo menos um intensificador do grupo de ésteres de ácido gordo de sorbitano ou dos seus derivados obtidos por etoxilação, de um modo preferido monolaurato de sorbitano e mono-oleato de sorbitano, o qual pode estar cada um presente eterificado com 5 a 20 moléculas de óxido de etileno por molécula de éster de sorbitano.
13. 13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da matriz que contém a substância activa ter um conteúdo de pelo menos um intensificador do grupo de etoxilados de álcool gordo, de um modo preferido os produtos de reacção de dodecanol ou de álcool de oleilo com 1 a 5 unidades de óxido de etileno.
14. 14. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da matriz que contém a substância activa ter um conteúdo de pelo menos um intensificador do grupo de ésteres de ácidos gordos com metanol, etanol ou isopropanol, de um modo preferido laurato de metilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo ou palmitato de isopropilo.
15. 15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da matriz que contém a substância activa ter um conteúdo de pelo menos um intensificador do grupo de ésteres de álcoois gordos com ácido acético ou ácido láctico, de um modo preferido lactato de laurilo ou acetato de oleilo.
16. 16. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da matriz que contém a substância activa ter um conteúdo de pelo menos um intensificador miscivel em água do grupo de álcoois alifáticos polivalentes ou de polietileno glicóis, de um modo preferido 1,2-propileno glicol, glicerina, 1,3-butanodiol, dipropileno glicol bem como polietileno glicóis com pesos moleculares médios de 200 a 600 Da.
17. 17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto do assim chamado intensificador estar presente na matriz dispersa parcialmente ou completamente, como no caso de uma emulsão, sendo o intensificador de um modo preferido a glicerina.
18. 18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da matriz que contém a substância activa ter um conteúdo de pelo menos um plastificante do grupo de ésteres de ácido cítrico ou dos triglicéridos saturados, de um modo preferido o citrato de trietilo, o citrato de tributilo de acetilo, a triacetina ou os triglicéridos de cadeia média com cadeias de ácido gordo que têm um comprimento de 8 a 12 átomos de carbono.
19. 19. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com uma ou mais das reivindicações 10 a 18, caracterizado pelo facto do intensificador, ou uma mistura dos intensificadores mencionados, ou uma mistura dos intensificadores mencionados com intensificadores não mencionados, contar de 10 a 80 %, de um modo preferido de 10 a 50 % (m/m) da matriz que contém a substância activa. 10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto do sistema conter ai disperso um absorvente de água ou um agente sólido absorvente de água na condição seca, um modo preferido os sais de sódio ou de cálcio de celulose de carboximetilo, pirrolidona de polivinilo ligada transversalmente, sais de sódio ou de cálcio de ácido poliacrilico ou ácido polimetacrílico ligado transversalmente, bem como os sais de sódio ou de cálcio do amido de carboximetilo.
20. 21. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de ser fornecida uma camada separada a qual é o adesivo sensível a pressão no lado que enfrenta a pele e que consiste dos grupos de carboxilo de um adesivo de acrilato sensível a pressão que contém o grupo de carboxilo do qual estão, no entanto, não presentes como um sal e o qual é um modo preferido ligado transversalmente por iões de alumínio.
21. 22. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de ser fornecida uma camada separada a qual é o adesivo sensível a pressão no lado que enfrenta a pele e que consiste de um adesivo de acrilato sensível à pressão que contém o grupo de hidroxilo e o grupo livre de carboxilo o qual é um modo preferido ligado transversalmente por iões de alumínio ou por iões de titânio.
22. 23. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de conter uma camada separada a qual é o adesivo sensível a pressão no lado que enfrenta a pele e que consiste de um adesivo sensível a pressão a base de silicone.
23. 24. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de ser fornecida uma camada separada a qual é o adesivo sensível a pressão no lado que enfrenta a pele e que consiste de um adesivo sensível a pressão a base de uma mistura de poli-isobutilenos que tem pelo menos dois pesos moleculares médios diferentes.
24. 25. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com as reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo facto da referida camada, a qual é o adesivo sensível a pressão no lado que enfrenta a pele, ter um peso por área de unidade de 10 a 100 de um modo preferido de 20 a 50
25. 26. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da substância activa farmacêutica ser a nicotina, a xanomelina ou a rivastigmina.
26. 27. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto da substância activa farmacêutica ser uma hormona de esteróide, de um modo preferido o estradiol, p levonorgestrel, o acetato de noretisterona, o gestodeno ou a testosterona.
27. 28. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto do agente activo farmacêutico ser um éster orgânico de ácido nítrico, de um modo preferido a nitroglicerina, o mononitrato de isosorbida ou o dinitrato de isosorbida. Lisboa, 11 de Setembro de 2007