HU227693B1 - Transdermal therapeutic system with neutralized acrylic adhesive patch - Google Patents

Transdermal therapeutic system with neutralized acrylic adhesive patch Download PDF

Info

Publication number
HU227693B1
HU227693B1 HU0200635A HUP0200635A HU227693B1 HU 227693 B1 HU227693 B1 HU 227693B1 HU 0200635 A HU0200635 A HU 0200635A HU P0200635 A HUP0200635 A HU P0200635A HU 227693 B1 HU227693 B1 HU 227693B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
transdermal
active ingredient
pharmaceutical
matrix
therapeutic system
Prior art date
Application number
HU0200635A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Bracht
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of HUP0200635A2 publication Critical patent/HUP0200635A2/hu
Publication of HUP0200635A3 publication Critical patent/HUP0200635A3/hu
Publication of HU227693B1 publication Critical patent/HU227693B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/58—Adhesives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

SEMLEGESÍTETT AKRIL-TARASEOS RENDSZER,
A találmány olyan tartósan tapadó polimerek vagy kopolimerek kémiái semlegesítésére vonatkozik, amelyek polimerláncukba beépítve akrilsavat vagy metakrilsavat tartalmaznak.
Az akrilsav illetve metakrilsav alapú polimerek és ezek észterei különösen fontos helyet foglalnak el a tarfős ragasztók között, mivel nemcsak vázaikotok és gyakran fö alkotóelemek valamely tartósan tapadó készítményben, hanem maguk is tartósan tapadó tulajdonságokkal rendelkeznek. Ebben például alapvetően különböznek a természetes vagy szintetikus kaucsukokbél (vásképző) természetes vagy szintetikus gyantákkal. (úgynevezett tackifier, „tapadösítö) készített keverékektől .
A poiiakrilát alapú tartós ragasztókhoz nem kell kis molakulaszúmé összetevőket adni a tartósan tapadó tulajdonságok elérésére.
A sokrétű műszaki felhasználási lehetőség mellett az utóbbi tulajdonság teszi különösen vonzóvá a poiiakrilát tartós ragasztókat az orvosi alkalmazásokhoz emberen vagy állaton. A kis molekulaszámú összetevők, többnyire gyanták, amelyek tapadóssá tevő adalékként a kanosotokhoz szükségesek, bőrön keresztül történő felvétel esetén érzékenységet, sőt allergikus: hatásokat válthatnak ki. Ez a kockázat a poliakriIátoknál, messzemenően elmarad, ezért ezeket az orvosi alkalmazások során „hípoallergén-nek nevezik.
A poiiakrilát tartós ragasztókat ma nagyon kiterjedten alkalmazzák gyógyászati tapaszok készítésénél sebkezelési célra vagy rögzítésre orvosi beavatkozásoknál („rögzítőtapasz címszó), őzek alkotják továbbá a transzdermálís gyógyászati rendszerek (TTS) készítéséhez felhasznált tartós ragasztók legfontosabb csoportját,
A bőr általi jó elviselhetőség mellett ez a következő tulajdonságoktól is függ.
A políakrilátok sokféle módon építhetők fel monomerek nagy választékából, őzen az úton a polimerek tartósan tapadó tulajdonságait és a ragasztandó felületek, például az emberi bőr iránti affinitásukat széles határok között lehet beállítani. Ennek során különösen a poliakrilát-gerinc oldalP02OÖ635
P-Olő? ·
2011..09.0).
* 4*4φ*>
* * * 4* láncainak kémiai természete játszik döntő szerepet. Ezek nemcsak a polimeren belüli hidrofillé / lipofille egyensúlyt, határozzák meg és ezzel például a lehetséges nedvességfelvételt; különösképpen lehetségessé válik a polimer kristályos jellegének csökkentése alkalmas oldalláncúkkal és ezek keverésével. A kristályos jelleg és ezzel az üvegesedés átmeneti hőmérsékletének csökkentése pozitív hatású a polimer tartós tapadási tulajdonságaira, amennyiben kedvezően befolyásolja a folyékonyságát és ezáltal a felületek gyors nedvesítését.
A TTS-ek gyógyászati alkalmazása szempontjából az alacsony üvegesedési átmeneti hőmérséklet különleges szerepet játszik; A polimer illetve annak oldalláncúi nem-kristályos állapotban különösen áteresztők a bennefoglalt hatóanyagok és segédanyagok számára. Sz alapvető fontosságú az alkalmazás helyén történő gyors felszabadítás szempontjából.
A poilakrilátokban a legtöbb gyógyászati hatóanyag jól oldódik. Ez a képesség jellemzően jobb, mint más (a TTS készítésre alkalmas} tartós ragasztókban, mint például természetes kauosukgyanta keverékekben vagy akár a sziiikonos tartós ragasztókban.
Gyakran a hatóanyag szükséges mennyiségeit egyáltalán csak poliakríIátokban lehet feloldani és ezzel a felszabadizáshoz legalkalmasabb formában valamely TTS-bs bedolgozni.
A pőiiakriiátoknak észterizálatlan akriisav vagy metakrilsav poiimerizáiása esetén a láncukon szabad karbonsav-csoportjai lehetnek. Ezek a karbonsav-csoportok alkalmasak arra, hogy azok. útján utólag több poiimerláncot lehessen egymással összekötni. Jellegzetes és a szakma világában általánosan ismert reagensek az organo-féis-komplexok, mint például az alumínium- vagy titanil-acetílacetonát. Ezek többértékű kationokat visznek be a polimerbe, amelyek azután több karbonsav-csoporttal egyidejűleg képeznek különböző vegyületeket különböző polimerláncokon.
Így lehetséges lineáris polimerláncok háromdimenziós háiősitása. Jellemző módon történik ez a megfelelő polimer oldat melegítésénél és szári tusánál a végtermékké valöfeldoigoz. á s ke r e t é fo e n.
P-0J6?
PCT/EPÖÖ/03112
A kereszthálösitás további lehetőségei adódnak energiában gazdag fény kvantumok besugárzásával, például ü'V-sugárzással alkalmas kereszthálősitö reagensekkel kapcsolatban.
& keressthálósítás gátolja a polimermáss-za .folyóképességét egy lényegében már csak rugalmas alakíthatóság megőrzése mellett,
A kereszthálösítás mellőzése esetén a tapadó ragasztó jellegzetesen egy „hideg folyásként ismert nem kívánatos lassú folyására kerül sor bármely külső erő, a legegyszerűbb esetben a nehézségi, erő hatására.
A bőrön történő alkalmazásnál a hideg folyás nem kívánt, mély behatolást idézhet elő a bőr pórusaiba és ezzel megnehezítheti illetve fájdalmassá teheti az eltávolítást. A keresztháiósitás e téren is megfelelő előnyöket biztosít.
Ez tehát ezáltal a poiíakriiátok egyik legfontosabb tulajdonsága a találmány célkitűzése szempontjából.
A poliskrílátokat az akríl- illetve metakrilsav vínilmaradékának poliraerízálása útján nyerjük. Ez a mechanizmus nagyon egyszerűen teszi lehetővé olyan idegen monomerek (nemimet j akrí látok; beépítését, amelyek ugyancsak etiléntelítetlen molekularészt tartalmaznak. Ezek például az etilén, vinílacetat vagy a vlnilalkohol más észterei és különösen a különféle vlníIpirrolidonok valamint a stiroi és a krotamiton is.
A gyógyászati tartós ragasztók körében található például számos, vinilpírrolídonokkal képezett keverék polimer. Ezáltal többek között beállítható bizonyos hatóanyagok nagyobb oldhatósága és a bőrön, mint alkalmazási helyen a fokozott nedvességfelvétel, illetve a nedvesség-tűrés is.
összességükben a poiíakriiátok nemcsak a műszaki alkalmazások terén képezik a tartós ragasztók egy el nem hanyagolható csoportját.
Különösen a gyógyászati alkalmazásnál töltenek be kiemelkedő helyet pozitív tulajdonságaik összessége mellett kedvező áruk miatt is.
találmány a tartós savanyú poliakríl-ragasztők kémiai módosítására vonatkozik. Savanyú poliakríl tartós ragasztók alatt a következő tulajdonságú polimerek értendők::
- A polimernek szobahőmérsékleten tartós tapadó tulajdonságai vannak.
P-Öíő?
20U.09.0b
P0200635 ~ A közepes polimer tömegre vonatkoztatva annak legalább 50 (tömeg/tömeg ) százalékánál az akril- vagy metakrilsav csoport monomerjeiről vagy azok észter-származékairól van szó.
- A közepes polimer tömegre, vonatkoztatva annak legalább 0,5, de legfeljebb 10 (tömeg/tömeg ’· százalékánál őszterezetlen akril- vagy metakril-savakről van szó.
A találmányi feladat az volt, hogy megnöveljük a savanyú poliakril tartós ragasztók vízfelvevő képességét, valamint általában a nedvességgel szembeni tűrőképességüket.
Ez különösen az ember- vagy állatgyógyászati alkalmazásoknál kívánatos, mivel a tartós ragasztók a bőrön ki vannak téve a bőrön keresztül történő állandó párolgásnak, valamint az embernél az izzadás okozta nedvességnek is.. A tartós tapadó tulajdonságok e feltételek mellett gyakran lényegesen leromlanak úgy, hogy a gyógyászati tapasz idő előtt leválik a bőrről. Már a gyógyászati tapasz nedves bőrre történő felregasztásánál is problémák lehetnek a hagyományos savanyú poliakriiát tartós ragasztóknál.
Sgy további összefüggésben is kívánatos a nedvességfelvevőképesség javítása:
A transzdermális gyógyászati rendszerekre (TTS) jellemző, hogy a tartós ragasztó réteg gyógyszerészeti hatóanyagot tartalmaz. Ezen hatóanyagok többnyire lipofil anyagok, amelyek általában jól oldhatók poliafcrilátokban. A hatóanyagnak az alkalmazás helyén történő szabaddá, tétele szempontjából· azonban hátrányos a jő oldhatóság a ragasztó mátrixban. Ha a tartósan tapadó mátrix nedvességet vesz fel az alkalmazás helyén (pára, izzadtság) csökkentheti abban a lipofil hatóanyagok oldhatóságát. Így poliakriiát tartós ragasztó esetében a megnövelt nedvesség-felvevőképesség pozitív hatással lehet számé s lipofil hatóanyag f els zabadit ás á ra.
Célja volt továbbá a találmánynak a bázikus hatóanyagok szabaddá tételének megjavítása savanyú tartósan tapadó akrilát kopolimerekből. A. bázikus hatóanyagok szabaddá tételét az ilyen polimerékből, gyakran jelentősen csökkenti illetve késlelteti a kémiai sav-bázis-kölcsonhatás, így ez a kombináció gyakorlatilag kevéssé ésszerű egy olyan TTS kialakifásához, amelynél az a cél, hogy a hatóanyag gyorsan kerüljön leadásra a bőr irányába.
P-01.67 2011.09.0L
P02Ö0635 ív
Λ
A kitűzött feladatot a találmány szerint a savanyú poliakrilát tartós ragasztókban lévő karbonsav-csoportok teljes vagy részbeni semlegesítésével oldjuk meg, azokat alkáli- vagy földaikáli-sökká átalakítva. Reagensként az alkáli- vagy föidaikálífémek alkáli kus- vsgyületei szolgálnak, előnyösen azok hídroxidjai, mint a nátrium- vagy kálium-hidronid.
A keletkező polimer sók minden ionos töltésű molekula vagy molekula rész természetének megfelelően nagy a vízmegkötő képességük hidrát burkok formájában. Különösen a nátrium és kálium ellenionok tudnak ilyen módon bőségesen vizet megkötni.
Semlegesíteni vagy a semlegesítés a jelen lévő savanyú kémhatásű karbonsav-csoportok bázissal történő kölcsönhatásával sóvá alakítását jelenti. A semlegesítés ilyen módon az összes savanyú csoport teljes mértékű sóvá alakítását jelenti., A százalékban kifejezett semlegesítési fok azt fejezi ki, hogy milyen arányban történt meg a sóvá alakítás az elméletileg lehetséges teljes átalakításhoz képest.
A 10C1 feletti semlegesítési fok elkerülendő, mivel a rendszer az alkálí-karboxilátből és felesleges alkáliból nem épít fel puffért, hanem egy erősen alkálikus és ezzel kémiailag bomlasztó környezetet hozhat létre, A 100% feletti semleges ítési fok azonban ésszerű lehet, ha a receptüra más savanyú komponenseket tartalmaz, mint például kis molekulaszámú karbonsavakat, szolfonsavakat vagy zsírsavakat. Ilyen anyagok találhatók a lágyítok, tapadás-javítok vagy -fokozok ienhancerek) kozott,
A feladat megoldása azáltal lehetséges, hogy a többnyire alkalmazott vizes nátrium- vagy kálium-hídroxid oldatok helyett a megfelelő alkoholos, előnyösen metanolos vagy etanolos, adott esetben kevés vizet tartalmazó oldatokat használjuk fel. Ilyen körülmények között a reakció- olyan környezetben végezhető, amelyben a fent. nevezett savanyú poiíakrilát tartós ragasztók nem válnak ki az oldatból és a termékek is stabilan oldottak maradnak.
Lehetséges az alkáli-alkohóiatok, például nátriumetanolát vagy káiium-etanoiát felhasználása, is. Ezek az alkálikus reagensek lehetővé teszik a viz teljes mellőzését a semlegesítési reakciónál és termékként sem keletkezik viz.
PCT/EP0ö/031I2
A kis víztartalom az alkoholos oldatok vonathozásában azt jelenti, hogy a reakció-oldatban a víz térfogataránya előnyösen nem több mint 20%· és különösen nem több mint 10%. ideális a vízmentes oldatok felhasználása.
A technika állása szerint az alkálikusan sóvá alakított vagy legalább aikálíkus környezetben sóvá alakítható poliakrilát tartós ragasztók alkalmazása jellemzően a vízzel áiszpergálható készítmények körében történt. Ha a polimerben a karbonsav-csoportok száma elég nagy, sóvá alakítás által a hídrofilia addig fokozható, hogy a termék vízben diszpergáiva dolgozható fel,
A polimerben a karbonsav-csoportok megnövelt tartalma esetén még az aikálíkus, vizes környezetben. való oldhatóságot ís el lehetett érni.
Ezzel ellentétben az előbbiekben leirt poliakriiátok csak kis arányban tartalmaztak karbonsav-csoportokat. Ez nem volt elegendő ahhoz, hogy a semlegesített terméket vlzoldhatóvá vagy vízben diszpergálhatóvá tegye. Az ilyen, vízben való diszpergálhatőség vagy oldhatóság a bőrön történd alkalmazásnál egyébként nem volt kívánatos, mivel egyébként már a bőr ízzadása következtében is megtörténhetett a leválás.
A műszaki és gyógyászati tartós ragasztók területén leírtak továbbá olyan políakrílátokat is, amelyek ugyancsak alacsony, 0,05% - 3,0% (tömeg/tömeg ) karbonsav-csoport tartalmú monomereket tartalmaztak, amelyek teljes mértékben vagy részben alkáli-sóként voltak jelen.
Előnynek tekintették a jő kohéziót, jó időjárás- és öregedés-állóságot , valamint az izzadó bőrön való eiviseihetőséget.
Nem állnak azonban rendelkezésre megfigyelések az ilyen mátrixokból történő gyógyszerészeti hatőanyagleadás esetleges mó do sírására vonat k o z ó a n.
Egészen hasonló irányúak voltak az 52-059636 sz, japán sza baoalmi leírásba foglaltak, amelyek szerint ugyancsak kevés karbonsav-csoportot tartalmazó poliakrilát tartós ragasztónál aikálíkus reagálású alkáli-fém vegyület tartalmat és ionos kereszthálösítást is előirányoztak. itt sem találhatók megfigyelések a gyógyszerészeti hatóanyagok ilyen mátrixokból történő leadásának esetleges módosítására vonatkozóan.
P-O 3 67
PCT7EPO0/O31 h * * « ♦ » « ♦ * ♦ *♦ * .Λ** ít* •S » V«4»»A« <» * **
.. »» ζ
*.»* ,»x ,í«. *··
Karbonsav-csoportot tartalmazó hatóanyagokkal kapcsolatban is alkalmazták a poiiakrilát tartós ragasztók semlegesítésének technikáját. Ebben az esetben a kohézió növelését érték el lágyító segédanyagok, nagyobb mennyisége hozzáadásával és különösképpen az ibuprof.en hatóanyagú tapasz bőr általi elviselhetőségét javították a pH-értéknek a bőrfalúiét fiziológiai értékeihez történő emelésével. Egyébként megtörtént, hogy a karbonsavat tartalmazó hatóanyagú tapaszok túl savanyúan reagáltak és ezáltal irrítácíó lépett fel,
A lehetséges gyógyszerészeti hatóanyagok csoportjában azonban kizárólag olyanokkal foglalkoztak, amelyek a molekulában tartalmaznak karbonsav-csoportokat és igy kémhatások a savanyú tartományba esi k.
összefoglalva a savanyú poiiakrilát tartós ragasztók semlegesítésének hatásaiként ismerték a kohézió fokozását, tapadó képesség és a nedvességgel szembeni eilenáliöképesség javítását, a fokozott tölthetőséget lágyító segédanyagokkal, valamint az irrítácíőcsökkentő hatást,
Meglepő módon e találmány keretében azt látjuk, hogy különösképpen a bázikus gyógyszerészeti hatóanyagok használata semlegesített savanyú poiiakrilát tartós ragasztókkal kombinálva a rendkívüli módon meggyorsítja a hatóanyag leadást.
További váratlan eredmény a bázikus gyógyszerészeti hatóanyagok leadási sebességének szabáiyozhatósága a savanyú poiiakrilát tartós ragasztó semlegesítési foka útján.
Egy ilyen kombinációnak a transzdermális gyógyászati rendszerek területen mutatkozó előnyei világosan meghaladják az eddig már felismert és fent ismertetett előnyöket.
Továbbá teljesen váratlanul a kémiailag semlegesen reagáló gyógyszerészeti hatóanyagok leadásának javulását is észleljük A bázikus gyógyszerészeti hatóanyagok felszabadulásának gátlása egy savanyú poiiakrilát tartós ragasztóból az által várható, hogy sav-bázis reakció által reverzibilis kötés, lép fel a polimerhez. Sár elvárható e kötés lazulása a polimer semlegesítése útján, de a hatás mértéke és különösképpen annak megfigyelt, gyakorlatilag lineáris vezéreihetösége messze felülmúlja a szakember elvárásait.
A kémiailag semlegesen reagáló hatóanyagoknál egyáltalán nem várható sav-bázis reakció jellegű kölcsönhatás a savanyú
P-Olö
FCT/EFOÖ/0311
-9Φ X ΦΦ ΦΦ *Φ φφ
Φ* ΧΦ Φ Λ * Φ Φ Φ Φ φφΦ 999 99» φ * X Φ Φ * 99 99 ΦΦ poliakrilát tartós· ragasztókkal. A felszabadítás! viselkedés meglepő módon mégis megfigyelt javulása valószínűleg összefügg a térbeli polimer szerkezet és az abban beágyazott kis molekulaszámú hatóanyagok oldhatósága változásaival.
A savanyú poliakrilát tartós ragasztók semlegesítésének már ismert pozitív hatásaihoz (amelyek között a kohézió növelése és ezzel a lágyító-ellenállás- javulása játszotta a legnagyobb szerepet) most egy a bázíkus és semleges gyógyszerészeti hatóanyagok vonatkozásában eddig ismeretlen pozitív hatás társul.
Ezzel e találmány tárgyaként különösképpen újszerű transzdermáiis gyógyászati rendszerek adódnak bázíkus vagy semleges gyógyszerészeti hatóanyagok leadására semlegesített poliakrilát tartós ragasztók alapján.
Jelen leírásban bázíkus gyógyszerészeti hatóanyagoknak azokat nevezzük, amelyek molekulaszerkezete legalább egy olyan csoportot tartalmaz, amely kémiailag mint Lewis bázis tud reagálni. Az ilyen csoportok előnyösen primer, szekundér vagy terciér alifás vagy aromás amino k, de bázikusan .reagáló ami dókról vagy guanídin szerkezetek is szerepelhetnek. Példák a nikotin, tulobuterol vagy rivastigmin.
Semlegesnek nevezzük azon hatóanyagokat, amelyek sem bázisokkal, sem savakkal nem képeznek gyógyszerészetilég elfogadható sókat. Ilyenek például a szteroid hatóanyagok, mint a testosteron, norethisteronacetát vagy estradiol, valamint a salétromsav szerves észterei, különösképpen, a nitroglicerin és izoszorfoid-mononitrát vagy -dinitrát. A semlegesített políábráiét tartós ragasztók magas kohéziója miatt az ilyen készítmények különösen alkalmasak folyékony ható- vagy segédanyagok, különösképpen hatásfokozók (enhancer) nagyobb mennyiségekben történő bedolgozására a ragasztó mátrixra vonatkoztatott 10-80%, előnyösen 10-50% (tömeg/tömeg ) arányban.
A semlegesített tartós ragasztó filmek magas kohéziója és csekély folyó képessége mellett azonban a bőrön a spontán tapadás csökkenhet, így az ilyen filmek tapadási tulajdonságai nem mindig optimálisak.
P-0167
20n.09.0L
P0200635
Ilyen esetekben szükség lehet a bőr felőli oldalon egy külön tartós tapadó réteg alkalmazására, amely megjavítja a rendszer összetapadását a bőrrel.
*xx νχχχ χχ
X * ,»·
Λ<
X
* ...» »t»
XX: xí *
Ez a réteg elvben minden a gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas tartós ragasztóból felépíthető. Előnyősén azonban nem szabad jelentősen csökkentenie a gyógyszerészeti hatóanyag felszabadulását a semlegesített poliakriiát mátrix rétegből. Ebben az. értelemben mindenesetre a lehető lég vékonyabbra készítendőt E bőroldali tartós ragasztó réteg felépítésére alkalmas polimerek. a poliakrilátok, szilikon kanosuk, pol.ilzob-utilén, pol.iiz.o-~ pr-én, valamint stirol-izoprén-stírol blokk-kopolímerek és stirol-butadién-stirol blokk-kopolliterek csoport jáfoől származnak.
A semlegesített akriiát-kopoiimerekből készített, különösképpen a polisierben nagy észterezetlen akril- é-s metakrílsav hányadot 13-10%. tömeg/tömeg a közepes polimer tömegre vonatkoztatva) tartalmazó és magas semlegesítési fokú (70-100%) anyagok bizonyultak a bőrön történő hosszabb viselés során túlságosan nedvesség-érzékenyeknek. Ez megnyilvánulhatott abban, hogy ugyanezen tapadó-ragasztó semlegesitetlen alakjához viszonyítva a tapadóerő időelött csökkent, vagy levált a bőrt élűiéiről.
így a TTS nem-kívánt módon érzékenység lett a bőr verejtékével szemben, ami alkalmatlanná tette a hosszú idejű., például legalább 10 órás használatra. Ez különösképpen a hosszú időtartamú alkalmazásokra szánt (24 órás vagy úgynevezett 2- vagy 3napos) tapaszoknál volt hátrányos.
A nedvesség iránti érzékenység problémái ellen erős vimegkötő adalékok bekeverésével lehetett védekezni. Alkalmas, vizet nagymértékben abszorbeálni képes, de abban nem oldódó adalékokként szóba jöttek győgyszerészetiieg elfogadható duzzadó anyagok, előnyösen a térhálósított karboxímetilceliulóz nátriumvagy kalcíumsói {eroscarmello-se), a ke.reszthálósított poliakrilsav nátrium- vagy kalcium-sói,, vagy a kereszthálősttott polivínilpírro-iidon {orospovídon) .
További példák az olyan termékek, mint a gaiaktomannánok, cellulóz termékek, tragant, pollglikozldok, finoman porított políamidok, vizoldhatő pol iakri.1 amid, karboxiviní 1- poi.ímerízátűrnek, agárhoz hasonló algatermékek, keverék-poiimerizátumok meti 1-vini 1-éterből és maleinsav-anhídridböl, gumi-a-rabikum, hídroxl-propi 1-gnm-i arabikum, vagy guar-liszt, gumí-arabikumdextrin és dextrán, mikrobiológiai úton nyert pol.isr.aha.rid gumi, mint a políszaharid B14S9 vagy a jő vizoldhatő Keltről típusú, illetve szintetikus úton nyert poliszaharidok, mint a Elcoii termék, metíl-glukóz származékok, hidroxi~met.il-p.rop.il-cellulóz.
P-OK57
PCT/EP0Ö/Ö3112
-11**» *< Μ poiigaiaktnronsev-származékok, mint a pektín vagy sz amidozott pektinamid termék.
Szék közül a galaktomannánok. és a mikrokristályos cellulóz különösen előnyös.
Az ilyen anyagoknak az 193? évi Európai Gyógyszerkönyv szerint meghatározott duzzadás! száma legalább ei keli érje a 2 értéket ? de előnyösen 4-nél nagyobbnak keli lennie. A szemeseméretnek 1-50 pm-nek, de előnyösen 5-25 pm-nek kell lennie. Ezzel .biztosított, hogy az Ilyen anyagot tartalmazó- folyékony ragasztó oldatokat többnyire lOö-lQOÖ pm rétegvastagságú vékony rétegekben is kifogástalanul lehessen felhordani.
A vizmegkötő anyag hozzáadott mennyiségét a szükséges legkisebbre keli korlátozni.,· mert az ezen anyag által a TTS-ben elfoglalt térfogat általában elvész a hatóanyag töltet .szempontjából. Az ilyen vízmegkötő adalékanyagból. 0,1-5 tömegé (a hatóanyag tartalmú tartósan tapadó polimer film ossz tömegére vonatkoztatva) általában elegendő erre a célra.
P-0167
PCT/EP00/03112
X Φ * φ X « φ . *.«,*K***,í.’**.hP~ ♦♦ »» Μ> « ·»
A találmányt részletesebben a példák kapcsán ismertetjük.
Termodinamikai vizsgálatok az etil-vinii-acetát (ÉVA) kopolimer fólia permeácíö® modelljén.
Három bázikus gyógyszerészeti hatóanyagra vonatkozóan vizsgáltuk a felszabadulási viselkedést poliakrilát tartós ragasztó filmből a ragasztó és a hozzá felhasznált reagens semlegesítésének függvényében,
Az EVA-membránon minden kísérletet n~3 mintán végeztünk.
Ebhez a hatóanyagot tartalmazó tartós tapadó filmeket egy ÉVA fóliára mint hordozó- membránra ragasztottuk és alkalmas HPLC módszerekkel mennyiségileg meghatároztuk az ezer- membránon keresztül egy az ellenkező oldalon lévő vizes, pH 5,5-re pufferezett médiumba leadott hatóanyag mennyiséget.
A biológiai membránokkal, mint a bőrrel szemben az ÉVA fólia előnye a magas fokú szabványosíthatóság, így rendkívül kifejező képes összehasonlító mérések válnak lehetővé. A permeációs készüléknél egy módosított Franz-féie permeációs coliáról volt sző, amely a TTS fejlesztés terén általánosan ismert.
Az ÉVA-fólia alkalmazása membránként lehetővé: teszi ebben a kísérleti összeállításban egy hatóanyag termodinamikai aktivitásának elszigetelt megfigyelését a tartósan tapadó mátrixban. Mivel a megvalósítási példákban a hatóanyag az egyetlen kis móleknlaszámű és- vándorlásra képes komponens, egyedül ennek az arra irányuló törekvését figyeljük meg, hogy a tartós ragasztó polimer mátrixából kilépjen és az EVA-membránon keresztül a felvevő médiumba vándoroljon.
Az emberi bőrnek az ilyen hatóanyag iránti átbocsátó tulajdonságaitól függetlenül a rendszer itt mért leadási törekvése a hatóanyaggal szemben a legfontosabb hajtóerő egy ilyen rendszerrel végzendő transzdermális terápia iránti legfontosabb hajtóerő.
Valamennyi vizsgáit TTS egy 80 g/xk terület súlyú, hatóanyag tartalmú tartós tapadó rétegből állt. A hatóanyag tartalom a tulobuteroi, rivastigmln és xanomelín esetében 5% (tömeg/tömeg }, a testosteron esetében 2,5% (tömeg/tömeg ) volt. Az elkészítéshez a kereskedelem útján beszerzett Durotakí:? 337-1051 (Hátiénál Staroh) volt, az adott esetben az
P-OIGZ
PCT/EP-ÖÖ/Ö3112 * XÍ# X «« » *4 <4** alkáli hldroxldnak egy 10%-os (tömeg/tömeg i meta.no los oldatával olyan mennyiségben keverve, ami megfelel a poliakrilát számára a 100%~os semlegesítési foknak. Csak. ezután történt a. hatóanyag hozzáadása és a masszában feloldása.
Ezt az oldatot rétegeztök egy szilíkonizált. polietilén tereftalát (PÉT) hordozó fóliára és egy légelszivésos kemencében. 10· percen át 80 '°C mellett filmmé szárítottuk. A szárított filmet IS pm vastagságú PÉT fóliával takartuk le.
Ebből a lamlnátűmből sajtolás útján alkalmas mintákat vettünk és eltávolítottuk a hordozó fóliát., mielőtt a hatóanyagot tartalmazó filmet az SVA-hordozó fóliára ragasztottuk.
1. táblázat: Készítmények az. SVA permeációhoz hatóanyag \ Semlegesítő i Semlegesítés
.......................................................I.....................reagens
Példa _ „szám
Tuiobutero.1
......í foka
•7 \ Tulobuteroi KOR 100 i
............~...... í. Tulobuteroi NaOH .10 0 j
............i....... i Rívastigmán. 0
i Rivastígmin KOH 100 .....................1
6 \ Rivastígmin NaOH 100 i
............7..... 1 Kanoméiin — 0 ......:
8 ; Xanomelín KOH 100 i
9 i Kanoméiin KaOH 100
10 i Rivast romín KOR 20
Kivastigmin
KOH
KOH
Rivastígmin. .
Javast -remi n.....
Tesztoszteron ..................... · - · ............
Tesztoszterőn Tesztoszteron
KOH
KOH
KOH
KOH
d.....
6Q
100
N a Ο Η - n é t r i umh 1 d r ο x i d; KOH « k é 1.1 aa - .h i d r ο χ i d
17. példa: nikotin ha főanyaggal:
Ez a példa kétrétegű mátrizos TTS-t mutat, nikotin házikus hatóanyaggal. A semlegesített akrilát kopollmer tartós ragasztó rétegben egy vízmegkőtö adalékanyag van (úgynevezett hidroad-szorbens, esetünkben: croscarmellose-nátríum, vagyis a kereszthálősitott carbozimetilcellulóz nátriumsója). A kész TTS 24 órás hordási időtartamon át kifogástalanul tapadt, a bőrről leválás nélkül.
P-Oiö?
PCT/EP00/Ö3H2 » X Φ ♦ « « * « ♦ X * * ♦ *
* «
Az. első mátrix réteghez a polimer oldat összetétele a 2. táblázat szerinti. Ezt az oldatot egy felhordó eszköz segítségévei felületként .helyezzük ei egy polietilén terei tálát fóliára <1.9 um PÉT) , 5-4 g/zb felület súllyal. Ezt követően ezt a bevonatos készítményt azonnal összekasírozzok egy 3. táblázat szerinti összetételű és 144 g/írd rétegvastagságú tartós tapadó réteggel.
Ezt a kasírozott készítményt 10 percen át 60 *C-rs melegítjük, mielőtt megtörténik felcsévélése termék tekerccsé. A termék tekercset azonnal vagy közbenső tárolás után szokott módon hosszirányú vágással vagy sajtolással dolgozzak fel tovább TTS-sé.
2, táblázat
Megnevezés Mennyiség (%) Funkció i
Nikotin 32,41 í Rizikós hatóanyag ;
Eudragit® EPO 27,00 Sőrűsítö polimer }
:Miglyol® 815 4 0,23 Koszolvens I
}E vitamin 0,36 Antioxidáns 1
3. táblázat
Megnevezés
Durotak 3-87~2Göl
KÖH ; Alumlníumacetil acetonát
Croscarmellosenátrium
Mennyiség (%;
95,16
0,05
400
Funkció } Akrilát kopolírser- i ; tartós ragasztó j i , I i Semlegesítő reagens i ' ...................... 0
Rálősitő reagens | a D a r o t a k a k r i 1 á t k op-o 1 i m e r h e z Ridro adszorbens
.......L...
A 3. táblázat szerinti ragasztó réteg készítése hagyományos, oldószer tartalmú bevonó eljárással történik, ezt követő szárítással. Az eljárás oldószerei etilacetát, metanol és acetíl a-ceton. A megadott mennyiség részek a megszárított rétegben lévő tartalomra vonatkoznak.
Az első mátrix réteg folyékony alkotórészei (mint például a hatóanyag- és a koszolvens) diffúzió útján az eleinte hatóP-OIÖ7 pcT/BPoo/íkun
Λ** > . * .**·* **φ
Φ χ* ·* *9 > ♦ ** φanyag mentes második mátrix rétegbe vándorolnak, dohány nap után azonban ez a folyamat befejeződik és az elkészült TTS használatra kész.
Az ábrák ismertetése:
Az 1.-3. ábrán az 1.-16. példák eredménye látható, vagyis, hogy a vizsgáit bázikus hatóanyagok a tartósan tapadó mátrixból fokozottan szabadulnak fel semlegesített pol.iakrilát jelenlétében. Egyértelműen felismerhető továbbá, hogy a kálium-hidroxid felhasználása előnyösebb, mint a nátríum-hidroxidé,
1. ábra: tulobnterol ÉVA permeáció az idő függvényében.
-β- 1. példa szerinti készítmény
2. példa szerinti készítmény -Δ- 3. példa szerinti készítmény,
2. ábra: rivastigmin ÉVA permeáció az idő függvényében.
-1~ 4. példa szerinti készítmény
5. példa szerinti készítmény -&- 6. példa szerinti készítmény.
3. ábra: xanomelin ÉVA permeáció az idő függvényében.
7, példa szerinti készítmény
-·- 8. példa szerinti készítmény 9. példa szerinti készítmény .A i> ábrán látható a Rivastigmln hatóanyagra vonatkozóan a hatás erős függése a semlegesítési foktői.
4. ábra: rivastígmin ÉVA permeáció az idő függvényében.
~1~ 4. példa szerinti készítmény lö, példa szerinti készítmény -Á- 11. példa szerinti készítmény
-V— 12. példa szerinti készítmény ~ő~ .13, példa szerinti készítmény
5, példa szarinti készítmény
Az 5. ábrán ugyanazok az adatok láthatók mint a 4. ábrán, de a permeált hatóanyag-mennyiségeket közvetlenül ábrázoltuk a semlegesítési fok függvényében. (Megjegyzés: A 0-100% semlegesítési fokok ebben a sorrendben felelnek meg a 4, lö, 11,
12, 13, 5 készítményeknek.)
P-0Í67
PCT/EPO0/03U2 * »9 « X 9 9 »-*ι .**?
► ♦ ** ·#;>Φ ** * <
5. ábra: ri vast igein ÉVA parmeáci-ó a semlegesítés függvényében.
h?
-·- b24
-Δ- hál itt igen meglepő módon- az látható, hogy gyakorlatilag a semlegesítési fok 0-100% teljes tartományában lineáris összefüggés áll fenn. Ezt szaggatott vonallal berajzolt lineáris regressziókkal világítottuk meg. Az. időegységenként feiszabadítandó hatóanyag-mennyiség tehát pontosan szabályozható a semlegesítéssel.
A 6, ábra a tartós ragasztó- semlegesítésének hatását mutatja egy semleges hatóanyag leadására.
6. ábra: t-e.sztoszter.on ÉVA permeáció az idő függvényében. -B- 14. példa szerinti készítmény
--·-- 15. példa szerinti készítmény ~ő~ 16. példa szerinti készítmény itt is látható a leadási, ráták világos növekedése a semlegesítés által. A vizsgált bázikus hatóanyagokkal ellentétben nyilvánvalóan nincs lineáris összefüggés a leadási teljesítmény -és a semlegesítési fok között.

Claims (26)

  1. Szabadalmi igénypontok.
    1. Mátrix- vagy tartályrendszer alakjában megvalósított transzdermális gyógyászati rendszer, amely tartalmaz legalább egy .bázikus vagy semleges kémhatású gyógyszerészeti hatóanyagot valamint egy teljesen, vagy részben semlegesített savanyú poiiakrílát tartós ragasztót, amelyben a polimerlánca részeként akrilsav- vagy metakrilsav-egységek vannak, mimellett • a'karbonsav-csoport tartalom a közepes'polimer tömeghez viszonyítva 0,5-től lö,0% (tömeg/tömeg) és a karbonsav-csoportok sztöchiometrikosán 5-100%, előnyösen 10-50% arányban sikálí-sők vagy földalkálísók alakjában vannak jelen, • a közepes polimer tömegre vonatkoztatva annak legalább 50 -(tömeg/tömeg) százalékát az akril- vagy metakrilsav-csopo.rt monomerjei vagy azok észterszármazékai teszik és • a közepes polimer tömegre vonatkoztatva annak legalább 0,5, de legfeljebb 10 (tömeg/tömeg) százalékát észterezetlen akril- vagy meta.hril savak teszik kí, azzal jellemezve, hogy a savanyú pol.ia.krilát tartós ragasztókban lévő karbonsav-csoportokat teljesen vagy részben semlegesítjük úgy, hogy azokat alkálivagy földalkáli-sókká átalakítjuk át, ahol az átalakítást az alkáli vagy földal káli fémek alkáííkus· vegyületeivel végezzük és alkoholos, adott esetben csekély víztartalmú, nem több mint 20 térfogat% víztartalmú oldatokat vagy alkáli -.al köb ο 1 á t o ka t használunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer a z z a 1 j e 1 1 e m e z v e , h o g y olyan mátrix, rendszer van jelen, amely egy nem-tapadó hátsó rétegből, .1-3, előnyösen egy vagy két tartósan tapadó rétegből és egy nem-tapadó kialakítású leválasztható védőrétegből áll.
    F-01Ő7
    2011,09,01.
    00200635 **** **·Φ φφ ♦ >
    ♦ ♦ * φ φ φ φ φ ♦ ♦ ♦** ♦·*·* **♦
    -18- »· ’· «»'
    Φ* »» »:♦ *« »*
    Φ κ « ♦ μ Φ Φ * · « φφφ φφφ » Φ * * ♦ ΦΦ ΦΦ XX φφ
  3. 3. Α.ζ 1. vagy 2. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer a z z a 1 j e 1 1 e m e zve, h o g y alkáli-sóként nátrium- vagy kálium-só van jelen.
  4. 4» 8,2 1. - 3. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hogy íöldalkálí-söként magnézium- vagy kalcium-só van jelen.
  5. 5. Az 1. - 4. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti hatóanyag 20 SC hőmérsékleten folyadék halmazé1lapotű.
    β. Az 5. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti hatóanyag tartalom 2-50% (tömeg/tömeg), előnyösen 525% (tömeg/törneg) a hatóanyag tartalmú mátrixra vonatkoztatva <
  6. 7. Az 1. - €. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer a z z a 1 jellemez v e , hogy fcázikus gyógyszerészeti hatóanyagot tartalmaz gyógyszerészet Heg elfogadható só, előnyösen acetát, nitrát, furnérét, hidroklorid, laktat, maleát, merilát, szulfát vagy tartarát alakjában.
  7. 8. Az 1. -7. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal j e 1 1 e m e z v e , hogy a nevezett karbonsav csoportot tartalmazó polimer 0,005-0,5% (tömeg/tömeg) előnyösen 0,01-0,1% (tömeg/tőmeg } koncentrációban, a polimer tömegéhez viszonyítva alumínium ionokkal térhálós!tottan van jelen.
  8. 9. A 8. igénypont szerinti transzde.rmális gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hegy a felhasznált térhálősitő ágens alumíníum-acetil-acetonát.
  9. 10. Az 1. - 5. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jeiiemezve, h o g y a hatóanyag-tartalmú mátrix legalább egy hatásfokozóként (enhancer). legalább egy CxH-fCH^OH általános képletü egyenes láncú vagy elágazó láncú zsiralkoholt tarP-0167 2011.09.01
    P0200Ó35
    -19*·**« fcfcx« ♦ * fc X *« fc •fc κ halmaz, ahol a képletben X ~ 9-1? és Y - 1.9-33, előnyösen dekanc-lt, dodekanolt, 2-hexil-dekanolt, 2~okti i-dodekanőit vagy oleil-aikoholt.
  10. 11. Az 1. - 10, igénypontok bármelyike szerinti trsnssőermálís gyógyászati rendszer aszal jellemezve, heg y a hatóanyag tartalmú mátrix hatásfokozóként legalább egy CXHSCOÖH általános képletű telített vagy telítetlen, egyenes láncú vagy elágazó láncú, zsírsavat tartalmaz, ahol a képletben X ~ 9-17 és ¥ - 19-33, előnyösen undecilén savat, laurln savat, mirisztin savat vagy olajsavat.
  11. 12. Az 1. - 11. igénypontok bármelyike szerinti transzdermálís gyógyászati rendszer a ζ z a 1 j allé m e z v e hogy a hatóanyag tartalmú mátrix hatásfokoséként legalább egy szerbitán zsírsav-észtert vagy ennek etoxiiezett származékát tartalmazza., előnyösen szorbítán monolaureátot, vagy szorbitán-monoóleátot, amelyek mindenkori szorbitán-észter-molekulánként S-2Ö· molekula etilén-oxiddal ész terezettek.
  12. 13. Az 1. - 12, igénypontok bármelyike szerinti transzdermálís gyógyászati rendszer a ζ z a 1 j allé m e z v e , h q g y a hatóanyagot tartalmazó mátrix legalább egy hatásfokozót tartalmaz a zsirakohol-etoxilátok csoportjából, előnyösen a do-dekanol vagy oleilalkohoi átalakulási termékeit 1-5 egység etiiánoxíddal
  13. 14. Az 1. - 13. igénypontok bármelyike szerinti, transzdermálís gyógyászati rendszer a ζ z a 1 j e 1 1. e m e z v e , h o g y a hatóanyagot tartalmazó mátrix hatástokozóként legalább egy metanollal, etanolial vagy izopropanollal képzett zsírsav-észtert tartalmaz, előnyösen metillaureátot, etil-oleátot, izopropíl-mirísztátot vagy ízopropii-psimitátot.
  14. 15. Az 1. ~ 14. igénypontok bármelyike szerinti transzdermálís gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot tartalmazó mátrix hatást okozóként legalább egy ecetsavvai vagy tej;savval képzett zsíralkoF-016?
    2011.09.01.
    1.35
    -20ΦΦ » Φ Φ ♦· * *** *9* φφτ« t φ Φ χ *·φ βίφ **♦ Φ Φ X *
    ΦΦΧ φφν Φ «Φ Φ » * Φ hol észtert tartalmaz, előnyösen lautil-iaktátot vagy oleil-acetátot.
    IS. Az 1. - 15.. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jelleme z v e , hogy a hatóanyag tartalmú mátrix legalább egy vízzel keverhető 'batásfokozót tartalmaz a töbfoértékű alifás alkoholok vagy polietílénglikolok csoportjából, előnyösen 1,2-propilén-glikolt, glicerint., i, 3-bután-diolt, dipropílén-glíkolt, valamint pclietílén-glikólókat 200-600 Da közepes molekulasúlyokkal.
  15. 17. A 16. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer aszal jellemezve, hogy az említett hatásfokozó teljesen vagy részben emulzió jelleggel diszp-ergáltan van jelen, a mátrixban, miközben a hatásfoké zó előnyösen glicerin.
  16. 18. Az 1. - 17. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hogy a hatóanyag tartalmú mátrix legalább egy lágyítót tartalmaz a citromsav észterek vagy telített tríglicerídek csoportjából, előnyösen tríetíl-eitrátot, acetii-tributíieitrátot, triacetint vagy középláncú triglloerideket 8-12 szénatomos zsírsav-lánchosszakkal.
  17. 19. A. 10. ~ 18. igénypontok bármelyike, vagy közülük több szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hogy a h-atá.s fokozó vagy az említett hatásfokozók keveréke vagy az említett és nem megnevezett hatásfokozók keveréke a hatóanyagot tartalmazó mátrix Íö~80%~át, előnyösen 10-50%-át (tömeg/tömeg) teszi ki.
  18. 20. Az 1. - 19. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hogy a rendszer tartalmaz egy vizet adszorbeáló vagy abszorbeáló szilárd anyagot száraz állapotban, előnyösen karboximetiiceiiulöz nátrium- vagy kalcium-sóit, térhálósított polivinil-pirrolidont, térhálósított políakríisav-nátriumvagy kalcium-sót, illetve polímetakrilsavat, valamint karboxímetil-keményítő nátrium- vagy kalcium-sót.
    P-Oié?
    2011.09.01.
    P0200Ő35 ««««
    -ζ: ί* * XX *** »·* < * .* * ♦?* *#χ ♦ XX * * ♦ΛΛ »♦·♦ * * * * ' V * *♦ «» *»
  19. 21. Αζ 1. - 20. igénypont-ok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer a z z a 1 j ellene z v e , h o g y egy külön, a bőr felőli oldalon tartósan tapadó réteg van jelen, amely egy karbonsav-csoportot tartalmazó akrílát tartós ragasztó, amelynek karbonsav- csoportjai azonban nem sóként vannak jelen és amely előnyösen alumínium ionokkal van t é rhá1ós11va.
  20. 22. Az 1. - 21. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hogy a bőr felőli oldalon egy külön, tartósan tapadó réteg van jelen, mégpedig egy karbonsav-cscport-mentes és hidroxiIosoportot tartalmazó akrilát tartós ragasztó, amely előnyösen alnmíninm-ionokkal vagy titán-ionokkal van kereszthálósí tva .
  21. 23. Az 1, - 22. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal j e .1 1 e m e z v e , bog y egy külön, a bőr felőli oldalon tartósan tapadó réteget tartalmas szilikon alapú tartós ragasztóból.
  22. 24. Az 1. - 23. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer a z z a 1 jellemez v e , ho g y egy külön, a bőr felőli oldalon tartósan tapadó réteg van jelen, amelynek alapja legalább két különböző, közepes molekulasűiyú poliizobutilén keveréke,
  23. 25. A 21. - 24. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jellemezve, hogy a tartósan tapadó réteg felület-tömege 1Ü-1Ö0 g/nt, előnyösen 20-50 g/mi,
  24. 26. Az 1, - 25. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jel 1 e m a z v e , h o g y a'hatóanyag nikotin, xanomeiln vagy rivastigmin.
  25. 27. Az 1. - 26. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer azzal jelle m. e z v e , h o g y a gyógyszerészeti hatóanyag egy szterold hormon, előnyösen^ estradiol, levonorgestrel, norethisteronacetát, gestoden vagy testosteron.
    P-0167 20 hl,09, Oh
    P020G635
    -22** *« χ Φ φ »:*·♦· Χ *Φ ·*-»* »*» * « χ ?χ V* ; ϊ·
  26. 28. Az 1. ~ 27. igénypontok bármelyike szerinti transzderstáiis gyógyászati rendszer azzal j e 1 1 8®e z v e ,. hogy a gyógyszerészeti hatóanyag a salétromsav egy szerves észtere, előnyösen nitroglicerin, izoszorbidmono-nitrát vagy izoszorbid-dinitrát,
HU0200635A 1999-04-22 2000-04-07 Transdermal therapeutic system with neutralized acrylic adhesive patch HU227693B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19918106A DE19918106A1 (de) 1999-04-22 1999-04-22 Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern
PCT/EP2000/003112 WO2000064418A2 (de) 1999-04-22 2000-04-07 Transdermales therapeutisches system mit neutralisierten acrylhaftklebern

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0200635A2 HUP0200635A2 (hu) 2002-07-29
HUP0200635A3 HUP0200635A3 (en) 2006-07-28
HU227693B1 true HU227693B1 (en) 2011-12-28

Family

ID=7905368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200635A HU227693B1 (en) 1999-04-22 2000-04-07 Transdermal therapeutic system with neutralized acrylic adhesive patch

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6689379B1 (hu)
EP (1) EP1171104B1 (hu)
JP (4) JP2002542277A (hu)
KR (1) KR100693824B1 (hu)
CN (1) CN1204879C (hu)
AR (1) AR023549A1 (hu)
AT (1) ATE364379T1 (hu)
AU (1) AU779960B2 (hu)
BR (1) BR0011131A (hu)
CA (1) CA2370019C (hu)
CZ (1) CZ302169B6 (hu)
DE (2) DE19918106A1 (hu)
DK (1) DK1171104T3 (hu)
ES (1) ES2288851T3 (hu)
HK (1) HK1045264B (hu)
HU (1) HU227693B1 (hu)
IL (2) IL145948A0 (hu)
MX (1) MXPA01010504A (hu)
NZ (1) NZ514946A (hu)
PL (1) PL200815B1 (hu)
PT (1) PT1171104E (hu)
RU (1) RU2242971C2 (hu)
TR (1) TR200102916T2 (hu)
TW (1) TWI275400B (hu)
WO (1) WO2000064418A2 (hu)
ZA (1) ZA200108564B (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000041538A2 (en) 1999-01-14 2000-07-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Dermal compositions
US20030170195A1 (en) 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
US7384650B2 (en) 1999-11-24 2008-06-10 Agile Therapeutics, Inc. Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system
KR100533493B1 (ko) * 2000-11-17 2005-12-06 데이진 가부시키가이샤 에스트라디올 함유 부착제
DE10103860B4 (de) * 2001-01-30 2004-12-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler Antiphlogistika, sowie Verfahren zu seiner Herstellung
DE10107663B4 (de) * 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE10110391A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-26 Lohmann Therapie Syst Lts Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
JP4295467B2 (ja) 2002-04-12 2009-07-15 日東電工株式会社 貼付剤およびその製造方法
CA2529528A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
JP3816945B2 (ja) * 2003-11-21 2006-08-30 積水化学工業株式会社 貼付剤
ITMI20041628A1 (it) * 2004-08-06 2004-11-06 Bouty S P A Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico transdermico
US20060078602A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
DE102005010255A1 (de) 2005-03-07 2006-09-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Faserfreies transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung
TWI389709B (zh) * 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
JP5015562B2 (ja) * 2005-12-13 2012-08-29 日東電工株式会社 貼付製剤
JP5285279B2 (ja) * 2005-12-28 2013-09-11 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
JP5190358B2 (ja) * 2006-02-28 2013-04-24 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
KR100725024B1 (ko) * 2006-06-05 2007-06-07 주식회사 덕성 고흡수성 하이드로콜로이드의 제조방법
JP5192296B2 (ja) * 2007-07-05 2013-05-08 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
JP5097034B2 (ja) * 2007-07-20 2012-12-12 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
KR100956023B1 (ko) * 2007-09-28 2010-05-06 대화제약 주식회사 산성 관능기를 갖는 아크릴레이트계 고분자의 함량으로약물 방출속도를 제어하는 툴로부테롤 경피 투여용 패취제
JP5209433B2 (ja) * 2007-10-19 2013-06-12 日東電工株式会社 貼付製剤
US8592424B2 (en) 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
ITMI20081552A1 (it) * 2008-08-29 2010-02-28 Biofarmitalia Spa Composizione migliorata per la trasmissione topica di principi attivi nel corpo umano od animale
EP2456839A1 (en) * 2009-07-21 2012-05-30 Mylan Inc. Process for the continuous manufacture of a polyisobutylene based transdermal patch
US8221994B2 (en) * 2009-09-30 2012-07-17 Cilag Gmbh International Adhesive composition for use in an immunosensor
BR112012017168B1 (pt) * 2009-12-22 2022-03-15 Luye Pharma Ag Sistemas terapêuticos transdérmicos, seu processo de preparação, e usos de um polímero ou copolímero
US10076502B2 (en) 2009-12-22 2018-09-18 Luye Pharma Ag Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
UA103851C2 (en) 2010-04-30 2013-11-25 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Propylaminoindan transdermal composition
DE102010026903A1 (de) 2010-07-12 2012-01-12 Amw Gmbh Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff
CN102559110A (zh) * 2010-12-09 2012-07-11 湖北航天化学技术研究所 乳液型有机硅改性丙烯酸酯压敏胶及其制备方法和应用
ES2545094T3 (es) * 2010-12-14 2015-09-08 Acino Ag Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo
WO2012129429A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
EP2752188B1 (en) * 2011-08-31 2020-05-06 Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. Adhesive patch
WO2013047410A1 (ja) * 2011-09-28 2013-04-04 ニチバン株式会社 持続型アルツハイマー病治療用貼付剤及びその製造方法
JP5913614B2 (ja) 2011-11-09 2016-04-27 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド 皮膚新生物の処置方法
DE102012000369A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer
CA2851870C (en) * 2012-02-29 2017-03-07 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
US10470936B2 (en) 2012-02-29 2019-11-12 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
PL2859892T3 (pl) * 2012-06-12 2023-10-16 KM Transderm Ltd. Plaster
WO2014034939A1 (ja) * 2012-09-03 2014-03-06 ニプロパッチ株式会社 貼付剤
WO2014051128A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 株式会社 ケイ・エム トランスダーム 貼付剤
WO2014070622A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Teikoku Pharma Usa, Inc. Propynylaminoindan transdermal compositions
AU2014239687B2 (en) * 2013-03-15 2018-04-05 Nal Pharmaceutical Group Limited Transdermal drug delivery system containing rivastigmine
CN105792825A (zh) * 2013-10-01 2016-07-20 诺华股份有限公司 组合
TWI704933B (zh) * 2013-10-07 2020-09-21 美商帝國製藥美國股份有限公司 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法
ES2847936T3 (es) 2013-10-07 2021-08-04 Teikoku Pharma Usa Inc Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina
KR101831290B1 (ko) * 2013-10-07 2018-02-22 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 및 불면증을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2015156990A1 (en) 2014-04-08 2015-10-15 Teikoku Pharma Usa, Inc. Rivastigmine transdermal compositions and methods of using the same
CN106634704A (zh) * 2016-12-08 2017-05-10 苏州艾博迈尔新材料有限公司 一种抗过敏医用压敏胶及其制备工艺
CN110087641B (zh) 2016-12-20 2024-03-12 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平和聚硅氧烷或聚异丁烯的透皮治疗系统
CN110799180A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 罗曼治疗系统股份公司 含阿塞那平和硅氧烷丙烯酸杂化聚合物的经皮治疗系统
CN107320463A (zh) * 2017-07-10 2017-11-07 徐静 一种含有单硝酸异山梨酯的缓释透皮贴剂及其应用
WO2019068288A1 (de) 2017-10-04 2019-04-11 Berlimed International Research Gmbh Wirkstoff und wirkstoffmatrix enthaltendes produkt zur transdermalen wirkstoffabgabe sowie dessen herstellung und verwendung sowie die wirkstoffmatrix, ihre herstellung und verwendung
US20200330371A1 (en) 2017-10-30 2020-10-22 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Transdermally administrable preparation
WO2019243452A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
US11752114B2 (en) * 2019-04-17 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system
US20210251918A1 (en) * 2019-10-11 2021-08-19 Pike Therapeutics Inc., 1219014 B.C. Ltd Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE279611C (hu)
JPS5259636A (en) 1975-11-11 1977-05-17 Soken Kagaku Kk Composition of pressure sensitive adhesive
DD279611A1 (de) * 1985-03-07 1990-06-13 Univ Ernst Moritz Arndt Verfahren zur herstellung einer haftarzneiform
EP0223524B1 (en) * 1985-11-08 1991-10-23 Nitto Denko Corporation Use of adhesive dermal bandages and dermal percutaneous preparations
JP2632838B2 (ja) * 1986-10-23 1997-07-23 久光製薬 株式会社 外用貼付剤
JPS63137746A (ja) * 1986-12-01 1988-06-09 Lion Corp マイクロカプセル及びその製造方法
EP0387751B1 (en) * 1989-03-15 1994-06-08 Nitto Denko Corporation Medicated plasters
JP2693212B2 (ja) * 1989-03-28 1997-12-24 日東電工株式会社 疾患治療用テープ製剤
DE3913734C2 (de) * 1989-04-26 1998-08-20 Roehm Gmbh Verwendung einer wäßrigen Hauthaftkleberlösung zur Herstellung einer mit Wasser leicht abwaschbaren Klebschicht
JP3046346B2 (ja) * 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
JP3308593B2 (ja) * 1992-06-19 2002-07-29 日東電工株式会社 機能性外用材及びその製造方法
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
JPH06346041A (ja) * 1993-06-10 1994-12-20 Showa Denko Kk 親水性粘着剤組成物
CA2117546A1 (en) * 1993-08-27 1995-02-28 Takateru Muraoka Medical adhesive sheet
JP3451125B2 (ja) * 1993-12-27 2003-09-29 ニチバン株式会社 粘着テープ及びその製造方法
JPH07206710A (ja) * 1994-01-21 1995-08-08 Nitto Denko Corp 経皮投薬用テープ製剤
AU676430B2 (en) * 1994-03-07 1997-03-06 Theratech, Inc. Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device
JPH07330602A (ja) * 1994-06-13 1995-12-19 Nitto Denko Corp 経皮吸収型ピロカルピン製剤
DE4423850A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Labtec Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Naloxon
DE4429791C2 (de) * 1994-08-23 1997-04-24 Lohmann Therapie Syst Lts Medizinischer Haftkleber auf Basis von Polyacrylaten und dessen Verwendung
JP3361674B2 (ja) * 1995-11-08 2003-01-07 日本カーバイド工業株式会社 医療用粘着剤組成物
JPH09143061A (ja) * 1995-11-20 1997-06-03 Showa Denko Kk 鎮痛剤用経皮吸収製剤
JP3497309B2 (ja) * 1995-12-22 2004-02-16 積水化学工業株式会社 貼付剤
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
JPH10316590A (ja) * 1997-05-14 1998-12-02 Showa Denko Kk 局所麻酔用外用剤
DE19728516C2 (de) * 1997-07-04 1999-11-11 Sanol Arznei Schwarz Gmbh TTS zur Verabreichung von Levonorgestrel und gegebenenfalls Estradiol
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JP6170082B2 (ja) 2017-07-26
DE50014413D1 (de) 2007-07-26
PL200815B1 (pl) 2009-02-27
CN1354654A (zh) 2002-06-19
DE19918106A1 (de) 2000-10-26
DK1171104T3 (da) 2007-10-15
AU4294200A (en) 2000-11-10
EP1171104A2 (de) 2002-01-16
AU779960B2 (en) 2005-02-24
JP2015108007A (ja) 2015-06-11
WO2000064418A2 (de) 2000-11-02
BR0011131A (pt) 2003-08-12
HUP0200635A3 (en) 2006-07-28
CZ302169B6 (cs) 2010-11-24
US6689379B1 (en) 2004-02-10
ES2288851T3 (es) 2008-02-01
WO2000064418A3 (de) 2001-03-15
NZ514946A (en) 2004-02-27
AR023549A1 (es) 2002-09-04
HK1045264B (zh) 2005-09-16
HUP0200635A2 (hu) 2002-07-29
TR200102916T2 (tr) 2002-01-21
KR20010112452A (ko) 2001-12-20
ZA200108564B (en) 2002-09-11
JP5719500B2 (ja) 2015-05-20
PT1171104E (pt) 2007-09-21
MXPA01010504A (es) 2002-06-04
EP1171104B1 (de) 2007-06-13
JP2009051840A (ja) 2009-03-12
IL145948A (en) 2006-10-31
IL145948A0 (en) 2002-07-25
HK1045264A1 (en) 2002-11-22
RU2242971C2 (ru) 2004-12-27
CA2370019A1 (en) 2000-11-02
KR100693824B1 (ko) 2007-03-12
PL352550A1 (en) 2003-08-25
CZ20013763A3 (cs) 2002-02-13
ATE364379T1 (de) 2007-07-15
JP2002542277A (ja) 2002-12-10
JP2013082727A (ja) 2013-05-09
TWI275400B (en) 2007-03-11
CA2370019C (en) 2010-06-08
CN1204879C (zh) 2005-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227693B1 (en) Transdermal therapeutic system with neutralized acrylic adhesive patch
AU696777B2 (en) Triacetin as a transdermal penetration enhancer
JP2819236B2 (ja) 経皮吸収製剤
US20040071764A1 (en) Transdermal therapeutic system for administering non-steroidal antiphlogistic agents containing carboxyl groups, and a method for the production of the same
JP2001233769A (ja) 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤
JPH09176049A (ja) ゲル製剤組成物及びゲル製剤
JP2001512428A (ja) 伸長性のある経皮治療システム
JP2009137925A (ja) 経皮吸収テープ製剤及びその製造方法
CN101612141A (zh) 丁丙诺啡贴剂
JP3182440B2 (ja) 経皮吸収型製剤の製造方法
CA2733692C (en) Selegiline-containing adhesive preparation
HU226959B1 (en) Oestradiol containing transdermal therapeutic system (tts) comprising glycerin as hygroscopic additive
JP3197102B2 (ja) 経皮吸収製剤及びその製造方法
JPH10316825A (ja) 粘着性組成物
JPS63101316A (ja) 医療用製剤
KR19980067255A (ko) 친수성 약물의 경피투여시스템
KR20050022156A (ko) 손 발톱용 패취제제